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Resumo de Imunologia Abbas
Resumo de Imunologia Abbas
Imunidade Inata: respostas imediatas que proporciona a linha de defesa inicial contra micro-organismos. Consiste
em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos, que já existem até mesmo antes da infecção e que estão
prontos para responder rapidamente a infecções. Os principais componentes da imunidade inata, são: barreiras
físicas e químicas, como os epitélios e as substâncias químicas antimicrobiana produzida nas superfícies epiteliais;
Células fagocitárias (neutrófilos e macrófagos), células dendríticas e células NK; proteínas do sangue, incluindo
membros do sistema complemento e outros mediadores de inflamação e proteínas denominadas citocinas, que
regulam e coordenam muitas atividades da imunidade inata. A resposta imune inata estimula respostas imunes
adquiridas.
A resposta imune inata consiste em dois principais tipos de reações: inflamação e defesa antiviral. A inflamação
refere-se ao processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e
sua ativação para destruir os microrganismos. Esse processo envolve citocinas, que são produzidas por células
dendríticas, macrófagos e outras. Os principais leucócitos que são recrutados são os neutrófilos e monócitos (que são
transformados em macrófagos teciduais). Esses fagócitos expressam em sua superfície receptores que se ligam à
microrganismos e os ingerem e receptores que reconhecem diferentes moléculas microbianas e ativam as células.
Com ativação desses receptores, os fagócitos produzem radicais reativos de oxigênio e nitrogênio e enzimas
lisossômicas. A defesa antiviral consiste em reação mediada por citocinas, em que as células adquirem resistência à
infecção viral, e na destruição pelas células NK das células infectadas por vírus.
A imunidade inata confia na coevolução de patógenos. Possui todos os receptores já codificados. Ela identifica
Padrões moleculares de Patógenos (PAMPs).
Imunidade Adaptativa: respostas tardias que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos, cuja
magnitude e capacidade de defesa aumentam com cada exposição sucessiva a determinado organismo. Como
características importantes, destacam-se sua notável especificidade para moléculas distintas e sua capacidade de
memória celular, que permite responder com mais intensidade em exposições repetidas ao mesmo
microrganismo. Os principais componentes são os linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. A
resposta imune adaptativa atua intensificando os mecanismos protetores da imunidade inata.
O sistema imune adaptativo utiliza três estratégias para combater os microrganismos: Os anticorpos secretados
ligam-se a microrganismos extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem
ingestão e destruição pelos fagócitos. As células T Help aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que
ingerem os microrganismos e os destroem. E há também a estratégia dos linfócitos T citotóxicos, no qual destroem as
células infectadas por microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica.
A imunidade adaptativa confia na diversidade da imunidade, ou seja, tem vários segmentos gênicos e há uma
enzima (RAG) que sorteia o segmento VDJ que liga os rearranjos gênicos a alguns segmentos gênicos para formar seus
receptores gênicos, responsáveis pela aleatoriedade gênica.
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Tipos de Resposta Imune Adaptativa
Imunidade Humoral
Mediada por moléculas no sangue e anticorpos produzidos por linfócitos B. Os anticorpos reconhecem
antígenos microbianos, neutralizam sua capacidade de infectar e promovem a sua eliminação por
mecanismos efetores.
Principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas
Foi originalmente definida como um tipo de imunidade passível de ser transferida a indivíduos não imunes,
ou virgens, através de porções do sangue isentas de células contendo anticorpos, obtidas de indivíduos
previamente imunizados
Os linfócitos B ativados proliferam e diferenciam-se em plasmócitos, células que secretam classes de
anticorpos, com funções distintas. A resposta das células B a antígenos proteicos exige sinais ativadores das
células T CD4. Os antígenos proteicos após induzirem uma produção inicial de IgM, causam a produção de
diferentes anticorpos (IgG, IgA ou IgE). A produção desses anticorpor diferentes é denominada mudança de
classe e exige a ação das células T help, estimulando a produção de anticorpos com afinidade aumentada
pelo antígeno
Imunidade Celular
Mediada pelos linfócitos T
Promove a destruição dos microrganismos que residem nos macrófagos ou a destruição das células
infectadas para eliminar os reservatórios de infecção.
Foi definida como a forma de imunidade que pode ser transferida a animais não imunes por meio de
linfócitos T, mas não por meio do plasma ou do soro.
Os linfócitos T CD4 help ativados proliferam e diferenciam-se com células efetoras cujas funções são
mediadas por citocinas secretadas. Uma das respostas mais iniciais das células T help CD4 é a secreção de IL-
2, que é um fator de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados, além de estimular sua expansão
clonal.
As células T efetoras da linhagem de células help CD4 secretam citocinas que estimulam a produção de
imunoglobulina E (IgE), além de ativar eosinófilos, que são capazes de matar parasitas grandes demais para
serem fagocitados.
Os linfócitos T CD8 ativados proliferam e diferenciam-se em CTL que destroem as células infectadas no
citoplasma. Ao destruir as células infectadas, os CTL eliminam os reservatórios da infecção.
Especificidade e diversidade: As respostas imunológicas são específicas para diferentes antígenos. As partes
desses antígenos que são reconhecidas especificamente pelos linfócitos são denominadas determinantes
antigênicos (ou epítopo). Essa especificidade ocorre porque os linfócitos expressam receptores de membrana
que são capazes de distinguir diferenças sutis na estrutura de diferentes epítopo. O número total de
especificidades antigênicas dos linfócitos de um indivíduo chama-se repertório dos linfócitos. Essa capacidade
do repertório linfocitário de reconhecer um número muito grande de antígenos chama-se diversidade, e
resulta da variabilidade de estruturas dos sítios de ligação de antígenos presentes nos receptores dos
linfócitos.
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Expansão clonal: Os linfócitos específicos para determinado antígeno sofrem considerável proliferação após a
exposição a esse antígeno. Refere-se, portanto, a um aumento no número de células que expressam
receptores idênticos para o mesmo antígeno, pertencendo então a um clone. Isso permite que a resposta
imunológica possa dar conta do ritmo de divisão dos patógenos.
Especialização: Resposta distinta e especial a diferentes patógenos maximizam a eficiência dos mecanismos de
defesa antimicrobianos.
Não reatividade ao próprio: Capacidade do sistema imunológico de reconhecer muitos antígenos estranhos
(não próprios), de responder a eles e eliminá-los e, ao mesmo tempo, de não reagir de modo prejudicial às
substâncias antigênicas próprias do indivíduo. A ausência da resposta imunológica é também denominada
tolerância. A tolerância à antígenos próprios (autotolerância) ocorre por mecanismos como a inativação dos
linfócitos que expressam receptores específicos para alguns antígenos próprios, quer seja eliminando os
linfócitos autoreativos ou suprimindo essas células através das ações de células reguladoras.
A especificidade e memória permitem que o sistema imune desencadeie respostas acentuadas à exposição
persistente ou recorrente ao mesmo antígeno e, assim, combater infecções prolongadas ou que ocorrem
repetidamente. A diversidade é essencial para que o sistema imunológico possa defender o indivíduo contra os
numerosos patógenos potenciais que existem no meio ambiente. A especialização permite que o hospedeiro
desenvolva respostas “sob medida” para melhor combater os diferentes tipos de microrganismos. A autotolerância é
essencial para a prevenção de reações prejudiciais contra células e tecidos próprios, mantendo o amplo repertório
de linfócitos específicos para antígenos estranhos.
Linfócitos: São células que reconhecem e respondem especificamente a antígenos estranhos e que atuam,
portanto, como mediadores da imunidade humoral e celular. São células originárias de células tronco na
medula óssea.
Linfócito B: São as únicas células capazes de produzir anticorpos. Elas reconhecem antígenos
extracelulares e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos, atuando, assim, como
mediadores da imunidade humoral.
Linfócito T: São células da imunidade celular. Elas reconhecem os antígenos de microrganismos
intracelulares e ajudam os fagócitos a destruí-los ou matam diretamente as células infectadas. As células T
não produzem anticorpos. Seus receptores de antígeno são moléculas de membrana (distintas dos
anticorpos). Os linfócitos T possuem especificidade restrita para os antígenos; eles reconhecem peptídeos
derivados de proteínas estranhas que estejam ligadas a MHCs, que são expressas na superfície de outras
células. As células T reconhecem e respondem a antígenos associados à superfície celular, mas não à
antígenos solúveis. Existem diferentes tipos de populações das células T:
Células T Help: Em resposta à estimulação antigênica, secretam citocinas que são responsáveis por
respostas celulares da imunidade inata e adaptativa, atuando como “moléculas mensageiras”. Essas
citocinas estimulam a proliferação e a diferenciação das próprias células T e ativam outras células,
inclusive as células B, os macrófagos e outros leucócitos. Ex: Linfócitos T CD4 help.
As células T Help, que geralmente são CD4, expressam moléculas de superfície, como ligante de CD40.
Linfócitos T citotóxicos (CTL): Destroem as células que exibem antígenos estranhos, como as células
infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. Ex: Linfócitos TCD8 citotóxicos.
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Os CTL
Linfócitos T regulatórios: Atuam na inibição de respostas imunológicas
Linfócitos TNK: Está envolvida na imunidade natural contra vírus e outros microrganismos
intracelulares. São capazes de realizar sua função de morte sem a necessidade de expansão clonal e
diferenciação. Usam receptores codificados pelo DNA para diferenciar células infectadas por patógenos
de células saudáveis. São desativadas por MHCs de classe I.
Linfócito de Memória:
OBS: Os linfócitos T e B virgens entram nos órgãos linfoides por uma artéria, e chegam ao estroma do órgão através
da HEV. As citocinas que determinam em que local as células B e T residirão no órgão linfoide são do tipo
Quimiocinas (citocinas quimioatrativas), as quais se ligam aos receptores de quimiocinas nos linfócitos.
Células Apresentadoras de Antígenos (APCs): Capturam antígenos e os apresentam aos linfócitos específicos.
As células dendríticas tem maior grau de especialização, e são elas que capturam “mais agilmente” os
antígenos microbianos provenientes do ambiente externo, transportando-os até os órgãos linfoides e
apresentando-os aos linfócitos T virgens, que iniciam as respostas imunológicas.
Células efetoras: Ajudam na eliminação do antígeno. Elas medeiam o efeito final da resposta imunológica, que
é livrar-se dos microrganismos. São exemplos os linfócitos T ativados, os fagócitos mononucleares e outros
leucócitos.
Os linfócitos e as APCs estão concentrados em órgãos linfoides, onde interagem entre si para iniciar as respostas
imunológicas. Os linfócitos também estão presentes no sangue; do sangue podem recircular através dos tecidos
linfoides e ser guiados até os locais de exposição antigênica nos tecidos periféricos para eliminar o antígeno
específico.
Fagócitos: Células cuja função primária é identificar, ingerir e digerir microrganismos. As respostas funcionais
dos fagócitos consistem em: recrutamento das células para os sítios de infecção, reconhecimento e ativação dos
fagócitos pelos microrganismos, ingestão pelo processo de fagocitose e destruição dos microrganismos. Os
fagócitos têm funções efetoras na imunidade inata.
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Possui citoplasma com dois tipos de grânulos, um é preenchido por enzimas, tais como lisozima, colagenase
e elastase e outro, são lisossomos que contêm enzimas e outras substâncias microbianas, inclusive
defensinas e catelicidinas.
São produzidos na medula óssea
Migram para os sítios de infecção em poucas horas
São atraídos por IL-8 e C5a(proteína do complemeto).
Faz explosão respiratória (ROS) e mieloperoxidase
OBS: Desvio à esquerda: Maior quantidade de bastonetes e/ou células mais jovens da série granulocítica
posicionados à esquerda. Glicocorticóides podem causar desvios à esquerda. Além de infeções bacterianas
(caracterizada pela grande quantidade de neutrófilos).
Eosinófilos
Expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas danosas às paredes celulares de parasitas, porém,
pode lesionar tecidos do hospedeiro.
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Células Dendríticas (imunidade adaptativa)
São as APCs mais importantes para ativação de células T virgens
Possuem longas projeções membranosas e capacidade fagocítica
São amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, no epitélio das mucosas e no parênquima dos órgãos
Em resposta à ativação induzida por microrganismos, elas tornam-se móveis e migram para os órgãos
linfoides e apresentam antígenos microbianos aos linfócitos T.
Macrófagos
São mediadas por células T help CD4
Apresentam antígenos para os linfócitos T help nos sítios de infecção
Linfócitos B
Apresentam antígenos para as células T help nos órgãos linfáticos e no baço.
OBS: Células Dendríticas Foliculares
São células com projeções membranosas em áreas enriquecidas com células B ativadas, chamadas
centro germinativos
Não são derivadas da medula óssea e não apresentam antígenos aos linfócitos T como as células
dendríticas comuns
Capturam antígenos complexados com anticorpos ou produtos do complemento e apresentam esses
antígenos em suas superfícies para reconhecimento pelos linfócitos B.
OBS: Moléculas de superfície celular bem-definidas estruturalmente utiliza-se uma designação CD numérica. Para
ver mais marcadores ver apêndice III.
Baço
Principais funções: retirar da circulação células sanguíneas lesionadas, além de iniciar as respostas
imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue.
O parênquima esplênico é dividido em polpa vermelha (circundados por macrófagos e preenchidos por
eritrócitos) e polpa branca (rica em linfócitos).
A função da polpa branca é promover as respostas imunes adaptativas contra antígenos provenientes do
sangue.
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O recrutamento de leucócitos, inclusive de leucócitos virgens que entram nos órgãos linfoides por HEV,
linfócitos efetores, monócitos e neutrófilos para os sítios de inflamação é regulado por quimiocinas. Essas,
ligam-se ao sulfato de heparina dos proteoglicanos sobre as células endoteliais que revestem as vênulas pós
capilares e são apresentadas, dessa maneira aos leucócitos circulantes que se ligam às superfícies endoteliais
através de interações com moléculas de adesão. A deposição de quimiocinas proporciona uma alta
concentração desses quimioatraentes nos leucócitos. Os sinais deflagrados dos receptores de quimiocinas
levam a um aumento da afinidade das integrinas, resultando em adesão firme do leucócito. (etapa crucial
para migração dos leucócitos dos vasos sanguíneos para dentro do tecido extravascular).
Rolamento dos Leucócitos
Em resposta aos microrganismos e às citocinas produzidas por células que entram em contato com agentes
infecciosos, as células endoteliais aumentam rapidamente a expressão de selectinas em sua superfície. Os
leucócitos circulam próximo dos locais de resposta imune inata, em consequência da vasodilatação e
lentificação do fluxo sanguíneo. Os ligantes de selectina desses leucócitos ligam-se às selectinas na superfície
das células endoteliais. Como a interação entre a selectina eo ligante de selectina é baixa, com rápida taxa
de desligamento, elas são facilmente rompidas. Em consequência, os leucócitos desprendem-se
repetidamente e ligam-se novamente e, dessa maneira rolam ao longo da superfície endotelial.
Adesão Estável dos Leucócitos ao Endotélio
Com a produção de quimiocinas no local de infecção, em resposta a uma variedade de patógenos ou
estímulos endógenos, elas serão secretadas e transportadas até a superfície luminal das células endoteliais,
onde se ligam aos sulfatos de heparina dos glicosaminoglicanos e são expressos em altas concentrações.
Nesse local, as quimiocinas irão se ligar aos receptores específicos de quimiocinas dos leucócitos em
rolamento. As integrinas leucocitárias encontram-se em baixa afinidade até o momento em que não havia a
secreção de quimiocinas. Após a sinalização do receptor de quimiocinas, aumenta a afinidade das integrinas
leucocitárias com seus ligantes. E, simultaneamente haverá aumento da expressão endotelial desses ligantes
de integrina. Outra consequência dessa sinalização é o agrupamento dessas integrinas na membrana,
resultando em maior interação na ligação entre as integrinas leucocitárias e seus ligantes na superfície
endotelial. O resultado final dessas alterações consiste na fixação firme dos leucócitos ao endotélio
(Extravasamento dos Leucócitos).
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Quando há a ligação desses receptores com os PAMPs ou DAMPs, provoca a ativação da transdução de sinal
promovendo a resposta da imunidade inata.
OBS: Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes em sua sequência germinativa, enquanto os
receptores da imunidade adaptativa são gerados por rearranjo dos genes. Por isso o repertório de especificidades
da imunidade inata é menor do que da adaptativa.
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Receptores Semelhantes a Toll (TLR)
Produtos bacterianos que se ligam ao receptor TLR são os LPS, o ác. Lipoteicoico e as flagelinas. Produtos
virais que se ligam a esse receptor são: RNA de fita dupla e RNA de fita simples. Produtos como
polissacarídeos (fúngicos) também se ligam a esse receptor.
Os TLRs são encontrados na superfície celular e em membranas intracelulares, e, assim, são capazes de
reconhecer m-os em diferentes localizações celulares.
TLR 1, 2, 4, 5 e 6 -> São expressos na membrana plasmática, onde reconhecem diversos PAMPs no
ambiente extracelular
TLR 2 e 4 -> reconhecem LPS e ác. Lipoteicoico, respectivamente.
TLR 3, 7, 8 e 9 -> são expressos no interior das células, no RE e nas membranas endossômicas, onde
detectam diversos ligantes de ác. Nucleicos.
OBS: Inflamossomos
Quando os NLRPs são ativados pelos PAMPs e DAMPs, eles se ligam a outras proteínas por interações
homotípicas entre domínios estruturais compartilhados, formando esse complexo de sinalização
(inflamossomo).
Quando há recrutamento do complexo NLRP – ASC (proteína adaptadora), a enzima caspase I, que é uma
protease com resíduos de cisteína, torna-se ativa e promove a clivagem de IL-1β (recruta neutrófilos) e IL-18,
gerando formas ativas destas citocinas.
A ativação do inflamossomo são induzidas por PAMPs, cristais ambientais (amianto ou sílica) ou endógenos
(derivados de células mortas como urato monossódico=GOTA e pirofosfato desidratado de cálcio), redução
das concentrações citoplasmáticas de K+ (induzida por alguma toxina bacteriana formadora de poros) e
geração de espécies reativas de oxigênio. Além de catepsina B, cristais de colesterol, ácido úrico, etc.
Quando a atividade do inflamossomo é anormalmente estimulada, há a produção elevada de IL-1β que pode
provocar danos teciduais.
Anaquin (Quinerátia) neutraliza IL-1β. Existe receptores solúveis para essa substância.
Participa da resposta à microrganismos e a resposta a inflamação estéreo. EX: Aterosclerose, Alzaimer,
Diabete, Gota, Silicose, Doenças do amianto, etc.
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Localizam-se na membrana dos fagócitos
Receptores N-FMLP
Família de receptores de quimiocinas.
Função: Quimiotaxia dos fagócitos para a direção dos m-os alvos.
São acoplados à proteína G.
Células Dendríticas
Papel efetor na imunidade inata
São mais eficientes sensores de PAMPs e DAMPs pois expressam mais tipos diferentes de TLR e receptores
citoplasmáticos de padrões
Células dendríticas plasmocitoides: maior fonte de citocinas antivirais, os Interferons do tipo I, sintetizado em
resposta às infecções virais. Essas células expressam TLR endossômicos que reconhecem ác. Nucleicos dos
vírus que foram internalizados pela célula.
A resposta inata mediada pelas células dendríticas aos PAMPs é essencial para aumentar a sinalização por
TLR, que induz as células dendríticas a expressar moléculas, incluindo moléculas coestimuladores e citocinas.
Sistema Complemento
Ações: Opsonização de m-os, estimulação da inflamação (↑Defesa e ↑recrutamento) e lise por MAC.
A ativação ocorre por duas maneiras distintas:
Via Clássica
Usa uma proteína plasmática denominada C1q para detectar anticorpos ligados à superfície de um
microrganismo.
Após a ligação C1q à porção FC dos anticorpos, duas serinas proteases associadas são ativadas, C1r e
C1s, iniciando uma cascata proteolítica das demais proteínas do sistema complemento.
IgM são muito eficientes na ligação C1q
Pentraxinas também podem se ligar a C1q e iniciar a via clássica
Forma C3 convertase
Via Alternativa
É desencadeada quando uma proteína do sistema complemento chamada C3 reconhece,
diretamente, certas estruturas como LPS bacteriano
C3b se hidrolisa espontaneamente e juntamente com o fator Bb forma a C3 convertase
OBS: O reconhecimento de m-os por qualquer uma das vias do sistema complemento resulta no recrutamento
sequencial e na montagem de outras proteínas deste sistema em complexos de proteases.
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Pentraxinas
Reconhece PAMPs como
Moléculas que montam nas pentraxinas: Colectinas, ficobilinas e Complemento(ligam ao fator C1q)
Após a montagem, há uma cascata de sinalização para opsionizar a eliminação do patógeno.
É uma proteína que serve como sensor de mau funcionamento tecidual.
Colectinas e Ficolinas
Opsionizam para fagocitose, ativam a via clássica do complemento.
Anticorpos e Antígenos
Antígeno: Uma molécula que se liga a um anticorpo ou a um TCR. Os antígenos que se ligam aos anticorpos
incluem todas as classes de moléculas. A maioria dos TCRs liga-se somente a fragmentos de peptídeos de
proteínas complexados com moléculas de MHC; ambos ligantes de peptídeo e proteína nativa dos quais são
derivados são chamados de antígenos de célula T.
Anticorpos: São proteínas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta à exposição a estruturas
estranhas conhecidas como antígenos.
Anticorpos monoclonais: Anticorpo que é específico para um antígeno e é produzido por um hibridoma de célula
B (uma linhagem celular derivada da fusão de uma célula B única normal e uma linhagem tumoral de célula B
imortal). Os anticorpos monoclonais são amplamente usados em pesquisa, diagnóstico clínico e terapia.
Anticorpos policlonais: são anticorpos produzidos por muitos clones de linfócitos B que podem, cada um, se ligar
a diferentes porções (epítopos) de um antígeno.
Imunidade Humoral: tipo de resposta imune adaptativa mediada por anticorpos produzidos pelos linfócitos B. É
o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas.
Anticorpos, MHCs e receptores de antígeno de célula T são as três classes de moléculas usadas pelo Sistema Imune
Adaptativo para se ligar aos antígenos. Desses três os anticorpos se ligam a antígenos com maior força. A ligação
Anticorpo-Antígeno é não covalente e reversível, se dá através das forças intermoleculares conhecidas como ligações
de hidrogênio, ligações de Van Der Waals e também através de ligações iônicas.
Características da ligação do Antígeno pelas Moléculas do Sistema Imune que Reconhecem o Antígeno
Local de ligação Composto de até três CDRs Composto de até três CDRs Fenda de ligação do peptídeo
do antígeno nos domínios VH e três CDRs nos domínios Vα e três composta por domínios α1 E α2
nos domínios VL domínios Vβ (MHC de classe I) e domínios α1 e β1
(MHC de classe II)
Natureza do Macromoléculas (proteínas, Complexos peptídeo-MHC Peptídeos
antígeno que lipídeos, polissacarídeos) e
pode ser ligado pequenos reagentes
químicos
Natureza dos Determinantes lineares e Determinantes lineares dos Determinantes lineares dos
determinantes conformacionais de várias peptídeos; somente 3 ou 2 peptídeos, somente alguns resíduos
antigênicos macromoléculas e produtos resíduos de aminoácidos de de aminoácidos de um peptídeo
reconhecidos químicos um peptídeo ligado a uma
molécula de MHC
Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócito B e existem em duas formas:
anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B funcionam como receptores de antígenos e anticorpos
secretados neutralizam as toxinas, previnem a entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos.
O reconhecimento do antígeno pelos anticorpos ligados à membrana nas células B imaturas ativa esses linfócitos a
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iniciarem uma resposta imune humoral. As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos
da mesma especificidade do receptor do antígeno. As formas secretadas do anticorpo estão presentes no plasma
sanguíneo, nas secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. Na fase efetora da imunidade humoral, esses
anticorpos secretados se ligam aos antígenos e disparam vários mecanismos efetores que eliminam os antígenos.
Outro nome comum para anticorpo é imunoglobulina (é a segunda imunoglobulina mais abundante no soro).
Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam
marcante variabilidade nas regiões onde os antígenos se ligam. Essa variabilidade das regiões de ligação do antígeno
é responsável pela capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um grande número de antígenos estruturalmente
diversos. Cada clone de célula B produz moléculas de anticorpo com os mesmos locais de ligação do antígeno e
diferentes nestes locais dos anticorpos produzidos por outros clones.
Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas cadeias leves idênticas
e duas cadeias pesadas idênticas. Ambas as cadeias leve e pesada contêm uma série de unidades homólogas repetidas,
cada uma com cerca de 110 resíduos de aminoácidos de comprimento, que se dobram independentemente de um
motivo globular que é chamado de domínio Ig. Um domínio Ig contém duas camadas de folhas β-pregueada, cada
camada composta de três a cinco fitas de cadeia polipeptídica antiparalela. As duas camadas são mantidas unidas por
pontes de dissulfeto.
Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de aminoterminal (V) que participam no
reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas medeiam
as funções efetoras. As regiões variáveis são assim chamadas por causa das suas sequencias de aminoácidos
variando entre os anticorpos produzidos pelos diferentes clones B (Regiões que mudam de linfócito B para linfócito
B). A região V de uma cadeia pesada (VH) e a região contígua de uma cadeia leve (VL) formam um local de ligação do
antígeno. Pelo fato de a unidade estrutural do núcleo de cada molécula de anticorpo conter duas cadeias pesadas e
duas cadeias leves, cada molécula de anticorpo tem pelo menos dois locais de ligação do antígeno.
As regiões C da cadeia pesada interagem com outras moléculas efetoras e células do sistema imune e, assim,
medeiam a maioria das funções biológicas dos anticorpos. Além disso, as cadeias pesadas existem em duas formas
que diferem nas terminações carboxiterminais: uma forma das cadeias pesadas ancora os anticorpos ligados à
membrana nas membranas plasmáticas dos linfócitos B, e a outra é encontrada somente nos anticorpos secretados.
As regiões C das cadeias leves não participam nas funções efetoras e não estão diretamente ligadas às membranas
das células (Os isotipos da região constante da cadeia leve são: K e λ.
As cadeias pesadas e leves estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto formadas entre os resíduos
de cisteína no carboxiterminal da cadeia leve e no domínio CH1 da cadeia pesada. As interações não covalentes entre
os domínios CL e CH1 também podem contribuir para a associação das cadeias pesadas e leves. As duas cadeias
pesadas de cada molécula de anticorpo estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto.
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Fc (fragmento, cristalizável): se liga a células que apresentem receptores Fc, como por
exemplo os macrófagos. Também se ligam a bactérias opsonizadas. Além disso podem ativar complemento.
F|(ab’)2: apresentam dobradiça e as pontes de dissulfeto intercadeias intactas e dois locais de
ligação do antígeno idêntico. Podem ser usados para ativar célula T (agonista) mas não podem ativar
proteínas do complemento.
A ligação do antígeno pelas moléculas de anticorpo é primariamente uma função das regiões hipervariáveis
de VH e VL. O contato mais extenso com o antígeno ocorre com a região CDR3. Entretanto, a ligação do antígeno não é
primariamente uma função dos CDRs e os resíduos do arcabouço também podem fazer contato com o antígeno. As
regiões de arcabouço da porção variável da cadeia pesada são chamadas de (FR).
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na
estrutura das regiões C da cadeia pesada. As classes de moléculas de anticorpo também são chamadas de isotipos e
são nomeados como IgA (subtipos: IgA1, 2 (α1 ou α2)), IgD, IgE, IgG (IgG1-4 (γ1, γ2, γ3 ou γ4) e IgM. As regiões C da
cadeia pesada de todas as moléculas de anticorpo de um isotipo ou subtipo tem essencialmente a mesma sequência
de aminoácidos. Esta sequência é diferente nos anticorpos de outros isotipos ou subtipos.
Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas funções efetoras. A razão para isso é que a
maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada aos receptores Fc
(FCRs) nas diferentes células, tais como fagócitos, células NK e mastócitos r proteínas plasmáticas, como proteínas do
complemento. Os isotipos e subtipos de anticorpo diferem em suas regiões C e, assim, onde eles se ligam e quais
funções efetoras realizarão.
As moléculas de anticorpo são flexíveis (ou maleáveis), permitindo que elas se liguem a diferentes antígenos.
Essa flexibilidade é conferida, em grande parte, por uma região de dobradiça localizada entre CH1 e CH2 de certos
isotipos que faz com que se acomode bem as ligações com o antígeno. Além disso, alguma flexibilidade das moléculas
de anticorpo é decorrente da habilidade de cada domínio VH em sofrer rotação com respeito ao domínio CH1 adjacente.
As Igs se associam com o antígeno formando diferentes ângulos isso se dá porque a molécula de anticorpo tem rotação
no seu próprio eixo.
As formas multiméricas dos anticorpos se ligam aos antígenos mais avidamente do que as formas
monoméricas o fazem, mesmo se ambos os tipos de anticorpos contiverem regiões Fab que se ligam individual e
igualmente bem ao antígeno.
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Os anticorpos anti-TCR são agonistas bivalentes do receptor TCR e pode ativá-lo pois simula o antígeno na
ligação com o TCR.
Doença do soro: Os anticorpos de distintas espécies diferem um dos outros nas regiões C em partes da região V. Com
isso, quando moléculas de Ig de uma espécie são introduzidas em outra, o recebedor as enxerga como estranhas,
monta uma resposta imune e produz os anticorpos contra as regiões C da Ig introduzida. Isso limita grandemente a
habilidade em tratar indivíduos com anticorpos produzidos em outras espécies.
Alótipos: Quando um variante polimórfico encontrado em alguns indivíduos de uma espécie pode ser reconhecido por
um anticorpo, que é determinado de anticorpo antialotípico.
As diferenças entre as regiões V do anticorpo estão concentradas nos CDRs e constituem os idiótipos dos anticorpos.
Embora todos os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos, somente alguns
deles são capazes de ativar os linfócitos. Moléculas que estimulam as respostas imunes são chamadas de imunógenos.
Macromoléculas são efetivas para estimular os linfócitos B a iniciarem as respostas imunes humorais, porque a
ativação da célula B necessita que múltiplos receptores de antígenos sejam mantidos juntos (ligação cruzada).
Qualquer anticorpo se liga a somente uma porção do antígeno que é chamada de determinante ou epítopo.
Antígenos polivalentes são importantes pelo ponto de vista da ativação da célula B, uma vez que muitas
funções efetoras dos anticorpos são disparados otimamente quando duas ou mais moléculas de anticorpos são
mantidas próximas juntas pela ligação a um antígeno polivalente (imunocomplexos).
Reação cruzada: Alguns anticorpos produzidos contra um antígeno podem se ligar a um antígeno diferente, mas
estruturalmente relacionado. Os anticorpos que são produzidos em resposta a um antígeno microbiano algumas vezes
tem reação cruzada com os próprios antígenos, o que pode ser a base de certas doenças imunológicas.
Para que um linfócito T seja ativado, o antígeno deve ser apresentado a ele por células apresentadores de
antígeno (APCs), que incluem as células dendríticas, os macrófagos e as células B.
As células dendríticas são as mais efetivas para ativar células T virgens, enquanto os macrófagos e células B
atuam principalmente na apresentação aos linfócitos Th CD4.
As regiões variáveis das cadeias α e β do TCR contém regiões hipervariáveis (CDR), onde se concentra a maior
taxa de variabilidade. Três CDR da cadeia α e três da cadeia β formam, em conjunto, a parte do TCR que reconhece o
complexo peptídeo-MHC especificamente.
MHC
As moléculas de MHC são possuem genes extremamente polimórficos, apresentando grande variedade entre
indivíduos, o que representa a base da rejeição a transplantes. O MHC não é feito de rearranjo gênico, mas sim de
vários segmentos gênicos herdados pelos pais, codificando genes diferentes entre as pessoas. Cada classe de MHC
tem 3 genes que o codifica.
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O MHC de classe I está presente em todas as células nucleadas do corpo. Apresenta cadeia α, a qual possui a
fenda em que se aloja os peptídeos e uma pequena cadeia β que possui maior função estrutural. É formado pelos
genes HLA-A, HLA-B e HLA-C, que codificam três moléculas com o mesmo nome. Os linfócitos CD8 reconhecem MHC
de classe I. Quando uma célula não apresenta MHC de classe I na superfície, ela é morta pelas células natural killers
(NK).
O MHC de classe II está presente nas APCs. A fenda é formada pela cadeia α e pela cadeia β. Apresenta os
genes HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Os linfócitos CD4 reconhecem MHC de classe II.
A expressão de determinados alelos de MHC de classe II em um indivíduo que determina a sua capacidade de
gerar resposta para antígenos específicos.
Os resíduos de aminoácidos polimórficos estão localizados na fenda de ligação ao peptídeo e adjacentes a ela.
A fenda do MHC é formada por duas α-hélices e uma lâmina-β pregueada. As α-hélice constituem a parede da fenda
e contactam as regiões CDR1 e CDR2 do TCR; a lâmina-β pregueada constitui a base da fenda e é onde há ligação do
antígeno. Devido à variabilidade dessa região, os diferentes MHCs ligam-se e apresentam diferentes antígenos. As
regiões variáveis
O interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ aumentam o nível de expressão de MHC de classe I, que são citocinas
produzidas na fase inicial da resposta imune inata. O IFN-γ é a principal citocina estimuladora da expressão de MHC
de classe II, que pode ser produzida pelas células NK durante a resposta imune inata e pelos linfócitos T ativados por
antígenos na resposta imune adaptativa.
CAPÍTULO 8 (Desenvolvimento dos Linfócitos e Rearranjo dos Genes dos Receptores de Antígenos)
Os progenitores dos linfócitos (células que não expressam receptores de antígenos) no timo e na medula óssea
passam por um processo de desenvolvimento em que se diferenciam em linfócitos maduros. Esses linfócitos
expressam receptores de antígeno altamente diversos que tem a capacidade de reconhecer uma grande variedade de
substancias estranhas. A maturação é iniciada por sinais de receptores de superfície celular que tem duas funções
principais: eles promovem a proliferação de progenitores e iniciam o rearranjo dos genes receptores de antígenos.
Visão geral do desenvolvimento de linfócitos: Eventos de maturação de linfócitos que ocorrem nos órgãos
linfóides:
O comprometimento de células progenitoras com a linhagem linfoide B ou T.
Células-tronco hematopoiéticas no fígado fetal e na medula óssea, dão origem aos linfócitos.
A maturação das células B a partir dos progenitores comprometidos com essa linhagem ocorre principalmente na
medula óssea e, antes do nascimento, no fígado fetal. Os precursores dos linfócitos T deixam o fígado fetal antes
do nascimento e a medula óssea durante a vida e circulam até o timo, onde completam sua maturação.
O comprometimento com a linhagem B ou T depende das instruções recebidas de vários receptores de superfície
celular, que induzem reguladores de transcrição específicos que levam um progenitor linfoide comum a assumir,
de modo específico, o destino de uma célula B ou uma célula T. No caso de células B em desenvolvimento, o lócus
da cadeia pesada da imunoglobulina (Ig), inicialmente em uma configuração inacessível à cromatina, é aberto, de
modo que torna-se acessível às proteínas que medeiam o rearranjo e expressão dos genes das Ig. No
desenvolvimento de células Tαβ, o lócus do gene β do receptor de células T (TCR) é o primeiro a se tornar
disponível.
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O rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos e a expressão de proteínas dos
receptores de antígenos.
Cada clone de linfócito B ou T produz um receptor de antígeno com uma estrutura única de ligação a antígenos.
Em qualquer um dos linfócitos em desenvolvimento, os genes que codificam os diversos receptores de antígeno
são gerados pelo rearranjode diferentes segmentos gênicos da região variável (V) com segmentos gênicos de
diversidade (D) e junção (J). Diversos receptores de antígenos são gerados e expressos antes de entrar em contato
com os antígenos.
Recombinação V(D)J: O processo de recombinação V(D)J em qualquer lócus de Ig ou TCR envolve a seleção de um
gene V, um segmento D (quando presente) e um segmento J em cada linfócito e o rearranjo de um desses
segmentos, de modo a formar um único éxon V(D)J que codificará para a região variável uma proteína do receptor
de antígeno. Nos loci da cadeia leve das Ig e das cadeias α e γ do TCR, nas quais faltam segmentos D, um único
rearranjo junta um gene V selecionado aleatoriamente a um segmento J, também selecionado aleatoriamente. Os
loci das cadeias H das Ig e β e δ do TCR contêm segmentos D, e nesses loci, dois eventos de rearranjo distintos
devem ser iniciados separadamente, juntando um primeiro D a um J e, em seguida, um segmento V para ser
fundido a um segmento DJ.
A utilização de diferentes combinações dos segmentos V, D, e J e a adição e remoção de nucleotídeos nas junções
contribuem para a diversidade tremenda dos receptores de antígeno. A maior contribuição para a diversidade de
receptores de antígeno é feita pela remoção ou adição de nucleotídeos nas junções de segmentos V e D, D e J ou V e
J no momento em que esses segmentos são unidos. Devido à diversidade juncional, anticorpos e moléculas do TCR
mostram a maior variabilidade nas junções das regiões V e C, que formam a terceira região hipervariável ou CDR3.
Eventos de seleção que preservam as células que produziram receptores funcionais e eliminam células
potencialmente perigosas que reconhecem fortemente antígenos próprios.
O processo de desenvolvimento de linfócitos contém numerosas etapas intrínsecas, denominadas pontos de
controle, nas quais as células em desenvolvimento são testadas e somente continuam a amadurecer se a etapa
anterior do processo tiver sido concluída de maneira eficaz.
Seleção positiva: processo pelo qual células T em desenvolvimento no timo (timócitos) cujos TCRs se ligam às
próprias moléculas de MHC são salvas da morte celular programada, ao passo que os timócitos cujos receptores
não reconhecem as próprias moléculas de MHC morrem. A seleção positiva garante que as células T maduras são
restritas ao próprio MHC e as células T CD8+ são específicas para complexos de peptídeos com moléculas de MHC
de classe I e células T CD4+ para complexos de peptídeos com moléculas de MHC de classe II. As células T maduras
cujos precursores tenham sido selecionados positivamente por moléculas de MHC próprio no timo são capazes de
reconhecer antígenos de peptídeos estranhos apresentados pelas mesmas moléculas de MHc próprio em células
apresentadoras de antígenos em tecidos periféricos.
Seleção Negativa: É o processo que elimina ou altera os linfócitos em desenvolvimento cujos receptores de
antígenos (autorreativos) ligam-se fortemente a antígenos próprios presentes nos órgãos linfóides geradores. Esse
processo contribui para a manutenção da autotolerância. As células T em desenvolvimento com uma alta afinidade
por antígenos próprios são eliminadas por apoptose, um fenômeno conhecido como deleção clonal. Células B
imaturas altamente autoreativas podem ser induzidas a realizar mais rearranjos no gene das Ig e, assim, evitar a
autoreatividade. Fenômeno conhecido como edição do receptor. Se a edição falha, as células B auto reativas
morrem. A seleção negativa de linfócitos imaturos é um mecanismo importante para a manutenção da tolerância
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a muitos antígenos próprios; isso também é denominado tolerância central porque se desenvolve nos órgãos
linfóides centrais (geradores).
Maturação de Afinidade: Conforme uma resposta imune humoral se desenvolve, células B ativadas produtoras
de anticorpos que se ligam a antígenos om afinidade crescente passam a dominar progressivamente a resposta.
As respostas de anticorpos a antígenos proteicos requerem que o antígeno seja internalizado por células B
específicas, processados e seus peptídeos apresentados aos linfócitos T auxiliares CD4+, que por sua vez ativam
as células B. Por isso as proteínas são classificadas como antígenos T-dependentes. O termo linfócito T auxiliar
se deve ao fato de as células T estimulam ou auxiliam os linfócitos T a produzir anticorpos.
A troca de isotipo e a maturação da afinidade são caracteristicamente observadas em respostas imunes
humorais T dependentes a antígenos proteicos.
A célula T auxiliar folicular, facilita a formação de centros germinativos, os quais são estruturas geradas em
órgãos linfóides, onde ocorrem vários eventos relacionados às respostas imunitárias humorais T-dependentes.
Em respostas T-dependentes, os plasmócitos migram dos centros germinativos em órgãos linfóides
periféricos, onde são produzidos, para a medula óssea, pode podem viver por muitos anos. Esses plasmócitos
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de vida longa secretam continuamente anticorpos que proporcionam proteção imediata sempre que um
microrganismo que pode ser reconhecido por esses anticorpos infecta o indivíduo.
Algumas linhagens de célula B ativadas de forma T dependente podem se diferenciar em células de memória,
que sobrevivem em um estado de repouso, sem secretar anticorpos, mas montam respostas rápidas em
encontros posteriores com o antígeno.
As células dendríticas apresentam muitos MHCs e moléculas co-estimulatórias (por exemplo o par CD28 – B7
(1e 2)). Ela permite que o pH no interior do fagolisossomo seja básico e com isso consegue armazenar
antígenos de forma eficiente e assim apresenta-los. O linfócito B naive não é bom APC quanto as CD pois
apresentam poucos MHCs e moléculas co-estimulatórias. O processo de ativação do linfócito B faz com que
ele expresse em sua membrana mais MHCs e moléculas co-estimulatórias habilitando-o a ser APC.
As respostas de anticorpos a antígenos multivalentes (cada molécula com vários epítopos idênticos) não
proteicos com determinantes repetitivos, tais como polissacarídeos, alguns lipídeos e ácidos nucleicos, não
requerem a participação de linfócitos T auxiliares antígeno-específicos. São denominados antígenos T-
independentes.
O objetivo da ativação é gerar a partir de um pequeníssimo número de linfócitos T virgens com o receptor
específico para o antígeno e questão, um grande número de células efetoras funcionais assim como de uma população
de células de memória, que sejam capazes de reagir rapidamente em um segundo encontro com esse antígeno.
APC
As APCs apresentam o complexo peptídeo-MHC às células T através do reconhecimento do complexo pelo TCR
(1º sinal) e enviam coestímulos adicionais (2º sinal), necessários para a completa ativação do linfócito T. Esses
coestimuladores são moléculas presentes na membrana das APCs. Além disso, secretam citocinas essenciais para que
a célula T se torne efetora. Ao ocorrer a apresentação às células T, as APCs recebem sinais desse linfócito que
intensificam a sua função de apresentação de antígeno.
É a APC mais profissional por se localizarem estrategicamente nas portas de entrada de patógenos; ter capacidade
de migração dos tecidos para as zonas de células T nos órgãos linfoides secundários; apresentar grande densidade de
MHC em sua superfície uma vez detectado o antígeno; por apresentar coestímulo; e ter capacidade de manter o pH
do fagolisossomo mais básico, permitindo que a degradação do antígeno seja lenta, o que faz com a que a
apresentação perdure mais.
Os antígenos que cruzam as barreiras epiteliais ou são produzidos nos tecidos são capturados por células
dendrítica imaturas; os antígenos circulantes são capturados por células dendríticas do baço. Ao reconhecerem um
antígeno ligado a um PAMP via receptores PRRs e endocitá-lo, esse antígeno é degradado pelas enzimas do lisossomo
e adentram o MHCIIC, que é um compartimento contendo os MHCs de classe II em formação. Então uma enzima é
responsável por degradar toda a cadeia invariante, deixando apenas o peptídeo CLIP na fenda. O HLA-DM possui alta
afinidade por esse peptídeo, logo, ele se liga ao peptídeo CLIP instabilizando o MHC. Para que o MHC se estabilize
novamente, o peptídeo do antígeno liga-se a ele na fenda em uma conformação estendida. Dessa maneira, os MHCs
de classe II contendo o antígeno são levados à superfície das células dendríticas por meio de vacúolos.
Além de expor os MHCs de classe II na superfície, as células dendríticas maduras passam a expressar o receptor
de quimiocinas CCR7, que reconhece duas quimiocinas, a CCL19 e CCL21, produzidas nas zonas de célula T no
linfonodo. Desse modo, a célula dendrítica madura migra do tecido para o linfonodo através da linfa pelos vasos
linfáticos aferentes. As células T virgens também expressam CCR7, por isso, elas migram para a mesma região do
linfonodo através da veia de endotélio alto (HEV), onde estão concentradas as células dendríticas com o antígeno. Isso
maximiza a probabilidade do encontro entre a dendrítica com o antígeno e a célula T virgem com o receptor específico
para aquele antígeno. Uma vez ocorrido o reconhecimento do antígeno pelo TCR, o receptor CD28 do linfócito T
reconhece as moléculas coestimuladoras B7-1 e B7-2 (CD80 e CD86), expressas em altos níveis na célula dendrítica
madura, gerando o 2º sinal. Isso leva à completa ativação do linfócito T CD4. As células Th CD4 ativadas expressam o
CD40L, que se liga ao CD40 expresso na célula dendrítica, enviando sinais que aumentam a expressão de B7 na
superfície. Essa alça de retroalimentação serve para amplificar a resposta da célula T. As proteínas responsáveis pela
transdução do sinal são a CD3, que fazem parte do TCR (receptor propriamente dito + CD3).
OBS: Apenas linfócitos T virgens apresentam selectina (= CD62L) que permite o processo de rolamento. Ele não
recircula para o tecido periférico pois não apresenta as moléculas de adesão. *Na ausência de coestimulação, a célula
T entra em um estado de anergia, se tornando não-responsiva.
Apresentação cruzada: ocorre a fusão do fagossomo contendo os antígenos ingeridos com o retículo endoplasmático,
e então, esses peptídeos são translocados do RE para o citosol através de vias pouco conhecidas, onde ocorre a
degradação dos peptídeos marcados com ubiquitina no citoplasma pelo proteossoma. Esses peptídeos são bombeados
para o retículo endoplasmático através da proteína TAP. No RE há o dobramento de MHC de classe I e nesse processo
há interação com os peptídeos. Então, esses MHCs de classe I já ligados ao peptídeo são transportados para a superfície
por meio de vesículas do Golgi. Desse modo, as células dendríticas são aptas a ativar linfócitos CD8 virgens via MHC
de classe I.
Macrófagos
Na resposta imune celular, os macrófagos fagocitam o antígenos e o apresentam à célula Th1 efetora. Essa
células diferenciadas expressam o CD40L e secretam IFN-ɣ que ativam o macrófago intensificando a ação microbicida
dos macrófagos, caracterizando a via clássica de ativação dos macrófagos. Os macrófagos ativados matam os
microorganismos fagocitados principalmente pelas ações das espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas
lisossômicas. Todos esses agentes microbicidas são produzidos dentro do lisossomo. Esses macrófagos ativados
também estimulam a inflamação por meio da secreção de citocinas e mediadores lipídicos de curta duração.
Os macrófagos ativados pela Th2 contribuem para o remodelamento tecidual e formação de tecido fibroso.
Isto pois a IL-4 e IL-13 ativam os macrófagos para expressar enzimas que promovem a síntese de colágeno e fibrose
(via alternativa). As citocinas da Th2 suprimem a ativação dos macrófagos pela via clássica.
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Células B
Na resposta imune humoral, os linfócitos B internalizam os antígenos e apresentam peptídeos derivados desse
antígeno à célula T helper. Essa apresentação é essencial para a produção de anticorpos de dependentes de células
Th.
Dentro de algumas horas após a ativação, as células T aumentam a expressão de CD69, que é uma proteína de
membrana. Essa proteína é a responsável por reduzir a expressão do receptor S1PR1, que reconhece o gradiente de
concentração do lipídio S1P. A consequência disso é que as células T ativadas permanecem tempo suficiente no órgão
linfoide para receber os sinais que ativam sua proliferação e diferenciação em células efetoras e de memória. Depois
da proliferação, o nível de expressão de CD69 diminui e as células T voltam a expressar altos níveis de S1PR1,
permitindo que as células efetoras e de memória saiam dos órgãos linfoides.
Dentro de 24 a 48 horas após a ativação, as células T expressam altos níveis de CD40L que permite que elas
executem sua função efetora, que é a de ajudar os macrófagos e células B. Além disso, levam à retroalimentação
positiva que amplifica a resposta celular do linfócito T.
Após a ativação, as células T reduzem a expressão de moléculas que o conduzem até os órgãos linfoides, como a
L-selectina e o receptor CCR7.
A expressão de CTLA-4 também aumenta no curso de 24 a 48 horas após a ativação do linfócito T. O CTLA-4 é o
receptor inibidor do coestimulador B7. O CD28 possui o mesmo ligante, porém, sua afinidade pelo B7 é de 20 a 50
vezes menor, sendo assim, ele se acopla ao B7 apenas quando este se encontra em altos níveis. Uma vez que as APCs
não estão mais expostas ao antígeno e os níveis de B7 são diminuídos, o CTLA-4 liga-se ao B7 preferencialmente,
levando ao bloqueio do coestímulo.
Essa citocina é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação dos linfócitos T CD4. As células que
reconhecem o antígeno, produzem IL-2. Ela age nas mesmas células que a produzem e nas células adjacentes, isso
garante que as células T específicas para o antígeno sejam as que mais proliferem, caracterizando a expansão clonal.
Sinapse Imunológica
Quando o complexo TCR reconhece peptídeos ligados ao MHC na APC, várias proteínas de superfícies e
moléculas de sinalização intracelular das células T são rapidamente mobilizadas para o ponto de contato entre essas
células e a APC, permitindo um contato estável. Essa região de contato físico é conhecida como sinapse imunológica.
As integrinas LFA-1 da superfície da célula T permanecem na periferia da sinapse, onde atuam estabilizando e
prolongando o contato entre as duas células através da ligação ao ICAM-1 da APC. Isto ocorre pois a célula T precisa
superar os problemas de baixa afinidade do TCR pelo antígeno e da reduzida disponibilidade de moléculas de MHC
disponíveis com o antígeno específico. A sinapse constitui o local em que o acoplamento repetido do TCR pode ser
sustentado por esse número de peptídeo-MHC reduzido, isso facilita a sinalização eficaz e prolongada da célula T.
As citocinas atuam sobre as células T estimuladas pelo antígeno, induzindo a transcrição de genes de citocinas
características de algum subtipo. A medida que ocorre a ativação, os genes que codificam as citocinas do subtipo se
tornam mais acessíveis, enquanto os demais genes se tornam mais inacessíveis. Desse modo, essas células se tornam
cada vez mais polarizada.
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As citocinas que induzem a diferenciação da células T CD4 em um determinado subtipo são produzidas pelas APCs.
O processo de diferenciação das células CD4 é chamado de polarização.
As características que caracterizam o subtipo da células CD4 efetora são as citocinas que produzem:
*As células efetoras tendem a sair dos órgãos linfoides e migrar para os sítios de infecção onde estão presentes os
microorganismos.
Células de memória
Algumas células T podem se diferenciar em células de memória. Possuem capacidade de sobreviver por longos
períodos em um estado quiescente depois que o antígeno é eliminado e montar respostas mais eficientes e mais
rápidas em um segundo encontro com esse antígeno quando comparado às células T virgens, pois as células específicas
para esse antígeno já se encontram em maior quantidade. Além disso, as células de memória possuem altos níveis de
receptor para IL-7, pois é a citocina mais importante para a sua sobrevivência.
Os linfócitos T CD8 se proliferam e se diferenciam em linfócitos T citotóxicos (CTL), que apresentam grânulos
citotóxicos que podem matar células que expressam peptídeos derivados dos antígenos citosólicos (ex.: peptídeos
virais) que são apresentados ligados ao MHC de classe I. Os CTL CD8 matam bactérias intracelulares causando a morte
da célula infectada. Quando expostas à células infectadas, elas liberam grânulos com citotoxinas como perforinas e
granzimas. A perforina facilita a entrada da granzima na célula-alvo, e a granzima deflagra várias vias de apoptose. A
especificidade à células infectadas é possível devido a sinapse imunológica, visto que essas moléculas só são
secretadas no contato do CTL e da célula-alvo.
As células Th1 ocorrem em resposta aos microorganismos que ativam macrófagos, células dendríticas e células
NK. O IFN-ɣ é a principal citocina de ativação dos macrófagos para matarem os microorganismos fagocitados (via
clássica). É produzido pelas células Th1, NK (em resposta ao IL-12) e T CD8 (em resposta ao reconhecimento do
antígeno e à produção de IL-12 e IL-18).
As células Th2 ocorrem em resposta a helmintos e alérgenos. Estimula a produção de IgE e ativa os eosinófilos
e mastócitos para a eliminação dos helmintos. A IL-4 secretada promove o switch de isotipos da célula B e produção
de IgE; a IL-5 secretada ativa eosinófilos para liberarem o conteúdo dos grânulos e destruir os helmintos, porém,
também pode lesionar o tecido do hospedeiro; a IL-4 e IL-13 juntas promovem proteção nas barreiras epiteliais e
estimulam a ativação de macrófagos pela via alternativa.
As células Th17 ocorrem em resposta a bactérias e fungos. Tem importante papel na infecção intestinal. Tem
função silenciadora de Th2. Recruta neutrófilos, que ingerem e matam o microorganismo.
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peptídeos que podem ser apresentados via molécula MHC classe II na superfície da célula B para o reconhecimento
por células T auxiliares. O par de moléculas CD40 (presente no linfócito B) e ligante CD40L (presente no linfócito
T auxiliar) fornece sinal para a ativação do linfócito B (induz a proliferação e diferenciação da célula B, inicialmente
nos focos extrafoliculares e, depois nos centros germintivos). Citocinas produzidas pelo linfócito T são importantes
para a ativação do linfócito B contribuindo para processos de troca de classe.
A interação entre as células T auxiliares e os linfócitos B é iniciada pelo reconhecimento do mesmo antígeno
protéico pelos dois tipos celulares e segue uma sequência precisa de eventos. As células T CD4 imaturas são
ativadas pelo antígeno (sob a forma e peptídeos processados) nas zonas das células T por meio da apresentação
por células dendríticas e, então, diferenciam-se em células T auxiliares. As células B imaturas são ativadas nos
folículos pelo mesmo antígeno (em sua conformação nativa) que foi transportado para lá. As células T auxiliares e
as células B ativadas migram em direção uma à outra e interagem nas bordas dos folículos para formar os centros
germinativos, nos quais uma resposta de anticorpos mais especializada é montada.
As células T auxiliares e as células B ativadas pelo antígeno movem-se uma em direção à outra em resposta aos
sinais de quimiocinas (CXCR5).
A ativação T-dependente de células B nos focos extrafolículares produz anticorpos de baixa afinidade que podem
circular e limitar a propagação de uma infecção. A resposta extra-folicular também auxilia na geração de células
T auxiliares foliculares (TFH) que migram para o folículo e são necessárias para a formação do centro germinativo.
Algumas células B ativadas pelo antígeno no foco extrafolicular também retornam ao folículo, participam na
formação do centro germinativo e sofrem alterações que resultam em uma resposta humoral mais potente e de
longa duração.
Os eventos característicos das respostas humorais dependentes de células T auxiliares, incluindo a maturação da
afinidade, troca de isotipo, e a geração de plasmócitos e células B de memória de vida longa, ocorrem
principalmente em estruturas organizadas denominadas centros germinativos, que são criados dentro dos
folículos linfóides durante as respostas imunes T-dependentes. Cada centro germinativo completamente formado
contém células derivadas de um único clone, ou de poucos, de células B específicas para o antígeno.
Na região escura dos centros germinativos ocorre intensa proliferação de células B. A região clara apresenta mais
linfócitos e também células dendríticas foliculares que não se assemelham com as convencionais pois não
apresentam antígenos via MHC. Elas são especializadas na retenção de antígeno por apresentar imunecomplexos
associados. A associação de imunecomplexos leva a ativação do complemento que se fixam na porção FC do
anticorpo. As células dendríticas foliculares têm muitos receptores para FC de anticorpo e complemento e com
isso retém complexos que contém o antígeno.
A ligação das células B ao antígeno apresentado pelas células dendríticas foliculares é necessária para impedir a morte
programada das células B. As células B também apresentam antígeno para as células TFH do centro germinativo, que
por sua vez promove a sobrevivência da célula B. As células B que se ligam a antígenos com alta afinidade são
selecionadas para sobreviver.
A enzima chave necessária para a troca de isotipo e maturação de afinidade é a deaminase induzida por ativação (AID)
cuja expressão é ativada principalmente por sinais de CD40 nas células THF. A enzima desamina citosinas em moldes
de DNA de fita simples, convertendo resíduos de citosina (c) em resíduos de uracila (u).
Receptores FC: As células principalmente da imunidade inata expressa esses receptores onde os anticorpos se ligam e
induzem ações microbicidas (por exemplo no macrófago).
Os vírus evoluíram para utilizar várias moléculas da superfície celular para obter entrada nas células do
hospedeiro e para usar a maquinaria genética e de síntese protéica das células do hospedeiro para se replicar e
disseminar de uma célula para outra. Os vírus não podem ser destruídos se as células infectadas não possuírem
mecanismos microbicidas intrínsecos, ou se os vírus estiverem no citosol onde são inacessíveis a esses mecanismos de
morte. Nessas situações, a única maneira de erradicar a infecção estabelecida é matando a célula infectada, liberando
o vírus para o meio extracelular e paralisando a sua capacidade de sobreviver e se replicar. Essa função de promoção
de morte de células com vírus nem seu citosol é mediada por linfócitos T citotóxicos CD8+. As citocinas produzidas por
essas células também contribuem para a eliminação de uma variedade de microrganismos intracelulares. A segunda
função importante das células CTLs CD8+ é a erradicação de diversos tumores.
Células CD8+ imaturas reconhecem antígenos (vírus ou antígenos de tumores), mas precisam se proliferar e
se diferenciar para gerar um conjunto suficientemente grande de CTLs para destruir a origem do antígeno. Dentro do
citoplasma de CTLs diferenciados, existem numerosos lisossomos modificados (grânulos) que contém proteínas,
incluindo perforinas e grazimas, cuja função é matar outras células. Além disso, os CTLs diferenciados são capazes de
secretar citocinas, principalmente IFN-γ, que tem a função de ativar fagócitos. O fator de transcrição t-Bet contribui
para o nível elevado da expressão dests proteínas lisossomais e IFN-γ.
As células dendríticas apresentam antígenos via MHC de classe I a células T CD8+. Esta via de apresentação
requer que os antígenos protéicos estejam presentes no citosol de células infectadas de modo que estas proteínas
possam degradar em proteossomas, para, em seguida, entrar no retículo endoplasmático por meio do transportador
TAP. As células dendríticas especializadas ingerem as células infectadas, células tumorais ou proteínas expressadas
por essas células, transferem os antígenos protéicos para o citosol e processam os antígenos para a entrada na via de
apresentação de antígenos por MHC de classe I para o reconhecimento por células T CD8+.
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A ativação completa de células T CD8+ imaturas e sua diferenciação em CTLs funcionais e células de memória
podem requerer a participação de células CD4+ auxiliares. Quando ativadas as células CD4+ auxiliares expressão o
ligante CD40L que se liga ao CD40 d células dendríticas carregadas com antígenos. Essa interação ativa as APCs para
torná-las mais eficientes em estimular a diferenciação das células T CD8+, em parte, induzindo a expressão de
coestimuladores.
Definição de tolerância: Ausência de resposta contra a própria capacidade de discriminar entre o que é próprio e
o que é estranho.
Tipos de tolerância
(Tolerância Periférica)
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É o mecanismo pelo qual as células T maduras que reconhecem antígenos próprios dos tecidos periféricos
se tornam incapazes de responder a esses antígenos. Inclui a anergia (não responsividade funcional),
supressão e deleção.
Anergia: Exposição de células T CD4 maduras a um antígeno na ausência de coestimulação ou imunidade
natural pode tornar as células incapazes de responder a esse antígeno. Essas células não morrem, mas
tornam-se não responsivas.
Em humanos adultos os linfócitos T são em sua maioria do tipo αβ e migram para órgãos linfóides
secundários. Já os linfócitos γδ se direcionam para regiões determinadas por apresentarem um tipo de TCR
específico.
Tolerância dos Linfócitos B
(Tolerância Central)
Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta afinidade mudam a sua
especificidade ou são deletados. Quando induzidas a alterar a suas especificidades de Ig passam pelo processo
de edição do receptor que envolve a reatividade dos genes RAG, recombinações adicionais da cadeia leve VJ
e nova produção da cadeia leve de Ig, o que permite à célula expressar um receptor Ig diferente que não é
autoreativo. Se a edição falhar, as células B imaturas podem morrer por apoptose.
(Tolerância Periférica)
- CTLA-4: Uma proteína da superfamília de Ig expressa na superfície de célula T efetoras ativadas e Treg, que se
liga com alta finidade a B7-1 e B7-2 e tem papel essencial na inibição das respostas da célula T. A CTLA-4 é
essencial para a função da Treg e tolerância das células T aos autoantígenos. Tem maior afinidade pelo
coestimulador B7 do que CD28, e fornece sinais inibitórios que anulam os sinais disparados pelo TCR.
- FOXP3 (Marcador de célula T regulatória): Família de fatores de transcrição expressa por e necessária para o
desenvolvimento das células TCD4+ regulatórias. Mutações no FOXP3 resultam na ausência de células T CD25+
regulatórias e em doenças autoimune multissistêmica. (O TGF-β estimula a expressão de FOXP3, fator de
transcrição necessário para o desenvolvimento e função da células Treg). O TGF-β é uma molécula bastante
imunossupressora, porém quando se associa com IL-6 faz com que o linfócito T se diferencie em TH17.
- IL6: Tem grande capacidade de silencia células Treg levando a um certo nível de auto-reatividade.
Doenças Auto-Imune:
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Doença de Graves: é um tipo de doença causada por anticorpos específicos, cujo antígeno alvo é o receptor
TSH. A doença promove a estimulação dos receptores de TSH mediada por anticorpos. Sua manifestação
clinicopatológica é hipertireodismo.
Artrite Reumatóide: Auto-iminudade sistêmica forma imunocomplexos no líquido sinovial.
Tiroidite de Hashimoto: auto-anticorpos se formam contra a peroxidase tiroidiana. Se forma órgão linfóide
terciário dentro da tireóide.
Diabetes tipo I: Doença metabólica multissistêmica resultante da produção prejudicada de insulina.
Pacientes que sofrem essa doença apresentam uma deficiência de insulina resultante de destruição de
imunomediada de células β produtoras de insulina nas ilhotas de Langerhans no pâncreas. Vários
mecanismos podem contribuir para a destruição das células β, incluindo inflamação mediada por TH1 CD4+
reativas com antígenos das ilhotas (incluindo insulina), lise de células das ilhotas mediada por CTL, produção
local de citocinas (TNF e IL-1) que danificam células das ilhotas e autoanticorpos contra células das ilhotas.
Esclerose Múltipla: é uma doença autoimune do SNC, na qual as células T CD4+ das subpopulações TH1 e
TH17 reagem contra os antígenos próprios de mielina, resultando em inflamação no SNC com ativação de
macrófagos ao redor dos nervos do cérebro e da medula espinal, destruição da mielina, anormalidades na
condução nervosa e déficits neurológicos.
Lúpus Eritomatoso Sistêmico: é uma doença autoimune na qual complexos constituídos por antígenos e
anticorpos nucleares depositam-se nos rins, nos vasos sanguíneos, na pele e em outros tecidos. Os
imunocomplexos formados são responsáveis por glomérulonefrite, artrite e vasculite envolvendo artérias
pequenas por todo o corpo.
Síndrome de Sjogren: é uma doença sistêmica inflamatória crônica, de etiologia auto-imune que afeta as
glândulas exócrinas, principalmente glândulas lacrimais e salivares, gerando um quadro de xeroftalmia
(olhos secos) e xerostomia (boca seca). Há hiperreatividade dos linfócitos B, que se convertem em
plasmócitos e produzem anticorpos contra antígenos do epitélio dos ácinos e dos ductos das glândulas
exócrinas.
Miastenia Grave: Doença causada por anticorpo que afeta o receptor de acetilcolina de modo que o
anticorpo inibe a ligação da acetilcolina, regulando negativamente os receptores. Sua manifestação
clinicopatológica é fraqueza muscular e paralisia.
O mecanismo de autoimunidade do C1q leva a uma remoção dificultada de células mortas e complexos imunes.
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Hipersensibilidade do Tipo 2
O recrutamento de leucócitos pode desencadear na ativação do sistema complemento e causar lesão
tecidual pelos anticorpos IgG e IgM.
É um processo de inflamação crônico
O recrutamento específico de eosinófilos pode causar lesão tecidual, pois envolve proteínas catiônicas
(MBP) e enzimas (ETO-peroxidases de eosinófilos) que são capazes de destruir o tegumento de vermes.
A destruição tecidual pode levar à uma fibrose local.
Há opsionização e fagocitose das células
Mediadores: Receptor FC e complemento.
Hipersensibilidade do Tipo 3
Depositação de imunocomplexos nos tecidos provindos da circulação.
Mediada por imunocomplexos: De antígenos circulantes e anticorpos IgM e IgG
Como os complexos são depositados principalmente em artérias pequenas, em glomérulos renais e
sinóvia das articulações, as manifestações clínicas e patológicas são Vasculite, Glomerulonefrite e Artrite
Reumatoide.
Doenças que convergem para esse tipo de hipersensibilidade: Reações de Arthus(uma forma de
vasculite), Lupus, Doença do soro.
Hipersensibilidade do Tipo 4
Hipersensibilidade tardia, pois pode aparecer dias depois do contato com alérgeno. Podendo ser de 24 à
72 horas, quando já houve o primer de linfócitos T CD4 para desencadear uma resposta.
São reações inflamatórias crônicas, que, com frequência, produzem fibrose como resultado da secreção
de citocinas e fatores de crescimento pelos macrófagos.
Indução de inflamação pelos linfócitos T ou morte direta das células-alvo desencadeiam em lesão
tecidual.
Mediada por citocinas que resultam na ativação de TH1 ou TH17 das células T Help e células T CD4, em
particular. As citocinas são:
IL-17: Produzida pelas células TH17, promove o recrutamento de neutrófilos.
IFN-: Produzidos pelas células TH1, ativa macrófagos;
TNF e quimiocinas: Produzidos pelos linfócitos T e outras células, estão envolvidos no recrutamento
e na ativação de muitos leucócitos.
A lesão tecidual é resultado de produtos de neutrófilos e macrófagos ativados, como enzimas
lisossomais, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e citocinas pró-inflamatórias.
As células T Help também estimulam a produção de anticorpos que danificam os tecidos e induzem à
inflamação.
Os CTLs podem contribuir para lesão tecidual devido à morte de células infectadas. Uma vez que essas
células não são capazes de distinguir entre quais células estão sendo diretamente infectadas
(citopáticos) ou não. Exemplo de infecções virais nos quais as lesões se devem à reposta por CTL: certas
formas de hepatite.
Mecanismos importantes em uma infecção: resposta TH1 e CD8
Doenças autoimunes que primam células TH1 produzem citocinas para desencadear resposta.
Exemplo de hipersensibilidade tardia: Inflamação Granulomatosa:
Causada pela sinalização prolongada das citocinas.
Os macrófagos desenvolvem o aumento das organelas citoplasmáticas. Eles também,ativados,
podem fusionar e formar células gigantes multinucleadas. Isso irá recrutar fibloblastos e secretar
matriz extracelular, conferindo o enrijecimento dessas células.
Outros exemplos: Artrite reumatoide, esclerose múltipla, diabetes melito tipo 1, etc.
Tratamento mais eficiente: Glicocorticoide.
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CAPÍTULO 19 (Respostas Imunes Dependentes de IgE e Doenças Alérgicas)
Asma Brônquica
Doença inflamatória provocada por repetidas reações alérgicas de hipersensibilidade imediata e de tardia no
pulmão.
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Ocorre hipertrofia da musculatura lisa dos brônquios, ou seja, destrói o lúmem. Há um remodelamento
tecidual.
Essa hipertrofia e a hiper-reatividade são tidas como resultado dos mediadores derivados dos leucócitos e
das citocinas. Mastócitos, Basófilos e eosinófilos produzem mediadores que causam constrição da
musculatura lisa das vias respiratórias.
Antagonistas dos receptores dos leucotrienos previnem a constrição das vias aéreas induzidas por alérgenos.
Inalação de corticosteroides bloqueiam a produção de citocinas inflamatórias
Os principais medicamentos usados são: ativadores da adenilciclase, como a epinefrina e agentes β-
adrenérgicos relacionados.
OBS: Anti-histamínicos não são úteis no tratamento, pois a maioria também são anticolinérgicos, provocando
o espessamento das secreções de muco, pioranso a obstrução das vias aéreas.
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