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humanidade quais foram as principais fontes de fármacos? Além dos exemplos discutidos
na segunda aula, escolham outros três fármacos não abordados em sala de aula e
discorram sobre a fonte a partir da qual os mesmos foram obtidos.
COMO NASCEM OS FÁRMACOS?
genoma
QUÍMICA MEDICINAL cimetidina
RECEPTORES
ORFÃOS Síntese orgânica medicinal
“screening”
“screening” clássico
Farmacocinética
PRODUTOS NATURAIS
FÁRMACO METABOLISMO
oximniquina
MARINHOS
zidovudina
“SERENDIPITY”
MICROORGANISMOS Química benzodiazepínicos
combinatória, acetazolamida
estatinas, penicilinas “screening” de
alta demanda - HTS
PLANTAS
galantamina, curare NOVAS TECNOLOGIAS
Estratégias de Modificação
Estratégias de QSAR molecular
Química Computacional
Ensaios
biológicos Bioisosterismo
Latenciação
“Screening” virtual
Hibridação molecular
“DocKing flex” Simplificação molecular
Dinâmica in vitro (farmacodinâmico)
molecular in vivo (farmacocinético)
Toxicológicos
agudos e crônicos
Fases clínicas I, II e III SAR / QSAR
Registro (CoMFA, CoMSIA, QSAR 4D )
Equações Matemática
Protótipo otimizado ou Modelagem por homologia
Novo fármaco
5) Eleja algum fármaco descoberto recentemente e que não tenha sido abordado em sala de
aula e discorra sobre como seu deu seu desenvolvimento.
6) Como podemos diferenciar conceitualmente as principais diferenças entre fármacos que
são estruturalmente específicos e estruturalmente inespecíficos?
8) Em sala de aula foi mencionado, que a acetazolamida inibia a enzima anidrase carbônica,
daí decorre sua atividade farmacologia, i.e. diurética, no tratamento do glaucoma e doença
de alpinista. Analise o complexo entre acetazolamida e anidrase carbônica e mencione qual
é o principal tipo de interação que governa a atividade farmacológica.
cadeia lateral
do aminoácido
histidina
O
N N N
NH2
N O
S N
S
Zn2+
O H
N
N que tipo de interação é esta?
N
N
9) A heparina é um polissacarídeo que foi identificado e isolada em 1916, a partir de uma
preparação de fígado de cães. É utilizada clinicamente há mais de 40 anos como agente
anticoagulante e antitrombótico. Uma das hipóteses da atividade farmacológica
anticoagulante da heparina, se refere à inibição de uma etapa da cascata de coagulação do
sangue, onde ocorre a formação de um complexo ternário (três componentes) entre
antitrombina, trombina e heparina. Em 1999, foi publicado na revista “nature” (Sinaÿ, P.;
Nature 1999, 398, 377) um modelo de como ocorre a formação do complexo ternário. Uma
vez que a trombina (T) e a antitrombina (AT) apresentam cargas positiva e a heparina
cargas negativas, mencione que interações estão envolvidas na formação do complexo
ternário.
testosterona progesterona
O O
OH OH
H H
etinilestradiol mestranol
H3C
HO O
H3C
H3C O N
N
N CH3 CH3
N H
H
N
CH3
Cl N
midazolam
F
ácido dietialmina
N lisérgico - LSD O
0,0001g/70kg HO OH
H morfina
H
N
S CH3
O
N
CH3
O O
penicilina G
O
11) Uma vez que vocês aprenderam a construir modelos de complementaridade para
fármacos, vamos treinar o modelo oposto. Construam moléculas orgânicas hipotéticas que
apresentem relação de complementaridade com os modelos de receptores hipotéticos,
dispostos abaixo.
O O
H
O O
CH3
O CH3 O
O O
H
O
O
O
H
N O
H
H
CH3 CH3
O
CH3 CH3 H
O CH3
H
H H H H
N N
H H
12) Defina o que vem a ser coeficiente de partição e como o mesmo pode ser determinado.
13) O que traz dos valores de constante hidrofóbica? Onde a mesma pode ser aplicada?
14) Durante a quarta aula, discutimos as razões através das quais os valores de pKa dos
fármacos é importante para a absorção dos fármacos. Com base nas figuras abaixo,
discorra por que fármacos carregados (com carga formal) não são bem absorvidos pelo
organismo.
15) Através das figuras abaixo, justifique porque o intestino é o principal órgão de absorção
de fármacos, quando comparado à outras partes do trato gastrointestinal.
16) O ibuprofeno (pKa=5,2) é um fármaco empregado no tratamento da gota. A
clorpromazina (pKa=9,3) é um fármaco empregado empregado como antipsicótico na
década de 1950. A partir das estruturas químicas, identifique se os fármacos mencionados
abaixo são ácido ou base, e calcule o percentual de ionização nos vários compartimento da
biofase, i.e. mucosa gástrica = 1,0; mucosa intestinal = 5,0; plasma = 7,4; e tecido inflamado
= 5,0, através do emprego das equações ilustradas na quarta aula.
17) Quais são as principais fases do metabolismo de fármacos e o que caracteriza cada
uma?
18) Através da estrutura química dos fármacos é possível se prever qualitativamente as
interações medicamentosas. Indique nos dois casos abaixo de que maneira ocorre a
interação farmacêutica:
Situação um paciente depressivo que faz uso de fluoxetina para controlar a depressão e
ibuprofeno para corrigir um quadro inflamatório.
Situação um paciente alcoólatra que faz uso de penicilina G para tratar a tuberculose.
20) O que vem a ser latenciação e qual é sua relevância dentro da química farmacêutica
medicinal.
21) Quais propriedades geralmente a latenciação tenta corrigir? Em função disso, quais são
as principais como a latenciação é classificada?
22) Busquem na literatura um exemplo onde a latenciação tenha sido empregada com
sucesso. Expliquem com se deu o processo.