Ebook DHGNA

Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica |1
ISBN 978-85-463-0150-8 |2
Doença hepática gordurosa

não alcoólica
MÔNICA SOUZA DE MIRANDA HENRIQUES

MARIA SALETE TRIGUEIRO DE ARAÚJO
ARTHUR WAGNER PIMENTEL DE SOUSA
Ideia
João Pessoa
2016
SUMÁRIO
Todos os direitos dos autores.

As responsabilidades sobre textos e imagens são da
respectiva autoria dos trabalhos.
Editoração/Capa: Magno Nicolau
Revisão: Juliene Paiva de Araújo Osias
Ilustração da capa:
http://www.istockphoto.com/br/foto/f%C3%ADgado-humano-anatomia-gm531020627-
55038288?st=_p_doenas%20hepticas
D651 Doença hepática gordurosa não alcoólica.

Mônica Souza de Miranda Henriques, Maria Salete Trigueiro
de Araújo, Arthur Wagner Pimentel de Sousa. – João
Pessoa: Ideia, 2016.
129p.
ISBN 978-85-463-0150-8
1. Medicina 2. Doença hepática I. Título
CDU: 616.36
EDITORA
(83) 3222-5986
www.ideiaeditora.com.br
ideiaeditora@uol.com.br
ISBN 978-85-463-0150-8 |4
SUMÁRIO
PREFÁCIO ................................................................................................................................ 6
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................... 7
2 ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO ....................................................................................... 10

2.1 Obesidade................................................................................................................. 10
2.2 Obesidade e etnia ..................................................................................................... 11
2.3 Hipóxia, Obesidade e Apnéia do sono..................................................................... 12
2.4 Gênero e idade ......................................................................................................... 13
2.5 Diabetes .................................................................................................................... 16
2.6 Dislipidemia e hipertensão ...................................................................................... 17
2.7 Papel do sistema endócrino...................................................................................... 18
2.8 Fatores genéticos ...................................................................................................... 20
2.9 Fatores ambientais.................................................................................................... 23
2.10 Tabagismo ................................................................................................................ 23
2.11 Poluição ambiental ................................................................................................... 24
2.12 Etilismo..................................................................................................................... 25
2.13 Patologia periodontal ............................................................................................... 27
2.14 Papel da dieta ........................................................................................................... 29
3 HISTOLOGIA E FISIOLOGIA HEPÁTICAS ................................................................................. 32

3.1 O lóbulo hepático ..................................................................................................... 32
4 CLASSIFICAÇÃO CLÍNICO-PATOLÓGICA DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA ........... 38
5 FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA ...................................... 39

5.1 Desenvolvimento da EHNA ..................................................................................... 41
5.2 Estresse oxidativo ..................................................................................................... 43
5.3 Tecido adiposo ......................................................................................................... 45
5.4 Mediadores inflamatórios e adipocitocinas ............................................................. 46
5.5 Papel da microbiota intestinal ................................................................................. 55
5.6 Lipopolissacarídeos e endotoxinas .......................................................................... 56
5.7 Vias de sinalização intracelular ............................................................................... 57
SUMÁRIO
5.8 Lipotoxicidade e apoptose........................................................................................ 58

5.9 Antecedentes genéticos ............................................................................................ 59
6 EHNA E RISCO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR .................................................................. 61
7 PAPEL DO BAÇO ............................................................................................................ 63
8 DIAGNÓSTICO DA DHGNA ................................................................................................. 66

8.1 Diagnóstico clínico ................................................................................................... 66
8.2 Diagnóstico bioquímico ........................................................................................... 66
8.3 Diagnóstico por imagem .......................................................................................... 69
8.4 Diagnóstico histopatológico .................................................................................... 73
8.5 Esteatose ................................................................................................................... 75
8.6 Inflamação ................................................................................................................ 77
8.7 Balonização hepatocelular ....................................................................................... 78
8.8 Corpúsculos de Mallory ........................................................................................... 79
8.9 Fibrose ...................................................................................................................... 79
8.10 Sobrecarga de ferro .................................................................................................. 81
8.11 Gradação da esteato-hepatite ................................................................................... 81
8.12 Grau 1 - Discreta ....................................................................................................... 81
8.13 Grau 2 - Moderada.................................................................................................... 82
8.14 Grau 3 - Intensa ........................................................................................................ 82
9 TRATAMENTO ................................................................................................................. 88
9.1 Tratamento não farmacológico ................................................................................. 88
9.2 Tratamento farmacológico ....................................................................................... 90
9.3 Transplante hepático ................................................................................................ 97
10 HISTÓRIA NATURAL E PROGNÓSTICO ................................................................................ 100
REFERÊNCIAS........................................................................................................................ 102
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PREFÁCIO
A doença hepática gordurosa não alcoólica tem sido alvo de crescente interesse
acadêmico, e o número de estudos científicos tem aumentado de forma exponencial. As
linhas de pesquisa na área estão em franca expansão, e a aquisição de novos
conhecimentos tem superado a habilidade humana em acompanhar tamanha evolução.
Esta obra destina-se a estudantes de medicina e profissionais da área de saúde e tem como
objetivo apresentar o resultado de um conjunto de estudos científicos, que contribuíram
para o avanço no seu entendimento, com foco em temas como fatores de risco,
mecanismos fisiopatogênicos, vias de sinalização e métodos diagnósticos e terapêuticos,
sem, contudo, esgotar o assunto.
Os autores
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO
Em 1980, Jurgen Ludwig et al 1 descreveram uma série de pacientes com doença
hepática crônica e esteato-hepatite em biópsia hepática. Todos os pacientes negavam a
ingestão de álcool, mas a histologia sugeria o contrário, pois todos apresentavam lesões
típicas da doença hepática alcoólica. A série era composta por apenas 20 indivíduos,
entretanto, havia pacientes infectados pelos vírus B e C da hepatite. A doença não tinha
nome, e sua causa era desconhecida.
Apesar das premissas pouco favoráveis, Ludwig denominou-a de "esteato-hepatite
não alcoólica", a qual viria a ser, 30 anos mais tarde, uma das principais causas de doença
hepática.
Entretanto, duas observações importantes permitiram a individualização desta
doença. Todos, exceto um dos pacientes descritos por Ludwig, eram obesos ou com
sobrepeso e apresentavam manifestações costumeiramente associadas à obesidade. Estas
observações anteriores mostraram uma associação entre obesidade e doenças do fígado,
suspeitando-se, desta forma, de uma relação causal. A segunda observação importante era
de que se tratava de uma doença distinta da hepatite alcoólica: o perfil clínico e biológico
era diferente e de evolução mais lenta, com algumas lesões histológicas mostrarando-se
menos evidentes ou mesmo ausentes 2.
No entanto, a última década testemunhou avanços significativos, resultando na
identificação da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) como uma doença
distinta, frequente e potencialmente grave 3. Talvez o avanço mais importante tenha sido a
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demonstração de que está fortemente associada com resistência periférica e hepática à
insulina 4. Isso se traduz em um aumento da prevalência e gravidade das complicações
fenotípicas da resistência insulínica, principalmente as características clínicas e biológicas
que definem a síndrome metabólica 5. Esta relação é ainda mais reforçada pelos achados
adicionais que mostraram o sobrepeso e a obesidade como condições inflamatórias 6 e que
podem desencadear mecanismos fibrogênicos 3, sendo a resistência à insulina um fator
preditivo independente. A associação entre DHGNA e resistência insulínica está presente
até mesmo em indivíduos sem sobrepeso. Desta forma, a DHGNA pode ser a primeira
manifestação da síndrome metabólica 5,7, cujos principais componentes são obesidade
abdominal, dislipidemia aterogênica, hipertensão arterial, resistência
insulínica/intolerância à glicose, estado pró-inflamatório e estado pró-trombótico 8. Os
fatores de risco associados à DHGNA estão correlacionados a um pior prognóstico e
desenvolvimento de doença potencialmente grave e progressiva do fígado 9.
A DHGNA é considerada uma doença espectral, definida pelo acúmulo de lipídios
no interior dos hepatócitos superior a 5% do peso do fígado, na ausência de causas
secundárias, tais como a hepatite B ou C, ou ingestão contínua de etanol em excesso (<20 g
/ dia em mulheres, <30 g / dia nos homens), uso de medicação esteatogênica ou mesmo
distúrbios hereditários 10. Apresenta-se na forma esteatótica pura ou associada a
fenômenos necroinflamatórios, denominada esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).
Vem sendo considerada a hepatopatia mais comum da atualidade e a causa mais
frequente de aumento das aminotransferases e de cirrose criptogênica 11-13, podendo
também evoluir para o carcinoma hepatocelular 14,15. Nos países ocidentais, a prevalência
da DHGNA vem sendo estimada em 10% a 30% da população geral, enquanto a da EHNA
SUMÁRIO
apresenta-se em torno de 3,5% 16-18. Foi documentada em 15% dos indivíduos com peso
normal 19 e em mais de 80% entre obesos 20.
No Brasil, um estudo epidemiológico multicêntrico envolvendo pacientes com
DHGNA revelou prevalência de obesidade e de sobrepeso em 44,7% e 44,4% dos
pacientes, respectivamente 21. No entanto, devido à falta de métodos diagnósticos não
invasivos de confiança adequados à triagem da população em geral, a real prevalência da
esteatose hepática é provavelmente ainda subestimada 10, 22, 23.
Dados coletados do Sistema Nacional de Saúde e Nutrição dos Estados Unidos,
entre 1988 e 2008, mostraram que a prevalência das principais causas de doença hepática
crônica permaneceu estável. Entretanto, a prevalência da DHGNA aumentou de forma
constante, juntamente com a obesidade 24. Atualmente, essa entidade nosológica tornou-se
a segunda principal causa de transplante hepático nos Estados Unidos, com previsão de
aumento nas próximas duas décadas, superando a infecção crônica pelo vírus da hepatite
C, transformando-se, rapidamente, na principal indicação de transplante de fígado 25-27.
A EHNA configura-se, portanto, como uma patologia, cuja mortalidade global e
relacionada ao fígado está bastante aumentada em relação à população geral 28. As
principais causas de morte em pacientes com DHGNA, em geral, são: infecções e
complicações relacionadas com a cirrose, principalmente hemorragia por varizes,
insuficiência renal e carcinoma hepatocelular. Contudo, o que diferencia o prognóstico, a
longo prazo, da EHNA das outras etiologias da cirrose é a mortalidade cardiovascular,
que é maior em pacientes com EHNA 29.

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2 ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO
2.1 Obesidade
A obesidade é o maior problema de saúde pública nos Estados Unidos, tendo sua
prevalência aumentada significativamente nos últimos 30 anos. Informações colhidas de
1999 a 2002 revelam que mais de 1/3 da população de adultos americanos apresenta
obesidade (27,6% dos homens e 33,2% das mulheres) e que, dentre as crianças, uma em
cada seis está acima do peso 30. A crescente incidência de obesidade nos dias de hoje é
associada a muitas complicações de saúde, como doenças cardiovasculares, diabetes tipo
2, hiperlipidemia, hipertensão e a DHGNA 31- 34.
Em relatos anteriores, outros autores descreveram a prevalência da DHGNA em
torno de 57 a 74% e 22 a 58% dos adultos e crianças obesas, respectivamente. Nos Estados
Unidos, em que 25% da população adulta são obesos, a doença ocorre em mais de dois
terços destes indivíduos e em mais de 90% da população que possui obesidade grau III 22.
Um estudo que analisou a prevalência da DHGNA e seus fatores de risco nas Américas,
no período de 2000 a 2013, mostrou que as taxas de prevalência de DHGNA e obesidade
foram maiores nos Estados Unidos, Belize, Barbados e México 28, 35. Já a esteato-hepatite
pode ser encontrada em 40 a 100% dos casos de obesidade em adultos 32 e em 15 a 25% em
crianças 36 A DHGNA é altamente prevalente (88,7%) em pacientes obesos submetidos à
cirurgia bariátrica, e a probabilidade de desenvolver esteato-hepatite é aumentada na
obesidade grau III, com 15% a 20% dos pacientes diagnosticados com EHNA 18, 37.
SUMÁRIO
D o e n ç a H e p á t i c a G o r d u r o s a N ã o A l c o ó l i c a | 11
Uma série clínica em pacientes de origem asiática revelou que o índice de massa
corporal (IMC) foi útil na distinção entre EHNA e esteatose simples. Neste estudo, IMC de
28,9 foi sugerido como limiar para a existência de EHNA. Propôs-se que a adiposidade
abdominal é, particularmente, relacionada com o estado da doença 38. A circunferência
abdominal e a relação cintura/quadril foram determinantes, independentes do grau de
necroinflamação hepática 39.
Uma área de gordura visceral de 158 cm² foi considerada um preditor independente
da doença, sendo, portanto, a obesidade, especialmente a visceral, o maior fator de risco
para a EHNA 40. A Lipo-hipertrofia dorso-cervical também tem sido fortemente associada
à EHNA 41 Com relação à gravidade da doença, uma correlação positiva foi identificada
entre os índices de adiposidade (IMC, colesterol sérico e níveis de LDLc) e o estágio de
fibrose avançada 38.
2.2 Obesidade e etnia
A análise demográfica das populações de obesos acrescentou impressionantes
elementos de prova sobre a influência das variações étnicas na extensão e na incidência de
EHNA. Esta se mostrou comum entre populações de hispânicos, provavelmente devido ao
alto grau de obesidade neste grupo, sendo considerado o grupo étnico com o maior risco,
possuindo uma alta taxa de morbimortalidade relacionada às causas hepáticas 35, 42, 43. Os
asiáticos geralmente têm um maior percentual de gordura corporal e tecido adiposo
visceral do que os brancos da mesma idade, sexo e IMC. Dessa forma, parece haver uma
maior percentagem de pacientes não obesos com DHGNA entre os asiáticos em
comparação com europeus 44.

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Apesar da elevada prevalência de outros fatores de risco, como diabetes tipo 2, a
existência de EHNA na população de pacientes afro-americanos é menor, ou seja, estes
teriam uma chance significativamente menor de desenvolver a patologia hepática grave,
quando comparado para pacientes caucasianos 45. Em duas séries de pacientes, uma com
EHNA e outra com cirrose criptogênica, os afro-americanos representaram apenas 1% e
0,6% desses grupos populacionais, respectivamente 46. SOLGA et al 47 apresentaram
estudo, no qual a esteato-hepatite estava completamente ausente em afro-americanos
obesos. Especula-se que ambos os fatores genéticos e ambientais (por exemplo, os hábitos
alimentares) podem estar relacionados à diminuição da incidência de doença hepática
nessa população étnica.
Poucas informações estão disponíveis sobre a prevalência de EHNA nos países
ocidentais. No Brasil, um estudo epidemiológico multicêntrico, envolvendo 1280 pacientes
com DHGNA, revelou prevalência de obesidade em 44,7% e de sobrepeso em 44,4% na
população estudada 21. Em outro estudo brasileiro, a prevalência de esteatose hepática foi
estimada em 70% nos adolescentes do sexo masculino e 40% no sexo feminino 48.
2.3 Hipóxia, Obesidade e Apnéia do sono
A apnéia obstrutiva do sono (AOS), está fortemente ligada à presença de obesidade,
sendo um fator de risco para as anormalidades do metabolismo da glicose, para
dislipidemia e síndrome metabólica. Caracteriza-se pela cessação crônica intermitente da
respiração durante o sono, devido à obstrução da via aérea. Um estudo realizado por meio
de revisão sistemática e metanálise concluiu ainda que a AOS também está associada a um
risco aumentado de doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose hepática e fibrose.
SUMÁRIO
Os mecanismos patológicos subjacentes a essas associações continuam a ser precisamente
descobertos, mas a hipóxia intermitente é provavelmente um dos principais fatores 49-51.
A AOS encontra-se presente em 2% a 4% da população geral, com frequência muito
maior na população obesa. TANNÉ et al 52 relataram maior prevalência e gravidade da
EHNA em pacientes com AOS grave, sugerindo que a hipóxia intermitente pode
desempenhar um papel na patogênese da EHNA. Embora a hipóxia intermitente não
cause diretamente lesão hepática em animais não obesos, observou-se a presença de
necroinflamação e fibrose nos fígados de animais que já estavam com esteatose, sugerindo
que a hipóxia pode servir como um insulto adicional, auxiliando na progressão da
esteatose simples para estágios mais avançados da doença 50-55.
Na presença de obesidade, o estado pró-inflamatório desses pacientes e episódios
intermitentes de hipóxia podem levar a uma resposta inflamatória aumentada, mediada
por um mecanismo de retroalimentação positiva por meio da produção de algumas
citocinas, o que poderia explicar a presença de formas mais graves de envolvimento
hepático em DHGNA relacionadas com a obesidade na presença de AOS. Dessa forma,
sugere-se que pacientes com AOS devem ser rastreados para a presença e gravidade da
DHGNA 50, 53, 56.
2.4 Gênero e idade
Existem claras diferenças na quantidade e distribuição da gordura corporal entre
homens e mulheres. Os primeiros geralmente armazenam gordura na parte superior do
corpo (padrão andróide), especificamente em torno dos órgãos na cavidade abdominal, ou
seja, a gordura visceral. Já as mulheres (padrão ginecóide), com menor teor de gordura
corporal, tendem a armazenar no tecido celular subcutâneo, principalmente na região

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gluteofemoral. O gênero também influencia na circulação de lipídios (triglicerídeos e
ácidos graxos), lipoproteínas e colesterol 38, 44. Assim, a capacidade (ou restrição) dos
depósitos de gordura periféricas podem influenciar a tendência à adiposidade visceral e,
desse modo, exercer um efeito contrário sobre o desenvolvimento de DHGNA e outras
complicações metabólicas, incitando o paradigma proteção/propensão 40.
As razões para a diferença de acúmulo de gordura em homens e mulheres não estão
completamente entendidas. No entanto, evidências sugerem que o metabolismo lipídico
pode desempenhar um papel importante nas diferenças observadas 38. Em nível celular, há
distinções entre homens e mulheres na atividade e metabolização de lipídios. Um estudo
japonês demonstrou que o tamanho das partículas de triglicerídeos e colesterol foi maior
nos homens do que nas mulheres com evidências da síndrome metabólica 57.
Comparando-se por faixa etária, a atividade da lipase hepática nos homens é o
dobro da observada no sexo feminino, o que provavelmente contribui para um perfil
lipídico aterogênico de menor HDLc e aumento dos níveis de partículas densas de LDLc
nos homens. Distinções de gênero na atividade da lipase hepática têm sido atribuídas à
supressão de esteroides androgênicos e adiposidade visceral 38. Estudos em ratos e
camundongos têm demonstrado piora do padrão histopatológico e bioquímico em
roedores machos 58.
No entanto, pesquisas direcionadas para definir o papel do gênero na EHNA, em
seres humanos, são escassas e limitadas, e as informações disponíveis são contraditórias.
Há controvérsias sobre a maior prevalência de DHGNA e EHNA em homens ou mulheres,
apesar da maior ocorrência no sexo masculino, segundo alguns estudos 3, 35. Um trabalho
americano incluindo 365 adultos revelou EHNA em 90% dos homens e em 30,8% das
mulheres. Neste estudo, o sexo masculino também esteve significativamente associado à
SUMÁRIO
incidência de diabetes e síndrome metabólica 59. Estudos realizados em pacientes
pediátricos americanos também identificaram que o sexo masculino corre maior risco de
obesidade e doenças hepáticas associadas 60.
Em contraste com as evidências descritas para essa população ocidental, em uma
série de 193 pacientes japoneses, a EHNA, comprovada por exame histopatológico, foi
predominante no sexo feminino, na faixa etária acima de 55 anos 61. No Brasil, a média de
idade de pacientes com DHGNA foi 49,8 ± 13,59 anos, sendo que 53,3% eram do sexo
masculino 21.
Por outro lado, existem vários relatos de estudo com diferentes grupos étnicos que
não conseguiram identificar a diferença entre homens e mulheres, o que exclui a
possibilidade de se inferir quaisquer conclusões a respeito do papel do gênero como um
fator de risco para EHNA 38.
Com relação à idade, sabe-se que o envelhecimento carrega consigo limitações à
mobilidade física, que, no contexto da síndrome metabólica, concorrem para piorar – ou
manter – a obesidade abdominal, hiperglicemia, hiperlipidemia e hipertensão 62. A
prevalência de síndrome metabólica entre americanos acima de 70 anos foi estimada em
torno de 42% 63. Um estudo americano reportou que 1 em cada 3 adultos americanos e 1
em cada 10 crianças adolescentes tinham esteatose hepática, o que equivale a mais de 70
milhões de americanos com DHGNA 35, 64.
Em outro estudo, a DHGNA esteve associada a risco aumentado de doença
cardiovascular, especialmente entre pacientes mais idosos e com níveis elevados de
Proteína C reativa 65.

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2.5 Diabetes
A prevalência da DHGNA está aumentada em indivíduos com intolerância à
glicose e naqueles com diabetes recém-diagnosticados, na proporção de 43% a 62%,
respectivamente 66. Em um estudo prospectivo de 100 pacientes com diabetes mellitus tipo
2, a incidência de esteatose hepática foi de 49%, confirmando que este é um forte fator de
risco independente para DHGNA 67.
No Brasil, estudos epidemiológicos confirmam a elevada prevalência de síndrome
metabólica e diabetes, entre pacientes com DHGNA 21, 68. A resistência insulínica e a
hiperinsulinemia são os achados laboratoriais mais estreitamente associados à presença de
esteatose hepática em uma grande série de pacientes, mesmo em indivíduos magros, com
tolerância normal à glicose 42, 67, 69. A resistência insulínica e o estresse oxidativo são fatores
importantes no desenvolvimento e progressão da DHGNA. A alta concentração de
insulina pode causar falência na supressão do fluxo de gordura. Um outro estudo
realizado estimou uma prevalência de DHGNA e EHNA em pacientes diabéticos de 60 a
76% e 22%, respectivamente 70, 71. A resistência insulínica é o fator que mais contribui com
a DHGNA, motivo pelo qual a prevenção é importante. Já o diabetes mellitus tipo 2 tem se
mostrado como fator de risco independente para hepatopatia crônica em pacientes com
DHGNA, para cirrose e carcinoma hepatocelular 35.
A associação entre resistência insulínica e diabetes favorece o desenvolvimento da
forma mais agressiva da doença, levando à cirrose e aumentando a mortalidade 72. De
acordo com dados da Federação Internacional de Diabetes, as regiões da América do
Norte e Caribe são as áreas com a segunda maior prevalência de diabetes: 10,7% da
população afetada, com uma incidência de 1 a casa 10 pessoas. Os Estados Unidos
SUMÁRIO
possuem a maior população com diabetes, com 23,7 milhões, seguidos pelo México,
Canadá e Haiti 35.
Uma possível ligação patogênica entre a diabetes e a EHNA envolve os produtos
finais de glicação avançada. Estes produtos constituem-se grande variedade de
substâncias formadas a partir de interações amino carbonilo, de natureza não enzimática,
entre açúcares redutores ou lipídios oxidados e proteínas, aminofosfolipídios ou ácidos
nucléicos 73. A formação desses aductos ocorre em taxas elevadas no diabetes mellitus tipo
2, em comparação com controles saudáveis ou em pacientes com esteatose simples 74. A
interação destes produtos com o receptor associado da superfície celular (RASC) tem sido
relacionada à indução de estresse oxidativo, bem como ao aumento do potencial
fibrogênico em culturas de células estreladas 75. A conjugação destes produtos de glicação
avançada e os receptores de superfície celular resultam em espécies reativas de oxigênio
intermediárias, as quais apresentam papel importante na patogênese da doença em
diabéticos 38.
2.6 Dislipidemia e hipertensão
A presença de múltiplos distúrbios metabólicos, como diabetes mellitus, obesidade,
dislipidemia e hipertensão arterial, está associada a doença grave, potencialmente
progressiva do fígado, assim como a DHGNA e EHNA 3, 31-34, 69.
A hipertrigliceridemia está presente em 64% dos pacientes com esteatose hepática,
sendo os níveis baixos de HDLc descritos em 30 a 42% dos casos 69. Cotrim et al 21
relataram a presença de hiperlipidemia em 66,8% dos pacientes com DHGNA no Brasil.
Estudos recentes têm apontado que a DHGNA está fortemente associada ao risco
aumentado de eventos cardiovasculares, incluindo doença arterial coronariana e

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aterosclerose, existindo uma associação independente entre esteatose hepática, placas
ateroscleróticas nas carótidas e disfunção endotelial. Esta associação tem sido explicada
através de fatores metabólicos que poderiam ser potenciais mediadores da esteatose
hepática. Marcadores de fibrose hepática também estão associados ao desenvolvimento de
aterosclerose da carótida subclínica 76-79.
A Hipertensão arterial, especialmente hipertensão sistólica, é também um preditor
independente da DHGNA. Além disso, o desenvolvimento de hipertensão é
potencialmente mais associado com a DHGNA progressiva do que como o estado mais
leve da doença 6, 80. Cotrim et al 21 confirmaram estes dados, ao relatarem a prevalência de
64% de HAS entre pacientes com DHGNA, portadores de esteato-hepatite.
Hsiao e col 81 demonstraram que a presença de esteatose hepática grave esteve
significantemente correlacionada com a prevalência e o grau de hipertensão arterial, níveis
séricos de glicose e triglicérides.
Um estudo realizado em pacientes não obesos e não diabéticos, apenas com
hipertensão primária, demonstrou que a prevalência da esteatose hepática pode duplicar
em comparação com pacientes não hipertensos 82.
2.7 Papel do sistema endócrino
Fortes evidências apontam para o papel do sistema endócrino na patogênese da
DHGNA. A ativação crônica do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal está presente na
síndrome metabólica, como, por exemplo, em pacientes portadores de síndrome de
Cushing, com insuficiência adrenal ou deficiência de hormônio de crescimento, os quais
também apresentam características semelhantes às da síndrome metabólica 83. Pacientes
SUMÁRIO
portadores de doença ovariana policística 84, hipotiroidismo 85 e hipoandrogenismo 86
também desenvolvem fenótipo semelhante ao da síndrome metabólica.
A resistência insulínica, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de apneia do sono,
distúrbios cardiovasculares e doença hepática não alcoólica são condições frequentes em
mulheres portadoras de síndrome dos ovários policísticos, sendo a doença hepática
gordurosa não alcóolica duas vezes mais comum em mulheres pós-menopausadas, nas
quais a terapia de reposição hormonal diminui o risco de esteatose. Hipoandrogenismo em
homens e hiperandrogenismo no sexo feminino podem levar à esteatose hepática por meio
de obesidade e resistência insulínica 87.
Os hormônios tireoidianos desempenham um papel essencial na mobilização e
degradação dos lipídios e oxidação de ácidos graxos, de modo que o hipotireoidismo tem
sido associado à esteato-hepatite não alcoólica. Há evidências de que a reposição dos
hormônios tireoidianos regula o metabolismo lipídico 85.
Liangpunsakul & Chalasani 88 realizaram um estudo caso-controle para investigar a
associação entre tireoidopatia e doença gordurosa do fígado. Nesse estudo, a prevalência
de hipotireoidismo em pacientes com EHNA foi estimada em 15%, significativamente
maior do que nos controles (7,2%, p <0,001). Pela análise multivariada, a prevalência do
hipotireoidismo no grupo com EHNA foi significativamente maior que no grupo controle.
A associação entre doenças da tireoide e carcinoma hepatocelular (CHC) em
homens e mulheres foi estudada 89. Estes autores observaram associação significante de
risco elevado entre hipotireoidismo e carcinoma hepatocelular em mulheres,
independentemente de fatores de risco estabelecidos para CHC. Investigações
experimentais, contudo, são necessárias para a avaliação completa da relação entre essas
entidades nosológicas.
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As alterações do sistema endócrino devem ser consideradas no contexto de doença
hepática gordurosa não alcoólica e criptogênica. A perspectiva da paticipação do sistema
endócrino pode ajudar nas abordagens terapêuticas no futuro.
2.8 Fatores genéticos
Nem todos os pacientes com fatores de risco para síndrome metabólica
desenvolvem esteatose hepática, e, destes, nem todos evoluem para formas mais
complicadas de DHGNA. Esta variação pode derivar de fatores geneticamente
determinados, como polimorfismos nos genes CYP2E1, TNF-α, ou IL-10. Além disso, o
genótipo UCP1 (AG + GG) e os baixos níveis de adiponectina poderiam predispor a uma
esteatose hepática mais grave, independentemente da presença de síndrome metabólica.
Pacientes obesos, com polimorfismo do UCP1 (AG + GG) de pacientes obesos e níveis
baixos de adiponectina, parecem ter alto risco para o agravamento da esteatose hepática 44,
90.
Weltman et al 91, 92, trabalhando com modelo de esteato-hepatite, experimental e
humano, já haviam descrito a superexpressão do citocromo P450 CYP2E1, com geração de
excesso de radicais livres de oxigênio. A expressão aumentada do CYP2E1 induzida por
álcool, ácidos graxos livres e cetona, esteve associada à hiperprodução de radicais livres do
oxigênio e maior estresse oxidativo.
Na DHGNA, os fatores genéticos não estão completamente conhecidos, no entanto,
foi sugerido que o desenvolvimento de esteatose pode depender de alterações em genes
envolvidos com a resistência insulínica, na codificação de proteínas envolvidas no
metabolismo lípídico, estresse oxidativo, inflamação (citocinas e adipocinas) e fibrogênese
SUMÁRIO
93, 94. Polimorfismos em genes relacionados ao metabolismo lipídico, estresse oxidativo,
resitência insulínica, citocinas/adipocinas e fibrogênese podem aumentar a
susceptibilidade ao desenvolvimento de EHNA 95, 96.
Em 2008, Romeo et al 97 publicaram o primeiro estudo de associação ao genoma e
relataram o sinal genético mais forte para a presença de esteatose hepática (o gene
PNPLA3; rs738409). Desde então, duas varreduras adicionais de todo o genoma foram
publicados, sendo identificadas 9 variantes genéticas. Entretanto, a maioria das
associações não foi replicada em amostras independentes, e, portanto, o significado dessas
descobertas permanece indeterminado 98. Por outro lado, há evidências convincentes da
associação de variantes em PNPLA3 com DHGNA e o papel funcional do gene TM6SF2 na
regulação do metabolismo de gordura no fígado e conteúdo de gotículas de gordura
hepática 99.
Alguns estudos identificaram que polimorfismos de nucleotídeo único influenciam
no desenvolvimento de fibrose, particularmente associada à hepatite crônica C 100-103.
Estudos em EHNA até agora têm demonstrado que polimorfismos nos genes do
angiotensinogênio e TGF-1 estão associados com fibrose hepática avançada em pacientes
obesos 104. Além disso,quando ocorrem no receptor tipo 1 da angiotensina II, estão
associados a um aumento do risco de DHGNA e EHNA 105.
O estudo piloto GWAS (Genome-Wide Association Study) identificou variações
genéticas associadas aos parâmetros histológicos em pacientes com esteatose hepática
comprovada por biópsia. O escore de atividade histológica da DHGNA foi associado ao
polimorfismo de nucleotídeo único rs2645424 no cromossomo 8, o grau de fibrose foi
associado com rs343062 no cromossomo 7, e a inflamação lobular foi associada ao

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polimorfismo de nucleotídeo único nos cromossomos 10, 11 e 12. Se os estudos futuros
validarem estes resultados, então, testes deverão ser clinicamente úteis, uma vez que
achados histológicos estão associados com o prognóstico na DHGNA 106.
Mutações no gene HFE da hemocromatose e a EHNA foram descritas,
principalmente estabelecendo conexões entre depósitos aumentados de ferro no fígado e o
desenvolvimento de fibrose hepática. George et al 107, estudando 51 pacientes com EHNA,
demonstraram que 31% destes apresentavam mutação no gene HFE, sendo considerados
heterozigotos para hemocromatose. Os autores discutem que a sobrecarga de ferro,
mesmo leve, pode atuar sinergicamente na promoção da fibrose observada na EHNA. No
entanto, estudos posteriores 19, 108 não encontraram associação entre o aumento do ferro e o
grau de fibrose, reduzindo sua importância como fator de risco para EHNA.
Um estudo realizado na China analisou o polimorfismo no gene FABP1 (Liver fatty
acid-binding protein) devido a associações com várias características metabólicas. Para
investigar a associação entre os polimorfismos FABP1 e o risco de doença hepática
gordurosa não alcoólica, os genótipos e haplótipos de FABP1 (rs2241883 T/C e
rs1545224G/A) foram determinados em 553 pacientes com esteatose hepática e 553
controles saudáveis. Os resultados mostraram que os indivíduos com pelo menos uma
cópia do alelo C (genótipo TC ou CC) tiveram um risco elevado para o desenvolvimento
de esteatose hepática, e os indivíduos com pelo menos uma cópia do alelo A (GA ou
genótipo AA) também tiveram um risco significativamente aumentado de DHGNA. Além
disso, a análise de haplótipos revelou que o composto A e C foi significativamente
associado com um risco aumentado para EHNA (OR = 1,34, IC 95% = 1,05-1,40) em
comparação com o haplótipo GT. Portanto, sugere-se, por meio deste estudo, que as
SUMÁRIO
variações genéticas dentro do gene FABP1 influenciam na susceptibilidade ao
desenvolvimento de DHGNA 109.
Recentemente, um estudo investigou a associação entre o estado de metilação do
DNA no fígado de ratos e a gravidade da lesão hepática associada a DHGNA. Os
resultados indicaram um papel primordial da metilação do DNA hepático na patogênese
da DHGNA e sugerem que variações individuais na metilação do DNA em todo o genoma
podem ser um fator determinante, influenciando a vulnerabilidade a DHGNA. De toda
forma 110, estudos genéticos adicionais ainda são necessários para identificar novos genes
envolvidos no desenvolvimento da DHGNA.
2.9 Fatores ambientais
Um crescente grupo de evidências suporta os efeitos potenciais da exposição a
alguns fatores ambientais sobre doenças hepáticas. Exposição ambiental relacionada aos
depósitos de resíduos tóxicos foi associada a um aumento da prevalência de doença
hepática autoimune 111. Portanto, cada vez mais, a atenção está sendo dada aos efeitos de
fatores ambientais sobre doenças hepáticas, incluindo DHGNA.
2.10 Tabagismo
O tabagismo tem sido considerado um importante fator de risco para a DHGNA em
pacientes obesos. Ratos obesos expostos à fumaça do cigarro apresentaram piora do
padrão histológico, aumento do estresse oxidativo e apoptose hepatocelular. Em estudo
experimental, observou-se aumento da expressão de inibidores teciduais da
metaloproteinase-1 e pró-colágeno alfa 2, em comparação com o grupo controle 112. Em

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humanos, o uso crônico do tabaco foi associado ao aumento da fibrose em pacientes com
DHGNA, o que sugere que esse hábito pode acelerar a progressão da doença. Uma análise
multivariada correlacionou o consumo de >10 anos/maço com fibrose avançada
(OR=1.63). Esses achados podem indicar uma recomendação formal para a cessação do
tabagismo entre pacientes com DHGNA 34, 113.
2.11 Poluição ambiental
Vêm sendo documentados os efeitos nocivos da poluição sobre doenças
cardiovasculares ateroscleróticas 114, podendo ser mediados por estresse oxidativo e
resistência insulínica 115. Estes fatores também são conhecidos por desempenhar um papel
central na patogênese da doença hepática gordurosa. Assim, pode-se presumir que a
poluição ambiental pode estar associada à DHGNA, sendo, inclusive, considerada um
fator de risco ao desenvolvimento desta patologia. A exposição a partículas do ar ambiente
com diâmetros aerodinâmicos <2,5 mm pode ser um fator de risco significativo para a
progressão da DHGNA 34, 116. As partículas de diesel eliminadas pelos canos de escape são
os principais constituintes da matéria particulada na atmosfera de áreas urbanas e têm o
potencial de gerar espécies reativas de oxigênio–EROs 117. As EROs são geradas por
reações enzimáticas catalisadas pelo citocromo P-450, ou por uma via não enzimática.
Estudos experimentais examinaram os efeitos da exposição a essas partículas em modelo
de fígado gorduroso e revelaram que essa exposição pode aumentar o estresse oxidativo,
com agravamento concomitante de alterações lipídicas no fígado de ratos obesos e
diabéticos 118.
SUMÁRIO
Alguns estudos em humanos confirmaram os efeitos prejudiciais de toxinas
ambientais sobre doenças do fígado. Por exemplo, relatou-se que os trabalhadores não
obesos expostos ao cloreto de vinil podem desenvolver resistência insulínica e quadro
tóxico associado à esteato-hepatite 119. Os dados são limitados quanto ao papel potencial
da poluição ambiental sobre a doença do fígado na população em geral. Entretanto, um
número crescente de estudos sugere que a poluição do ar pode agravar os efeitos adversos
da obesidade e resistência à insulina.
Da mesma forma, outros estudos têm documentado a associação entre exposição a
poluentes atmosféricos com a síndrome metabólica, bem como suscetibilidade ao diabetes
mellitus e agravamento de suas complicações 120. Dadas as propriedades anti-inflamatórias
e oxidativas de poluentes atmosféricos, bem como sua associação com resistência
insulínica e síndrome metabólica, e considerando a interação das últimas condições com
alterações da gordura hepática, são necessários mais estudos sobre os efeitos dos fatores
ambientais sobre a DHGNA. A susceptibilidade elevada do grupo pediátrico para os
efeitos nocivos dos poluentes do ar, especialmente no que concerne aos estágios iniciais de
doenças crônicas, reforça ainda mais que a atenção deve ser dada a prevenção dos
poluentes atmosféricos 123.
2.12 Etilismo
O diagnóstico da DHGNA requer a exclusão da doença hepática alcoólica e da
hepatite viral, embora seja comum a associação entre ambas 124. A importância de se
esclarecer a origem não alcoólica da DHGNA decorre do fato de essa doença compartilhar
características histopatológicas muito semelhantes à patologia hepática de origem etílica

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125, 126. Uma das primeiras dificuldades decorre da caracterização do que é o uso não
abusivo de álcool. O Comitê de Especialistas das Associações Europeias em Doenças
Hepáticas sugeriu um consumo diário de 20 g de etanol, para mulheres, e 30 g, para
homens, como valores de referência para "não alcoolistas" 3, 127. Na Ásia e no Pacífico,
comissões similares estabeleceram limites ainda menores: 20 g de etanol para homens e 10
g para mulheres 128. O estabelecimento desse parâmetro é importante, embora não garanta
a fidedignidade das informações do paciente, no que concerne a sua ingestão alcoólica
diária 127. Isso obriga a utilização de métodos indiretos de averiguação do hábito.
Discute-se também sobre o limiar patogênico do álcool em diferentes indivíduos.
Porém, não se deve negligenciar o fato de que, mesmo em pequenas quantidades, a
ingestão de bebida poderia ter um papel relevante na gênese das lesões, em pacientes com
histórico genético ou metabólico para o desenvolvimento da DHGNA 126. Um estudo de
metanálise revelou que o consumo de álcool inferior a 40 g/dia, em homens, e 20 g/dia,
em mulheres, esteve significativamente associado à menor prevalência de síndrome
metabólica 129. Nessa perspectiva, um outro estudo concluiu que o consumo de álcool de
até 13 “drinks” por semana está associado com menor estágio de fibrose na DHGNA e que
a elevação da etanol fosfatidilcolina, um biomarcador para o consumo recente de álcool,
está associado a estágios mais elevados de fibrose hepática 130.
Estudos epidemiológicos propõem uma ligação causal entre o consumo crônico de
álcool e a doença hepática progressiva em indivíduos obesos. Além disso, estudos
experimentais apontam efeitos patológicos com a combinação de álcool e níveis de
obesidade ou de ácidos graxos, respectivamente, sobre a acumulação de lipídios
hepatocelulares e danos, bem como a inflamação hepática, fibrose e carcinogênese. O
consumo moderado de álcool já não exibe efeitos patológicos sinérgicos com a obesidade
SUMÁRIO
em doses moderadas. Isso indica diferenças significativas no limiar de dose para os efeitos
hepatotóxicos do álcool em indivíduos magros e obesos, o que leva a implicações
importantes sobre as recomendações ao consumo "seguro" de álcool 131.
2.13 Patologia periodontal
A doença periodontal figura entre as mais prevalentes das doenças microbianas em
humanos. Estudos recentes sugerem que a infecção com Porphyromonas gingivalis está
associada a várias doenças sistêmicas, incluindo doenças cardiovasculares, baixo peso ao
nascimento, artrite reumatoide e diabetes mellitus (DM). Yoneda et al 132 demonstraram
que a prevalência da infecção por Porphyromonas gingivalis foi significativamente maior nos
pacientes DHGNA do que nos indivíduos saudáveis. Este resultado sugere que a infecção
por esta bactéria pode estar envolvida no mecanismo inicial da DHGNA, em resposta à
presença da própria bactéria, da endotoxemia ou das citocinas liberadas, as quais podem
entrar facilmente na circulação sanguínea. Realizou-se análise de regressão múltipla em
pacientes com DHGNA e controles para identificar o valor preditivo da infecção por P.
Gingivalis no desenvolvimento de DHGNA, utilizando fatores demográficos, como idade,
história prévia de DM e IMC. A análise revelou um número significativamente maior na
prevalência da infecção por P. Gingivalis em pacientes DHGNA, em comparação com o
controle, mesmo após ajuste para idade, história de DM e IMC. Este resultado sugere que
a infecção por P. Gingivalis pode ser um fator de risco independente para DHGNA.
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Causas de Doença hepática gordurosa não alcóolica

Primária Obesidade
Intolerância à glicose
Diabetes tipo 2
Hipertrigliceridemia
HDL baixo
Hipertensão
Nutricional Desnutrição
Nutrição parenteral total
Rápida perda de peso
Bypass jejunoileal
Nutrição parenteral total
Ressecção extensa do intestino delgado
Drogas Glicocorticóides
Estrógenos
Tamoxifeno
Amiodarona
Metotraxate
Diltiazem
Zidovudina
Ácido valpróico
Ácido acetilsalicílico
Tetraciclina
Cocaína
Metabólicas Lipodistrofia
Hipoptuitarismo
Disbetalipoproteinemia
Doença de Weber-Christian
Toxinas Amanita phalloides (cogumelo)
Envenenamento por fósforo
Derivados petroquímicos
Toxina do Bacillus cereus
Infecções Vírus da imunodeficiência humana
Vírus de hepatite C
Diverticulose
Supercrescimento bacteriano
Inflamatórias Doença inflamatória intestinal
Hereditárias ou congênitas Abetalipoproteinemia
Galactosemia
Intolerância hereditária à frutose
Doença de Wilson
Sindrome de Weber-Christian Hepatosteatose
familiar Glicogenoses Homocistinúria
Tirosinemia
Deficiência de carnitina
Fonte: Adaptado de Ângulo e Raman & Allard 134.
133
SUMÁRIO
2.14 Papel da dieta
A literatura relata numerosos modelos que apresentam evidência histológica de
esteatose hepática ou esteato-hepatite. No entanto, poucos são capazes de replicar o
fenótipo humano por completo 135-138. Os modelos genéticos, com deficiência ou resistência
à leptina, e o modelo deficiente em metionina/colina são utilizados na maioria das
pesquisas. Mais recentemente, a interrupção do gene-alvo e o uso de dietas
supranutricionais para induzir DHGNA ganharam mais destaque entre os pesquisadores,
que têm tentado estabelecer a relação entre o fenótipo animal e a doença em humanos 139,
140.
A maioria dos estudos utiliza camundongos ou ratos de diversas espécies, para
produzir modelos experimentais, objetivando elucidar a patogênese da DHGNA. Os
principais modelos de indução de EHNA podem ser classificados em três grandes grupos:
1) abordagem genética, na qual os animais apresentam superexpressão ou deleção de
certos genes, a exemplo de camundongos obesos deficientes (ob/ob), ou resistentes à
leptina (db/db), ou deficientes em receptores PPAR-α; 2) abordagem nutricional, em
animais submetidos a dietas ricas em gorduras insaturadas ou deficientes em
metionina/colina; 3) abordagem que combina fatores genéticos, nutricionais e
farmacológicos 139.
Vários fatores estão implicados nos resultados variáveis relacionados à produção de
esteatose, inflamação e fibrose. A espécie dos animais, o conteúdo e composição de
lipídios e a duração do tratamento podem determinar diferenças nesses resultados,
acarretando alterações na disposição hepática de gorduras, mais precisamente, pelo
desequilíbrio entre a captação, a lipogênese, a oxidação e a exportação hepática de ácidos

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graxos. A dieta hiperlipídica administrada a ratos Wistar, por um curto período de tempo
(2,5 semanas) e em longo prazo (25 semanas), demonstrou diferenças na concentração de
produtos de peroxidação lipídica e oxidação protéica 141. O desenvolvimento de EHNA em
ratos Sprague-Dawley com obesidade induzida por gorduras, por três semanas, revelou
fenômenos de hiperinsulinemia e resistência insulínica 142.
Os mecanismos pelos quais a dieta hiperlipídica provoca obesidade são variados.
Entre eles, podem-se citar a hiperfagia, a redução da atividade lipolítica no tecido adiposo
143, a redução da secreção da leptina 144 ou resistência na ação desse hormônio 145. Animais
submetidos a dietas ricas em gorduras apresentam uma marcante resistência hipotalâmica
à ação da insulina, acompanhada de resposta pró-inflamatória. Esse quadro acarreta, no
animal, um distúrbio no mecanismo anorexigênico, que é sinalizado pela insulina 146, 147.
Outros peptídios hormonais também apresentam importante resistência hipotalâmica, nos
casos de obesidade. Recentemente, Sasaki et al 148 descreveram um modelo de obesidade
associado ao diabetes, dislipidemia e EHNA, em camundongos recém-nascidos tratados
com glutamato monossódico. Nesse modelo experimental, o peso corporal e o IMC
aumentaram significativamente, a despeito da ingestão alimentar. Romestaing et al 149,
também utilizaram ratos da mesma linhagem, submetidos à dieta hiperlipídica. Nesses
animais, não ocorreu o desenvolvimento da EHNA, embora as dietas hiperlipídicas
ofertadas à base de gordura de côco e manteiga tenham promovido um aumento da
gordura branca e marrom periféricas. Esses achados não foram relacionados com a
oxidação lipídica ou respiração mitocondrial hepatocitárias. Portanto, defende-se a ideia
de que estejam associados a um aumento da proteína UCP1 do tecido gorduroso marrom,
aumentando o metabolismo dos ácidos graxos no tecido adiposo.
SUMÁRIO
Anstee e Goldin 139, ao revisarem os principais modelos animais de EHNA,
destacaram a grande variabilidade existente na resposta patogênica entre eles, o que pode
tornar difícil a comparação entre diferentes estudos.

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3 HISTOLOGIA E FISIOLOGIA HEPÁTICAS
3.1 O lóbulo hepático
Segundo Araújo 150, o lóbulo hepático hexagonal tem uma veia hepática terminal e
central, em torno da qual se organizam as traves hepatocitárias. A periferia dos lóbulos
está delimitada pelos espaços portais, em número de 3 a 6 por lóbulo, em cuja matriz
conjuntiva, laxa, está incluída a chamada tríade portal, que compreende as ramificações da
veia porta, da artéria hepática, dos ductos biliares e dos vasos linfáticos.
O fígado tem vascularização aferente dupla (venosa portal e arterial hepática) e
uma rede complexa sinusoidal, distribuída entre as traves hepatocitárias, além de um
sistema eferente representado pelos ramos das veias sub-hepáticas. O sangue venoso, rico
em nutrientes, e o arterial, em oxigênio, misturam-se dentro dos sinusoides para ser
coletado pela veia hepática terminal.
Segundo Rappaport (1954), citado por Araújo 150, cada unidade microvascular nutre
um território hepático situado dentro dos espaços intervasculares – o ácino hepático, que,
na sua essência, representa a unidade estrutural microcirculatória e morfofuncional do
fígado. O sangue, arterial e venoso, dentro do ácino, é distribuído entre os hepatócitos
regionais até ser drenado para a veia hepática terminal, em que se criam diferentes
territórios parenquimatosos em função da oxigenação e da nutrição, distribuída do espaço
porta até a veia hepática terminal. Essa visão morfológica e funcional determinou uma
divisão zonalarbitrária do ácino hepático:
SUMÁRIO
Zona 1 ou periportal – mais próxima do espaço porta, é a primeira a receber sangue com
alto conteúdo de oxigênio, insulina e glucagon. Tem alta taxa metabólica e é a última a
sofrer necrose e a primeira a mostrar sinais de regeneração.
Zona 2 ou mediolobular – recebe sangue com conteúdo intermediário de oxigênio.
Zona 3 ou centrolobular – onde o oxigênio atinge um gradiente de concentração crítico,
tornando os hepatócitos mais expostos à hipóxia. Nessa zona, estão muitas das enzimas
que participam de biotransformação (NADPH citocromo P450-redutase).
Junqueira e Carneiro 151 descreveram as principais características histológicas do
fígado normal, tendo como base o componente estrutural e essencial do fígado – a célula
hepática, ou hepatócito. Essas células, em nível ultraestrutural, têm formato poliédrico ou
irregular e compõem 80% do volume total do fígado. Estão agrupadas em placas
interconectadas, em monocamada, que se anastomosam entre si, para formar os ácinos
hepáticos mencionados, nos quais os hepatócitos se dispõem em placas orientadas
radialmente, direcionadas da periferia do lóbulo para seu centro.
Os hepatócitos contêm um ou dois núcleos arredondados, com um ou dois
nucléolos. Têm abundante retículo endoplasmático rugoso, em que diversas proteínas são
sintetizadas (albumina, fibrinogênio, protrombina, alfa-1-antitripsina, alfa-2-
macroglobulina, haptoglobina, alfa-fetoproteína) e são ativos na síntese de colesterol e de
ácidos biliares. Cada célula hepática tem mais de 2.000 mitocôndrias, que são elementos
essenciais na transformação do ATP em ADP para fornecer energia aeróbica celular. O
retículo endoplasmático liso é responsável pelo metabolismo de esteróides e pelos
processos de oxidação, metilação e conjugação, necessários à inativação ou detoxificação
de várias substâncias, com a participação do sistema citocromo monoxigenase e citocromo

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P450. Nos complexos de Golgi, ocorre a excreção de proteínas e de lipídios para o sangue.
Os lisossomas são importantes para renovar e degradar organelas intracelulares, enquanto
os peroxissomas, pelo seu conteúdo rico em enzimas, têm a função de oxidar ácidos
graxos, quebrar peróxido de hidrogênio e purinas e formar ácido úrico. Por meio dos seus
estoques de glicogênio, o hepatócito contribui para manter a glicemia estável 151.
Os sinusóides são capilares especializados e fenestrados do fígado, que ocupam a
área compreendida entre as placas de hepatócitos, chamada espaço de Disse, em que se
destaca a presença de fibras reticulares. Esses canais vasculares não têm paredes próprias,
que são constituídas por uma barreira celular – células endoteliais e células de Kupffer
(macrófagos do sistema retículo edotelial), cujas principais funções são a de metabolizar
eritrócitos, digerir hemoglobina, secretar proteínas relacionadas aos processos
imunológicos e destruir bactérias que, eventualmente, penetrem no sangue portal a partir
do intestino grosso. Essas células, implicadas no processo de fagocitose, são mais
numerosas na zona 1, onde apresentam grande atividade enzimática e endocítica. Elas
também participam na detoxicação, eliminando endotoxinas circulantes na resposta
imunológica.
O espaço de Disse representa o microambiente de interações váculo-
parenquimatosas. Nele se encontram as células de Ito, também chamadas células
perissinusoidais ou células armazenadoras de lipídio, além das raras pit cells, componentes
do sistema imunológico T. As células endoteliais, frequentemente justapostas às células de
Kupffer, formam a barreira sinusoidal, desempenhando um papel importante na filtração
de fluidos e partículas que circulam entre a luz sinusoidal, o espaço de Disse e o
hepatócito. São implicadas na síntese de moléculas da coagulação e da fibrinólise e
interferem na modulação do crescimento de outras células endoteliais e na transformação
SUMÁRIO
da angiotensina pela angiotensina convertase. Essas células também participam da
modificação da matriz hepática extracelular, inclusive, produzindo vários tipos de
colágeno e de fibronectina.
Um terceiro tipo de célula, localizada no espaço de Disse, é a chamada célula de Ito
ou célula armazenadora de lipídio. Representa cerca de 1% do parênquima hepático e tem
pequenas mitocôndrias, um retículo rugoso desenvolvido, além de abundantes vesículas
de pinocitose. No fígado normal, essa célula desempenha várias funções, como captação,
armazenamento e liberação de retinoides, síntese e secreção de várias proteínas da matriz
extracelular e proteoglicanos, secreção de fatores de crescimento e citocinas. No fígado
cronicamente enfermo, as células de Ito proliferam e adquirem características de
miofibroblastos. Sob tais condições, essas células são observadas próximo dos hepatócitos
lesados e são muito importantes no processo fibrogênico 152.
O fígado desempenha um papel central na regulação da síntese e na degradação de
lipídios, desde a captação de ácidos graxos livres até a produção, o armazenamento e a
exportação de lipídios e lipoproteínas. Os ácidos graxos livres derivam de três fontes: os
originários da dieta, absorvidos ao longo do intestino delgado e carreados como
quilomícrons através da veia porta; os derivados da hidrólise da gordura dos tecidos
adiposos periféricos, por meio da ação de uma lipase insulina-sensível, e aqueles a partir
da transformação de aminoácidos e, mais frequentemente, de hidratos de carbono no
interior do próprio fígado 153. Uma vez nos hepatócitos, esses ácidos graxos poderão sofrer
dois tipos básicos de transformação. O primeiro ocorre nas mitocôndrias e nos
peroxissomas e envolve aβ-oxidação dos ácidos graxos para fornecer energia alternativa, o
que resulta na formação de gás carbônico, água e corpos cetônicos. Em segundo lugar, os
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ácidos graxos poderão ser esterificados para formar triglicérides que, junto com colesterol,
fosfolípides e apolipoproteínas, compõem a lipoproteína de muito baixa densidade, o
VLDL 153. Essa molécula é formada pela ligação com a apolipoproteína B (apo B), mediada
pela proteína de transferência microssomal de triglicerídeos (microsomal triglyceride
transfer protein-MTP) 154, 166. Depois de formado, é secretado para a corrente sanguínea.
Portanto, em condições normais, o fígado não acumula gordura no interior do hepatócito.
Porém, na presença de resistência insulínica, será encontrada uma situação inversa, posto
que há uma franca tendência ao acúmulo de gordura no fígado, mediada essencialmente
pela hiperinsulinemia compensatória. A homeostase de lipídios em células de vertebrados
é regulada por uma família de fatores de transcrição designada sterol regulatory element-
binding proteins (SREBP), que ativam diretamente a expressão gênica. As vias de
sinalização que regulam a transcrição desses genes permanecem desconhecidas,
entretanto, sabe-se que a Akt, os fatores de transcrição da família forkhead e o PPAR- estão
envolvidos. O fluxo direto de ácidos graxos na veia porta para o fígado modula a
sensibilidade à insulina nesse órgão, regulando a produção de glicose. As evidências
indicam que a esteatose hepática de resistência à insulina é causada pelo acúmulo da
SREBP-1c, que se encontra elevada, em resposta aos altos níveis circulantes de insulina 155.
Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) são fatores de
transcrição pertencentes à família de receptores nucleares, que regulam a homeostase da
glicose, o metabolismo de lipídios e a inflamação. Três proteínas, codificadas por genes
distintos, têm sido identificadas: PPAR-α, PPAR-β e PPAR-γ, que controlam a expressão
gênica, pela ligação a elementos responsivos específicos (PPREs) localizados na região
promotora. O PPAR-α controla, no fígado, o catabolismo de lipídios; é alvo de drogas
hipolipemiantes, enquanto PPAR-γ regula a diferenciação dos adipócitos e o
SUMÁRIO
armazenamento de lipídios, alvos para os sensibilizadores de insulina usados para tratar
diabetes tipo 2. Ativação de PPARβ/δ aumenta o catabolismo de lipídios no músculo
esquelético, no coração e no tecido adiposo. Os ligantes PPARβ/δ controlam o ganho de
peso e suprimem a inflamação derivada de macrófagos 156.
Além de muitos outros tipos celulares, PPARs são expressos em células dendríticas,
macrófagos e linfócitos B e T, sugerindo um papel na imunidade. Eles também são
expressos em células epiteliais, que têm uma função essencial na resposta imune da
mucosa. Em consonância com essas observações, muitos estudos têm confirmado uma
atividade terapêutica de ligantes PPAR em modelos de roedores com várias doenças
inflamatórias e autoimunes.
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4 CLASSIFICAÇÃO CLÍNICO-PATOLÓGICA DA DOENÇA HEPÁTICA

GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
A DHGNA é uma doença espectral e está subdividida em dois grupos principais,
de acordo com seus aspectos clínico-morfológicos básicos: esteatose hepática ou fígado
gorduroso e a esteato-hepatite não alcoólica. O primeiro estádio caracteriza-se pelo
acúmulo lipídico nos hepatócitos. Essa gordura heterotópica desencadeia graus variáveis
de fenômenos necroinflamatórios, o que corresponde à esteato-hepatite, condição
associada a doença progressiva 19, 157.
SUMÁRIO
5 FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO

ALCOÓLICA
Os mecanismos fisiopatogênicos da DHGNA continuam sob investigação. Todavia,
o acúmulo de triglicérides no interior dos hepatócitos, resultado da resistência insulínica
158, é considerado o primeiro passo no modelo patogênico proposto e mais aceito no
momento. O estresse oxidativo, resultante da oxidação mitocondrial dos ácidos graxos, e a
expressão de citocinas inflamatórias têm sido apontados como fatores causais secundários,
que levam à agressão hepática, à fibrose e à inflamação 157.
A insulina é um hormônio polipeptídico anabólico, produzido pelas células beta do
pâncreas, cuja síntese é ativada pelo aumento dos níveis circulantes de glicose e
aminoácidos após as refeições. Este hormônio age em vários tecidos periféricos, incluindo
músculo, fígado e tecido adiposo. Seus efeitos imediatos incluem: aumento da captação de
glicose, principalmente nos tecidos muscular e adiposo, aumento da síntese de proteínas,
ácidos graxos e glicogênio, bem como bloqueio da produção hepática de glicose (via
diminuição da neoglicogênese e glicogenólise), da lipólise e da proteólise. Além disso, a
insulina tem efeitos tardios na expressão de genes e síntese proteica, assim como na
proliferação e na diferenciação celulares. Outras funções incluem o aumento da produção
de óxido nítrico no endotélio, a prevenção da apoptose e a promoção da sobrevida celular
155.
O receptor de insulina pertence a uma família de receptores de fatores de
crescimento incluindo fator de crescimento insulina like-1 e receptor relacionado à
insulina, que apresentam atividade tirosina quinase intrínseca. Após a ligação da insulina,
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o receptor sofre autofosforilação em múltiplos resíduos de tirosina. Isso resulta na ativação
da quinase do receptor e na consequente fosforilação em tirosina de uma família de
substratos do receptor de insulina (IRS). De forma similar a outros fatores de crescimento,
a insulina usa fosforilação e interações proteína-proteína como ferramentas essenciais para
transmitir o sinal 159. Muitas quinases têm sido implicadas nesse processo, incluindo a
fosfatidilinositol 3- quinase (PI3K)/Akt, a proteína quinase C e a proteína quinase ativada
por mitógeno (MAPK) 160, 161. Dessa forma, o sinal é transmitido do receptor ao efetor final,
promovendo a translocação de vesículas que contêm transportadores de glicose tipo 4
(GLUT4) do conteúdo intracelular para a membrana plasmática, a ativação da síntese de
glicogênio e de proteínas e a transcrição de genes específicos 155, 161.
A resistência insulínica, definida como uma resposta inadequada aos efeitos
fisiológicos desse hormônio circulante nos tecidos-alvo específicos, músculo esquelético,
fígado e tecido adiposo, desempenha papel central na patogênese da DHGNA. É
caracterizada por alterações em diversos pontos, com redução da concentração e da
atividade quinase do receptor, da concentração e da fosforilação do IRS-1 e -2 (receptores
da insulina 1 e 2), da atividade da PI3K (fosfatidilinositol – 3 quinase), da translocação dos
transportadores de glicose (GLUTs) e da atividade das enzimas intracelulares 159. Além
disso, estudos, nos últimos dez anos, demonstraram que a resistência insulínica age na
desregulação hipotalâmica da produção hepática de glicose e ingestão de alimentos, assim
como a sinalização da insulina no complexo vagal dorsal leva ao desenvolvimento de
diabetes tipo 2 e obesidade 162.
Nessa perspectiva, as alterações moleculares na sinalização da insulina resultam no
acúmulo de triglicerídeos hepáticos. No músculo esquelético, a resistência insulínica
periférica afeta, principalmente, grande parte da captação de glicose total 163. No tecido
SUMÁRIO
adiposo, essa resistência diminui a ação lipogênica da insulina, com consequente liberação
de ácidos graxos não esterificados. Ou seja, a resistência insulínica aumenta a lipólise dos
triglicerídeos e inibe a esterificação de ácidos graxos livres no tecido adiposo. O resultado
é o aumento dos níveis séricos de ácidos graxos livres, que são absorvidos pelo fígado 164.
Elevadas concentrações plasmáticas de glicose e de ácidos graxos resultam no aumento da
captação hepática dos lipídios. Esse aumento da oferta de ácidos graxos ao fígado
compromete a β-oxidação mitocondrial por estresse no sistema enzimático. Como
resultado, tais substâncias acumulam-se no hepatócito, determinando o surgimento da
esteatose hepática 165. Adicionalmente, a resistência insulínica também inibe o
metabolismo alternativo dos AGLs, por meio da oxidação. A exportação hepática do
VLDL pode ser inibida com a diminuição da síntese da apolipoproteína B (Apo B) e menor
conjugação desta com os triglicerídeos, pela proteína de transferência microssomal de
triglicéride (MTP) 166.
Conclui-se, então, que o acúmulo de gorduras no tecido hepático desenvolve-se a
partir do aumento da oferta de ácidos graxos livres, da redução da oxidação, do aumento
da lipogênese hepática e da redução da exportação hepática dos triglicerídeos via VLDL,
resultantes da resistência periférica à insulina e da hiperinsulinemia 154.
5.1 Desenvolvimento da EHNA
A patogênese da DHGNA é multifatorial, e o desenvolvimento de EHNA
representa um processo complexo que não está completamente compreendido. Para tanto,
teria sido sugerido que seu desenvolvimento ocorreria num processo de duas etapas. Day
e James 157 propuseram a “teoria dos dois golpes” para explicar as alterações
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fisiopatogênicas frequentemente observadas na EHNA. O primeiro golpe estaria
representado pela esteatose hepática, resultado da resistência insulínica e do aumento do
aporte de ácidos graxos no fígado, enquanto o segundo golpe envolveria a oxidação de
gorduras no hepátócito e a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), levando ao
estresse oxidativo e a graus variáveis de reação inflamatória, com liberação de inúmeras
citocinas 157. Contudo, o estudo GWAS identificou o gene PNPLA3 como sendo essencial
no desenvolvimento da EHNA. O envolvimento do gene PNPLA3 no desenvolvimento da
EHNA indicou que um processo simples de apenas dois golpes seria insuficiente para
explicar essa doença heterogênea. Recentemente, portanto, surgiu a teoria dos “múltiplos
golpes”, no intuito de acomodar o conhecimento de que a inflamação induz a esteatose e
que há um fundo genético correlacionado com a progressão da doença 167.
Evidências crescentes sugerem também a presença de correlações entre microbiota
intestinal, translocação bacteriana e a incidência de esteatose hepática. Alterações na
microbiota intestinal resultantes de uma dieta rica em gordura poderiam induzir EHNA e
exacerbação da relação com Carcinoma hepatocelular 168. Já se sugeriu que a gordura
induz a produção de várias citocinas associadas à gordura e induz inflamação, mesmo em
pacientes portadores do alelo PNPLA3, ratificando que a obesidade e a resistência à
insulina são fatores de risco à progressão da EHNA 167.
A esteatose hepática induz ao estresse celular e à inflamação direta aos hepatócitos
e às células não parenquimatosas ao redor. O estresse oxidativo aparece como responsável
pelo início do processo necroinflamatório, e as EROs – geradas durante o metabolismo dos
ácidos graxos livres em microssomos, mitocôndrias e peroxissomos – compreendem uma
fonte estabelecida do estresse oxidativo 169. Como as mitocôndrias constituem as fontes
SUMÁRIO
celulares mais importantes de EROs, a disfunção mitocondrial pode desempenhar um
papel central na progressão da EHNA.
5.2 Estresse oxidativo
Quatro mecanismos potenciais explicam essencialmente o fenômeno do estresse
oxidativo na DHGNA. O primeiro deles é a produção de citocinas pró-inflamatórias pelas
células de Kupffer, resultado do estresse oxidativo na mitocôndria, o que acarreta necrose
e apoptose dos hepatócitos. O segundo mecanismo proposto para o estresse oxidativo
desenvolve-se a partir da própria hiperinsulinemia 170. Acredita-se que a chave para a
insulina causar estresse oxidativo reside em sua capacidade de regular positivamente a
proteína lipogênica – SREBP, como seus feitos profibrogênicos diretos por meio da
estimulação do fator de crescimento do tecido conjuntivo. O terceiro mecanismo proposto
tem como base a sobrecarga de ferro, a qual gera espécies reativas de oxigênio e
peroxidação lipídica. O ferro é conhecido por causar danos mitocondriais, e, em cerca de
30% dos pacientes portadores de esteatose hepática, níveis elevados de ferritina têm sido
observados. O último mecanismo proposto envolve a peroxidação lipídica dos AGLs,
fenômeno responsável pela produção de peróxido de hidrogênio, superóxido e peróxidos
lipídicos, que alimentam o estresse oxidativo 167, 171.
Condições endógenas e exógenas concorrem para o acúmulo intra-hepatocitário de
ácidos graxos, os quais sofrem peroxidação mitocondrial. O papel do estresse oxidativo
na patogênese da EHNA consiste em alterar a relação entre a produção e a metabolização
de ácidos graxos na mitocôndria. Há um desvio do metabolismo da ß-oxidação para a
peroxidação lipídica, levando à formação de espécies reativas de oxigênio (EROs), cujos

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baixos níveis, fisiologicamente, estão envolvidos em processos celulares vitais necessários,
indicando que o equilíbrio de respostas oxidativas e antioxidantes é importante. Nesse
caso, por sua proximidade, o DNA mitocondrial (DNA-mt) é o mais atingido pela
formação desses radicais livres em excesso. O acúmulo de lesões no DNA-mt induz à
diminuição da fosforilação oxidativa, e isso causa depleção do estoque de adenosina
trifosfato. Tais eventos podem produzir esteatose, balonização e alterações ultraestruturais
na mitocôndria dos hepatócitos. O ciclo se perpetua à medida que o impedimento do fluxo
de elétrons na cadeia fosforilativa gera uma quantidade ainda maior de EROs, e estes
produzem também um número maior de lesões no DNA-mt, criando um ciclo vicioso
infindável 167, 170.
Desse processo de peroxidação lipídica, gera-se um subproduto – o
malondialdeído, que tem papel na transformação da célula de ITO, em célula estrelada ou
miofibroblasto, com topografia perissinusoidal e competência para produzir colágeno e
outras proteínas da matriz conjuntiva. Portanto, é responsável pela fibrose perissinusoidal
e periportal. Além disso, o malondialdeído ativa o fator NFκB (nuclear factor kappa-light-
chain-enhancer of activated B cells), que atua na regulação da expressão de citocinas pró-
inflamatórias, dentre as quais, o TNF-α (tumor necrosis factor-alpha) e a interleucina-8 (IL-8),
que exercem quimiotaxia sobre leucócitos e promovem a infiltração inflamatória celular.
Ainda resultante da peroxidação lipídica, gera-se outro subproduto, denominado 4-
hidroxinonenal, também considerado potente agente quimiotático para neutrófilos 172, 173.
Em adição, a peroxidação de fosfolipídios da membrana dos hepatócitos promove
alterações da permeabilidade e balonização hepatocelular. Outra questão importante na
patogênese da DHGNA é a saturação mitocondrial, ou seja, a capacidade que essa
organela tem de processar a oxidação lipídica. Na esteato-hepatite alcoólica, essa alteração
SUMÁRIO
ultraestrutural acarreta o acúmulo de peróxido de hidrogênio nos peroxissomos hepáticos,
que, na presença de ferro ferroso, produzem radicais hidroxilalivres (OH), elementos
altamente reativos com os fosfolipídios de membrana 174. Essa via metabólica talvez
explicasse a conexão anteriormente encontrada entre as mutações no gene HFE da
hemocromatose e a EHNA 175.
O ferro é o mineral “chave” que induz ao estresse oxidativo. Apesar de seu papel na
EHNA não estar totalmente compreendido, os níveis de ferro estão elevados nesta
patologia, os quais induzem o estresse oxidativo, e a redução de seus níveis resulta em
resultado positivos aos pacientes com doenças hepáticas crônicas. No entanto, um terço
dos pacientes com DHGNA em fase inicial apresentam deficiência de ferro correlacionada
com o sexo feminino, obesidade e diabetes tipo 2. São necessários, portanto, estudos de
acompanhamento a longo prazo para saber se os pacientes obesos com deficiência de ferro
progridem para EHNA e compreender de fato o papel do ferro na progressão da DHGNA
167, 176, 177.
Weltman et al 92, trabalhando em modelos experimentais animais e humanos,
descreveram a hiperexpressão do citocromo P450 CYP2E1, com geração de excesso de
radicais livres de oxigênio. Essa hiperexpressão do CYP2E1 é induzida por álcool, ácidos
graxos livres e cetona e está associada à hiperprodução de radicais livres do oxigênio e
maior estresse oxidativo hepatocelular 91.
5.3 Tecido adiposo
O tecido adiposo de mamíferos é composto de dois tipos funcionais distintos: o
tecido adiposo branco e o marrom. O primeiro é o sítio de estoque de energia e liberação

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de hormônios e citocinas, que modulam o metabolismo corporal e a resistência insulínica.
Seu acúmulo está associado à obesidade. Por outro lado, o tecido adiposo marrom, rico em
mitocôndrias, é importante para o gasto energético na forma de termogênese, visto que
pode modular a suscetibilidade para o ganho de peso corporal. Fisiologicamente,
concentra-se mais em crianças, mas pode ser encontrado também no tecido adiposo de
adultos 178, 179. A presença do tecido adiposo marrom em adultos está independentemente
associada a uma menor probabilidade de DHGNA diagnosticada por PET scan 180.
5.4 Mediadores inflamatórios e adipocitocinas
As citocinas são moléculas solúveis que estão envolvidas na comunicação
intracelular e são produzidas por uma grande variedade de células no corpo, incluindo as
células hepáticas 181. Compreendem subfamílias diversas, incluindo interferon,
interleucinas, fatores de necrose tumoral (TNF), fator transformador de crescimento (TGF),
fatores estimulantes de colônia e quimiocinas. As citocinas podem mediar vários processos
biológicos fundamentais, incluindo o crescimento corporal, adiposidade, lactação, a
hematopoiese, bem como a inflamação e a imunidade. Estão implicadas em várias
patologias, tais como artrite, aterosclerose, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico,
a psoríase, assim como na DHGNA 182.
Sob condições fisiológicas, a geração hepática de citocinas constitutivas está ausente
ou mínima no fígado. No entanto, estímulos patológicos, tais como acúmulo de lipídios,
induzem as células hepáticas a produzirem essas moléculas inflamatórias. As citocinas
podem desempenhar um papel ativo no desenvolvimento e progressão da DHGNA por
SUMÁRIO
meio da estimulação da inflamação hepática, da necrose celular, apoptose e indução de
fibrose. No entanto, elas também são essenciais para a regeneração hepática 182.
O estresse oxidativo é um dos responsáveis pela produção de citocinas pró-
inflamatórias, dentre as quais se destacam: TNF-α, fator transformador de crescimento alfa
e beta (TGF-α e TGF-β), Interleucina-6 (IL-6), IL-8, NFκB e adiponectina. Essas citocinas
são produzidas por linfócitos e células de Kupffer, por meio de mecanismos mediados por
radicais livres, podendo agir de forma a alterar a permeabilidade da membrana
mitocondrial, inibindo a cadeia respiratória 94.
A presença de uma desregulação do sistema imune na DHGNA tem sido
evidenciado, em primeiro lugar, por meio da modificação da população de células imunes
no fígado. Os níveis circulantes da célula Natural Killer (NK) estão reduzidos em ratos
obesos, enquanto, no fígado de pacientes com EHNA, suas concentrações elevam-se. Essas
células têm efeitos antifibróticos e produzem apoptose diretamente e por meio da
produção de interferon gama (IFNy), a partir de células estreladas hepáticas, que têm um
papel importante na fibrose do fígado 183.
O TNF-α, produzido por linfócitos B, T (Natural Killer), macrófagos e fibroblastos
150, desempenha papel central na evolução da DHGNA para EHNA 94. Essa denominação
remete à sua propriedade biológica de induzir necrose hemorrágica em certos tumores.
Sintetizada sob a forma inativa, ela se torna tóxica no tecido, induzindo necrose e
angiogênese. Em baixas concentrações, o TNF-α estimula o crescimento celular. Por outro
lado, em concentrações elevadas, inibe o desenvolvimento celular induzido por outras
citocinas 150, cujos níveis elevados estão associados à obesidade e à resistência insulínica
em modelos animais e humanos 184, 185. Essa citocina apresenta efeito lipogênico e
fibrogênico, mediado por mecanismo parácrino que envolve a ativação das células de
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Kupffer com secreção de mediadores solúveis, estimulando a transformação da célula de
Ito em miofibroblasto, passando, por sua vez, a sintetizar componentes da matriz
extracelular 150.
O polimorfismo genético tem sido descrito em pacientes com DHGNA e EHNA.
Ratos geneticamente deficientes para o receptor TNF-α mostraram-se resistentes ao
desenvolvimento da EHNA 185, 186.
Embora a inibição do TNF-α em modelos animais de DHGNA tenha encorajando
perspectivas terapêuticas, em humanos, o papel desta citocina permanece controverso. Em
pacientes, os níveis de TNF-α mostraram-se mais elevados em obesos do que nos
indivíduos magros, e foram correlacionados com a resistência à insulina 187, 188. Além
disso, uma correlação positiva foi demonstrada entre o grau de fibrose hepática e níveis
circulantes de TNF-α em pacientes com EHNA 189. Outro estudo mostrou aumento da
expressão de TNF-α no fígado e tecido adiposo de pacientes com fibrose significativa em
comparação com aqueles com fibrose inexistente ou mínima 190. Mais recentemente, Hui et
al 173 reforçaram estes resultados, mostrando um aumento dos níveis de TNF-α em
indivíduos com esteato-hepatite, em comparação com controles. O potencial envolvimento
do TNF-α na fisiopatologia da DHGNA foi recentemente sugerido por estudos genéticos
sobre os seus polimorfismos 191, 192. Além disso, o tratamento com pentoxifilina (uma
molécula de inibição de TNF-α) diminuiu os níveis séricos de transaminases hepáticas e
demonstrou efeitos benéficos em pacientes com EHNA 193.
O TGF, sob as formas alfa e beta, são fatores de crescimento produzidos por
monócitos, células tumorais e plaquetas. TGF-β, citocina fibrogenética mais importante,
associa-se à α-2-macroglobulina, produzida por hepatócitos e células de Ito, constituindo
um complexo molecular inativo. A importância fisiológica dessa ligação relaciona-se com
SUMÁRIO
mecanismo de eliminação da citocina no momento de sua síntese excessiva por plaquetas
ativadas. As isoformas TGF-β1 TGF-β2 e TGF-β1-2 são ativadas na fibrogênese e estimulam
a replicação do DNA fibroblástico in vitro. Ainda experimentalmente, o heparan sulfato
controla a atividade do TGF-β. Outros proteoglicanos podem se ligar a essa citocina e
determinar feedback negativo no sistema de regulação do crescimento celular (células
epiteliais, endoteliais e linfócitos B e T) e produção de certos esteroides. O TGF-β intervém
na produção da matriz conjuntiva (colágeno, fibronectina, proteoglicano e ácido
hialurônico), inibindo certas enzimas, como colagenases e metaloproteinases, além de
estimular o processo de quimiotaxia 150. Ainda no processo fibrogênico, altera a resposta
das células estreladas à agressão, predispondo a uma maior deposição de colágeno tipo 1.
Essa citocina também tem sido associada à indução de resistência insulínica, como fator
relevante na patogênese da DHGNA 194, 195. A determinação sérica do TGF-β1 pode
representar um método útil e não invasivo na diferenciação entre esteatose e EHNA 194.
A IL-6, uma citocina polivalente com atividade pró-inflamatória e pro-oncogênica, é
um marcador preditivo de resistência insulínica e doença cardiovascular. Em modelos
animais e seres humanos, respectivamente, os níveis hepáticos e séricos estão elevados na
DHGNA 183. Inicialmente, essa citocina era considerada hepatoprotetora porque reduzia o
estresse oxidativo e prevenia a disfunção mitocondrial em modelos animais. Contudo, os
dados sobre a produção a produção de IL-6 no fígado de indivíduos com EHNA são
contrastantes. A IL-6, junto com o TNF-α, suprimem os níveis de adiponectina, enquanto o
TNF-α estimula a produção de leptina. A adiponectina é um adipocitocina com
propriedades anti-inflamatórias e se encontra diminuída em indivíduos cuja concentração
de gordura no fígado esteja elevada. Já a leptina tem efeitos opostos, ativando neutrófilos e
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o sistema imune inato, estando ainda associada à obesidade, podendo contribuir com a
progressão da esteatose hepática 183, 196.
Também conhecido por monóxido de nitrogênio e monóxido de azoto, o NO é um
gás solúvel, altamente lipofílico, sintetizado pelas células endoteliais, macrófagos e alguns
neurônios cerebrais 197. O NO é produto enzimático formado a partir da L-arginina, sob a
ação catalítica da enzima sintase do óxido nítrico, que gera concentrações equimolares de
L-citrulina e NO.
É uma importante molécula de sinalização intracelular e extracelular, que atua
induzindo a guanilato-ciclase e produzindo o monofosfato cíclico de guanosina (GMP),
que tem, entre outros efeitos, o relaxamento do músculo liso, provocando, como ações
biológicas, a vasodilatação e a broncodilatação 197. Das três isoformas da óxido nítrico
sintase, a NOS indutível (iNOS) é a que está mais fortemente associada aos mediadores
inflamatórios envolvidos na resistência insulínica 198.
O óxido nítrico é capaz de potencializar a citotoxicidade causada pelo estresse
oxidativo, por meio da reação entre o ânion superóxido e a formação da nitrotirosina, cujo
acúmulo intra-hepático está associado à severidade da esteato-hepatite, o que sugere,
fortemente, que a agressão oxidativa está implicada na patogênese dessa doença. Estudos
em camundongos obesos têm demonstrado que, na esteatose grave, a lesão hepática é
mediada pelo TNF-α e Interferon-. Isso demonstra que citocinas inflamatórias estão
diretamente envolvidas na regulação positiva mediada pelo iNOS. A expressão de
receptores para iNOS, por método de imunoistoquímica, mostrou-se fortemente positiva
em hepatócitos de camundongos e ratos submetidos à dieta hiperlipídica 197, 199.
SUMÁRIO
Na vasculatura hepática, a resistência insulínica pode ser detectada mais
precocemente do que a inflamação ou qualquer outro sinal na DHGNA. A administração
de uma dieta hiperlipídica induz resistência insulínica no endotélio dos sinusoides
hepáticos, que é mediada, pelo menos em parte, por meio da regulação positiva de óxido
nítrico sintase indutível (iNOS) 200.
Evidências atuais têm destacado o papel do óxido nítrico como alvo terapêutico,
por sua participação no controle do metabolismo glicêmico e lipêmico, além das já
conhecidas ações sobre a transmissão neuronal, o relaxamento vascular, a modulação
imunológica e a citotoxicidade. O bloqueio da sintase do NO reduziu a adiposidade e
melhorou a resistência insulínica, em modelo de obesidade experimental em ratos,
alimentados com dieta lipídica 201. O bloqueio da NO sintase, com L-NAME, reduziu a
liberação de glicerol em adipócitos humanos 202. Em miócitos de rato, estimulou o
transporte de glicose 203, assim como a captação de glicose no músculo esquelético 204.
Dentre as isoformas de NO sintase, a indutível tem sido associada a respostas de
uma série de estímulos inflamatórios, como aqueles produzidos por citocinas pró-
inflamatórias e endotoxinas bacterianas. A iNOS modula a secreção de grandes
quantidades de NO, podendo contribuir para o desenvolvimento da obesidade
relacionada à intolerância à glicose 197, 205. Um papel-chave para iNOS, na patogênese da
obesidade ligada à resistência à insulina tem sido apoiada por observações de que a
interrupção do alvo de iNOS protege contra a resistência à insulina do músculo e melhora
a ação sistêmica da insulina em ratos obesos 206. Mais recentemente, o bloqueio da iNOS,
em camundongos, também protegeu contra os efeitos adversos associados ao alto teor de
gordura, em estados de resistência à insulina 207 e em modelo de obesidade geneticamente
determinada 198. Além disso, essa enzima foi induzida no músculo esquelético e tecido
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adiposo de pacientes diabéticos tipo 2 208, 209, cuja expressão se correlacionou com a
ocorrência de resistência à insulina 209 e à obesidade 208.
O acúmulo de gordura visceral também está relacionado ao aumento dos níveis de
adipocinas. A leptina é um peptídeo hormonal derivado dos adipócitos e relacionado com
a ingestão alimentar e o gasto de energia, controlando o peso corpóreo e a saciedade, por
meio de mecanismo de feedback negativo hipotalâmico 210. Seus níveis estão elevados na
obesidade 185, e seu papel na patogênese da esteatose e da fibrose hepática está sob
investigação e parece relacionado à resistência insulínica ou a falhas no efeito
antiesteatótico 93. Endotoxinas pró-inflamatórias, como a IL-1 e TNF-α aumentam a
secreção de leptina, que exibe efeitos centrais e periféricos. Perifericamente, aumenta o
metabolismo basal, regula a função das células e a secreção de insulina pancreática e afeta
a geração das células T e a diferenciação de células T1 helper nos gânglios linfáticos 167.
Níveis séricos elevados de leptina têm sido demonstrados em pacientes com a
doença esteatótica, alcoólica e não alcoólica. Em roedores, a leptina previne a
lipotoxicidade, limita o acúmulo de triglicerídeos e regula a deposição de fibrose na matriz
extracelular 211. As evidências da leptina como agente fibrogênico, em modelos animais,
não estabeleceram paralelo com níveis circulantes nos estudos realizados em humanos 212.
Em pacientes com lipodistrofia grave, com injeção de leptina, reverte a doença hepática
gordurosa não alcoólica. No entanto, em casos de esteatose hepática associada com a
obesidade, os níveis séricos de leptina encontram-se aumentados, e o fígado torna-se
refratário aos efeitos "antiesteatóticos" da leptina 40, 213.
A Adiponectina é a citocina mais abundante, sintetizada exclusivamente pelo tecido
adiposo 185, 214. Age estimulando a secreção de citocinas anti-inflamatórias, como a IL-10,
por exemplo, que bloqueia a ativação do NFκB e inibe a liberação do TNF-α, IL-6 182.
SUMÁRIO
No fígado, atua por meio da ativação da proteína quinase ativada por mitógeno
(MAPK), do PPAR-α e pela inibição da sinalização dos Toll-like receptors4 (TLR-4). Há
evidências de que os níveis de adiponectina são significativamente maiores em mulheres
que em homens, tem ação anti-inflamatória, diminui a resistência insulínica hepática e
sistêmica e correlaciona-se inversamente com a obesidade visceral, atenua a
necroinflamação e a fibrose hepática e é considerada um elemento indicativo de gravidade
para a DHGNA 48, 167, 215, 216. Além disso, a perda de peso é um indutor da síntese de
adiponectina, enquanto adipocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α e IL-6, a suprime
216.
Os níveis de adiponectina também são considerados preditores independentes da
EHNA, sendo importantes no desenvolvimento desta patologia. Um estudo de meta-
análise, com 698 controles e 1545 pacientes com DHGNA, descobriu que os níveis de
adiponectina no soro são baixos na DHGNA e muito menores na EHNA 216. Como a
adiponectina e a leptina exercem efeitos antagonistas na inflamação e fibrogênese do
fígado, a proporção de adiponectina para leptina pode ser um ótimo marcador para
distinguir a EHNA da DHGNA. Observou-se, em outro estudo, que os níveis do receptor
2 de adiponectina estão diminuídos em amostras de biópsia de fígado humano de
indivíduos com EHNA. No entanto, têm sido contrariados os resultados que indicam a
indução da expressão do receptor 2 de adiponectina hepática pela redução sérica de
adiponectina como uma resposta compensatória, de modo que a função destes novos
receptores e adipocitocinas necessitam de uma investigação mais detalhada e aprofundada
167.
Drogas que aumentam os níveis de adiponectina podem ser consideradas alvos
terapêuticos para DHGNA. A identificação de moléculas envolvidas nas vias de

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sinalização da adiponectina e o papel potencial da resistência dos seus receptores na
EHNA têm sido pouco investigados e podem ser promissores no tratamento da doença 214.
A fetuína é uma glicoproteína produzida pelo fígado e secretada no plasma. Age
fisiologicamente, como inibidor da deposição ectópica de cálcio. A fetuína A tem a
capacidade de se ligar e inibir o receptor e a via de sinalização da insulina no músculo
esquelético e nos hepatócitos. Em humanos, níveis séricos elevados dessa glicoproteína
foram associados à obesidade, à resistência insulínica, à diabetes e à DHGNA. A fetuína A
e a adiponectina agem em conjunto para regular a resistência insulínica, e seus níveis
séricos estão inversamente correlacionados. Estudo em cultura de adipócitos mostrou que
essa glicoproteína inibe a codificação do ácido ribonucleico (RNAm) da adiponectina 217.
A resistina é uma citocina secretada pelo tecido adiposo e pelos macrófagos, que
provavelmente está relacionada à resistência insulínica em obesos. Evidências sugerem
ação pró-inflamatória dessa citocina, estimulando TNF-α e Interleucina-12 (IL-12) nos
macrófagos, através do NFκB 39, 185.
Outra adipocitocina, ricamente encontrada no tecido adiposo visceral, a Visfatina
apresenta propriedades imunomoduladoras, promove a maturação das células B e a
ativação de leucócitos, síntese e adesão de moléculas, além da produção de citocinas pró-
inflamatórias. É uma molécula insulino-mimética, que reduz os níveis de glicose e regula o
balanço energético 213, 218.
Estudo recente revelou significativa redução nos níveis de visfatina no tecido
adiposo de pacientes com DHGNA, colocando em evidência a participação de mais essa
adipocitocina no cenário patogênico da doença 219.
SUMÁRIO
A apelina é um adipocitocina cuja concentração plasmática está aumentada na
obesidade e se relaciona com a resistência insulínica e hiperinsulinemia. No sistema
cardiovascular, induz relaxamento endotelial mediado pelo óxido nítrico, reduzindo a
pressão arterial, associada a uma atividade inotrópica positiva 220.
Quadro 3: Papel de diferentes adipocitocinas na DHGNA
Citocina Atividade biológica em modelos

Atividade biológica em humanos
experimentais
Pró-inflamatória Não se eleva na DHGNA,

Leptina
Ativação célula estrelada sem correlação com histologia;
Mais baixa na DHGNA do que em

Adiponectina Anti-inflamatória controles;
relação inversa com fibrose;
Elevada na EHNA,
Resistina Pró-inflamatória
possivelmente associada à fibrose;
Elevada na EHNA,
TNF-α Pró-inflamatória
correlaciona-se com a fibrose
IL-6 Incerta Dados insuficientes
Visfatina Incerta Dados insuficientes
5.5 Papel da microbiota intestinal
Comumente, aceita-se agora a importância da função do intestino e as alterações da
microbiota na saúde em geral. A microbiota intestinal desempenha muitos papéis na
DHGNA e na EHNA, carcinoma hepatocelular, a função cardíaca, aterosclerose vascular,
diabetes e outras doenças. No entanto, os padrões de microbiota intestinal são fortemente
afetados por inúmeras características ambientais, e os resultados são, muitas vezes,
controversos 167.
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Wigg et al 221 relataram uma maior prevalência de supercrescimento bacteriano do
intestino delgado e aumento da circulação de TNF-α em pacientes com EHNA. Além
disso, sinais de agressão inflamatóra hepática respondem ao tratamento com antibióticos
em modelo experimental 222 demonstraram que ratos geneticamente obesos apresentam
maior permeabilidade intestinal, levando à endotoxemia intraportal um aumento que
pode contribuir para a lesão hepática inflamatória. Estes estudos fornecem evidências de
que endotoxemia portal é um importante fator de risco na patogênese da EHNA. Além
disso, uma investigação recente demonstrou que a endotoxemia portal leve, induzida pela
infusão de doses baixas de LPS pela via intraportal, intensificou as alterações inflamatórias
da esteatose hepática induzida por dieta rica em frutose, causando também baixo grau de
inflamação sistêmica, na ausência de um aumento nos níveis de endotoxina no sangue,
proporcionando uma forte evidência para apoiar o papel causal de endotoxemia portal no
desenvolvimento de EHNA 224.
As dietas ricas em gordura são capazes de aumentar as concentrações de LPS de
duas a três vezes. Evidenciou-se que a microbiana intestinal de ratos diabéticos pode ser
alterada com a suplementação prebiótica para aumentar Bifidobacterium, Lactobacillus e
Clostridium coccoides, produzindo, assim, baixos níveis de LPS e citocinas no plasma e a
diminuição da expressão hepática de marcadores de estresse oxidativo e inflamatório 167,
225, 226.
5.6 Lipopolissacarídeos e endotoxinas
Lipopolissacarídeos são componentes da parede celular de bactérias gran-negativas,
que, ao se ligar aos receptores TOLL like, fosforilam várias quinases, que induzem à
SUMÁRIO
ativação de fatores de transcrição, como NFκB, com subsequente secreção de várias
inúmeras, incluindo, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, resultando numa potente resposta
imune inata 227.
Os lipopolissacarídeos promovem lesão necroinflamatória hepática e fibrogênese
em muitas circunstâncias. Níveis elevados dessa substância têm sido encontrados em
várias hepatopatias: hepatite viral crônica, fibrose, cirrose hepática e doença hepática
gordurosa não alcoólica 228. Os lipopolissacarídeos ligam-se ao receptor TOLL like tipo 4,
em células de Kupffer, para ativar o NFκB e NADPH oxidase. A liberação de citocinas
pelas células de Kupffer promove lesão hepatocítica mediante o recrutamento de
neutrófilos, o que resulta em efeitos diretos sobre os hepatócitos 229.
Há, finalmente, controvérsias sobre se a dismotilidade intestinal, associada ao
supercrescimento e à translocação bacterianos, pode também contribuir para o
desenvolvimento da DHGNA. A proliferação da microbiota do intestino delgado tem sido
apontada como causa de EHNA, em condições especiais, como derivação jejuno-ileal.
Acredita-se que endotoxinas lipofílicas intestinais acumulam-se na gordura dos
hepatócitos, de onde são, lenta e continuamente, liberadas, o que estimularia as células de
Kupffer a produzirem TNF-α, IL- 1 IL- 6 e a citocina pró-fibrótica TGF-β. Adicionalmente,
as citocinas produzidas localmente exercem ação quimiotática sobre monócitos e
neutrófilos, contribuindo para a perpetuação do estresse oxidativo e a agressão celular 195.
5.7 Vias de sinalização intracelular
Estudos recentes têm indicado que a superativação da via da JNK (c-Jun N-terminal
quinase) é crucial para regular as manifestações hepáticas da síndrome metabólica. Essa

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via de sinalização também está implicada em outras manifestações da síndrome, como
obesidade, resistência insulínica, acúmulo lipídico e agressão celular, o que a transforma
num possível alvo para terapia biomolecular 230.
As JunN-terminal quinases (JNKs) e SAPKs também designados consistem em um
dos 3 membros da superfamília da MAPK (cinase de proteína ativada por mitogénio), que
também inclui as ERKs (quinases reguladoras dos sinais extracelulares) ou MAPKs
clássicos e a MAPK, p38. JNKs se ligam e fosforilam a c-Jun em Ser63eSer73 no seu
domínio de ativação transcricional. As quinases MAPK (MKK) são responsivas a muitos
estímulos estressores, principalmente os sinais inflamatórios, mas também, em menor
grau, à irradiação ultravioleta, calor e choque osmótico, estando envolvidos na apoptose e
diferenciação celular T. Este aspecto imunológico tem recebido merecido destaque 231.
Outros dados indicam que o stress oxidativo aumentado está associado à ativação
de JNK, bem como um desequilíbrio em proteínas pró e anti-apoptóticas da família Bcl-2,
contribuindo para a apoptose de hepatócitos em modelo animal de EHNA 232.
Estudos realizados em amostras de gordura obtida de biópsia de obesos não
diabéticos, mas resistentes à insulina, têm demonstrado envolvimento das proteínas da via
da JNK, revelando que este pode ser um elo entre a obesidade, resitência insulínica e
inflamação 233.
5.8 Lipotoxicidade e apoptose
Durante o desenvolvimento da DHGNA, enquanto a maioria dos lípidos são
armazenados sob a forma de triglicéridos, vários outros metabólitos lípidicos, tais como
ácidos graxos livres, colesterol, esfingolípidos e fosfolípidos, podem também se acumular.
SUMÁRIO
Dados mais recentes indicam que o acúmulo de triglicerídeos não é prejudicial aos
hepatócitos, por si só, podendo, de fato, representar um mecanismo protetor contra
lipotoxicidade. Estudos têm demonstrado que ácidos graxos saturados, bem como
colesterol livre, são mediadores chave de lipotoxicidade por desencadearem vias
específicas de sinalização, resultando em morte celular por apoptose 234.
5.9 Antecedentes genéticos
Como já foi referido anteriormente, o estudo de associação do genoma (GWAS)
informou que um polimorfismo do gene PNPLA3 está associado com a suscetibilidade à
EHNA. O PNLP3 codifica uma proteína de 481 aminoácidos, cuja função ainda não foi
completamente elucidada. Parece funcionar como uma hidrolase para triacilglicerol,
diacilglicerol e monoacilglicerol 235. O alelo de risco para este gene foi correlacionado com
um risco global de EHNA, embora não tanto com a obesidade ou a obesidade associada à
esteato-hepatite não alcoólica. Observou-se que ratinhos deficientes em PNPLA3 não
desenvolvem gordura no fígado, nem lesão hepática. No entanto, a superexpressão da
proteína de ligação do elemento de regulação do esterol 1c (SREBP-1c), que se liga ao local
de início da transcrição do gene PNPLA3 do rato, ativa sua expressão, enquanto a
inativação do PNPLA3 diminui o teor de triglicéridos intracelular em hepatócitos
primários. Assim, este gene pode funcionar como um alvo a jusante da SREBP-1c, que
medeia a estimulação de SREBP-1c para a acumulação lipídica. Ratos transgênicos que
superexpressam o PNPLA3 mutante sensível à EHNA (I148M) no fígado, mas não no
tecido adiposo, apresentam níveis e composição de triglicéridos hepáticos alterados 167, 236,
237.
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Portanto, esse alelo de risco deve ser o "primeiro golpe" a induzir o acúmulo de
triglicerídeos hepáticos, com subsequentes “golpes” necessários para afetar a progressão
da doença. Os pacientes com polimorfismo de um único nucleótido (SNP) EHNA-sensível
genótipo rs738409 L/G podem progredir para esteatose simples, bem como para EHNA,
provavelmente sob as mesmas condições metabólicas. Este alelo resulta na variante I148M
da proteína PNPLA3. Uma meta-análise revelou que esta variante está associada com
aumento do teor de gordura no fígado quando comparado com os indivíduos de peso
correspondente não portadores do polimorfismo do gene PNPLA2, e um aumento do risco
de fibrose severa, mesmo na presença de outras etiologias de doenças hepáticas crónicas
167, 238.
A DHGNA relacionada com o PNPLA3 não possui características típicas da
síndrome metabólica, incluindo hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e baixos níveis de
HDL. Pacientes obesos com EHNA exibem a mesma distribuição do genotípica que
pacientes não obesos, ao passo que os genes relacionados com a inflamação são regulados
positivamente no tecido adiposo 167, 239.
SUMÁRIO
6 EHNA E RISCO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR
Em alguns países dos EUA e Europa Ocidental, a DHGNA já é considerada a
principal causa primária de doença hepática crônica e a principal etiologia para CHC. As
evidências ligando a EHNA à cirrose e ao carcinoma hepatocelular (CHC) acumularam-se
progressivamente ao longo dos últimos anos, tendo uma meta-análise concluído, que há
um nexo de causalidade entre DHGNA e CHC 240,241. O risco de CHC em pacientes com
EHNA e cirrose criptogênica encontra-se na faixa entre 2,4% ao longo de 7 anos e 12,8%
em 3 anos 18, 19. Curiosamente, relatos de casos também têm aparecido na identificação de
CHC e EHNA antes do início da cirrose, o que levanta a dúvida se a cirrose deve estar
presente para dar origem ao CHC 20-22. No entanto, ainda não existem estudos
prospectivos que confirmem a ligação entre a esteatose hepática e o carcinoma
hepatocelular em doentes sem cirrose 20-22.
Os ácidos biliares são potenciais agentes cancerígenos, cujas alterações podem
contribuir para o desenvolvimento e progressão da esteatose hepática e têm sido
associados ao CHC. Investigações recentes revelaram interação entre o fígado, imunidade
inata, intestino e tecido adiposo. Como resultado, o receptor farnesóide X (FXR) tornou-se
um alvo de interesse, pois desempenha papel importante na modulação do metabolismo e
da sensibilidade à insulina através da ligação de ácidos biliares lipofílicos 243.
A deficiência de vitamina D está aumentando nos países ocidentais e,
epidemiologicamente, vem sendo correlacionada com o desenvolvimento da DHGNA e
CHC, mas uma relação causal ainda não foi estabelecida. Além disso, o próprio estado
crônico de regeneração e reparo na EHNA tem sido estreitamente correlacionado com a
ativação de populações de células progenitoras e reativação das vias mais comumente

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associadas ao desenvolvimento de câncer. No entanto, devido à compreensão ainda
fracionada da patogênese da relação entre EHNA e CHC, faz-se necessário maior
esclarecimento sobre os mecanismos subjacentes envolvidos nesta associação, como a
disbiose, resitência insulínica e fatores mitogênicos 243.
SUMÁRIO
7 PAPEL DO BAÇO
A EHNA é uma doença progressiva do fígado caracterizada por disfunção da célula
de Kupffer, que contribui para a sua patogenia. É de notar que o sistema retículo-
endotelial também desempenha um papel-chave no baço. A cintilografia coloidal é um
bom método para refletir a atividade de células de Kupffer. Um estudo com pacientes com
EHNA comprovada por biópsia, submetidos a cintilografia hepática, mostrou que a
proporção da captação do coloide entre o lobo direito e o esquerdo do fígado foi alterada
em todos estes pacientes. O desvio da captação para o baço foi observado em 55% dos
pacientes, bem como prolongamento do tempo de eliminação do colóide 192, 244.
Um grupo de pesquisadores estudou a associação entre DHGNA e o aumento do
baço determinado pelo volume esplênico aferido por tomografia computadorizada. O
diagnóstico de doença gordurosa hepática foi estabelecido quando a relação fígado/baço
mostrou-se inferior a 1,0. O volume do baço foi 73.0 ± 24.4cm2 (variando de 21.1 a 106.1) e
de 141.2 ± 54.1 cm3 (variando de 44.1 a 267.3), em pacientes com doença hepática
gordurosa 245.
A obesidade e a resistência insulínica estão fortemente associadas com marcadores
sistêmicos da inflamação. Com base nisso, autores estudaram um método não invasivo
que poderia predizer a presença de EHNA e ajudar a decidir sobre a indicação da biópsia
hepática. Usando histologia como padrão ouro para diagnosticar a DHGNA, 43 pacientes
com EHNA e 40 com esteatose hepática foram consecutivamente estudados, tendo sido os
dados comparados com os de 48 participantes saudáveis como controle. Os desfechos
avaliados foram diâmetro longitudinal do baço à ultrassonografia, juntamente com o

I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 64
índice de resistência da artéria esplênica, IL-6 sérica e concentrações do fator de
crescimento endotelialvascular. O grupo com EHNA apresentou maiores valores de
diâmetro longitudinal do baço, bem como níveis significativamente mais elevados de IL-6
e fator de crescimento endotelial vascular do que os outros grupos. O valor de corte do
diâmetro longitudinal que melhor discriminou pacientes com EHNA daqueles com
esteatose foi de 116 mm (95% especificidade e sensibilidade de 88%).
O Índice de resistência da artéria esplênica foi semelhante entre os pacientes com
EHNA daqueles com esteatose, mas diferiu quando comparados com os controles. Níveis
normais de IL-6 foram altamente específicos para confirmar a ausência de EHNA. Os
valores normais de diâmetro longitudinal baço e níveis de IL6 foram fortemente
associados com a presença de esteatose 246. Outra confirmação destes achados vem de
outro estudo que destacou o alargamento do baço como possível característica distinta de
EHNA, especialmente em estágio inicial 247.
Um estudo posterior 248 mostrou que o alargamento do baço foi encontrado em
níveis significativos (38%) em pacientes obesos, conforme determinado pelo cálculo do
volume de Cavalieri. Resultados experimentais recentes indicaram que a dieta rica em
gordura causa esplenomegalia por meio da dilatação sinusoidal e de depósitos
intracelulares ou intercelulares observados em ratas obesas 249.
A frequência de doença cardíaca isquêmica observada após esplenectomia por
trauma e os baixos níveis de colesterol encontrados em pacientes com hiperesplenismo são
observações que sugerem um possível papel do baço no metabolismo lipídico e na
etiologia da aterosclerose 250. Estudos anteriores mostraram que indivíduos obesos são
mais suscetíveis a doenças cardiovasculares, hipertensão, doença cerebrovascular e
diabetes mellitus do que os não obesos, devido ao fato de estes terem uma maior
SUMÁRIO
incidência de infecções e alguns tipos de câncer, sugerindo comprometimento da função
imunológica. Nos seres humanos, poucos estudos têm comparado diretamente as
respostas imunes em indivíduos obesos e não obesos, mas sabe-se que a obesidade
diminui a resposta de linfócitos T e B 251.

I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 66
8 DIAGNÓSTICO DA DHGNA
8.1 Diagnóstico clínico
A maioria dos pacientes com DHGNA é assintomática. No entanto, pode haver
relatos quanto a queixas de fadiga, mal-estar, dor ou desconforto abdominal ou, ainda, a
sensação de plenitude no quadrante superior direito. Mais de 50% dos pacientes
apresentam hepatomegalia. Nos estágios mais avançados, pacientes cirróticos apresentam
sinais e sintomas compatíveis com a insuficiência hepática, e os achados são similares à
cirrose de qualquer outra etiologia 124.
No Brasil, um estudo multicêntrico avaliou 1280 pacientes com DHGNA, dos quais
85% eram assintomáticos. O sexo masculino foi levemente predominante (53%), e a idade
média, 49 anos. Obesidade e sobrepeso, síndrome metabólica e DM2 foram frequentes na
amostra estudada, com percentuais de 44%, 41,3% e 22,7%, respectivamente 21.
8.2 Diagnóstico bioquímico
Até o momento, não foram estabelecidos parâmetros laboratoriais não invasivos e
definitivos para o diagnóstico da DHGNA 252, 253.
O diagnóstico de resistência à insulina é, inicialmente, clínico. Observam-se sinais
de síndrome metabólica, complementada com a dosagem no sangue das frações de
colesterol, triglicérides, insulina e glicose. Cerca de 30% a 50% dos pacientes com EHNA
apresentam diabetes ou intolerância à glicose. Alterações no perfil lipídico podem ser
encontradas em 20% a 80% dos pacientes 1, 125. Em estudos epidemiológicos, a
SUMÁRIO
sensibilidade insulínica geralmente tem sido avaliada por meio do índice HOMA-IR,
calculado a partir da fórmula: insulinemia de jejum (microU/L) x glicemia jejum
(nmol/L)/22.5 254. Em todas as populações, os indivíduos com teste de intolerância oral à
glicose e glicemia de jejum alterada apresentaram significativo aumento do índice HOMA-
IR (40% e 30%, respectivamente) em comparação com os controles normais 163. Valores do
índice HOMA-IR ≥ 2.0 apresentaram boa correlação com diagnóstico de resistência
insulínica em pacientes com DHGNA 255.
A análise bioquímica tem sido utilizada para avaliar os fatores de risco 2.
Rotineiramente, a dislipidemia é avaliada pela dosagem dos triglicerídeos, do colesterol
total e de suas frações. Diabetes e resistência insulínica são aferidos pela glicemia e pela
insulinemia 2, 66 enquanto os sinais de agressão hepatocelular e canalicular são
correlacionados com a determinação das aminotransferases 256 e das enzimas colestáticas,
da fosfatase alcalina e da gama glutamil transferase 1, 17, 125, 257. Na quase totalidade dos
casos de esteatose, os níveis de colesterol e de triglicerídeos encontram-se elevados 72.
A estreita relação entre resistência à insulina e hiperuricemia sugere que a
hiperuricemia, associada à mortalidade por cirrose ou risco de hospitalização, pode
contribuir para o desenvolvimento da DHGNA, uma vez que o ácido úrico pode agir
como substância pró-oxidante ou antioxidante, dependendo da situação. Estudo de corte
retrospectivo considerou a citada taxa como um fator preditivo independente para o
desenvolvimento de esteatose hepática 258.
Um inquérito multicêntrico nacional consolidou os achados de alterações
laboratoriais em pacientes com DHGNA. A hiperlipemia esteve presente em 66,8% dos
pacientes, e a elevação da alaninoaminotransferase (ALT), aspartatoaminotransferase
(AST) e gama-glutamiltransferase (GGT), em 55,8%, 42,2% e 63,1%, respectivamente 21.

I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 68
Dentro do espectro clínico-patológico evolutivo da DHGNA, a hepatocitólise,
associada à inflamação, representa o quadro morfológico fundamental da EHNA. Tal
condição se expressa, do ponto de vista bioquímico, por alterações laboratoriais que,
frequentemente, são os únicos sinais da doença. O achado mais comum é a elevação dos
níveis das aminotransferases 12, geralmente de uma a quatro vezes o limite superior da
normalidade 158. No entanto, pacientes com a doença podem apresentar níveis normais de
aminotransferases. A relação de AST/ALT geralmente é inferior a 1 259, mas pode elevar-se
à medida que a gravidade da lesão hepática aumenta.
Embora os níveis de ALT se mostrem frequentemente mais elevados do que os da
AST) 1, 125, 260, 261, níveis de AST podem, ocasionalmente, ser superiores aos de ALT,
especialmente na presença de cirrose 262. Nos pacientes com níveis elevados de ALT, a
elevação é, geralmente, persistente, embora o valor exato possa variar. Menos comumente,
o nível de ALT no soro permanece persistentemente normal, entretanto os valores de ALT
não se correlacionam com o grau de esteatose ou fibrose 257. A elevação da ALT, no
entanto, tem pouca sensibilidade para DHGNA. A maioria dos pacientes com esteatose
hepática, mesmo em grupos com obesidade mórbida com mais de 50% do fígado
substituída por gordura, tem ALT normal, e os que possuem ALT elevada têm a patologia
mais avançada quando comparados com pacientes com ALT normal. Em um estudo com
pacientes selecionados para biópsia hepática por esteatose grave à ultrassonografia, com
níveis de ALT normal, 59% tinham EHNA, e 24%, fibrose estágio 2-4 253.
A relação AST/ALT >1 pode indicar doença mais severa e pode ser útil para
distinguir a EHNA da doença hepática alcoólica (DHA). No entanto, na EHNA, a
proporção AST/ALT quase nunca é > 2 256, 259. A relação AST/ALT também pode
determinar a presença de fibrose em pacientes com EHNA e diabetes mellitus 252. Os
SUMÁRIO
níveis de GGT podem estar elevados, mas existem poucas informações sobre a frequência
e o grau de elevação. O nível de fosfatase alcalina (FA) também pode ser variável e atinge
até duas vezes o limite superior da normalidade 1, 125, 257, 262.
A fosfatase alcalina pode estar aumentada até duas vezes o limite do normal 158. A
GGT também pode estar elevada, mas os níveis de bilirrubinas e albumina mantêm-se
dentro dos padrões de normalidade 124. Dixon; Bhatha e O'brien 263 reportaram a elevação
da GGT como sensível marcador diagnóstico e preditivo da EHNA.
Como esperado, as medidas de capacidade funcional hepática não se alteram até a
presença de cirrose e insuficiência hepática instaladas. O nível sérico de albumina e o
tempo de protrombina alteram-se mais precocemente do que os níveis séricos de
bilirrubina. Parâmetros hematológicos são, geralmente, normais, a menos que cirrose e
hipertensão portal levem ao hiperesplenismo 158.
A ferritina sérica elevada não indica a sobrecarga de ferro em pacientes com
DHGNA, mas pode representar um marcador de fibrose hepática. O acúmulo de ferro
hepatocelular é associado à fibrose, mas não se correlaciona com mutações do gene HFE
253.
8.3 Diagnóstico por imagem
Os biomarcadores não invasivos têm sido identificados para o diagnóstico da
DHGNA, mas a sua precisão variável, as limitações em determinadas subpopulações e a
falta de validação tornam difícil aplicar uniformemente estes métodos como substitutos
em ensaios clínicos ou prática clínica 264. A ultrassonografia e a tomografia
computadorizada ressonância nuclear magnética (RNM) de abdome podem ser úteis no

I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 70
diagnóstico da DHGNA e sugerem a presença de esteatose, sem, no entanto, avaliar o grau
de inflamação ou agressão hepática, presentes na EHNA 253. Com exceção para os casos de
fibrose avançada, cirrose ou carcinoma hepatocelular, esses métodos de estudo de imagem
apresentam grande acurácia diagnóstica. Do ponto de vista clínico, a ultrassonografia
tornou-se o método mais prático, rápido e acessível 42. Aumento da ecogenicidade do
parênquima hepático e atenuação do feixe posterior são os principais achados da esteatose
hepática. A deposição de gordura no tecido hepático pode ser focal ou difusa. Esta última
é classificada em graus I, II e III, de acordo com a intensidade do sinal ecogênico, que varia
de leve a intenso. No grau II, há, adicionalmente, pequeno comprometimento da visão do
diafragma e vasos intra-hepáticos, enquanto, no grau III, observa-se acentuada atenuação
da penetração do feixe do ultrassom no segmento posterior do lobo hepático direito, o que
torna impossível visualizar as referidas estruturas anatômicas. Segundo Bayard; Holt e
Boroughs 124, a ultrassonografia apresenta sensibilidade de 82% a 89% e especificidade de
93% para identificar o infiltrado gorduroso hepático.
Estudo comparativo em pacientes obesos submetidos à cirurgia bariátrica avaliou o
escore ultrassonográfico de gordura e o escore de gordura modificado baseado na
ecogenicidade do parênquima hepático, na atenuação do feixe posterior, no borramento da
parede da vesícula biliar, da veia porta e da veia hepática, correlacionando-os com escore
histológico. Do total de pacientes, 29% obtiveram diagnóstico de esteatose, e 71%, esteato-
hepatite; o escore modificado mostrou correlação positiva com achados histológicos de
esteatose e fibrose (p<0.001), com sensibilidade de 72%, especificidade de 86%, valor
preditivo positivo de 93% e acurácia de 76% 265.
A tomografia computadorizada e a ressonância nuclear magnética não são mais
específicas para o diagnóstico da esteatose do que a ultrassonografia, e nenhum deles é
SUMÁRIO
capaz de distinguir a esteatose simples da esteato-hepatite 266. O grau III, na tomografia
computadorizada, pode ser diagnosticado de forma visual e subjetiva, devido à
diminuição da atenuação do parênquima hepático ou determinado por uma atenuação
hepática menor que a do baço, na fase pré-contrastada do exame 124.
Entretanto, avanços recentes significativos têm sido feitos em relação à tecnologia
de ressonância magnética: a ressonância nuclear magnética (RNM) e a elastografia vêm se
mostrando ferramentas diagnósticas precisas para a avaliação quantitativa não invasiva da
esteatose hepática e da fibrose. Assim, elas podem ser alternativas adequadas à biópsia
hepática para o diagnóstico da DHGNA, para identificação de populações de risco (EHNA
e aqueles com fibrose hepática) e para a avaliação da resposta a intervenções terapêuticas.
A precisão do diagnóstico por meio da RNM foi validada por Idilman et al66 e Bannas et al
267, 268. Ambos demonstraram que as avaliações baseadas na RNM se correlacionam
intimamente com a histologia avaliada percebida pela biópsia hepática. A consistência da
aplicação em todas as subpopulações também foi validada por diversos estudos que
demonstram que as características-chave (idade, sexo, índice de massa corporal),
componentes da doença (inflamação histológica, coexistência de condições hepáticas, ou
de deposição de ferro) e fatores técnicos (força do campo magnético) não têm qualquer
impacto significativo em relação à precisão diagnóstica por avaliações de RNM na
DHGNA 264.
Já a elastografia transitória mede a rigidez do parênquima hepático e usa ondas de
baixa frequência (50Hz), cuja velocidade de propagação depende da elasticidade do
tecido. Tem sido estudada como preditor válido para diagnosticar a presença de fibrose na
DHGNA, considerada uma das consequências diretas da evolução da esteato-hepatite. Um
grupo de análises de dados recentes demonstrou que este método tem uma alta precisão
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no diagnóstico para identificar fibrose avançada. Embora não seja um requisito para o
diagnóstico, a presença de fibrose pode ajudar a identificar pacientes com EHNA, pois
quase 40% dos pacientes com EHNA irão progredir para estágios avançados de fibrose em
menos de 3 anos. Por estas razões, tem sido sugerido que a biópsia do fígado deve ser
realizada em todos os pacientes com DHGNA para identificar pacientes com EHNA mais
cedo no curso da doença, de modo que intervenções terapêuticas possam ser adotadas
para reduzir a morbimortalidade global 264.
Experiência com hepatite viral crônica sugere que os melhores resultados para o
diagnóstico não invasivo de fibrose serão alcançados pela combinação de um índice
clínico/bioquímico com elastografia 269-271. Nos pacientes com doença hepática, graus de
esteatose podem atenuar a propagação da onda elástica, mas não a sua velocidade, que é
parâmetro usado para medir a rigidez do parênquima. Correlação positiva entre a medida
de resistência do tecido e o grau de severidade da fibrose em pacientes com DHGNA tem
sido relatados 272.
Vuppalanchi et al 273 haviam sugerido que a quantificação da esteatose, por
métodos de imagens, correlaciona-se significativamente com o grau da esteatose
histológica, corroborando com a ideia de Chalasani et al 274 de que existe significativa
relação entre severidade da sobrecarga lipídica hepática, inflamação lobular, fibrose em
zona 3 e o diagnóstico definitivo de esteato-hepatite. Dessa forma, devem-se explorar os
casos de esteatose severa, radiologicamente evidentes, uma vez que representariam risco
de esteatofibro-hepatite em pacientes com doença gordurosa.
SUMÁRIO
8.4 Diagnóstico histopatológico
No entanto, reconhece-se que a avaliação pela biópsia hepática é considerada o
padrão-ouro no diagnóstico, com a qual todos os ensaios clínicos e algoritmos devem ser
acompanhados e validados prospectivamente 275.
Deve ser considerada em indivíduos portadores de fatores de risco e propensos a
ter doença hepática mais avançada, ou que apresentem elevações persistentes das enzimas
hepáticas 253, 276. Entretanto, a Associação Americana de Gastroenterologia sugere que a
realização da biópsia deve ser um processo individualizado e que inclua o paciente na
tomada de decisão 158.
Há um consenso de que o diagnóstico de DHGNA baseia-se nos achados
histopatológicos associados a dados clínico-laboratoriais. O aspecto histológico, por si só,
não determina a etiologia, uma vez que não há marcadores morfológicos que definam,
com precisão, o diagnóstico diferencial com a etiologia alcoólica. O quadro histológico
mostra que a DHGNA constitui uma condição espectral e está nos extremos desse espectro
de lesões, como a esteatose pura e a esteato-hepatite, que representa um polo com maior
potencial evolutivo para cirrose, especialmente na vigência de fibrose de intensidade
significativa, por ocasião da biópsia 277.
Ludwig et al 1, além de outros autores 125, 260, 262 descreveram essa entidade
nosológica, com base nos mesmos critérios da hepatite alcoólica, destacando-se esteatose
macrovacuolar, inflamação lobular mononuclear e granulocítica, principalmente na zona 3
do lóbulo, corpúsculos de Mallory (pequenos e fragmentados) e fibrose perissinusoidal,
perivenular e/ou septal. Estabeleceram-se critérios mínimos para diagnóstico: esteatose
hepática e balonização de hepatócitos na zona 3, acrescido da presença de corpúsculos de

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Mallory e/ou fibrose perissinusoidal. Na ausência de corpúsculos de Mallory ou fibrose, o
diagnóstico deveria ser de suspeição, mas não confirmatório da doença. Recomendou-se
que as lesões histológicas tivessem intensidade graduada. Técnicas adicionais, para
identificação de ferro hepático, deveriam constar no protocolo de exame, e a sobrecarga
pigmentar, associada à DHGNA, deveria ser igualmente graduada.
A esteatose é um elemento indispensável para o diagnóstico. A inflamação
associada pode ser intermitente ou ter um papel secundário na evolução para cirrose. A
presença de balonização tem grande valor, pois é um estigma de peroxidação de lipídios
da membrana plasmática, com consequente distúrbio de permeabilidade. O valor do
encontro de corpúsculo de Mallory é semelhante ao da doença alcoólica e sinaliza
coagulação protídica hialina do citoplasma de hepatócitos. Não o identificar não significa
que ele está totalmente ausente, mas que é difícil seu reconhecimento histológico na
EHNA. A fibrose perissinusoidal é um importante marcador de cronicidade e,
consequentemente, do potencial evolutivo da doença. Trata-se de um fenômeno que, em
geral, sucede a esteatose, a balonização e a hepatocitólise; pode ser interpretado como
sequela da agressão hepática e não é um elemento indispensável para o diagnóstico. As
fases precoces da EHNA – destituídas geralmente de fibrose, representam o momento em
que estratégias diagnósticas e terapêuticas devem ser empreendidas no sentido de se
evitar a progressão para as formas crônicas do processo nosológico.
Em adição, uma visão mais espectral da EHNA 125, 157, 277 tem sido relatada, com
base no anteriormente discutido mecanismo patogenético de dois golpes, de maneira
semelhante ao que se propõe para a doença alcoólica do fígado. Assim, pacientes com
alterações persistentes de provas funcionais hepáticas, não relacionadas com causas
conhecidas e devidamente investigadas e que apresentam esteatose hepatocelular, podem
SUMÁRIO
ter um espectro de alterações histológicas variáveis, da esteatose simples à esteato-hepatite
e até cirrose. O grupo de Cleveland 277 sugeriu a designação de DHGNA para englobar
todo o espectro lesional e classificou-a em quatro categorias, salientando que os graus III e
IV caracterizariam a esteato-hepatite: Tipo I – esteatose simples; Tipo II – esteatose simples
e inflamação; Tipo III – esteatose e balonização; Tipo IV – Tipo III (esteatose e balonização)
associada a corpo de Mallory e/ou inflamação e/ou qualquer estágio de fibrose.
Avaliando-se seguimentos de pacientes, foi possível validar essas categorias
espectrais. Indivíduos enquadrados nos tipos III e IV evoluíram para cirrose, e sua morte
foi relacionada a causas hepáticas, em número significativamente maior que em
indivíduos com alterações de tipos I e II. Surpreendentemente, alguns casos classificados
como tipo I apresentaram evolução sombria, com desenvolvimento de cirrose, o que
sustenta a ideia de que, a rigor, não existem marcadores prognósticos fidedignos de
evolução. Para os autores, a presença de necrose hepatocelular na biópsia-índice foi o
parâmetro que melhor se correlacionou com prognóstico.
Dentro do contexto clínico, morfológico, com fundamento na etiopatogenia, as
alterações hepáticas básicas são avaliadas a seguir e estão representadas na figura.
8.5 Esteatose
Pode estar presente em diversas doenças hepáticas, no entanto, constitui uma lesão
fundamental da DHGNA, em seus diversos graus. Todas as séries reconhecem sua
presença em 100% dos casos, embora não haja um consenso sobre qual a quantidade
mínima a partir de que seja significativa. O critério diagnóstico da DHGNA é a presença
de gordura em mais de 5% dos hepatócitos. Além disso, as vesículas de gordura contêm,

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principalmente, triglicerídeos, e o acúmulo se inicia na zona 3, mas, nos casos mais
severos, pode ocupar todo o ácino 275. Em geral, é predominantemente macrovacuolar,
podendo ser mista, com um componente adicional microvacuolar. Na esteatose
macrovacuolar, a gordura acumula-se na forma de vesículas grandes – preponderando nos
casos de esteato-hepatite primária – e está predominantemente relacionada com o
aumento da síntese hepática de ácidos graxos, seguida do aumento da esterificação desses
ácidos, formando triglicérides e com a diminuição da exportação hepática destes. Os
quadros secundários tendem a apresentar esteatose microvacuolar – vesículas de gordura
de tamanho menor, como principal componente, mais diretamente relacionada à inibição
da ß-oxidação mitocondrial dos lipídios, como indica o segundo golpe da patogenia. Sua
presença precisa ser bem mais avaliada, quanto ao potencial significado como marcador
de progressão para fibrose, tal qual descrito no alcoolismo. Quanto à localização, nos
pacientes com DHGNA, a lesão é predominante na zona 3 257, 274.
Para Brunt; Ramrakhiani e Cordes 278, na DHGNA, a esteatose é
predominantemente do tipo macrovacuolar, mas o tipo misto de deposição lipídica, com
grandes e pequenos vacúolos, pode ser encontrado. Esse aspecto misto representou o
padrão de esteatose detectado na maioria dos animais na presente pesquisa.
A distribuição da esteatose no ácino hepático pode comprometer quatro
topografias: zona 3, zona 1, panacinar e azonal. A presença de esteatose na zona 3 tem sido
descrita como a mais frequente. A lesão panacinar representa a distribuição equivalente
em todas as zonas do ácino hepático. O padrão azonal é estabelecido quando a localização
da esteatose não pode ser definida numa dessas categorias ou quando a arquitetura
hepática está distorcida por fibrose e regeneração 274. A presença de esteatose hepática na
zona 1 é rara em adultos e mais comum em populações pediátricas 279.
SUMÁRIO
Biópsias que exibem esteatose panacinar estão mais associadas à presença de
balonização, corpúsculos de Mallory e fibrose avançada, do que naquelas apenas com
esteatose em zona 3. O padrão azonal pode ser mais frequentemente acompanhado de
balonização e corpúsculos de Mallory, do que quando a lesão esteatótica compromete a
zona 3. O achado de balonização, mesmo que mínima, na presença de esteatose, deveria
ser suficiente para o diagnóstico definitivo de EHNA 274. Os graus de esteatose moderada
e severa estão mais associados ao diagnóstico definitivo de esteato-hepatite. No entanto,
não existe associação clara entre balonização e a presença de corpúsculos de Mallory com a
gradação da EHNA 280.
Para Day e James 157, a produção de esteatose é um precursor imprescindível para o
desenvolvimento de esteato-hepatite, notadamente nos casos graduados de forma
moderada a severa 274. O mecanismo de desenvolvimento de esteatose animal
fundamenta-se na teoria do primeiro golpe, representado pelo aporte alimentar excessivo
de ácidos graxos para o fígado, com superação da capacidade em metabolizar e exportar
as gorduras 281. O excesso de ácidos graxos hepatocelular estimularia a oxidação
mitocontrial, acarretando aumento na produção de espécies reativas de oxigênio, capazes
de desencadear a reação inflamatória, o que caracteriza o “segundo golpe” 157.
8.6 Inflamação
O componente inflamatório, presente na esteato-hepatite, tende a ser de discreto a
moderado, raramente intenso, com predomínio na zona 3; é composto por uma mistura de
granulócitos e células mononucleares. Os infiltrados predominam em áreas de balonização
hepatocelular, mas podem ser vistos em torno de hepatócitos contendo corpúsculos de

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Mallory (satelitose). Células inflamatórias mononucleares e granulócitos podem ser vistos
em quantidades variáveis nos espaços porta. A infiltração lobular neutrofílica constitui-se
em componente característico da esteato-hepatite, diferenciando-a da esteatose hepática
simplesmente 282, 283.
No tecido hepático com EHNA, hepatócitos com esteatose microvesicular associam-
se a uma maior expressão de marcadores inflamatórios. Söderberget al 284, descreveram
também aumento do número de células CD68 e células T regulatórias, indicando um
envolvimento da inata e a imunidade adaptativa.
A correlação positiva entre esteatose, inflamação lobular e o escore de esteato-
hepatite foi observada em estudo experimental 285, no qual foi relatada correlação positiva
entre a expressão molecular para receptor de adiponectina, receptor de insulina e os
marcadores moleculares de atividade inflamatória, TNF-α e iNOS.
Estudos recentes sugeriram que a liberação de lípidos a partir de hepatócitos
danificados poderá causar a peroxidação lipídica, disfunção mitocondrial e lesão
inflamatória a hepatócitos e vênulas, liberando citocinas inflamatórias, tais como a
interleucina-6 e fator de necrose tumoral, de modo a ativar ainda mais as células estreladas
e, finalmente, iniciando o processo fibrogênico 157.
8.7 Balonização hepatocelular
Constitui um frequente achado histológico necessário para o diagnóstico da EHNA,
que evoca um sinal de sofrimento hepatocitário em várias organelas. Atualmente, é
utilizado para a gradação histológica e sistemas de estadiamento da DHGNA. No entanto,
sua identificação é passível de variação intra e interobservador. Localizada,
SUMÁRIO
preferencialmente, na zona 3, resulta do acúmulo de líquido nos hepatócitos, que se
apresentam tumefeitos, com perda da eosinofilia e um fino padrão granular citoplasmático
46. Alguns dos fatores que podem contribuir para a balonização são acúmulo de gordura
no citoplasma, dilatação do retículo endoplasmático e o rearranjo dos filamentos
intermediários do citoesqueleto. A perda da queratina 8/18 poderá, por técnicas de
imunocoloração do citoplasma, servir como marcador objetivo da balonização
hepatocelular na EHNA 286.
8.8 Corpúsculos de Mallory
Visto em hepatócitos balonizados da zona 3, o hialino de Mallory é uma inclusão
perinuclear, formado por agregado de polipeptídeos do citoesqueleto. Representa
alterações desse citoesqueleto associado à ubiquitina, às proteínas de choque térmico p62 e
a outras proteínas alteradas. Pode ser identificado por métodos imunoistoquímicos, com
anticorpos contra citoqueratinas 7, 18 e 19 e ubiquinina. O corpúsculo de Mallory é um
achado frequente nos casos de doença alcoólica, porém a sua frequência em DHGNA
apresenta grandes variações 277, 283, 287.
8.9 Fibrose
Estudos anteriores mostraram que o hepatócito desempenha um papel-chave na
iniciação da fibrose e que estes eventos estão ligados à inflamação, ao estresse oxidativo e
à apoptose. Estudos realizados in vivo e em modelos in vitro relataram o papel de várias
citocinas produzidas pelos hepatócitos na ativação de células estreladas hepáticas. Mais
recentemente, ampla evidência foi fornecida sobre os eventos associados com a

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lipotoxicidade hepática, sendo o hepatócito o principal alvo da chamada "lipoapoptose"
288.
O padrão de deposição da fibrose na esteato-hepatite é bastante característico, posto
que ajuda a distinguir essa condição de outras doenças hepáticas. É considerado
importante marcador do potencial evolutivo, portanto, do prognóstico. O aspecto típico
inicial é de deposição de colágeno perissinusoidal na zona 3, que pode progredir para a
formação de septos, conectando estruturas vasculares e portais, assim como delimitando
nódulos 277, 283. A cirrose hepática pode ser encontrada em 10% a 30% dos pacientes, como
resultado de anos de progressão subclínica dos processos inflamatórios e fibróticos. É
considerada a causa mais comum de cirrose criptogênica ou de causa desconhecida. A
fibrose portal sincrônica com a fibrose em zona 3 é comum na DHGNA. A fibrose
obliterativa da veia central não tem sido descrita na DHGNA. A patogênese da fibrose
perissinusoidal tem sido atribuída à ativação das células estreladas dos espaços de Disse, e
parece que independe da presença de inflamação. A progressão da fibrose é marcada pela
presença de septos e progressiva redução da fibrose perissinusoidal 277, 283. Evidências
apontam que a esteato-hepatite com fibrose pode progredir para cirrose ou carcinoma
hepatocelular em 5 a 20 anos 14. Segundo Snover 289, fígados com degeneração
baloniforme, corpos hialinos e/ou fibrose indicam que já passaram pelo fenômeno do
segundo golpe e merecem acompanhamento mais intenso.
Tem-se destacado ainda uma estreita correlação entre a severidade e a localização
da esteatose com outras características histológicas, particularmente a fibrose
perissinusoidal, na zona 3, que é considerada um evento da fibrogênese hepática precoce
274. Entretanto, em uma coorte de pacientes com DHGNA, submetidos à cirurgia bariátrica,
Abrams et al 290 não observaram correlação entre a severidade da esteatose ou o seu
SUMÁRIO
zoneamento com a fibrose perissinusoidal na zona 3. Contudo, relataram a identificação
de apenas 5% de fibrose periportal isolada.
8.10 Sobrecarga de ferro
Estudos sugerem que a sobrecarga hepática de ferro poderia estar relacionada com
maior potencial evolutivo de fibrose, razão por que se devem adicionar técnicas específicas
no diagnóstico de possível associação da DHGNA e hemocromatose 107, 175.
8.11 Gradação da esteato-hepatite
Além da proposta de Matteoni et al 277, Brunt et al 283 propuseram um sistema de
graduação e estadiamento da EHNA, a saber:
8.12 Grau 1 - Discreta
Esteatose: macrovacuolar predominante <33% até 66% dos lóbulos;
Balonização: ocasional em hepatócitos de zonas 3;
Inflamação lobular: discreta, esparsa e mista (leucócitos polimorfonucleares e
mononucleares);
Inflamação portal: ausente ou discreta.

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8.13 Grau 2 - Moderada
Esteatose: qualquer grau e usualmente mista, macrovesicular e microvacuolar;
Balonização: presente na zona 3;
Inflamação lobular: leucócitos polimorfonucleares podem ser notados associados a
hepatócitos balonizados, fibrose pericelular; inflamação crônica pode ser vista;
Inflamação portal: discreta a moderada.
8.14 Grau 3 - Intensa
Esteatose: >66%, tipo misto macrovesicular e microvacuolar;
Balonização: intensa, predominante na zona 3;
Inflamação lobular: esparsa aguda e crônica; leucócitos polimorfonucleares podem
aparecer concentrados nas zonas 3 de balonização e fibrose perissinusoidal.
Inflamação portal - discreta a moderada.
Neste estudo, foi divulgada a seguinte proposta para estadiamento da fibrose:
Estádio 1: fibrose pericelular/perissinusoidal em zonas 3, focal ou extensiva;
Estádio 2: como acima associada à fibrose periportal extensiva;
Estádio 3: fibrose em ponte, focal ou extensiva;
Estádio 4: cirrose.
O Escore de BRUNT modificado tem sido o critério histopatológico mais utilizado
na caracterização da doença 278. O Quadro 2 representa uma listagem de parâmetros
histológicos que deverão ser incluídos no estudo da EHNA.
SUMÁRIO
Dos critérios histológicos, a presença de fibrose representa o melhor preditor de
mortalidade relacionada à doença hepática, com taxa de risco ajustada de 5.68 291.
O prognóstico da DHGNA depende da extensão dos danos hepáticos, de modo que
a esteatose isolada, geralmente, apresenta um curso benigno, e a progressão para cirrose é
rara. Embora alguns casos de EHNA pareçam progredir para cirrose, os dados a respeito
dessa progressão são limitados 158. Entretanto, estudos apontaram que a incidência é
provavelmente maior do que na população geral.
Quadro 3: Características histológicas discriminantes da EHNA, com significado

prognóstico
Achados essenciais Esteatose (Macrovesicular > microvesicular)
Balonização hepatocelular
Infiltrado celular lobular misto
Fibrose perisinusoidal e peri-celular (Zona 3)
Núcleos hepatocelulares glicogenados (Zona1)
Lipogranulomas pequenos
Achados comumente presentes
Corpúsculos acidofílicos
Células de Kupffer PAS – positivas
Corpúsculos hialinos de Mallorry
Achados ocasionais Grânulos de ferro (Hepatócitos zona 1)
Megamitocôndria
Esteatose microvesicular predominante
Necrose hialina esclerosante
Lesões veno-oclusivas, fleboesclerose, fibrose

Achados incomuns
perivenular
Alterações em região portal
Colestase aguda/ crônica

Fonte: Adaptado de Brunt; Ramrakhiani; Cordes 278 e Brunt 292.
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O Comitê Internacional para estudo da EHNA propôs um sistema de pontuação
histológico semiquantitativo (Escore NAS), utilizado de maneira uniforme para todos os
ensaios clínicos que envolvem DHGNA e EHNA. As lesões histológicas necessárias para o
diagnóstico da EHNA são: macroesteatose em zona 3, balozinação (degeneração
hidrópica) e inflamação lobular mista. Há outros achados comuns em biópsias hepáticas
de pacientes com ENHA, incluindo inflamação portal e fibrose perisinusoidal em zona 3.
O sistema é simples e apenas requer análise histoquímica de rotina (H&E e tricrômico de
Masson), podendo ser utilizadas colorações adicionais a critério de cada patologista. O
método proposto mostrou concordância razoável entre os hepatopatologistas, e, como
reflexo desse fato, o escore NAS foi capaz de discriminar entre esteatose hepática e esteato-
hepatite 293.
Figura 1: esteatose panacinar severa (A) e moderada (B); afluxo celular inflamatório misto
(macrofágico e granulocítico), em zona 2 (seta - imagem C) e em zona 1 do ácino hepático,
destacando-se a presença de corpúsculo acidófilo (seta – imagem D); lipogranuloma associado à
esteatose (seta – imagem E); colapso da trama de reticulina (seta), em área necroinflamatória
parenquimatosa, nas proximidades da veia hepática terminal (seta – imagem F). Hematoxilina-
eosina: X25 (A); X100 (B); X400 (C-E); método de Gordon & Sweet, X400 (F).
A B
C D
E F
SUMÁRIO
Biomarcadores séricos de fibrose hepática
Métodos não invasivos têm sido propostos para avaliar o dinâmico processo de
fibrose hepática. Dentre estes métodos podemos citar os marcadores séricos e exames de
imagem. Os marcadores séricos diretos, avaliam modificações na síntese e/ou degradação
da matriz extracelular, dos quais incluem, o ácido hialurônico, colágeno tipo VI, laminina,
entre vários outros; marcadores indiretos, traduzem as alterações funcionais e/ou
estruturais do fígado. Estes marcadores pode se agrupados na forma de índices, dos quais
os mais conhecidos são o Fibrotest, APRI, FibroMeter®, HepaScore®, FIB4® entre outros.
Para o estudo da DHGNA, desenvolve-se o NAFLD Score, que leva em consideração a
idade, IMC, resistência insulínica/diabetes, relação AST/ALT, plaquetas e albumina; O
SteatoTest, por sua vez, utiliza
ALT, IMC, colesterol, triglicerídeos e glicose, refletindo os mecanismos envolvidos
no processo patogênico da DHGNA 252,264.
Papel do estudo imunoistoquímico
O papel da análise imunoistoquímica no diagnóstico e manejo da EHNA foi
discutido por Snover 289. Esse autor defende o uso de métodos moleculares na prática
clínica, para realizar diagnóstico diferencial e, na pesquisa, para estudo de novos alvos
terapêuticos biológicos.
Previamente, analisou-se a expressão do RNAm da adiponectina e seus receptores,
adipoRI e adipoRII, por imunoistoquímica, em pacientes obesos mórbidos, submetidos à
cirurgia bariátrica 294. A expressão do mRNA da adiponectina e adipoRII mostrou-se
significativamente reduzida, em biópsias hepáticas com EHNA comparadas àquelas

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apenas com esteatose, enquanto nenhuma diferença foi encontrada na expressão do
mRNA do adipoRI. Na EHNA, a expressão do adipoRII foi negativamente correlacionada
com os níveis de AST e ALT e o grau de fibrose. Identificou-se forte expressão da
adiponectina no fígado, localizada, principalmente, nas células endoteliais dos vasos
portais e sinusoides, enquanto a expressão adipoRII ocorreu apenas em hepatócitos. A
expressão da adiponectina em pacientes obesos mórbidos também foi estudada por Ma et
al 295. Nesse estudo, da mesma forma, demonstrou-se redução da expressão da
adiponectina, em biópsias hepáticas com EHNA, comparadas àquelas com esteatose
simples. A adipocitocina correlacionou-se negativamente com o grau de inflamação e de
fibrose. Já Moschen et al 296, em estudo prospectivo com pacientes obesos também
submetidos ao mesmo procedimento cirúrgico para redução de peso, demonstraram
elevação dos níveis de adiponectina sérica após perda ponderal, sem encontrar alteração
sérica dessa citocina. Asano et al 297, estudando camundongos knockout para adiponectina e
alimentados com dieta hiperlipídica por 48 semanas, encontraram quadro de obesidade
com níveis elevados de triglicerídeos, aminotransferases e TNF-α. Fenômenos de
balonização, focos de necrose e fibrose pericelular foram vistos nos espécimes hepáticos.
Nódulos hiperplásicos e adenomatosos se desenvolveram em 12% da amostra. Os autores
concluíram que a adiponectina pode ter um papel protetor na progressão da EHNA, ao
suprimir o TNF-α e a fibrose hepática. Liu et al 298 também demonstram associação inversa
entre os níveis de adiponectina e TNF-α.
Tsujimoto et al 299, em modelo animal de EHNA, detectaram elevações dos níveis
plasmáticos de ALT e TNF-α, por meio de técnicas de ELISA e imunoistoquímica,
indicando que essa citocina está envolvida na EHNA e na hepatite alcoólica. Com
administração de uma substância anti-TNF-α, esses ratos apresentaram normalização dos
SUMÁRIO
níveis plasmáticos da aminotransferases e dessa citocina, que também teve menor
expressão tissular hepática. Adicionalmente, em cultura de células, estimuladas por uma
lipoproteína, demonstraram a participação dos macrófagos de Kupffer na expressão de
TNF-α em EHNA, contrariamente ao que ocorreu após a administração do inibidor dessa
citocina.
I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 88
9 TRATAMENTO
Ressalte-se que, embora uma série de agentes farmacológicos tenha sido testada, o
tratamento atual da DHGNA consiste no controle dos fatores de risco, com foco principal
nas mudanças de hábitos de vida, perda de peso e exercícios regulares 300-302. Estratégias
terapêuticas medicamentosas não comprovaram eficácia e a segurança em grandes
estudos randomizados ou apresentaram resultados controversos 303.
9.1 Tratamento não farmacológico
Os efeitos da redução de peso no tratamento do DHGNA incluem a melhora da
sensibilidade à insulina, diminuição da circulação de AGLs e mudanças nos padrões de
adipocitocinas, reduzindo a inflamação localizada no tecido adiposo periférico. O
aumento da atividade física, a perda gradual de peso e a cirurgia bariátrica (em casos
selecionados para tratamento da obesidade) têm mostrado resultados promissores,
entretanto, as recomendações e indicações ainda permanecem personalizadas 300. Os
resultados atestam que a terapia comportamental é definitivamente útil, até mais do que
intervenções farmacológicas, para evitar a progressão da doença. Entretanto, estudos
randomizados e controlados que avaliem a resposta histológica ainda são necessários 304,
305.
O exercício moderado, preferencialmente uma combinação de aeróbica e resistência,
realizado 3 a 4 vezes por semana, com um gasto de cerca de 400 calorias em cada tempo,
parece adequado para aumentar a melhoria nos perfis metabólicos de pacientes com
SUMÁRIO
EHNA. Parece que, entre os pacientes com DHGNA, até mesmo pequenos incrementos de
exercício físico regular podem melhorar enzimas hepáticas. Contudo, apesar do papel
protetor do exercício físico moderado, em doenças cardiovasculares e metabólicas, está
bem estabelecida, com o seu lugar e importância na DHGNA ainda requerendo apoio
científico e esclarecimentos 44.
A perda de peso moderada, por meio da restrição calórica, demonstrou melhora na
resistência insulínica hepática 303, 306. O aumento da atividade física demonstrou claros
benefícios nessa entidade nosológica, especialmente quando a perda de peso variou de 3%
a 10% do peso corporal 307. Já foi demonstrado que o treinamento físico preveniu a
instalação da esteatose hepática induzida por dieta hiperlipídica em ratos 308. Parece ser
necessária uma perda de pelo menos 3 a 5% do peso corporal para melhorar a esteatose,
porém uma perda de peso superior (até 10%) pode ser necessária para melhorar a
necroinflamação 10. Em seres humanos, a redução significativa da resistência insulínica, da
gordura e do peso corporais tem sido descrita em indivíduos submetidos a exercícios de
intensidade moderada. Importantes diferenças na redução da gordura abdominal e
visceral e dos níveis de VLDL têm sido observadas em indivíduos que praticam atividades
físicas regulares 303, 309.
A cirurgia bariátrica é uma modalidade terapêutica reservada para os casos de
obesidade mórbida (IMC ≥ 40) associados à doença hepática, quando houver falha no
tratamento conservador 253. Em estudo de revisão, Kaser; Ebenbichler e Tilg 303 sugeriram
que, após a perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica, a esteatose melhorou
significativamente, como também a inflamação do parênquima hepático. Tais evidências
reforçam a ideia de que esse tipo de intervenção representa uma das abordagens
terapêuticas mais eficientes em pacientes severamente obesos 303. Entretanto, recente

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estudo de metanálise, incluindo coortes prospectivos e retrospectivos, revelou resultados
com melhora do escore de esteatose e inflamação, em contraposição à piora do grau de
fibrose. Revisão sistemática Cochrane com resultados histológicos de cirurgia bariátrica
analisou 21 estudos de coorte prospectivos ou retrospectivos que demonstraram melhora
da esteatose ou inflamação na maioria dos estudos, com exceção de 4 estudos que
mostraram piora da fibrose. Ambas as revisões sistemáticas mostraram melhora nos testes
de função hepática e certos fatores de risco para a síndrome metabólica. No entanto, o fato
de alguns estudos mostrarem piora da fibrose hepática não pode ser esquecido. São
necessários mais estudos prospectivos a longo prazo e bem concebidos para abordar estas
questões 37, 310.
9.2 Tratamento farmacológico
A farmacoterapia na DHGNA tem objetivos que se superpõem àqueles dos
tratamentos anteriormente mencionados, no que se refere à redução de peso e dos AGLs
circulantes, melhora da sensibilidade à insulina e mudança nos padrões de resposta
inflamatória hepática.
A metformina é uma droga sensibilizadora da insulina, cujos principais efeitos
incluem a redução da produção de glicose hepática, aumento da captação da glicose no
músculo esquelético e adipócitos. Esta é estimulada pela insulina e pela diminuição da
oxidação de AGLs no tecido adiposo, o que resulta na inibição da produção de glicose,
colesterol e triglicérides 311.
O uso da metformina na esteato-hepatite foi avaliado em um grupo de pacientes
submetido a seis meses de tratamento, associado à restrição calórico-lipídica e comparado
SUMÁRIO
a outro grupo para o qual se adotou apenas dieta alimentar. Seguimento clínico foi
realizado por um período de um ano. No grupo tratado com a metformina, constatou-se
significativa melhora da esteato-hepatite, haja vista a redução das alterações bioquímicas e
enzimáticas, bem como a redução da atividade necroinflamatória lobular, sem efeito,
contudo, sobre a fibrose hepática. Ao longo de um ano de seguimento clínico-laboratorial,
não se constatou uma resposta terapêutica sustentada significativa, o que pôs em questão
a eficácia da droga 312.
Por outro lado, um estudo aberto, randomizado, em pacientes não diabéticos
portadores de DHGNA, demonstrou eficácia da metformina, mediante avaliação de
parâmetros laboratoriais similares, quando comparados a pacientes submetidos ao
tratamento com vitamina E ou induzidos à perda de peso 313. Recentemente, um estudo
randomizado duplo-cego não comprovou qualquer benefício no tratamento com
metformina sobre parâmetros bioquímicos, histológicos ou tomográficos em comparação
com placebo ou com intervenções do estilo de vida. Por essas razões, não tem sido
recomendada como terapia inicial, exceto em casos selecionados 10, 101, 300.
As glitazonas (substâncias agonistas de receptores PPAR-) aumentam a
sensibilidade à insulina e promovem a captação da AGLs nos adipócitos e sua
diferenciação. Desse mecanismo, resulta o acúmulo de triglicerídeos celulares, com
redução da liberação de ácidos graxos para o fígado. Até o momento, ao contrário da
metformina, as glitazonas têm-se mostrado eficazes em melhorar os aspectos bioquímicos
e histológicos da EHNA de acordo com metanálise de estudos controlados e
randomizados, em pacientes com EHNA, submetidos à biópsia hepática. Mesmo assim,
investigações adicionais são necessárias para comprovar eficácia em longo prazo do
tratamento com glitazonas em pacientes não diabéticos 314. A pioglitazona pode ser
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utilizada para tratar esteato-hepatite em doentes com EHNA comprovada por biópsia. No
entanto, deve-se notar que a maioria dos doentes que participaram dos estudos clínicos
que investigaram a pioglitazona para EHNA eram não diabéticos e que a segurança e a
eficácia, neste caso, não estão estabelecidas 10.
Por conseguinte, os dados atuais sugerem que as tiazolidinedionas podem ser
eficazes no tratamento da EHNA e estão associadas a uma melhora significativa de
biomarcadores e marcadores histológicos como esteatose e inflamação e possivelmente
retardamento da fibrose, embora os efeitos possam ser invertidos após a descontinuação
da medicação. No entanto, deve ter-se cuidado com o uso de TZDs devido aos conhecidos
efeitos adversos cardiovasculares 310.
Observou-se que a vitamina E (tocoferol α), administrada numa dose diária de 800
UI/dia, melhora a histologia do fígado em adultos não diabéticos com EHNA
comprovada por biópsia e, por isso, deve ser considerada como uma primeira linha de
farmacoterapia para esta população de pacientes. Todavia, a vitamina E não é
recomendada para o tratamento da EHNA em doentes diabéticos, DHGNA sem biópsia,
EHNA com cirrose, ou cirrose criptogênica 10.
A hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL e níveis elevados de LDLc – elementos
de definição da síndrome metabólica – representam um risco estabelecido para eventos
coronarianos maiores. Estudo randomizado demonstrou que o tratamento combinando
atorvastatina e fenofibrato, complementado com terapia de outros componentes da
síndrome, conduziu à melhora bioquímica e ultrassonográfica de pacientes com DHGNA
87, 315.
SUMÁRIO
As estatinas são a classe mais importante do grupo de fármacos hipolipemiantes,
com resultados comprovados sobre o sistema cardiovascular. Age inibindo de forma
competitiva, a 3-hydroxi-3-metil-glutaril-CoA-redutase (HMG-CoA redutase ou HMGCR),
diminuindo o tamanho das partículas de LDL circulante. Reconhecem-se também seus
efeitos pleiotrópicos, que incluem ação anti-inflamatória, imunomoduladora e
antioxidante, bem como suas propriedades sobre a disfunção endotelial eóxido nítrico
(ARGO et al., 2008). Estudos em animais sugerem que seus efeitos sobre o óxido nítrico
podem resultar em uma diminuição da hipertensão portal 303.
Quatro ensaios clínicos randomizados avaliaram a eficácia das estatinas no
tratamento da DHGNA. Em um desses estudos, a sinvastatina não alterou a histologia
hepática; em outro, a atorvastatina foi bem tolerada, melhorou significativamente os
marcadores radiológicos e os niveis lipêmicos, sem repercussão sobre o metabolismo da
glicose. A ezetimiba foi avaliada em dois ensaios não controlados e em dois ensaios
clinicos randomizados, com consistente melhora da histologia hepática e dos lipídios
plasmáticos. A partir da análise de ensaios disponíveis, verifica-se que os agentes
redutores do colesterol podem beneficiar consideravelmente os pacientes com DHGNA 317.
A hepatotoxicidade potencial de agentes hipolipemiantes, especialmente nos
portadores de doença hepática crônica, é uma preocupação constante. Há evidências que
demonstram a segurança da terapia padrão com estatinas, notadamente com a forma
hidrofílica, como a pravastatina, em pacientes com elevações de aminotransferases basais
300.
Os efeitos do bezafibrato (PPAR pan-agonista) foram avaliados em um estudo
comparativo contra um PPAR-δ agonista (GW501516), em modelo experimental, em que
foram utilizados ratos submetidos à dieta deficiente em colina, que induz EHNA 318. Nesse
I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 94
modelo, ambos os compostos elevaram os níveis de RNAm hepático de enzimas que estão
associadas à beta-oxidação (via acetil-COA-oxidase). Também se observou uma redução
dos níveis de citocinas inflamatórias, como TGF-β1, IL-6, IL-1β, proteína ativadora de
monócito, TNF-α e NFκB e os níveis plasmáticos de ALT. Os resultados sugerem que o
PPAR- δ agonista e, sobretudo, o bezafibrato, podem melhorar a esteatose por meio do
mecanismo de redução da beta-oxidação lipídica, prevenindo o desencadeamento da
cascata inflamatória.
Estudo experimental demonstrou que a dose de 100mg/kg/dia (correspondente à
dose terapêutica clínica), administrada a camundongos, tem forte efeito na ativação do
receptor PPAR-α e na sua cascata de sinalização 319. O fenofibrato, PPAR-α agonista
mostrou significativo efeito na redução da resistência insulínica, determinada pelos níveis
de insulina e de glicose, em modelo experimental de obesidade induzida por dieta 320.
Sasaki et al 148 em estudo experimental, mostraram que o bezafibrato melhorou os
níveis de glicemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, bem como os valores séricos de
adiponectina e leptina após oito semanas de tratamento. Similarmente, Kim et al 321 e
Nagai et al 322 divulgaram respectivos resultados de tratamentos com fibratos em pacientes
e em ratos alimentados com dieta rica em frutose, nos quais ocorreu evidente melhora dos
principais fatores de risco da síndrome metabólica.
O mecanismo que melhor explica a reversão dos fatores de risco da DHGNA e
EHNA nos animais tratados com bezafibrato fundamenta-se no efeito positivo sobre os
receptores PPAR-γ, os quais se expressam predominantemente no tecido adiposo. Nessa
topografia, eles participam da regulação da resistência insulínica, aumentando a expressão
do transportador de glicose tipo 4 (GLUT4) 323. Esse subtipo de receptor, o PPAR-,
promove a captação dos ácidos graxos pelos adipócitos, que se tornam maduros e os
SUMÁRIO
retêm. Consequentemente, o influxo de ácidos graxos ao fígado é reduzido 324. Com base
em ação fisiopatológica similar, Risérus et al. (2005) utilizaram outro agonista PPAR-γ, a
rosiglitazona, mostrando sua regulação positiva sobre a atividade da estearoil-CoA
desaturase-1, que estimula a secreção do VLDL. A hipolipemia com repercussão sobre a
inibição da esteatose hepática, após os tratamentos preconizados por esses autores, está
em concordância com os resultados obtidos na pesquisa ora apresentada, na qual ocorreu
reversão quase completa da deposição de gordura e inflamação do parênquima hepático,
no grupo de animais tratados com bezafibrato.
Ackerman et al 326 relataram significativa redução experimental da esteatose
macrovesicular hepática no tratamento com bezafibrato, porém sem alterações na retenção
lipídica microvesicular, inflamação ou escore de fibrose. Em camundongos com EHNA
induzida por glutamato monossódico, esse medicamento sintético promoveu marcada
redução e quase desaparecimento das vesículas de gordura e melhora do escore de
atividade da DHGNA 148. A melhora da esteatose tem sido atribuída à regulação positiva
dos receptores PPAR-α sobre a beta-oxidação mitocondrial dos ácidos graxos, concorrendo
para o aumento do catabolismo desses e prevenindo, consequentemente, a deposição de
triglicérides hepatocelulares 318, 324
O efeito positivo sobre os receptores PPAR-γ se expressa, predominantemente, no
tecido adiposo, que participa dos mecanismos de resistência insulínica, ao regular
positivamente o transportador de glicose tipo 4 323. Esse subtipo de receptor promove a
captação dos ácidos graxos para os adipócitos, induzindo sua diferenciação, aumentando
o acúmulo de triglicerídeos e reduzindo o influxo de ácidos graxos ao fígado 324.
Adicionalmente, a ativação do PPAR-γ resulta da regulação da atividade da estearoil-CoA
desaturase-1 (SCD-1), que promove a secreção do VLDL 325.

I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 96
O estresse oxidativo é considerado um dos principais fatores contribuintes para a
patogênese da EHNA. Substâncias antioxidantes, como tocoferol (vitamina E), mostraram-
se capazes de inibir a peroxidação lipídica e suprimir citocinas pró-inflamatórias 327.
Duvnjak et al 300 sugeriram que o uso isolado da vitamina E no tratamento da DHGNA,
com base nas suas propriedades antioxidantes, é insuficiente para inibir a progressão
dessa doença, razão por que é preciso associá-la com outros agentes terapêuticos. Estudo
comparativo, randomizado e controlado, demonstrou que nem a vitamina E nem a
metformina foram superiores ao placebo na redução sustentada dos níveis séricos de ALT,
em pacientes pediátricos com esteatose hepática 328. Recentemente, o estudo PIVENS
demonstrou eficácia da vitamina E na reversão de alterações histológicas da doença 329.
Outro estudo randomizado controlado com placebo em adultos com EHNA,
confirmada por biópsia, revelou que o uso de pentoxifilina por um ano foi bem tolerado e
melhorou o escore de EHNA quando comparado ao placebo. Nesse estudo, entretanto,
não foi observada melhora significativa no escore de fibrose 330.
O papel do S-nitroso-N-acetilcisteína (SNAC) em reduzir o estresse oxidativo e
inibir o desenvolvimento da EHNA foi demonstrado em experimento com camundongos
obesos ob/ob. Os dados sugeriram potencial terapêutico para o doador de óxido nítrico na
EHNA 331.
Os probióticos são capazes de diminuir a permeabilidade da parede intestinal e a
translocação bacteriana e a endotoxemia, em modelos animais (IACONO et al., 2011).
Podem limitar o estresse oxidativo e inflamatório do fígado e, em algumas situações,
melhorar o estado histológico. Portanto, são considerados como outra possível indicação
no tratamento da esteato-hepatite não alcoólica 333.
SUMÁRIO
A hipótese de que o aumento da atividade do sistema renina-angiotensina-
aldosterona poderia desempenhar um papel-chave na patogênese da síndrome metabólica
motivou investigações sobre a eficácia do bloqueio dos receptores da angiotensina
também na DHGNA. Em modelos animais e humanos, observou-se melhora nos padrões
de aminotransferases, GGT, citocinas e atividade necroinflamatória, bem como redução da
ativação das células estreladas. Losartan, valsartan e telmisartam são os fármacos mais
estudados desse grupo 334, 335.
O ácido obeticólico é um derivado do ácido quenodesoxicólico, um agonista
seletivo do receptor de Farnesoid X (FXR), membro da superfamília de receptores
nucleares. É expresso principalmente no fígado, intestino, rim e, em menor grau, no tecido
adiposo. Regula uma variedade de genes-alvo envolvidos no controle de ácidos biliares,
lipídios e homeostase de glicose, bem como genes que afetam a regulação de respostas
imunes. Controla o metabolismo da glicose através da regulação da gluconeogênese e da
glicogenólise no fígado e através da regulação da sensibilidade periférica à insulina no
músculo esquelético e no tecido adiposo. O tratamento com ácido obeticólico resultou em
aumento da sensibilidade à insulina, na regulação do metabolismo da glicose e do
metabolismo lipídico e demonstrou propriedades anti-inflamatórias, juntamente com
efeitos antifibróticos acentuados em modelos pré-clínicos 336. Estudos futuros são
necessários para fornecer dados adicionais sobre os efeitos do ácido Obeticólico na
melhora dos marcadores da DHGNA. Além disso, estes estudos terão de abordar as
potenciais consequências das alterações lipídicas nos resultados cardiovasculares.
A maior utilização de novas estratégias de tratamento parece sinalizar o início de
uma nova era para a DHGNA 215, considerando-se que tais perspectivas parecem
interferir na regulação positiva indireta da adiponectina, bem como sobre outros

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mecanismos etiopatogenéticos, com destaque para o metabolismo intracelular de ácidos
graxos, cascata inflamatória intra-hepática e modificações da flora intestinal. Tem-se
demonstrado a potencialização de ação da adiponectina associada a outros agentes
farmacológicos, incluindo o ezetimibe, orlistat ou sibutramina, com resultados eficazes na
melhora de níveis bioquímicos e enzimáticos, bem como das alterações histológicas do
fígado gorduroso em ratos. Similarmente, essa citocina e outras adipocitocinas parecem
constituir um alvo promissor no tratamento da doença em humanos. Outra classe de
fármacos, como as incretinas, até então de uso exclusivo na terapêutica antidiabética,
mostrou-se útil na melhora da sensibilidade à insulina e na perda de peso corporal na
DHGNA 303, 337
9.3 Transplante hepático
A DHGNA tornar-se-á uma das principais causas de doença hepática terminal,
carcinoma hepatocelular e indicação de transplante hepático no mundo. No contexto da
DHGNA, o CHC pode surgir no fígado não cirrótico, estando associado à presença da
síndrome metabólica e sexo masculino. A síndrome metabólica e seus componentes
também desempenham um papel fundamental na progressão histológica da DHGNA,
porém outros fatores genéticos e ambientais podem influenciar a história natural. A
importância da DHGNA em termos de sobrevivência global se estende além do fígado,
onde a doença cardiovascular e malignidade representam outras causas importantes de
morte 338.
Tem sido descrito um aumento da ocorrência de síndrome metabólica e dos seus
fatores de risco, nas situações de pós-transplante hepático, em comparação com a
população de pacientes não submetida a este procedimento. A taxa de risco para o
SUMÁRIO
desenvolvimento de síndrome metabólica em receptores de transplante hepático pode
chegar a ser duas vezes mais elevada do que na da população geral 339. Os fatores de maior
risco pré-transplante incluem: imunossupressão, idade elevada, sexo masculino, história
de tabagismo índice de massa corporal >30 kg/m2, diabetes, índice de massa corporal do
doador e a etiologia da doença hepática subjacente que resultou no transplante 340.

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10 HISTÓRIA NATURAL E PROGNÓSTICO
A história natural da DHGNA não está bem definida, com base em estudos
longitudinais e prospectivos. De uma forma geral, progride lentamente ao longo de
muitos anos ou décadas, mas o prognóstico é diferente nos diversos espectros da doença
133. Os pacientes com esteatose parecem ter um prognóstico mais favorável. Estudo de
coorte realizado com 109 pacientes obesos mórbidos, acompanhados por quase 17 anos,
encontrou incidência de cirrose em <1% da amostra 341. Durante o seguimento, um quarto
dos pacientes morreram, mas a curva de sobrevivência da população em geral caiu dentro
do intervalo de confiança de 95% da curva de sobrevida dos pacientes com esteatose leve.
Nesse estudo, o paciente que desenvolveu cirrose foi o único que morreu de causas
relacionadas com o fígado. Por outro lado, pacientes com cirrose por consequência da
esteato-hepatite têm um pior prognóstico,como demonstrado em três estudos, nos quais 9
a 26% dos pacientes morreram dentro de 4 a 10 anos de seguimento, com a maioria das
causas de morte relacionadas com a fase final da doença hepática 342-344.
Powelle et al relataram estudo com 13 pacientes com EHNA que foram submetidos
a biópsias hepáticas seriadas após acompanhamento de 1 a 9 anos. Em cinco pacientes,
foram encontrados sinais de doença histológica progressiva, seis permaneceram
inalterados e duas apresentaram melhora histológica 260. Fassio et al 345 descreveram um
estudo no qual um terço desses pacientes apresentou progressão da fibrose na segunda
biópsia após uma companhamento médio de 4,3 anos. Obesidade e IMC foram os únicos
fatores associados à tal progressão, na qual pelo menos metade (45%) da sua população
era de pacientes obesos (definida pelo IMC> 30 kg/m2 e caucasianos 345. Telie et al 257
SUMÁRIO
acompanharam 12 pacientes com esteatose pura (sem esteato-hepatite ou fibrose)
submetidos à biópsia de repetição após um intervalo de 7,6 a 16 anos. Nesta casuística, um
paciente desenvolveu fibrose, e nenhum caso evoluiu para esteato-hepatite. HUI et al 343
estudaram 17 pacientes de origem asiática, que foram acompanhados por um período
médio de 6,1 anos (3,8 a 8,0 anos), tendo sido submetidos a uma segunda biópsia hepática.
Nove pacientes (53%) apresentavam doença progressiva, com piora do escore de fibrose.
Nenhuma correlação estatisticamente significativa foi encontrada entre a variação dos
escores histológicos e parâmetros metabólicos. Sete pacientes desenvolveram hipertensão
ou diabetes mellitus durante o período de seguimento.
A história natural da DHGNA permanece por ser definida. Os pacientes com
esteatose pura em biópsia hepática seguem um curso relativamente benigno, enquanto os
pacientes com alterações histológicas necro-inflamatórias e / ou fibrose pode progredir
para a fase final da doença hepática. Um passo inicial no tratamento é o controle das
condições associadas, tais como obesidade, diabetes mellitus e hiperlipidemia. Pacientes
com esteato-hepatite e/ ou fibrose na biópsia podem se beneficiar da terapia
farmacológica. Já pacientes com cirrose descompensada podem ser candidatos a
transplante hepático.
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Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica |1

Doença hepática gordurosa

MÔNICA SOUZA DE MIRANDA HENRIQUES

Todos os direitos dos autores.

Editoração/Capa: Magno Nicolau

Revisão: Juliene Paiva de Araújo Osias

D651 Doença hepática gordurosa não alcoólica.

1. Medicina 2. Doença hepática I. Título

2 ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO ....................................................................................... 10

3 HISTOLOGIA E FISIOLOGIA HEPÁTICAS ................................................................................. 32

4 CLASSIFICAÇÃO CLÍNICO-PATOLÓGICA DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA ........... 38

5 FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA ...................................... 39

5.8 Lipotoxicidade e apoptose........................................................................................ 58

6 EHNA E RISCO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR .................................................................. 61

7 PAPEL DO BAÇO ............................................................................................................ 63

8 DIAGNÓSTICO DA DHGNA ................................................................................................. 66

10 HISTÓRIA NATURAL E PROGNÓSTICO ................................................................................ 100

acadêmico, e o número de estudos científicos tem aumentado de forma exponencial. As

linhas de pesquisa na área estão em franca expansão, e a aquisição de novos

conhecimentos tem superado a habilidade humana em acompanhar tamanha evolução.

objetivo apresentar o resultado de um conjunto de estudos científicos, que contribuíram

mecanismos fisiopatogênicos, vias de sinalização e métodos diagnósticos e terapêuticos,

sem, contudo, esgotar o assunto.

Em 1980, Jurgen Ludwig et al 1 descreveram uma série de pacientes com doença

hepática crônica e esteato-hepatite em biópsia hepática. Todos os pacientes negavam a

nome, e sua causa era desconhecida.

Apesar das premissas pouco favoráveis, Ludwig denominou-a de "esteato-hepatite

Entretanto, duas observações importantes permitiram a individualização desta

sobrepeso e apresentavam manifestações costumeiramente associadas à obesidade. Estas

observações anteriores mostraram uma associação entre obesidade e doenças do fígado,

menos evidentes ou mesmo ausentes 2.

No entanto, a última década testemunhou avanços significativos, resultando na

demonstração de que está fortemente associada com resistência periférica e hepática à

insulina 4. Isso se traduz em um aumento da prevalência e gravidade das complicações

fenotípicas da resistência insulínica, principalmente as características clínicas e biológicas

adicionais que mostraram o sobrepeso e a obesidade como condições inflamatórias 6 e que

podem desencadear mecanismos fibrogênicos 3, sendo a resistência à insulina um fator

preditivo independente. A associação entre DHGNA e resistência insulínica está presente

manifestação da síndrome metabólica 5,7, cujos principais componentes são obesidade

abdominal, dislipidemia aterogênica, hipertensão arterial, resistência

insulínica/intolerância à glicose, estado pró-inflamatório e estado pró-trombótico 8. Os

fatores de risco associados à DHGNA estão correlacionados a um pior prognóstico e

desenvolvimento de doença potencialmente grave e progressiva do fígado 9.

A DHGNA é considerada uma doença espectral, definida pelo acúmulo de lipídios

no interior dos hepatócitos superior a 5% do peso do fígado, na ausência de causas

secundárias, tais como a hepatite B ou C, ou ingestão contínua de etanol em excesso (<20 g

distúrbios hereditários 10. Apresenta-se na forma esteatótica pura ou associada a

fenômenos necroinflamatórios, denominada esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).

Vem sendo considerada a hepatopatia mais comum da atualidade e a causa mais

frequente de aumento das aminotransferases e de cirrose criptogênica 11-13, podendo

normal 19 e em mais de 80% entre obesos 20.

No Brasil, um estudo epidemiológico multicêntrico envolvendo pacientes com

DHGNA revelou prevalência de obesidade e de sobrepeso em 44,7% e 44,4% dos

pacientes, respectivamente 21. No entanto, devido à falta de métodos diagnósticos não

invasivos de confiança adequados à triagem da população em geral, a real prevalência da

esteatose hepática é provavelmente ainda subestimada 10, 22, 23.

Dados coletados do Sistema Nacional de Saúde e Nutrição dos Estados Unidos,

crônica permaneceu estável. Entretanto, a prevalência da DHGNA aumentou de forma

C, transformando-se, rapidamente, na principal indicação de transplante de fígado 25-27.

A EHNA configura-se, portanto, como uma patologia, cuja mortalidade global e

relacionada ao fígado está bastante aumentada em relação à população geral 28. As

principais causas de morte em pacientes com DHGNA, em geral, são: infecções e

complicações relacionadas com a cirrose, principalmente hemorragia por varizes,