Arlindo Ugulino Netto.

METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS

2014

Os lipídios (colesterol, éster de colesterol, triglicerídeos,

fosfolipídios, etc.) não circulam livremente no plasma sanguíneo (por
ser um meio predominantemente aquoso), mas sim, evolvidos por
complexos proteicos denominados lipoproteínas plasmáticas. A
lipoproteína tem estrutura esferoide, de caráter micelar, em que na
superfície estão os lipídios anfipáticos e no interior os lipídios
hidrofóbicos. Além dos lipídios, há também a porção proteica, que
pode ser mais periférica ou integral (atravessam toda a estrutura da
lipoproteína).
Os lipídios se condensam à apoproteína (porção proteica
da lipoproteína), formando a estrutura esférica que caracteriza a
lipoproteína plasmática. No centro dessa esfera, situam-se os
compostos mais apolares: triglicerídeos, ésteres de colesterol. Mais
na região periférica se concentram o colesterol e fosfolipídios (por
serem menos apolar que aqueles compostos que ficam no centro).
A partícula de lipoproteína é constituída por uma monocamada externa que contém colesterol livre,
fosfolipídios e apoproteínas. Os ésteres de colesterol e os triglicerídeos localizam-se no interior da partícula.
Em resumo, as lipoproteínas são partículas esféricas com um centro hidrofóbico (triglicerídeos e colesterol
esterificado) e na superfície da membrana, apolipoproteínas, colesterol livre e fosfolipídios.

CLASSIFICAÇÃO
Podem ser encontradas circulando na corrente sanguínea quatro diferentes tipos de lipoproteínas:
quilomícrons, VLDL, LDL e HDL. O que diferencia uma da outra é o conteúdo que cada uma carrega. Esse grupo pode
ser classificado quanto a dois critérios:

• Quanto à densidade:
✓ Quilomícrons: são sintetizados no intestino delgado (enterócitos). São ricos em TGL provenientes da dieta.
Possui um conteúdo proteico muito pequeno (cerca de 1% a 2% de sua massa), sendo então considerada
uma molécula leve. Apresentam, principalmente 3 apoproteínas: Apo B48, Apo CII e CIII, Apo E, Apo AI e
AII.
✓ VLDL (Very Low Density Lipid): Sintetizada no fígado (hepatócitos). Transporta majoritariamente os TGL
endógenos (sintetizados pelo próprio organismo a partir do excesso de carboidratos). Apresenta
principalmente 2 apoproteínas: Apo B100 e Apo CIII.
✓ LDL (Low Density Lipid): Transporta majoritariamente o colesterol livre. Tem como principal apoproteína
associada a Apo B100.
✓ HDL (High Density Lipid): também sintetizada pelo fígado, transporta principalmente fosfolipídios e ésteres
de colesterol. De todas as lipoproteínas, é a que tem maior conteúdo proteico, daí sua designação como
“alta densidade”. Tem como principais apoproteínas: Apo AI, Apo CII e a Apo E.

OBS1: Quanto maior o conteúdo proteico, maior a densidade.

• De acordo com a mobilidade eletroforética:

✓ Quilomícrons
✓ β-lipoproteína (LDL)
✓ Pre-β-lipoproteína (VLDL)
✓ α-lipoproteína (HDL)

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APOLIPOPROTEÍNAS
Para se tornar solúvel, o lipídio precisa se ligar às apoproteínas (ou apolipoproteínas). São as principais
componentes das lipoproteínas, sendo classificadas de acordo com a designação alfabética de A a E. São responsáveis
pelo reconhecimento da partícula pelos receptores.

FUNÇÕES DAS APOLIPOPROTEÍNAS

✓ Fazem parte da estrutura das lipoproteínas. Ex: Apo B.
✓ São co-fatores enzimáticos. Ex: Apo C-II da lipoproteína lipase; Apo A-I da lecitina colesterol-aciltransfrase.
✓ Servem como ligantes para a interação com os receptores de lipoproteínas dos tecidos. Ex: Apo B-100 e apo E
para o receptor-LDL (Apo B100/Apo E); Apo E para a proteína relacionada a receptor (LRP); Apo A-I para o
receptor da HDL.

TIPOS DE APOPROTEÍNAS
• A-I (28.300) - principal proteína da HDL.
▪ 90 –120 mg% no plasma; ativadora da LCAT (Lecitina colesterol acil transferase, responsável
pela esterificação do colesterol)

• A-II (8.700) – ocorre na HDL

▪ 30 – 50 mg %; aumenta a atividade da lipase hepática.

• B-48 (240.000) – encontrada apenas nos quilomícrons.

▪ <5 mg %; derivado da apo B-100; não possui a região de ligação da LDL-receptor da apo B-100.
Isso se dá devido ao fato da apo B-48 possuir a região amino-terminal da proteína Apo-B100,
porém, a região que é reconhecida pelos receptores é a região carboxi-terminal.

• B-100 (500.000) – principal proteína na LDL.

▪ 80 –100 mg %; liga-se ao LDL receptor

• C-I (7.000) – quilomícrons, VLDL, HDL

▪ 4 – 7 mg %; ativa a LCAT

• C-II (8.800) – quilomícrons, VLDL, HDL

▪ 3 – 8 mg %; ativa a lipoproteína lípase

• C-III (8.800) - quilomícrons, VLDL, IDL, HDL

▪ 8 15 mg %; inibe a ativação da lipoproteína lípase

• D (32.500) - HDL
▪ 8 – 10 mg %; também chamada de colesterol ester proteína transfererase (CETP)

• E (34.100) - quilomícrons, VLDL, IDL HDL

▪ 3 – 6 mg %; liga-se ao LDL receptor

• H (50.000) – quilomícrons; também conhecido como β-2-glicoproteína I (envolvido no metabolismo dos TG).

PRINCIPAIS ENZIMAS DO METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS

• Lipoproteína Lipase (LPL): hidrolisa o triglicerídeo dos quilomícrons e VLDL estimulada pela ApoCII
• Triglicerídeo Lipase Hepática (HTGL): hidrólise dos triglicerídeos das Lipoproteínas parcialmente digeridas pela
LPL, convertendo IDL em LDL.
• Lecitina Colesterol Aciltransferase (LCAT): esterifica o colesterol remanescente da HDL.
• Proteína Transferidora de Ésteres de Colesterol (CEPT): Transfere os ésteres de colesterol de HDL para VLDL
ou LDL, em troca de triglicerídeos.

QUILOMÍCRONS
Os quilomícrons (QM) são lipoproteínas de densidade muito baixa (menor que 1.006). São responsáveis por
transportar os triglicerídeos da dieta do intestino para os tecidos periféricos. Suas principais características são:
✓ Densidade <1.006
✓ Diametro 80 - 500 nm
✓ Triglicerides da dieta

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✓ ApoB-48, apoA-I, apoA-II, apoA-IV, apoC-II/C-III, apoE

✓ Eletroforese: não migra, permanecendo no ponto de aplicação.
✓ A meia-vida é curta, inferior a uma hora.

METABOLISMO DOS QUILOMÍCRONS

Os lipídios da dieta (TGL exógenos)
passam pelo trato gastrointestinal e, em
nível do enterócito, são ressintetizados,
sendo associados a proteínas, formando
assim os QM nascentes. A principal
apoproteína sintetizada no intestino é a apo
B48. Os QM nascentes passam para a
circulação linfática. E em nível do ducto
torácico, passam para o sangue. Nesse
nível, o QM recebe Apo CII e a Apo E de
uma partícula de HDL existente.
Ao receber a Apo CII, os QM, agora
ativos, sofrem ação da lipoproteína lipase
vascular, presente nos capilares linfáticos.
Estas atuam hidrolisando o TGL presente
em uma concentração muito elevada
nesses QM, liberando AG e glicerol, que
serão captados por tecidos extra-hepáticos
(periféricos).
É dessa forma que os lipídios ingeridos começam a ser estocados no tecido adiposo ou transportados para os
músculos. Com isso, essa lipoproteína perde cerca de 80% da massa de TGL inicial que continha, perdendo em grande
parte seu diâmetro, passando a se chamar quilomícron remanescente. Ao ser hidrolisada, devolve à HDL as apo A e
apo C, permanecendo apenas com a apo E.
O destino dessa partícula é ser captada pelo fígado por meio do receptor da LDL (LDL Apo B100/Apo E) por
reconhecer a apo E. O conteúdo dos QM, ao chegar ao fígado, é degradado para ser utilizado na formação das VLDL.

OBS2: A lipoproteína lipase é chamada de fator de clareamento do plasma, pois ao quebrar os TGL, deixa o soro mais
límpido. Defeitos nessa enzima (ou na ApoCII) gera um acúmulo de TGL no sangue.
OBS3: O processo de clearence consiste na degradação (depuração) do QM remanescente no fígado, retirando-o do
sangue.

VLDL
A VLDL é uma partícula rica em TGL sintetizados no fígado (TGL endógeno). É um pouco mais denso que os
QM, possuindo como apoproteínas: Apo B100, Apo E e as Apo CII e CIII. As principais características da VLDL são:
✓ Densidade >1.006
✓ Diâmetro 30 - 80nm
✓ Transporta triglicerídeos endógeno
✓ ApoB-100, apoE, apoC-II/C-III
✓ Migração na eletroforese: pré-betalipoproteína
✓ Formado no fígado como VLDL nascente (contém: triglicerídeos, apoE and apoB-100)

SÍNTESE DA VLDL
A síntese da VLDL ocorre no fígado, ao receber
os TGL endógenos com a apo B100. A VLDL nascente
apresenta uma grande quantidade de TGL, os quais
foram sintetizados pelo fígado a partir da degradação
dos QM remanescentes. A VLDL é então lançada no
sangue.
No sangue, a HDL doa a apo CII e apo E para a
VLDL. A apo CII ativa então a lipoproteína lipase, que
começa a digerir os TGL da VLDL, fazendo dela uma
partícula menor, a VLDL remanescente (ou IDL –
lipoproteína de densidade intermediária). A apo CII é
então devolvida para a HDL. É dessa forma que o
organismo estoca o excesso de lipídios e carboidratos
no tecido adiposo.

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A VLDL remanescente tem dois destinos:

✓ Ser absorvida pelo fígado e metabolizada;
✓ Grande parte da VLDL forma a LDL (rica em colesterol) por meio da enzima Triglicerídeo Lipase Hepática
(HTGL).

IDL
✓ Densidade: 1.006 - 1.019
✓ Diâmetro: 25 - 35nm
✓ Ésteres de colesterol e triglicerídeos
✓ apoB-100, apoE, apoC-II/C-III
✓ Eletroforese: pre-β

LDL
Lipoproteína de baixa densidade, formada a partir da
VLDL da circulação. É chamada de "colesterol ruim" ou
"colesterol mau", porque em altas taxas ela está relacionada
com a aterosclerose, e, portanto está também indiretamente
relacionada ao infarto e AVC, por exemplo. Em geral, o LDL
transporta colesterol e triglicerídeos do fígado e intestino
delgado às células e tecidos que estão necessitando destas
substâncias. Suas principais características são:
✓ Densidade: 1.019 - 1.063
✓ Diâmetro: 18-25nm
✓ Ésteres de colesterol
✓ ApoB-100
✓ Migração na eletroforese: Beta
✓ Valores de Referência:
Desejável: < 130 mg/dL
Risco moderado: 130-159 mg/dL
Alto risco: >160 mg/dL

SÍNTESE DA LDL
Na verdade, a LDL é formada a partir da VLDL remanescente, após a digestão dos TGL. Por isso, a LDL
transporta principalmente o colesterol livre, tendo como função distribuir o colesterol às células. Todos os nossos tecidos
reconhecem a LDL através de receptores para a apo B100, que captam a LDL circulante, retirando-a da circulação
sanguínea (endocitose mediada por receptor).
O colesterol é um excelente componente de membrana, sendo de grande importância no organismo. Além disso,
nas glândulas suprarrenais e órgãos sexuais, é precursor dos hormônios esteroides.

METABOLISMO DA LDL

Os LDL-receptores são sintetizados no

RER e transportados ao CG, onde sofre
transformações para serem liberados à membrana
plasmática. Na MP, os receptores passam a se
localizar em fendas revestidas por clatrinas. A apo
B100 se liga ao receptor e se internaliza na célula
formando um endossomo.
Ao formar o endossomo, os LDL-
receptores voltam à membrana plasmática em um
mecanismo conhecido por reciclagem. Os
lisossomos possuem enzimas digestivas que vão
degradar a apo B100 a aminoácidos e quebrar o
colesterol esterificado em colesterol livre, que será
utilizado na estruturação da MP.

OBS4: Ver em Correlações Clínicas, mais adiante,

hipercolesterolemia familiar.

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O excesso do colesterol na célula é regulado de três formas:

✓ Inibição da síntese de receptores da LDL;
✓ Inibição da atividade da enzima HMG CoA redutase (enzima que regula a síntese de colesterol
endógeno);
✓ Aumento da atividade da enzima ACAT (acil colesterol aciltransferase, que esterifica o colesterol livre
dentro da célula). A enzima LCAT, diferentemente da ACAT, esterifica o colesterol dentro da HDL.

LIPOPROTEÍNAS (a) – LP(a)

É uma lipoproteína aterogênica que consiste em LDL ligada a uma proteína a. A apo-a
é covalentemente ligada a apoB-100 por ligação sulfídrica. Seus altos índices geram um alto
risco associado com desenvolvimento prematuro de doenças arterial coronariana.

HDL
Chamada de lipoproteína de alta densidade por ter um grande conteúdo proteico, sendo a principal proteína
constituinte da HDL a apo A. Ela faz o transporte do colesterol dos tecidos para o fígado. É chamada de "colesterol
bom", porque se acredita que ela seja capaz de retirar ateromas das artérias. Suas principais características são:
✓ Densidade: 1.063-1.210
✓ Diâmetro: 5-12nm
✓ Ésteres de colesterol e fosfolipídeos
✓ apoA-I, apoA-II, apoC-II/C-III and apoE
✓ Migração eletroforética: posição alfa
✓ Função: faz o transporte reverso do colesterol (transporta o colesterol dos tecidos perifericos para o fígado).

TIPOS DE HDL
• HDL nascente: partícula discoide
o Contem: colesterol, fosfolípideos, apoA-I, apoA-II, apoE.;
o É formado no fígado e no intestino
o O HDL adquire o colesterol nos tecidos periféricos e pela ação de LCAT é esterificado, formando uma particula
esférica denominada HDL3.

• HDL3
o Composto de colesterol, ésteres de colesterol, fosfolipídeos, apoA and apoE.
o Pela ação da CETP, (Proteína transferidora de ésteres de colesterol) os ésteres de colesterol são transferidos
para o VLDL, quilomícrons e remanescentes em troca de triglicerídeos.
o O triglicerídeo adquirido aumenta o tamanho da partícula que é denominada de HDL2.
o A enzima lipase hepática hidrolisa o fosfolipídeos e triacilglicerol, permitindo que o colesterol esterificado seja
liberado no fígado.
o A partícula se torna mais densa e forma a HDL3.

METABOLISMO DA HDL
Diferentemente da LDL, que é
formada a partir da VLDL, a HDL é
sintetizada independentemente. A HDL
pode ser formada no fígado e no intestino
delgado. Ao ser formada, apresenta um
formato discoidal por possuir uma
bicamada fosfolipídica.
A HDL, bastante rica em lecitina,
apresenta ainda a Apo AI. Essa
apoproteína capta uma enzima plasmática
conhecida como LCAT (lecitina colesterol
acil transferase).

OBS: Defeitos na apo AI, não haverá

funcionamento da LCAT, por ser um co-fator
dessa enzima. A LCAT esterifica o colesterol
livre. Além disso, a LCAT cliva um ácido graxo
da lecitina. Dessa forma, sob ação da LCAT,
são produzidos um éster de colesterol e a liso-
lecitina (lecitina sem AG na posição 2).

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A HDL transporta então os ésteres de colesterol, que se localizam mais no interior da lipoproteína por serem
mais apolares, tornando-se menos disponíveis, então, para se livrarem (colesterol bom). A HDL faz uma troca de
colesterol esterificado por TGL com os quilomícrons e VLDL, tornando-se uma partícula maior e menos densa.
A HDL nascente, recém-formada no fígado, tem formato discoide, devido ao seu conteúdo de lipídios
hidrofóbicos. Na medida em que é metabolizada, se enriquecendo de ésteres de colesterol, adquire uma forma mais
esférica, passando a ser designada como HDL2. Esta é captada pelo fígado, tendo seu conteúdo de colesterol secretado
pela bile. Quando maior for o conteúdo de colesterol HDL2 de um paciente, mais favorável, pois significa que está
havendo uma boa esterificação e esse colesterol tende a ser excretado pelo fígado.

FUNÇÕES DA HDL
✓ Transfere proteínas para outras lipoproteínas (apo C e apo E).
✓ Adquire lipídeos de outras lipoproteínas.
✓ Adquire colesterol dos tecidos periféricos.
✓ Converte colesterol em ésteres de colesterol pela ação da LCAT.
✓ Transfere ésteres de colesterol para outras lipoproteínas (VLDL e quilomícron em troca de triglicerídeos pela
ação da CETP) as quais as transfere para o fígado.
✓ Este processo é chamado de transporte reverso do colesterol.

CORRELAÇÕES CLÍNICAS
Hipercolesterolemia familiar: doença genética caracterizada pela carência de receptores de LDL normais, que
passam a não captar o colesterol devidamente, causando uma hipercolesterolemia. Pacientes acometidos
apresentam um alto risco de desenvolver doenças coronarianas.

Hipertrigliceridemia familar: causada por defeito genético envolvendo a lipoproteína lipase ou por defeito em seu
co-fator (a Apo CII).

Hiperlipidemia familiar combinada: apresenta tanto colesterol quanto TGL elevados.

Abetalipoproteinemia: doença genética rara que se caracteriza pela incapacidade do organismo em sintetizar a
apo B, gerando uma carência de produção de quilimicrons e de VLDL. A gordura que seriam transportadas por
essas lipoproteínas passam a se acumular nos hepatócitos e enterócitos como gotículas de gordura. Os pacientes
apresentam deficiências de vitamina lipossolúvel e um déficit neurológico.

Analfaproteinemia: incapacidade de sintetizar a apo A. Os pacientes não sintetizam, com isso, a HDL, elevando os
níveis de colesterol no sangue, por não serem capazes de degradar o colesterol no fígado. Apresentam déficit
neurológico e armazenamento de ésteres de colesterol em sítios anormais.

Estetose Hepática: Acúmulo de lipídios em células ou tecidos onde normalmente não ocorre, geralmente em
consequência de distúrbios metabólicos. Os lípides são quase sempre triglicérides. O fígado é o órgão que mais
frequentemente sofre esteatose, o que reflete seu papel central no metabolismo das gorduras. A esteatose hepática
não é uma doença. É uma alteração morfofisiológica dos hepatócitos que ocorre em consequência de diversas
desordens metabólicas. No ser humano, é observada principalmente em três situações:
✓ Desnutrição crônica.
✓ Diabetes mellitus descompensado.
✓ Alcoolismo crônico.

CAUSAS COMUNS DAS HIPERLIPIDEMIAS SECUNDÀRIAS

• Diabetes melito → aumento de TG
• Excesso de ingestão de álcool → aumento de TG
• Insuficiência renal crônica → aumento de TG
• Drogas (como os diuréticos de tiazida) → aumento de TG
• Hipotireoidismo → aumento de colesterol
• Síndrome nefrótica → aumento de colesterol

TERAPIA MEDICAMENTOSA
• Sequestrantes de ácidos biliares
o Ação: liga-se a ácidos biliares no intestino impedindo sua reabsorção êntero-hepática. Depleção do
estoque de colesterol nos hepatócitos, formando mais receptores B-E que captam LDL-c. Aumenta

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atividade da enzima HMG-CoA-redutase, aumentando biossíntese de colesterol e de VLDL-c,

aumentando níveis de triglicérides.
o Indicação: em crianças, gestantes e mulheres na idade reprodutiva sem controle contraceptivo
adequado.

• Vastatinas
o Ação: inibe por competição a HMG-CoA-redutase, reduzindo depósitos de colesterol. Maior formação de
receptores B-E removendo LDL-c, IDL-c e VLDL-c do sangue. Melhora função endotelial, com benefícios
de vasorreatividade e na trombogenicidade
o Indicação: hipercolesterolemia isolada. Não é indicada para gestantes ou lactantes.
o Reações Adversas: miopatias, aumento das enzimas hepáticas.

• Fibratos
o Ação: aumenta atividade da lipase lipoproteica levando a hidrólise dos triglicerídeos. Reduz síntese de
VLDL-c e mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo.
o Indicação: hipertrigliceridemias isoladas e dislipidemias mistas.
o Efeitos adversos: modificar perfil de coagulação e fibrinólise, reduzindo risco tromboembólico;
potencializa anticoagulantes e hipolipemiantes.

• Ácido Nicotínico
o Ação: reduz produção de VLDL-c e lipólise periférica, reduzindo oferta de ácidos graxos livres, levando a
menor produção de IDL-c e LDL-c . Reduz o catabolismo de HDL-c e apolipoproteína A-I.
o Indicação: hipercolesterolemia isolada, hipertrigliceridemia isolada, dislipidemia mista com ou sem
hipoalfalipoproteinemia (níveis baixos de HDL-c) e lipoproteína A elevada.
o Efeitos colaterais: rubor facial, hiperglicemia, hiperuricemia, dispepsia e hepatotoxicidade.