LINFOMAS: DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO

Gisele W. B. Colleoni

Departamento de Oncologia Clínica e Experimental

Disciplina de Hematologia e Hemoterapia
UNIFESP/EPM
 Aspectos abordados

Definição

Classificação

Quando devemos suspeitar de linfoma?

Diagnóstico Diferencial

Epidemiologia

Sinais e sintomas

Diagnóstico

Estadiamento

Prognóstico

Tratamento – linfomas não-Hodgkin indolentes e agressivos e linfoma de Hodgkin

Pacientes imunocomprometidos
 Doenças secundárias a problemas durante a
diferenciação de linfócitos B e T

Medula Óssea Linfonodo

B-IMMUNOBLAST
PLASMACYTOID

A LYMPHOCYTE

N
T
FOLLICULAR
I B-BLAST

CENTROCYTE
G
PRECURSOR B
LYMPHOBLAST
NAIVE B CELL
E PLASMA CELL

N
MANTLE
CELL
MARGINAL ZONE &
MONOCYTOID B-CELL

CENTROBLAST

Jaffe et al., 2001

 Doenças linfoproliferativas reconhecidas pela
classificação WHO
80-90% 10-20%

Neoplasias de células B Neoplasias de células T

Indolentes
Leucemia linfóide crônica (LLC) Linfoma de grandes linfócitos granulares
Linfoma linfocítico de pequenas células Linfoma de células T do adulto, tipo smoldering
Linfoma Folicular (grau I e II) Micose fungóide
Linfoma da zona marginal/MALT
Linfoma da zona marginal esplênico
Leucemia de células pilosas
Plasmocitoma/mieloma

Moderadamente Agressivas
Leucemia pro-linfocítica
Linfoma de células do manto
Linfoma folicular (grau III)
Leucemia linfóide crônica/ pro-linfocítica
Linfoma de células T do adulto, tipo crônico
Linfoma angiocêntrico
Linfoma angioimunoblástico

Agressivas
Linfoma difuso de grandes células B Linfoma de grandes linfócitos granulares, tipo NK
Linfoma de células T-periférico
Linfoma intestinal de células T
Linfoma de células T do adulto, tipo agudo
Linfoma anaplásico de grandes células

Altamente Agressivas
Precursor B-linfoblástico Precursor T-linfoblástico
Linfoma de Burkitt
Linfoma de alto grau de células B, Burkitt like

Linfoma de Hodgkin

WHO, 2008
 Quando devemos suspeitar de linfoma?

Quando o paciente apresentar linfonodomegalia:

 > 2 cm de diâmetro
 firme
 indolor
 não associado a processo infeccioso
 que persiste por mais de 4 semanas
 Diagnóstico Diferencial

Viral - Mononucleose (EBV, CMV), vírus
Hematológica - LNH, LH, LLC,

respiratórios superiores (adenovírus, LLA, LMC, LMA, MW, distúrbios
influenza), HIV, rubéola histiocíticos

Bacteriana - Streptoccus, Staphylococcus,
Metastática - mama, TGI, cabeça

Salmonella, Brucella, Listeria, doença da e pescoço, pulmão, próstata,
arranhadura do gato testículo, melanoma, sarcoma

Fúngica - histoplasmose, blastomicose
Inflamação - AR, LES, S. Sjögren,

dermatomiosite

Micobactéria - tuberculose, hanseníase

Outras - sarcoidose

Clamídia - linfogranuloma venéreo, tracoma

Espiroquetas - sífilis, leptospirose

Parasitas - toxoplasmose
 Além dos linfonodos, quais são os outros órgãos
que podem estar comprometidos pelo linfoma ?

 Linfomas de Hodgkin (LH) acometem predominantemente

linfonodos, baço e medula óssea

 Linfomas Não-Hodgkin (LNH) podem apresentar

manifestações extra-nodais em aproximadamente 25% dos
casos:
– estômago
– pele
– cavidade oral
– intestino delgado
– sistema nervoso central (SNC)
 Os linfomas são neoplasias malignas freqüentes?

LH correspondem a 1% de todas as neoplasias humanas

 Incidência estável

LNH correspondem a 4% de todas as neoplasias humanas

 Incidência vem aumentando em todo o mundo

 Possíveis causas do aumento da incidência dos LNH são:

diagnóstico precoce de linfomas indolentes

aumento de imunodeprimidos (transplantes de órgãos e HIV)

envelhecimento da população
Existem agentes infecciosos associados a algum tipo de linfoma?

Agentes infecciosos Tipo de LNH relacionado

Vírus Epstein-Barr (EBV) linfoma de Burkitt endêmico na África
linfoma de Burkitt esporádico
linfomas associados à AIDS
linfoma T nasal
linfomas de Hodgkin

HTLV-I leucemia/linfoma de células T do adulto

Herpes vírus tipo 8 humano linfoma de cavidade ou primary effusion

(HHV8) lymphoma

Vírus da hepatite C (HCV) linfoma linfoplasmocitóide associado à

crioglobulinemia mista tipo II
linfoma de zona marginal esplênico

Helicobacter pylori linfoma MALT (mucosa associated lymphoid

tissue) do estômago

Chlamydia psittaci linfomas MALT de anexos oculares

 Quais os principais sinais e sintomas dos linfomas?

 Presença de massas tumorais comprometendo estruturas

– nodais (60 a 75% dos casos)
– extra-nodais (25 a 40% dos casos)

 Fadiga

 Prurido cutâneo

 Sintomas B
– febre
– emagrecimento > 10% peso em 6 meses
– sudorese noturna
 Quais são os exames para o diagnóstico dos linfomas?

 Biópsia do linfonodo (ou da massa extra-nodal)

 Patologista experiente

HE, 400X
 Classificar a doença de acordo com critérios:
– morfológicos
– imuno-histoquímicos

tipo de tumor (linfoma ou carcinoma) CD45Ro, 400X

tipo de linfoma (LNH ou LH)

– origem celular do LNH (células B ou T)
– subtipo de LNH

CD20+, 400X
Qual o papel da punção aspirativa por agulha fina (PAAF)
no diagnóstico de linfomas?

PAAF é útil no diagnóstico diferencial

de adenomegalias:

•linfonodomegalias reacionais

•doenças linfoproliferativas

•metástase de carcinoma

PAAF NUNCA pode substituir a

biópsia de linfonodo no diagnóstico e
classificação dos linfomas
Na Prática...

• Linfoma de Hodgkin

• Linfomas não-Hodgkin (LNH)

 Origem do tumor
 Linfócitos B
 Linfócitos T

 Comportamento biológico do tumor

 Indolentes
 Agressivos
Diagnóstico dos Linfomas de Hodgkin
Classificação do Linfoma de Hodgkin WHO

Linfoma de Hodgkin
- Predomínio linfocitário nodular

 Linfoma de Hodgkin Clássico

- Esclerose Nodular
- Celularidade Mista
- Rico em Linfócitos
- Depleção linfocítica

Harris et al., 1999

 International Prognostic Factors Project

sexo masculino

idade >= 45 anos

estádio IV

albumina sérica < 4 g/dL

hemoglobina < 10,5 g/dL

leucocitose > 15.000/mm3

linfopenia <600/mm3 e/ou <8%

quanto > o número de fatores, > a chance de progressão e

< a sobrevida geral

Bierman et al., 2002

 Tratamento
85% dos casos são curáveis

Linfoma de Hodgkin

Estádio IA ou IIA EstádioIB, IIB, III ou IV

Quimioterapia/radioterapia* Quimioterapia

Remissão Refratário

Seguimento Recidiva Quimioterapia de

salvamento

Quimioterapia de Transplante de células-tronco

salvamento hematopoéticas

Transplante de células-tronco
hematopoéticas
 O que são LNH indolentes?

 Linfonodomegalia não-dolorosa de crescimento

progressivo
 Esplenomegalia
 Comprometimento da medula óssea, citopenias no
sangue periférico
 Sobrevida de vários anos mesmo sem tratamento
 Sub-tipos mais comuns:
– linfomas foliculares grau I e II
– linfoma linfocítico de pequenas células
– linfoma de zona marginal (nodal e extra-nodal)
 O que são LNH agressivos?

 Linfonodomegalia ou tumoração extra-nodal com

evolução rapidamente progressiva

 Óbito em semanas a meses se não forem

rapidamente tratados

 Sub-tipos mais comuns são:

– linfoma difuso de grandes células B
– linfoma de células do manto
– linfoma anaplásico de grandes células, tipo T/null
– linfoma de células T periféricas
Estágios de desenvolvimento de células B

Progenitor
cél.B

Stem-cell Progenitor Pró-B Early Late Célula B

Linfóide Pré-B Pré-B

CD34 CD43
CD19
CD10
TdT
CD20
IgM

Linfomas Agressivos Linfomas indolentes

 Como se faz o estadiamento dos linfomas?

exame físico detalhado

hemograma

avaliação de função renal e função hepática

tomografia de tórax, abdome e pelve

ecocardiograma

biópsia de medula óssea (bilateral para LH)

provas de atividade inflamatória: DHL

sorologia para HIV (principalmente em linfomas de grandes células e Burkitt)

 sorologia para HTLV-I para linfomas de células T cutâneos e presença de hipercalcemia

Cintilografia com gálio

Pet-scan
 Cintilografia com Gálio

Diagnóstico diferencial com fibrose pós-tratamento em linfomas agressivos e linfoma de Hodgkin

[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron
emission tomography (FDG-PET)

Pré-tratamento Pós-tratamento

Haioun et al., Blood 2005

Estadiamento de Ann Arbor
Existe algum sistema capaz de predizer o prognóstico de

pacientes com LNH agressivos?

 Idade (<= 60 anos ou > 60 anos)

 DHL (<= 1 vez ou > 1 vez o normal)
 Performance status (ECOG 0-1 ou 2, 3, 4)
 Estádio (I/II ou III/IV)

 Número de sítios extra-nodais (<= 1 ou > 1)

Shipp et al., 1993

 Índice de Prognóstico Internacional - IPI

o
Risco N . fatores % RC SVLD* SVLD* SV global SV global
2 anos 5 anos 2 anos 5 anos

Baixo 0-1 87% 79% 70% 84% 73%

Baixo-intermediário 2 67% 66% 50% 66% 51%

Alto-intermediário 3 55% 59% 49% 54% 43%

Alto 4-5 44% 58% 40% 34% 26%

Shipp et al., 1993

R-IPI - 365 patients R-CHOP in British Columbia, Canadá

0-1

4-5

When outcome is plotted according to the number of

individual IPI factors present at diagnosis, 3 risk
groups emerge.

Outcome according to the standard International Prognostic Index (IPI).

Progression-free survival (A) and overall survival (B) according to the standard IPI.

Sehn et al., 2007

 R-IPI - 365 patients R-CHOP in British Columbia, Canadá

When outcome is plotted according to the number of

individual IPI factors present at diagnosis, 3 risk
groups emerge.

Outcome according to the revised International

Prognostic Index (R-IPI). Progression-free survival (A) and
overall survival (B) according to the R-IPI.

Sehn et al., 2007

Existe algum sistema capaz de predizer o prognóstico de pacientes com
LNH indolentes?

O FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) utiliza

parâmetros clínicos obtidos ao diagnóstico:

 idade (> 60 anos)

 DHL paciente/normal (> 1)
 hemoglobina (<12g/dL)
 estádio (III/IV)
 número de sítios nodais (>4)
*em negrito os fatores que influenciam negativamente o prognóstico

Solal-Céligny et al., 2004

FLIPI

O FLIPI divide os pacientes em três

grupos de risco com sobrevida global
significantemente diferentes em 10 anos,
70%, 50% e 35% respectivamente.

Solal-Céligny et al., 2004

 Tratamento LNH
Fases e checkpoints do ciclo celular ativo
Quimioterapia
Checkpoint
Síntese Fase G2/M
Protéica Checkpoint
Fase M
Checkpoint M
Fase S G2

Radioterapia
Duplicação
S DNA

Checkpoint G1
G1/S

Terapia alvo-específica
dependendo do tipo histológico e
fatores prognósticos
Consolidação

Altas doses de quimioterapia

Transplante de medula óssea •Granulocitopenia febril
•Autólogo
•Infecções oportunistas
•Alogênico
Rituximabe: sítio de ligação CD-20

CD20
Região ligante Célula-B
maligna

Célula Complemento
NK

CD20
Região ligante
 Qual a evolução natural dos linfomas indolentes?

 Sobrevida global de 6 a 10 anos

 Geralmente pacientes idosos com doenças concomitantes

 Estádio avançado ao diagnóstico (apenas 10 a 20% em estádio I ou II)

 Baixo potencial de cura (exceto casos de doença localizada)

 Tratamento utilizado apenas de maneira paliativa (melhora dos

sintomas) sem alterar a evolução natural da doença

 Transformação para linfoma agressivo

Quais as indicação para início de terapia nos linfomas indolentes?

 Indicações para início de tratamento dos linfomas indolentes:

– falência da medula óssea secundária à infiltração pela doença

– sintomas B

– citopenias auto-imunes

– infecções recorrentes

– comprometimento de órgão vital (risco de tamponamento pericárdico,

insuficiência respiratória ou renal)

– doença maciça ao diagnóstico

– doença progressiva nos últimos 6 meses

– preferência do paciente

www.nccn.org
 Qual a evolução natural dos linfomas agressivos?

 Os linfomas agressivos apresentam linfonodomegalia ou tumoração extra-

nodal com evolução rapidamente progressiva

 Óbito em semanas a meses se não forem rapidamente tratados

 Nos linfomas agressivos as células tumorais tendem a ser mais sensíveis à

quimioterapia

 O paciente tem mais chances de cura e será tratado independente da idade

www.nccn.org
 Previously untreated patients with diffuse large-B-cell lymphoma, 60 to 80 years old, were randomly assigned
toreceive either eight cycles of CHOP every three weeks (197 patients) or
eight cycles of CHOP plus rituximab given on day 1 of each cycle (202 patients)

Figure 1. Event-free Survival among 399 Patients Assigned Figure 2. Overall Survival among 399 Patients Assigned

to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin, to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin,

Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus
Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus Rituximab.
Rituximab .

Coiffier et al., 2002

Como é feito o acompanhamento do paciente após o
tratamento inicial dos LNH?

O seguimento após o término do tratamento dos LNH é

feito por meio de:
– exame físico

– avaliação laboratorial

– tomografias de tórax e abdome para diagnóstico precoce de

eventuais recidivas
 Como tratar as recidivas nos LNH indolentes?

Padrão de reicidivas constantes

Progressiva refratariedade ao tratamento

Transformação histológica para LNH refratário de alto grau de

malignidade
 Como tratar as recidivas nos LNH agressivos?

• Nos LNH agressivos, as recidivas costumam ocorrer nos

primeiros 2 anos após o término do tratamento

• A detecção precoce é fundamental para a indicação de terapia

potencialmente curativa com alta dose (ou salvamento) e
transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas nos
pacientes mais jovens
 LINFOMAS :
DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO

Diagnóstico Tratamento Prognóstico Cura

Precoce imediato Favorável

Diagnóstico Tratamento quando Sobrevida

correto necessário com Qualidade
Até agora falamos sobre…

Indivíduo
imunocompetente
Linfócitos T
MONONUCLEOSE

Adulto jovem

Assintomática

Febre

Adenomegalia

Hepatoesplenomegalia

Linfocitose atípica
Até agora falamos sobre…

Indivíduo
imunocompetente
Linfócitos T

Resposta
citotóxica
Carga Viral EBV
Doenças linfoproliferativas de células B associadas ao EBV

Carbone et al, Oncologist 2008

Doenças linfoproliferativas de células B associadas ao EBV

Indivíduo
imunocomprometido

Carga Viral EBV Resposta

citotóxica
PTLD - doença linfoproliferativa pós-transplante

EBV infecta 60%- 80% PTLD

HE, 400X Kappa, 400X ISH, EBER, 100X

Laboratório de Patologia Molecular, UNIFESP/EPM

 Carga viral pré e pós-tratamento

•Desenvolvimento PTLD = redução da

atividade de linfócitos T citotóxicos e 96,000
aumento da carga viral do EBV 60 64,000
55
50
45
•Tratamento = modulação da resposta 40
imune = redução da imunossupressão 35
30
25
20
•Rituximabe induz à depleção de 15
10
linfócitos B maduros no sangue
5
periférico, com consequente redução do 0
compartimento infectado pelo EBV Diagnóstico 1m 3m 6m 9m

•Quimioterapia = “adjuvância”

Baiocchi et al, Haematologica, 2004

Doenças linfoproliferativas associadas ao HIV
Impact of highly active antiretroviral therapy in the treatment of HIV-
infected patients with systemic non-Hodgkin's lymphoma.

Acta Oncol. 2002;41(2):192-6

Baiocchi OC, Colleoni GW, Navajas EV, Duarte LC, Alves AC, Andrade AL, Kerbauy J, Oliveira JS.
Hematology and Transfusion Service, Universidade Federal de São Paulo, Brazil.

Twenty cases of systemic non-Hodgkin's lymphoma (NHL) in

HIV-infected patients were reviewed over a 10-year-period,
divided into Group A, including 13 NHL cases treated before
the highly active antiretroviral therapy (HAART) era, and
Group B, including 7 patients who received HAART. A Kaplan-
Meier survival curve was performed and log-rank was applied
to assess statistical differences between the groups. In group
A, the median CD4 count was 36 cells/mm3. No complete
remission was found. In group B, the median CD4 count was
137 cells/mm3. Four patients (57.0%) are still alive and in
complete remission. Group A had a median survival of 5
months and group B 31 months (p = 0.0032). Our results are
in agreement with recent reports in that a higher CD4 count
and better immune status achieved with HAART is predictive
of a better outcome. We found that HAART in combination
with chemotherapy improves overall survival of NHL patients
without increasing adverse effects.