da Fonseca LR, Rodrigues RA, Ramos AS, da Cruz JD, Ferreira JLP, Silva JRA, Amaral ACF.

 Produtos
fitoterápicos de Passiflora para ansiedade: um potencial inexplorado. ScientificWorldJournal. 20 de julho
de 2020; 2020: 6598434. 

1. Introdução

O estilo de vida tenso contemporâneo é responsável pelo amplo uso de substâncias

ansiolíticas, principalmente as do grupo dos benzodiazepínicos. Essa classe de drogas

sintéticas é um dos ansiolíticos mais prescritos no mundo para tratar o estresse e a

ansiedade. No entanto, muitos riscos estão associados ao seu uso, como dependência,
síndrome de abstinência e redução dos reflexos motores. Portanto, o uso e a aceitação

de fitoterápicos e nutracêuticos para esses fins, incluindo as espécies de Passiflora ,

vêm crescendo entre médicos e pacientes [ 1 ]. Estudos in  vitro e in vivo são

necessários para estabelecer a bioequivalência das formulações à base de plantas. No

caso de Passifloraformulações, a padronização pode ser baseada na potência em

modelos animais, como o labirinto em cruz de braço aberto usando ratos ou

camundongos. Após o isolamento das substâncias responsáveis pela atividade

ansiolítica, pode-se aplicar a equivalência farmacêutica [ 2 ].

As exigências regulatórias para o registro de medicamentos fitoterápicos no Brasil são

semelhantes às da Europa. No Brasil, essas preparações são classificadas como

fitoterápicos se forem obtidas apenas a partir de matéria-prima vegetal ativa, cuja

eficácia e segurança tenham sido validadas por meio de levantamentos

etnofarmacológicos, documentação científica e técnica ou evidências clínicas [ 8] Esses

produtos podem ser registrados e comercializados como fitoterápicos tradicionais,

desde que haja evidência de seu uso seguro e eficaz na literatura científica e técnica e

haja evidência de uso seguro contínuo por um período mínimo de trinta anos. Além
disso, eles não podem ser usados para doenças graves; eles não podem conter

materiais em concentrações tóxicas; e não devem ser administrados pelas vias

oftálmica ou intravenosa. A segurança e eficácia dos medicamentos fitoterápicos são

baseadas em evidências clínicas e são caracterizadas por uma qualidade consistente

[ 9 ]. Quaisquer registros ou autorizações de comercialização em outros países, e os

1
motivos para a recusa do registro ou autorização de comercialização devem ser

declarados [ 3] Os medicamentos tradicionais à base de plantas são projetados para

uso sem a supervisão de um médico em termos de diagnóstico, prescrição ou

monitoramento.

2.1. Gênero Passiflora (Passifloraceae)

Segundo Muschner e colegas [ 22 ], a família Passifloraceae é dividida em duas tribos:

Paropsieae, com seis gêneros, é encontrada em toda a Europa, África e Madagascar, e

Passiflorieae, com 14 gêneros, é encontrada nas Américas e na Europa. O

gênero Passiflora , pertencente à família Passifloraceae, contém aproximadamente 530

espécies e 400 híbridos artificiais [ 23 ] ou, segundo outros autores, mais de 600
espécies [ 22 , 24 , 25 ]. Pelo menos 140 são nativos do Brasil e 70 deles produzem

frutas comestíveis. O Brasil é o maior produtor de frutas Passiflora do mundo, com uma

produção anual relatada de 923.035 t [ 26] É popularmente conhecido como maracujá

em inglês e “maracujazeiro” em português [ 27 , 28 ]. Além do aproveitamento

nutricional dos frutos, o maracujá é cultivado como planta ornamental e utilizado nas

indústrias cosmética e farmacêutica. As propriedades sedativas de suas folhas e a

atividade hipoglicemiante da farinha produzida a partir do epicarpo do fruto já foram

descritas [ 26 , 29 ]. As espécies de Passiflora são ricas em flavonóides, que apresentam

atividade ansiolítica, entre outras atividades. P. incarnata L. é a espécie mais

amplamente estudada, devido à sua composição química e seus efeitos farmacológicos

[ 30] No entanto, atividades biológicas semelhantes às descritas para P. incarnata têm

sido relatadas para outras espécies brasileiras do mesmo gênero, fornecendo uma
fonte alternativa para a formulação de medicamentos fitoterápicos.

Diferentes atividades têm sido relatadas para P. incarnata , especialmente na área

farmacêutica. Isso inclui sua ação no sistema nervoso central para o tratamento de

transtornos de ansiedade e sintomas neuropsíquicos da menopausa, como dor,

ansiedade, disfunção sexual e distúrbios do sono.

2.2. Constituintes Químicos

2
Em estudos fitoquímicos, alguns trabalhos relataram que os flavonóides e alcalóides

de Passiflora podem estar relacionados às suas propriedades ansiolíticas

[ 33 - 35 ]. Alguma variabilidade de flavonóides pode ocorrer dentro deste gênero

botânico ao longo do ano, e existem diferentes métodos para aumentar a

concentração desses metabólitos nas folhas [ 36 ]. A literatura indica que algumas

espécies de Passiflora apresentam diferenças nos conteúdos de flavonóides C-

glicosídeos, sendo essas diferenças relevantes para a caracterização de suas origens

específicas. Por exemplo, a isovitexina é encontrada em maiores quantidades em P.

incarnata [ 33 , 37 ],P. alata [ 38 ] e P. edulis var. flavicarpa e P. edulis var. edulis [ 38 ],

embora não tenha sido detectado em P. edulis var. edulis por Zucolotto e colegas

[ 39 ]. Além disso, orientina e vitexina encontram-se em pequenas quantidades nas

folhas de P. incarnata , P. alata , e P. edulis [ 37 - 40 ]. Além disso, a iso-orientina é um

dos principais flavonóides em P. incarnata e P. edulis var. flavicarpa, mas só é detectado

em pequenas concentrações em P. alata [ 37 - 39 ]. 

Os flavonóides C-glicosilados encontrados em P. incarnata consistem principalmente

de um grupo de glicose diretamente ligado ao núcleo aromático apenas nas posições 6

e 8 do núcleo dos flavonóides [ 52 ]. O extrato aquoso é fitoquimicamente

caracterizado por um conjunto de flavonóides C-glicosídeos, como vitexina (1),

isovitexina (2), schaftoside (3), isoschaftoside (4), orientin (5), iso-orientin (6) e swertisin

(7) [ 53 , 54 ]. Além disso, os flavonóides livres apigenina (8), luteolina (9), quercetina
(10), caempferol (11) e crisina (12) também são encontrados [ 33 ].figura 1ilustra as

estruturas químicas dos flavonóides de P. incarnata .

Os alcalóides presentes no Passiflora são do tipo indol ( β- carbolinas), que são o

segundo maior grupo conhecido de alcalóides [ 54 ]. Alguns deles têm valor na

medicina como tranquilizantes e para o tratamento da hipertensão [ 55 ]. P. incarnata é

a espécie mais amplamente estudada contendo alcalóides [ 24 ]. Em estudos realizados

na década de 1960, foram detectados harmine (13), harmol (14), harmalol (15),

harmalol (16) e harman (17) (Figura 2) [ 56 ]. Embora a presença de traços desses

alcalóides tenha sido confirmada [ 24 ], eles eram indetectáveis na maioria dos

materiais comerciais [ 57 ].Figura 2 mostra os principais alcalóides mencionados acima.

3
2.3. Mecanismo de ação ansiolítica

Eventos relacionados à depressão e ansiedade, entre outros no sistema nervoso central,

referem-se ao equilíbrio entre a excitação química e a inibição [ 58 ]. Um dos

mecanismos envolve o sistema do ácido γ- aminobutírico (GABA) via ligação ao local

da benzodiazepina do receptor GABA tipo A (GABA A ), que pode ser modulado por

agentes alostéricos, por exemplo, benzodiazepínicos, que promovem a regulação de o

fluxo de cloreto através do complexo do canal iônico [ 59] A possibilidade de elaborar

ou identificar novos fármacos com características químicas dos benzodiazepínicos para

o tratamento da ansiedade levou à formulação de modelos farmacofóricos, sendo o

modelo desenhado por Cook a referência neste campo de estudo. O modelo

farmacofórico desenhado por Cook descreve uma região lipofílica, dois sítios doadores

de ligações de hidrogênio (HB1 e HB2) e um sítio aceitador de ligações de hidrogênio

(A2) [ 59 , 60 ]. Essas características são consistentes com a estrutura química dos

flavonóides, principalmente os dois sítios doadores de ligações de hidrogênio que

estão relacionados ao oxigênio do éter e um grupo carbonila presente nas flavonas, e

os anéis aromáticos A e B correspondentes às regiões lipofílicas L1 e L2,

respectivamente [ 61] A fim de elucidar algumas incongruências relacionadas às ações

não previstas por este modelo no estudo da 6-metil-3′-nitroflavona [ 62 ], um novo

modelo farmacofórico foi desenhado. Neste novo modelo, além das regiões descritas

pelo modelo de Cook, existem dois locais classificados como S1 e S2 em relação à

interação eletrostática de substituintes na posição 6 da flavona [ 61 , 63 ]. Estudos

adicionais revelaram duas novas regiões de repulsivo estérico em torno das regiões 4′ e
5′ do anel B [ 61 , 64 ].

Os constituintes químicos responsáveis pela atividade ansiolítica de Passiflora ainda

não são totalmente compreendidos, mas a maioria dos trabalhos publicados sugere

que as substâncias fenólicas, especialmente a classe dos flavonóides, estão

relacionadas a esta propriedade [ 65 - 68 ]. Os flavonóides identificados em P.

incarnata (figura 1) provavelmente agem de acordo com os modelos farmacofóricos

descritos. O mecanismo de ação está provavelmente relacionado à modulação do

sistema do ácido γ- aminobutírico (GABA), porque os flavonóides de Passiflora são

agonistas parciais dos receptores GABA A e inibem a captação de [3H] -GABA nos

4
sinaptossomas corticais de rato [ 30 , 67 , 69 , 70 ]. O artigo de revisão escrito por

Wasowski e Marder [ 58 ] descreve flavonóides como ligantes do receptor GABA A ,

incluindo apigenina e crisina que se ligam ao local de ligação da benzodiazepina do

GABA Areceptor, exibindo atividade ansiolítica, sem evidenciar efeitos sedativos e

relaxantes musculares [ 58 , 71 ]. Ensaios in vitro demonstraram que a crisina flavonóide

(5,7-dihidroxiflavona) tem afinidade para os receptores de benzodiazepina e que

aumenta a hipnose induzida por pentobarbital e reduz a atividade locomotora em

camundongos após administração intraperitoneal de 30,0 mg / kg de peso corporal

(bw) [ 57 ] Isso é reforçado por estudos que indicam que a pré-administração de

flumazenil, um antagonista do receptor GABA A , atenua os efeitos ansiolíticos do

maracujá como o diazepam. No entanto, isso não é possível pelo mecanismo único

envolvido [ 30 ].

Em um estudo, o caempferol exibiu uma afinidade muito baixa para o local de ligação

dos benzodiazepínicos e estava desprovido de ações ansiolíticas pela via

intraperitoneal [ 58 ]. No entanto, em outro estudo para avaliar a atividade ansiolítica

dos flavonóis, caempferol, quercetina e miricetina, no labirinto em cruz elevado após a

administração oral e intraperitoneal (ip) em camundongos, apenas o caempferol e a

quercetina estavam ativos após a administração oral, embora estavam inativos via ip
[ 72 ].

Os alcalóides harman encontrados em P. incarnata, pertencentes

à classe das β- carbolina, apresentam diferentes características estruturais que

interagem com os receptores de benzodiazepínicos. Esta classe de alcalóides atraiu a

atenção de Braestrup e colegas [ 73 ] durante estudos com ligantes endógenos para

receptores de benzodiazepina após a detecção de éster etílico do ácido β -carbolina-3-

carboxílico na urina humana normal. Essa descoberta foi importante porque

prenunciava a síntese de diversos derivados de compostos β- carbolina com

importante atividade biológica [ 74 ]. Além disso, pesquisas envolvendo βos compostos

de -carbolina levaram a considerações conceituais e experimentais, cobrindo o papel

dos ligantes no processo de modulação do receptor GABA A em um espectro que varia

de agonistas completos a agonistas inversos completos [ 75 ]. Além disso,

os alcalóides β- carbolina são consistentes com o modelo farmacofórico desenvolvido

5
por Cook e colaboradores [ 59 , 60 ], permitindo o reconhecimento de um sítio

aceitador de ligação de hidrogênio (A2) no grupo NH, um doador de ligação de

hidrogênio (H1) em N ( 2) [ 75 ], além das posições em C6 e C3 enquadradas no

domínio lipídico (LDi) [ 76 ].

2.4. Extrato de Passiflora : Padronização e Marcador Químico

De acordo com a atual regulamentação brasileira para medicamentos fitoterápicos com

registro simplificado, a Instrução Normativa nº. 02 determina que o principal marcador

químico do extrato de P. incarnata é a vitexina, considerada o ingrediente ativo de seu

extrato aquoso. A faixa de dosagem diária varia de 30 mg a 120 mg de flavonóides

totais expressos como vitexina em um medicamento fitoterápico feito

de Passiflora [ 77 ]. De acordo com o Relatório de Avaliação de P. incarnata, elaborado

pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) afiliada à União Europeia, o extrato

vegetal preparado com solução de hidroálcool ou solução de acetona pode conter pelo

menos 2,0% de flavonóides expressos em vitexina, sendo que a dose diária

recomendada corresponde na maioria dos casos a cerca de 20-30 mg de flavonóides

totais [ 21 ]. A Farmacopéia Brasileira não contém nenhuma informação sobre o

conteúdo mínimo de flavonóides nos extratos, mas as Farmacopéias Britânica e

Francesa recomendam pelo menos 1,5% dos flavonóides expressos como vitexina
[ 78 ].

A demanda crescente por moléculas terapêuticas derivadas de plantas obtidas de

forma sustentável e ecologicamente correta favorece a produção biotecnológica

levando à produção de plantas com níveis aumentados de compostos desejáveis com

potencial atividade biológica. Da mesma forma, o desenvolvimento de técnicas

inovadoras de extração para obtenção de fitoconstituintes que possam ser usados na

medicina moderna é outra abordagem que deve ser levada em consideração. Neste

ponto, a extração acelerada com solvente pode ser usada para obter extratos
enriquecidos em compostos polifenólicos de diferentes espécies

de Passiflora sp. [ 38] Este método de extração oferece muitas vantagens, como boa

reprodutibilidade e menor tempo de extração, a possibilidade de ajustar a temperatura

de extração e purificação dos extratos online. Fierascu e colegas [ 79 ] sugerem

6
algumas técnicas que podem ser combinadas e aplicadas no desenvolvimento de

produtos baseados em Passiflora .

2,5. Farmacologia, Farmacocinética e Segurança

Informações sobre a absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade

(ADMET) de um medicamento no corpo humano são de grande importância para a

caracterização de uma formulação de medicamento no que diz respeito ao tratamento

de uma determinada doença e sua segurança para o paciente [ 80 , 81 ]. O

conhecimento das propriedades ADMET é comum para drogas sintéticas; entretanto,

quando o universo de substâncias presentes é ampliado, como no caso de produtos de

espécies vegetais, há um nível reduzido de informações sobre essas propriedades

[ 80 - 82 ].

Os motivos para essa lacuna são a complexidade de uma formulação baseada em

produtos naturais, que geralmente inclui um grande número de substâncias em sua

composição que podem sofrer variação qualitativa e quantitativa desses constituintes

devido a diversos fatores, como colheita de plantas e fatores climáticos

[ 80 , 81 ]. Atualmente, é possível aplicar métodos padronizados para o preparo de

medicamentos fitoterápicos com composição química controlada. No entanto, a

identificação da substância ativa costuma ser difícil, e esse fato pode comprometer o
conhecimento das propriedades do ADMET no organismo [ 80 , 82 ].

A alternativa para lidar com essas peculiaridades relacionadas aos fitoterápicos é a

determinação das propriedades ADMET dos constituintes puros da formulação,

por meio de testes in vitro , por exemplo, células Caco-2, microssomas de fígado

humano e hepatócitos humanos em cultura [ 80 ]. Neste contexto, as propriedades

ADMET dos flavonóides iso-orientina, isovitexina, luteolina, apigenina e caempferol

presentes em P. incarnata foram descritas na literatura [ 80 , 83 , 84 ].

Os processos de absorção são avaliados pelos métodos de penetração da barreira

hematoencefálica (BBB) e absorção intestinal humana (HIA) que demonstraram alta

absorção pelo intestino humano e efeitos colaterais na absorção através da BBB para
iso-orientina, isovitexina e luteolina. A apigenina e o kaempferol mostraram valores

positivos para BBB e HIA [ 80 , 83 , 85 ]. A importância de uma substância que atravessa

7
a BBB está parcialmente relacionada à atividade biológica necessária, e isso é baseado

em características estruturais e físico-químicas, como lipofilicidade, tamanho molecular,

potencial de dessolvatação, razão pKa para carga e ligação de hidrogênio

[ 80 , 86 , 87 ].

No processo metabólico, o CYP450 é uma isoenzima que metaboliza várias substâncias,

entre elas, carcinógenos, ácidos graxos, ácidos biliares e esteroides, o que evidencia sua
importância na caracterização das propriedades metabólicas de várias

substâncias. Dentre os flavonóides citados anteriormente, apenas a iso-orientina e a

isovitexina apresentam baixa promiscuidade inibitória do CYP. No entanto, todos eles

eram não substratos para todos os substratos do CYP450 (2C9, 2D6), e a maioria deles
inibiu a maioria dos inibidores do CYP450 (2C9 e 2D6) [ 80 , 83 , 85 ]. A inibição das

isoformas do CYP450 está intimamente relacionada ao metabolismo de uma substância

e pode levar ao aumento da toxicidade [ 85] Aspectos relacionados à toxicidade foram

medidos com base na biodegradabilidade, toxicidade de Ames e carcinogenicidade. Em

geral, o perfil toxicológico dos flavonóides indica que eles não são cancerígenos e, com

exceção da iso-orientina e isovitexina, demonstraram ser negativos para toxicidade de

Ames [ 80 , 83 , 85 ].

Em um contexto mais amplo, os flavonóides presentes em P. incarnata apresentam um

bom perfil de ADMET e, considerando uma formulação fitoterápica contendo essas
substâncias, ou seja, boa absorção, metabolismo, distribuição, eliminação e baixa
toxicidade.

Dados gerais de excreção de flavonóides indicam que a maioria desses glicuronídeos

está sujeita à excreção biliar, com pouca contribuição urinária. No caso da crisina,

apenas cerca de 3% da dose administrada é excretada pelos rins. No entanto, a maioria

dos glicuronídeos tende a ser farmacologicamente inativa, embora sejam conhecidas

exceções notáveis [ 88 , 89 ].

Na literatura, existem poucos ensaios clínicos relevantes disponíveis para

monopreparações de P. incarnata para apoiar seu uso no tratamento da ansiedade, e

os estudos publicados devem ser considerados preliminares e apenas sugestivos de sua

eficácia. O estudo mais completo é descrito por Mori e colegas [ 91 ], que foi avaliado

8
por The Cochrane Collaboration [ 92 ] e EMA [ 21 ]. De acordo com essas avaliações, o

estudo multicêntrico duplo-cego realizado no Japão ao longo de um período de 4

semanas foi adequadamente randomizado e a pontuação de Jadad foi 5. No estudo, 63

pacientes receberam P. incarnata extrato (Passiflamina) e 71 pacientes receberam

mexazolam. As doses iniciais foram 90 mg de Passiflamin ou 1,5 mg de mexazolam,

que foram posteriormente duplicadas. Embora o mexazolam tenha sido mais eficaz, a

eficácia do Passiflamin foi significativa no tratamento da ansiedade, tensão e irritação.

Um pequeno estudo com 36 pacientes com ansiedade geral durante um período de 28

dias demonstrou que o uso de extrato de passiflora (45 gotas / dia) é tão eficaz quanto

oxazepam (30 mg / dia) [ 93 ]. O mesmo grupo de pesquisa avaliou o efeito

do extrato de P. incarnata (60 gotas) associado à clonidina (0,8 mg) em viciados em

opiáceos em abstinência [ 94 ]. No estudo com 65 pacientes, os autores concluíram que

a administração diária da combinação durante 14 dias foi melhor do que apenas

clonidina a 0,8 mg / dia.

Movafegh e colaboradores [ 95 ] conduziram um estudo clínico com 60 pacientes que

foram medicados 90 minutos antes da cirurgia. De acordo com a escala de avaliação

numérica para avaliar ansiedade e sedação, os escores de ansiedade do grupo que

recebeu comprimido de 500 mg contendo 1,01 mg de benzoflavona foram menores do

que os escores de ansiedade do grupo que recebeu placebo, sem induzir
sedação. Outro estudo envolvendo ansiedade pré-operatória foi conduzido com 60
pacientes 30 minutos antes da raquianestesia [ 96 ]. Os pacientes receberam 5 mL de

uma solução aquosa contendo 700 mg de um extrato aquoso de P. incarnatacontendo

2,8 mg de benzoflavona ou 5 mL de água mineral. Foi observada pequena diferença

entre os dois grupos no escore do Inventário de Ansiedade do Estado, sem

sedação. Dantas e colegas [ 97 ] estudaram o efeito de P. incarnata (pílula contendo

260 mg) ou midazolam (pílula contendo 15 mg) em quarenta voluntários para o

controle da ansiedade antes de serem submetidos à extração bilateral de seu terceiro

molar inferior. Mais de 70% dos pacientes relataram que se sentiram quietos ou um

pouco ansiosos com ambos os tratamentos, e não foram observadas diferenças

significativas entre os grupos. No entanto, 20% dos participantes relataram amnésia

9
com midazolam. Os autores descobriram que P. incarnata mostrou um efeito ansiolítico

semelhante ao midazolam.

O efeito de P. incarnata na qualidade do sono foi estudado em um estudo duplo-cego

com 41 voluntários [ 98 ]. Durante 7 dias, os voluntários receberam placebo (infusão de

salsa desidratada) ou infusão de P. incarnata preparada em saquinhos de chá contendo

2 g de partes aéreas e 250 mL de água fervente durante 10 min. A polissonografia

durante a noite da última noite do tratamento indicou um aumento significativo de

5,2% da qualidade do sono, mas nenhum efeito significativo no tempo total de sono e
despertares noturnos.

2.7. Produtos Registrados Contendo Passiflora no Brasil

No Brasil, o controle sanitário de plantas medicinais e fitoterápicos é feito por meio da

Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA - Agência Nacional de Vigilância

Sanitária), órgão do Ministério da Saúde, que tem a função de garantir a segurança

sanitária dos produtos e serviços [ 102 ]. 

Os requisitos regulamentares para medicamentos fitoterápicos abrangem uma série de

aspectos, desde o fornecedor dos princípios ativos até o produto final, produzido sob
rígidas normas sanitárias.  A Resolução RDC nº 105, de 31 de agosto de 2016, exige a

apresentação dos laudos de análise de resíduos de agrotóxicos ou comprovação de

que as plantas medicinais cultivadas ou coletadas no Brasil são oriundas da agricultura

orgânica [ 105 ]. De acordo com a Resolução RDC 26/2014, tanto os fitoterápicos

tradicionais quanto os fitoterápicos devem ser obtidos exclusivamente a partir de

matéria-prima ativa de plantas e não podem incluir, em sua composição, substâncias

ativas isoladas ou altamente purificadas [ 9] .Com suporte técnico e jurídico no Brasil, é

possível desenvolver um fitoterápico inovador com registro simplificado.

As formas farmacêuticas amplamente comercializadas e utilizadas são cápsulas,

comprimidos, extrato fluido e tintura, além da infusão, que é uma preparação

popular. Entre os 86 produtos registrados na ANVISA, Passiflora incarnata está presente

em 63% deles. As espécies do gênero Passiflora estão associadas a outras espécies de

plantas em 57% dos produtos, em que P. incarnata predomina (Figura 4) Os

fitoterápicos simples correspondem a 43% do total de produtos registrados, nos quais

10
o P. incarnata foi utilizado em 30 produtos registrados. O registro do uso de

fitoterápicos associados exige a comprovação dos benefícios dessa composição, e uma

avaliação risco / benefício [ 100 ], bem como o uso de P. alata como substituinte de P.

incarnata . 

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