2018 - Funções Vest e Doença de Parkinson - Tradução

Neurol Frontal. 2018; 9: 1085.
PMCID: PMC6297246
Publicado online em 11 de dezembro de 2018. doi: 10.3389/fneur.2018.01085 PMID: 30619045
Funçõ es Vestibulares e Doença de Parkinson

Paul F. Smith 1, 2, *
Abstrato
Há dé cadas especula-se que a Doença de Parkinson (DP) esteja associada à disfunçã o do sis‐
tema vestibular, especialmente tendo em vista que a instabilidade postural é um dos principais
sintomas do distú rbio. No entanto, evidê ncias claras de tal conexã o demoraram a surgir. Ainda
há relativamente poucos estudos sobre os reflexos vestíbulo-oculares (RVOs) na DP. No en‐
tanto, evidê ncias substanciais de dé ficits do reflexo vestíbulo-espinhal, na forma de potenciais
miogê nicos evocados vestibulares anormais (VEMPs), existem agora. A evidê ncia de anormali‐
dades na vertical visual subjetiva é menos consistente. No entanto, alguns estudos sugerem
que a integraçã o da informaçã o visual e vestibular pode ser anormal na DP. Nos ú ltimos anos,
foram publicados vá rios estudos que demonstram que a neuropatologia associada à DP, como
os corpos de Lewy, está presente no sistema vestibular central. Cada vez mais, a estimulaçã o
vestibular galvâ nica estocá stica ou ruidosa (nGVS) está sendo investigada como um tratamento
potencial para a DP, e vá rios estudos tê m apresentado evidê ncias em apoio a essa ideia. O ob‐
jetivo desta revisã o é resumir e avaliar criticamente as evidê ncias humanas e animais rela‐
cionadas à conexã o entre o sistema vestibular e a DP.
Palavras-chave: sistema vestibular, doença de Parkinson, reflexos vestíbulo-oculares, reflexos

vestíbulo-espinais, VEMPs, estriado, dopamina
Introduçã o
A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa crô nica caracterizada por tre‐
mor, rigidez, lentidã o de movimentos (“bradicinesia”), desequilíbrio postural e, em ú ltima aná ‐
lise, outros sintomas nã o motores, como dé ficit cognitivo e depressã o ( 1 ). A taxa de incidê n‐
cia de DP ajustada por idade e sexo é de aproximadamente 13,4 por 100.000, que aumenta ra‐
pidamente apó s os 60 anos ( 2 , 3 ). O fato de a instabilidade postural ser um sintoma da do‐
ença, sugere a possibilidade de envolvimento do sistema vestibular. No entanto, evidê ncias
conclusivas de disfunçã o vestibular na DP tê m demorado a surgir.
A noçã o de que a disfunçã o vestibular pode ocorrer na DP tem uma histó ria longa e compli‐
cada. Estudos que remontam à dé cada de 1980 sugeriram tal ligaçã o, mas vá rios estudos rela‐
taram resultados negativos [por exemplo, ( 4 ); ver ( 5 ) para uma revisã o]. Da mesma forma,
tem havido uma sugestã o de que a informaçã o vestibular é transmitida para os gâ nglios da
base, o corpo estriado em particular, que perde a entrada dopaminé rgica na DP. No entanto, a
confirmaçã o de tal via també m demorou a surgir, com aparentes discrepâ ncias entre vá rios es‐
tudos eletrofisioló gicos e neurotraçadores [ver ( 6) para uma revisã o]. Nos ú ltimos 10 anos, o
interesse nos efeitos da estimulaçã o vestibular nos gâ nglios da base foi ampliado por estudos
que relatam que a estimulaçã o vestibular galvâ nica ruidosa [nGVS; por exemplo, ( 7 )] ou esti‐
mulaçã o vestibular caló rica [por exemplo, ( 8 )] pode reduzir a gravidade de alguns sintomas
de DP (ver ( 5 ) para uma revisã o). A partir desses estudos foi sugerido que alguma forma de
estimulaçã o vestibular pode ser um potencial tratamento adjuvante precoce para a DP, que
pode retardar a necessidade de tratamentos medicamentosos como L-DOPA e ropinirol, ou
pelo menos reduzir as doses necessá rias para que doses mais altas da terapia medicamentosa
pode ser “guardada” para mais tarde no curso da doença.
O objetivo desta revisã o é resumir e avaliar criticamente as evidê ncias atuais de uma interaçã o
entre funçã o vestibular e DP, considerando: (1) a evidê ncia de que os sintomas vestibulares
estã o presentes na DP; (2) se há evidê ncias da neuropatologia da DP no sistema vestibular
central; (3) quais circuitos neurais podem estar subjacentes a uma interaçã o entre o sistema
vestibular e o corpo estriado; e (4) se a estimulaçã o vestibular pode afetar a gravidade dos
sintomas da DP.
Sintomas vestibulares na doença de Parkinson
Muitos estudos iniciais da funçã o vestibular na DP relataram evidê ncias de dé ficits nos refle‐
xos vestíbulo-oculares (VORs) e vestíbulo-espinais (ver Tabelas1,2).
Parece ter havido relativa‐
mente poucos estudos de VOR relatados (Tabela1); entretanto, é concebível que dé ficits pos‐
sam aparecer nos reflexos vestíbulo-espinais sem necessariamente serem evidentes nos RVOs
ou na percepçã o da vertical, uma vez que os RVOs e os reflexos vestíbulo-espinais envolvem
vias neurais relativamente independentes ( 21 ). A tecnologia para detectar dé ficits vestibula‐
res de vá rios tipos avançou enormemente nas ú ltimas dé cadas e é concebível que em alguns
estudos iniciais, a disfunçã o vestibular estivesse presente, mas nã o fosse detectada. Claro, um
dos fatores críticos é o está gio da DP, com sintomas vestibulares talvez mais prováveis de se‐
rem detectados mais tarde na doença. Alé m disso, em alguns estudos, pacientes com DP apre‐
sentando sintomas vestibulares podem ter sido excluídos do estudo.
tabela 1
Um resumo de estudos examinando nistagmo e função VOR em pacientes com DP.
Reichert et ai. ( 9 ) 36 pacientes com Nistagmo caló rico reduzido ou ausente

DP
316 controles
Ciparrone et ai. ( 36 pacientes com Nistagmo caló rico anormal
10 ) DP
316 controles
Vitale et ai. ( 11 ) 11 pacientes com Hipofunção vestibular unilateral e posicional e SN em pacientes
DP com LTF
11 controles
Lv et ai. ( 12 ) 63 pacientes com Ganho de VOR anormalmente alto
DP
56 controles
mesa 2
Um resumo de estudos examinando postura e VEMPs em pacientes com DP.
Pastor e col. ( 4 ) 15 pacientes com Nenhuma diferença na oscilação do corpo

DP
10 controles
Pollak et ai. ( 13 54 pacientes com cVEMPs unilateralmente ausentes 37% e cVEMPs unilateralmente
) DP ausentes 7,4% dos pacientes
53 controles
Potter-Nerger et 20 pacientes com cVEMPs menores em pacientes L-DOPA aumentou a amplitude de
ai. ( 14 ) DP cVEMP
10 controles
De Natale et ai. ( 14 pacientes com cVEMPs, mVEMPs e oVEMPs atrasados
15 ) DP inicial
19 DP avançado VEMPs ausentes

27 controles
De Natale et ai. ( 24 pacientes com cVEMPs, mVEMPs e oVEMPs anormais em pacientes com DP
16 ) DP
24 controles
Potter-Nerger et 13 pacientes com cVEMPS preservado em pacientes
ai. ( 17 ) DP
13 controles oVEMPS atraso significativo e amplitude reduzida em pacientes

Venhovens et ai. 30 pacientes com CVEMPs e oVEMPs atrasados em pacientes com DP
( 18 ) DP
14 P Atípico
25 controles
Shalash et ai. ( 15 pacientes com OVEMPs ausentes e cVEMPs atrasados em pacientes
19 ) DP
15 controles
Huh et ai. ( 20 ) 25 pacientes FOG Processamento sensorial diminuído em pacientes com DP com
PD FOG
22 sem FOG PD
26 controles
Estudos de reflexo vestíbulo-ocular
A DP é bem conhecida por estar associada a dé ficits como sacadas hipomé tricas e anormalida‐
des do movimento ocular de perseguiçã o suave (por exemplo, ver ( 22 ) para uma revisã o). Se
os RVOs sã o afetados ainda é um tanto controverso, mesmo dé cadas apó s os primeiros
estudos.
Reichert et ai. ( 9 ) estudaram o nistagmo caló rico bité rmico em 36 pacientes com DP e 316
controles e encontraram nistagmo reduzido ou ausente nos pacientes, o que foi associado à
instabilidade postural (Tabela1). Ciparrone et ai. ( 10 ) estudaram os efeitos do nistagmo indu‐
zido por calorias em 36 pacientes com DP e 316 controles e encontraram nistagmo anormal
em 82,9% dos pacientes. No entanto, observaram poucos casos de nistagmo espontâ neo. Em
geral, a estimulaçã o caló rica gerou resposta aumentada em muitos casos (48,6%), algumas ve‐
zes com preponderâ ncia direcional (25,7%). No entanto, o nistagmo anormal nã o se correlaci‐
onou com os sintomas clínicos da DP. Os resultados para o nistagmo caló rico nã o parecem ser
analisados estatisticamente. Vitale et ai. ( 11) estudaram a funçã o vestibular por meio de prova
caló rica e videooculografia em 11 pacientes com DP e 11 controles pareados por idade. Eles
encontraram evidê ncias de hipofunçã o vestibular unilateral em todos os pacientes com flexã o
lateral do tronco, um sintoma comum na DP. Eles observaram nistagmo posicional espontâ neo
com olhar primá rio para frente, que foi suprimido pela fixaçã o visual, bem como nistagmo po‐
sicional. O nistagmo foi aumentado durante o teste de sacudir a cabeça em todos os pacientes,
exceto em um. Os resultados foram analisados estatisticamente (ver Tabela1).
Lv et ai. ( 12 ) sã o um dos poucos grupos que relatam quantitativamente anormalidades no

teste de impulso cefá lico em pacientes com DP. Eles usaram o teste de impulso de cabeça de
vídeo em 63 pacientes com DP e 56 controles. Eles descobriram, um tanto paradoxalmente,
que o ganho de VOR para pacientes com DP foi significativamente maior do que os controles
(ou seja, 1,2 e 1,23 para os lados esquerdo e direito em comparaçã o com 0,98 e 0,99 para o
grupo controle, respectivamente). No entanto, esse resultado pode ser compatível com o au‐
mento do nistagmo caló rico relatado por Cipparrone et al. ( 11 ). Lv et ai. ( 12) nã o encontra‐
ram correlaçã o entre o ganho do VOR e a idade ou duraçã o da doença e apenas uma correla‐
çã o fraca entre o ganho do VOR e o escore da Escala Unificada de Avaliaçã o da Doença de Par‐
kinson. Os autores especularam que o aumento do ganho de VOR foi possivelmente uma res‐
posta compensató ria que se desenvolveu durante os está gios iniciais da DP.
Em conjunto, esses estudos sugerem que pode haver anormalidades do RVO na DP; no en‐
tanto, ainda poucos estudos quantitativos foram realizados para tirar conclusõ es confiáveis.
Estudos de reflexo vestíbulo-espinhal
Pastor e col. ( 4 ) examinaram a resposta postural à estimulaçã o vestibular galvâ nica (EVG) em
pé com os pé s juntos e olhos fechados, em 15 pacientes com DP e 10 controles pareados por
idade. Eles nã o observaram diferença significativa na velocidade ou direçã o da oscilaçã o cor‐
poral entre os pacientes e controles, sugerindo que uma disfunçã o vestibular central nã o foi
responsável por sua instabilidade postural.
Pollak et ai. ( 13 ) examinaram os potenciais miogê nicos evocados vestibulares cervicais

(cVEMPs), indicativos de funçã o sacular, em 54 pacientes com DP e 53 controles e encontra‐
ram cVEMPs unilateralmente ausentes em 37% dos pacientes e cVEMPs ausentes bilateral‐
mente em 7,4%, que foram estatisticamente significativos diferenças em relaçã o aos controles.
Mais uma vez, poré m, nã o houve correlaçã o com o está gio da doença. Potter-Nerger et ai. ( 14
) també m estudaram cVEMPs em 20 pacientes com DP (10 com e 10 sem eletrodos subtalâ mi‐
cos) e 10 controles pareados por idade. Eles observaram cVEMPs significativamente menores
nos pacientes com DP, mas especialmente naqueles sem os eletrodos subtalâ micos. Eles desco‐
briram que a administraçã o de L-DOPA, mas nã o a estimulaçã o subtalâ mica, aumentou a ampli‐
tude do cVEMP.
de Natale et ai. ( 15 ) estudaram os VEMPs cervicais, masseteres e oculares (cVEMPs, mVEMPs

e oVEMPs) em 14 pacientes com DP inicial, 19 com DP avançada e 27 controles pareados por
idade, e constataram que os VEMPs estavam anormais nos pacientes com DP, embora estes fo‐
ram diferentes nos pacientes iniciais e avançados. As amplitudes de mVEMP e oVEMP foram
significativamente menores do que os controles para o grupo de DP tardia e a frequê ncia de
anormalidades para cada VEMP foi significativamente maior do que os controles. A DP é comu‐
mente associada a distú rbios do sono (consulte ( 23 ) para uma revisã o) e a gravidade desse
problema é frequentemente quantificada usando o Questioná rio de Triagem de Distú rbios do
Comportamento do Sono REM (consulte ( 24 )) para uma revisã o). Neste estudo, o grau de
comprometimento do VEMP se correlacionou com o Questioná rio de Triagem de Distú rbios
Comportamentais do Sono REM em ambos os grupos de pacientes com DP e inversamente
com os escores do teste Mini-BEST (mediçã o de instabilidade postural) nos pacientes com DP
avançada. Em outro estudo ( 16), eles investigaram cVEMPs, mVEMPs e oVEMPs em 24 pacien‐
tes com DP e 24 controles pareados por idade e descobriram que os cVEMPs estavam anor‐
mais em 41,7% dos pacientes com DP, mVEMPs em 66,7% e oVEMPs em 45,8%. Para mVEMPs
e oVEMPs, mas nã o cVEMPs, as amplitudes foram significativamente menores do que no grupo
controle. Houve també m uma correlaçã o significativa e uma correlaçã o inversa significativa en‐
tre o nú mero de VEMPs anormais e os escores no Questioná rio de Triagem de Distú rbios
Comportamentais do Sono REM e no teste mini-BEST, respectivamente. Esses resultados suge‐
rem novamente a possibilidade de que os VEMPs possam ser ú teis no diagnó stico de DP (ver
Tabela2).

Potter-Nerger et ai. ( 17 ) estudaram cVEMPs e oVEMPs em 13 pacientes com DP e 13 contro‐

les pareados por idade. Eles descobriram que o cVEMPS estava relativamente bem preservado
nos pacientes com DP; entretanto, os oVEMPs, indicativos de funçã o utricular, apresentaram
atraso significativo e amplitude significativamente reduzida. Alé m disso, o tratamento com L-
DOPA nã o teve efeito significativo nos cVEMPs ou nos oVEMPs.
Venhovens et ai. ( 18) examinaram cVEMPs, oVEMPs e potenciais evocados auditivos de tronco
encefá lico em 30 pacientes com DP, 14 com Parkinsonismo atípico e 25 controles pareados por
idade e sexo. Alé m disso, mediram a vertical visual subjetiva e utilizaram a videonistagmografia
com estimulaçã o caló rica e rotató ria da cadeira. Eles descobriram que 27 dos 30 pacientes
com DP e todos os 14 pacientes com Parkinsonismo atípico tinham cVEMPs e oVEMPs signifi‐
cativamente anormais, em comparaçã o com os controles. Em pacientes com DP e Parkinso‐
nismo Atípico, os potenciais evocados auditivos de tronco encefá lico exibiram um atraso signi‐
ficativo. Latê ncias atrasadas para oVEMPs e cVEMPs foram comuns para os grupos DP e Par‐
kinsonismo Atípico. Os resultados anormais do teste vestibular foram correlacionados com um
risco aumentado de queda. Mais uma vez, esses resultados corroboram a hipó tese de que a
sintomatologia da DP inclui disfunçã o vestibular.
Shalash et ai. ( 19 ) estudaram a relaçã o entre oVEMPs, cVEMPs e potenciais evocados auditi‐
vos de tronco encefá lico em 15 pacientes com DP e 15 controles pareados por idade. Eles des‐
cobriram que os pacientes com DP exibiam latê ncias potenciais evocadas auditivamente de
tronco cerebral significativamente atrasadas, bem como oVEMPs ausentes e atrasados e latê n‐
cias atrasadas para cVEMPs. Os cVEMPs ipsilaterais e contralaterais foram significativamente
correlacionados com as medidas de sono, percepçã o, memó ria e cogniçã o, bem como com os
escores uriná rios. As respostas do VEMP foram significativamente correlacionadas com a fun‐
çã o cardiovascular e disfunçã o sexual.
Huh et ai. ( 20 ) utilizaram o “teste de organizaçã o sensorial” para estudar as contribuiçõ es

vestibulares para o controle postural em 25 pacientes com DP com congelamento da marcha,
22 pacientes com DP sem congelamento da marcha e 26 controles pareados por idade. O teste
de organizaçã o sensorial compreende 6 condiçõ es nas quais a estabilidade postural é desafi‐
ada pela alteraçã o da entrada visual e somatossensorial, alterando assim a dependê ncia da en‐
trada vestibular ( 20 ).): (1) olhos abertos, chã o fixo, ambiente visual fixo; (2) olhos fechados,
chã o fixo, ambiente visual fixo; (3) olhos abertos, chã o fixo, com referê ncia à oscilaçã o do en‐
torno visual; (4) olhos abertos, referê ncia à oscilaçã o do chã o, surround visual fixo; (5) olhos
fechados, referê ncia à oscilaçã o do chã o, surround visual fixo; (6) olhos abertos, referê ncia à
oscilaçã o do chã o, referê ncia à oscilaçã o do ambiente visual. Eles descobriram que os pacien‐
tes com DP com congelamento da marcha apresentaram processamento sensorial postural sig‐
nificativamente pior, especialmente a incapacidade de usar a informaçã o vestibular.
Juntos, esses estudos sugerem um consenso emergente de que os VEMPs se tornam anormais
na DP.
Vertical Visual Subjetivo e Percepção de Estudos de Inclinação
Bronstein et ai. ( 25 ) avaliaram a capacidade de estabelecer uma linha reta para a vertical gra‐
vitacional (“vertical visual subjetiva”) em 24 pacientes com DP, 8 pacientes com perda vestibu‐
lar bilateral e 24 controles. Eles usaram condiçõ es está ticas, bem como mudanças na posiçã o
do corpo e movimento visual de fundo. Eles nã o encontraram diferenças estatisticamente sig‐
nificativas na vertical visual subjetiva na posiçã o vertical. No entanto, enquanto a vertical visual
subjetiva foi significativamente diferente durante o movimento visual para os pacientes com
perda vestibular bilateral, os indivíduos com DP tiveram desempenho semelhante aos indiví‐
duos controle. No entanto, Scocco et al. ( 26) estudaram 8 pacientes com DP, 9 pacientes com
“Síndrome de Pisa”, uma condiçã o na qual uma pessoa apresenta um desvio lateral em torno
do eixo longitudinal sem motivo aparente, e 18 controles. Eles testaram a vertical visual subje‐
tiva quando os pacientes com DP estavam com ou sem L-DOPA e descobriram que os pacientes
com DP tiveram um desempenho significativamente pior do que os controles quando estavam
com L-DOPA, e a dependê ncia visual foi maior para os pacientes com DP quando eles estavam
inclinado, durante a condiçã o de desligado. Barnett-Cowan et ai. ( 27 ) estudaram 12 pacientes
com DP e os compararam com 13 controles pareados por idade e descobriram que pacientes
com DP com sintomas motores iniciais do lado esquerdo eram mais dependentes da informa‐
çã o visual para a vertical visual subjetiva, quando estavam em uso de medicaçã o
dopaminé rgica.
Mais recentemente, Bertolini et al. ( 28 ) examinaram o julgamento da inclinaçã o para frente

em 11 pacientes com DP e compararam com 19 controles pareados por idade. Isso foi feito em
uma plataforma de movimento no escuro em resposta a dois movimentos consecutivos de in‐
clinaçã o para frente e combinando movimentos de inclinaçã o com translaçõ es para testar a in‐
tegraçã o de vá rios sinais. Eles descobriram que os pacientes com DP eram significativamente
menos precisos no julgamento da inclinaçã o para frente, mas apenas nas condiçõ es de vá rias
pistas, nã o nas condiçõ es de pistas ú nicas, sugerindo um dé ficit na integraçã o sensorial.
Finalmente, no estudo mais recente publicado, Gandor et al. ( 29 ) estudaram a vertical visual
subjetiva em 30 pacientes com e sem flexã o lateral do tronco e descobriram que pacientes com
DP com flexã o lateral do tronco apresentavam â ngulos verticais visuais subjetivos significativa‐
mente maiores do que aqueles sem flexã o lateral do tronco. Quatorze dos 21 pacientes com
flexã o lateral do tronco exibiram uma vertical visual subjetiva anormal, enquanto 9 dos 9 paci‐
entes sem flexã o lateral do tronco exibiram uma vertical visual subjetiva normal.
Em conjunto, esses estudos sugerem que, se a vertical visual subjetiva for anormal na DP, isso
pode estar relacionado ao fato de os pacientes estarem tomando levodopa e sofrerem de fle‐
xã o lateral do tronco. Muito poucos estudos de inclinaçã o para frente foram conduzidos para
tirar conclusõ es confiáveis.
Outros estudos
Montgomery et ai. ( 30 ) estudaram a orientaçã o para a posiçã o inicial em 48 pacientes com

DP (24 com doença leve e 24 com doença moderada) e 35 indivíduos controle, transportados
passivamente em cadeira de rodas em uma condiçã o visual onde pudessem ver as paredes e o
teto, mas nã o o chã o , e uma condiçã o “vestibular”, na qual eles usavam uma venda nos olhos.
Eles descobriram que os pacientes com DP com doença moderada tiveram um desempenho
significativamente pior nas condiçõ es visuais e vestibulares em comparaçã o com os controles
e pacientes com DP leve, mas que, enquanto o desempenho na condiçã o visual distinguiu os
pacientes com DP leve dos controles, os pacientes com DP leve e os controles tiveram desem‐
penho semelhante na condiçã o vestibular em relaçã o aos pacientes com DP moderada.
Putcha et ai. ( 31 ) usaram fMRI para estudar a ativaçã o cortical em á reas envolvidas no pro‐
cessamento do movimento visual, em 23 pacientes com DP e 17 controles pareados. Eles exa‐
minaram V6, V3a e a á rea temporal medial, bem como duas regiõ es associadas ao processa‐
mento visual-vestibular, o có rtex vestibular parieto-insular e a á rea visual do sulco cingulado,
estimuladas com movimento de fluxo ó ptico simulado e movimento aleató rio. Comparados aos
controles, os pacientes com DP apresentaram atividade significativamente reduzida na á rea
temporal medial e á reas visuais do sulco cingulado, e a ativaçã o da á rea visual do sulco cingu‐
lado foi inversamente correlacionada com a gravidade da doença.
Tem sido sugerido que as respostas potenciais do campo cortical (“eletrovestibulografia”) à es‐
timulaçã o vestibular podem ser usadas como biomarcador para o diagnó stico de DP ( 32 – 34
). A eletrovestibulografia é uma té cnica na qual a forma e a fase dos sinais de potencial de
campo em resposta à estimulaçã o vestibular natural (por exemplo, inclinaçã o) sã o analisadas
usando algoritmos como o Neural Event Extraction Routine (NEER) ( 32 – 34). Aná lises estatís‐
ticas de classificaçã o, como aná lise discriminante linear, sã o entã o usadas na tentativa de clas‐
sificar ou diagnosticar pacientes como portadores de DP, com base nos dados de potencial de
campo, e os resultados sã o interpretados usando curvas de características de operaçã o do re‐
ceptor (ROC), em termos de sensibilidade [ie, verdadeiro positivo/(verdadeiro positivo + falso
positivo)] e especificidade [ie, verdadeiro negativo/(verdadeiro negativo + falso positivo)] do
diagnó stico. Dastgheib et ai. ( 32 – 34 ) descreveram altos níveis de acurá cia diagnó stica (até
95%) usando mé todos estatísticos multivariados e mineraçã o de dados, como aná lise discrimi‐
nante linear. O mesmo mé todo foi usado para demonstrar que o tratamento da DP com L-
DOPA pode perturbar a funçã o vestibular ( 35 , 36); ver també m ( 37 ).
Hwang et ai. ( 38) realizaram um estudo interessante com 8 pacientes com DP em que eles
permaneceram em uma caverna visual com estimulaçã o optociné tica de 0,2 Hz enquanto rece‐
biam simultaneamente um estímulo vibrató rio de 80 Hz em seus tendõ es de Aquiles e um estí‐
mulo GVS monopolar bilateral em 0,36 Hz. A amplitude do estímulo visual foi variada para que
o peso da visã o mudasse, e o ganho dos estímulos proprioceptivo e vestibular també m foi va‐
riado. Em humanos sem DP, eles descobriram que o aumento da amplitude do input visual fez
com que reduzissem a ê nfase no input visual, bem como reponderassem os efeitos da intera‐
çã o visual-proprioceptiva e visual-vestibular, sugerindo que eles usaram a reponderaçã o inter‐
modal para adaptar à situaçã o. Por outro lado, eles descobriram que os pacientes com DP ti‐
nham dificuldade com a interaçã o modal cruzada,
Em conjunto, esses estudos sugerem que pacientes com DP podem apresentar dé ficits na ma‐
neira como o cé rebro integra informaçõ es sensoriais, incluindo informaçõ es vestibulares, e
que essas alteraçõ es, em termos de atividade eletrofisioló gica, podem formar uma assinatura
de DP que pode ser ú til no início do tratamento. diagnó stico da doença.
Patologia da Doença de Parkinson no Sistema Vestibular Central
Seidel et ai. ( 39) realizaram um estudo patoló gico da α-sinucleína, que forma corpos de Lewy,
no rombencé falo de 5 pacientes com DP, 1 paciente com doença de Parkinson com demê ncia e
5 com demê ncia com corpos de Lewy. Em todos os casos encontraram corpos de Lewy e neu‐
ritos de Lewy na substâ ncia negra, á rea tegmental ventral, nú cleo tegmental pedunculopon‐
tino, nú cleos da rafe, substâ ncia cinzenta periaquedutal, locus coeruleus, nú cleos parabraqui‐
ais, formaçã o reticular, nú cleos motores vagais dorsais e nú cleos solitá rios, alé m do vestibular.
complexo nuclear, prepositus hypoglossi e até mesmo a raiz do nervo vestibular. Os subnú ‐
cleos do complexo do nú cleo vestibular incluíam o nú cleo vestibular medial, o nú cleo vestibu‐
lar superior e o nú cleo vestibular lateral.
Muller et ai. ( 40) estudaram terminais coliné rgicos no tá lamo e có rtex e terminais de dopa‐
mina (DA) no estriado, em 32 homens e 92 mulheres com DP, e 10 mulheres e 15 homens con‐
troles pareados por idade. Eles usaram tomografia por emissã o de pó sitrons (PET) para o
transportador monoaminé rgico vesicular para os terminais de imagem DA e acetilcolineste‐
rase para os terminais de acetilcolina e relacionaram esses dados com os dados do protocolo
da plataforma de equilíbrio do teste de organizaçã o sensorial. Eles descobriram que a inerva‐
çã o talâ mica coliné rgica reduzida estava relacionada ao aumento da velocidade de oscilaçã o
do centro de pressã o, enquanto controlava os efeitos dos dé ficits motores parkinsonianos e
comprometimento cognitivo. No entanto, nã o houve efeitos significativos de dé ficits terminais
coliné rgicos corticais ou dé ficits terminais DA estriado. Os autores sugeriram que a sintomato‐
logia da DP é modulada por conexõ es entre o nú cleo tegmental pedunculopontino e o tá lamo.
Isso é muito interessante, pois o nú cleo tegmental pedunculopontino pode ser um dos nú cleos
atravé s do qual a informaçã o vestibular chega ao corpo estriado dorsal (ver (6 ) para uma re‐
visã o). O nú cleo tegmental pedunculopontino, que conté m neurô nios responsivos vestibulares
( 41 ), també m sofre alteraçõ es significativas no nú mero de neurô nios coliné rgicos apó s perda
vestibular bilateral em ratos ( 42 ). Cai et ai. ( 43) usaram recentemente fMRI para examinar a
conectividade entre o nú cleo tegmental pedunculopontino e outras regiõ es do cé rebro apó s
GVS. Eles usaram 23 pacientes com DP sem evidê ncia de congelamento da marcha e que esta‐
vam em uso de medicaçã o (L-DOPA) e os compararam com 12 controles. Eles relataram que
GVS nã o teve um efeito significativo na conectividade do nú cleo tegmental pedunculopontino
em controles; no entanto, em pacientes com DP, enquanto a magnitude basal da conectividade
do nú cleo tegmental pedunculopontino foi inversamente correlacionada com os escores da Es‐
cala Unificada de Avaliaçã o da Doença de Parkinson, tanto a GVS ruidosa quanto a sinusoidal
elevaram o nível de conectividade do nú cleo tegmental pedunculopontino, aumentando-o em
relaçã o à regiã o parietal inferior. Eles descobriram que o GVS barulhento reduziu sua conecti‐
vidade com os gâ nglios da base e o cerebelo.
Wellings et ai. ( 44) estudaram recentemente a expressã o de proteínas neurofilamentares nã o

fosforiladas no nú cleo vestibular lateral (ou seja, nú cleo de Deiters), que sã o proteínas cuja ex‐
pressã o reduzida na substâ ncia negra é conhecida por contribuir para o comprometimento da
funçã o motora. Eles conduziram a aná lise imuno-histoquímica do tronco cerebral de 6 pacien‐
tes com DP e 6 controles pareados por idade e descobriram que houve uma reduçã o de 50%
na expressã o da proteína neurofilamentar nã o fosforilada no nú cleo vestibular lateral; em
comparaçã o, nã o houve diferença significativa no nú cleo facial, demonstrando que esse efeito
foi seletivo para o nú cleo vestibular lateral. Houve uma diminuiçã o semelhante na intensidade
da marcaçã o de proteínas de neurofilamentos nã o fosforilados no nú cleo vestibular lateral de
pacientes com DP. Eles també m relataram um aumento de 84% na lipofuscina somá tica no nú ‐
cleo vestibular lateral de pacientes com DP, cujo significado é que os depó sitos de lipofuscina
sã o conhecidos por aumentar com a neurodegeneraçã o. Os autores sugeriram que essas alte‐
raçõ es no nú cleo vestibular lateral provavelmente estã o relacionadas aos dé ficits posturais ob‐
servados na DP.
Em conjunto, esses estudos fornecem evidê ncias substanciais de alteraçõ es neuropatoló gicas
no complexo do nú cleo vestibular durante o desenvolvimento da DP. Alé m de explicar algumas
das anormalidades nos reflexos vestibulares, especialmente os VEMPs, que tê m sido relatadas
em pacientes com DP, isso també m pode explicar alguns dos dé ficits cognitivos que eventual‐
mente se desenvolvem na DP, devido à deterioraçã o das vias ascendentes do complexo do nú ‐
cleo vestibular ao sistema límbico e neocó rtex [ver ( 45 , 46 ) para uma revisã o].
Efeitos subjacentes do circuito neural da estimulaçã o vestibular nos sintomas

parkinsonianos
Estudos Animais
Os gâ nglios da base sã o um grupo de nú cleos no mesencé falo que sã o responsáveis pela coor‐
denaçã o do movimento, bem como pelo aprendizado por reforço. Eles compreendem o estri‐
ado dorsal [o nú cleo caudado e o putâ men; Veja a figura1]
bem como o estriado ventral (o nú ‐
cleo accumbens) e o globo pá lido [ver ( 47 ) para uma revisã o]. Há evidê ncias de que o sis‐
tema vestibular pode ter uma influê ncia substancial sobre os gâ nglios da base, devido à neces‐
sidade de integrar as informaçõ es sobre o automovimento com os planos para iniciar o movi‐
mento voluntá rio, incluindo o movimento voluntá rio dos olhos [ver ( 6 , 22 ) para revisõ es].
figura 1
Possíveis vias neuronais conectando o complexo do nú cleo vestibular ao corpo estriado. PFN, Nú cleo para‐
fascicular; PPT, nú cleo tegmental pedunculopontino; SNc, Substantia nigra pars compacta; VNC, complexo do
nú cleo vestibular. Reproduzido de Stiles et al. ( 59 ) com permissão do editor.
A informaçã o vestibular foi inicialmente proposta para ser transmitida ao corpo estriado atra‐
vé s do có rtex motor [por exemplo, ( 48 )] ou do hipocampo [por exemplo, ( 49 )]. No entanto,
Muskens ( 50 , 51 ) sugeriu que ela pode ser transmitida por vias subcorticais. Potegal et ai. (
52) buscou testar a hipó tese de Muskens lesando a “á rea de projeçã o cortical vestibular” e re‐
gistrando a partir do nú cleo caudado enquanto estimulava eletricamente o nervo vestibular. Se
a entrada vestibular para o nú cleo caudado surgiu do có rtex vestibular e exigiu que ele esti‐
vesse intacto, entã o a lesã o deste ú ltimo deve abolir as respostas vestibulares no nú cleo cau‐
dado. No entanto, nã o encontraram alteraçã o nos potenciais de campo evocado no nú cleo cau‐
dado com o có rtex vestibular inativado, sugerindo a possibilidade de vias subcorticais entre o
complexo do nú cleo vestibular e/ou cerebelo e o estriado dorsal. Outros estudos de potencial
de campo tanto no nú cleo caudado quanto no putâ men do estriado dorsal demonstraram res‐
postas à estimulaçã o elé trica do nervo vestibular [macacos-esquilo; ( 53)] ou o nú cleo vestibu‐
lar lateral e medial [gatos; ( 54 )]. Por outro lado, os resultados dos estudos de um ú nico
neurô nio foram ambíguos. Segundo e Machne ( 55 ) relataram que a estimulaçã o elé trica do
labirinto vestibular em gatos resultou em um aumento na taxa de disparo de neurô nios ú nicos
no putâ men e no globo pá lido. Por outro lado, Matsunami e Cohen ( 56 ) nã o encontraram al‐
teraçã o no disparo de neurô nios estriados ú nicos no nú cleo caudado de macacos rhesus acor‐
dados, em resposta à estimulaçã o elé trica do complexo do nú cleo vestibular contralateral, com
exceçã o de quando os trens de estimulaçã o foram usados e a intensidade da corrente era alta
o suficiente para produzir movimento dos membros. Mais recentemente, Rancz et al. ( 46) rela‐
taram que potenciais de campo e atividade multiunitá ria podem ser evocados no corpo estri‐
ado de ratos em resposta à estimulaçã o elé trica do nervo vestibular superior. Eles també m
confirmaram esse resultado usando fMRI.
Demonstrou-se que os neurô nios estriatais disparam em resposta ao movimento que está em
fase com a velocidade da cabeça, sugerindo a possibilidade de entrada vestibular do complexo
do nú cleo vestibular ou cerebelo ( 57 , 58 ). Stiles et ai. ( 59 ) també m relataram recentemente
que a expressã o de c-Fos, como um marcador de ativaçã o celular, e a taxa de disparo de um
nú mero circunscrito de neurô nios estriados individuais, pode ser alterada pela estimulaçã o
elé trica do labirinto vestibular no rato anestesiado (ver Figuras2–4).
Em estudos relacionados,
també m demonstraram que tal estimulaçã o elé trica pode modular a liberaçã o de serina, treo‐
nina e taurina, alé m de alterar o metabolismo do DA ( 60 ).
Figura 2
Nú mero estimado de células positivas para c-Fos no corpo estriado apó s estimulação vestibular. *** P ≤
0,0001 para a comparação da maior corrente tanto com os grupos sham quanto com o grupo de menor cor‐
rente. De Stiles et al. ( 59 ) com permissão.
Figura 4
Histogramas peri-estímulos de respostas neuronais à estimulação elétrica vestibular. (A) Histograma combi‐
nado de disparo de todos os neurô nios não responsivos em 1 × (superior) e 2 × (inferior) o limiar do nis‐
tagmo. (B) Disparo combinado de todos os 6 neurô nios responsivos, em 3 × o limiar do nistagmo, com blo‐
queio de fase ao estímulo. A barra vermelha representa o período de estimulação. Os picos do artefato de estí‐
mulo foram removidos para maior clareza. Os dados são apresentados como média (barras pretas) e desvio
padrão (barras cinza). De Stiles et al. ( 59 ) com permissão.
Figura 3
Exemplos dos padrõ es de disparo dos 6 neurô nios estriados ú nicos respondendo à estimulação elétrica do
labirinto vestibular de uma maneira de bloqueio de fase, (A) com exemplos de suas formas de onda de poten‐
cial de ação (médias de 200 potenciais de ação (B) ; média ± SD em vermelho). De Stiles et al. ( 59 ) com
permissão.
Lei et ai. ( 61 ) realizaram estudos com neurotraçador que sugeriram vias rá pidas entre o
complexo do nú cleo vestibular e/ou cerebelo e o putâ men dorsolateral, via nú cleo parafasci‐
cular do tá lamo (ver Figura1).
Com base nesses resultados, eles sugeriram que pode haver
uma via dissiná ptica do complexo do nú cleo vestibular e/ou cerebelo para o corpo estriado.
Recentemente, Kim e cols. ( 62 ) relataram que potenciais de campo polissiná ptico podem ser
evocados no nú cleo parafascicular contralateral apó s estimulaçã o elé trica do nervo vestibular
do canal semicircular horizontal em ratos. Stiles et ai. ( 59 ) observaram alguns aumentos na
resposta de neurô nios estriatais ú nicos à estimulaçã o elé trica do labirinto vestibular, com la‐
tê ncias de aproximadamente 50 ms, o que, sob anestesia com uretano, poderia ser compatível
com uma via dissiná ptica ( 63 ).
Muitos estudos em animais tentaram entender o impacto do sistema vestibular nos gâ nglios da
base, lesando o sistema vestibular perifé rico ou usando animais transgê nicos sem funçã o ves‐
tibular. Há relatos de perda vestibular afetando a expressã o de receptores DA no corpo estri‐
ado ( 64 ). Giardino et ai. ( 64 ) relataram que em ratos jovens e velhos, lesõ es vestibulares pe‐
rifé ricas unilaterais resultaram em aumento bilateral dos receptores D 1 DA no corpo estriado,
bem como aumento dos receptores D 2 . A perda vestibular bilateral, no entanto, nã o afetou a
densidade do receptor D 1 em ratos jovens enquanto reduziu D 2receptores. Em comparaçã o,
a perda vestibular bilateral resultou em aumento dos receptores D 1 e D 2 no corpo estriado em ratos
velhos. No entanto, outros estudos nã o conseguiram encontrar alteraçõ es semelhantes no nú ‐
mero de receptores DA ( 65 ). Stiles et ai. ( 65 ) relataram que os receptores D 2 foram signifi‐
cativamente maiores em nú mero no corpo estriado direito do que no esquerdo em ratos con‐
trole simulado e com perda vestibular bilateral.
Um dos sintomas mais dramá ticos da perda vestibular bilateral em roedores é a hiperatividade
locomotora e os comportamentos circulares ( 64 , 65 ). Eugê nio et ai. ( 66 ) estudaram o com‐
portamento de circular no camundongo mutante KCNE1 com deficiê ncia vestibular e relataram
que ele estava associado ao aumento da expressã o de tirosina hidroxilase, um marcador para
a síntese de DA, no corpo estriado ipsilateral à direçã o de circulaçã o, seja para a esquerda ou
para a direita direçã o. Esse aumento na atividade circulató ria e locomotora observada em ani‐
mais com deficiê ncia vestibular pode sugerir uma alteraçã o na funçã o estriatal resultando em
um distú rbio hiperciné tico ( 67 ). Os resultados da deficiê ncia vestibular ci2/ci2os ratos tam‐
bé m sã o consistentes com esta hipó tese: o antagonista específico do receptor DA D 2 , raclopride,
causou uma diminuiçã o na hiperatividade locomotora e no comportamento circular ( 68 ). No entanto, Antoine et al.
( 69 ) nã o encontraram alteraçã o nos receptores DA em um modelo gené tico de camundongo
de disfunçã o vestibular no qual o Sk12a2gene foi nocauteado no ouvido interno, interrom‐
pendo especificamente a funçã o vestibular. Eles, no entanto, encontraram um aumento signifi‐
cativo na quantidade de quinase 1/2 regulada por sinal extracelular fosforilada (ERK1/2) e
seu alvo a jusante, proteína de ligaçã o ao elemento de resposta de AMP cíclico fosforilado
(pCREB), no nú cleo accumbens na regiã o ventral. estriado. A ausê ncia de alteraçã o na ERK1/2
nã o fosforilada sugeriu um aumento na ativaçã o da via ERK1/2, que está envolvida na apren‐
dizagem e memó ria nos gâ nglios da base.
Uma explicaçã o diferente da hiperatividade locomotora associada à perda vestibular vem de

um estudo de Pan et al. ( 70 ), que demonstraram uma correlaçã o entre a hiperatividade mo‐
tora induzida em ratos e o aumento da marcaçã o de neurô nios de orexina A no hipotá lamo
apó s perda vestibular bilateral. A orexina, ou hipocretina, é um peptídeo secretado por peque‐
nos grupos de neurô nios no hipotá lamo, que se projetam para vá rias regiõ es do cé rebro,
como có rtex, prosencé falo basal, rafe dorsal, nú cleo tegmental pedunculopontino, nú cleos tu‐
beromamilar e locus coeruleus. A orexina regula o ciclo sono-vigília e níveis baixos dela sã o a
causa da narcolepsia. Curiosamente, os neurô nios da orexina també m mostraram se projetar
para o complexo do nú cleo vestibular (ver ( 71 ) para uma revisã o). Pan et ai. (70 ) verificaram
que a hiperatividade locomotora causada pela perda vestibular bilateral foi reduzida por um
antagonista do receptor de orexina tipo A. No entanto, a atividade locomotora dos ratos con‐
trole també m foi reduzida, sugerindo um efeito nã o específico.
Outros estudos encontraram alteraçõ es neuroquímicas no corpo estriado apó s perda vestibu‐
lar bilateral em ratos. Aitken et ai. ( 72 ), usando autorradiografia do receptor, relataram que
os receptores M 1 muscarínicos de acetilcolina, que medeiam muitos dos efeitos excitató rios da
acetilcolina, diminuíram de densidade no corpo estriado e no hipocampo em 30 dias (mas nã o
7 dias) apó s a perda vestibular bilateral induzida por injeçã o intratimpâ nica de arsanilato de
só dio. Em um estudo relacionado, Benoit et al. ( 73 ), usando citometria de fluxo, demonstra‐
ram que o nú mero de neurô nios expressando M 2os receptores de acetilcolina, que medeiam
muitos dos efeitos inibitó rios da acetilcolina, sofreram um aumento significativo em 30 dias
(mas nã o 7 dias) no corpo estriado e hipocampo apó s perda vestibular bilateral. Benoit et ai. (
74 ) també m relataram que o nú mero de neurô nios estriatais expressando receptores N-metil-
D-aspartato exibiu uma diminuiçã o significativa em 7 dias (mas nã o 30 dias) apó s a perda ves‐
tibular bilateral.
Samoudi et ai. ( 75 ) usaram ratos hemiparkinsonianos (o modelo 6-hidroxi-dopamina) para

examinar os efeitos da nGVS nos sintomas motores e na liberaçã o de neurotransmissores nos
gâ nglios da base. Eles descobriram que o nGVS melhorou a atividade locomotora, medida pelo
desempenho em um rotarod, e melhorou a liberaçã o de GABA na substâ ncia negra; no en‐
tanto, a liberaçã o de DA no corpo estriado nã o foi significativamente afetada. O ú nico outro es‐
tudo que utilizou microdiá lise apó s estimulaçã o de alta frequê ncia do labirinto vestibular em
ratos, ou seja, nã o GVS ou nGVS, nã o mostrou efeito significativo na liberaçã o de DA no estri‐
ado; no entanto, houve evidê ncia de uma reduçã o significativa no metabolismo de DA, como
demonstrado por uma relaçã o reduzida entre á cido 3,4-diidroxifenilacé tico e DA ( 60 ).
Em conjunto, as evidê ncias de estudos em animais sugerem fortemente que a entrada vestibu‐
lar é transmitida para os gâ nglios da base, o corpo estriado em particular. No entanto, a natu‐
reza dessa entrada é complexa e pode ser restrita a á reas específicas do corpo estriado. Por
exemplo, os resultados dos estudos eletrofisioló gicos disponíveis sã o complicados e difíceis de
conciliar com alguns dos outros dados neuroquímicos. Algumas dessas aparentes discrepâ n‐
cias provavelmente se devem à s condiçõ es anesté sicas sob as quais os experimentos eletrofisi‐
oló gicos foram conduzidos. No entanto, as evidê ncias comportamentais indicam que a perda
vestibular bilateral tem grandes efeitos sobre a atividade motora em roedores.
Estudos Humanos
Bottini et ai. ( 76 ), usando PET scans, relataram um aumento na atividade no putâ men (parte
do estriado dorsal) apó s estimulaçã o vestibular caló rica com á gua fria em indivíduos saudá ‐
veis [ver ( 77 ) para uma revisã o]. Usando GVS, Bense et al. ( 78 ) obtiveram resultados seme‐
lhantes no putâ men. Outros estudos de PET e fMRI em humanos relataram aumentos na ativi‐
dade no putâ men e no nú cleo caudado, apó s estimulaçã o vestibular caló rica fria ou estimula‐
çã o vestibular galvâ nica (GVS) [( 79 – 82 ); veja ( 77) para uma revisã o]. Um resultado recente
interessante é que pessoas com tontura perceptiva postural persistente mostraram uma dimi‐
nuiçã o no volume de substâ ncia cinzenta no nú cleo caudado ( 83 ).
Jansen et ai. ( 84 ) investigaram os receptores D 2/3 em pacientes com perda vestibular bilate‐
ral e constataram que eles apresentavam uma diminuiçã o de aproximadamente 40% no có rtex
temporo-parieto-occipital bilateral, bem como no estriado e no tá lamo direito. Quanto maior a
duraçã o da doença, maior foi a perda de receptores D 2/3 no giro temporal mé dio/superior. Os
pacientes que sofriam de oscilopsia apresentaram reduçã o da disponibilidade do receptor D
2/3 nas regiõ es temporal medial direita e temporal superior medial.
No geral, os dados humanos disponíveis sã o consistentes em apoiar a noçã o de que os gâ n‐

glios da base recebem estímulo vestibular, e alguns estudos recentes sugerem que o corpo es‐
triado pode sofrer alteraçõ es em condiçõ es como tontura perceptual postural persistente.
Alé m disso, a perda vestibular parece alterar a expressã o dos receptores DA no cé rebro
humano.
Efeitos da estimulaçã o vestibular nos sintomas parkinsonianos
Muitos estudos investigaram o potencial da estimulaçã o vestibular para reduzir a gravidade

dos sintomas parkinsonianos. A maioria desses estudos empregou GVS sublimiar com um sinal
de ruído Gaussiano sobreposto a ele - o chamado "GVS estocá stico ou ruidoso (nGVS)". O prin‐
cípio por trá s de seus efeitos é conhecido como “ressonâ ncia estocá stica”: que um sinal senso‐
rial sublimiar pode ser mais efetivamente detectado pelo cé rebro se um sinal de ruído for so‐
breposto a ele (ver ( 85 ) para uma revisã o). Dito isto, os efeitos do nGVS sobre o cé rebro sã o
pouco compreendidos e há um sentido em que a aplicaçã o dele a distú rbios neuroló gicos pre‐
cedeu uma compreensã o científica de seus efeitos neurais.
Um dos primeiros estudos foi de Yamamoto et al. ( 7 ), que investigaram os efeitos de 24 h de

nGVS em 7 pacientes com atrofia multissistê mica e 12 pacientes com DP responsiva à L-DOPA
ou DP nã o responsiva à L-DOPA. Eles relataram que o nGVS parecia aumentar a velocidade das
transiçõ es bradiciné sicas de repouso para ativo, indicadas por mediçõ es da atividade do
tronco nos pacientes com DP. Eles també m descobriram que a estimulaçã o diminuiu o tempo
de reaçã o em uma tarefa de desempenho contínuo sem qualquer aumento nas taxas de omis‐
sã o ou erro de comissã o, sugerindo que os pacientes com DP exibiram melhor execuçã o mo‐
tora durante as tarefas cognitivas.
Pal et ai. ( 86 ) examinaram os efeitos da nGVS na oscilaçã o postural nos planos mé dio-lateral
e â ntero-posterior em 5 pacientes com DP e 20 controles. O nGVS resultou em uma pequena,
mas significativa diminuiçã o da oscilaçã o, medida usando o deslocamento do centro de pres‐
sã o ao longo de 26 s, na condiçã o de olhos fechados nos pacientes com DP e controles com es‐
timulaçã o de baixa intensidade (0,1 mA).
Kataoka et ai. ( 87 ) utilizaram GVS normal aplicada por 20 min a 5 pacientes com DP. Eles rela‐
taram que 3 de 5 pacientes diagnosticados com DP incluindo instabilidade postural e/ou pos‐
tura axial anormal, exibiram uma reduçã o na instabilidade postural apó s o estímulo GVS. Isso
foi medido usando os â ngulos de flexã o anterior e lateral (capturados usando 2 câ meras de
vídeo digital) enquanto os pacientes estavam em pé com os pé s separados por 10 cm e os
olhos abertos. Okada et ai. ( 88) també m empregaram GVS normal para estudar a postura de
flexã o anterior em 7 pacientes com DP. Eles mediram os â ngulos de flexã o anterior dos pacien‐
tes enquanto eles estavam com os olhos abertos ou fechados. Eles descobriram que o GVS re‐
duziu significativamente os â ngulos de flexã o em ambas as condiçõ es em comparaçã o com a
condiçã o de controle simulado. No entanto, o grau de mudança no â ngulo de flexã o nã o se
correlacionou significativamente com o escore motor da Escala Unificada de Avaliaçã o da Do‐
ença de Parkinson, ou a duraçã o da doença ou os â ngulos de flexã o anteriores antes da aplica‐
çã o da GVS.
Lee et ai. ( 89 ) examinaram os efeitos da nGVS no rastreamento do comportamento em paci‐

entes com DP. Eles estudaram 12 pacientes com DP com sintomas leves a moderados enquanto
estavam sem medicaçã o e pediram que eles realizassem uma tarefa de rastreamento visuomo‐
tor sinusoidal, usando um joystick. Eles descobriram que o nGVS aumentou significativamente
a relaçã o sinal-ruído na tarefa de rastreamento, aumentando a capacidade dos pacientes de
realizar a tarefa. Os autores especularam que esse efeito pode ter sido devido ao aumento da
atividade no có rtex cingulado.
Samoudi et ai. ( 90 ) estudaram os efeitos da nGVS nos sintomas motores em 10 pacientes com
DP que estavam com ou sem levodopa. Apó s uma perturbaçã o para trá s, o nGVS melhorou sig‐
nificativamente as correçõ es de equilíbrio e reduziu o tempo de resposta, medido usando uma
plataforma de força e teste de perturbaçã o dinâ mica. Nas condiçõ es de posturografia está tica,
o nGVS reduziu significativamente a oscilaçã o total com os olhos fechados quando os pacientes
estavam sem levodopa. No entanto, o nGVS aumentou a ná usea apó s a administraçã o de L-
DOPA em 2 indivíduos.
No estudo mais recente envolvendo GVS normal, Koshnam et al. ( 91 ) examinaram seus efei‐
tos sobre os sintomas motores em 11 pacientes com DP sob medicaçã o. Eles empregaram
tanto uma tarefa cronometrada quanto uma tarefa de tocar o dedo e quantificaram o compor‐
tamento usando acelerô metros e câ meras de vídeo. Eles descobriram que o GVS melhorou sig‐
nificativamente o coeficiente de variaçã o na duraçã o do passo, a pontuaçã o do tapping e a du‐
raçã o dos bloqueios motores manuais.
Até o momento, os estudos dos efeitos de nGVS e GVS na DP produziram dados fascinantes,
que sugerem a promessa de novas terapias potenciais para os sintomas motores e nã o moto‐
res da DP. No entanto, é importante ter em mente, nesta fase inicial da investigaçã o, as limita‐
çõ es desses estudos. A maioria deles envolve tamanhos de amostra pequenos e quando in‐
cluíam controles, os tamanhos de amostra eram à s vezes desiguais [por exemplo, ( 86)].
Mesmo quando os pacientes serviram como seus pró prios controles nos estudos antes e de‐
pois, a questã o do pequeno tamanho das amostras é importante. Nenhum estudo realizado até
o momento atende aos padrõ es de um ensaio clínico controlado randomizado (ECR), no qual
pacientes com DP seriam alocados aleatoriamente em grupos nGVS e sham nGVS, por exem‐
plo. Tal estudo provavelmente exigiria mediçã o duplo-cego das variáveis dependentes, onde
nem o sujeito nem o experimentador sabem a qual grupo de tratamento o sujeito pertence, e
os tamanhos de amostra empregados precisariam ser baseados em cá lculos de poder estatís‐
tico. Nesse tipo de estudo, seria importante separar as contribuiçõ es vestibulares para o equi‐
líbrio de outras contribuiçõ es, como as entradas proprioceptivas, e medir a funçã o vestibular
de forma mais ampla, incluindo o VOR e os VEMPs. Finalmente,
Wilkinson et ai. ( 8) empregaram a estimulaçã o vestibular caló rica para examinar os efeitos da
ativaçã o vestibular em um ú nico estudo de caso de DP. Em comparaçã o com a linha de base e a
condiçã o simulada, eles observaram melhorias nos escores para o EQ5D (um instrumento pa‐
dronizado para quantificar o estado geral de saú de), a Escala Unificada de Avaliaçã o da Do‐
ença de Parkinson, a Escala de Atividades de Vida Diá ria de Schwab e England (uma escala que
mede a capacidade de pacientes com DP para funcionar de forma independente), 2 minutos de
caminhada, cronometrado e ir, escala de avaliaçã o de sintomas nã o motores para DP, escala de
avaliaçã o cognitiva de Montreal, escala de depressã o hospitalar e escala de sonolê ncia de
Epworth. Essas alteraçõ es excederam os limites mínimos de diferença clinicamente importan‐
tes para essas medidas. Este estudo, embora baseado em um ú nico paciente,
Os efeitos da nGVS també m foram estudados em pacientes com disfunçã o vestibular. Iwasaki et
ai. ( 92 ) estudaram 11 pacientes com perda vestibular bilateral e os compararam com 21 con‐
troles saudáveis. Usando GVS de ruído branco, eles mediram o equilíbrio em termos de veloci‐
dade, a á rea de envolvimento e a raiz quadrada mé dia do centro de pressã o. Eles relataram
que o nGVS melhorou todas as 3 medidas em 76% dos indivíduos controle e 91% dos pacien‐
tes com perda vestibular bilateral. Eles concluíram que seu estudo constitui evidê ncia clínica
Classe IV para a eficá cia da nGVS na melhora da estabilidade postural em pacientes com perda
vestibular bilateral. Schniepp et ai. ( 93) mediram os limiares do reflexo vestíbulo-espinhal em
12 pacientes com perda vestibular bilateral completa e 10 com alguma funçã o residual. Eles
usaram um GVS sinusoidal de 1 Hz para determinar os limiares individuais do reflexo vestí‐
bulo-espinhal e, em seguida, usaram o nGVS. Nenhum dos pacientes com perda vestibular bila‐
teral completa apresentou respostas reflexas vestíbulo-espinais, como esperado. No entanto,
eles descobriram que a entrega de nGVS fraco melhorou a detecçã o de estímulos vestibulares
subliminares e reduziu o limiar em 90% dos pacientes com funçã o vestibular residual.
Alguns estudos també m investigaram os efeitos da nGVS em indivíduos sem DP ou qualquer

outro distú rbio neuroló gico. Goel et ai. ( 94 ) aplicaram nGVS na faixa de 0–30 Hz a 45 indiví‐
duos e mediram a estabilidade da cabeça, tronco e corpo inteiro. Eles relataram que o estímulo
entregue nas direçõ es mé dio-lateral, â ntero-posterior e combinada melhorou significativa‐
mente o desempenho do equilíbrio, medido usando uma plataforma de força com sensores de
movimento colocados na cabeça e no tronco. Pan et ai. ( 95 ) examinaram os efeitos de 24 h de
nGVS na atividade do punho em 14 pacientes hospitalizados, 10 com acinesia e 4 com ataxia.
Eles encontraram evidê ncias do expoente da lei de potê ncia de que o nGVS resultou em acine‐
sia significativamente reduzida.
O ú nico estudo até o momento, para investigar os efeitos eletrofisioló gicos da nGVS em huma‐
nos, foi o de Kim et al. ( 96 ), que examinou seus efeitos no EEG. Eles mediram bandas de EEG
teta (4-7,5 Hz), alfa baixo (8-10 Hz), alfa alto (10,5-12 Hz), beta (13-30 Hz) e gama (31-50 Hz)
em 10 bandas de EEG neurologicamente intactas. assuntos. Eles descobriram que o principal
efeito do nGVS foi suprimir o poder do EEG gama nas regiõ es laterais do cé rebro imediata‐
mente apó s o estímulo, e que isso foi seguido por um aumento tardio no poder do EEG beta e
gama nas regiõ es frontais do cé rebro. Os autores sugeriram que o nGVS modula a sincronia de
mú ltiplas oscilaçõ es do EEG. Eles especularam que o 1/ fa densidade de potê ncia do estímulo
nGVS que eles usaram pode recrutar mais redes neuronais globais em oscilaçõ es mais lentas,
que entã o afetam oscilaçõ es de maior frequê ncia em redes de interneurô nios GABAé rgicos,
modulando assim muitas bandas de frequê ncia ( 97 ).
Uma questã o relacionada é se a estimulaçã o vestibular, por meio de formas específicas de rea‐
bilitaçã o vestibular, poderia ser eficaz no tratamento da DP? Acarer et ai. ( 98 ) estudaram os
efeitos da reabilitaçã o vestibular em 29 pacientes com DP e os compararam com 11 pacientes
controles com DP. Apó s 8 semanas de reabilitaçã o vestibular personalizada, eles observaram
uma melhora significativa nos escores na Escala de Confiança do Equilíbrio Específico de Ativi‐
dades (ABC) (uma escala que mede a confiança na mobilidade), na Escala de Equilíbrio de
Berg (que quantifica o equilíbrio em diferentes condiçõ es, como ficar em pé a partir de uma
posiçã o sentada, de pé sobre um pé etc.) e o Índice de Marcha Dinâ mica (uma medida de equi‐
líbrio, marcha e risco de queda). Esses resultados sã o consistentes com os de Wilkinson et al. (
8) e sugerem que a estimulaçã o vestibular diferente da GVS ou nGVS pode ser ú til no trata‐
mento da DP.
Em conjunto, os estudos realizados em humanos até agora sugerem que a nGVS, e mesmo a
GVS normal, podem reduzir a instabilidade postural e os dé ficits no controle visomotor em pa‐
cientes com DP. Há també m uma sugestã o de que pode haver algum benefício para os sinto‐
mas nã o motores da DP, embora poucos estudos tenham investigado essa possibilidade até o
momento. O fato de que a GVS normal, a estimulaçã o vestibular caló rica e até mesmo a reabili‐
taçã o vestibular por si só podem reduzir alguns sintomas da DP, naturalmente levanta a ques‐
tã o se a propriedade estocá stica da nGVS é mesmo necessá ria, ou se é a pró pria estimulaçã o
vestibular que é a chave fator em qualquer melhoria. Estudos futuros devem comparar essas
intervençõ es nas mesmas condiçõ es para responder a essa pergunta.
Conclusõ es e experiências futuras
Embora ainda existam relativamente poucos estudos da funçã o do RVO em pacientes com DP,
há evidê ncias crescentes de que os VEMPs, em particular, sã o anormais. As evidê ncias de anor‐
malidades na vertical visual subjetiva sã o menos convincentes, e muitos dos dados que susten‐
tam os dé ficits estã o relacionados ao fato de os pacientes apresentarem flexã o lateral do
tronco ou estarem em uso de levodopa. Existem algumas evidê ncias de alteraçõ es na atividade
na á rea temporal medial e regiõ es da á rea visual do sulco cingulado do cé rebro em resposta à
estimulaçã o do movimento visual e de anormalidades na integraçã o de informaçõ es de dife‐
rentes modalidades sensoriais na DP.
Há evidê ncias substanciais de alteraçõ es neuropatoló gicas parkinsonianas no complexo do nú ‐

cleo vestibular, incluindo corpos de Lewy ( 39 ), bem como reduçã o de neurofilamentos nã o
fosforilados e aumento da lipofuscina ( 44 ). Há també m evidê ncias de uma reduçã o na en‐
trada coliné rgica para o tá lamo ( 40 ), o que é muito interessante à luz das evidê ncias de uma
diminuiçã o na conectividade do nú cleo tegmental pedunculopontino no cé rebro com DP ( 43 ).
O nú cleo tegmentar pedunculopontino é a principal fonte de estímulo coliné rgico, conté m
neurô nios que respondem ao vestibular ( 41 ) e que sofrem alteraçõ es significativas no nú ‐
mero de neurô nios contendo acetilcolina apó s a perda vestibular bilateral ( 42 )). É muito pro‐
vável que o nú cleo tegmental pedunculopontino esteja envolvido na interaçã o entre o com‐
plexo do nú cleo vestibular, o nú cleo parafascicular, que faz parte do tá lamo, e suas conexõ es
com a substâ ncia negra e estriado (ver Figura1). Yousif et ai. ( 99 ) relataram que a estimula‐
çã o cerebral profunda do nú cleo tegmental pedunculopontino em pacientes com DP aumentou
a oscilaçã o na passagem da luz para a escuridã o e també m reduziu os limiares perceptivos
vestibulares.
Muitos estudos de imagem em humanos demonstraram que a estimulaçã o vestibular altera a

atividade no corpo estriado ( 76 – 82 ). Os resultados dos estudos eletrofisioló gicos em ani‐
mais sã o mais complexos, especialmente os estudos de registro de um ú nico neurô nio, dos
quais parecem haver apenas trê s. Parece que as alteraçõ es de potencial de campo sã o mais fá ‐
ceis de registrar no corpo estriado em resposta à estimulaçã o elé trica do sistema vestibular
perifé rico, pelo menos em ratos anestesiados ( 46 , 59 ). No entanto, em conjunto com estudos
de neurotraçador [por exemplo, ( 61 )] e outras evidê ncias de estudos de microdiá lise ( 60),
há evidê ncias de conexõ es entre o complexo do nú cleo vestibular e o cerebelo e o corpo estri‐
ado. Certamente, mais estudos sã o necessá rios para elucidar essas conexõ es, usando estimula‐
çã o elé trica seletiva do labirinto vestibular e tanto o registro neuronal quanto a microdiá lise
de neurotransmissores no corpo estriado ( 100 , 101 ).
Há evidê ncias de que GVS e nGVS podem reduzir a gravidade de alguns sintomas da DP ( 7 , 86
– 91 ) e há relato de caso de que mesmo a estimulaçã o vestibular caló rica pode ter efeitos se‐
melhantes ( 8 ). No entanto, estudos mais sistemá ticos sã o necessá rios antes que os efeitos clí‐
nicos da estimulaçã o vestibular na DP se tornem claros. Kim et ai. ( 96) forneceram dados fas‐
cinantes para sugerir que o nGVS modula a atividade do EEG em muitas bandas de frequê ncia,
e talvez uma das necessidades mais prementes nessa á rea seja a investigaçã o sistemá tica dos
efeitos do nGVS na atividade eletrofisioló gica e na liberaçã o de neurotransmissores em ani‐
mais normais e també m em animais apresentando sintomas parkinsonianos experimentais.
Esses estudos elucidarã o o mecanismo de açã o da nGVS na DP para que, se for eficaz como
tratamento adjuvante, sua aplicaçã o possa ser otimizada.
Finalmente, por que a estimulaçã o vestibular, na forma de nGVS, estimulaçã o vestibular caló ‐
rica ou mesmo estimulaçã o vestibular natural, pode exercer efeitos bené ficos na funçã o cere‐
bral em condiçõ es como a DP? A resposta a esta pergunta é indescritível no momento. No en‐
tanto, é concebível que, devido à idade evolutiva do sistema vestibular, e dos otó litos em parti‐
cular, a sua importâ ncia na detecçã o vertical gravitacional e a transmissã o generalizada da in‐
formaçã o vestibular em muitas regiõ es do cé rebro, incluindo muitas á reas corticais, a estimu‐
laçã o vestibular tenha algum tipo do efeito de “redefiniçã o” nos ritmos eletrofisioló gicos no cé ‐
rebro, o que interfere na atividade fisiopatoló gica e promove a funçã o normal ( 96). Os deta‐
lhes precisos de como isso acontece e exatamente o que isso implica terã o que aguardar mais
estudos em animais e humanos.
Contribuiçõ es do autor
PS concebeu e escreveu o artigo.
Declaração de conflito de interesse
O autor declara que a pesquisa foi realizada na ausê ncia de qualquer relaçã o comercial ou fi‐
nanceira que pudesse ser interpretada como um potencial conflito de interesses.
Glossá rio
Abreviaturas
PD Mal de Parkinson
GVS estimulaçã o vestibular galvâ nica
nGVS estimulaçã o vestibular galvâ nica barulhenta
DA dopamina
GABA á cido γ-aminobutírico
L-DOPA, L-3 4-dihidroxifenilalanina
VORs reflexos vestíbulo-oculares
cVEMPs potenciais miogê nicos evocados vestibulares cervicais
oVEMPs potenciais miogê nicos evocados vestibulares oculares
mVEMPs Potenciais miogê nicos evocados vestibulares do masseter
fMRI ressonâ ncia magné tica funcional
BICHO DE ESTIMAÇÃ O tomografia por emissã o de pó sitrons.
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2018 - Funções Vest e Doença de Parkinson - Tradução

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Neurol Frontal. 2018; 9: 1085.

Funçõ es Vestibulares e Doença de Parkinson

Palavras-chave: sistema vestibular, doença de Parkinson, reflexos vestíbulo-oculares, reflexos

Sintomas vestibulares na doença de Parkinson

Um resumo de estudos examinando nistagmo e função VOR em pacientes com DP.

Reichert et ai. ( 9 ) 36 pacientes com Nistagmo caló rico reduzido ou ausente

Um resumo de estudos examinando postura e VEMPs em pacientes com DP.

Pastor e col. ( 4 ) 15 pacientes com Nenhuma diferença na oscilação do corpo

19 DP avançado VEMPs ausentes

13 controles oVEMPS atraso significativo e amplitude reduzida em pacientes

Estudos de reflexo vestíbulo-ocular

Lv et ai. ( 12 ) sã o um dos poucos grupos que relatam quantitativamente anormalidades no

Estudos de reflexo vestíbulo-espinhal

Pollak et ai. ( 13 ) examinaram os potenciais miogê nicos evocados vestibulares cervicais

de Natale et ai. ( 15 ) estudaram os VEMPs cervicais, masseteres e oculares (cVEMPs, mVEMPs

Potter-Nerger et ai. ( 17 ) estudaram cVEMPs e oVEMPs em 13 pacientes com DP e 13 contro‐

Huh et ai. ( 20 ) utilizaram o “teste de organizaçã o sensorial” para estudar as contribuiçõ es

Vertical Visual Subjetivo e Percepção de Estudos de Inclinação

Mais recentemente, Bertolini et al. ( 28 ) examinaram o julgamento da inclinaçã o para frente

Montgomery et ai. ( 30 ) estudaram a orientaçã o para a posiçã o inicial em 48 pacientes com

Patologia da Doença de Parkinson no Sistema Vestibular Central

Wellings et ai. ( 44) estudaram recentemente a expressã o de proteínas neurofilamentares nã o

Efeitos subjacentes do circuito neural da estimulaçã o vestibular nos sintomas

Uma explicaçã o diferente da hiperatividade locomotora associada à perda vestibular vem de

Samoudi et ai. ( 75 ) usaram ratos hemiparkinsonianos (o modelo 6-hidroxi-dopamina) para

No geral, os dados humanos disponíveis sã o consistentes em apoiar a noçã o de que os gâ n‐

Muitos estudos investigaram o potencial da estimulaçã o vestibular para reduzir a gravidade

Um dos primeiros estudos foi de Yamamoto et al. ( 7 ), que investigaram os efeitos de 24 h de

Lee et ai. ( 89 ) examinaram os efeitos da nGVS no rastreamento do comportamento em paci‐

Alguns estudos també m investigaram os efeitos da nGVS em indivíduos sem DP ou qualquer

Conclusõ es e experiências futuras

Há evidê ncias substanciais de alteraçõ es neuropatoló gicas parkinsonianas no complexo do nú ‐

Muitos estudos de imagem em humanos demonstraram que a estimulaçã o vestibular altera a

PS concebeu e escreveu o artigo.

Declaração de conflito de interesse

GVS estimulaçã o vestibular galvâ nica

nGVS estimulaçã o vestibular galvâ nica barulhenta

GABA á cido γ-aminobutírico

L-DOPA, L-3 4-dihidroxifenilalanina

VORs reflexos vestíbulo-oculares

cVEMPs potenciais miogê nicos evocados vestibulares cervicais

oVEMPs potenciais miogê nicos evocados vestibulares oculares

mVEMPs Potenciais miogê nicos evocados vestibulares do masseter

fMRI ressonâ ncia magné tica funcional

BICHO DE ESTIMAÇÃ O tomografia por emissã o de pó sitrons.

13. Pollak L, Prohorov T, Kushnir M, Rabey M. Reflexos

60. Stiles L, Zheng Y, Smith PF.

65. Stiles L, Zheng Y, Darlington CL, Smith PF.

81. Stephane T, Deutschländer A, Nolte A, Schneider E, Wiesmann M, Brandt T, et al.

84. Jansen NL, Feuerecker R, Becker-Bense S, Zwergal A, Wulff M, Xiong G, et al.

90. Samoudi G, Jivegard M, Mulavara A, Bergquist F.

101. Hitier M, Sato G, Zhang Y, Zheng Y, Besnard S, Smith PF.

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