Resumodolivroderobbins Biopatologia2009 140327172153 Phpapp01 PDF

FACULDADE DE MEDICINA DE LISBOA
Mestrado Integrado em Medicina

2008/2009
2 ANO MDULO IV.I
BIOPATOLOGIA
VITOR MARTINS
Baseado em:
Kumar V., Abbas A. K., Fausto N., Robbins Patologia Bsica, Saunders, Traduo da 8 Edio
Robbins, Patologia Bsica 2008/2009
ndice
ndice 1
Captulo I: Leso celular, morte celular e adaptaes 8
Introduo patologia 8
Viso geral das respostas celulares ao stress e aos estmulos nocivos 8
Adaptaes celulares ao stress 10
Hipertrofia 10
Relaes entre clulas miocrdicas normais, adaptadas, lesadas de modo
Reversvel e mortas 10
Hiperplasia 11
Atrofia 11
Metaplasia 12
Viso geral da leso celular e morte celular 13
Causas da leso celular 14
Morfologia da leso celular e da leso tecidual 14
Leso reversvel 15
Necrose 16
Respostas subcelulares leso 18
Mecanismos da leso celular 19
Depleo de ATP 19
Danos na mitocndria 20
Influxo de clcio 21
Acumulao de radicais livres derivados do oxignio 21
Defeitos na permeabilidade da membrana 23
Danos no DNA e nas protenas 23
Exemplos de leso celular e necrose 24
Leso isqumica e hipxica 24
Leso de isqumia-reperfuso 24
Leso qumica 24
Apoptose 25
Causas da apoptose 25
Mecanismos da apoptose 26
Acumulao intracelular de substncias 29
Vitor Martins FMUL/UMa 1
Degenerao gordurosa 29
Colesterol e steres de colesterol 30
Protenas 30
Glicognio 30
Pigmentos 31
Calcificao patolgica 32
Calcificao distrfica 32
Calcificao metasttica 32
Envelhecimento celular 33
Captulo II: Inflamao aguda e crnica 34
Viso geral da inflamao 34
Inflamao aguda 35
Alteraes vasculares 35
Alteraes no fluxo e calibre vasculares 35
Alteraes da permeabilidade vascular 35
Resposta dos vasos linfticos 37
Eventos celulares: recrutamento e activao dos leuccitos 38
Recrutamento dos leuccitos 38
Activao dos leuccitos 41
Leso tecidual induzida por leuccitos 43
Resoluo da inflamao aguda 44
Padres morfolgicos da inflamao aguda 46
Mediadores qumicos da inflamao 47
Inflamao crnica 48
Clulas e mediadores da inflamao crnica 48
Inflamao granulomatosa 50
Efeitos sistmicos da inflamao 50
Captulo III: Reparo tecidual: regenerao, cicatrizao e fibrose 51
O controlo da proliferao celular 51
Ciclo celular 51
Capacidade proliferativa dos tecidos 52
Clulas-tronco 52
A natureza e os mecanismos de aco dos factores de crescimento 53
Mecanismos de sinalizao dos receptores dos factores de crescimento 53
Matriz extracelular e interaces entre a clula e a matriz 54
Papis da matriz extracelular 55

Componentes da matriz extracelular 55
Clula e regenerao tecidual 55
Reparo por tecido conjuntivo 56
Angiognese 56
Factores de crescimento envolvidos na angiognese 57
Migrao de fibroblastos e deposio da MEC 58
Factores de crescimento envolvidos na deposio da MEC
e a formao de cicatriz 58
MEC e remodelao tecidual 59
Cicatrizao da ferida cutnea 59
Aspectos patolgicos do reparo 59
Captulo IV: Desordens hemodinmicas, trombose e choque 61
Edema 61
Hiperemia e congesto 63
Hemorragia 64
Hemostasia e trombose 65
Hemostasia normal 65
Endotlio 66
Plaquetas 68
Cascata da coagulao 69
Trombose 70
Leso endotelial 70
Alteraes do fluxo sanguneo 70
Hipercoagulabilidade 70
Morfologia 71
Destino do trombo 72
Embolia 73
Tromboembolia pulmonar 73
Tromboembolia sistmica 73
Embolia gordurosa 74
Embolia gasosa 74
Embolia de lquido amnitico 74
Enfarto 74
Choque 75
Captulo V: Doenas do sistema imunolgico 77

Doenas de hipersensibilidade: mecanismos da leso mediada pelo SI 77
Causas das doenas de hipersensibilidade 77
Hipersensibilidade imediata 77
Sequncia de eventos nas reaces de hipersensibilidade imediata 78
Manifestaes clnicas e patolgicas 79
Hipersensibilidade mediada por anticorpos 79
Hipersensibilidade mediada por complexos imunes 80
Hipersensibilidade mediada pelas clulas T 81
Rejeio de transplantes 83
Reconhecimento imunolgico dos alotransplantes 83
Mecanismos efectores da rejeio dos transplantes 84
Rejeio mediada pelas clulas T 84
Rejeio mediada por anticorpos 84
Mtodos para melhorar a sobrevivncia do rgo transplantado 85
Transplante de clulas hematopoiticas 85
Doenas auto-imunes 86
Tolerncia imunolgica 86
Mecanismos da auto-imunidade 87
Doenas auto-imunes 88
Captulo VI: neoplasia 89
Nomenclatura 89
Tumores benignos 89
Tumores malignos 90
Caractersticas dos neoplasmas benignos e malignos 92
Diferenciao e anaplasia 92
Taxas de crescimento 93
Invaso local 93
Metstase 94
Epidemiologia 95
Carcinognese: as bases moleculares do cancro 95
Auto-suficincia nos sinais de crescimento 96
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento 97
Gene RB e o ciclo celular 98
Gene p53: guardio do genoma 98
Via do factor de crescimento transformante- 99

Via da -catenina da polipose adenomatosa do clon 99
Evaso da apoptose 100
Potencial replicativo ilimitado 100
Desenvolvimento da angiognese sustentada 100
Capacidade para invadir e metastatizar 101
Instabilidade genmica capacitao para malignidade 102
MicroRNAs e cancro 103
Alteraes cariotpicas nos tumores 103
Etilogia do cancro: agentes carcinognicos 104
Carcinognios qumicos 104
Carcinognese por radiao 104
Oncognese viral e microbiana 105
Vrus oncognicos de RNA 105
Vrus oncognicos de DNA 105
Helicobacter pylori 106
Defeitos do hospedeiro contra tumores: imunidade tumoral 107
Antignios tumorais 107
Mecanismos efectores antitumorais 108
Vigilncia imune 109
Aspectos clnicos da neoplasia 109
Efeitos do tumor no hospedeiro 110
Diagnsticos laboratorial do cancro 110
Captulo VIII: Doenas ambientais 112
Mecanismos gerais de toxicidade 112
Poluio ambiental 113
Poluio atmosfrica 113
Metais como poluentes ambientais 114
Exposies industriais e na agricultura 115
Efeitos do tabaco 115
Efeitos do lcool 116
Leses por drogas teraputicas e drogas de abuso 116
Leso por drogas teraputicas 116
Leses por agentes txicos no-teraputicos 118
Leso por agentes fsicos 118
Trauma mecnico 118

Leso trmica 118
Queimaduras trmicas 118
Hipertermia 119
Hipotermia 119
Leso elctrica 120
Leso produzida por radiao ionizante 120
Captulo X: vasos sanguneos 121
Vasos normais 121
Anomalias congnitas 123
Clulas da parede vascular e sua resposta leso 123
Clulas endoteliais 123
Clulas musculares lisas dos vasos 123
Espessamento da ntima: uma resposta estereotipada leso vascular 124
Arterioesclerose 124
Aterosclerose 125
Epidemiologia 125
Patogenia 126
Leso endotelial 127
Proliferao de msculos liso 127
Morfologia 128
Histria natural da aterosclerose 129
Preveno da doena vascular aterosclertica 129
Doena vascular hipertensiva 130
Regulao pa presso sangunea 131
Patogenia da hipertenso 131
Patologia vascular da hipertenso 132
Aneurismas e disseces 133
Aneurisma artico abdominal 134
Patogenia 134
Morfologia 134
Curso clnico 135
Aneurisma sifiltico 135
Disseco artica 136
Patogenia 136
Morfologia 137
Curso clnico 137
Vasculite 138
Vasculite no-infecciosa 138
Vasculite associada a complexo imune 138
Anticorpos anticitoplasma de neutrfilos 138
Anticorpos anticlulas endoteliais 139
Classificao e caractersticas de vasculites imunomediadas seleccionadas 140
Vasculite infecciosa 141
Fenmeno de Raynaud 141
Veias e linfticos 141
Veias varicosas 141
Tromboflebite e flebotrombose 142
Sndromes das veias cavas superior e inferior 142
Linfangite e linfedema 143
Tumores 143
Classificao dos tumores vasculares e condies tumoriformes 144
Patologia das intervenes vasculares 145

Captulo 1
Leso Celular, Morte Celular e Adaptaes
Introduo Patologia
Patologia estudo do sofrimento. Abrange a cincia bsica e a prtica clnica e envolve a
etiologia e patogenia das doenas, que resultam em sinais e sintomas presentes no paciente;
Os patologistas usam vrias tcnicas moleculares, microbiolgicas e imunolgicas para a

compreenso das alteraes bioqumicas, estruturais e funcionais que ocorrem nas clulas, nos
tecidos e nos rgos;
- Para dar o diagnstico e orientar a terapia, identificam alteraes na aparncia macro ou
microscpica (morfologia) das clulas e dos tecidos e as alteraes bioqumicas nos fluidos
corporais.
Viso geral das respostas celulares ao Stress e aos estmulos nocivos

As clulas tendem a manter o seu meio intracelular dentro de uma faixa razoavelmente estreita
dos parmetros fisiolgicos, isto , elas mantm a homeostase normal;
As clulas ajustam constantemente a sua estrutura e funo para se adaptarem ocorrncia de
alteraes e de stress extracelular;
- Quando encontram um stress fisiolgico ou um estmulo patolgico, podem sofrer adaptao,
alcanando um novo estado constante, sendo as principais respostas adaptativas hipertrofia,
hiperplasia, atrofia e metaplasia;
- Se a capacidade adaptativa excedida ou o stress externo inerentemente nocivo, desenvolve-
se leso celular (Fig. 1);
Leso reversvel as clulas retornam a um estado basal estvel;
Leso irreversvel stress grave ou persistente leva morte das clulas afectadas;
- A morte celular um dos eventos cruciais na evoluo da doena, assim como, um processo
essencial e normal na embriognese, no desenvolvimento dos rgos e na manuteno da
homeostase;

O stress extracelular e a leso celular no afectam apenas a morfologia, mas tambm o estado
funcional das clulas e dos tecidos;
Ex.: Micitos lesados de modo reversvel no esto mortos e podem assemelhar-se aos
micitos morfologicamente normais. Entretanto, eles esto transitoriamente no-contrteis,
podendo levar a um impacto clnico letal.
Qualquer stress extracelular que provoque adaptao ou cause leso reversvel ou irreversvel
nas clulas e tecidos, vai depender no apenas da natureza e gravidade do stress, mas
tambm de vrias outras variveis que incluem o metabolismo celular, o suprimento
sanguneo e o estado nutricional.
Fig. 1

Adaptaes celulares ao stress

As adaptaes so alteraes reversveis em nmero, tamanho, fentipo, actividade
metablica ou das funes celulares, em resposta s alteraes no seu ambiente;
- Adaptaes fisiolgicas representam respostas celulares estimulao normal pelas
hormonas ou mediadores qumicos endgenos (ex.: aumento do tero durante a gravidez);
- Adaptaes patolgicas so respostas ao stress que permitem s clulas modular a sua
estrutura e funo escapando, assim, leso.
Hipertrofia
Hipertrofia um aumento do tamanho das clulas que resulta num aumento do tamanho do
rgo;
- No existem clulas novas, apenas clulas maiores, aumentadas devido a um aumento da
quantidade de protenas estruturais e de organelos;
Pode ser fisiolgica ou patolgica e causada pelo aumento da demanda funcional ou por
estimulao hormonal especfica;
A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer juntas, resultando num rgo aumentado
(hipertrfico);
Ex.: Durante a gravidez, o aumento fisiolgico macio do tero ocorre como consequncia da
hipertrofia e hiperplasia do msculo liso estimulado pelo estrognio.
Relaes entre clulas miocrdicas normais, adaptadas, lesadas de modo reversvel e

mortas
O miocrdio submetido a uma carga elevada e persistente, como a hipertenso ou com estenose
de uma valva, adapta-se sofrendo uma hipertrofia para gerar uma fora contrtil maior;
Se o aumento da demanda no for atenuado ou se o miocrdio for submetido a um fluxo
sanguneo reduzido (isqumia), em virtude de uma ocluso da artria coronria, as clulas
musculares iro sofrer leso;
O miocrdio pode ser lesado de modo reversvel, se o stress for leve ou se a ocluso arterial
foi incompleta ou suficientemente breve, ou de modo irreversvel (enfarte) aps ocluso
completa e prolongada.

Hiperplasia
Hiperplasia resposta adaptativa em clulas capazes de replicao;
Pode ser fisiolgica ou patolgica;
- Os dois tipos de hiperplasia fisiolgica so:
Hiperplasia hormonal, por exemplo, proliferao do epitlio glandular da mama
feminina na puberdade e durante a gravidez;
Hiperplasia compensatria, ocorre quando uma poro de um tecido removido ou
lesado (ex.: Remoo parcial do fgado);
- A maioria das formas de hiperplasia patognica causada por estimulao hormonal

excessiva ou por factores de crescimento (ex.: Perodo menstrual anormal);
A hiperplasia tambm uma resposta importante das clulas do tecido conjuntivo na

cicatrizao de feridas, nas quais os fibroblastos e os vasos sanguneos que proliferam
auxiliam o reparo, onde os factores de crescimento so produzidos pelos leuccitos;
A estimulao pelos factores de crescimento est envolvida tambm na hiperplasia
associadas a certas infeces virais (ex.: Papilomavrus causam verrugas na pele e leses mucosas
compostas de massas de epitlio hiperplsico);
- Em qualquer uma destas situaes, o processo hiperplsico permanece controlado;
A hiperplasia patolgica um solo frtil no qual a proliferao cancerosa pode surgir mais tarde.
Atrofia
Atrofia diminuio do tamanho da clula pela perda de substncia celular;
Embora as clulas atrficas tenham a sua funo diminuda, elas no esto mortas;
As causas da atrofia incluem a diminuio da carga de trabalho (ex.: imobilizao de um
membro para permitir o reparo de uma fractura), a perda da inervao, a diminuio do
suprimento sanguneo, a nutrio inadequada, a perda da estimulao endcrina e o
envelhecimento (atrofia senil);
- Embora alguns desses estmulos sejam fisiolgicos (ex.: perda da estimulao hormonal na
menopausa) e outros patolgicos (ex.: desnervao), as alteraes celulares fundamentais so
idnticas. Representam uma retraco da clula para um tamanho menor no qual a sobrevivncia
ainda possvel;
- Um novo equilbrio adquirido entre o tamanho da clula e a diminuio do suprimento
sanguneo, da nutrio ou da estimulao trfica;
A atrofia resulta da:

- Sntese proteica diminuda (reduo da actividade metablica);
- Degradao proteica aumentada nas clulas (ocorre pela via ubiquitina-proteossoma);
Acredita-se que esta via seja responsvel tambm pela protelise acelerada observada em
vrias condies catablicas, incluindo a caquexia do cancro;
Em muitas situaes, a atrofia acompanhada tambm do aumento da autofagia (processo no
qual a clula privada de nutrientes digere os seus prprios componentes no intuito de encontrar
nutrio e sobreviver).
Metaplasia
Metaplasia uma alterao reversvel na qual um tipo celular adulto (epitelial ou
mesenquimal) substitudo por outro tipo celular adulto;
Nesse tipo de adaptao celular, as clulas sensveis a um determinado stress so substitudas
por outros tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente hostil;
Acredita-se que a metaplasia surja por uma reprogramao gentica de clulas-tronco e
no da transdiferenciao de clulas j diferenciadas;
Exemplo de metaplasia epitelial: epitlio respiratrio em fumadores;
- Mudana de um epitlio pseudo-estratificado cilndrico ciliado para um epitlio pavimentoso
estratificado, mais resistente;
- Deficincia de vitamina A pode induzir tambm a metaplasia escamosa;
- Embora o epitlio escamoso metaplsico possua vantagens de sobrevivncia, os importantes
mecanismos de proteco so perdidos, tais como a secreo de muco e a remoo pelos clios,
de materiais particulados;
- As influncias que induzem a transformao metaplsica, se persistirem, podem predispor a
transformao maligna do epitlio .

RESUMO Adaptaes celulares ao Stress

Aumento da clula e do rgo, sempre em resposta elevao da carga de
trabalho;
Hipertrofia
Induzida por stress mecnico ou por factores de crescimento;
Ocorre em tecidos incapazes de diviso celular.
Aumento do nmero de clulas em resposta a hormonas e outros factores
Hiperplasia de crescimento;
Ocorre em tecidos cujas clulas so capazes de se dividir.
Diminuio da clula e do rgo, como resultado da diminuio do
suprimento nutritivo ou por desuso;
Atrofia
Associada a diminuio de sntese e a aumento da quebra proteoltica dos
organelos celulares.
Alterao do fentipo em clulas diferenciadas, sempre em resposta a
irritao crnica que torna as clulas mais capazes de suportar o stress;
Em geral, induzida por via de diferenciao alterada das clulas-tronco nos
Metaplasia
tecidos;
Pode resultar em reduo das funes ou tendncia aumentada para
transformao maligna.
Viso geral da leso celular e da morte celular

Leso celular reversvel nos estdios iniciais ou nas
formas leves de leso, as alteraes morfolgicas e
funcionais so reversveis, se o estmulo for removido;
- Embora existam anomalias estruturais e funcionais
graves, no h a progresso caracterstica leso para
dano significativo membrana e dissoluo nuclear;
Morte celular com a continuao do dano, a leso

torna-se irreversvel, neste perodo, a clula no
recupera e morre;
- H dois tipos de morte celular: necrose e apoptose
(Fig. 2).
Fig. 2

Caracterstica Necrose Apoptose

Tamanho da clula Aumentado (tumefaco) Reduzido (retraco)
Ncleo Picnose cariorrexe carilise Fragmentao em fragmentos do
tamanho de nucleossomas
Membrana plasmtica Rompida Intacta; estrutura alterada,
especialmente a orientao dos
lpidos
Contedos celulares Digesto enzimtica; extravasam Intactos; podem ser libertados
da clula nos corpos apoptticos
Inflamao adjacente Frequente No
Papel fisiolgico ou Invariavelmente patolgica Sempre fisiolgica, eliminao de
patolgico (finalizao da leso celular clulas no desejadas; pode ser
irreversvel) patolgica aps algumas formas
de leso celular, sobretudo leso
de DNA
Causas da leso celular

Privao de oxignio: a isqumia a causa mais comum de hipxia. A deficincia de oxignio
tambm pode resultar da oxigenao inadequada do sangue (ex.: pneumonia) ou da reduo da
capacidade do sangue em transportar oxignio (ex.: anemia, envenenamento por CO);
Agentes qumicos;
Agentes infecciosos;
Reaces imunolgicas: doenas auto-imunes e reaces alrgicas;
Defeitos genticos;
Desequilbrios nutricionais: as deficincias nutricionais permanecem como a maior causa de
leso celular;
Agentes fsicos;
Envelhecimento.
Morfologia da leso celular e da leso tecidual

A funo celular pode ser perdida antes de ocorrer a
morte celular e as alteraes morfolgicas na leso
(ou morte) celular surgem mais tarde que ambas;
Os desarranjos celulares da leso reversvel podem
ser reparados e, se o estmulo nocivo cessa, a clula
retorna sua normalidade;
Entretanto, a leso persistente ou excessiva faz com
que as clulas passem do nebuloso ponto de no-
retorno para a leso irreversvel e morte celular; Fig. 3
Existem dois fenmenos que caracterizam de forma consistente a irreversibilidade: a

incapacidade de reverter a disfuno mitocondrial (perda da fosforilao oxidativa e
gerao de ATP) mesmo depois da resoluo da leso original e os profundos distrbios na
funo da membrana.
Leso reversvel
As duas principais caractersticas morfolgicas da leso celular reversvel so:
- Tumefaco celular resultado da falncia das bombas de ies na membrana
plasmtica, dependentes de energia, levando a uma incapacidade de manter a homeostase
inica e de fluido;
a primeira manifestao de quase todas as formas de leso celular;
Quando afecta muitas clulas de um rgo, causa alguma palidez e aumento do turgor e
do peso do rgo;
Em microscopia pode revelar vacolos pequenos e claros no citoplasma (segmentos
distendidos e separados do RE). No letal e designa-se por alterao hidrpica ou
degenerao vacuolar;
- Degenerao gordurosa ocorre na leso hipxica e em vrias formas de leso metablica

ou txica e manifesta-se pelo surgimento de vacolos lipdicos, grandes ou pequenos, no
citoplasma;
Esta ocorre sobretudo em clulas envolvidas e dependentes do metabolismo de gordura
(ex.: hepatcitos e micitos);
As clulas lesadas podem exibir uma colorao eosinoflica que se torna muito mais
pronunciada com a progresso para necrose;
Alteraes ultra-estruturais da leso celular reversvel (Fig. 4):

1. Alteraes na membrana plasmtica, como bolhas, apagamento ou distoro das
microvilosidades e a perda das adeses intercelulares;
2. Alteraes mitocondriais com tumefaco e a presena de densidades amorfas ricas em
fosfolpidos;
3. Dilatao do RE com destacamento dos ribossomas e a dissociao dos polissomas;
4. Alteraes nucleares, com condensao da cromatina.

Necrose
Necrose alterao que acompanha a morte celular, que resulta da aco degradativa de
enzimas nas clulas lesadas letalmente;
As clulas necrticas exibem um aumento da eosinofilia (aumento da ligao da eosina s
protenas citoplasmticas desnaturadas e perda de basofilia conferida pelo RNA no citoplasma);
As clulas mortas so substitudas por grandes massas espiraladas compostas por fosfolpidos,
chamadas figuras de mielina, as quais so derivadas das membranas celulares danificadas;
As clulas mortas podem tornar-se calcificadas (precipitados fosfolipdicos posteriormente
degradados em cidos gordos, que calcificam e originam os sabes de clcio);
As alteraes nucleares assumem um dos trs padres, todos devidos quebra da cromatina e
do DNA:
- Carilise: basofilia da
cromatina pode
empalidecer;
- Picnose: retraco
nuclear e aumento da
basofilia. O DNA
condensa-se;
- Cariorrexe: ncleo
picntico sofre
fragmentao.
Fig. 4
RESUMO Alteraes morfolgicas nas clulas lesadas

Tumefaco celular, alterao gordurosa, bolhas na membrana plasmtica e
Leso celular
perda das microvilosidades, tumefaco das mitocndrias, dilatao do RE,
reversvel
eosinofilia.
Aumento da eosinofilia; retraco, fragmentao e dissoluo nuclear;
Necrose rompimento da membrana plasmtica e das membranas dos organelos;
extravasamento e digesto enzimtica dos contedos celulares.
Condensao da cromatina nuclear e formao dos corpos apoptticos
Apoptose
(fragmentos de ncleo e citoplasma).

Padres de necrose tecidual

As clulas componentes esto mortas, mas a estrutura bsica do
tecido preservada (pelo menos alguns dias);
Os tecidos afectados adquirem uma textura firme;
Desnaturao das protenas estruturais e enzimticas,
Necrose coagulativa bloqueando assim a protelise das clulas mortas (anucleadas e
eosinfilas);
Por fim, as clulas necrticas so removidas por fagocitose;
caracterstica de enfartos (reas de necrose isqumica) em todos os
rgos slidos, excepto o crebro.
Observada em infeces bacterianas focais ou fngicas (estimulam
a acumulao de clulas inflamatrias e as enzimas dos leuccitos a
digerirem o tecido);
A liquefaco digere por completo as clulas mortas, o que resulta
Necrose liquefactiva num tecido de massa viscosa, lquida;
Se o processo foi iniciado por inflamao aguda, o material quase
sempre amarelo-cremoso ps;
comum a morte por hipxia de clulas do SNC ocasionar este padro
de necrose.
No um padro distintivo de morte celular;
aplicado comumente perna, que perdeu o seu suprimento sanguneo
Necrose gangrenosa e que sofreu necrose coagulativa;
Quando uma infeco bacteriana se sobrepe, a necrose coagulativa
modificada gangrena hmida.
Encontrada com mais frequncia em focos de infeco tuberculosa;
Aparncia frivel branco-amarelada;
A estrutura do tecido completamente obliterada e os
Necrose caseosa contornos celulares no podem ser distinguidos (clulas
fragmentadas, com aparncia granular amorfa);
quase sempre encerrada dentro de uma ntida borda inflamatria
(granuloma).
reas focais de destruio gordurosa, tipicamente resultante da
libertao de lipases pancreticas activadas na substncia do pncreas e
na cavidade peritoneal pancreatite aguda;
Necrose gordurosa
reas brancas gredosas macroscopicamente visveis (saponificao da
gordura), provocadas pela combinao dos cidos gordos libertados
com o clcio.
Em geral, observada nas reaces imunes que envolvem os vasos
sanguneos;
proeminente quando complexos antignio-anticorpo so depositados
Necrose fibrinide nas paredes das artrias;
Aparncia amorfa e rseo-brilhante (combinao dos imunocomplexos
com a fibrina);
Ex.: poliartrite nodular.

O extravasamento de protenas intracelulares atravs da membrana celular rompida e, por fim,

para a circulao, fornece meios de detectar a necrose tecido-especfica, usando-se amostras de
sangue ou de soro.
Respostas subcelulares leso

Autofagia
- Refere-se digesto lisossmica dos componentes da clula e contrasta com heterofagia, na
qual a clula ingere substncias do meio exterior para destruio intracelular;
- Ocorre em clulas privadas de nutrientes, os organelos esto inseridos em vacolos
autofgicos que se fundem com os lisossomas (autofagolisossoma);
- Os organelos so digeridos, mas em alguns casos permanecem pigmentos indigerveis (ex.:
lipofuscina).
Induo (Hipertrofia) do REL

- As clulas expostas s toxinas que so metabolizadas no REL exibem hipertrofia do RE, um
mecanismo compensatrio para maximizar a remoo de toxinas.
Alteraes mitocndriais
- As alteraes em nmero, tamanho e forma das mitocndrias so vistas em diversas
adaptaes e respostas leso crnica (ex.: Hipertrofia celular h aumento do nmero de
mitocndrias; atrofia celular h reduo do nmero de mitocndrias; na doena heptica
alcolica, as mitocndrias tm uma forma muito aumentada).
Anormalidades cito-esquelticas
- Algumas drogas e toxinas interferem no arranjo e nas funes dos filamentos do cito-esqueleto
(ex.: Colchicina impede a polimerizao dos microtbulos e til no tratamento da gota) ou
resultam na acumulao anormal de filamentos (ex.: Sndrome de Kartagener, resulta do defeito
da mobilidade do clios no epitlio respiratrio).

Mecanismos da leso celular

Vrios princpios gerais so relevantes para a maioria das formas de leso celular:
- A resposta celular ao estmulo nocivo depende do tipo de leso, da sua durao e da sua
gravidade;
- As consequncias de um estmulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e do
fentipo gentico da clulas lesada;
- A leso celular resulta de alteraes bioqumicas e funcionais num ou mais dos vrios
componentes celulares essenciais (mitocndrias, membranas celulares, sntese de protenas, cito-
esqueleto e DNA nuclear) Fig. 5.
Fig. 5
Depleo de ATP
As principais causas de depleo de ATP so a reduo do suprimento de oxignio e
nutrientes, o dano mitocondrial e as aces de algumas toxinas (ex.: cianeto);
Os tecidos com maior capacidade glicoltica (ex.: fgado) so capazes de sobreviver melhor
perda de oxignio e ao decrscimo de fosforilao oxidativa do que os tecidos com capacidade
limitada para a gliclise (ex.: crebro)
A depleo de ATP a menos que 5% a 10% dos nveirs normais tem amplos efeitos em muitos
sistemas celulares crticos (Fig. 6):
- A actividade da bomba de sdio na membrana plasmtica dependente de energia
reduzida, resultando num acumular intracelular de sdio e o efluxo de potssio;
O ganho de soluto acompanhado de um ganho isosmtico de gua, causando
tumefaco celular e dilatao do RE;

- H um aumento compensatrio na gliclise anaerbica, na tentativa de manter as fontes

de energia celular;
Como consequncia, o stock de
glicognio intracelular
rapidamente depletado e o
cido lctico acumula-se,
levando diminuio do pH
intracelular e da actividade de
muitas enzimas celulares;
- A falncia na bomba de Ca2+ ocasiona

influxo de Ca2+, com efeitos nefastos
em vrios componentes celulares;
Fig. 6
- A depleo prolongada ou crescente de ATP causa rompimento estrutural do aparelho
de sntese proteica, manifestado como desprendimento dos ribossomas do RER e
dissociao dos polissomas em monossomas, com consequente reduo da sntese proteica;
- Por fim, h um dano irreversvel nas membranas mitocondriais e lisossomais e a
clulas sofre necrose.
Danos na mitocndria
As mitocndrias podem ser danificadas por aumento
de CA2+ citoslico, por espcies reactivas de oxignio
e privao de oxignio, sendo sensveis a virtualmente
todos os estmulos nocivos, incluindo hipxia e
toxinas;
H duas consequncias principais aos danos
mitocondriais (Fig. 7):
- comum a leso mitocondrial resultar na formao
de um canal de alta condutncia na membrana
mitocondrial (poro de transio de
permeabilidade mitocondrial);
Fig. 7

A abertura desse canal determina a perda do potencial de membrana da

mitocndria e alterao do pH, resultando numa falha na fosforilao oxidativa e
depleo progressiva do ATP, culminando na necrose da clula;
- As mitocndrias contm vrias protenas que activam as vias apoptticas, incluindo o
citocromo C (principal protena envolvida no transporte de electres);
O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial pode resultar em
extravasamento dessas protenas para o citosol e morte por apoptose.
Influxo de clcio
A isqumia e certas toxinas causam um aumento da
concentrao do clcio citoslico, de incio por
causa da libertao de Ca2+ armazenado
intracelularmente e, mais tarde, do clcio que resulta
do influxo aumentado atravs da membrana
plasmtica;
- O aumento do clcio citoslico activa um
nmero de enzimas, com efeitos celulares
potencialmente prejudiciais (Fig. 8);
O aumento dos nveis de Ca2+ intracelular resultam,
tambm, na induo da apoptose; Fig. 8
A importncia do Ca2+ na leso celular foi estabelecida na descoberta de que a depleo de
Ca2+ extracelular retarda a morte celular aps hipxia e exposio a certas toxinas.
Acumulao de radicais livres derivados do oxignio (Stress oxidativo)

Os radicais livres so espcies qumicas que tm um nico electro desemparelhado numa das
rbitas externas;
- Quando so gerados nas clulas, atacam com intensidade os cidos nucleicos, assim como uma
variedade de protenas e lpidos celularas;
- Alm disso, os radicais livres iniciam reaces autocatalticas;
As espcies reactivas do oxignio (ERO) so um tipo de radical livre derivado do oxignio;
- So produzidas nas clulas durante a respirao e gerao de energia mitocondrial, mas so
degradadas e removidas pelos sistemas celulares de defesa;

- Quando a produo de ERRO aumenta ou quando os sistemas de remoo so ineficientes, o

resultado um excesso desses radicais livres que levam a uma condio chamada de stress
oxidativo;
- Em muitas circunstncias, a leso celular envolve danos causados pelos radicais livres, que
incluem: leso de isqumia-reperfuso, leso qumica e por radiao, toxicidade do oxignio e
outros gases, envelhecimento celular, destruio dos micrbios pelas clulas fagocticas e leso
tecidular causada por clulas inflamatrias;
Vrias reaces so responsveis pela gerao de radicais livres:

- As reaces redox que ocorrem durante o metabolismo mitocondrial normal;
- Absoro de energia radiante;
- Metabolismo enzimtico de substncias qumicas exgenas;
- Inflamao;
- xido ntrico (NO) pode actuar como radical livre ou ser convertido em espcies de nitrito
altamente reactivas.
H vrios sistemas enzimticos e no-enzimticos que contribuem para a inactivao das

reaces de radicais livres: superxido dismutases, glutatio peroxidase, catalase, anti-oxidantes
endgenos e exgenos, o ferro e o cobre (Fig. 9);
Fig. 9
Existem trs reaces particularmente relevantes para a leso celular mediada por radicais livres:
- Peroxidao lipdica das membranas;
- Ligao cruzada das protenas: resulta no aumento na perda de actividade enzimtica;
- Fragmentao do DNA.
Defeitos na permeabilidade da membrana

Vrios mecanismos bioqumicos podem contribuir para os danos na membrana (Fig. 10):
- Diminuio da sntese de fosfolpidos,
devido a uma queda dos nveis de ATP;
- Aumento da degradao dos
fosfolpidos, devido activao de
fosfolipases endgenas por elevao dos nveis
de Ca2+ citoslico;
- Espcies reactivas de oxignio
(peroxidao lipdica das membranas);
- Alteraes do cito-esqueleto, devido
activao de proteases pelo Ca2+ citoslico
aumentado; Fig. 10
- Produtos de degradao de lpidos, em consequncia da degradao fosfolipdica;
Os stios mais importantes de membrana, durante a leso celular, so:

- Membranas mitocondriais: decrscimo de ATP, necrose e libertao de protenas
(apoptose);
- Membranas plasmticas: perda do equilbrio osmtico, influxo de fluidos e ies, perda de
contedos celulares e perda de metabolitos;
- Membranas lisossomais: extravasamento das suas enzimas para o citoplasma, activao de
hidrolases cidas (em pH cida da clula lesada), digesto enzimtica dos componentes celulares
e necrose.
Danos no DNA e nas protenas

A acumulao de DNA danificado e protenas mal dobradas dispara a apoptose.

Exemplos de leso celular e necrose

Leso isqumica e hipxica (Fig. 4)
A isqumia ou diminuio do fluxo sanguneo para um tecido, a causa mais comum de
leso celular em medicina clnica;
Ao contrrio da hipxia, na qual a produo de energia pela gliclise anaerbia continua, a
isqumia tambm compromete a distribuio de substratos para a gliclise;
A isqumia lesa os tecidos com mais rapidez que a hipxia.
Leso de isqumia-reperfuso
A restaurao do fluxo sanguneo pode resultar em restaurao das clulas se forem lesadas de
modo reversvel;
No entanto, sob certas circunstncias, essa restaurao para tecidos isqumicos,
mas viveis, resulta, paradoxalmente, em leso acentuada e acelerada;
Como resultado, os tecidos continuam a perder clulas, alm daquelas que foram lesadas de
modo irreversvel no fim do episdio isqumico;
Vrios mecanismos podem ser responsveis pela exacerbao da leso celular resultante da
reperfuso dentro dos tecidos isqumicos:
- Uma nova leso pode ser iniciada durante a reoxigenao em virtude de uma
produo aumentada de ERO pelas clulas endoteliais, do parnquima e dos leuccitos
infiltrantes sobretudo porque a leso mitocondrial leva a uma reduo incompleta do oxignio e
tambm por causa da aco das oxidases dos leuccitos, das clulas endoteliais ou do
parnquima;
- Os mecanismos de defesa anti-oxidantes celulares podem, tambm, ser
comprometidos pela isqumia;
- A leso isqumica est associada a inflamao, a qual pode aumentar com a reperfuso
devido ao influxo aumentado de leuccitos e protenas plasmticas;
A activao do sistema complemento tambm contribui para a leso isqumia-
reperfuso.
Leso qumica (txica)

As substncias qumicas induzem leso celular por um dos dois mecanismos gerais:
- Algumas substncias qumicas actuam directamente pela combinao com um componente
molecular crtico ou com um organelo celular (ex.: cloreto de mercrio);
- Muitas outras substncias qumicas no so intrinsicamente activas sob o aspecto biolgico, mas
devem ser primeiro convertidas a metabolitos txicos reactivos, que ento agem sobre as
clulas-alvo (ex.: tetracloreto de carbono e acetoaminofeno).

Apoptose
Apoptose via de morte celular, induzida por um programa de suicdio rigorosamente
regulado, no qual as clulas destinadas a morrer activam enzimas capazes de degradar o seu
prprio DNA e as protenas nucleares e citoplasmticas;
A membrana plasmtica da clula apopttica permanece intacta, mas alterada de tal maneira
que a clula e os seus fragmentos tornam-se alvo para os macrfagos;
Rapidamente a clula morta removida, antes que o seu contedo extravase e, por isso, a morte
celular por essa via no induz uma reaco inflamatria.
Causas da apoptose
Apoptose em situaes fisiolgicas
- A morte por apoptose um fenmeno normal que funciona para eliminar as clulas que no
so mais necessrias e para manter, nos tecidos, um nmero constante das vrias populaes
celulares, sendo importante nas seguintes situaes fisiolgicas:
Destruio programada de clulas durante a embriognese;
Involuo de tecidos hormono-dependentes sobr privao da hormona (ex.: clulas
endometriais);
Perda celular em populaes celulares proliferativas (ex.: epitlio de cripta intestinal);
Morte de clulas que j tenham cumprido o seu papel (ex.: neutrfilos);
Eliminao de linfcitos auto-reactivos potencialmente nocivos;
Morte celular induzida por linfcitos T citotxicos.
Apoptose em condies patolgicas

- A apoptose elimina clulas que esto alteradas sob o aspecto gentico ou lesadas de tal modo
que no podem ser reparadas, sem iniciar uma reaco acentuada no hospedeiro, mantendo,
assim, a leso to contida quanto possvel;
- A morte por apoptose responsvel pela perda de clulas, em vrios estados patolgicos:
Leso de DNA;
Acumulao de protenas mal dobradas (stress do RE);
Leso celular em certas infeces (sobretudo virais);
Atrofia patolgica no parnquima de rgos aps obstruo do ducto (ex.: pncreas,
partida e rim).

Mecanismos da apoptose
Morfologia
- Em tecidos corados pelo H&E, as clulas apoptticas aparecem como massas ovais ou
redondas com citoplasma intensamente eosinfilo;
- Os ncleos exibem vrios estgios de condensao e agregrao da cromatina e, finalmente,
carriorrexe (fragmentao do DNA);
- Rapidamente as clulas retraem, formando brotos citoplasmticos e fragmenta-se em corpos
apoptticos compostos por vesculas envolvidas por membrana contendo citosol e organelos
(Fig. 2), que rapidamente so expulsos e fagocitados.
O evento fundamental na apoptose a activao de enzimas denominadas caspases, que

activadas clivam numerosos alvos, culminando na activao de nucleases que degradam o DNA e
outras enzimas que provavelmente destroem nucleoprotenas e protenas do cito-esqueleto;
Duas vias distintas convergem para a activao das caspases (Fig. 11):
Fig. 11

- Via Mitocondrial (Intrnseca) da apoptose

As mitocndrias contm uma srie de protenas, capazes de induzir a apoptose, que
incluem o citocromo C e antagonistas de inibidores de apoptose citoslicos
endgenos;
A escolha entre a sobrevivncia e a morte celular determinada pela permeabilidade da
mitocndria, controlada pela Bcl-2;
Quando as clulas so privadas de factores de crescimento e hormonas trficas
ou so expostas a agentes que lesam DNA ou ainda acumulam quantidades
inaceitveis de protenas mal dobradas, um grupo de sensores activado, sendo
que alguns desses sensores, membros da famlia do Bcl-2, activam, por sua vez, dois
membros pr-apoptticos da famlia chamada Bax e Bak, que se dimerizam e se inserem
no interior da membrana mitocondrial, formando canais atravs dos quais o citocromo C
e outras protenas mitocondriais extravasam para o citosol;
Outros sensores relacionados inibem as molculas anti-apoptticas Bcl-2 e Bcl-x,
com o mesmo resultado final extravasamento de protenas mitocondriais;
O citocromo C, em conjunto com alguns co-factores, activam a caspase-9;
O resultado final a activao da cascata de caspases, levando, por fim,
fragmentao nuclear;
Esta via parece ser a via responsvel pela maioria das situaes de apoptose.
- Via receptor de morte (Extrnseca) da apoptose

Os receptores membranares da famlia do TNF contm um domnio de morte
conservado, sendo esses receptores do tipo TNF I e Fas (CD95);
O ligante Fas (Fas-L) uma protena de membrana expressa sobretudo em linfcitos T
activados;
Quando essas clulas T reconhecem os alvos que expressam Fas, as molculas Fas so
ligadas em reaco cruzada pelo Fas-L e suas protenas de ligao adaptadoras que,
por sua vez, se ligam caspase-8;
O agrupamento de muitas molculas de caspases leva sua activao, iniciando, assim, a
cascata de caspases;
Em muitos tipos celulares, a caspase-8 pode clivar e activar um membro pr-apopttico
da famlia Bcl-2, chamado Bid;
As protenas celulares, notadamente um antagonista de caspase chamada FLIP, bloqueia a
activao das caspases em direco aos receptores de morte;
Esta via est envolvida na eliminao de linfcitos auto-reactivos e na eliminao

de clulas-alvo por alguns linfcitos T citotxicos.
Remoo das clulas apoptticas

- Em clulas normais, a fosfatidilserina est presente no folheto interno da membrana plasmtica,
mas nas clulas apoptticas esse fosfolpido move-se para fora e est expresso na camada
externa da membrana, onde reconhecido pelos macrfagos;
- As clulas apoptticas secretam factores solveis que recrutam fagcitos;
- Alguns corpos apoptticos expressam glicoprotenas adesivas que so reconhecidas pelos
fagcitos;
- Os macrfagos podem produzir protenas que se ligam s clulas apoptticas.
A necrose e a apoptose podem coexistir e estar relacionadas mecanicamente;

- Ex.: Leso de DNA activa uma enzima chamada poli-ADP polimerase (ribose) que depleta os
suprimentos celulares do nucletido adenina nicotinamida, levando quade dos nveis de ATP e,
por fim, necrose.

Acumulao intracelular de substncias

As clulas podem acumular quantidades anormais de vrias substncias;
A substncia pode estar localizada no citoplasma, no interior de organelos (tipicamente os
lisossomas) ou no ncleo e pode ser sintetizada pelas clulas afectadas ou produzida em qualquer
outro lugar;
Existem vrias vias principais de acumulaes intracelulares:
1. Metabolismo anormal, como na degenerao gordurosa do fgado;
2. Mutaes que causam alteraes no dobramento e transporte de protena, tal
que molculas defeituosas acumulam-se intracelularmente;
3. Deficincia de enzimas cruciais, responsveis pela quebra de certos compostos,
causando substratos que se acumulam nos lisossomas, como nas doenas de
armazenamento lisossmico;
4. Incapacidade de degradar partculas fagocitadas, como na acumulao do pigmento
carbono.
Degenerao gordurosa (esteatose)

Degenerao gordurosa qualquer acumulao de triglicridos dentro das clulas do
parnquima (mais observada no fgado);
A esteatose pode ser causada por toxinas (alteram a funo das mitocndrias e do REL),
desnutrio proteica (diminui a sntese de apoprotenas), diabetes melltus, obesidade e anxia
(inibe a oxidao dos cidos gordos);
O abuso de lcool e o diabetes associado com a obesidade so as causas mais
comuns da degenerao gordurosa do fgado nos pases industrializados;
A alterao gordurosa mais acentuada pode de forma transitria prejudicar a funo celular,
porm a menos que algum processo intracelular vital seja irreversivelmente danificado, a
degenerao gordurosa reversvel.
Morfologia
- A acumulao gordurosa aparece como vacolos claros no interior das clulas
parenquimatosas;
- A gordura identificada pela colorao com Sudan IV ou Oil Red O (coram a gordura
em vermelho-alaranjado);
- O glicognio pode ser identificado pela colorao para polissacridos, utilizando-se o
corante cido peridico-Schiff (cora o glicognio de vermelho-violeta).

Colesterol e steres de colesterol

Os macrfagos em contacto com restos de lpidos das clulas necrticas ou formas anormais de
lipoprotenas (ex.: oxidadas) podem tornar-se cheios de lpido fagocitado, tornando-se
preenchidos com pequenos vacolos de lpidos revestidos por membrana, conferindo uma
aparncia espumosa no seu citoplasma (clulas espumosas);
Ex.: aterosclerose e xantomas.
Protenas
Podem ocorrer acumulaes de protenas porque os excessos so apresentados s clulas ou
porque as clulas sintetizam quantidades excessivas;
Ex.:
- Sndrome nefrtica: gotculas de reabsoro de protena nos tbulos contornados proximais de
cor hialina rsea;
- Acumulao de imunoglobulinas recentemente sintetizadas nos RER de alguns plasmcitos
corpsculos de Russell (redondos e eosinfilos).
Glicognio
Excessivos depsitos intracelulares de glicognio esto associados a anormalidades no
metabolismo da glicose ou do glicognio;
Ex.: Diabetes mellitus: acumula-se no epitlio tubular renal, nos micitos e nas clulas dos
Ilhus de Langerhans.

Pigmentos
So substncias coloridas que so exgenas, originando-se fora do corpo ou endgenas,
sintetizadas dentro do prprio corpo;
Pigmentos
Pigmento exgeno mais comum;
Quando inalado, fagocitado pelos macrfagos alveolares e transportado
Carbono
atravs de canais linfticos para os ndulos linfticos trqueo-brnquicos;
(indigervel)
Os agregados do pigmento escurecem os ndulos e o parnquima pulmonar
(antracose).
Pigmento endgeno, designado por pigmento do desgaste;
Produto de degradao da peroxidao lipdica;
Material intracelular granular, castanhi-amarelado, que se acumula em vrios
tecidos (ex.: corao, fgado e crebro) como consequncia do
Lipofuscina
envelhecimento ou da atrofia;
(indigervel)
No nociva clula, mas importante como marcador de leso antiga
por radical livre;
O pigmento marrom, quando presente em grandes quantidades, confere ao
tecido uma aparncia que chamada de atrofia marrom.
Pigmento endgeno, preto-acastanhado;
Sintetizada exclusivamente pelos melancitos localizados na
Melanina epiderme e actua como protector contra a radiao UV prejudicial;
Os queratincitos basais adjacentes da pele podem acumular o pigmento (ex.:
sardas), assim como os macrfagos da derme.
Pigmento granular derivado da hemoglobina, amarelo a castanho-
dourado, que se acumula nos tecidos onde h um excesso de ferro, local ou
sistmico;
Normalmente, o ferro armazenado no interior das clulas em associao
com a aproferritina, formando as micelas de ferritina;
Este pigmento representa grandes agregados dessas micelas de ferritina,
facilmente visualizados em MO pela reaco histoqumica do azul-da-prssia;
Os excessos locais de ferro e, consequentemente, de hemossiderina, resultam
de hemorragia;
Ex.: Equimose comum:
Hemossiderina - Os ies ferro da hemoglobina acumulam-se como hemossiderina amarelo-
dourado;
Sempre que h uma sobrecarga sistmica de ferro, a hemossiderina
depositada em muitos rgos e tecidos hemossiderose (com a progresso
da acumulao, as clulas parenquimatosas tornam-se bronzeadas (fgado,
pncreas, corao e rgos endcrinos, sem leso no tecido);
- Ocorre nas condies de absoro aumentada de ferro alimentar, uso
comprometido de ferro, anemias hemolticas e transfuses;
Acumulao de ferro mais extensa visto na hemocromatose hereditria,
com leso no tecido, incluindo fibrose heptica, falncia cardaca e diabetes
mellitus.

Calcificao patolgica
Implica o depsito anormal de sais de clcio, em combinao com pequenas quantidades de
ferro, magnsio e outros minerais;
Existem dois tipos de calcificao: calcificao distrfica e calcificao metasttica;
Calcificao distrfica
O depsito de clcio ocorre nos tecidos mortos ou que esto morrendo, que ocorre na
ausncia de desarranjos metablicos do clcio (ex.: com nveis sricos normais de clcio);
encontrada em reas de necrose de qualquer tipo
Ex.: Ateromas da aterosclerose avanada;
Calcificao distrfica das valvas articas causa importante da estenose artica nos idosos;
A patogenia da calcificao distrfica envolve a iniciao (ou nucleao) e a propagao,
ambos podendo ser intra ou extracelulares, sendo o produto final a formao de fosfato de
clcio cristalino;
- A iniciao extracelular ocorre em vesculas revestidas por membrana originadas de clulas
degeneradas, na calcificao patolgica;
- A iniciao intracelular ocorre nas mitocndrias de clulas mortas ou que esto morrendo;
- A formao dos cristais depende da concentrao de Ca2+ e do PO4- nos espaos
extracelulares, da presena de inibidores do mineral e do grau de colagenizao, o qual aumenta
a taxa de crescimento do cristal;
Morfologia
- Os sais de clcio so vistos macroscopicamente como grnulos finos brancos ou
agregados, muitas vezes palpveis como depsitos arenosos;
- Histologicamente, a calcificao aparece como depsitos basfilos intra ou
extracelulares;
- Com o tempo, pode ser formado osso heterotpico no foco da calcificao.
Calcificao metasttica
Depsito de sais de clcio em tecidos normais, reflectindo quase sempre algum distrbio
no metabolismo do clcio (hipercalcemia);
As quatro principais causas da hipercalcemia so: secreo aumentada da hormona da
paratiride, destruio ssea, distrbios relacionados com a vitamina D e insuficincia renal;

Morfologia
- Pode ocorrer em todo o corpo, mas afecta sobretudo os tecidos intersticiais da mucosa
gstrica, rins, pulmes e da vasculariao;
- Os depsitos de clcio lembram os descritos na calcificao distrfica;
- No costumam causar disfuno clnica, mas calcificaes macias nos pulmes podem gerar
dficits respiratrios e nos rins (nefrocalcinose) podem causar leso renal.
Envelhecimento celular
Envelhecimento celular o resultado do declnio progressivo do tempo de vida e da
capacidade proliferativa das clulas e dos efeitos da exposio contnua a factores exgenos que
causam acumulao de leses moleculares e celulares;
Vrios so os mecanismos conhecidos ou suspeitos de serem responsveis pelo envelhecimento
celular (Fig. 12):
- Leso do DNA: defeitos no mecanismo de reparo de DNA; o reparo do DNA pode ser
activado pela restrio calrica (conhecida por prolongar o envelhecimento em organismos-
modelo, mais propriamente, impe um nvel de stress que activa as protenas Sir2, que
funcionam como uma diacetilase de histona);
- Decrscimo da replicao celular: conhecido por senescncia replicativa, consiste na
capacidade reduzida de diviso celular resultante de quantidades descrescentes de telomerase e
encurtamento progressivo dos telmeros;
- Capacidade regenerativa reduzida das clulas-tronco nos tecidos: acumulao da
protena p16 nas clulas-tronco, fazendo com que elas percam progressivamente a capacidade
de auto-renovao;
- Acumulao de leses metablicas: radicais livres;
- Outros factores: provveis papis dos factores de crescimento que promovem
envelhecimento em organismos-modelo.
Fig. 12

Captulo 1I
Inflamao Aguda e Crnica
Viso geral da inflamao

Inflamao uma resposta protectora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos
necrticos, porm ela mesma pode causar leso tecidual;
Os principais componentes da inflamo so a reaco vascular e a resposta celular. Ambas
so activadas por mediadores derivados das protenas plasmticas e de vrias clulas;
- As manifestaes externas da inflamao, chamadas de sinais cardinais, que resultam da
reaco vascular e resposta celular, so: calor, rubor e tumor;
- Os dois sinais cardinais adicionais da inflamao aguda, dor e perda de funo,
ocorrem como consequncia da elaborao do mediador e da leso mediada por leuccitos;
As etapas da resposta inflamatria podem ser lembradas com os cinco Rs:
1. Reconhecimento do agente lesivo;
2. Recrutamento dos leuccitos;
3. Remoo do agente;
4. Regulao (controlo) da resposta;
5. Resoluo (reparo).
O resultado da inflamao aguda a eliminao do estmulo nocivo, seguida do declnio da

reaco e o reparo do tecido lesado ou leso persistente que resulta em inflamao crnica.
Fig.13
Inflamao aguda
Inflamao aguda uma resposta rpida e de curta durao leso ou a micrbios e outras
substncias estranhas, que designada a levar leuccitos e protenas plasmticas para os locais da
leso;
A inflamao aguda possui dois componentes principais: alteraes vasculares e eventos
celulares.
Estmulos para a inflamao aguda: infeces, trauma, agentes qumicos e fsicos, necrose
tecidual, corpos estranhos e reaces imunolgicas.
Alteraes vasculares
Alteraes vasculares: alteraes do calibre vascular que resultam num aumento do fluxo
sanguneo (vasodilatao) e alteraes estruturais que permitem que as protenas plasmticas
deixem a circulao (aumento da permeabilidade vascular).
Alteraes no fluxo e calibre vasculares

Iniciam-se rapidamente aps a leso ou infeco, mas desenvolvem-se em velocidades variveis,
dependendo da natureza e gravidade do estmulo inflamatrio original:
1. Aps uma vasoconstrico transitria, ocorre vasodilatao das arterolas,
resultando num aumento do fluxo sanguneo e abertura dos leitos capilares (eritema e
calor);
2. Como a microcirculao torna-se mais permevel, ocorre o extravasamento e deposio de
lquido e protenas plasmticas (edema). A perda de lquido faz com que os eritrcitos
fiquem mais concentrados, aumentando a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade
da circulao (estase);
3. Quando a estase se desenvolve, os leuccitos (principalmente os neutrfilos) comeam a
acumular-se ao longo da superfcie endotelial vascular (marginao) que se caracteriza pela
primeira etapa da migrao e acumulao dos leuccitos no local da leso.
Alteraes da permeabilidade vascular

A vasodilatao das arterolas e o volume do fluxo sanguneo aumentado provocam um aumento
da presso hidrosttica intravascular, resultando na sada de lquido dos capilares para os tecidos;
- Transudato: lquido que essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguneo e contm
poucas protenas;

- Entretanto, a transudao logo superada pelo aumento da permeabilidade vascular, que

permite a sada de lquido rico em protenas e clulas (exsudato) para o tecido intersticial
lquido tpico da inflamao;
- A perda de protena do plasma reduz a presso osmtica intravascular e eleva a presso
osmtica do lquido intersticial, resultando no efluxo de gua e de ies para os tecidos
extravasculares;
Fig. 14
Vrios mecanismos podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular nas reaces
inflamatrias agudas:
- Contraco da clula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vnulas ps-
capilares:
Causa mais comum do aumento da permeabilidade vascular, sendo um processo
reversvel;
Resposta transitria imediata: contraco rpida aps a ligao dos mediadores
histamina, bradicinina, leucotrienos e outros aos receptores especficos, geralmente de
curta durao;
Alteraes do cito-esqueleto induzidas por citocinas (TNF e IL-1), provocam uma
contraao mais lenta e prolongada;

- Leso endotelial:
Resulta no extravasamento vascular, causado por necrose e desprendimento da clula
endotelial;
Resposta contnua imediata: o extravasamento comea imediatamente aps a leso e
persiste por vrias horas (ou dias) at que os vasos danificados sejam trombosados ou
reparados;
Extravasamento prolongado tardio: comea aps um certo tempo (de 2 a 12 horas),
durando vrias horas ou dias, e envolve vnulas e capilares (ex.: queimadura solar que
aparece ao anoitecer, aps um dia no sol);
- Leso endotelial mediada por leuccitos:

Acumulao de leuccitos que libertam muitos mediadores txicos;
- Trancitose aumentada:
Ocorre via canais formados pela fuso de vesculas intracelulares, aumentando a
permeabilidade vascular aps exposio a certos mediadores (ex.: VEGF);
- Extravasamento de novos vasos sanguneos:

O reparo do tecido envolve a formao de novos vasos (angiognese).
Respostas dos vasos linfticos

A pequena quantidade de lquido intersticial normalmente formada removida por
drenagem linftica;
Na inflamao, o fluxo da linfa aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema do espao
extravascular;
Alm do lquido, os leuccitos e os restos celulares podem caminhar na linfa;
Nas reaces inflamatrias mais severas (ex.: micrbios), os linfticos podem transportar o
agente lesivo, tornando-se inflamados secundariamente (linfagite), bem como os ndulos
linfticos de drenagem (linfadenite), estes ltimos estando frequentemente aumentados.

RESUMO Reaces vasculares na inflamao aguda

induzida por mediadores qumicos como a histamina e a causa do
Vasodilatao
eritema e estase do fluxo sanguneo.
induzido pela histamina, cininas e outras mediadores que produzem
aberturas entre as clulas endoteliais, por leso endotelial directa ou
Aumento da induzida por leuccitos e pelo aumento da passagem de lquidos atravs do
permeabilidade endotlio;
vascular O aumento da permeabilidade vascular permite a entrada de leuccitos e
protenas plasmticas nos locais da infeco ou da leso do tecido;
O lquido que extravesa dos vasos sanguneos resulta em edema.
Eventos celulares: recrutamento e activao dos leuccitos

Eventos celulares: emigrao dos leuccitos da microcirculao e sua acumulao no foco de
leso (recrutamento e activao celulares). Os principais leuccitos na inflamao aguda so so
neutrfilos (leuccitos polimorfonucleares).
Recrutamento dos leuccitos (Fig. 15)

1. Marginao e rolagem
- Os eritrcitos menores tendem a se mover mais rpido do que os grandes leuccitos, da,
estes ltimos serem empurrados para fora da coluna axial, possibilitando uma oportunidade
melhor de interagir com as clulas endoteliais de revestimento, especialmente quando
ocorre estase marginao (acumulao de leuccitos na periferia dos vasos);
- Subsequentemente, os leuccitos rolam na superfcie endotelial, aderindo transitoriamente ao
longo do caminho a um processo chamado rolagem. Estas adeses fracas so mediadas pelas
molculas de adeso da famlia das selectinas;
- Normalmente, as selectinas endoteliais so expressas em nveis baixos ou no esto presentes
em todas as clulas normais, sendo hiper-reguladas aps estimulao por mediadores especficos;
- Portanto, a ligao dos leuccitos grandemente restrita ao endotlio, nos locais da
infeco ou leso, onde os mediadores so produzidos.
2. Adeso e transmigrao
- A adeso firme s superfcies endoteliais mediada pelas integrinas expressas nas
superfcies celulares dos leuccitos;
Tm baixa afinidade at que haja activao dos leuccitos por quimiocinas
(citocinas quimioatraentes secretadas por vrias clulas, nos locais de inflamao, e ligam-
se a proteoglicanos na superfcie do endotlio);

Quando os leuccitos aderentes encontram as quimiocinas, as clulas so activadas e as

suas integrinas sofrem mudanas conformacionais, agrupam-se e convertem-se a um
estado de alta afinidade;
- Ao mesmo tempo, outras citocinas (TNF e IL-1), activam as clulas endoteliais para aumentar a
sua expresso de ligantes para integrinas (ICAM-1 e VCAM-1);
- Aps a aderncia na superfcie endotelial, os leuccitos migram pela parede do vaso
(principalmente nas vnulas da circulao sistmica), espremendo-se entre as clulas ao nvel das
junes intercelulares (diapedese);
A migrao orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidos extravasculares, as quais
estimulam a movimentao dos leuccitos em direco aos seus gradientes qumicos;
Alm disso, a PECAM-1 (CD31), uma molcula de adeso celular expressa em
leuccitos e clulas endoteliais, medeia os eventos de ligao necessrios para os
leuccitos atravessarem o endotlio;
- Aps a passagem pelo endotlio, os leuccitos secretam colagenases que degradam
focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a.
Molcula endotelial Molcula leucocitria Principal papel

P-selectina Protenas modificadas de Sialil- Rolagem (neutrfilos, moncitos,
Lewis X linfcitos)
E-selectina Protenas modificadas de Sialil- Rolagem e adeso (neutrfilos,
Lewis X moncitos, linfcitos T)
GlyCam-1, CD34 L-selectina Rolagem (neutrfilos, moncitos)*
ICAM-1 (famlia das Integrinas CD11/CD18 (LFA-1, Adeso, parada, transmigrao
imunoglobulinas) Mac-1) (neutrfilos, moncitos, linfcitos)
VCAM-1 (famlia das Integrina VLA-4 Adeso (eosinfilos, moncitos,
imunoglobulinas) linfcitos)
CD31 (PECAM-1) CD31 Transmigrao (todos os leuccitos)
*As interaces CD34-L-selectina esto tambm envolvidas na migrao dos linfcitos circulantes para as vnulas de
endotlio alto dos ndulos linfticos.
3. Quimiotaxia
- Aps o extravasamento, os leuccitos migram em direco ao local da leso ou infeco, ao
longo de um gradiente qumico (quimiotaxia);
- Substncias exgenas e endgenas podem actuar como factores quimiotticos para os
leuccitos e incluem: produtos bacterianos (N-formilmetionina); citocinas (quimiocinas);
componentes do sistema complemento (C5a); produtos do metabolismo do cido araquidnico
(leucotrieno B4);
- A ligao dos quimioatraentes aos receptores especficos na superfcie celular resulta em
eventos de transduo de sinal mediados pela protena G-7, alguns dos quais elevam o clcio
citoslico, que suscita a montagem dos elementos contrcteis do cito-esqueleto,

necessrios para o movimento;
- Os leuccitos movem-se projectando pseudpodes que se ancoram na MEC e que puxam a
clula na direco da projeco;
A direco deste movimento especificada pela alta densidade de interaces ligante
quimiottico-receptor, na margem dianteira da clula.
Na maioria das formas de inflamao aguda, os neutrfilos predominam no infiltrado inflamatrio

durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substitudos por moncitos em 24 a 48 horas;
Algumas excepes: infeces por Pseudomonas (recrutamento contnuo de neutrfilos, por
vrios dias); infeces virais (linfcitos so os primeiros a chegar); algumas reaces de
hipersensibilidade (granulcitos eosinfilos podem ser o principal tipo celular);
Resumindo: O recrutamento dos leuccitos um processo de mltiplas etapas consistindo na
aderncia fraca e rolagem no endotlio (mediadas por selectinas); aderncia firme ao endotlio
(mediada por integrinas); e migrao por entre os espaos interendoteliais.
Fig. 15

Activao dos leuccitos

Os estmulos para a activao dos leuccitos incluem os micrbios, os produtos das clulas
necrticas e vrios mediadores;
Os leuccitos expressam nas suas superfcies diferentes classes de receptores que percebem a
presena de micrbios e incluem: TLRs (receptor semelhante a Toll) reconhecem endotoxina
(LPS); receptores transmembranares acoplados protena G-7; e outras famlias de receptores;
A activao leucocitria resulta em muitas funes ampliadas: fagocitose, produo de
substncias que destroem os micrbios fagocitados e removem tecidos mortos; e produo de
mediadores que amplificam a reaco inflamatria.
1. Fagocitose
- A fagocitose consiste em trs etapas distintas, mas inter-relacionadas (Fig. 16):
1. Reconhecimento e fixao da partcula ao linfcito fagoctico;
Os leuccitos possuem receptores de superfcie especficos que reconhecem os
componentes do micrbios e clulas mortas ou as protenas do hospedeiro (opsoninas),
que revestem os micrbios e os torna alvos para a fagocitose (opsonizao);
Principais opsoninas: IgG (ligam-se ao receptor Fc, chamado de FcRI); fragmentos 1 e
3 do complemento (ligam-se aos receptores CR1 e 3); colectinas (ligam-se a
receptores C1q);
2. Invaginao, com subsequente formao de um vacolo fagoctico;
A ligao de partculas opsonizadas desencadeia a invaginao e induzem a activao
celular que aumenta a degradao dos micrbios ingeridos;
Os pseudpodes estendem-se em torno do material, formando um vacolo
fagoctico;
De seguida, a membrana do vacolo funde-se com a membrana de um grnulo
lisossmico, formando um fagolisossoma;
3. Destruio e degradao do material ingerido;
As etapas-chave nesta reaco so a produo de substncias microbicidas dentro
dos lisossomas e a fuso dos lisossomas com os fagossomas, expondo,
selectivamente, as partculas ingeridas aos mecanismos destruidores dos leuccitos;
As substncias microbicidas mais importantes so as espcies reactivas do oxignio e
as enzimas lisossmicas;

A fagocitose estimula um surto oxidativo caracterizado por um sbito aumento do

consumo de oxignio, do catabolismo do glicognio (glicogenlise), do aumento da
oxidao de glicose e da produo de ERO;
Os lisossomas dos neutrfilos (grnulos azurfilos) contm a enzima mieloperoxidase
(MPO), que na presena de um halide como o Cl-, converte H2O2 em HOCl., que um
potente oxidante e agente antimicrobiano que destri bactrias por halogenao
ou por peroxidao de protenas e lpidos;
Aps o surto oxidativo, o H2O2 degradado pela aco da catalase em gua e O2 e as
outras ERO tambm so degradadas;
Os microrganismos mortos so ento degradados pela aco de hidrolases
lisossmicas (provavelmente a mais importante a elastase);
Vrios outros componentes dos grnulos dos leuccitos so capazes de destruir
patognios infecciosos: protena por aumento da permeabilidade bactericida;
lisozima; protena bsica principal; e defensinas.
Fig. 16

Leso tecidual induzida por leuccitos

Os leuccitos podem eliminar micrbios e clulas mortas atravs de fagocitose seguida de
destruio nos fagolisossomas;
A destruio causada por radicais livres (ERO, NO) gerados nos leuccitos activados e nas
enzimas lisossmicas;
As enzimas e as ERO podem ser libertadas para o meio extracelular, por vrios mecanismos:
- Se o vacolo fagoctico permanecer temporariamente aberto para fora, antes do fechamento
completo do fagolisossoma (regurgitao durante a alimentao);
- Se as clulas encontrarem materiais que no podem ser facilmente ingeridos (ex.:
imunocomplexos depositados na membrana basal glomerular), a tentativa de fagocitar estas
substncias (fagocitose frustrada) inicia uma forte activao dos leuccitos e as enzimas so
libertadas dentro do tecido circundante ou no lmen;
- Depois da fagocitose de susbtncias potencialmente nocivas (ex.: cristais de urato), que lesam a
membrana do fagolisossoma.
Exemplos clnicos de leso induzida por leuccitos: distrbios inflamatrios

Distrbios Clulas e molculas envolvidas na leso
Sndrome de angstia Neutrfilos
respiratria aguda
Rejeio aguda de transplante Linfcitos; anticorpos e complemento
Asma Eosinfilos; anticorpos IgE
Aguda
Glomerulonefrite Anticorpos e complemento; neutrfilos e
moncitos
Choque sptico citocinas
Vasculite Anticorpos e complemento; neutrfilos
Artrite Linfcitos, macrfagos; anticorpos
Asma Eosinfilos, outros leuccitos; anticorpos IgE
Aterosclerose Macrfagos; linfcitos?
Crnica
Rejeio crnica ao Linfcitos; citocinas
transplante
Fibrose pulmonar Macrfagos, fibroblastos

Defeitos das funes leucoitrias

Doena Defeito
Supresso da medula ssea: Produo de leuccitos
tumores, radiao, quimioterapia
Leso trmica, diabetes, malignidade, Quimiotaxia
Adquiridas spsis, imunodeficincias
Hemodilise, diabetes mellitus Aderncia
Leucemia, anemia, spsis, diabetes, Fagocitose e actividade microbiana
neonatos, desnutrio
Deficincia da adeso leucocitria 1 Cadeia das integrinas CD11/CD18
Deficincia da adeso leucocitria 2 Fucosil transferase necessria para a
sntese do oligossacrido sialilado
(receptor para selectinas)
Doena granulomatosa crnica Diminuio do surto oxidativo
Ligada ao X NADPH-oxidase (comp. memb.)
Genticas
Autossmica recessiva NADPH-oxidase (comp. citoplasm.)
Deficincia de mieloperoxidade Ausncia do sistema MPO-H2O2
(MPO)
Sndrome de Chdiak-Higashi Protena associada membrana
envolvida na atraco e fuso
membrana do organelo
Resoluo da inflamao aguda (Fig. 17)
Fig. 17

RESUMO Sequncia de eventos na inflamao aguda

As alteraes vasculares na inflamao aguda so caracterizadas por um fluxo
sanguneo aumentado devido dilatao das arterolas e do leito capilar (eritema e
calor);
A permeabilidade vascular aumentada, atravs das junes celulares interendoteliais
afastadas ou por leso directa da clula endotelial, resulta num exsudato de lquido
extravascular rico em protenas (edema tecidual);
Os leuccitos, no incio predominantemente neutrfilos, aderem ao endotlio atravs
de mleculas de adeso, e ento deixam a microcirculao e migram para o local da
leso sob influncia dos agentes quimiotticos;
A fagocitose, a destruio e a degradao do agente nocivo seguem-se;
Os defeitos genticos ou adquiridos das funes dos leuccitos produzem infeces
recorrentes;
O resultado da inflamao aguda pode ser a remoo do exsudato, com restaurao
da arquitectura normal do tecido (resoluo); transio para inflamao crnica;
ou extensa destruio do tecido, resultando na cicatrizao.

Padres morfolgicos da inflamao aguda

Extravasamento de fluido aquoso, pobre em protenas (efuso);
Dependendo do local da leso, origina-se do soro sanguneo ou das
secrees de clulas mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal,
Inflamao serosa
pleural e pericrdica;
Ex.: bolha cutnea resultante de uma queimadura ou infeco
viral.
Ocorre em consequncia de leses mais graves;
Resultado de uma maior permeabilidade vascular que permite a
passagem de molculas maiores (ex.: fibrinognio) parao meio
extravascular;
A fibrina extravascular acumulada aparece como uma rede
Inflamao fibrinosa eosiniflica de filamentos ou, s vezes, como um cogulo amorfo;
caracterstica no revestimento de cavidades corporais (ex.:
meninges, pericrdio e pleura);
A organizao de um exsudato fibrinoso pericrdico forma um denso
tecido cicatricial fibroso que transpe ou oblitera o espao
pericrdico e restringe a funo do miocrdio.
Presena de grandes quantidades de exsudato purulento (ps)
consistindo em neutrfilos, clulas necrticas e liqudo de edema;
Certos microrganismos (ex.: Estafilococos) induzem essa supurao
Inflamao supurativa localizada (piognicos);
(purulenta) Os abscessos (coleces localizadas de ps) possuem uma regio
central de clulas necrticas, tendo volta uma camada de neutrfilos
preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em
proliferao, indicando o incio do reparo.
um defeito local ou escavao da superfcie de um rgo ou
tecido que produzida por necrose das clulas e
desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatrio
necrtico;
encontrada mais comumente: na necrose inflamatria da mucosa da
boca, estmago, intestino e tracto genito-urinrio; e no tecido
lcera
necrtico e inflamao subcutnea dos membros inferiores dos idosos
com distrbios circulatrios;
Durante o estgio agudo, h infiltrao polimorfonuclear intensa e
dilatao vascular nas margens do defeito;
Com a cronicidade, as margens e a base da lcera desenvolvem
cicatrizao, com acumulao de linfcitos, macrfagos e plasmcitos.

Mediadores qumicos da inflamao

Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas clulas, no stio da inflamao, ou
podem estar em circulao no plasma (sintetizados pelo fgado) como precursores
inactivos que so activados no local da inflamao;
A maioria dos mediadores induz os seus efeitos atravs da ligao a receptores especficos nas
clulas-alvo;
Os mediadores podem estimular a libertao de molculas efectoras secundrias pelas clulas-
alvo;
As aces da maioria dos mediadores so estreitamente reguladas.
Aces dos principais mediadores da inflamao

Mediador Fonte Principais aces
Histamina Mastcitos, basfilos, Vasodilatao, aumento da permeabilidade
plaquetas vascular, activao endotelial
Serotonina Plaquetas Vasodilatao, aumento da permeabilidade
vascular
Prostaglandinas Mastcitos, leuccitos Vasodilatao, dor, febre
Prostaciclina I2 Vasodilatao, inibe a agregao plaquetria
Tromboxano A2 Vasoconstrico, promove agregao
plaquetria
Derivado de clulas
Prostaciclinas D2, E2 Vasodilatao, aumento da permeabilidade

vascular
Leucotrienos Mastcitos, leuccitos Aumento da permeabilidade vascular,
quimiotaxia, adeso, activao de leuccitos,
broncoespasmo, vasoconstrico
Factor activador Leuccitos, clulas Vasodilatao, aumento da permeabilidade
plaquetrio endoteliais vascular, adeso de leuccitos, quimiotaxia,
desgranulao, surto oxidativo
ERO Leuccitos Destruio de micrbios, leso tecidual
NO Endotlio, macrfagos Relaxamento do msculo liso vascular,
destruio de micrbios
Citocinas Macrfagos, linfcitos, Activao endotelial local (expresso de
(ex.: TNF e IL-1) clulas endoteliais, molculas de adeso), resposta sistmica da
mastcitos fase aguda; em infeces graves, choque
sptico
Quimiocinas Leuccitos, macrfagos Quimiotaxia, activao de leuccitos
Complemento Plasma (produzido no Activao e quimiotaxia de leuccito,
Der. Prot. Plasm.
fgado) opsonizao, vasodilatao (estimulao de

mastcito)
Cininas Plasma (produzido no Aumento da permeabilidade vascular,
fgado) contraco do msculo liso, vasodilatao,
dor
Proteases activadas Plasma (produzido no Activao endotelial, recrutamento de
durante a coagulao fgado) leuccitos

Inflamao crnica
Inflamao crnica a inflamao de durao prolongada (semanas a meses ou anos) na
qual a inflamao activa, destruio tecidual e reparao ocorrem simultaneamente;
Caracteriza-se por:
- Infiltrao de clulas mononucleares, incluindo macrfagos, linfcitos e plasmcitos;
- Destruio tecidual, francamente induzida pelos produtos das clulas inflamatrias;
- Reparo, envolvendo proliferao de novos vasos (angiognese) e fibrose;
A inflamao aguda pode progredir para inflamao crnica quando a resposta aguda no pode
ser resolvida, ou devido persistncia do agente lesivo ou por causa da interferncia com o
processo normal de cura;
A inflamao crnica origina-se nos seguintes contextos:
- Infeces persistentes por microrganismos difceis de erradicar (ex.: micobactrias,
Treponema pallidum), que causam infeces persistentes e suscitam uma resposta imune mediada
por linfcitos T (hipersensibilidade tardia);
- Doenas inflamatrias imunomediadas (distrbios de hipersensibilidade);
- Exposio prolongada a agentes potencialmente txicos.
Clulas e mediadores da inflamao crnica

Uma caracterstica principal da inflamao crnica a sua persistncia, que resulta das
interaces complexas entre as clulas que so recrutadas para o local da inflamao e que so
activadas neste local;
Macrfagos (Fig. 18)
- So as clulas dominantes da inflamao crnica;
- Esto difusamente dispersos em muitos tecidos conjuntivos
e so encontrados tambm em rgos;
- Em conjunto, estas clulas constituem o sistema de
fagcitos mononucleares;
- Quando os moncitos alcanam o tecido extravascular,
sofrem transformao em macrfagos maiores, os quais
possuem meia-vida mais longa e uma capacidade maior para
fagocitose do que os moncitos sanguneos;
- Os macrfagos tambm podem tornar-se activados, que em
MO aparecem grandes, achatados e rseos; Fig. 18

- Aps activao, os macrfagos secretam uma grande variedade de produtos biologicamente

activos que, se desimpedidos, resulta em leso tecidual e fibrose (proteases neutras e cidas,
ERO, NO, eicosanides, citocinas (TNF e IL-1) e factores de crescimento;
- Depois do estmulo inicial ser eliminado e a reaco inflamatria cessar, nos locais de
inflamao crnica, persiste a acumulao de macrfagos, os quais podem proliferar;
- O IFN- pode induzir a fuso dos macrfagos em clulas grandes, multinucleadas, chamadas
clulas gigantes.
Linfcitos, plasmcitos, eosinfilos e mastcitos

- Linfcitos e macrfagos interagem de modo bidireccional e essas interaces tm um papel
importante na inflamao crnica (Fig. 19);
- Em algumas reaces inflamatrias crnicas severas (ex.: artrite reumatide de longa durao),
a acumulao de linfcitos, de clulas apresentadores de antignios e plasmcitos pode assumir
as caractersticas morfolgicas de rgos linfides com aparncia de ndulos linfticos, contendo
centros germinativos bem formados;
- Os eosinfilos so encontrados caracteristicamente nos locais inflamatrios em torno de
infeces parasitrias ou alergias e contm a protena bsica principal;
- Os mastcitos com IgE so figuras centrais nas reaces alrgicas, incluindo o choque
anafiltico;
Fig. 19
Embora os neutrfilos sejam a marca clssica da inflamao aguda, muitas formas de
inflamao crnica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutroflicos,
como resultado da persistncia das bactrias e clulas necrticas ou dos mediadores produzidos
pelos macrfagos.
Inflamao granulomatosa
Consiste num padro distintivo da inflamao crnica, caracterizada por agregados de
macrfagos activados que assumem uma aparncia epitelial;
Ex.: tuberculose, hansenase, sfilis, doena de Crohn;
Efectivamente, a formao de um granuloma encerra o agente ofensor e, portanto, um
mecanismo til de defesa, mas nem sempre isto acontece e em algumas doenas (ex.:
tuberculose) a inflamao granulomatosa com fibrose subsequente pode ser a principal causa da
disfuno do rgo;
Morfologia
- Nas preparaes com H&E, as clulas epiteliais nos granulomas exibem um citoplasma
granular rseo com limites celulares indistintos;
- Os agregados de macrfagos epiteliais so circundados por um colar de linfcitos;
- Normalmente, so encontradas clulas gigantes multinucleadas nos granulomas;
- Nos granulomas associados com certos microrganismos infecciosos (bacilo da tuberculose), a
combinao de hipxia e leso por radical livre leva a uma zona central de necrose com
aparncia granular caseosa macroscopicamente (necrose caseosa).
Efeitos sistmicos da inflamao

Febre: citocinas (TNF e IL-1) estimulam a produo de prostaglandinas no hipotlamo;
Produo de protenas da fase aguda: protena C reactiva, fibrinognio e protena amilide
A srica; sntese estimulada por citocinas (IL-6, outras) agindo nas clulas do fgado;
Leucocitose: as citocinas (factores estimulantes de colnias) estimulam a produo de
leuccitos dos precursores na medula ssea;
Outras manifestaes da resposta da fase aguda: aumento da frequncia cardaca e da presso
arterial; reduo da sudorese; tremores, calafrios, anorexia, sonolncia e mal-estar;
Em diversas infeces graves, choque sptico: queda na presso sangunea, coagulao
intravascular disseminada, anomalias metablicas; induzidas por altos nveis de TNF.

Captulo III
Reparo tecidual: regenerao, cicatrizao e fibrose
Reparo refere-se restaurao da arquitectura tecidual e da funo aps uma leso;

Envolve dois tipos de reaces:
- Regenerao tecidos que so capazes de restituir os componentes lesados e essencialmente
retornar ao seu estado normal;
- Cicatrizao os tecidos lesados so incapazes de uma reconstituio completa, ou as
estruturas de suporte do tecido esto gravemente danificadas, sendo que o processo de reparo
ocorre por deposio de tecido conjuntivo (fibroso);
Fibrose utilizado para descrever a deposio extensiva de colagnio que ocorre nos pulmes,
fgado, rins e outros rgos, como uma consequncia da inflamao crnica, ou no miocrdio
aps necrose isqumica extensa (enfarte);
- Se a fibrose desenvolve-se numa rea de tecido ocupada por um exsudato inflamatrio, chama-
se organizao (ex.: pneumonia organizada que afecta o pulmo).
O controlo da proliferao celular

A proliferao dos remanescentes do tecido lesado, das clulas endoteliais vasculares e do
fibroblastos coordenada por protenas que so colectivamente chamadas factores de
crescimento.
Ciclo celular
Os processos-chave na proliferao das clulas so a replicao do DNA e a mitose;
- A proliferao celular regulada por ciclinas que, quando conjugadas com CDKs, regulam a
fosforilao de protenas envolvidas na progresso do ciclo celular, levando replicao do
DNA e mitose;
O ciclo celular consiste numa srie de etapas nas quais a clula confere a preciso dos
processos e instrui a si mesma a prosseguir para a prxima etapa;
rigorosamente regulado por estimuladores e inibidores e contm pontos de controlo
intrsecos para evitar a repicao de clulas anormais.

Capacidade proliferativa dos tecidos

Os tecidos so divididos em:
- Tecidos lbeis
As clulas lbeis esto continuamente a ser perdidas e repostas pela maturao das
clulas-tronco e pela proliferao das clulas maduras;
Ex.: clulas hematopoiticas da medula ssea; epitlios de superfcie; epitlio cubide dos
ductos que drenam rgos excrinos; epitlio colunar do TGI, tero e tubas uterinas;
epitlio de transio do tracto urinrio;
- Tecidos estveis
Possuem clulas quiescentes (esto na fase G0 do ciclo celular);
Possuem somente uma actividade replicativa mnima no seu estado normal;
Estas clulas so capazes de proliferar em resposta a uma leso ou perda de
massa tecidual;
Ex.: parnquima da maioria dos tecidos slidos; clulas endoteliais, fibroblastos e as
clulas musculares lisas;
Com a excepo do fgado, estes tecidos possuem uma capacidade limitada para se
regenerar aps uma leso.
- Tecidos permanentes
As clulas destes tecidos so consideradas terminalmente diferenciadas e no-
proliferativas na vida ps-natal;
Ex.: neurnios e micitos;
Uma leso no crebro ou no corao irreversvel e resulta numa cicatriz.
Clulas-tronco
Os tecidos que se dividem continuamente (tecidos lbeis) contm clulas-tronco que se
diferenciam para repor as clulas perdidas e manter a homeostasia tecidual;
As clulas-tronco so caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de auto-
regenerao e replicao assimtrica;
As clulas-tronco de embries (clulas estaminais) so pluripotentes; os tecidos adultos,
particularmente a medula ssea, contm clulas-tronco adultas capazes de gerar mltiplas
linhagens celulares.

A natureza e os mecanismos de aco dos factores de crescimento

Os factores de crescimento polippticos tm como papel principal promover a
sobrevivncia e a proliferao celulares, e so importantes na regenerao e na
cicatrizao;
A expanso das populaes de clulas geralmente envolve aumento do tamanho celular
(crescimento), diviso celular (mitose) e proteco da morte apopttica (sobrevivncia);
A maioria dos factores de crescimento possui efeitos pleiotrpicos, ou seja, alm de
estimularem a proliferao celular, eles estimulam a migrao, a diferenciao e a
contractibilidade, e intensificam a sntese de protenas especializadas;
Induzem a proliferao celular pela ligao a receptores especficos e afectam a expresso de
genes cujos produtos caracteristicamente possuem muitas funes;
- A actividade principal dos factores de crescimento estimular a funo dos genes que
controlam o crescimento, muitos dos quais so chamados de proto-oncogenes;
Alguns factores de crescimento estimulam a proliferao de algumas clulas e inibem o ciclo de
outras clulas;
- Na verdade, um factor de crescimento pode ter efeitos opostos na mesma clula
dependendo da sua concentrao.
Mecanismos de sinalizao dos receptores dos factores de crescimento

A sinalizao pode ocorrer directamente na mesma clula, entre clulas adjacentes ou a grandes
distncias:
- Sinalizao autcrina: uma substncia age predominantemente (ou exclusivamente) na clula
que a secreta (ex.: resposta imune, hiperplasia epitelial compensatria);
- Sinalizao parcrina: uma substncia afecta as clulas que esto na adjacncia imediata da
clula que a libertou (ex.: resposta inflamatria e cicatrizao da ferida);
- Sinalizao endcrina: uma substncia reguladora (ex.: hormona) libertada na corrente
sangunea e age em clulas-alvo distncia;
As protenas receptoras esto geralmente localizadas na superfcie da clula, mas podem

ser intracelulares, sendo que neste ltimo caso, os ligantes devem ser suficientemente
hidrofbicos para entrar na clula (ex.: hormonas esterides);
A unio de um ligante ao seu receptor de superfcie celular induz uma cascata de eventos
intracelulares secundrios que culmina na activao ou represso do factor de transcrio, o que
leva a respostas celulares;
Diferentes classes de receptores de factores de crescimento incluem:

- Receptores com actividade de quinase intrnseca (ex.: EGF e HGF);
- Receptores acoplados protena G-7;
- Receptores sem aco enzimtica intrnseca;
As citocinas geralmente ligam-se a estes receptores que por sua vez interagem com os
factores de transcrio citoplasmticos que se dirigem para o ncleo (so lanados
directamente no ncleo);
A maioria dos factores de crescimento possui efeitos mltiplos, como a migrao celular,
diferenciao celular, estimulao da angiognese e da fibrognese, alm da proliferao celular.
Matriz extracelular (MEC) e interaces entre a clula e a matriz

O reparo do tecido no depende somente da actividade dos factores de crescimento, mas
tambm de interaces entre as clulas e os componentes da MEC;
A MEC um complexo macromolecular dinmico, de remodelao constante, sintetizado
localmente, que se organiza numa rede que circunda as clulas;
Por fornecer um substracto para a adeso celular e servir como um reservatrio para factores
de crescimento, a MEC regula a proliferao, o movimento e a diferenciao das clulas
existentes dentro dela;
A MEC existe sob duas formas bsicas (Fig. 20):
- Matriz intersticial: entras as clulas, constituda de colagnio e vrias glicoprotenas;
- Membrana basal: subjacente ao epitlio e que circunda os vasos sanguneos, constituda de
colagnio no-fibrilar tipo IV e laminina.
Fig. 20

Papis da matriz extracelular

Suporte mecnico: papel principal do colagnio e da elastina;
Controlo do crescimento celular e manuteno da diferenciao celular: os
proteoglicanos ligam-se a factores de crescimento e apresenta-os em alta concentrao, e a
fibronectina e a laminina estimulam as clulas por meio de recepctores de integrina celulares;
Arcabouo para renovao tecidual;
Estabelecimento de micro-ambientes teciduais;
Armazenamento e apresentao de molculas reguladoras.
Componentes da matriz extracelular

Existem trs componentes bsicos da MEC:
- Protenas estruturais fibrosas (ex.: colagnio e elastina), que conferem fora elstica e
capacidade de retraco;
- Gis hidratados com gua (ex.: proteoglicanos e hialuronano), que permitem resilincia e
lubrificao;
- Glicoprotenas adesivas (ex.: fibronectina, laminina e integrinas), que conectam os
elementos da matriz a outros elementos ou a clulas;
A MEC intacta necessria para a regenerao tecidual, e se a MEC estiver

danificada o reparo s poder ser realizado pela formao de cicatriz.
Clula e regenerao tecidual

A renovao celular ocorre continuamente nos tecidos lbeis (ex.: medula ssea);
A renovao das clulas hematopoiticas conduzida por factores de crescimento chamados de
factores estimulantes de colnias (CSFs), que so produzidos em resposta ao consumo
aumentado ou perda de clulas sanguneas;
No se sabe se os factores de crescimento desempenham algum papel na renovao do epitlio
lbil;
A regenerao pode ocorrer nos rgos parenquimatosos com populaes de clulas estveis,
que geralmente um processo limitado, excepto no fgado;
A regenerao extensiva ou a hiperplasia compensatria podem ocorrer somente se
o tecido residual estiver estrutural e funcionalmente intacto, como aps uma resseco
cirrgica;
- Do contrrio, se o tecido estiver danificado por uma infeco ou inflamao, a

regenerao incompleta e realizada por cicatrizao.
Reparo por tecido conjuntivo

O reparo ocorre pela reposio das clulas no-regenerveis por tecido conjuntivo, ou por uma
combinao de regenerao de algumas clulas e formao de cicatriz;
O termo tecido de granulao (tipo especializado de tecido, caracterstico da cicatrizao)
derivado da sua aparncia granular, rosada e de consistncia mole, tal como visto sob a
crosta da ferida cutnea;
- O seu aspecto histolgico caracterizado pela proliferao de fibroblastos e capilares
neoformados, delicados, de paredes finas (angiognese), na MEC fraca;
- Ento, o tecido de granulao acumula progressivamente matriz de tecido conjuntivo,
resultando, finalmente, na formao de uma cicatriz, que se pode remodelar com o tempo;
O reparo por deposio de tecido conjuntivo consiste em quatro processos sequenciais:
formao de novos vasos sanguneos (angiognese); migrao e proliferao de
fibroblastos; deposio de MEC (formao de cicatriz); e maturao e reorganizao do
tecido fibroso (remodelao).
Angiognese
Os vasos sanguneos so desenvolvidos por dois processos:
- Vasculognese: a rede vascular primitiva estabelecida a partir dos angioblastos
(precursores de clulas endoteliais) durante o desenvolvimento embrionrio;
- Angiognese ou neovascularizao: vasos pr-existentes emitem brotos capilares para
produzir novos vasos;
A angiognese um processo crtico para a cicatrizao de locais lesionados, no

desenvolvimento da circulao colateral nos locais que sofreram isqumia, e permite o
crescimento de tumores, em tamanho, alm do seu suprimento sanguneo inicial;
Foi descoberto recentemente que as clulas precursoras endoteliais podem migrar da
medula ssea para reas de leso e participar da angiognese nestes locais;
- Podem participai na reposio das clulas endoteliais perdidas, na reendotelizao dos
implantes vasculares, na neovascularizao de feridas cutneas e tecidos isqumicos, e no
desenvolvimento tumoral;

As principais etapas que ocorrem na angiognese a partir de vasos pr-existentes esto listadas a
seguir:
1. Vasodilatao em resposta ao NO e aumento da permeabilidade dos vasos pr-
existentes induzido pelo VEGF;
2. Migrao de clulas endoteliais em direco rea de leso tecidual;
3. Proliferao de clulas endoteliais logo aps as clulas migratrias iniciais;
4. Inibio da proliferao da clula endotelial e remodelagem dos tubos capilares;
5. Recrutamento de clulas periendoteliais (pericitos para os pequenos capilares e clulas
musculares lisas para os grandes vasos) para formar o vaso maduro;
Os vasos sanguneos neoformados durante a angiognese so permeveis porque:

- As junes interendoteliais no esto completamente formadas;
- O VEGF aumenta a permeabilidade do vaso;
Esta permeabilidade explica por que o tecido de granulao muitas vezes edematoso e
parte da causa do edema que pode persistir na ferida em cicatrizao muito tempo aps a
resposta inflamatria aguda ter sido resolvida;
As protenas estruturais da MEC participam do processo de brotamento do vaso na
angiognese, basicamente por meio de interaces com os receptores de integrinas nas clulas
endoteliais;
As protenas no-estruturais da MEC contribuem para a angiognese por
desestabilizarem as interaces MEC-clula para facilitar a migrao celular
contnua (ex.: trombospondina e tenascina) ou permitir a remodelao e involuo dos vasos
(ex.: activador de plasminognio e metaloproteinases da matriz).
Factores de crescimento envolvidos na angiognese

Vrios factores induzem a angiognese, mas o mais importantes so o VEGF e o FGF;
VEGF
- Estimula tanto a proliferao como a migrao das clulas endoteliais (inicia o processo de
brotamento capilar);
- O VEGF-2 mobiliza as clulas precursoras endoteliais da medula ssea e induz a proliferao e
migrao destas clulas para os locais de angiognese;
- As angiopoetinas 1 e 2 e os factores de crescimento PDGF e TGF- participam do
processo de estabilizao pelo recrutamento de pericitos e clulas musculares lisas e pela
deposio de tecido conjuntivo;
FGF
- FGF-2 estimula a proliferao das clulas endoteliais, promove a migrao de macrfagos e
fibroblastos para a rea danificada;
- FGF-7 (factor de crescimento dos queratincitos) pode participar na cicatrizao de feridas
por intensificar a proliferao e migrao de queratincitos e pode proteger a integridade do
epitlio da cavidade oral e do TGI.
Migrao de fibroblastos e deposio da MEC (formao de cicatriz)

A formao de cicatriz desenvolve-se na rede de tecido de granulao com vasos neoformados e
MEC fraca que se desenvolve inicialmente no local de reparo;
Ocorre em duas etapas: migrao e proliferao de fibroblastos para o local de leso e
deposio de MEC por estas clulas;
Os macrfagos so constituintes celulares importantes do tecido de granulao e elaboram
inmeros mediadors que induzm a proliferao dos fibroblastos e a produo de MEC;
Conforme a cicatrizao progride, o nmero de fibroblastos proliferantes e vasos
novos diminui; no entanto, os fibroblastos assumem progressivamente um fentipo mais
sinttico e, consequentemente, h um aumento de deposio da MEC;
A acumulao da rede de colagnio depende no s do aumento da sntese, mas tambm da
diminuio da degradao do colagnio;
O arcabouo de tecido de granulao evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos
fusiformes inactivos, colagnio denso, fragmentos de tecido elstico e outros componentes da
MEC;
Conforme a cicatriz amadurece, h uma regresso vascular progressiva e o tecido de
granulao altamente vascularizado transforma-se numa cicatriz plida, basicamente
avascular.
Factores de crescimento envolvidos na deposio da MEC e a formao de cicatriz

TGF-
- No contexto da inflamao e reparo, desempenha duas funes principais:
um agente fibrinognico potente (estimula a produo de colagnio, fibronectina e
proteoglicanos e inibe a degradao do colagnio);
Inibe a proliferao de linfcitos e pode ter um efeito anti-inflamatrio forte;

PDGF
- Causa migrao e proliferao de fibroblastos e clulas musculares lisas e macrfagos.
MEC e remodelao tecidual

A deposio de MEC depende do equilbrio entre os agentes fibrognicos,
metaloproteinases (MMPs, ex.: colagenases intersticiais, gelatinases e estromelisinas) que
digerem a MEC e inibidores teciduais da MMPs (TIMPs).
Cicatrizao da ferida cutnea

As fases principais da cicatrizao cutnea so: inflamao, formao de tecido de granulao e
remodelao da MEC;
As feridas cutneas podem cicatrizar por unio primria (primeira inteno) ou unio secundria
(segunda inteno);
- A cicatrizao por primeira inteno consiste numa inciso cirrgica limpa, no-infectada,
aproximada por suturas cirrgicas;
- Na cicatrizao por segunda inteno, a reaco inflamatria mais intensa, existe um
tecido de granulao abundante e a cicatriz contrai-se pela aco dos miofibroblastos, seguido da
acumulao de MEC e a formao de uma cicatrizao grande.
Aspectos patolgicos do reparo

A cicatrizao da ferida pode ser alterada por muitas condies, particularmente pela infeco e
pelo diabetes;
O tipo, o volume e a localizao da leso so factores importantes para a cicatrizao;
A produo excessiva da MEC pode causar quelides na pele;
A estimulao persistente da sntese do colagnio nas doenas inflamatrias crnicas leva
fibrose do tecido.

Fig. 21

Captulo IV
Desordens hemodinmicas, trombose e choque
Edema
Edema extravasamento de lquido dos vasos para o espao intersticial;
- O lquido pode ser pobre em protenas (transudato) ou rico em protenas (exsudato);
O edema resulta de qualquer uma das seguintes desordens:
- Aumento da presso hidrosttica causada pela reduo do retorno venoso (como na
insuficincia cardaca);
- Reduo da presso osmtica do plasma (hipoproteinemia) causada por uma reduo na
concentrao plasmtica de albumina (devido reduo da sntese, como ocorre nas doenas
hepticas, ou aumento da perda, como ocorre nas doenas renais);
- Obstruo linftica ocasionando a reduo da remoo do lquido intersticial (como ocorre
nos processos de cicatrizao, tumores ou determinadas infeces);
- Reteno renal primria de sdio (na insuficincia renal);
- Aumento da permeabilidade vascular (na inflamao).
CATEGORIAS FISIOPATOLGICAS DE EDEMA

Aumento da presso hidrosttica
Reduo do retorno venoso
Insuficincia cardaca congestiva
Pericardite constritiva
Ascite (cirrose heptica)
Obstruo ou compresso venosa
Trombose
Presso externa (ex.: tumor)
Inactividade dos membros inferiores, pendentes por perodos prolongados
Dilatao arteriolar
Calor
Desregulao neuro-humoral
Reduo da presso osmtica do plasma (hipoproteinemia)
Glomerulonefrite com perda de protena (sndrome nefrtica)
Cirrose heptica (ascite)
Desnutrio
Gastroenteropatia com perda de protenas

CATEGORIAS FISIOPATOLGICAS DE EDEMA (Continuao)

Obstruo linftica
Inflamatria
Neoplsica
Ps-cirrgica
Aps radiao
Reteno de sdio
Consumo excessivo de sdio com insuficincia renal
Aumento da reabsoro tubular de sdio
Hipoperfuso renal
Aumento da secreo de renina-angiotensina-aldosterona
Inflamao
Inflamao aguda
Inflamao crnica
Angiognese
Fig. 22
O edema mais reconhecido na viso macroscpica;
Sob o ponto de vista microscpico, o edema reflecte, basicamente, no clareamento e na
separao dos elementos da matriz extracelular com um discreto edema celular;
Apesar de qualquer rgo ou tecido ser afectado, mais frequente no tecido
subcutneo, pulmes e crebro;
- Edema subcutneo
Na insuficincia cardaca ou renal importante sobretudo porque indica uma doena de
base;
Quando significativo, pode dificultar a cicatrizao de feridas ou o combate a infeces;
- Edema pulmonar
Pode causar morte por interferir na funo normal de ventilao;
O lquido pode acumular-se nos septos alveolares em torno do capilares, impedindo a
difuso do oxignio;
A presena de lquido nos alvolos cria um ambiente favorvel para infeces bacterianas;
-Edema cerebral
Pode ser rapidamente fatal;
Ser for grave, pode causar herniao (extruso do crebro) atravs do forame magno;
O suprimento sanguneo do tronco cerebral pode ser comprimido pelo edema, causando
um aumento na presso intracraniana.
Hiperemia e congesto (Fig. 23)

Indicam um aumento local do volume de sangue
num determinado tecido;
Hiperemia
- Processo activo resultante do fluxo sanguneo
aumentando devido dilatao arteriolar;
- Ex.: Locais de inflamao ou msculos
esquelticos durante o exerccio;
- O tecido afectado apresenta-se mais
avermelhado do que o normal por causa do
aumento do fluxo de sangue oxigenado;
Congesto
- Processo passivo resultante de um retorno
venoso ineficiente;
- Pode ser sistmico ou local; Fig. 23

- O tecido apresenta uma colorao vermelho-azulada (cianose), sobretudo medida que o

agravamento da congesto leva acumulao de hemoglobina desoxigenada nos tecidos
afectados;
- A congesto do leito capilar est intimamente relacionada com o desenvolvimento do
edema;
- Na congesto passiva crnica, a estase de sangue pouco oxigenado causa hipxia crnica,
que por sua vez, pode ocasionar degenerao ou morte das clulas parenquimatosas e,
em consequncia, fibrose do tecido;
A ruptura dos capilares nos locais de congesto crnica tambm pode causar pequenos
focos de hemorragia;
A fagocitose e o catabolismo dos restos dos eritrcitos podem resultar na acumulao de
macrfagos repletos de hemossiderina;
A superfcie de corte de tecidos com hiperemia ou congesto apresenta-se hemorrgica e

hmida;
Congesto pulmonar aguda capilares alveolares repletos de sangue;
Congesto pulmonar crnica septos tornam-se espessados e fibrticos e os espaos
alveolares podem conter numerosos macrfagos repletos de hemossiderina (cirrose da
insuficincia cardaca);
Congesto heptica aguda veia central e sinusides distendidos pelo sangue;
Congesto heptica crnica
- Macroscopicamente, regies centrais apresentam colorao vermelho-pardocenta e com
uma leve depresso (devido perda de clulas), contrastando com regies adjacentes, sem
congesto, de cor bege, algumas vezes com degenerao gordusora (fgado em noz-moscada);
- Microscopicamente, ocorre necrose centrolobular com destruio dos hepatcitos,
hemorragia e macrfagos repletos de hemossiderina; pode haver o desenvolvimento de fibrose
(cirrose cardaca).
Hemorragia
Hemorragia extravasamento de sangue dos vasos para o espao extravascular;
A hemorragia pode ser externa ou restrita a uma tecido; qualquer acumulao de sangue
chamado de hematoma;
Hemorragias diminutas na pele, mucosas ou serosas, designadas por petquias, esto
tipicamente associadas a aumentos localizados de presso intravascular, reduzido nmero de
plaquetas (trombocitopenia), funo plaquetria defeituosa ou deficincia de factores da

coagulao;
Hemorragias um pouco maiores so chamadas de prpura;
Hematomas subcutneos maiores so denominados equimoses;
- Nestas hemorragias localizadas, os eritrcitos so fagocitados e degradados pelos macrfagos; a
hemoglobina (vermelho-azulada) convertida em bilirrubina (azul-esverdeada) e depois em
hemossiderina (marrom-dourado), sendo responsvel pela mudana de cor nos hematomas;
Grandes coleces de sangue numa das cavidades corporais so chamadas de hemotrax,
hemopericrdio, hemoperitoneu ou hemartrose, dependendo da sua localizao;
O significado clnico da hemorragia depende do volume, velocidade da perda sangunea e do local

da hemorragia.
Hemostasia e trombose
Hemostasia normal uma consequncia de processos rigorosamente controlados que
mantm o sangue num estado fluido e livre de cogulos nos vasos normais e tambm induz a
rpida formaao de um tampo hemosttico localizado no local de leso vascular;
Trombose a forma patolgica de hemostasia, que envolve a formao de cogulos
sanguneos (trombos) em vasos que no foram danificados ou a ocluso de um vaso por um
trombo aps uma leso relativamente leve;
Tanto a hemostasia quanto a trombose envolvem trs componentes: a parede vascular,
plaquetas e a cascata da coagulao.
Hemostasia normal (Fig. 24)

1. Aps a leso inicial, h um perodo transitrio de vasoconstrio arteriolar resultante,
sobretudo, de mecanismos neurognicos reflexos, sendo aumentados pela secreo local de
factores, com a endotelina;
2. A leso endotelial tambm expe a matriz extracelular subendotelial altamente trombognica,
permitindo a adeso e activao de plaquetas;
- Esta activao resulta numa grande alterao do seu formato (pequenos discos redondos
para placas achatadas com um aumento acentuado da sua rea) e libertao de grnulos
secretores (ADP, TXA2);

- Em poucos minutos, os produtos secretados recrutam

mais plaquetas (agregao) para formar um tampo
hemosttico hemostasia primria;
3. O factor tecidual (desencadeador mais potente da
cascata de coagulao) tambm exposto no local da
leso, chamado de factor III ou trompoplastina,
sendo uma glicoprotena pr-coagulante ligada
membrana sintetizada pelo endotlio;
- Este actua em conjunto com o factor VII como a
principal via para a cascata de coagulao in vivo,
culminando na gerao de trombina;
A trombina cliva o fibrinognio circulante
em fibrina, que insolvel, levando
deposio de uma rede de fibrina;
A trombina tambm induz o recrutamento de
mais plaquetas e libertao de grnulos;
- Esta sequncia de hemostasia secundria dura mais
do que o tampo inicial de plaquetas;
4. Os agregados de fibrina polimerizada e plaquetas
formam um tampo permanente e slido que evita o
sangramento adicional;
- Neste estgio, os mecanismos de contra-
regulao (ex.: activador do plasminognio tecidual, t-
PA), so desencadeados para limitar o tampo
hemosttico ao local da leso.
Fig. 24
Endotlio (Fig. 25)
As clulas endoteliais intactas mantm o fluxo do sangue lquido inibindo activamente a
adeso plaquetria, prevenindo a activao dos factores de coagulao e destruindo cogulos que
podem se formar;
Propriedades antitrombticas
1. Efeitos antiplaquetrios
a) Endotlio intacta evita interaco entre plaquetas e MEC subendotelial (altamente
trombognica);
b) Plaquetas no-activadas no aderam

ao endotlio;
c) Adeso de plaquetas activadas ao
endotlio adjacente no danificado
inibida pela prostaciclina (PGI2) e NO
endoteliais (potentes vasodilatadores e
inibidores da agregao plaquetria);
- A sua sntese estimulada por vrios
factores (ex.: trombina e citocinas)
produzidos durante a coagulao;
d) Clulas endoteliais tambm elaboram
difosfatase de adenosina, que degrada o
ADP, inibindo a agregao plaquetria.
2. Efeitos anticoagulantes
a) As molculas semelhantes heparina
agem de forma indirecta;
- Actuam como co-factores que permitem
que a antitrombina III desative a
trombina (factor Xa);
b) A trombomodulina tambm actua de
forma indirecta; Fig. 25
- Liga-se trombina, convertendo-a num factor anticoagulante capaz de activar a
protena C (anticoagulante);
- A protena C activada inibe a coagulao por meio da clivagem proteoltica dos factores
Va e VIIIa (requer a presena da protena S); ambas dependentes da vitamina K.
3. Propriedades fibrinolticas
a) Clulas endoteliais sintetizam o activados do t-PA, promovendo a actividade
fibrinoltica que elimina os depsitos de fibrina da superfcie endotelial.
Propriedades pr-trombticas
- As clulas endoteliais podem ser estimuladas pela leso directa ou atravs de diversas citocinas
que so produzidas durante a inflamao;
- Tal estimulao resulta na expresso de protenas coagulantes (ex.: factor recidual e FvW)
que contribuem para a formao localizada do trombo;
- A perda da integridade endotelial expe o factor de von Willebrand (FvW), sintetizado
pelo endotlio normal, e o colagnio da membrana basal, substratos para a agregao
plaquetria e formao de trombos;
- O factor tecidual activa a via extrnseca da coagulao;
- As clulas endoteliais tambm secretam inibidores do activador do plasminognio
(PAIs), inibindo a fibrinlise.
Plaquetas
Na sua forma inactiva tm a forma de um disco, expressam diversos receptores de glicoprotena
da famlia das integrinas e contm dois tipos de grnulos:
- Grnulos : expressam a molcula de adeso P-selectina na sua membrana e contm
fibrinognio, fibronectina, factores V e VIII, factor plaquetrio 4, PDGF e TGF-;
- Grnulos ou corpos densos: contm ADP e ATP, clcio ionizado, histamina, serotonina e
epinefrina;
Aps a leso vascular, as plaquetas entram em contacto com os constituintes da MEC e
protenas adicionais (FvW), sofrendo trs reaces: adeso e alterao do seu formato;
secreo (reaco de libertao); e agregao.
1. Adeso plaquetria
- Apesar das plaquetas poderem aderir directamente MEC, a associao FvW-GpIb
necessria para superar as foras de separao do fluxo do sangue;
- O defeito no processamento do FvW causa a prpura trombocitopnica trombtica
(microangiopatia trombtica).
2. Secreo (reaco de libertao)

- Aps a activao, as plaquetas secretam os produtos dos seus grnulos, que incluem o clcio
(activa protenas da coagulao) e ADP (mediador da agregao de mais plaquetas e sua
desgranulao);
- As plaquetas activadas tambm sintetizam TXA2 (estimula a activao das plaquetas e causa
vasoconstrico).

3. Agregao plaquetria
- As plaquetas activadas expem complexos de fosfolpidos que fornecem uma superfcie
importante para a activao das protenas da coagulao;
- O ADP libertado estimula a formao de um tampo hemosttico primrio (reversvel)
por meio da activao dos receptores GpIIb-IIIa que, por sua vez, facilitam a ligao e
reaco cruzada do fibrinognio;
- A formao do tampo hemosttico secundrio definitivo (irreversvel) tambm requer
a activao da trombina para clivar o fibrinognio e formar fibrina polimerizada atravs da
cascata da coagulao.
Cascata da coagulao
A cascata da coagulao , essencialmente, uma srie amplificadora de converses
enzimticas;
Cada etapa no processo cliva proteoliticamente uma pr-enzima inactiva para formar uma
enzima activa, culminando na formao de trombina, a enzima mais importante na regulao
do processo de coagulao;
- A trombina converte o fibrinognio, uma protena plasmtica solvel, em monmetro de
fibrina que se polimerizam para formar um gel insolvel que envolve as plaquetas e outras
clulas circulantes no tampo hemosttico secundrio definitivo;
Os polmeros de fibrina so estabilizados pela actividade de ligao cruzada de transglutaminase
do factor XIIIa;
A coagulao normalmente restrita aos locais de leso por:
- Limitar a activao enzimtica a complexos de fosfolpidos fornecidos pelas plaquetas activadas;
- Anticoagulantes naturais elaborados no local da leso endotelial ou durante a activao da
cascata da coagulao;
- Induzir as vias fibrinolticas envolvendo a plasmina atravs da actividade de diversos PAs;
A fibrinlise deve-se principalmente actividade enzimtica da plasmina que degrada a
fibrina e interfere na sua polimerizao;
Para evitar que o excesso da plasmina lise trombos de modo indiscriminado em
qualquer parte do corpo, a plasmina livre forma com rapidez complexos com a
2-antiplasmina circulante, sendo desactivada.

Trombose
Trs influncias primrias esto envolvidas na formao do trombo (chamadas de trade de
Virchow): leso endotelial; estase ou turbulncia do fluxo sanguneo; e
hipercoagulabilidade do sangue.
Leso endotelial
importante sobretudo na formao do trombo no corao ou na circulao arterial,
onde as taxas de fluxo normalmente altas podem dificultar a coagulao prevenindo a adeso
plaquetria ou diluindo os factores de coagulao;
importante salientar que no preciso que ocorra desnudamento ou leso fsica do endotlio
para que contribua com o desenvolvimento de trombose;
- Qualquer distrbio no equilbrio dinmico entre as actividades pr-trombticas e
antitrombticas do endotlio pode influenciar eventos locais de coagulao (ex.: toxinas e
hipertenso).
Alteraes do fluxo sanguneo

A estase e turbulncia:
- Alteram o fluxo laminar permitindo que as plaquetas entrem em contacto com o endotlio;
- Evitam a diluio dos factores da coagulao activados pelo fluxo de sangue fresco;
- Retardam a chegada de inibidores da coagulao, permitindo a formao dos trombos;
- Promovem a activao das clulas endoteliais resultando em trombose local, adeso
leucocitria, etc;
Ex.: aneurismas, placa aterosclertica.
Hipercoagulabilidade
qualquer alterao nas vias de coagulao que predispe trombose e pode ser dividida em:
- Estados primrios (hereditrios)
Mais comuns: mutaes no gene do factor V de Leiden e da pr-trombina;
- Muito frequente em pacientes com trombose venosa profunda recorrente;
Menos comuns: deficincia de antitrombina III, de protena C e S;
- Tpico em pacientes com trombose venosa e tromboembolismo recorrente na
adolescncia ou no incio da idade adulta;
- Estas mutaes so importantes porque:

o Podem ser co-herdadas e o risco resultante de uma ditese trombtica

sinrgico;
o Indivduos com essas mutaes tm uma frequncia muito elevada de trombose
venosa na presena de outros factores.
- Estados secundrios (adquiridos)

Alto risco de trombose: permanncia no leito ou imobilizao prolongada; enfarto do
miocrdio; fibrilao atrial; dano tecidual (cirurgia, fractura, queimaduras); cancro;
substituio de valvas cardacas; coagulao intravascular disseminada; trombocitopenia
induzida pela heparina; sndrome do anticorpo antifosfolpido (lpus
anticoagulante);
Menor risco de trombose: cardiomiopatia; sndrome nefrtica; estados de
hiperestrogenismo (gravidez); uso de anticoncepcional oral; anemia falciforme; tabagismo
e obesidade.
Morfologia
Os trombos arteriais ou cardacos tm incio nos locais de leso endotelial ou turbulncia,
enquanto que, os trombos venosos so caractersticos em locais de estase;
Ambos tendem a se propagar na direco do corao;
- A poro em propagao de um trombo tende a apresentar uma ligao fraca com o restante
do trombo e, portanto, com uma tendncia e se fragmentar, gerando um mbolo;
Os trombos apresentam laminaes aparentes, denominadas linhas de Zahn que representam
camadas plidas de plaquetas e fibrina que se alternam com camadas mais escuras ricas em
eritrcitos;
Trombos murais
- Formam-se nas cmaras cardacas ou na luz da aorta;
- Ex.: Contraco anormal do miocrdio, leso endomiocrdica;
- Placas aterosclecrticas ulceradas e aneurismas promovem a trombose artica;
Trombos arteriais
- So oclusivos, sendo produzidos por plaquetas e activao da coagulao;
- Rede frivel de plaquetas, fibrina, eritrcitos e leuccitos em degenerao;
- Podem embolizar e at mesmo causar enfarto tecidual a jusante, sendo o seu papel na
obstruo vascular em locais crticos muito mais significativo do ponto de vista clnico;
Trombos venosos (flebotrombose)

- Quase invariavelmente oclusivos, resultando sobretudo da activao da cascata da coagulao;
- Contm mais eritrcitos (circulao lenta), sendo chamados de trombos vermelhos ou de
estase, ligados parede do vaso;
- As veias das extremidades inferiores so mais afectadas;
- Podem causar congesto e edema nos leitos vasculares distais a uma obstruo, mas so
mais preocupantes por causa da sua capacidade para embolizar para os pulmes, levando
morte;
Trombos post-mortem
- So gelatinosos, com uma poro dependente vermelha, onde os eritrcitos depositaram-se
pela aco da fora da gravidade, um sobrenadante amarelo, semelhante gordura de galinha e,
em geral, no esto ligados parede do vaso;
Trombos nas valvas cardacas (vegetaes)

- Infeces bacterianas ou fngicas provenientes do sangue podem danificar as vlvulas causando,
posteriormente, a formao de grandes massas trombticas;
- Vegetaes estreis tambm podem se desenvolver (endocardite trombtica no-
bacteriana).
Destino do trombo
Se o paciente sobrevive trombose inicial, nos dias ou semanas que se seguem os trombos
sofrem uma combinao dos quatro eventos a seguir:
- Propagao: trombos acumulam mais plaquetas e fibrina, at causar obstruo do vaso;
- Embolizao: trombos soltam-se ou fragmentam-se, sendo transportados para qualquer vaso
sanguneo;
- Dissoluo: trombos so removidos pela actividade fibrinoltica;
Nos trombos mais velhos, a extensa polimerizao da fibrina torna-os muito mais
resistentes protelise e a lise ineficaz;
- Organizao e recanalizao: trombos induzem inflamo e fibrose (organizao) e, por
fim, so recanalizados ou podem ser incorporados como uma parede espessa do vaso.

Embolia
Um mbolo formado por uma massa slida, lquida ou gasosa carregada pelo sangue at um
local distante da sua origem;
A grande maioria dos mbolos desprendeu-se de trombos;
Os mbolos situam-se em vasos muito pequenos para permitir a sua passagem, resultando em
ocluso vascular parcial ou total.
Tromboembolia pulmonar
Os mbolos pulmonares originam-se, basicamente, da trombose venosa profunda dos
membros inferiores;
O seu efeito depende do seu tamanho;
O paciente que desenvolve uma embolia pulmonar apresenta maior risco de apresentar outros
episdios;
A maior parte dos mbolos pulmonares silenciosa sob o aspecto clnico, pois so pequenos;
- Organizam-se e incorporam a parede vascular e, em alguns caos, a organizao de um mbolo
resulta numa rede fibrosa e delicada;
Pode ocorrer morte sbita, insuficincia do ventrculo direito (cor pulmonale) ou
colapso cardiovascular quando 60% ou mais da circulao pulmonar est obstruda;
A obstruo emblica das artrias de calibre mdio pode causar hemorragia
pulmonar, em geral no causando enfarto em virtude da dupla circulao pulmonar, e a
circulao arterial brnquica intacta continua a fornecer sangue para a rea;
- Um mbolo semelhante na vigncia de insuficincia cardaca esquerda (resultando num fluxo
sanguneo lento na artria pulmonar) pode causar um enfarto de grandes dimenses;
Em geral, a obstruo de ramos arteriolares terminais da artria pulmonar por mbolos
geralmente leva ao enfarto pulmonar;
A ocorrncia de diversos mbolos durante um determinado perodo pode causar hipertenso
pulmonar com insuficincia do ventrculo direito.
Tromboembolia sistmica
mbolos sistmicos originam-se, sobretudo, de trombos murais cardacos ou valvulares,
aneurismas articos ou placas aterosclerticas;
O desenvolvimento do enfarte depende do local da embolia e da presena de circulao
colateral;
Uma fraco muito pequena dos mbolos sistmicos poarece ter origem nas veias, mas acaba
ganhando acesso circulao arterial atravs de defeitos interventriculares mbolos
paradoxais.
Embolia gordurosa
A gordura entra na circulao devido ruptura dos sinusides da medula ssea ou das
vnulas do tecido traumatizado;
A sndrome de embolia gordurosa caracterizada por insuficincia pulmonar, sintomas
neurolgicos, anemia e trombocitopenia;
Os sintomas so: taquipneia sbita, dispneia, taquicardia, irritabilidade e agitao (progride para o
coma).
Embolia gasosa
Uma forma especial de embolia gasosa ocorre quando um indivduo exposto a mudanas
bruscas na presso atmosfrica doena de descompresso;
Nos pulmes, as bolhas de ar (azoto) na corrente sangunea causam edema, hemorragia e
atelectasia focal ou enfisema, ocasionando insuficincia respiratria (sufocaes);
Uma forma mais crnica da doena de descompresso denominada de donea do caixo, em
que a persistncia de mbolos gasosos nos ossos causa mltiplos focos de necrose isqumica.
Embolia de lquido amnitico

uma complicao grave, mas rara, do trabalho de parto e ps-parto imediato;
O quadro clssico composto de edema pulmonar acentuado e dano alveolar difuso, com
clulas escamosas da pele, lanugem e cabelo do feto, gordura, da vrnix caseosa, e mucina dos
tractos respiratrio e GI do feto, na microcirculao pulmonar.
Enfarto
Os enfartos so reas de necrose isqumica, em geral de coagulao, causadas por
ocluso arterial ou, mais raramente, venosa;
Os enfartos so causados, com mais frequncia, pela formao de trombos arteriais oclusivos ou
embolizao de trombos arteriais ou venosos;

Os enfartos causados por ocluso venosa ou em tecidos fracos com suprimento sanguneo
duplo (ex.: pulmes e intestino delgado) so tipicamente hemorrgicos (vermelhos), enquanto
que, os causados pela ocluso arterial em tecidos compactos (ex.: rgos slidos como o
corao, bao e rins) so plidos (brancos);
Podem ser spticos, quando vegetaes bacterianas de uma vlvula cardaca embolizam ou
quando microrganismos colonizam uma rea de tecido necrtico ou estreis;
- Nestes casos spticos, o enfarto convertido em abscesso, com um processo inflamatrio
maior.
Choque
O choque causa hipoperfuso sistmica em virtude da reduo do dbito cardaco ou do
volume de sangue circulante;
As causas mais comuns de choque so:
- Choque cardiognico falncia da aco de bomba do corao devido, por exemplo, ao
enfarto do miocrdio;
- Choque hipovolmico por causa de perda sangunea;
- Choque sptico decorrente de infeces;
Mais raramente:
- Choque neurognico perda de tnus vascular e acumulao de sangue na periferia;
- Choque anafiltico vasodilatao sistmica e aumento da permeabilidade vascular causadas
por uma reaco de hipersensibilidade (IgE);
O choque sptico consequncia da resposta imunolgica natural do hospedeiro a maolculas
bacterianas ou fngicas (com mais frequncia a endotoxina), com a produo sistmica de
citocinas, como o TNF e a IL-1, que actuam na activao endotelial e inflamatria;
- Hipotenso, CID e distrbios metablicos constituem a trade clnica do choque sptico;
O choque de qualquer etiologia induz leso pela hipoxemia prolongada;
O choque tende a evoluir em trs estgios gerais:
- Estgio inicial, no-progressivo, durante o qual mecanismos reflexos compensatrios so
activados e a perfuso dos rgos vitais mantida;
O efeito final consiste em taquicardia, vasoconstrico perifrica e reteno renal de
lquidos;

- Estgio progressivo, caracterizado pela hipoperfuso tecidual e incio dos desequilbrios

circulatrio e metablico;
A acidose metablica lctica resultante diminui o pH do tecido e reduz a resposta
vasomotora;
- Estgio irreversvel, que tem incio depois que o corpo sofreu leses celulares e teciduais
to graves que, mesmo que os defeitos hemodinmicos sejam corrigidos, a sobrevivncia no
possvel.
Os rins exibem, tipicamente, necrose tubular aguda, de forma que oligria, anria e distrbios
electrolticos dominam o quadro clnico;
O TGI pode apresentar hemorragia e necrose focal da mucosa;
Os pulmes so raramente afectados no choque puramente hipovolmico, pois tm uma certa
resistncia leso hipxica;
- Quando o choque causado por septicemia bacteriana ou trauma, podem ocorrer alteraes
relativas ao dano alveolar difuso, conhecido como pulmo de choque;
As manifestaes clnicas dos choques cardiognico e hipovolmico so: hipotenso; pulso

fraco e rpido; taquipneia; e pele fria, pegajosa e ciantica;
No choque sptico a pele pode estar morna e eritematosa devido a vasodilatao.

Captulo V
Doenas do sistema imunolgico
Doenas de hipersensibilidade: mecanismos da leso mediada pelo

sistema imunolgico
Causas das doenas de hipersensibilidade
Auto-imunidade (ex.: doenas auto-imunes);
Reaces contra os microrganismos;
Exs.:
- Glomerulonefrita ps-estreptoccica: anticorpos produzidos contra antignios microbianos,
ligam-se a estes, produzindo complexos imunes que se depositam nos tecidos e desencadeiam
inflamao;
- Hepatite Viral: o vrus infecta as clulas do fgado no citoptico, mas reconhecido como
estranho pelo sistema imunolgico. As clulas T citotxicas tentam eliminar as clulas infectadas
e essa resposta imunolgica normal danifica as clulas hepticas;
Reaces contra antignios ambientais (exs.: plen, plo de animais ou caros de poeira);
Alergias so doenas causadas por respostas imunolgicas incomuns a uma variedade de

antignios no-infecciosos e incuos aos quais somos expostos, mas apenas alguns apresentam
reaco;
O problema nestas doenas que a resposta desencadeada e mantida impropriamente,
tendendo a se tornarem crnicas, denominadas doenas inflamatrias mediadas pelo
sistema imunolgico.
Hipersensibilidade imediata (Tipo I)

Tambm chamada de reaco alrgica ou alergia;
Induzida por antignios ambientais (alergnios) que estimulam respostas TH2 fortes e
produo de IgE em indivduos geneticamente susceptveis;

Sequncia de eventos nas reaces de hipersensibilidade imediata (Fig. 26)

1. Activao de clulas TH2 e produo de IgE
- Os alergnios podem ser introduzidos por
inalao, ingesto ou injeco;
- As clulas TH2 que so induzidas secretam
diversas citocinas responsveis por,
essencialmente, todas as reaces de
hipersensibilidade imediata;
IL-4 estimula as clulas B especficas
para o alergnio a sofrerem mudana
de classe da cadeira pesada para IgE e
secretar este isotipo;
IL-5 activa os eosinfilos que so
recrutados para a reaco;
IL-13 actua nas clulas epiteliais,
estimulando a secreo de muco;
Eotaxina recruta eosinfilos;
Fig. 26
Os nveis sricos de IgE (e, em alguns casos, os nmeros de clulas TH2 no sangue) esto
aumentados em indivduos que sofrem de alergias e a sua reduo traz benefcios teraputicos;
2. Sensibilizao dos mastcitos pela IgE

- Os mastcitos expressam um receptor de alta afinidade para a poro Fc da
cadeira pesada, , da IgE, chamado de FcRI;
- Os mastcitos carregando IgE esto sensibilizados para reagir se o antignio se ligar a
molculas de anticorpos;
- Basfilos e eosinfilos tambm expressam FcRI;
3. Activao dos mastcitos e libertao de mediadores

- Quando os indivduos que foram sensibilizados pela exposio a uma alergnio so expostos
novamente a esse alergnio, ele liga-se a diversas molculas de IgE nos mastcitos especficas
para ele, em geral no local de entrada ou prximo dele;
- Quando essas molculas de IgE sofrem uma ligao cruzada, uma srie de sinais
bioqumicos desencadeada nos mastcitos;
Aminas vasoactivas libertadas dos grnulos

- Histamina: causa vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, contraco
do msculo liso e elevao da secreo de muco;
- Adenosina, factores quimiotticos, proteases neutras (ex.: triptase) e proteoglicanos
cidos (heparina, sulfato de condroitina);
Mediadores lipdicos recm-sintetizados
- Prostaglandina D2: causa broncoespasmo intenso e aumento da secreo de
muco;
- Leucotrienos C4 e D4: agentes vasoactivos e espamognicos mais potentes,
causando aumento da permeabilidade vascular e contraco da musculatura lisa
brnquica;
Citocinas (importantes na reaco tardia)
- TNF e quimiocinas: recrutam e activam leuccitos;
- IL-4 e IL-5: amplificam a reaco imunolgica iniciada pelas clulas TH2;
- IL-13: estimula a secreo de muco pelas clulas epiteliais;
Reaces tardias
- Fase tardia que se inicia aps 2 a 8 horas, podendo durar por vrios dias, sendo caracterizada
por inflamao e destruio tecidual, com a leso das clulas epiteliais das mucosas;
- Os leuccitos inflamatrios so responsveis pela maior parte da leso espitelial na
hipersensibilidade imediata.
Manifestaes clnicas e patolgicas

Podem ser locais ou sistmicas, variando de uma rinite discretamente irritante a anafilatoxia
fatal.
Hipersensibilidade mediada por anticorpos (Tipo II)

Opsonizao e fagocitose
- Anticorpos podem cobrir (opsonizar) as clulas, associado ou no activao do complemento,
marcando essas clulas para fagocitose pelas clulas fagocitrias (macrfagos) que expressam
receptores para a poro Fc da IgG e protenas do complemento;
- O resultado a depleo das clulas opsonizadas;

Inflamao
- Anticorpos e complexos imunes podem depositar-se nos tecidos ou vasos sanguneos,
desencadeando uma reaco inflamatria aguda pela activao do complemento e libertao
dos produtos da sua clivagem ou ligando-se aos receptores Fc dos leuccitos;
- A reaco inflamatria causa leso tecidual;
Disfuno celular mediada por anticorpos

- Os anticorpos podem ligar-se a receptores na superfcie celular, causando alteraes
funcionais (pela inibio ou activao desregulada) sem causar leso celular;
- Exs.: miastenia grave, doena de Graves.
Hipersensibilidade mediada por complexos imunes (Tipo III)

Doena sistmica causada por complexos imunes (Fig. 27)
- A patogenia da doena sistmica causada por
complexos imunes pode ser dividida em trs fases:
1. Formao dos complexos antignio-anticorpo
na circulao
Os complexos mais patognicos so formados
durante o excesso de antignios, so pequenos
ou de tamanho moderado, so eliminados
com menos eficincia pelos macrfagos e,
portanto, circulam por mais tempo;
A carga do complexo, valncia do antignio,
avidez do anticorpo e as caractersticas
hemodinmicas de um determinado leito
vascular influenciam na tendncia para
desenvolver doena;
Os locais de depsito favoritos so os rins, a
articulao e os pequenos vasos sanguneos
em vrios tecidos;
Fig. 27

2. Depsito dos complexos imunes nos tecidos

Pode ocorrer aumento da permeabilidade vascular;
3. Reaco inflamatria nos locais de depsito

O paciente desenvolve febre, urticria, artralgias, linfadenopatia e proteinria;
Activam o sistema complemento (C3 e C5a), levando ao aumento da permeabilidade
vascular e quimiotaxia para neutrfilos e moncitos;
- Morfologia
A aparncia morfolgica da leso causada pelos complexos imunes dominada pela
vasculite necrosante, microtrombos e necrose isqumica superposta, acompanhados
de inflamao dos rgas afectados;
A parede necrtica do vaso sanguneo desenvolve uma aparncia eosinoflica borrada
chamada de necrose fibrinide, causada pelo depsito de protenas.
Doena local mediada por complexos imunes

- Ex.: reaco de Arthus (experimental) vasculite cutnea.
Hipersensibilidade mediada pelas clulas T (Tipo IV)

So respostas imunolgicas celulares nas quais os linfcitos T causam leso tecidual pela
produo de citocinas, que induzem inflamao e activam os macrfagos, ou pela destruio
directa das clulas do hospedeiro;
Hipersensibilidade retardada (HR)
- As clulas T CD4+ so activadas pela exposio a um antignio proteico, diferenciando-se em
clulas efectoras TH1;
- A exposio subsequente ao antignio resulta na secreo da citocinas. O IFN- estimulam
os macrfagos para que produzam substncias que causam dano tecidual e promovem a fibrose,
enquanto que, o TNF promove a inflamao;
- Reaces de HR prolongadas contra microrganismos persistentes ou outros estmulos podem
resultar num padro morfolgico especial chamado de inflamao granulomatosa;
O infiltrado perivascular inicial de clulas T CD4+ , progressivamente, substitudo por
macrfagos;
Esses macrfagos acumulados exibem evidncia morfolgica de activao, tornando-se
clulas epiteliides (grandes, achatados e eosinfilos);
Estas clulas epiteliides fundem-se sob a influncia de citocinas, formando clulas

gigantes multinucleadas, que circundadas por um colar de linfcitos, denomina-se
granuloma.
Citotoxicidade mediada pela clula T

- Os linfcitos T citotxicos CD8+ (CTLs) especficos para o antignio reconhecem clulas que
o expressam, destruindo-as;
- As clulas T CD8+ tambm secretam IFN-.
Fig. 28

Mecanismos das doenas mediadas pelo sistema imunolgico

Tipo Doena prototpica Mecanismos imunolgicos Leses patolgicas
Hipersensibilidade Anafilaxia, alergias, Produo de IgE libertao Dilatao vascular,
Tipo I asma (formas imediata de aminas vasoactivas edema, contraco da
atpicas) e outros mediadores pelos musculatura lisa,
mastcitos; recrutamento de produo de muco,
clulas inflamatrias (reaco inflamao
tardia)
Hipersensibilidade Anemia hemoltica Produo de IgG e IgM Fagocitose e lise
Tipo II auto-imune; sndrome ligam-se a antignios na clula celular; inflamao; em
de Goodpasture ou tecido-alvo fagocitose algumas doenas,
ou lise da clula-alvo atravs ocorrem alteraes
da activao do complemento funcionais sem leso
ou receptores Fc; celular ou tecidual
recrutamento de leuccitos
Hipersensibilidade Lpus eritematoso Depsito de complexos Inflamao, vasculite
Tipo III sistmico; algumas antignio-anticorpo necrosante (necrose
formas de activao do complemento fibrinide)
glomerulonefrite; recrutamento de leuccitos
doena do soro; por produtos do
reaco de Arthus complemento e receptores Fc
libertao de enzimas e
outras molculas txicas
Hipersensibilidade Dermatite de Activao de linfticos T Infiltrados
Tipo IV contacto; esclerose libertao de citocinas e perivasculares, edema,
mltipla; diabetes tipo activao dos macrfagos; destruio celular,
1; rejeio de citotoxicidade celular formao de granuloma
transplantes;
tuberculose
Rejeio de transplantes
A principal barreira para o transplante de rgos de um indivduo para o outro da mesma
espcie (aloenxerto) a rejeio imunolgica do tecido transplantado.
Reconhecimento imunolgico dos alotransplantes

H dois mecanismos principais pelos quais o sistema imunolgico reconhece e responde s
molculas MHC do enxerto:
- Reconhecimento directo
As clulas T do hospedeiro reconhecem as molculas MHC alognicas (estranhas)
expressas nas clulas do enxerto;
O reconhecimento do MHC alognico essencialmente uma reaco imunolgica
cruzada;

Ocorrem tanto respostas de hipersensibilidade retardada (HR) como destruio das

clulas do enxerto;
- Reconhecimento Indirecto
As clulas T CD4+ do hospedeiro reconhecem as molculas MHC do dador depois
dessas molculas serem capturadas, processadas e apresentadas pelas APCs do
hospedeiro;
Esta forma de reconhecimento activa, principalmente, as vias de HR, estando tambm
envolvida na produo de anticorpos.
Mecanismos efectores da rejeio dos transplantes

Rejeio mediada pelas clulas T
As CTLs destroem clulas no tecido transplantado, causando morte das clulas
parenquimatosas e, talvez o mais importante, das clulas endoteliais (resultando em trombose e
isqumia do enxerto);
As clulas T CD4+ secretoras de citocinas desencadeiam as reaces de HR com aumento
da permeabilidade vascular e acumulao local de clulas mononucleares;
- Os macrfagos activados podem lesionar as clulas e vasos do enxerto, resultando em isqumia
e, consequente, rejeio.
Rejeio mediada por anticorpos

Aloanticorpos contra as molculas MHC do rgo transplantado e outros aloantignios ligam-
se ao endotlio do enxerto, causando leso (e trombose secundria) por meio da activao do
complemento e recrutamento de leuccitos;
Superpostas leso vascular imunolgica, a agregao palquetria e a coagulao (causadas pela
activao do complemento) causam uma acentuao da leso isqumica;
Morfologia
1. Rejeio hiperaguda
- Anticorpos antidador pr-formados ligam-se ao endotlio do enxerto logo aps o
transplante, causando trombose, dano isqumico e insuficincia imediata do enxerto (ex.:
rins);
2. Rejeio celular aguda

- As clulas T destroem o parnquima do rgo transplantado pela citotoxicidade e reaco
de HR;
3. Rejeio humoral aguda (vasculite de rejeio)

- Anticorpos antidador danificam os vasos do enxerto vasculite necrosante;
- Em muitos casos, a vasculite menos aguda, sendo caracterizada por espessamento
acentuado da ntima pela proliferao de fibroblastos, micitos e macrfagos espumosos;
4. Rejeio crnica
- Dominada pela aterosclerose, provvel que esse tipo de rejeio seja causada pela
reaco das clulas T e secreo de citocinas, que induzem proliferao das clulas do
msculo liso vascular, associada a fibrose do parnquima.
Mtodos para melhorar a sobrevivncia do rgo transplantado

Uma maior compatibilidade entre o dador e o receptor melhora a sobrevida do enxerto;
Entretanto, com o aperfeioamento dos medicamentos imunossupressores a
compatibilidade de HLA deixa de ser importante, que o receptor necessita de um transplante de
urgncia;
- Frmacos usados: ciclosporina, o seu correlato FK506, mofetil micofenolato (MMF),
rapamicina, azatioprina, corticosterides, globulinas antilinfocitrias e anticorpos monoclonais;
No entanto, existem alguns inconvenientes: a imunossupresso global leva a um aumento da
susceptibilidade s infeces oportunistas por fungos, vrus e outras infeces;
Para superar os efeitos colaterais da imunossupresso, uma estratgia consiste em prevenir
que as clulas T do hospedeiro recebam sinais co-estimuladores das CDs do dador
durante a fase inicial de sensibilizao.
Transplante de clulas hematopoiticas

A rejeio de transplantes alognicos de medula ssea parece ser mediado por uma
combinao das clulas T e NK do hospedeiro resistentes radioterapia e quimioterapia;
Dois problemas principais complicam este tipo de transplante:
- Doena enxerto vs hospedeiro (GVHD)
Ocorre quando clulas T imunologicamente competentes so transplantadas num
paciente com deficincia imunolgica;
Quando um paciente com imunodeficincia recebe um transplante alognico de medula
ssea, o hospedeiro no pode rejeitar o enxerto, mas clulas T presentes na medula
ssea do dador reconhecem o tecido do paciente como estranho, reagindo

contra ele, resultando na activao das clulas T CD4+ e CD8+, gerando respostas HR e
CTL;
GVHD aguda: causa necrose de clulas epiteliais em trs rgos principais: fgado, pele
e intestino;
- Imunodeficincias
Ocorrem em pacientes que receberam transplantes de medula ssea;
Inclui a reconstituio lenta do SI do hospedeiro, que em geral destrudo ou
suprimido, para permitir que o enxerto peque, e uma incapacidade de regenerar por
completo todas as clulas necessrias do SI, levando a uma maior susceptibilidade de
infeces.
Doenas auto-imunes
Tolerncia imunolgica
a ausncia de resposta a um antignio induzida pela exposio de linfcitos especficos quele
antignio;
Autotolerncia refere-se a uma ausncia de resposta aos antignios prprios;
uma propriedade fundamental do sistema imunolgico e a sua ruptura a base das doenas
auto-imunes;
Tolerncia central
- Linfcitos imaturos que reconhecem auto-antignios nos rgos linfides centrais (geradores)
sofrem apoptose;
- Na linhagem de clulas B, alguns dos linfcitos auto-reactivos trocam os seus receptores por
outros que no so auto-reactivos;
Tolerncia perifrica
- Clulas T auto-reactivas que escapam da seleco negativa no timo podem ser eliminadas ou
eficazmente controladas:
Anergia
- Refere-se desactivao funcional dos linfcitos induzida pelo encontro com
antignios em determinadas condies;

- Se os segundos sinais co-estimuladores no forem fornecidos ou se um

receptor inibidor na clula T for ligado quando a clula encontra auto-antignios, a clula
T torna-se anrgica, sendo incapaz de responder ao antignio;
- As clulas B tambm podem tornar-se anrgicas se encontrarem o antignio na ausncia
de clulas T auxiliares especficas;
Supresso pelas clulas T reguladoras
- As clulas T reguladores expressam CD25, uma das cadeiras do receptor para o IL-2,
citocina necessria para a sua gerao e sobrevivncia;
- Tambm expressam um factor de transcrio nico (FoxP3). Mutao neste gene causa
uma doena auto-imune sistmica IPEX (sndrome de desregulao imune ligada ao X,
poliendocrinopatia e enteropatia);
- Secretam citocinas imunossupressoras (ex.: IL-10 e TGF-), que diminuem as respostas
das clulas T;
Morte celular induzida pela activao
- Envolve apoptose dos linfcitos maduros resultante do reconhecimento do
antignio;
- Morte do receptor Fas. Mutaes nestes genes causam sndrome linfoproliferativa
auto-imune.
Mecanismos da auto-imunidade
As variveis que levam ruptura da autotolerncia e ao desenvolvimento de doenas auto-
imunes incluem: herdar genes de susceptibilidade que podem interferir em diferentes vias
de tolerncia e infeces e alteraes teciduais que podem expor auto-antignios ou activar
APCs e linfcitos nos tecidos.

Doenas auto-imunes
O LES uma doena sistmica auto-imune, causada pela
produo de anticorpos contra diversos auto-antignios e pela
formao de complexos imunes;
Os principais anticorpos, responsveis pela formao de complexos
imunes circulantes, so direccionados contra antignios nucleares;
Outros anticorpos reagem com eritrcitos, plaquetas e vrios
complexos de fosfolpidos com protenas;
Lpus eritematoso
sistmico As manifestaes da doena incluem nefrite, leses cutneas e
artrite, (causadas pelo depsito de complexos imunes) e
anormalidades hematolgicas e neurolgicas;
A principal causa de ruptura da autotolerncia no LES desconhecida.
Pode incluir um excesso ou persistncia de antignios nucleares,
diversos genes de susceptibilidade herdados e desencadeadores
ambientais (ex.: radiao UV, que resulta em apoptose celular e
libertao de protenas nucleares).
A AR uma doena inflamatria crnica que afecta sobretudo
as articulaes, especialmente as pequenas articulaes, mas pode
afectar diversos tecidos;
A doena causada pela resposta auto-imune contra auto-antignio(s)
desconhecido(s), causando reaces das clulas T na articulao,
Artrite reumatide levando produo de citocinas que activam as clulas fagocitrias
que danificam tecidos e estimulam a proliferao de clulas sinoviais
(sinovite);
O TNF desempenha um papel fundamental nesta doena e o uso de
antagonistas do TNF altamente benfico;
Os anticorpos tambm podem contribuir para a doena.
uma doena inflamatria que afecta basicamente as glndulas
salivares e lacrimais, causando secura da boca e dos olhos;
Sndrome de Sjgren Acredita-se que a doena seja causada por uma reaco auto-imune
das clulas T contra um, ou mais, auto-antignio(s) desconhecido(s)
expresso nestas glndulas, ou reaces imunolgicas contra os
antignios de um vrus que infecciona os tecidos.
Muitas vezes chamada de esclerodermia, caracterizada pela
fibrose progressiva da pele, do TGI e de outros tecidos;
A fibrose pode resultar da activao dos fibroblastos pelas citocinas
produzidas pelas clulas T, mas o factor que desencadeia respostas
Esclerose sistmica
das clulas T ainda desconhecido;
comum a presena de leso endotelial e doena vascular nas
leses da esclerose sistmica, talvez causando isqumia crnica, mas a
patogenia da leso vascular desconhecida.

Captulo VI
Neoplasia
Nomenclatura
Neoplasma massa anormal de tecido, cujo crescimento descontrolado e ultrapassa o do
tecido normal, persistindo da mesma maneira excessiva aps o trmino dos estmulos que
provocaram a alterao;
Alteraes hereditrias (genticas) que permitam a proliferao excessiva e
desregulada independente de estmulos fisiolgicos reguladores do crescimento so
fundamentais para a origem de todos os neoplasmas;
Os neoplasmas possuem um certo grau de autonomia e um aumento de tamanho mais ou
menos constante e indiferente ao seu ambiente local e ao estado nutricional do hospedeiro;
- No entanto, esta automonia no completa, pois alguns neoplasmas necessitam de
suporte endcrino;
- Todos os neoplasmas dependem do hospedeiro para a sua nutrio e suprimento
sanguneo;
Na terminologia mdica comum, um neoplasma muitas vezes reportado como um tumor,
sendo o estudo dos tumores chamado de oncologia.
Tumores benignos
Um tumor classificado como benigno quando as suas caractersticas microscpicas e
macroscpicas so consideradas relativamente inofensivas, sugerindo que permanecer
localizado, no poder disseminar-se para outros locais e ser acessvel remoo cirrgica
(paciente geralmente sobrevive);
No entanto, podem produzir mais que uma massa localizada, e algumas vezes so responsveis
por doenas srias;
Em geral, so designados pela ligao do sufixo oma ao nome do tipo celular do qual o
tumor se origina.

Tumores malignos
So colectivamente reportados como cancros, derivado da palavra caranguejo, pois aderem de
maneira obstinada a qualquer parte que conseguem agarrar, semelhante ao comportamento do
caranguejo;
A leso pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes
(metstase) e causar a morte;
A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente a mesma dos tumores benignos,
com algumas adies e excepes.
Todos os tumores, benignos e malignos, possuem dois componentes bsicos:

- O parnquima, constitudo de clulas transformadas ou neoplsicas;
Determina o comportamento biolgico do tumor e responsvel pelo seu nome;
- O estroma de sustentao, no-neoplsico, cosntitudo de tecido conjuntivo, vasos sanguneos
e clulas inflamatrias derivadas do hospedeiro;
Proporciona suprimento sanguneo e suporte para o crescimento das clulas
parenquimatosas;
As neoplasias so de origem monoclonal;

- Em alguns casos, as clulas tumorais podem sofrer uma diferenciao divergente e dar origem
aos tumores mistos (ex.: tumor misto da glndula salivar);
Os tumores mistos multifacetados no devem ser confundidos com o teratoma;
Teratoma - um tipo de tumor de clulas germinais derivado de clulas pluripotentes e
constitudo por elementos de diferentes tipos de tecido de uma ou mais das trs camadas
de clulas germinais;
- Mais frequentemente encontrado no ovrio ou no testculo em adultos e na regio
sacrococcgea em crianas;
- Os teratomas variam de benignos (maturo, dermide e cstico) a maligno (imaturo e
slido).

NOMENCLATURA DOS TUMORES

Tecido de origem Benigno Maligno
Composto por um tipo de clulas parenquimatosa
Tecido conjuntivo e derivados Fibroma Fibrossarcoma
Lipoma Lipossarcoma
Condroma Condrossarcoma
Osteoma Sarcoma osteognico
Tecido endotelial e tecidos relacionados
Vasos sanguneos Hemangioma Angiossarcoma
Vasos linfticos Linfangioma Linfangiossarcoma
Sinovial Sarcoma sinovial
Mesotlio Mesotelioma
Revestimento cerebral Meningioma Meningioma invasivo
Clulas sanguneas e clulas relacionadas
Clulas hematopoiticas Leucemias
Tecido linfide Linfomas
Msculo
Liso Leiomioma Leiomiossarcoma
Estriado Rabdomioma Rabdomiossarcoma
Tumores de origem epitelial
Escamoso estratificado Papiloma de clulas Carcinoma de clulas
escamosas escamosas ou epidermide
Clulas basais da pele ou dos Carcinoma basocelular
anexos Adenoma Adenocarcinoma
Revestimento epitelial de Papiloma Carcinoma papilar
glndulas ou ductos Cistadenoma Cistadenocarcinoma
Adenoma brnquico Carcinoma broncognico
Vias respiratrias Adenoma tubular renal Carcinoma de clulas renais
Epitlio renal Adenoma hepatocelular Carcinoma hepatocelular
Clulas hepticas Papiloma urotelial Carcinoma urotelial
Epitlio do tracto urinrio (de Mola hidatiforme Coriocarcinoma
transio) Seminoma
Epitlio placentrio Carcinoma embrionrio
Epitlio testicular (clulas
germinativas)
Tumores de melancitos Nevo Melanoma maligno
Mais de um tipo de clula neoplsica Tumores mistos, em geral derivados de uma
camada de clulas germinativas
Glndula salivar Adenoma pleomrfico Tumor misto maligno de
glndula salivar
Primrdio renal Tumor de Wilms
Mais de um tipo de clula neoplsica derivado de mais de uma camada de clulas
germinativas - Teratognicos
Clulas totipotentes nas gnadas ou Teratoma maduro, cisto Teratoma imaturo,
em restos embrionrios dermide teratocarcinoma

Caractersticas dos neoplasmas benignos e malignos

Os tumores benignos e malignos podem ser diferenciados com base no seu grau de diferenciao
na taxa de crescimento, na capacidade de invaso local e de disseminao a distncia.
Diferenciao e anaplasia
Referem-se somente s clulas parenquimatosas, que constituem os elementos transformados do
neoplasmas;
Os tumores benignos assemelham-se ao tecido de origem e so bem diferenciados;
- Existem evidncia de diferenciao morfolgica e funcional;
- Nos tumores benignos bem diferenciados, as mitoses so extremamente limitadas em
nmero e so de configurao normal;
Os tumores malignos so pouco diferenciados ou completamente indiferenciados
(anaplsicos, significa formao inversa);
- A anaplasia implica uma desdiferenciao ou perda da diferenciao funcional e
estrutural das clulas normais;
- As clulas anaplsicas apresentam:
Pleomorfismo marcante (variao de tamanho e forma);
Ncleo hipercromtico (colorao muito escura) e aumentado;
- A sua proporo para o citoplasma pode aproximar-se de 1:1;
- Cromatina grosseira e aglomerada;
- Nuclolo pode estar espantosamente grande;
Clulas gigantes;
Mitoses frequentemente numerosas e atpicas;
As clulas anaplsicas no desenvolvem padres reconhecveis de orientao de uma para
a outra (ex.: perdem a polaridade normal);
- A anaplasia o distrbio mais extremo do crescimento celular encontrado no espectro das
proliferaes celulares;
Displasia termo utilizado para descrever uma proliferao desordenada, mas no-neoplsica;
- encontrade, principalmente, no epitlio;
- Consiste na perda de uniformidade das clulas individuais e da sua orientao arquitectnica;
- Exibem pleomorfismo considervel e frequentemente possuem ncleos hipercromticos
(anormalmente grandes para o tamanho da clula);

- As mitoses frequentemente aparecem em localizaes anormais dentro do epitlio;

- Quando as alteraes displsicas so marcantes e envolvem toda a espessura do epitlio, a
leso chamada de carcinoma in situ (estgio pr-invasivo de cancro);
- O termo displasia sem qualificaes no indica cancro, e as displasias no progridem
necessariamente para o cancro.
Taxas de crescimento
Os tumores benignos crescem lentamente, enquanto que, os tumores malignos
geralmente crescem mais rpido;
No entanto, existem muitas excepes para esta generalizao e alguns tumores benignos
crescem mais rapidamente do que alguns cancros (ex.: velocidade do crescimento de leiomiomas
do tero influenciada pelos nveis de estrognio circulantes);
Em geral, a taxa de crescimento dos tumores malignos correlaciona-se com o seu nvel de
diferenciao, ou seja, tumores que crescem rapidamente tendem a ser pouco
diferenciados (menor capacidade funcional especializada);
Tumores malignos que crescem rapidamente muitas vezes contm reas centrais
de necrose isqumica porque o suprimento sanguneo do tumor, derivado do hospedeiro,
incapaz de sustent-lo com o oxignio necesrio para a expanso da massa de clulas.
Invaso local
Os tumores benignos so bem circunscritos e podem possuir um cpsula;
- A cpsula deriva, provavelmente, do estroma do tecido do hospedeiro medida que as clulas
parenquimatosas atrofiam sob a presso do tumor em expanso;
- Nem todas as neoplasias benignas so encapsuladas (ex.: leiomioma do tero);
Os tumores malignos so pouco circunscritos e invadem o tecido normal
circundante;
- Crescem por infiltrao progressiva, invaso, destruio e penetrao dos tecidos circundantes;
- Os patologistas cirrgicos examinam cuidadosamente as margens do tumor retirado para
garantir que elas estejam isentas de clulas cancerosas (margens limpas);
- Depois do desenvolvimento de metstases, a invaso local constitui a caracterstica mais
confivel que diferencia os tumores malignos dos tumores benignos.

Metstase
Metstase desenvolvimento de implantes secundrios (metstase) separados do tumor
primrio, em tecidos distantes;
Os tumores benignos permanecem localizados no seu stio de origem, enquanto que,
os tumores malignos so invasivos localmente e metastatizam-se para locais
distantes;
Carcinomas basocelulares da pele e a maioria dos tumores primrios do sistema nervoso central
so altamente invasivos no seu local prmario de origem, mas raramento metastatizam;
Os sarcomas osteognicos (sseos), normalmente, mestatatizam para os pulmes ao mesmo
tempo da descoberta da manifestao inicial;
Em geral, quanto maior e mais anaplsica for a neoplasia primria, mais provvel a
disseminao metasttica, mas podem existem algumas excepes;
- Esta disseminao prejudica enormemente a possibilidade de cura da doena;
As neoplasias malignas disseminam-se por uma das trs vias seguintes:
- Disseminao por implantao
Neoplasias invadem as cavidades corporais naturais (ex.: cancro do ovrio);
- Disseminao linftica
mais caracterstica dos carcinomas;
- Algumas excepes de carcinomas que se disseminam por via hematognica: carcinoma
de clulas renais e carcinomas hepatocelulares;
Metstase saltatria as clulas cancerosas parecem atravessar os canais linfticos
dentro dos ndulos linfticos imediatamente prximos para serem aprisionadas nos
ndulos linfticos subsequentes;
Ndulo linftico sentinela primeiro ndulo linftico numa bacia linftica regional
que recebe o fluxo linftico a partir do tumor primrio;
Embora o aumento dos ndulos linfticos prximos da neoplasia primria possa
despertar fortes suspeitas de disseminao metasttica, no significa sempre
envolvimento canceroso;
- Os produtos necrticos da neoplasia e os antignios tumorais muitas vezes provocam
alteraes reactivas nos ndulos linfticos, tais como, aumento e hiperplasia dos folculos
(linfadenite) e proliferao de macrfagos no seio subcapsular (histiocitose sinusal);

- Disseminao hematognica
a consequncia mais temida de cancro;
Ela a principal via de disseminao dos sarcomas;
O fgado e os pulmes so os locais secundrios mais frequentemente envolvidos na
disseminao hematognica (invaso venosa).
Epidemiologia
A incidncia do cancro varia de acordo com a idade, etnia, factores geogrficos e condies
genticas;
- Os cancros so mais comuns nos dois extremos de idade;
- As variaes geogrficas resultam, na maioria das vezes, de exposies ambientais diferentes;
A maioria dos cancros espordica, mas alguns so familiares;
- A predisposio para cancros hereditrios pode ser autossmica recessiva, geralmente
associada a defeitos no reparo do DNA (ex.: xeroderma pigmentoso);
- Tambm pode ser autossmica dominante, comumente ligada hereditariedade de uma
mutao na linhagem germinativa dos genes supressores de tumor (ex.: retinoblastoma da
infncia, polipose adenomatosa familiar);
Os cancros familiares tendem a ser bilaterais e a aparecer mais precocemente do que a sua
contraparte espordica.
Carcinognese: as bases moleculares do cancro (Fig. 29)

Os tumores originam-se de um crescimento clonal de clulas que possuem mutaes ocorridas
em quatro classes de genes: genes que regulam o crescimento celular (proto-oncogenes e
genes supressores de tumor) e aquelas que regulam a apoptose e o reparo do DNA;
A mutao num nico gene no suficiente para causar cancro;
- Normalmente, os atributos fenotpicos caractersticos de malignidade desenvolvem-se quando
mltiplas mutaes, envolvendo mltiplos genes, acumulam-se;
- A acumulao gradual de mutaes e o aumento da malignidade so reportados como
progesso tumoral.

Fig. 29
Auto-suficincia nos sinais de crescimento

Proto-oncogenes genes celulares normais cujos produtos promovem a proliferao celular;
Oncogenes verses mutantes dos proto-oncogenes que funcionam autonomamente sem a
necessidade de sinais promotores do crescimento;
Os oncogenes podem promover a proliferao celular descontrolada por vrios
mecanismos:
- Expresso independente do estmulo do factor de crescimento e do seu receptor,
mantendo um circuito autcrino de proliferao celular;
Receptor de PDGF-PDGF nos tumores cerebrais;
- Mutaes nos genes que codificam os receptores do factor de crescimento, levando
a superexpresso ou sinalizao constitutiva pelo receptor (ex.: receptores do EGF);
Membros da famlia do receptor de EGF, incluindo o HER2/NEU (mama, pulmo e
outros tumores);

- Mutaes nos genes que codificam as molculas de sinalizao;

O RAS est comumente mutado nos cancros humanos;
Normalmente saltos entre o estado de repouso ligado ao GDP e o estado activo ligado
ao GTP;
- As mutaes bloqueiam a hidrlise do GTP em GDP, o que leva a uma sinalizao
descontrolada;
Fuso da tirosina quinase ABL com a protena BCR em certas leucemias gera uma
protena hbrida com actividade quinase constitutiva;
- Superproduo ou actividade desregulada dos factores de transcrio;
Translocao t(8;14) do MYC em alguns linfomas leva a superexpresso e expresso
desregulada dos seus genes-alvo que controlam o ciclo celular e a sobrevivncia;
- Mutaes que activam os genes da ciclina ou inactivam os reguladores normais das
ciclinas e quinases dependentes de ciclinas;
Complexos de ciclinas com quinases dependentes de ciclina (CDKs) conduzem o ciclo
celular ao fosforilar vrios substratos;
As CDKs so controladas por inibidores;
As mutaes nos genes que codificam as ciclinas, CDKs e os inibidores das CDKs
resultam na progresso descontrolada do ciclo celular;
Tais mutaes so encontradas numa ampla variedade de cancros, incluindo cerebrais,
pulmonares, cancro pancretico e melanomas.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento

Os genes supressores de tumor codificam protenas que inibem a proliferao celular por regular
o ciclo celular;
Diferentemente, nos oncogenes ambas as cpias do gene devem estar perdidas para o
desenvolvimento do tumor, levando perda da heterozigose no locus gnico;
Nos casos com predisposio familiar para desenvolver tumores, os indviduos afectados
herdam uma cpia defeituosa (no-funcional) de um gene supressor de tumor e perdem a
segunda cpia por mutao somtica;
Nos casos espordicos, ambas as cpias esto perdidas devido a mutaes somticas;
O primeiro e prototpico gene supressor de tumor a ser descoberto foi o gene do
retinoblastoma (RB).

Gene RB e o ciclo celular

A RB exerce efeitos antiproliferativos por controlar a transio de G1 para S no ciclo
celular;
Na sua forma activa, a RB est hipofosforilada e liga-se ao factor de transcrio E2F;
- Esta interaco evita a transcrio de genes, como o da ciclina E, que so necessrios para a
replicao do DNA e, dessa forma, as clulas permanecem em G1;
A sinalizao do factor de crescimento leva expresso da ciclina D, activao dos complexos
ciclina D-CDK4/6, inactivao da RB por fosforilao e, assim, liberta o E2F;
A perda do controlo do ciclo celular fundamental para a transformao maligna;
Quase todos os cancros possuem o ponto de controlo de G1 invlido, por mutao da RB ou de
genes que afectam a funo da RB, como a ciclina D, CDK4 e CDKIs;
Muitos vrus de DNA oncognicos, como o HPV, codificam protenas (ex.: E7) que se ligam a RB
e deixam-na no-funcional.
Gene p53: guardio do genoma (Fig. 30)

Os p53 impede a transformao
neoplsica por trs mecanismos
conectados: activao da interrupo
temporria do ciclo celular
(quiescncia), induo da interrupo
do ciclo celular de forma permanente
(senescncia), ou disparando a morte
celular programada (apoptose);
A p53 o monitor central do stress
na clula e pode ser activada por
anoxia, sinalizao inadequada de
um oncogene ou leso do DNA;
A p53 activada controla a expresso e a
actividade dos genes envolvidos na
paragem do ciclo celular, no reparo do
DNA, o envelhecimento celular e a apoptose; Fig. 30
O DNA lesado leva activao da p53 por fosforilao;
- A p53 activada conduz transcrio do CDKN1A (p21) que evita a fosforilao da RB e, dessa
forma, causa o bloqueio de G1 para S no citoplasma celular;
- Esta paragem permite que a clula repare o DNA danificado;

Dos tumores humanos, 70% possuem perda da homozigose do p53;
Os pacientes com a rara Sndrome de Li-Fraumeni herdam uma cpia defeituosa na linhagem
germinativa e perdem a segunda em tecidos somticos, desenvolvendo uma variedade de
tumores (ex.: sarcomas, cancro da mama, leucemia, tumores cerebrais e carcinomas do crtex
supra-renal);
Como ocorre com a RB, a p53 pode ser incapacitada pela ligao a protenas codificadas por
alguns vrus de DNA oncognicos, com o HPV e, possivelmente, o EBV e o HBV.
Via do factor de crescimento transformante-

O TGF- inibe a proliferao de muitos tipos celulares pela activao de genes inibidores do
crescimento, como CDKIs, e a supresso dos genes promotores do crescimento, como o c-
MYC, VDK2, CDK4 e as ciclinas A e E;
A funo do TGF- est comprometida em muitos tumores por mutaes nos seus receptores
(clon, estmago, endomtrio) ou por meio da inactivao mutacional dos genes SMAD que
traduzem a sinalizao do TGF- (pncreas).
Via da -catenina da polipose adenomatosa do clon

A WNT um factor solvel que pode induzir a proliferao celular;
- Liga-se ao seu receptor e transmite sinais que evitam a desgradao da -catenina, o
que permite a sua translocao para o ncleo, onde age como um activador da transcrio em
conjunto com outra molcula, chamada de TcF;
- Nas clulas quiescentes, que no so expostas WNT, a -catenina citoplasmtica
degradada por um complexo de destruio, do qual o APC parte integral;
- Com a perda do APC (nas clulas malignas), a degradao da -catenina evitada e a resposta
sinalizadora da WNT inadequadamente activada na ausncia de WNT;
- Assim, a -catenina transloca-se para o ncleo, onde age como um factor de transcrio de
genes promotores do crescimento (ex.: ciclina D1 e MYC);
Na Sndrome da polipose adenomatosa familiar, a herana de uma mutao na linhagem
germinativa no gene APC causa o desenvolvimento de centenas a milhares de plipos coloniais
numa idade precoce;
- Um ou mais destes plipos originam um cancro de clon com a perda da heterozigose no locus
APC;

- A perda somtica de ambos os alelos do gene APC vista, aproximadamente, em 70% dos
cancros do clon espordico.
Evaso da apoptose
A apoptose pode ser iniciada pelas vias intrnseca ou extrnseca;
Ambas as vias resultam na activao de uma cascata proteoltica de caspases que destri a clula;
A permeabilidade da membrana externa mitocondrial regulada pelo equilbrio entre as
molculas pr-apoptticas (ex.: BAX, BAK) e as anti-apoptticas (BCl-2, BCl-XL);
As clulas BH3-only (ex.: BAD, BID e PUMA) activam a apoptose por provocar um
desequilbrio em favor das molculas pr-apoptticas;
Em 85% dos linfomas de clulas B foliculares, o gene anti-apopttico BCl-2 est
activado por uma translocao t(8;14).
Potencial replicativo ilimitado

Nas clulas normais, que perdem a expresso da telomerase, os telmeros encurtados gerados
pela diviso celular, consequentemente, activam os pontos de controlo do ciclo celular, levando
senescncia e estabelecendo um limite no nmero de divises que a clula pode sofrer;
Nas clulas que possuem os pontos de controlo deficientes, as vias de reparo do DNA so
activadas inadequadamente pelos telmeros encurtados, o que leva instabilidade cromossmica
macia e crise mittica;
As clulas tumorais reactivam a telomerase, e isso protela a catstrofe mittica e permite a
imortalidade.
Desenvolvimento da angiognese sustentada

A vascularizao dos tumores essencial para o seu crescimento e controlada pelo equilbrio
entre factores angiognicos e anti-angiognicos que so produzidos pelas clulas tumorais e
estromais;
- Esta vasculatura anormal: vasos permeveis, dilatados e com padro irregular de
conexo;
A neovascularizao tem um efeito duplo no crescimento tumoral:
- A perfuso fornece nutrientes necessrios e oxignio;
- As clulas endoteliais recm-formadas estimulam o crescimento das clulas tumorais
adjacentes por meio da secreo de factores de crescimento;

A angiognese tambm contribui para o acesso vasculatura e, consequentemente, para a

metstase;
A hipoxia desencadeia a angiognese por meio de aces do HIF1;
- Por causa da sua capacidade de degradar o HIF1 e, dessa forma, evitar a angiognese, a VHL
age como um gene supressor de tumor;
- A herana de mutaes na linhagem germinativa deste gene causa a Sndrome de von
Hippel-Lindau (VHL), caracterizada pelo desenvolvimento de uma variedade de tumores (ex.:
cancros de clulas renais, feocromocitomas, hemangiomas do sistema nervoso central, angiomas
de retina e quistos renais);
Muitos outros factores regulam a angiognese (ex.: p53 induz a sntese do inibidor de
angiognese trombospondina-1).
Capacidade para invadir e metastatizar

A capacidade para invadir tecidos, uma indicao de malignidade, ocorre em quatro etapas
(Fig.31):
1. Enfraquecimento do contacto clula-clula;
- O contacto clula-clula perdido pela
inactivao da E-caderina;
A funo da E-caderina est perdida em
praticamente todos os cancros epiteliais;
2. Degradao da MEC;
- A degradao das membranas basais e da matriz
intersticial mediada por enzimas proteolticas
secretadas pelas clulas tumorais e clulas estromais,
como as MMPs e as catepsinas;
3. Fixao a novos componentes da MEC;

- As enzimas proteolticas tambm libertam factores
de crescimento sequestrados na MEC e produzem
fragmentos quimiotticos e angiognicos a partir da
clivagem das glicoprotenas da MEC; Fig. 31

4. Migrao das clulas tumorais;

- As clulas tumorais so vulnerveis destruio pelas clulas do sistema imune do
hospedeiro;
- Na corrente sangunea, algumas clulas tumorais formam mbolos, pois agregam-se e
aderem aos leuccitos circulantes, particularmente, s plaquetas;
- As clulas tumorais agregadas dispem de certa proteco contra as clulas efectoras
antitumorais do hospedeiro;
- A maioria das clulas tumorais, no entanto, circulam sob a forma de clulas nicas;
- O extravasamento de clulas tumorais livres ou mbolos tumorais envolve a adeso ao
endotlio vascular, seguida pelo egresso pela membrana basal at ao parnquima do rgo
por meio de mecanismos semelhantes queles envolvidos na invaso;
- O local metasttico de muitos tumores pode ser predito pela localizao do tumor
primrio;
Muitos tumores ficam detidos no primeiro leito capilar que encontram (pulmo
e fgado, mais comumente);
- Alguns tumores mostram tropismo para um determinado rgo, provavelmente devido
expresso de receptores de adeso ou de quimiocinas cujos ligantes so expressos pelo local
metasttico.
Instabilidade genmica capacitao para malignidade

Indivduos com mutaes herdadas em genes envolvidos nos sistemas de reparo do DNA
possuem um risco enormemente aumentado de desenvolver cancro;
Pacientes com a Sndrome do cancro de clon sem polipose hereditria (HNPCC)
possuem defeitos no sistema de reparo do emparelhamento errado do DNA e
desenvolvem carcinomas de clon (predominantemente o ceco e o clon ascendente);
- Estes pacientes mostram instabilidade do microssatlite (IMS), na qual as repeties encurtadas
por todo o genoma esto alteradas em tamanho;
Pacientes com xeroderma pigmentoso apresentam um defeito na via de reparo por exciso
do nucletido e um risco aumentado para desenvolver cancro de pele quando expostos luz
UV, devido incapacidade de reparar os dmeros de pirimidina;
As sndromes que envolvem defeitos no sistema de reparo da recombinao homloga
do DNA compem um grupo de distrbios (sndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e anemia
de Fanconi) que caracterizado pela hipersensibilidade aos agentes que lesam o DNA,
como a radiao ionizante;
O BCRA1 e o BCRA2, que esto mutados nos cancros de mama familiares, esto
envolvidos no reparo do DNA;
- Apesar do BCRA1 e do BCRA2 estarem inactivos nos cancros de mama familiares, esses genes
raramente esto inactivos em casos espordicos de cancro de mama, sendo diferentes de outros
genes supressores de tumores, que so inactivados tanto nos cancros familiares como nos
espordicos.
MicroRNAs (miRNAs) e cancro

Os miRNAs so RNAs de fita simples no codificados, de aproximadamente 22 nucletidos
de comprimento, que funcionam como reguladores negativos de genes;
Inibem a expresso gentica ps-transcricionalmente por reprimir a traduo, ou, em alguns
casos, da clivagem do mRNA;
Controlam o crescimento, a diferenciao e a sobrevivncia celulares;
A actividade reduzida de um miRNA que inibe a traduo de um oncogene origina um excesso
de oncoprotenas;
A superactividade de um miRNA que tem como alvo um gene supressor de tumor reduz a
produo da protena supressora de tumor.
Alteraes cariotpicas nos tumores

As clulas tumorais desenvolvem uma variedade de anormalidades cromossmicas no-aleatrias
que contribuem para a malignidade, que incluem translocaes recprocas, deleces e
manifestaes citogenticas de amplificao gnica;
- As translocaes recprocas contribuem para a carcinognese por meio da superexpresso
de oncogenes ou pela gerao de novas protenas fusionadas com a capacidade de sinalizao
alterada (especialmente neoplasmas hematopoiticos);
Ex.: leucemia mielognica crnica (cromossomas 9 e 22);
- As deleces frequentemente afectam os genes supressores de tumor (mais comuns nos
tumores slidos no-hematopoiticos);
Ex.: retinoblastoma (deleco 13p faixa 14)
- A amplificao gnica aumenta a expresso dos oncogenes;
Ex.: neuroblastomas e cancro da mama;

Os genes supressores de tumor e os genes de reparo do DNA tambm podem ser silenciados
por alteraes epigenticas, as quais envolvem alteraes hereditrias reversveis na
expresso do gene que ocorrem, no por mutao, mas por metilao do promotor.
Etiologia do cancro: agentes carcinognicos

Carcinognios qumicos
Os carcinognios qumicos possuem grupos eletroflicos altamente reactivos que lesam
o DNA directamente, levando a mutaes e frequentemente ao cancro;
Os agentes de aco directa no exigem converso metablica para se tornarem
carcinognicos, enquanto que, os agentes de aco indirecta no esto activos at que sejam
convertidos num carcinognio por vias metablicas endgenas;
- Por essa razo, os polimorfismos de enzimas endgenas, como o citocromo P450, podem
influenciar a carcinognese;
Depois da exposio de uma clula a um mutagnio ou um iniciador, a tumorignese pode
ser potencializada pela exposio a promotores que estimulam a proliferao das clulas
mutadas;
Exemplos de carcinognios humanos compreendem os de aco directa (ex.: agentes alquilantes
utilizados para quimioterapia), os de aco indirecta (ex.: benzopireno, corantes azo e aflatoxina)
e promotores/agentes que causam hiperplasia patolgica do fgado e endomtrio.
Carcinognese por radiao

A radiao ionizante causa quebras cromossmicas, translocaes e, menos frequentemente,
mutaes pontuais, que levam a leso gentica e carcinognese;
Os raios UV induzem a formao de dmeros de pirimidina no DNA, o que leva a mutaes;
- Por essa razo, os raios UV podem dar origem a carcinomas de clulas escamosas e melanomas
da pele.

Oncognese viral e microbiana

Vrus oncognicos de RNA
O HTLV-1 causa a leucemia de clulas T (clulas TCD4+ so o alvo principal), que
endmica no Japo e nas Carabas;
O HTLV-1 codifica a protena TAX viral, que transforma os genes de citocinas e os seus
receptores em clulas T infectadas (sinalizao autcrina);
- Isso prepara um sistema de sinalizao parcrino (aumento da produo do factor
estimulador de colnias de macrfagos-granulcitos, que estimula os macrfagos vizinhos a
produzirem outros mitognios de clulas T) e autcrino que estimula a proliferao das clulas
T;
- Embora esta proliferao seja inicialmente policlonal, as clulas T proliferantes possuem um
risco aumentado de sofrer mutaes secundrias, o que leva ao surgimento de uma leucemia
monoclonal.
Vrus oncognicos de DNA

Papilomavrus humano (HPV)
- O HPV est associado a verrugas benignas, bem como ao cancro do colo do tero;
- A capacidade oncognica do HPV est relacionada expresso de duas oncoprotenas virais, a
E6 e a E7;
A E6 liga-se a p53 e a E7 liga-se a RB, neutralizando a sua funo;
Ambas podem activar ciclinas;
- A E6 e a E7 do HPV de alto risco (que origina cancro) possuem maior afinidade pelos seus
alvos do que a E6 e a E7 do HPV de baixo risco (que origina tumores de baixo grau);
Vrus Epstein-Barr (EBV)

- O EBV est associado patogenia do linfoma de Burkitt, de linfoma nos indivduos
imunossuprimidos com infeco pelo HIV ou receptores de rgos, a algumas formas de lingoma
de Hodgkin e ao carcinoma nasofarngeo;
Todos, excepto o cancro nasofarngeo, so tumores de clulas B;
- Certos produtos de genes do EBV (LMP-1) contribuem para a oncognese porque estimulam
as vias de proliferao da clula B;
- O comprometimento do sistema imune, concomitantemente, permite a proliferao da
clula B mantida e, consequentemente, o desenvolvimento de um linfoma com a ocorrncia de
mutaes adicionais como a t(8;14), que levam activao do gene MYC.
Vrus da Hepatite B e da Hepatite C

- Entre 70% a 85% dos carcinomas hepatocelulares por todo o mundo so devidos a
infeco pelo HBV ou HCV (no um vrus de DNA);
- Os efeitos oncognicos do HBV e HCV so multifactoriais, mas o efeito dominante
parece ser imunologicamente mediado pela inflamao crnica, leso hepatocelular, estimulao
da proliferao dos hepatcitos e produo de espcies reactivas de oxignio que podem lesar o
DNA;
- A protena HBx do HBV e a protena central do HCV podem activar uma variedade de
vias transductoras de sinais que podem tambm contribuir para a carcinognese.
Herpesvrus do sarcoma de Kaposi (KSHV)

- O sarcoma de Kaposi um tumor vascular, sendo a neoplasia mais comum nos pacientes
com SIDA;
- Os mecanismos que ligam a infeco com este vrus s leses vasculares so desconhecidos;
- Uma hiptese seria que o KSHV infecta clulas endoteliais linfticas ou outras clulas e, junto
com citocinas produzidas pelas clulas do sistema imunolgico infectadas pelo HIV, estimula a
proliferao das clulas vasculares;
- O genoma do KSHV contm homlogos de diversos genes humanos que sabidamente afectam
a sobrevivncia e proliferao das clulas.
Helicobacter pylori
A infeco pelo H. pylori est envolvida no surgimento do adenocarcinoma gstrico e do
linfoma MALT;
O mecanismo de induo do cancro gstrico pelo H. pylori multifactorial e inclui a inflamao
crnica mediada imunologicamente, a estimulao da proliferao das clulas gstricas e a
produo de espcies reactivas de oxignio que danificam o DNA;
Os genes de patogenicidade do H. pylori, como o CagA, podem contribuir tambm por
estimular as vias do factor de crescimento;
Acredita-se que a infeco pelo H. pylori leve a proliferaes policlonais de clulas B e que
consequentemente um tumor de clulas B monoclonal (linfoma MALT) surja como
resultado da acumulao de mutaes.

Defesa do hospedeiro contra tumores: imunidade tumoral

Antignios tumorais
A classificao moderna dos antignios tumorais baseada na sua origem e na estrutura
molecular;
- Produtos dos oncogenes mutados e genes supressores de tumor
A transformao neoplsica resulta de alteraes genticas, algumas das quais podem
resultar na expresso de antignios de superfcie celular vistos pelo sistema imune como
no-prprios;
Os antignios nesta categoria so derivados de oncoprotenas mutantes e de protenas
supressoras do cancro;
Antignios tumorais nicos originam-se dos produtos dos genes -catenina, RAS, p53 e
CDK4, que frequentemente esto mutados nos tumores.
- Produtos de outros genes mutados

Devido instabilidade gentica das clulas tumorais, muitos genes esto mutados nestas
clulas, inclusive genes cujos produtos no so relacionados ao fentipo transformado e
no possuem funo conhecida;
Os produtos destes genes mutados so antignios tumorais em potencial.
- Protenas celulares superexpressas ou expressas de forma aberrante

Num subconjunto de melanomas humanos, alguns antignios tumorais so protenas
estruturalmente estruturalmente normais que so produzidas em nveis baixos nas clulas
normais e superexpressas nas clulas tumorais (ex.: tirosinase);
Outro grupo, chamado de antignios do cancro de testculos, codificado por genes
que esto silenciados em todos os tecidos adultos, excepto nos testculos;
- Estes antignios so especficos do tumor, pois no so expressos na superfcie celular
de forma antignica nas clulas normais porque o esperma no expressa antignios MHC
classe I;
- O prottipo deste grupo a famlia MAGE de genes (embora sejam especficos de
tumores, os antignios MAGE no so nicos para tumores individuais.

- Antignios tumorais produzidos por vrus oncognicos

Os mais potentes destes antignios so as protenas produzidas por vrus de DNA
latente.
- Antignios oncofetais
O antignio carcinoembrionrio (CEA) e a -fetoprotena, so expressos durante a
embriognese, mas no nos tecidos adultos normais;
A reactivao dos genes que codificam estes antignios causa a sua reexpresso nos
cancros de clon e heptico.
- Glicolpidos e glicoprotenas de superfcie celular alterados

A maioria dos tumores humanos e experimentais expressa nveis mais altos que o normal
e/ou formas anormais de glicoprotenas e glicolpidos de superfcie, que podem ser
marcadores diagnsticos e alvos para tratamento;
Estas molculas alteradas incluem gangliosdeos, antignios do grupo sanguneo e as
mucinas (ex.: CA-125 e a CA-19-9, expressas na carcinoma de ovrio, e a MUC-1,
expressa no carcinoma de mama).
- Antignios de diferenciao especficos de tipos celulares

So molculas expressas nos tumores que esto anormalmente presentes nas clulas de
origem.
Mecanismos efectores antitumorais

A imunidade mediada por clulas o mecanismo antitumoral dominante in vivo;
Linfcitos T citotxicos
- Nos seres humanos, parecem desempenhar um papel protector, principalmente contra
neoplasmas associados a vrus.
Clulas Natural Killer

- So linfcitos capazes de destruir as clulas tumorais sem sensibilizao prvia;
- Podem fornecer a primeira linha de defesa contra as clulas tumorais.

Macrfagos
- Os macrfagos activados podem eliminar os tumores por meio de mecanismos semelhantes
queles utilizados para eliminar os microrganismos.
Mecanismos humorais
- No existe evidncia dos efeitos protectores dos anticorpos antumorais contra tumores
espontneos;
- A administrao de anticorpos monoclonais contra clulas tumorais pode ser terapeuticamente
efectiva.
Vigilncia imune
Os pacientes imunossuprimidos apresentam um risco aumentado de cancro;
Nos pacientes imunocomprometidos, os tumores podem evitar o sistema imune por meio
de vrios mecanismos, inclusiv por formas variantes de antignios negativos do crescimento
selectivas, perda ou expresso reduzida dos antignios de histocompatibilidade e
imunossupresso mediada pela secreo de factores (ex.: TGF-) a partir do tumor.
Aspectos clnicos da neoplasia

Tanto o tumor maligno como o benigno podem causar problemas devido:
- localizao e presso sobre as estruturas adjacentes;
- actividade funcional, como a sntese de hormonas ou o desenvolvimento de sndromes
paraneoplsicas;
- Ao sangramento e infeces secundrias, quando os tumores ulceram atravs de estruturas
adjacentes;
- Aos sintomas que resultam da sua ruptura ou enfarto;
- caquexia ou debilitao.

Efeitos do tumor no hospedeiro

A caquexia, definida pela perda progressiva de gordura e massa corporal, acompanhada
por profunda fraqueza, anorexia e anemia, causada pela libertao de citocinas pelo tumor ou
hospedeiro;
As sndromes paraneoplsicas, definidas pelos sintomas sistmicos que no podem ser
explicados pela disseminao tumoral ou por hormonas adequadas ao tecido, so
causadas pela produo e secreo ectpica de substncias bioactivas, como a ACTH, PTHrP ou
TGF-;
A graduao dos tumores determinada pela aparncia citolgica e baseada na ideia de
que o comportamento e a diferenciao esto relacionados, com os tumores pouco
diferenciados apresentando comportamento mais agressivo;
O estadiamento, determinado pela explorao cirrgica, baseado no tamanho, local e
disseminao para ndulos linfticos regionais e metstase a distncia;
- O estadiamento aumenta o valor clnico da graduao.
Diagnstico laboratorial do cancro

H vrias abordagens para o diagnstico de tumores, incluindo a exciso, a bipsia, a
aspirao por agulha fina e os esfregaos
citolgicos;
A imuno-histoqumica e a citometria de
fluxo auxiliam no diagnstico e na classificao
de tumores porque padres de expresso de
protenas distintos definem entidades
diferentes;
As protenas libertadas pelos tumores no
soro, tal como o PSA, podem ser utilizadas
para triar populaes para o cancro e
monitorizar a recorrncia aps o tratamento;
As anlises moleculares so utilizadas para
determinar o diagnstico, o prognstico, a
deteco de doena residual mnima e o
diagnstico de predisposio hereditria
para o cancro; Fig. 32

O perfil molecular dos tumores por arranjos de cDNA pode determinar a expresso de
segmentos grandes do genoma de uma s vez e pode ser til na estratificao molecular de
diferentes tumores sob todos os outros aspectos idnticos, com o propsito de tratamento e
prognstico.

Captulo VIII
Doenas ambientais
Mecanismos gerais de toxicidade

Toxicologia a cincia dos venenos, ou seja, estuda a distribuio, efeitos e mecanismos de
aco de agentes txicos. Mais amplamente, tambm inclui o estudo dos efeitos de agentes
fsicos como a radiao e o calor;
Princpios bsicos a respeito da toxicidade das substncias exgenas e drogas:

- Veneno conceito quantitativo estritamente dependente da dosagem;
Todas as substncias so venenos; a dose certa diferencia um veneno de um remdio;
- Xenobiticos substncias qumicas exgenas;
Podem estar presentes no ar, gua, alimento e solo e so absorvidas pelo corpo atravs
de inalao, ingesto e contacto com a pele;
Podem ser excretadas na urina ou fezes ou eliminadas no ar expirado ou acumular-se na
gordura, osso, crebro e outros tecidos;
Podem actuar no local de entrada ou podem ser transportadas para outros locais;
- A maioria dos solventes e drogas metabolizada para formar produtos hidrossolveis
(desintoxicao) ou activada para formar metabolitos txicos;
o Fase I: substncias podem sofrer hidrlise, oxidao ou reduo, catalizadas pelo
sistema citocrono P450;
o Fase II: produtos da Fase I so metabolizados para compostos hidrossolveis por
glicosilao, sulfatao, metilao e conjugao com glutationa;
- Numerosos solventes e drogas so lipoflicas, facilitando o seu transporte no sangue pelas
lipoprotenas e a penetrao atravs dos componentes lipdicos das membranas celulares.

Poluio ambiental
Poluio atmosfrica
Poluio atmosfrica ao ar livre
- Ozono
um dos poluentes do ar mais comuns, que em combinao com xidos e material
particulado forma o smog;
A sua toxicidade relaciona-se com a produo de radicais livres que lesam as clulas
epiteliais ao longo do TR e as clulas alveolares tipo I;
- Dixido de enxofre (SO2), partculas e aerossis cidos

Pequenas partculas permanecem na corrente area e alcanam os espaos areos,
onde so fagocitadas por macrfagos e neutrfilos, causando a libertao de mediadores
e incitando uma reaco inflamatria respiratria;
As partculas grandes so removidas no nariz ou so aprisionadas pelo muco;
- Monxido de carbono (CO)

um poluente importante do ar e uma causa importante de morte por acidente ou
suicdio;
Liga-se hemoglobina com alta afinidade e causa asfixia sistmica com depresso do
SNC;
Envenenamento agudo: indivduos de pele clara apresentam cor vermelho-cereja
generalizada da pele e membranas mucosas;
Envenenamento crnico: hipoxia desenvolve-se lentamente e pode evocar alteraes
isqumicas no SNC, particularmente nos ncleos da base e lentiformes;
Ambos so recuperveis, mas deixam marcas neurolgicas.
Poluio atmosfrica em interiores

- O poluente mais comum o fumo do tabago, porm ofensores adicionais so o CO, o
dixido de azoto (NO2) e o asbesto;
- Fumo de lenha (infeces pulmonares), radnio, bioaerossis (doenas infecciosas), alergnios
(ex.: plos, caros, podem causar rinite, asma e irritao ocular).

Metais como poluentes ambientais

Chumbo
- Crianas absorvem mais chumbo ingerido do que os adultos, sendo a principal fonte de
exposio para as primeiras da tinta contendo chumbo;
- Efeitos colaterais:
Anemia microctica, hipocrmica, hemoltica: interfere com a biossntese normal
do Heme; tpico pontilhado basfilo nos eritrcitos;
Defeitos do SNC nas crianas: baixo QI, desenvolvimento psicomotor retardado,
cegueira, incapacidade de aprendizagem;
Neuropatia desmielinizante perifrica nos adultos;
Dor abdominal grave;
Dano dos TCP dos rins: pode levar a fibrose intersticial e possivelmente a insuficincia
renal e gota saturnina;
Hiperpigmentao do tecido gengival adjacente aos dentes;
Mercrio
- A principal fonte de exposio ao mercrio o peixe contaminado;
- O crebro em desenvolvimento altamente sensvel ao metilmercrio, que se acumula no
crebro e bloqueia canais inicos;
- A doena de Minamata resultante da exposio a altas concentraes de mercrio pode
incluir paralisia cerebral, surdez e cegueira.
Arsnio
- encontrado naturalmente no solo e na gua e um componente de alguns conservantes de
madeira e herbicidas;
- Excesso de arsnio interfere com a fosforilao oxidativa mitocondrial e causa efeitos
txicos no TGI, SNC e sistema cardiovascular;
- A exposio a longo prazo causa leses da pele e carcinomas.
Cdmio
- Pode contaminar o solo a partir de baterias de nquel-cdmio e fertilizantes qumicos;
- A principal fonte de contaminao o alimento e, em excesso, causa doena pulmonar
obstrutiva e leso renal;
- Doena itai-itai nas mulheres ps-menopusicas (osteoporose, osteomalacia e doena renal).
Exposies industriais e na Agricultura

Solventes orgnicos
- Benzeno oxidado a um epxido e este, por sua vez, interrompe a diferenciao celular na
medula ssea, causando aplasia da medula ssea e anemia mieloblstica aguda;
Hidrocarbonetos policclicos: cancros pulmonar e vesical;
Organoclorados
- Produtos sintticos que resistem degradao e so lipoflicos;
- Tm actividade anti-estrognica e anti-andrognica e causam toxicidade neurolgica aguda;
- Ex.: DDT
Dioxinas, PCBs
- Podem causar distrbios cutneos como foliculite e dermatose acneiforme (cloracne, consiste
em acne, formao de quistos, hiperpigmentao e hiperqueratose);
Cloreto de vinil: revelou causar angiossarcoma do fgado;
Inalao de poeiras minerais causa doenas pulmonares crnicas no-neoplsicas
(pneumoconioses);
- As pneumoconioses mais comuns so causadas por exposies poeira mineral: poeira de
carvo, slica, amianto ou asbesto e berlio.
Efeitos do tabaco
O tabagismo a mais evitvel causa de morte humana;
O fumo do tabaco contm mais de 2 000 composto;
- Entre estes esto a nicotina, que responsvel pelo vcio do fumo, e carcinognios
potentes, principalmente hidrocarbonetos aromticos policclicos, nitrosaminas e aminas
aromticas;
Fumar cigarros responsvel por 90% dos cancros do pulmo;
Tambm causa cancros da cavidade oral, laringe e faringe, e cancros do esfago e estmago;
Associa-se com o desenvolvimento de carcinomas da bexiga e do rim e algumas leucemias;
Parar de fumar reduz o risco de cancro de pulmo;
Tabaco sem fumo uma causa importante de cancro oral;
O consumo de tabaco interage com o lcool para multiplicar o risco de cancro da laringe e
aumenta o risco de cancro pulmonar por exposies ocupacionais ao asbesto, urnio e outros
agentes;

Consumo de tabaco um importante factor de risco de aterosclerose e enfarto do miocrdio,

doena vascular perifrica e doena vascular cerebral;
Nos pulmes, alm do cancro, o fumo causa enfisema, bronquite crnica e doena obstrutiva
crnica;
O tabagismo materno aumenta o risco de aborto, parto prematuro e retardo do crescimento
intra-uterino.
Efeitos do lcool
Abuso agudo do lcool causa sonolncia a nveis sanguneos de aproximadamente 200 mg/L;
- O coma desenvolve-se com nveis mais altos;
O lcool oxidado a acetaldedo no fgado pela lcool desidrogenase, pelo sistema do
citocromo P-450 e pela catalase (de pequena importncia);
- O acetaldedo convertido em acetato nas mitocndrias e utilizado na cadeira respiratria;
- Oxigenao do lcool pela lcool desidrogenase esgota NAD+, levando acumulao de
gordura no fgado e acidose metablica;
Os principais efeitos do consumo crnico de lcoo so: fgado gorduroso (deficincia de
NAD+), hepatite alcolica e cirrose, a qual causa hipertenso porta e aumenta o risco de
desenvolvimento de carcinoma hepatocelular;
O consumo crnico de lcool pode causar sangramento de gastrite e lceras gstricas,
neuropatia perifrica associada com deficincia de tiamina e, cardiomiopatia alcolica, e aumenta
o risco de pancreatite aguda e crnica;
O consumo crnico de lcool um importante factor de risco de cancros da cavidade oral,
faringe, laringe e esfago;
- O risco grandemente aumentado pelo fumo ou uso de tabaco sem fumo concomitantes.
Leses por drogas teraputicas e drogas de abuso

Leso por drogas teraputicas (reaces adversas a drogas)
Terapia de reposio hormonal (TRH)
- TRH aumenta o risco de cancro ovariano e de mama, e de tromboembolismo venoso, e no
parece proteger contra cardiopatia isqumica;
- Previne ou retarda a progesso de osteoporose e reduz a probabilidade de enfarte do
miocrdio;

- Estrognio e progesterona aumentam as concentraes sanguneas de lipoprotena de alta

densidade e diminuem os nveis de lipoprotena de baixa densidade;
Anticontraceptivos orais (ACO)

- Tm um efeito protector sobre o cancro endometrial e de ovrio, mas aumentam o risco de
tromboembolismo e carcinoma heptico;
Paracetamol
- O paracetamol metabolizado em compostos inactivos por combinao com cido glicurnico
e sulfato, sendo uma pequena parte metabolizada pelo sistema de enzimas citocromo P450
2E1. Os citocromos oxidam o paracetamol para produzir uma substncia intermediria muito
reactiva, N-acetil-p-benzoquinoeimina (NAPQI). Em condies normais a NAPQI neutralizada
pela aco do glutatio;
- Em situaes de toxicidade por paracetamol, as vias metablicas do sulfato e do cido
glicurnico ficam saturadas e, portanto, maior quantidade de paracetamol desviada para o
sistema do citocromo P450 2E1, onde se produz NAPQI. Consequentemente a quantidade de
glutatio esgotada pela NAPQI, que pode reagir livremente com as membranas celulares,
causando muitos danos e morte de muitos hepatcitos, resultando em seguida a necrose
heptica aguda. Em estudos efectuados em animais, determinou-se que necessrio consumir-
se 70% do glutatio heptico antes de ocorrer a hepatotoxicidade;
Aspirina
- As principais consequncias adversas so metablicas;
De incio, desenvolve-se alcalose respiratria, seguida por uma acidose metablica
que frequentemente se comprova fatal antes que possam aparecer alteraes anatmicas;
Toxicidade crnica por aspirina (salicilismo) pode desenvolver-se em pessoas que
tomam 3g ou mais diariamente;
- Manifesta-se por cefaleias, tonturas, zumbido, dificuldade auditiva, confuso mental,
sonolncia, nuseas, vmitos e diarreia;
Alteraes no SNC podem progredir para convulses e coma;
Uma tendncia hemorrgica pode aparecer concomitantemente com a toxicidade crnica
porque a aspirina acetila a COX das plaquetas e bloqueia a capacidade de fabricar
tromboxano A2, um activador da agregao das plaquetas.

Leso por agentes txicos no-teraputicos (abuso de drogas)

As drogas mais comuns de abuso incluem estimulantes psicomotores (cocana, anfetamina,
ecstasy), narcticos opiides (herona, metadona, oxicodona), alucinognios (LSD, mescalina),
canabinides (maconha, haxixe) e sedativo-hipnticos (barbitricos, etanol).
Leso por agentes fsicos

Trauma mecnico
Todos os tecidos moles reagem similarmente a foras mecnicas e os padres de leso podem
ser divididos em:
- Abraso: ferida produzida por raspar ou esfregar, resultando na remoo da camada
superficial;
- Contuso (equimose): ferida produzida usualmente por um objecto rombo e caracterizada
por leso de vasos sanguneos e extravasamento de sangue para dentro dos tecidos;
- Lacerao: um rasgo ou estiramento com ruptura do tecido causado pela aplicao de
fora por um objecto rombo. Em contraste com uma inciso, a maioria das laceraes possui
vasos sanguneos intactos fazendo ponte e margens irregulares, dentadas;
- Ferida incisa: ferida infligida por um instrumento afiado. Os vasos sanguneos que fazem ponte
so seccionados;
- Ferida puntiforme: causada por um instrumento estreito, longo e chamada de penetrante
quando o instrumento perfura o tecido, e perfurante quando atravessa um tecido at criar
tambm uma ferida de sada;
Uma das causas mais comuns de leso mecnica o acidente de viao.
Leso trmica
Queimaduras trmicas
A importncia clnica das queimaduras depende das seguintes variveis importantes:
- Profundidade da queimadura;
- Percentagem da superfcie corporal comprometida;
- Possvel presena de leses internas por inalao de fumo e vapores quentes e txicos;
- Prestao e eficcia da terapia, especialmente reposio hdrica e electroltica e preveno
ou controlo de infeces das feridas;

Uma queimadura de espessura total consiste na destruio total da epiderme e derme, com
perda dos apndices drmicos que teriam provido clulas para regenerao epitelial
(queimaduras de grau 3 e grau 4);
- Macroscopicamente, so brancas ou carbonizadas, secas e anestsicas (por causa da destruio
das terminaes nervosas);
Nas queimaduras de espessura parcial, pelo menos as partes mais profundas dos apndices
drmicos foram poupadas (queimaduras de grau 1 e grau 2);
- Macroscopicamente, so rseas ou mosqueadas com vesculas e so dolorosas;
Histologicamente, o tecido desvitalizado revela necrose coagulativa, adjacente a tecido com
vitalidade que rapidamente acumula clulas inflamatrias e pronunciada exsudao;
A falncia de sistemas de rgos resultante da infeco da queimadura continua a ser a
principal causa de morte em pacientes queimados (microrganismo mais comum: Pseudomonas
aeruginosa);
Outro efeito fisiopatolgico muito importante das queimaduras o desenvolvimento de um
estado hipermetablico, com excessiva perda de calor e uma necessidade aumentada
de suporte nutricional.
Hipertermia
A exposio prolongada a temperaturas ambientes elevadas pode resultar em:
- Cimbras de calor: resultam da perda de electrlitos pelo suor;
- Exausto pelo calor: resulta de uma falha do sistema cardiovascular em compensar a
hipovolmia, secundria depleo de gua;
- Golpe de calor (intermao): associa-se com altas temperaturas ambientes e alta humidade.
Os mecanismos de termorregulao falham e a temperatura corporal central eleva-se.
Hipotermia
Exposio prolongada baixa temperatura ambiente conduz hipotermia, condio vista muito
frequentemente em pessoas sem lar;
Alta humidade, roupa molhada e dilatao dos vasos sanguneos superficiais ocorrendo como
resultado da ingesto de lcool aceleram a queda da temperatura corporal;
A cerca de 32,2 C, ocorre perda de conscincia, seguida por bradicardia e fibrilao atrial a
temperaturas centrais mais baixas.

Leso elctrica
Podem originar-se de correntes de baixa voltagem ou de correntes de alta voltagem a partir de
linhas de alta voltagem ou raio;
As leses so de dois tipos: queimaduras e fibrilao ventricular ou falha dos centros
cardaco e respiratrio, resultantes da interrupo dos impulsos elctricos normais.
Leso produzida por radiao ionizante

A radiao ionizante pode lesar as clulas directa ou indirectamente ao gerar radicais livres a
partir de gua ou oxignio molecular;
Radiaes ionizantes danificam o DNA e, por essa razo, clulas que se dividem
rapidamente, como clulas germinativas, medula ssea e TGI so muito sensveis leso de
radiao;
Leso do DNA que no seja reparada adequadamente pode resultar em mutaes que
predispem as clulas transformao neoplsica;
Radiao ionizante pode causar dano e esclerose vascular, resultando em necrose isqumica
das clulas parenquimatosas e sua substituio por tecido fibroso.

Captulo X
Vasos sanguneos
A patologia vascular resulta numa doena atravs de dois principais mecanismos:

- Estreitamento ou obstruo total do lmen dos vasos, tanto progressivamente (ex.:
aterosclerose) quanto abruptamente (ex.: trombose ou embolia);
- Enfraquecimento das paredes vasculares, causando a sua dilatao e/ou ruptura.
Vasos normais
As paredes arteriais so mais espessas do que as das veias correspondentes no mesmo
nvel de ramificao, de forma a acomodar melhor o fluxo pulstil e as presses sanguneas mais
altas;
As veias possuem maior dimetro e lmen do que as artrias correspondentes;
A aterosclerose afecta, principalmente, as artrias elsticas e musculares, a hipertenso afecta as
artrias musculares pequenas e arterolas, e tipos especficos de vasculite envolvem,
caracteristicamente, somente vasos de determinado calibre;
As clulas endoteliais (CEs) e as clulas musculares lisas (CMLs) constituem a parte celular
principal da camada vascular; o restante da parede composto por matriz extracelular
(MEC), incluindo elastina, colagnio e glicosaminoglicanos;
As paredes vasculares organizam-se em trs camadas concntricas:
- ntima: monocamada de CEs sobrejacentes a uma delgada camada de CMLs;
Esta separada da camada mdia pela lmina elstica interna;
- Mdia: composta, predominantemente, por CMLs e MEC;
Esta separada da camada adventcia pela lmina elstica externa;
- Adventcia: tecido conjuntivo relativamente frouxo, fibras nervosas e vasos menores (vasa
vasorum);
As artrias so divididas em trs tipos bsicos:
- Artrias de grande calibre ou artrias elsticas
Alto contedo de fibras elsticas na camada mdia;
Ex.: aorta e seus grandes ramos;

- Artrias de mdio calibre ou artrias musculares

Elastina limitada s lminas elsticas interna e externa;
Ex.: ramos menores da aorta;
- Artrias de pequeno calibre e arterolas
Localizadas no tecido conjuntival intersticial dos rgos;
As arterolas so o principal local de controlo da regulao da resistncia fisiolgica ao
fluxo sanguneo;
Nas arterolas, a presso e a velocidade do fluxo sanguneo so, ambas, abruptamente
reduzidas e o fluxo torna-se contnuo ao invs de pulstil;
Capilares
- Representam o nvel vascular de ramificao aps as arterolas;
- So constitudos apenas por endotlio;
- Tm fluxo lento, sendo ideais para que ocorra a rpida troca de substncias difusveis
entre o sangue e os tecidos;
O sangue flui dos leitos capilares em direco s vnulas ps-capilares e, ento,
sequencialmente, para as vnulas colectoras e, progressivamente, para as veias maiores;
- Na vigncia de uma inflamao, o extravasamento vascular e a sada leucocitria ocorrem,
preferencialmente, nas vnulas ps-capilares;
As veias so mais predispostas dilatao, compresso e penetrao por processos tumorais e
inflamatrios;
A presso venosa e a velocidade do fluxo venoso tem que fluir contra a gravidade,
sendo o retorno do fluxo evitado por vlvulas;
- O sistema venoso tem uma enorme capacidade de armazenamento do sangue sistmico
(2/3);
Linfticos
- Canais de parede delgada e delimitados por endotlio, que drenam o excesso de fluido
intersticial, eventualmente, levando-o de volta para o sangue via ducto torcico;
- O fluxo linftico tambm contm clulas inflamatrias mononucleares e protenas;
- Estes canais tambm podem disseminar doenas, ao transportar microrganismos ou clulas
tumorais e, eventualmente, para a circulao sistmica.

Anomalias congnitas
Entre as anomalias congnitas que so particularmente significativas, embora no
necessariamente comuns, temos:
- Aneurismas saculares ou do desenvolvimento ocorrem em vasos enceflicos, localizados
no polgono de Willis;
- Fstulas arteriovenosas so conexes anormais e directas, normalmente pequenas, entre
artrias e veias, que desviam dos capilares interpostos;
- Displasia fibromuscular um espessamento irregular focal das paredes das artrias
musculares grandes e mdias, incluindo as renais, cartidas e vertebrais.
Clulas da parede vascular e sua resposta leso

Clulas endoteliais (CEs)
fundamental para a manuteno da homeostase da parede vascular e para a funo
circulatria;
Contm corpos de Weibel-Palade;
Mantm um interface tecido-sangue no-trombognica;
Modulam a resistncia vascular, metabolizam hormonas, regulam a inflamao e afectam o
crescimento de outros tipos celulares, especialmente as CMLs;
Embora as CEs compartilhem muitos atributos em geral, tambm existe uma substancial variao
fenotpica dependendo da regio anatmica em questo;
Ex.: endotlio que reveste os sinusides hepticos, enquanto que, o endotlio do SNC cria uma
importante barreira hemato-enceflica;
A disfuno endotelial o termo usado para descrever alteraes reversveis no repertrio
das CEs;
- As consequncias da disfuno endotelial incluem impedimento da vasodilatao endotlio-
dependente, dos estados hipercoagulveis e da adeso leucocitria.
Clulas musculares lisas dos vasos (CMLs)

Participam tanto no reparo vascular normal como dos processos patolgicos como a
aterosclerose;
Tm a capacidade de proliferar quando adequadamente estimuladas;
Podem sintetizar colagnio da MEC, elastina e proteoglicanos, alm de elaborar factores
de crescimento e citocinas.
Espessamento da ntima: uma resposta estereotipada leso vascular (Fig. 33)

A leso (de qualquer tipo) parede do vaso resulta numa resposta cicatricial estereotipada,
envolvendo expanso da ntima por proliferao das CMLs e nova MEC sintetizada;
O recrutamento e a activao das CMLs neste processo envolve sinais das clulas (ex.: CEs,
plaquetas e macrfagos), assim como mediadores derivados da coagulao e da cascata de
complemento;
Espessamento excessivo da ntima pode resultar em estenose do lmen que
bloqueia o fluxo vascular.
Fig. 33
Arterioesclerose
Significa endurecimento das artrias, ou seja, reflecte espessamento da parede arterial e
perda da elasticidade;
Trs padres so reconhecidos, com diferentes consequncias clnicas e patolgicas:
- Arterioesclerose: afecta pequenas artrias e arterolas;
As duas formas anatmicas: hialina e hiperplsica, associam-se a espessamento da parede
vascular e estreitamento do lmen, podendo causar leso isqumica jusante;
Associa-se mais frequentemente hipertenso e/ou diabetes mellitus;
- Esclerose medial calcificada de Mnckeberg: caracteriza-se por depsitos calcificados nas
artrias musculares, geralmente em indivduos com mais de 50 anos de idade (no so
clinicamente significativas);
- Aterosclerose: endurecimento, o padro mais frequente e clinicamente mais importante.

Aterosclerose
Caracteriza-se por leses da ntima chamadas ateromas, placas ateromatosas ou placas
aterosclerticas que fazem protuso para o interior do lmen vascular;
Uma placa ateromatosa (Fig. 34) consiste numa leso sobrelevada com um centro pouco
consistente, amarelado e grumoso, cheio de lpidos, coberto por uma cpsula fibrosa, firme e
branca;
Alm de obstruir o fluxo sanguneo, as placas ateroscletricas enfraquecem a mdia
subjacente e podem romper, causando uma importante trombose vascular aguda.
Fig. 34
Epidemiologia
muito menos prevalente na Amrica do Sul, Amrica Central, frica e sia;
Os factores de risco associados tm um efeito multiplicativo;
FACTORES DE RISCO PARA A ATEROSCLEROSE
Principais factores constitucionais de risco para a cardiopatia isqumica
Idade
Gnero
- Enfarto do miocrdio e outras complicaes da aterosclerose so incomuns nas mulheres
na pr-menopausa, a menos que elas j sejam predispostas diabetes, hiperlipidmia ou
hipertenso grave, sendo muito mais frequente nos homens;
Gentica (Histria Familiar)
Principais factores de risco modificveis para a cardiopatia isqumica:
Hipercolesterolemia (LDL)
Hipertenso
Tabagismo
Diabetes Mellitus
Factores de risco adicionais para cardiopatia isqumica
Inflamao e protena C reactiva
Hiper-homocisteinemia
Lipoprotena a (forma alterada de LDL)
Factores que afectam a hemostasia
Outros factores (falta de exerccio, estilo de vida stressante e obesidade)

Patogenia
A viso actual da aterognese expressa pela hiptese da resposta leso;
Este modelo v a aterosclerose como uma resposta inflamatria crnica da parede
arterial leso endotelial;
A progresso da leso ocorre atravs de
interaces de lipoprotenas modificadas,
macrfagos derivados de moncitos, linfticos T e
constituintes celulares normais da parede arterial;
Os seguintes aspectos so essenciais para esta
hiptese (Fig. 35):
- Leso endotelial crnica, com disfuno
endotelial resultante, causando aumento da
permeabilidade, adeso leucocitria e trombose;
- Acumulao de lipoprotenas (principalmente
LDL e suas formas oxidadas) na parede vascular;
- Adeso de moncitos ao endotlio,
acompanhada por migrao para a ntima e
transformao em macrfagos e clulas
espumosas;
- Adeso plaquetria;
- Libertao de factor das plaquetas activadas,
macrfagos e clulas da parede vascular, induzindo
recrutamento de CML, tanto da mdia como
dos precursores circulantes;
- Proliferao de CML e produo de MEC;
- Acumulao de lpidos tanto
extracelularmente como dentro das clulas
(macrfagos e CMLs); Fig. 35
A acumulao de macrfagos contendo lpidos na ntima d origem s estrias gordurosas;
Com a evoluo, forma-se um ateroma fibrogorduroso, consistindo de CML proliferativas,
clulas espumosas, lpidos extracelulares e MEC.

Leso endotelial
As duas causas mais importantes de disfuno endotelial so os distrbios hemodinmicos e a
hipercolesterolemia, sendo que a inflamao tambm contribui de forma significativa;
Distrbio hemodinmico
- As placas aterosclerticas tendem a ocorrer nos foramens dos vasos existentes, nos pontos de
ramificao e ao longo da parede posterior da aorta abdominal, onde existem padres alterados
de fluxo;
- Estudos in vitro demonstram que o fluxo laminar no turbulento leva induo de genes
endoteliais cujos produtos de facto protegem contra a aterosclerose nessas zonas;
Lpidos
- Os lpidos dominantes nas placas ateromatosas so o colesterol e steres de colesterol;
- Defeitos genticos na captao lipoproteica e no metabolismo que causam a
hiperlipoproteinemia associam-se aterosclerose acelerada;
- Outras doenas genticas ou adquiridas (ex.: Diabetes Mellitus) que causam
hipercolesterolemia levam aterosclerose prematura;
- A hiperlipidemia crnica, particularmente, a hipercolesterolemia, pode impedir directamente a
funo das CEs pelo aumento da produo local de espcies reactivas de oxignio;
Inflamao
- Embora as clulas inflamatrias no se liguem aos vasos normais, as CEs arteriais disfuncionais
expressam molculas de adeso precocemente na aterognese, estimulnado a adeso lecucitria;
A molcula 1 de adeso vascular celular (VCAM-1) liga particularmente moncitos e
clulas T;
Aps tais clulas aderirem ao endotlio, elas podem migrar para a ntima sob a influncia
de quimiocinas produzidas localmente.
Proliferao de msculo liso

A proliferao de clulas musculares lisas da ntima e o depsito de MEC transformam uma
estria gordurosa num ateroma maduro e contribuem para o crescimento progressivo das leses
aterosclerticas;
As CMLs da ntima tm um fentipo proliferativo e de sntese diferente daquele das CMLs da
mdia subjacente;
Factores de crescimento associados: PDGF, de fibroblastos e transformante .

Morfologia
Estrias gordurosas: so compostas por clulas espumosas cheias de lpidos, mas no so
significativamente sobrelevadas e, portanto, no causam qualquer distrbio ao fluxo sanguneo;
Placa aterosclertica
- Os principais eventos da aterosclerose so o espessamento da ntima e a acumulao de
lpidos;
- As leses aterosclerticas geralmente envolvem uma nica poro de uma parede arterial;
- Os vasos mais extensivamente envolvidos so a aorta abdominal inferior, as coronrias, as
artrias popliteias, as cartidas internas e os vasos do polgono de Willis;
- Os vasos das extremidades superiores geralmente so poupados, assim como as artrias
mesentricas e as artrias renais, excepto nos seus stios;
- Tm trs componentes principais: clulas, incluindo CMLs, macrfagos e clulas T; MEC,
incluindo colagnio, fibras elsticas e proteoglicanos; e lpidos intra e extracelulares;
- Diviso da placa aterosclertica:
Capa fibrosa: superficial, constituda por CMLs e colagnio denso;
Ombro: em baixo e ao lado da capa, contendo macrfagos, clulas T e CMLs;
Centro necrtico: profundo, contm lpidos, restos de clulas mortas, clulas
espumosas, fibrina, trombos e outras protenas plasmticas;
- Na periferia das leses, geralmente, existe neovascularizao;
- Os ateromas, frequentemente, sofrem calcificao;
- As placas aterosclerticas so susceptveis s seguintes alteraes patolgicas de significado
clnico:
Ruptura, ulcerao ou eroso da superfcie luminal das placas aterosclerticas:
expe corrente sangunea substncias altamente trombognicas, induzindo a formao
de trombos;
Hemorragia no interior de uma placa;
Ateroembolismo: ruptura da placa pode descarregar restos na corrente sangunea,
produzindo micrombolos compostos pelo contedo da placa;
Formao de aneurisma: a presso induzida por aterosclerose ou por atrofia
isqumica da mdia subjacente, com perda de tecido elstico, causa fraqueza da parede
vascular e desenvolvimento de aneurismas que podem romper.

Histria natural da aterosclerose (Fig. 36)

A aterosclerose uma leso de evoluo lenta que geralmente requer muitas dcadas para se
tornar significativa;
No entanto, as alteraes agudas das placas (ex.: ruptura, trombose ou formao de hematoma)
podem rapidamente precipitar sequelas clnicas Horizonte Clnico;
As principais consequncias da aterosclerose so: enfarte do miocrdio (ataque cardaco),
enfarte cerebral (AVC), aneurismas articos e a doena vascular perifrica (gangrena das pernas).
Fig. 36
Preveno da doena vascular aterosclertica
Os trs principais factores que contribuem para a melhoria desta doena so:
1. Preveno da aterosclerose atravs do reconhecimento dos factores de risco e de mudanas
no estilo de vida (preveno primria);
2. Mtodos melhores para o tratamento do enfarte do miocrdio e outras complicaes da
cardiopatia isqumica (preveno secundria);
- Uso de aspirina, estatinas e -bloqueadores, assim como intervenes cirrgicas;
3. Preveno de recidivas em pacientes que sofreram, anteriormente, graves eventos clnicos
relacionados aterosclerose.

RESUMO Aterosclerose
A aterosclerose uma leso baseada na ntima, organizada numa capa fibrosa e um
centro ateromatoso (com consistncia amolecida) composto por CMLs, MEC, clulas
inflamatrias, lpidos e restos necrticos;
A aterognese desenvolve-se pela alternncia entre inflamao e leso nas clulas da
parede vascular;
Muitos factores de risco conhecidos influenciam a disfuno das CEs, assim como, o
recrutamento e o estmulo das CMLs;
As placas aterosclerticas acumulam-se lentamente durante dcadas, mas podem
causar sintomas adugos devido ruptura, trombose, hemorragia ou embolizao;
O reconhecimento dos factores de risco e a sua reduo podem reduzir a incidncia
e a gravidade da doena relacionada com a aterosclerose.
Doena vascular hipertensiva

Presses baixas resultam em perfuso inadequada dos rgos, levando disfuno e/ou morte
tecidual;
Ao contrrio, presses altas que levam fluxo sanguneo em excesso das demandas metablicas
tambm no fornecem benefcio e resultam em leso nos vasos sanguneos e nos rgos
terminais - Hipertenso;
Alm de contribuir para a patogenia da doena cardaca coronria e dos AVCs, a
hipertenso tambm pode causar hipertrofia e insuficincia cardacas (doena cardaca
hipertensiva), disseco artica, insuficincia renal e acelerar a aterognese;
Os efeitos prejudiciais da presso arterial aumentam continuamente conforme a
presso aumenta;
No h um limite rgido e definido para distinguir o risco de perigo na presso sangunea;
- No entanto, uma presso diastlica mantida acima de 90 mmHg ou uma presso
sistlica mantida acima de 140 mmHg, constituem hipertenso;
- A presso sangunea sistlica mais importante que a diastlica para a determinao do risco
cardiovascular;
A hipertenso mais frequente em indivduos afro-americanos;
A reduo da presso sangunea diminui drasticamente os nveis de incidncia e de morte por CI,
insuficincia cardaca e AVC.

Regulao da presso sangunea

A presso sangunea uma via complexa que envolve a interaco entre factores genticos
mltiplos e factores ambientais, que influenciam duas variveis hemodinmicas: o dbito
cardaco e a resistncia vascular perifrica (Fig. 37);
Fig. 37
Os rins (primariamente) e as supra-renais (secundariamente) so os principais rgos na
regulao da presso sangunea, interagindo entre si para modificar o tnus vascular e o volume
sanguneo, conforme descrito a seguir:
- A renina um importante regulador da presso sangunea normal, sendo secretada pelos rins
em resposta presso arteriolar aferente reduzida ou filtrao glomerular de sdio;
- A renina converte o angiotensinognio em angiotensina I, que por sua vez, convertida em
angiotensina II;
- A angiotensina II regula a presso sangunea pelo aumento da contraco vascular das
CMLs e pelo aumento da secreo de aldosterona para aumentar a reabsoro renal de
sdio;
Quando a funo excretora renal est impedida, o aumento da presso arterial um mecanismo
compensatrio que pode ajudar a restaurar o equilbrio dos lquidos e o equilbrio electrnico;
Outros tecidos tambm podem influenciar o volume e a presso sanguneos;
- O pptido natriurtico atrial, secretado pelo trio cardaco em resposta expanso de
volume inibe a reabsoro de sdio nos tbulos distais e causa a vasodilatao global.
Patogenia da hipertenso
A hipertenso essencial (Fig. 38) representa 90% a 95% dos casos de hipertenso e uma
doena complexa, multifactorial, resultando, mais provavelmente, dos efeitos combinados entre

mutaes ou polimorfismos ao nvel de vrios loci gnicos (ex.: reabsoro de sdio, sistema
renina-angiotensina, aldosterona) em associao a vrias influncias ambientais;
A hipertenso secundria causada por doenas dos rins e das glndulas endcrinas;
A maior parte do restante da hipertenso benigna secundria doena renal;
Na chamada hipertenso acelerada ou maligna, a sndrome clnica caracterizada por
hipertenso grave, insuficincia renal, hemorragias e excusato na retina, com ou sem papiledema.
Fig. 38
Patologia vascular na hipertenso

Consiste num espessamento hialino rseo das paredes das
arterolas, com perda dos detalhes estruturais subjacentes e com
estreitamento do lmen;
Arterioloesclerose mais comum em pacientes mais velhos, hipertensos e diabticos;
hialina As leses reflectem a libertao de componentes plasmticos atravs do
endotlio vascular e a produo excessiva de MEC pelas CMLs;
Trata-se de uma caracterstica morfolgica importante na nefroesclerose
benigna.
caracterstica de (mas no limitada a) hipertenso maligna;
Est associada a espessamentos laminados concntricos, em bulbo de
cebola, nas paredes das arterolas, com estreitamento do lmen;
Arterioloesclerose Estas laminaes consistem de CMLs e membrana basal duplicada e
hiperplsica espessada;
Na hipertenso maligna, estas alteraes hiperplsicas so acompanhadas
por depsitos fibrinides e necrose da parede vascular (arteriolite
necrosante), particularmente graves no fgado.
Aneurismas e disseces (Fig. 39)

Aneurisma dilatao anormal localizada de um vaso sanguneo ou do corao;
Aneurisma verdadeiro - quando um aneurisma envolve todas as trs camadas da parede
arterial (ntima, mdia e adventcia) ou a parede enfraqucida do corao;
Ex.: aneurismas aterosclerticos, sifilticos, congnitos e ventriculares (estes ltimos
acompanham os enfartes miocrdicos transmurais);
Aneurisma falso consiste numa fenda na parede vascular, levando a um hematoma
extravascular que frequentemente se comunica com o espao intravascular (hematoma
pulstil);
Ex.: rupturas ventriculares aps enfartes miocrdicos;
Disseco arterial surge quando o sangue entra na parede da artria, como um hematoma
dissecante entre as suas camadas;
- As disseces so frequentes, mas nem sempres so aneurismticas;
Ambos, aneurismas verdadeiro e falso, assim como as disseces, podem romper, com
consequncias catastrficas;
Os aneurismas so classificados pela forma e pelo tamanho macroscpicos;
- Aneurismas saculares:
Dilataes essencialmente esfricas (envolve somente uma poro da parede vascular);
Variam de 5 a 20 cm de dimetro;
Frequentemente contm trombos;
- Aneurismas fusiformes:
Dilataes circunferenciais, alongadas, num segmento vascular;
Variam em dimetro ( 20 cm) e em extenso;
Podem envolver pores extensas do arco artico, da aorta abdominal ou mesmo das
artrias ilacas;
As duas causas mais importantes de aneurismas articos so a aterosclerose e a degenereo
cstica da mdia da parede arterial;
Os aneurismas arteriais tambm podem ser causados por doenas sistmicas como a vasculite;
Aneurisma mictico infeco numa artria principal que enfraquece a sua parede;
- A trombose e a ruptura so complicaes possveis;
- Origem: embolizao de um trombo sptico, extenso de um processo supurativo adjacente ou
organismos circundantes que ifnectam directamente a parede arterial.

Fig. 39
Aneurisma artico abdominal

Patogenia
Aneurismas aterosclerticos ocorrem mais frequentemente na aorta abdominal (aneurisma
artico abdominal AAA);
O AAA ocorre mais frequentemente em homens e raramente desenvolve-se antes dos 50 anos
de idade;
Na maioria dos casos, o AAA resulta de um equilbrio alterado na degradao e na sntese
do colagnio, mediado por infiltrados inflamatrios locais, e a enzimas proteolticas destrutivas
que eles produzem e regulam, ou seja, o colagnio anormal e o tecido elstico fornecem um
meio adequado no qual a aterosclerose ou a hipertenso enfraquecem a parede artica;
As metaloproteinases da matriz (MMPs) so expressas nos aneurismas articos, em altos
nveis, quando comparadas com as da parede vascular normal;
- A produo de MMP pelos macrfagos est especialmente aumentada;
- Tm a capacidade de degradar quase todos os componentes da MEC da parede
arterial;
Ao mesmo tempo, o nvel reduzido de inibidor tecidual de metaloproteinases (TIMP)
pode contribuir para a degradao geral da MEC;
Tanto in vitro como in vivo, as citocinas TH2 estimulam os macrfagos a produzirem quantidades
aumentadas de MMPs elastolticas.
Morfologia
Geralmente posicionado entre as artrias renais e acima da bifurcao da aorta, o AAA pode ser
sacular ou fusiforme, chegar a 15 cm de dimetro e ter 25 cm de comprimento;
Existe aterosclerose grave complicada, com destruio e estreitamento da mdia subjacente;
Frequentemente contm um trombo mural pouco organizado, laminado e de consistncia

amolecida, que pode preencher uma parte ou todo o segmento dilatado;
Duas variantes do AAA merecem especial ateno:
- AAAs inflamatrios: caracterizam-se por fibrose periartica densa, contendo abundante
infiltrado linfoplasmocitrio com muitos macrfagos e frequentes clulas gigantes, sendo de causa
incerta;
- AAAs micticos: so leses aterosclerticas infectadas por microrganismos circulantes na
parede, particularmente na vigncia de bacteriemia numa gastroenterite primria por Salmonella;
Em tais casos, a supurao destri a mdia, potencializando a dilatao e a ruptura
rpidas.
Curso clnico
As consequncias clnicas do AAA incluem:
- Ruptura para o interior da cavidade peritoneal ou retroperitoneal, com hemorragia
macia e potencialmente fatal;
- Obstruo de um ramo vascular resultando numa leso isqumica do tecido jusante;
- Embolia a partir de ateroma ou de trombo mural;
- Compresso por uma estrutura adjacente;
- Apresentao como uma massa abdominal (palpvel e pulstil) que simula um tumor;
Os aneurismas com mais de 5 cm de dimetro so tratados agressivamente, geralmente por
remoo cirrgica, envolvendo implantao de prteses.
Aneurisma sifiltico
O T. pallidum tem uma predileco por pequenos vasos sanguneos na adventcia artica (vasa
vasorum), desenvolvendo endocardite obliterante;
- Os vasos afectados mostram um estreitamento e obliterao da luz, cicatrizao da parede
vascular (casca de rvore) e um infiltrado denso de linfcitos e plasmcitos que se estende
para a mdia (aortite sifiltica);
O envolvimento do vasa vasorum da aorta particularmente devastador;
- Resulta numa leso isqumica da mdia da aorta, levando dilatao aneurismtica da
aorta e do anel artico e, eventualmente, insuficincia valvar e hipertrofia por
sobrecarga macia de volume no ventrculo esquerdo (cor bovinum);
A maioria dos pacientes morre por insuficincia cardaca, devido incompetncia valvar artica.
Os aneurismas articos torcicos (independente da etiologia) causam sinais e sintomas:
1. Compresso de estruturas do mediastino;
2. Dificuldades respiratrias (envolvimento dos pulmes e vias areas);

3. Dificuldade em deglutir (compresso do esfago);
4. Tosse persistente (irritao dos nervos larngeos recorrentes);
5. Dor causada por eroso ssea;
6. Cardiopatia (insuficincia valvar ou estreitamento dos stios coronrios);
7. Ruptura artica.
Disseco artica
A disseco artica um evento catastrfico no qual o sangue disseca os planos laminares da
mdia para formar um canal cheio de sangue dentro da parede artica;
- Esta canal, frequentemente, rompe atravs da adventcia para vrios espaos, onde causa
hemorragia macia ou tamponamento cardaco;
A disseco da aorta pode ou no estar associada dilatao artica;
Ocorre, principalmente, em dois grupos epidemiolgicos:
- Homens entre 40 e 60 anos de idade, com hipertenso prvia;
- Pacientes mais jovens com anomalias sistmicas ou localizadas do tecido conjuntivo afectando a
aorta;
No usual na presena de aterosclerose significativa, provavelmente em virtude da fibrose da
mdia inibir a propagao do hematoma dissecante.
Patogenia
A hipertenso o principal factor de risco para a disseco artica;
Aortas de pacientes hipertensos mostram hipertrofia da mdia do vasa vasorum, associada a
alteraes degenerativas da MEC e perda varivel de CMLs da mdia, sugerindo que a
leso mecnica relacionada presso e/ou leso isqumica (devido ao fluxo diminudo no vasa
vasorum) contribui de alguma forma;
Uma vez que ocorra lacerao da ntima, o fluxo sanguneo sob a presso sistmica disseca
atravs da mdia, permitindo a progresso do hematoma da mdia;
- Assim, a terapia agressiva de reduo da presso pode ser eficaz para limitar a disseco em
evoluo.

Morfologia
Na grande maioria das disseces espontneas, a lacerao da ntima que marca o ponto de
origem da disseco encontrada na aorta ascendente;
Tais laceraes so, geralmente, transversais ou oblquas e tm 1 a 5 cm de extenso, ao
longo da aorta;
O hematoma dissecante espalha-se caracteristicamente ao longo dos planos laminares da
aorta, geralmente entre os teros mdio e externo;
Em algumas situaes melhores, o hematoma dissecante entra novamente no lmen da aorta,
produzindo uma segunda lacerao distal da ntima e um novo canal vascular dentro da mdia da
parede artica (resultando numa aorta de dupla luz com um canal falso);
- Isto impede uma hemorragia extra-artica fatal;
- Com o tempo, canais falsos podem endotelizar e ser reconhecidos como disseces crnicas;
Degenerao cstica da mdia (CMD)
- Leso histolgica mais frequentemente detectada;
- Caracteriza-se por fragmenteo do tecido elstico e separao dos elementos elsticos e
das CMLs da mdia por espaos csticos cheios de MEC rica em proteoglicanos amorfos;
- A inflamao est ocasionalmente ausente;
- Geralmente acompanha a Sndrome de Marfan.
Curso clnico
As disseces articas so, geralmente, classificadas em dois tipos:
- Disseco tipo A: leses mais comuns, perigosas e proximais, envolvendo a aorta ascendente
apenas, ou ambas, ascendente e descendente (tipos I e II de DeBakey);
- Disseco tipo B: leses distais no envolvendo a parte ascendente e, geralmente,
comeando distalmente artria subclvia esquerda (tipo III de DeBakey).
Sintomas clnicos: dor lancinante de incio sbito, geralmente, comenando na parte anterior
do trax, irradiando para o dorso, entre as escpulas e, para baixo, conforme a disseco
progride;
- A dor pode ser confundida com a do enfarte de miocrdio;
As manifestaes clnicas incluem: tamponamento cardaco, insuficincia artica e enfarte do
miocrdio ou extenso da disseco em direco s grandes artrias do pesoco ou em direco
s coronrias, renais, mesentricas ou ilacas;

A causa mais comum de morte a ruptura da disseco em direco a uma das trs
cavidades corporais (pericrdica, pleural ou peritoneal).
Vasculite
A vasculite uma inflamao da parede vascular;
Embora frequentemente existam manisfestaes sistmicas (incluindo febre, mal-estar, mialgias e
artralgias), sintomas especficos dependem do leito vascular qu est envolvido;
A vasculite pode resultar de infeces, porm, mais comumente tem uma base imunolgica
como um depsito de complexo imune, ANCAs ou anticorpos anti-CEs;
possvel prever que infeces tambm podem causar, indirectamente, uma vasculite no-
infecciosa, gerando, por exemplo, complexos imunes ou provocando reactividade cruzada.
Vasculite no-infecciosa
Vasculite associada a complexo imune
Depsito de complexo imune subjacente vasculite associada hipersensibilidade a drogas;
Na vasculite secundariamente associada a infeces virais, anticorpos contra as protenas virais
podem formar complexos imunes detectveis no soro e nas leses vasculares.
Anticorpos anticitoplasma de neutrfilos

ANCAs um grupo heterogneo de auto-anticorpos direccionados contra os constituintes
dos grnulos primrios neutroflicos, os lisossomas dos moncitos e as clulas endoteliais;
Dois tipos gerais de ANCAs so reconhecidos com base nos padres de marcao por
imunofluorescncia:
- c-ANCA: localizao citoplasmtica, onde o principal antignio-alvo a proteinase 3 (PR3),
um constituinte do grnulo neutroflico;
- p-ANCA: localizao perinuclear, onde a maioria dos auto-anticorpos especfica para a
mieloperoxidase (MPO);
Um mecanismo plausvel para a vasculite por ANCA :
- A libertao neutroflica de PR3 e MPO provoca a formao de ANCA em hospedeiro
susceptvel;
- Algumas doenas subjacentes estimulam citocinas inflamatrias, como o TNF, que resulta na
expresso superficial de PR3 e MPO nos neutrfilos e outros tipos celulares;

- ANCAs reagem com neutrfilos marcados com citocinas circulantes e, tanto causam leso
directa (ex.: endotelial) como induzem a activao (ex.: nos neutrfilos);
- Os neutrfilos activados por ANCA desgranulam, causando leso pela libertao de espcies
reactivas de oxignio, o que leva toxicidade nas CEs e a outras leses teciduais directas.
Anticorpos anticlulas endoteliais

Anticorpos contra CEs podem predispor a certas vasculites, por exemplo, a doena de Kawasaki.

Classificao e caractersticas de vasculites imunomediadas seleccionadas

Vasculite tipo Exemplos Descrio
Vasculite de Arterite - Os segmentos arteriais desenvolvem espessamento
grandes vasos (temporal) de nodular da ntima com reduo do lmen e trombose
(aorta e grandes clulas gigantes ocasional;
ramos para as - Inflamao granulomatosa dentro da parte mais
extremidades, interna da mdia, centrada na membrana elstica
cabea e pescoo) interna;
- Existe um infiltrado linfocitrio (mais CD4+ que
CD8+) e macrofgico, com clulas gigantes
multinucleadas, alm de fragmentao da lmina elstica
interna;
- Geralmente ocorre em pacientes com mais de 50
anos de idade e associa-se polimialgia reumtica;
- Febre, fadiga, perda de peso e sintomas oculares.
Arterite de - Classicamente, envolve o arco artico;
Takayasu - As alteraes macroscpicas incluem a hiperplasia
da ntima e o espessamento irregular da parede
vascular;
- O quadro clnico inclui presso sangunea reduzida e
pulsos mais fracos nas extremidades superiores em
relao s extremidades inferiores, com hipotermia,
dormncia nos dedos e distrbios oculares;
- Geralmente ocorre em pacientes (mulheres) com
menos de 50 anos de idade.
Vasculite de vasos Poliarterite - Inflamao necrosante que geralmente envolve as
mdios (artrias nodosa artrias renais, mas que poupa os vasos pulmonares;
viscerais principais - Sintomas: mal-estar, febre, perda de peso, hipertenso,
e seus ramos) dor abdominal, melena, dores musculares difusas e
neurite perifrica.
Doena de - Arterite com sndrome de ndulo linftico
Kawasaki mucocutneo;
- Geralmente ocorre em crianas;
- As artrias coronrias podem estar envolvidas com
formao de aneurisma e/ou trombose.
Vasculite de Granulomatose - Inflamao granulomatosa, envolvendo o tracto
pequenos vasos de Wegener respiratrio e vasculite necrosante, afectando os
(arterolas, pequenos vasos, incluindo glomerulonefrite;
vnulas, capilares - Associa-se a c-ANCAs.
e, ocasionalmente, Sndrome de - Inflamao granulomatosa e rica em eosinfilos,
pequenas artrias) Churg-Strauss envolvendo o tracto respiratrio e vasculite necrosante,
afectando os pequenos vasos;
- Associa-se a asma, eosinofilia sangunea e p-ANCAs.
Poliangete - Vasculite necrosante de pequenos vasos com
microscpica poucos ou sem depsitos imunes;
- Pode ocorrer arterite necrosante em artrias de
pequeno e de mdio calibre;
- Glomerulonefrite necrosante e capilarite pulmonar
so comuns;
- Associa-se a p-ANCAs.

Vasculite de Tromboangete - Vasculite aguda e crnica, acentuadamente

pequenos e mdios obliterante segmentar, acompanhada por trombose da luz;
vasos (artrias das (Doena de - Geralmente, os trombos contm pequenos
extremidades, Buerger) microabscessos compostos por neutrfilos
tibiais e radiais) envolvidos por inflamao granulomatosa;
- O processo inflamatrio estende-se para
dentro das veias e nervos contguos;
- Ocorre quase exclusivamente em fumadores;
- Manifestaes clnicas: flebite nodular
superficial, sensibilidade ao frio do tipo Raynaud
nas mos e dor no arco do p induzida por
exerccios.
Vasculite infecciosa
As infeces vasculares podem enfraquecer as paredes arteriais e dar origem a aneurismas
micticos ou podem induzir a trombose e enfarte.
Fenmeno de Raynaud
Resulta de vasoconstrico exagerada das artrias e arterolas digitais;
Induzem uma palidez paroxsdica ou cianose dos dedos das mos ou dos ps;
Caracteristicamente, os dedos envolvidos mostram alteraes da cor: vermelho-branco-azul, da
poro proximal para a mais distal, correlacionando com vasodilatao proximal, vasoconstrico
central e cianose mais distal;
O fenmeno de Raynaud primrio reflecte um exagero nas respostas vasomotoras centrais
e locais, ao frio ou emoo, sendo geralmente, benigno;
O fenmeno de Raynaud secundrio refere-se insuficincia vascular das extremidades no
contexto da doena arterial, causada por outras entidades (ex.: doena de Buerger).
Veias e linfticos
Veias varicosas
So anormalmente dilatadas e tortuosas, produzidas por aumento prolongado da presso
intraluminal e por perda do suporte da parede vascular;
As veias superficiais da coxa e da perna esto geralmente envolvidas;
- Quando as pernas ficam pedentes por longos perodos, as presses venosas nestes locais
podem ficar muito elevadas e podem levar estase venosa e a edema no p;
A obesidade e a gravidez aumentam o risco de aparecimento de veias varicosas;
Morfologia
- As veias varicosas mostram estreitamento da parede nos pontos de dilatao mxima com
hipertrofia do msculo liso e fibrose da ntima nos segmentos adjacentes;
- A degenerao do tecido elstico e as calcificaes focais na mdia (fleboesclerose)
tambm ocorrem;
- A trombose intraluminal focal (devido estase) e as deformidades valvares venosas
(enrolamente e encurtamento) so comuns;
A dilatao varicosa torna as vlvulas incompetentes e leva a estase, congesto, edema,

dor e trombose, podendo, em casos extremos, tornar-se em lceras varicosas crnicas;
A embolia a partir destas veias superficiais muito rara;
As varicosidades tambm ocorrem em dois outros locais: varizes esofgicas (devido a cirrose
heptica) e hemorridas.
Tromboflebite e flebotrombose
Afectam as veias profundas das pernas, na sua grande maioria;
Os factores clnicos predisponentes mais importantes na trombose venosa profunda (TVP)
so: insuficincia cardaca congestiva, neoplasia, gravidez, obesidade, estados ps-operatrio e
repouso acamado ou imobilizao;
- Em pacientes com cancro, as tromboses aparecem de um lado, desaparecem e voltam a
reaparecer noutras veias tromboflebite migratria (sinal de Trousseau);
Trombos nas pernas tendem a produzir poucos, quando produzem, sinais e sintomas;
- Em alguns casos, a dor pode ser percebida pela presso exercida sobre as veias afectadas,
comprimindo os msculos da barriga da perna ou forando a flexo dorsal dos ps (sinal de
Homan), sendo que, a ausncia destes achados no exclui TVP;
Embolia pulmonar uma sequela comum e grave da TVP.
Sndromes das veias cavas superior e inferior

Sndrome da veia cava superior
- Geralmente causada por neoplasias que comprimem ou invadem a veia cava superior;
- A obstruo resultante produz um complexo clnico caracterstico que inclui dilatao intensa
das veias da cabea, pescoo e membros superiores, com cianose;
Sndrome da veia cava inferior
- Pode ser causada por neoplasias que comprimem ou invadem a veia cava inferior ou por um
trombo das veias hepticas, renais ou das extremidades inferiores que se propagam para cima;
- A obstruo induz um edema importante das extremidades inferiores, distenso das veias
colaterais superficiais do abdmen inferior e, com envolvimento da veia renal, proteinria
macia.
Linfangite e linfedema
As doenas primrias dos vasos linfticos so extremamente incomuns;
Linfangite
- Inflamao aguda que ocorre quando infeces bacterianas espalham-se no interior dos
linfticos (ex.: estreptococos -hemolticos do grupo A);
- Os linfticos afectados ficam dilatados e cheios de exsudato de neutrfilos e moncitos;
- A linfangite reconhecida por estrias vermelhas e dolorosas, subcutneas, com aumento
doloroso dos ndulos linfticos de drenagem;
- Se as bactrias passaram para a circulao venosa pode resultar numa bacterimia ou spsis;
Linfedema
- Linfedema primrio: defeito congnito associado ou doena familiar de Milroy;
- Linfedema secundrio: acumulao de lquido intersticial aps o bloqueio de um linftico
anteriormente normal. Tal obstruo pode resultar de:
Tumores malignos, procedimentos cirrgicos, fibrose ps-irradiao, filariose, trombose
ps-inflamatria e cicatrizao;
- O linfedema aumenta a presso hidrosttica nos linfticos anteriores obstruo e causa
aumento do lquido intersticial;
- A persistncia deste edema leva ao depsito aumentado de tecido conjuntivo intersticial, com
expanso tecidual, aparncia de indurao castanha ou casca de laranja na pele
sobrejacente e eventuais lceras provocadas por perfuso tecidual inadequada;
- A acumulao de linfa em vrios espaos so chamados de ascite quilosa (abdmen), quilo-
trax e quilopericrdio.
Tumores
Neoplasias dos vasos podem derivar tanto dos vasos sanguneos como dos linfticos e podem
ser compostas por CEs (hemangioma, linfagioma, angiossarcoma) ou clulas vasculares de
sustentao (tumor glmico ou hemangiopericitoma);
Tumores vasculares so predominantemente benignos (ex.: hemangiomas), mas tambm podem
ser leses intermedirias, localmente agressivas (ex.: sarcoma de Kaposi) ou, raramente,
neoplasias altamente malignas (ex.: angiossarcoma);
Tumores benignos geralmente formam canais vasculares bvios revestidos por CEs de
aparncia normal;
Os tumores malignos so mais tipicamente slidos e celulares, sem vasos bem organizados e
com citologia atpica.
Classificao dos tumores vasculares e condies tumoriformes

Neoplasias benignas, condies do desenvolvimento e condies adquiridas
Hemangioma - Localizada, maioria formada por leses superficiais.
Hemangioma capilar - Ocorre na pele, tecidos subcutneos e membranas mucosas da
cavidade oral e dos lbios, assim como no fgado, bao e rins;
- Agregados no-encapsulados de capilares intimamente unidos
e revestidos por endotlio aplanado.
Hemangioma cavernoso - Envolve estruturas profundas;
- Massa muito bem definida, mas no encapsulada, composta por
espaos vasculares cavernosos grandes e cheios de sangue;
- Trombose intravascular associada calcificao distrfica
comum;
- So um componente da doena de von Hippel-Lindau (cerebelo,
tronco cerebral e olhos).
Granuloma piognico - Ndulo vermelho, pediculado, de crescimento rpido, sobre a
pele, a gengiva e a mucosa oral;
- Sangra facilmente e frequentemente ulcerado, com edema e
infiltrado inflamatrio associados.
Linfangioma - Anlogos linfticos benignos dos hemangiomas.
Linfangioma simples - Canais linfticos pequenos que ocorrem predominantemente
(capilar) na cabea, pescoo e tecidos subcutneos axilares.
Linfangioma cavernoso - Encontradas no pescoo ou na axila de crianas;
(higroma cstico) - So comuns na sndrome de Turner;
- So compostos por espaos linfticos maciamente dilatados,
revestidos por CEs e separados por um estroma interposto de
tecido conjuntivo contendo agregados linfides.
Tumor glmico - So tumores muito dolorosos que surgem de CMLs modificadas
(glomangioma) do glomo carotidiano;
- So mais frequentemente encontrados na poro distal dos dedos,
especialmente sob as unhas.
Ectasias vasculares
Nevo Flmeo - Leso aplanada na cabea ou no pescoo, cuja cor varia do rseo
claro ao roxo escuro; s existe dilatao vascular;
- As leses na distribuio do nervo trigmio so ocasionalmente
associadas sndrome de Sturge-Weber.
Telangiectasia em aranha - mais frequentemente associado aos estados
hiperestrognicos, como gravidez e cirrose.
Telangiectasia hemorrgica - Doena autossmica dominante, com malformaes
Hereditria (Doena de compostas por veias e capilares dilatados;
Osler-Weber-Rendu) - Pele e memebranas mucosas orais, TResp., TGI e TUrinrio.
Angiomatose bacilar - Proliferaes vasculares;
- Peliose bacilar (leso vascular do fgado e bao).

Neoplasias de grau intermdio

Sarcoma de Kaposi - Relativamente comum em pacientes com o SIDA;
- Quatro formas da doena so reconhecidas: SK crnico (clssico
ou Europeu), SK linfadenoptico (africano ou endmico), SK
associado a transplantes e SK (epidmico) associado a SIDA;
- Herpesvrus humano 8 (HHV-8);
- No SK clssico e indolente so reconhecidos trs estgios:
mculas (pequenas manchas rosadas, limitadas regio distal das
extremidades inferiores);
- Com o tempo, as leses espalham-se em sentido proximal e
transformam-se em placas maiores e violceas;
- Num estgio posterior, as leses tornam-se nodulares e mais
caracteristicamente neoplsicas.
Hemangioendotelioma - O hemangioendotelioma epiteliide um tumor vascular de
adultos que ocorre ao redor de veias de grande ou de mdio calibre;
- As clulas neoplsicas so frequentemente cubides e volumosas.
Neoplasias malignas
Angiossarcoma - Ocorrem em qualquer local, porm, geralmente envolvem mais a
pele, os tecidos moles, a mama e o fgado;
- Angiossarcomas cutneos podem comear como ndulos
pequenos, bem delimitados, assintomticos, avermelhados e
frequentemente mltiplos; a maioria eventualmente aumenta de
tamanho e torna-se uma massa amolecida de tecido castanho-
avermelhado ou branoc-acinzentado;
- reas centrais de necrose e hemorragia so frequentes;
- A origem destes tumores a partir das CEs pode ser demonstrada
pela colorao com CD31 ou com factor de von Willebrand;
- So localmente invasivos e podem provocar metstases
rapidamente.
Hemangiopericitoma - So tumores raros derivados dos pericitos, mais comuns sobre as
extremidades inferiores e no retroperitoneu.
Patologia das intervenes vasculares

Stents coronrios so tubos expansveis e metlicos que so inseridos para preservar a
patncia luminal durante a dilatao da angioplastia para as estenoses arteriais;
Fornecem um lmen maior e mais regular e tratam as bordas intimais e as disseces
vasculares que ocorrem durante a angioplastia;
No entanto, trombose precoce e espessamento intimal tardio podem ocorrer dentro dos stents
e podem levar reestenose, muito mais do que visto na angioplastia sem stent;
Substituio vascular
- Enxertos sintticos com dimetros grandes funcionam bem em locais de alto fluxo (ex.: aorta);
- Enxertos artificiais com dimetros pequenos, geralmente falham devido trombose aguda;
- Para cirurgia de bypass arterial coronrio, os enxertos so compostos tanto por veia
safena autloga como pela artria mamria interna.

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FACULDADE DE MEDICINA DE LISBOA

Mestrado Integrado em Medicina

2 ANO MDULO IV.I

Papis da matriz extracelular 55

Captulo V: Doenas do sistema imunolgico 77

Via do factor de crescimento transformante- 99

Trauma mecnico 118

Vitor Martins FMUL/UMa 7

Os patologistas usam vrias tcnicas moleculares, microbiolgicas e imunolgicas para a

Viso geral das respostas celulares ao Stress e aos estmulos nocivos

Vitor Martins FMUL/UMa 8

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Adaptaes celulares ao stress

Relaes entre clulas miocrdicas normais, adaptadas, lesadas de modo reversvel e

Vitor Martins FMUL/UMa 10

- A maioria das formas de hiperplasia patognica causada por estimulao hormonal

A hiperplasia tambm uma resposta importante das clulas do tecido conjuntivo na

A atrofia resulta da:

Vitor Martins FMUL/UMa 12

RESUMO Adaptaes celulares ao Stress

Viso geral da leso celular e da morte celular

Morte celular com a continuao do dano, a leso

Vitor Martins FMUL/UMa 13

Caracterstica Necrose Apoptose

Causas da leso celular

Morfologia da leso celular e da leso tecidual

Existem dois fenmenos que caracterizam de forma consistente a irreversibilidade: a

- Degenerao gordurosa ocorre na leso hipxica e em vrias formas de leso metablica

Alteraes ultra-estruturais da leso celular reversvel (Fig. 4):

Vitor Martins FMUL/UMa 15

RESUMO Alteraes morfolgicas nas clulas lesadas

Vitor Martins FMUL/UMa 16

Padres de necrose tecidual

Vitor Martins FMUL/UMa 17

O extravasamento de protenas intracelulares atravs da membrana celular rompida e, por fim,

Respostas subcelulares leso

Induo (Hipertrofia) do REL

Vitor Martins FMUL/UMa 18

Mecanismos da leso celular

Vitor Martins FMUL/UMa 19

- H um aumento compensatrio na gliclise anaerbica, na tentativa de manter as fontes

- A falncia na bomba de Ca2+ ocasiona

Vitor Martins FMUL/UMa 20

A abertura desse canal determina a perda do potencial de membrana da

Acumulao de radicais livres derivados do oxignio (Stress oxidativo)

Vitor Martins FMUL/UMa 21

- Quando a produo de ERRO aumenta ou quando os sistemas de remoo so ineficientes, o

Vrias reaces so responsveis pela gerao de radicais livres:

H vrios sistemas enzimticos e no-enzimticos que contribuem para a inactivao das

Defeitos na permeabilidade da membrana

Os stios mais importantes de membrana, durante a leso celular, so:

Danos no DNA e nas protenas

Vitor Martins FMUL/UMa 23

Exemplos de leso celular e necrose

Leso qumica (txica)

Vitor Martins FMUL/UMa 24

Apoptose em condies patolgicas

Vitor Martins FMUL/UMa 25

O evento fundamental na apoptose a activao de enzimas denominadas caspases, que

Vitor Martins FMUL/UMa 26

- Via Mitocondrial (Intrnseca) da apoptose

- Via receptor de morte (Extrnseca) da apoptose

Esta via est envolvida na eliminao de linfcitos auto-reactivos e na eliminao