CURSO

Doença de
Parkinson

Material de Estudo

Professora Responsável:
Psicopedagoga Jéssica Cavalcante

www.institutoneuro.com.br
Doença de Parkinson

Curso com carga horária de 60 horas.

Elaborado e ministrado por Jéssica Cavalcante.

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desse documento.
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Todo o conteúdo apresentado nesse

documento foi baseado em livros
renomados e artigos científicos. Algumas
citações são feitas ao longo do documento,
outras estão apresentadas na seção de
Referências, no final do mesmo.
Doença de Parkinson
 A doença de Parkinson (DP) é uma doença
neurodegenerativa que foi descrito pela primeira vez em 1817
pelo médico britânico James Parkinson, que o chamou “paralisia
de agitação." Para Parkinson, era uma doença caracterizada por:

“Movimentos involuntários de caráter trêmulo, com diminuição

força muscular que afeta as partes que estão em repouso e mesmo
quando estão apoiado, com tendência a inclinar o corpo para a
frente e um caminhe em passos curtos e rápidos. Os sentidos e o
intelecto permanecem inalterados."
(Parkinson, 1817).
 Embora sua descrição da DP (doença de Parkinson) seja
abrangente, ela está incompleta. Não nomeia duas características
fundamentais que são rigidez e distúrbios cognitivos. Isso foi até
1861, quando Charcot e Vulpain se referiram a déficits cognitivos
subjacente à doença, em sua obra "da paralisia agitadora". Mais
adiante, Charcot e Bourneville, em sua obra "Lecons sur les
maladies du systéme Nervoux“ (1873), referem-se aos distúrbios
superiores da doença e especificam alguns conceitos relacionados
às capacidades de memória, afirmando que “em um dado
momento a mente fica turva e a memória se perde ".
Em 1912, Friedrich Heinry Lewy descreveu pela primeira vez
a aparência dos corpos Lewy no decorrer da DP.
 Corpos de Lewy são atualmente os marcadores patológicos
da DP idiopática, juntamente com a perda da proteína de
dopamina progressiva, descoberta por Carlsson em 1959. Carlsson
descobriu que 80% da dopamina estava localizada nos gânglios da
base e relacionou esses dados com o aparecimento de DP. Além
disso, a falta de dopamina que a DP apresenta tem sido
confirmada por estudos post-mortem que encontraram baixos
níveis deste neurotransmissor no núcleo caudado, o putâmen, a
substância negra, núcleo accumbens e globus pallidus.
Em 1992, as três características cardinais usadas para
diagnosticar DP (tremor, rigidez e bradicinesia) foram redefinidas
por Huges et al., que determinou que também era necessário
adicionar o tremor em repouso, a assimetria e a boa resposta à
levodopa.
 Atualmente, a DP é a segunda doença neurodegenerativa
mais comum, atrás da doença de Alzheimer (DA) e afeta cerca de
1,5% dos população com mais de 65 anos na Europa.
Na maioria dos casos, a origem da doença é desconhecida e
é chamada Parkinson idiopático, porém em parentes diretos dos
pacientes, o risco de o desenvolvimento da doença é duas vezes
maior do que no resto da população. As mutações no gene LRRK2
mostraram causar a DP autossômica dominante. Na Espanha, uma
mutação foi descrita neste gene no aminoácido R1441G que
esteve inicialmente relacionado com o aparecimento tardio do
parkinsonismo na região, com uma percentagem de 8% das
pessoas com DP.
 Uma maneira de conceituar a evolução da doença leva em
consideração a fase pré-clínica, denominada “estágio de risco para
DP” e é dividida em 4 fases:
- Fase pré-fisiológica: pacientes com risco genético.
- Fase pré-clínica: anormalidades em exames de neuroimagem ou
bioquímicos, mas a paciente não apresenta sintomas.
- Fase pré-motora: aparecimento de sintomas não motores.
- Fase pré-diagnóstico: já existem alguns sintomas motores.
O período de latência de quando a doença começa até que
seja detectado ainda é desconhecido. Alguns estudos sugerem que
os processos patológicos no SNC começam entre 4 e 7 anos antes
do aparecimento dos sintomas motores.
 A doença de Parkinson deve-se ao
acometimento de estruturas subcorticais, constituídas
pelos gânglios ou núcleos da base (corpo estriado =
núcleo caudado + putâmen e globo pálido),
subtálamo e substância negra, que funcionam como
um sistema acessório ao córtex cerebral e ao sistema
córtico-espinhal, para informações de padrões
complexos de movimento.
Esquema de corte do encéfalo mostrando estruturas dos
gânglios da base relacionadas à doença de Parkinson
 Alterações em alguns desses componentes determinam
conseqüências danosas na elaboração de movimentos
automáticos, semi-automáticos, no tônus postural e na
habilidade dos movimentos, evidenciando sinais ou sintomas
motores característicos como tremor, bradicinesia, rigidez e
postura característica.
 Aos sintomas motores da doença de Parkinson estão comumente
associadas alterações cognitivas e de comportamento, como tendência ao
isolamento, ansiedade, distúrbios do sono, fadiga e depressão – sintomas não-
motores.
Também são freqüentes as alterações sensoriais como dor, queimação,
ardência na região de envolvimento motor e distúrbios autonômicos, como
salivação excessiva (sialorréia) e sudorese excessiva (hiperhidrose), pele oleosa
e fria, constipação crônica, diminuição do esvaziamento da bexiga, desordens
sexuais e hipotensão postural. Distúrbios na fala tornam aparentes, uma
diminuição na capacidade vital e a perda de intensidade vocal: ocorre
comprometimento da laringe, com diminuição na velocidade de movimento
dos músculos dos lábios e língua, e uma diminuição na clareza da articulação
da palavra, que ocorre mais tarde.
 A escrita se caracteriza por uma progressiva diminuição do tamanho da letra,
à medida que o paciente avança na mesma linha – micrografia. A expressão facial é
descrita como semelhante a uma máscara, com piscadelas infreqüentes e ausência de
expressão. O ato de sorrir pode ser possível apenas sob comando, ou como um
esforço.
Assim sendo, no contexto da doença crônica, a doença de Parkinson não pode
mais ser pensada somente como uma deficiência da capacidade motora, pois as
manifestações ou sinais relacionados ao estado emocional do paciente também
contribuem para a fixação de um quadro de incapacidade, que é favorecido pelo
sedentarismo e a dependência, interferindo na percepção de sua qualidade de vida. A
qualidade de vida, por sua vez, reflete uma análise subjetiva da satisfação do indivíduo
em relação ao seu bem estar físico, funcional, emocional e social, envolvendo, então,
os sinais motores e não-motores da doença de Parkinson. Tipicamente, não ameaça a
vida de seu portador, mas apesar dos avanços científicos, a doença de Parkinson ainda
é incurável, progressiva (variável em cada paciente) e sua causa continua desconhecida
até hoje.
Sintomas motores:
Quando os sintomas motores característicos da DP aparecem,
a captação de a dopamina no corpo estriado diminuiu em
pelo menos 35%. O três sinais cardinais de DP são:
bradicinesia, tremor e rigidez, que geralmente aparecem
unilateralmente. Para o diagnóstico da doença, os pacientes
devem tem dois desses três sintomas, além de uma boa
resposta à medicação dopaminérgico. O início dos sintomas
motores se correlaciona com a perda de dopamina no
putâmen posterior correspondente à região motora do
estriado.
Os sintomas motores são os seguintes:

Acinesia: Este termo se refere a uma redução geral na velocidade dos

movimentos. Existem dois tipos de acinesia:

Hipocinesia: refere-se à redução na frequência e amplitude de

movimentos espontâneos, principalmente os automáticos. eu sei
manifestado com redução de piscar, expressões faciais e ausência ou
redução do movimento do braço ao caminhar. Também inclui o
tendência dos pacientes de permanecerem parados e reduzir sua gestos
espontâneos.
Bradicinesia: caracterizada por uma redução na velocidade quando um
único movimento é iniciado e executado. Também envolve uma redução
progressiva da amplitude ao realizar movimentos repetitivo. Afeta o dia
a dia dos pacientes, uma vez que eles torna difícil realizar movimentos
simultâneos ou sequenciais.
Rigidez: caracterizada por aumento do tônus ​muscular em
repouso, redução da distensão em movimentos passivos e
aumento da resistência a estenda os músculos.
Tremor: o tremor é uma atividade involuntária em repouso
entre 4-6Hz. Afeta principalmente os dedos, embora
geralmente se espalhe para os braços inteiros e para as
pernas. Os músculos da mandíbula e da língua também
podem ser afetado, mas raramente se reflete nos músculos
axiais (abdômen, quadril) e pescoço.
 Sintomas motores
Embora a DP sempre tenha tido um lugar dentro das doenças
motoras, sua relação com outros NMS é conhecida, afetando cerca de
90% dos pacientes (Barone et al., 2009). Esses NMS impactam na
qualidade de vida dos pacientes, tanto como motores e incluem uma
ampla gama de sintomas. Alguns gostam de problemas cheiro, distúrbio
do sono REM e sonolência diurna excessiva, constipação e a depressão
pode estar presente até vários anos antes do início da sintomas motores.
Uma vez que era difícil identificar o NMS por conta própria
pacientes, bem como seus familiares e até por médicos, em 2006 o
projetou uma escala padronizada para avaliar o NMS mais importante de
DP. O questionário é composto por 30 itens e foi respondido por um
total de 123 pacientes e 96 controles. Os resultados mostram que NMS
ocorre durante todas as fases da doença e aumentam conforme a
doença progride no tempo e gravidade.
 Transtorno de sono
Acredita-se que problemas de sono ocorram em quase
todos os pacientes com DP e sua gravidade está relacionada com a
gravidade da doença, a dose de levodopa, PE tipo rígido e
bradicinesia, bem como com a presença de outros transtornos
psiquiátricos. É também um sintoma que aparece em os estágios
iniciais da doença e até mesmo nos estágios pré-sintomáticos.
Os distúrbios do sono podem variar de excessiva sonolência
diurna, problemas comportamentais durante a fase REM,
síndrome das pernas inquietas e pesadelos excessivamente
vívidos. O distúrbio do sono REM representa uma parassonia
caracterizada por perda do tônus ​muscular normal, causando
sonhos excessivamente vívidos ou desagradáveis, vocalizações,
gritos, movimentos anormais e até comportamentos agressivos
durante esta fase do sono. Aparece em um terço dos pacientes
com DP e alguns estudos sugerem que é um fator de risco de
comprometimento cognitivo. Outro problema bastante frequente
é a sonolência diurna excessiva, que aparece em torno de 50% dos
pacientes e também é considerado um marcador pré-clínico.
 Dificuldades olfativa
(hiposmia)
A perda ou diminuição do olfato na DP foi documentada
pela primeira vez no ano de 1975 (Ansari et al., 1975) e estudos
indicam se apresenta entre 70-90% dos pacientes (Doty, 2007;
Müller, Müngersdorf, Reichmann, Strehle, & Hummel, 2002). A
perda do olfato é causada por uma degeneração do bulbo
olfatório e pode até preceder o aparecimento de sintomas
motores em anos (Braak et al., 2003).
O grau da perda do olfato não está relacionado à gravidade
dos sintomas motores ou cognitivos, está mais presente em
homens e geralmente afeta bilateral para ambas as cavidades
nasais. (Mesholam, Moberg, Mahr, & Doty, 1998).
 Sintomas gastrointestinais
Os sintomas gastrointestinais são comuns durante a DP.
Enquanto alguns, como disfagia ou baba, podem ocorrer nos
estágios avançados, a constipação é um dos sintomas que
podem aparecer antes do diagnóstico (Abbott et al., 2001) e
afeta cerca de 70% dos pacientes (Martignoni, Pacchetti,
Godi, Micieli e Nappi, 1995).
 Saúde mental
Em pacientes com diagnóstico recente de DP, distúrbios
neuropsiquiátricos mais comuns são depressão, apatia e
ansiedade (Aarsland et al., 2009).
A personalidade típica dos pacientes com DP é
caracterizada principalmente por inflexibilidade emocional e
atitudinal, introversão e tendência à depressão. Esses traços
também podem preceder o início de anormalidades motoras.
Além desses distúrbios, outros podem aparecer à medida que
a doença progride e são associados a complicações derivadas
do tratamento dopaminérgico, como alucinações, psicose e
transtorno de controle de impulso.
 Estudos longitudinais sobre as manifestações psiquiátricas que são
produzidas durante a doença não são muito abundantes. Aqueles que foram
realizados, descobriram que a depressão afeta uma média de 40-50% dos
pacientes em algum tempo desde o início da doença (Aarsland et al., 2009). Em
um estudo com 1.351 pacientes com DP sem demência, 78% apresentaram
pelo menos um sintoma psiquiátrico. Destes, 50% dos pacientes sofriam de
depressão, número semelhante aos encontrados em estudos anteriores
(Aarsland et al., 2009).
A gama de pacientes que sofrem de depressão está entre 4% e 70%,
embora a maioria deles atenda critérios de depressão menor, apenas entre 4-
6% dos pacientes apresentam critérios de depressão maior que geralmente
ocorre em pacientes que já desenvolveram demência. Como distúrbios do
sono REM e hiposmia, a depressão é um sintoma que pode surgir antes do
manifestação de problemas motores.
 Em relação à ansiedade, estudos a estimam em cerca de
40% e frequentemente coexiste com depressão. Dentro do
espectro de transtornos de ansiedade, os mais comuns são
transtorno do pânico, ansiedade generalizada e fobia social. A
ansiedade, como a depressão, pode aparecer antes que os
sintomas motores apareçam, então não é considera o resultado
das dificuldades psicológicas e sociais derivadas da doença.
A apatia também é um distúrbio psicológico frequente na
DP. Embora o mais frequente é encontrá-la sobreposta a outros
sintomas, como depressão, ansiedade, comprometimento
cognitivo ou demência. A prevalência encontrada está em uma
faixa que varia de 17% a 70% (Schneider et al., 2008).
 Dentre as alterações psicológicas, destaca-se também o distúrbio
de controle pulso (TCI). TCI é caracterizado por uma falta de
preocupação com o consequências do próprio comportamento e inclui
"punding" (desempenho de comportamentos repetitivos e
estereotipados, como a manipulação ou catalogação de objetos de uso
vida cotidiana sem nenhum propósito específico), jogo patológico,
hipersexualidade ou compras e compulsão alimentar.
Alguns desses transtornos estão relacionados ao desempenho
em tarefas cognitivas. Por exemplo, descobriram que há uma correlação
entre altos escores de interferência no teste Stroop em pacientes com
dependência de jogo. Em alguns pacientes, esses comportamentos são o
resultado de um uso abusivo de terapia de reposição de dopamina e
apresentam a chamada síndrome de desregulação dopaminérgica (SDD).
DDS deve aumentar em alguns pacientes de tolerância aos efeitos
benéficos da dopamina nos movimentos que leva à solicitação de doses
cada vez maiores de medicamentos.
 Síntomas não motores da
Doença de Parkinson
• Sintomas neuropsiquiátricos
• Depressão
• Apatia
• Ansiedade
• Déficit de atenção
• Alucinações
• Demência
• Comportamentos obsessivos
• Transtornos do sono
• Das pernas inquietas
• Movimentos de membros
• Distúrbio do sono REM
• Excesso de sono diurno
• Sonhos vívidos
• Insônia
• Sintomas do sistema nervoso
• Disfunção sexual
autônomo
• Hipersexualidade
• Urgência de urinar
• Impotência erétil
• Excesso de micção noturna
• Hipertestosterona
• Alta frequência de micção
 • Sintomas sensoriais
• Sintomas gastrointestinais • Dor
• Produção excessiva de saliva • Parestesia
• Disfagia • Problemas olfativos
• Vômito
• Doença • Outros sintomas
• Prisão de ventre • Fadiga
• Incontinência fecal • Diplopia
• Sensação de não esvaziamento • Visão dupla
• Ageusia • Visão turva
• Seborréia
• Perda de peso
 Prevalência
No Brasil, não existem estimativas oficiais, mas o IBGE divulgou
dados do censo de 2000, que demonstram que a expectativa de vida
aumentou pelo crescimento de 21% da população acima de 65 anos,
propiciando estimar-se uma população de cerca de 200 mil indivíduos
com doença de Parkinson (Silberman et al., 2002, Oliveira et al., 2004).
A prevalência da doença de Parkinson em pessoas com idade
entre 60 e 69 anos é de 700/100.000, e entre 70 e 79 anos é de
1500/100.000. No entanto, 10% dos doentes têm menos de 50 anos, e
5% têm menos de 40 anos. Além disso, 36 mil novos casos surgem por
ano no país (Segatto, 2002).
 A doença de Parkinson atinge tanto homens como mulheres, porém,
com tendência de predomínio no sexo masculino. Os melhores dados
epidemiológicos atualmente disponíveis sugerem, consistentemente, que os
homens têm um risco de 1,5 vezes maior do que as mulheres de desenvolver a
doença de Parkinson. As razões para o risco aumentado nos homens não são
conhecidas. E a pergunta colocada por Wooten (et al., 2004) é se o sexo
masculino é um fator de risco para a doença de Parkinson ou representa uma
exposição maior a algum fator de risco.
Alguns estudos caso-controle sugerem uma maior exposição a toxinas
e o trauma da cabeça como fatores de risco. Assim, "o estilo de vida
masculino" e determinadas profissões predominantemente masculinas, como
o trabalho na fazenda, poderiam esclarecer o porquê da incidência adicional
nos homens. Além disso, diversos estudos genéticos recentes localizaram um
gene de susceptibilidade da doença de Parkinson ligado ao cromossomo X, o
que poderia explicar a incidência mais elevada de doença de Parkinson entre
homens. Alternativamente, há evidências in vitro, bem como estudos clínicos
nos seres humanos, em que o estrogênio pode ser um neuroprotetor (Wooten
et al, 2004).
 A demência em pacientes com doença de Parkinson é
freqüentemente uma condição multifatorial. As mudanças
neuropatológicas próprias da doença podem causar a perda da
memória, entretanto, alguns portadores com doença de Parkinson e
declínio da memória têm também mudanças patológicas que são mais
consistentes com a doença de Alzheimer. Muitos pacientes com doença
de Parkinson têm uma mistura dos dois tipos de patologia.
Outros fatores tais como doenças subjacentes, efeitos colaterais
da medicação e interação de agentes terapêuticos, podem contribuir
para mudanças cognitivas em pacientes com doença de Parkinson. O
prognóstico do desenvolvimento da demência na doença de Parkinson
inclui a idade e a severidade avançada dos sintomas neurológicos, que
podem interagir um com o outro para produzir este efeito (Silberman et
al., 2002).
 Outros estudos chamam a atenção para o fato de que
as alterações cognitivas somente são detectáveis através da
aplicação de testes neuropsicológicos específicos, como o
Mini Exame do Estado Mental – MEEM, uma vez que, entre os
indivíduos com alteração cognitiva analisados, 60% deles
ainda estavam no primeiro estágio da doença e não
aparentavam ter déficit cognitivo, demonstrando que o
declínio neuropsicológico é uma manifestação precoce,
freqüentemente importante na doença de Parkinson
(Meneses & Teive, 2003).
 Estudos atuais em animais ligam diferenças genéticas no transporte da
dopamina, para selecionar os prejuízos cognitivos atribuídos à disfunção do
lóbulo frontal. A deficiência de neurônios dopaminérgicos na retina foi
mostrada nos portadores e no modelo animal do Parkinson. Os estudos da
visão e do movimento do olho sugerem que determinados déficits
neuropsiquiátricos e cognitivos na doença de Parkinson estão ligados ao
sistema visual, onde os grupos de neurônios dopaminérgicos na retina, o
gânglio basal e o sistema cortical frontal da memória estão afetados. A
sincronia dos sinais é essencial para a cooperação da rede neuronal distribuída
e acoplada na coordenação sensório-motora (Bodis-Wollner, 2003).
Crescentes evidências sugerem que os vários sintomas cognitivos
encontrados na doença de Parkinson são secundários à disfunção executiva, e
que a memória do trabalho é um fator-chave na evocação, podendo mediar o
relacionamento entre outras medidas executivas e recordação (Higginson et
al., 2003).
 Déficits cognitivos afetam funções executivas, e
comprometimentos da memória de trabalho foram relatados
freqüentemente, embora a base neuroquímica e patológica subjacente
para esses déficits não seja ainda bem compreendida. Doentes de
Parkinson, quando comparados com indivíduos saudáveis, mostraram-se
mais prejudicados na manipulação do que na manutenção ou na
recuperação da informação, dentro da memória de trabalho. Esses
resultados confirmam que os déficits da memória do trabalho são
psicológicos, específicos e relacionados à depleção da dopamina
(Tamura et al., 2003; Simon et al., 2004).
Para Umphred (2004), não existem provas conclusivas de uma
perda das habilidades cognitivas em portadores da doença de
Parkinson. Algumas vezes, as deficiências cognitivas são supostas por
causa de respostas demoradas, problemas espaciais, problemas de
processamento sensorial e faces inexpressivas.
 O desempenho intelectual pode estar preservado
mesmo em estágios avançados da doença. Entretanto, não
são raras às vezes em que é possível encontrar déficits
cognitivos de graus variados (André, 2004).
Segundo Meneses & Teive (2003), uma parcela de 20-
40% dos portadores com doença de Parkinson pode
apresentar, no decorrer da doença, alterações das funções
cognitivas. Com freqüência queixam-se de dificuldades para
concentrar a atenção e lembrar-se de fatos recentes, mas
nem todas as pessoas portadoras de doença de Parkinson
apresentam alterações significativas da cognição.
 Alterações cognitivas na
doença de Parkinson
Funções executivas: as funções executivas são consideradas
responsáveis ​por os processos cognitivos de nível mais alto
referem-se à capacidade de planejar, organizar e regular
comportamentos direcionados a objetivos, bem como
processos de atenção ou de memória de trabalho. Os déficits
relacionados a essas funções podem ser objetivados por meio
de tarefas de planejamento estratégico, regulação de
comportamento, atenção e memória operacional. Numerosas
investigações descobriram que as funções executivas estão
entre os primeiros a alterar e os que mais se deterioram como
o doença progride.
Habilidades visuoespaciais: muitas vezes se fala sobre a
disfunção das habilidades visuoespacial como uma alteração
que aparece no início do desenvolvimento da DP.

Memória: Os déficits de memória que caracterizam esses

pacientes são especialmente alteração de memória adiada.
No entanto, eles tendem a manter tanto a codificação da
informação quanto o reconhecimento preservado.
Reconhecimento de expressões faciais: a DP afeta, entre
outras, áreas do sistema nigroestriatal, a amígdala e o córtex
insular em os estágios iniciais da doença (Braak et al., 2003).
Para reconhecer expressões facial, o envolvimento de
diferentes estruturas é necessário, incluindo córtex occipito-
temporal, amígdala, córtex orbitofrontal, gânglios da base e o
córtex parietal (Adolphs, 2002).
 Principais recursos

1. Diagnóstico da doença de Parkinson (de acordo com o

Queen Square Brain Bank).
2. De início insidioso e demência lentamente progressiva,
desenvolvida no contexto de DP e diagnosticada por meio de
história médica e exame cognitivo, definido como:
- Comprometimento em mais de um domínio cognitivo.
- Representa um declínio em relação à situação pré-mórbida.
- Os déficits são graves o suficiente para afetar a vida diária
(social, ocupacional ou cuidados pessoais) independente de
dificuldades motoras.
Características clínicas associadas

1. Domínios cognitivos
- Atenção: deterioração na atenção espontânea e focada, baixo desempenho em
tarefas de atenção (pode oscilar durante o dia ou de um dia para o outro).
- Funções executivas: deterioração em tarefas que requerem iniciação, planejamento,
treinamento de conceitos, mudança ou manutenção de categoria, processamento
lento.
- Habilidades visuoespaciais: deficiência na orientação visuoespacial, percepção ou
tarefas de construção.
- Memória: memória prejudicada livre de eventos recentes ou tarefas que exigem
novos aprendizagens. A memória tende a melhorar com pistas e o reconhecimento
geralmente é melhor do que a memória de recuperação espontânea.
- Idioma: as funções principais podem ser preservadas. Eles apresentam problemas na
pesquisa e recuperação de palavras e compreensão de frases complexas.
2. Características comportamentais
- Apatia: Falta de motivação, interesse ...
- Mudanças de humor: sintomas depressivos e de ansiedade
- Alucinações: principalmente visuais
- Delírios: geralmente paranóico
- Sono diurno excessivo
Características que não excluí na demência associada à DP, mas tornam o
diagnóstico confuso:
- Coexistência de outras alterações que por si só podem causar comprometimento
cognitivo, mas não é a causa da demência (doença vascular)
- O tempo que decorre desde o início dos sintomas motores e demência é
desconhecido
Características que sugerem ou após doenças como causa de comprometimento
cognitivo e que quando são presentes tornam possível descartar a demência
associada à DP:
- Sintomas cognitivos e comportamentais que aparecem sozinhos no contexto de
outras condições
- Grave confusão devido a: Doenças sistêmicas ou anormalidades, Intoxicação por
drogas, Depressão
Provável DP com demência:
- Principais recursos: ambos devem estar presentes
- Características clínicas associadas:
- Perfil típico de déficits cognitivos, incluindo pelo menos
prejuízo em dois dos 4 domínios cognitivos
- Presença de pelo menos 2 sintomas comportamentais
(embora, se não houver, o demência)
- Nenhuma característica do grupo III está presente
- Nenhuma característica do grupo IV está presente
 A perda de dopamina que ocorre após a degeneração
nigroestriatal é a achado central da DP, portanto, é o primeiro
candidato a explicar a deterioração subjacente à doença
(Emre, 2003).
As conexões funcionais entre gânglios da base e córtex
frontal, juntamente com o perfil disexecutivo que aparece
mesmo nos estágios iniciais, sugere que a disfunção
dopaminérgica no circuito estriatofronal desempenha um
papel crucial no comprometimento cognitivo associado com
doença.
 Embora não haja consenso sobre o papel específico do córtex pré-
frontal na diferentes domínios cognitivos, a maioria das pesquisas apóia a ideia
de que esta área desempenha um papel crucial na memória de trabalho. A
manipulação do informações e a aplicação de estratégias adequadas para
resolver problemas são funções controladas pelo córtex frontal dorsolateral,
enquanto codifica e a recuperação da memória depende de áreas mais
ventrais (Owen, 2000). De acordo com essa diferenciação, surge um referencial
teórico que tenta explicar o papel dessas zonas no processamento de funções
executivas. Assim, haveria dois sistemas diferente dentro da zona lateral do
córtex frontal que mediaria nas diferentes aspectos das funções executivas por
meio de conexões recíprocas com as áreas de Associação.
O córtex ventrolateral (áreas 45 e 47) constitui o primeiro nível de
interação entre as regiões corticais posteriores e o córtex frontal lateral e é
responsável por processos de baixo nível, como comparações ou julgamentos
de ocorrência, lembrança de estímulos e recuperação intencional de
informações. Pelo contrário, a área dorsolateral (área 46 e área 9) está
envolvida no processamento de alto nível e está necessário apenas quando a
manipulação ativa e monitoramento de informações na memória conforme
necessário ou quando estratégias são necessárias organizacional para facilitar a
gestão da informação.
 Alterações na linguagem
Os distúrbios de linguagem presentes no EP variam
desde os níveis mais baixos processamento de agudos, como
pragmática ou compreensão de frases para o Processamento
semântico-léxico. Além disso, déficits específicos costumam
aparecer no processamento de verbos. No entanto, há grande
controvérsia sobre a origem essas alterações que aparecem
durante a evolução da doença.
É possivel que alguns dos problemas linguísticos que os
pacientes com DP apresentam são conseqüência de
alterações nas funções executivas ou secundárias a outras
fatores mais relacionados à evolução da própria doença,
como disfunção áreas motoras ou falta de dopamina. O
principal déficits que eles apresentam.
 Pacientes com DP geralmente apresentam dificuldades em
compreender e usar pragmática, que são as capacidades
encarregadas de fornecer às pessoas o ferramentas necessárias
para funcionar em situações sociais comunicativas.
Numerosas investigações a este respeito sugerem que o
processamento da pragmática parece ser regulado pelos lobos
frontais de ambos os hemisférios (Bottini et al., 1994). Em pessoas
com DP, é possível encontrar dificuldades quando se trata de lidar
bem com situações sociais. Eles podem apresentar dificuldades
para entender a fala dos outros (Hall, Ouyang, Lonnquist e
Newcombe, 2011), para gerar inferências (Berg, Björnram,
Hartelius, Laakso, & Johnels, 2003), usar corretamente as voltas da
fala, da prosódia e nos próprios gestos e expressões faciais
(McNamara & Durso, 2003).
 Dificuldades significativas também aparecem no
processamento de frases complexo (Grossman, 1999;
Grossman, Carvell, Stern, Gollomp, & Hurtig, 1992; Grossman
et al., 2003; Grossman et al., 2001; Lieberman, Friedman, &
Feldman, 1990; Lieberman et al., 1992; Natsopoulos,
Katsarou, Bostantzopoulou, & Grouios, 1991).
A fim de uma compreensão adequada das frases, o
funcionamento adequado é necessário tanto atenção e
memória como saber as regras gramaticais e compreender
seus significado. Portanto, um déficit no processamento de
sentenças pode ser o resultado a falha de alguns desses
mecanismos.
 Outro componente linguístico que também
parece ser afetado na DP é produção oral. As
tarefas que geralmente são usadas para estudar
este processo são a Fluência verbal, nomeação
de imagens e geração de palavras.
 A tarefa de fluência verbal consiste em gerar tantas palavras quanto
possível sob certas condições fonológicas ou semânticas em um tempo limitado,
geralmente um minuto. As tarefas clássicas de fluência verbal são fluência
fonológica, que consiste em gerar palavras que começam com um certo letra
(geralmente F, A ou S) e fluência semântica, o que requer a geração de espécimes
de uma determinada categoria (por exemplo, animais, frutas ...). Nos últimos anos
fluência de ação também começa a ser usada, em que a palavra a gerar são verbos
("coisas que podem ser feitas"). DP sem demência geralmente presentes maior
deterioração na fluência fonológica em comparação com a semântica (Henry &
Crawford, 2004).
No entanto, algumas pesquisas encontraram um maior déficit de fluência
semântica em pacientes sem demência (Muslimovic et al., 2005), enquanto outros
não encontraram diferenças entre PD e controles saudáveis ​em qualquer um dos
categorias com as quais foram avaliados (fonológica, semântica e ações) (Piatt,
Campos, Paolo, Koller e Tröster, 1999). Em experimentos que introduziram a
fluidez de ações para avaliar o desempenho de pacientes com DP, descobriram
que está em que apresentam maiores dificuldades o DP-D, em comparação com o
DP-ND e o controles (Piatt et al., 1999). Ainda assim, é importante notar que a
fluência semântica é a categoria que mais se deteriora e é considerada um fator
de risco.
 Outra forma de avaliar a produção oral é por meio de
tarefas de nomenclatura de desenhos. Desenhos de objetos
podem ser usados ​(o participante deve dizer o nome do objeto
que é apresentado no desenho) ou o nome das ações (que
Consiste na geração de um verbo antes do desenho de uma ação).
Em pacientes com Alterações de DP foram encontradas na
denominação das ações em comparação com a nomeação de
objetos (Bertella et al., 2002; Cotelli et al., 2007; Rodríguez-
Ferreiro et al., 2009). Além disso, esse déficit não se deve à
complexidade visual dos estímulos. nem à presença de demência
nos participantes, visto que nos estudos mencionado, essas
variáveis ​foram controladas
 Na geração de verbos, a geração de um verbo é necessária
antes do presença de um desenho. Por exemplo, ao desenhar um
lápis, gere o verbo "escrever". Péran et al., (2009) comparou o
desempenho de um grupo de pacientes com DP que foram
avaliados com uma tarefa de nomeação de objetos e outra com
geração de verbos. Eles descobriram que os pacientes com DP têm
mais erros quando tem que gerar um verbo na presença de um
objeto em comparação com o nomeação de objetos.
Além disso, os dados sobre seus tempos de reação (TR),
mostraram que os pacientes demoram mais para responder a
objetos manipulativos do que antes dos não manipuláveis,
sugerindo uma conotação semântica ao executar esta tarefa.
 Na geração de verbos, a geração de um verbo é necessária antes
do presença de um desenho. Por exemplo, ao desenhar um lápis, gere o
verbo "escrever". Péran et al., (2009) comparou o desempenho de um
grupo de pacientes com EP que foram avaliados com uma tarefa de
nomeação de objetos e outra com geração de verbos. Eles descobriram
que os pacientes com DP têm mais erros quando tem que gerar um verbo
na presença de um objeto em comparação com o nomeação de objetos.
Além disso, os dados sobre seus tempos de reação (TR), mostraram que os
pacientes demoram mais para responder a objetos manipulativos do que
antes dos não manipuláveis, sugerindo uma conotação semântica ao
executar esta tarefa.
Em relação ao sistema semântico, os experimentos realizados tanto
em pessoas pacientes saudáveis ​que receberam dopamina (Kischka et al.,
1996; Roesch-Ely et al., 2006) como com pacientes com DP, mostra que
este neurotransmissor desempenha um papel importante na ativação e
disseminação de informações dentro do sistema semântico (Angwin,
Chenery, Copland, Murdoch, & Silburn, 2003; Angwin, Chenery, Copland,
Murdoch e Silburn, 2007).
 Embora seja claro que os pacientes com DP têm algumas
dificuldades em processamento da linguagem, muitos autores
consideram que não se trata de transtornos puramente
linguísticas, mas são consequência de outros tipos de alterações.
Alguns pesquisadores afirmam que são consequência das
alterações que estes os pacientes têm com funções executivas.
Outros pensam que são devido a distúrbios motores, uma vez que
algumas redes neurais são compartilhadas pelo processamento
linguístico e processamento motor. E alguns outros sugerem que
pode ser o baixo nível de dopamina que esses pacientes têm nos
circuitos frontais a causa do baixo desempenho dos pacientes com
DP em tarefas de linguagem. Analisamos essas três perspectivas a
seguir.
 Em altos níveis de processamento linguístico, os resultados mostraram
que os pacientes com DP têm dificuldades em compreender a pragmática
como consequência de disfunção executiva. Na verdade, eles foram
encontrados correlações entre memória de trabalho e compreensão de
metáforas.
Obviamente, para processar e entender corretamente uma frase, sim
que uma boa função de memória de trabalho é necessária para manter
informações, pelo menos até chegar ao final da frase e ser capaz de integrar o
estrutura gramatical com o significado das palavras. Na verdade, a memória de
trabalho Verbal foi sugerido como o mecanismo subjacente para um bom
desempenho em tarefas de processamento de frases
Outro grande déficit freqüentemente relacionado às funções
executivas é a recuperação lexical. Por exemplo, pacientes com DP costumam
ter problemas em tarefas de fluência fonológica, tarefa que requer
principalmente o funcionamento das áreas frontais, conforme demonstrado
por ambos os estudos com pacientes com lesão frontal.
 TRATAMENTO DA DOENÇA DE
PARKINSON
As várias formas de tratamento são utilizadas visando a melhora dos sintomas
e não a cura da doença. Na maior parte dos casos, o tratamento com fármacos está
associado ao tratamento não farmacológico como fisioterapia, fonoaudiologia, terapia
ocupacional, nutricionista, entre outros. É importante ressaltar o papel da reabilitação
física, sobretudo para combater a imobilidade e a bradicinesia. Há uma diversidade
considerável de tratamentos, onde o importante é saber combiná-los para maximizar
os benefícios em prol da melhoria da qualidade de vida dos portadores de doença de
Parkinson (Sanvito, 1997).
Quanto ao tratamento farmacológico, Machado (2002) afirma que a
administração da L-dopa (diidroxifenilalanina), um precursor da dopamina, inspirou a
terapêutica moderna. Há outros fármacos associados ao tratamento, porém, um
estudo realizado por Teive & Sá (2001) chama a atenção para os cuidados que devem
ser considerados na administração de outros medicamentos que podem agravar os
quadros parkinsonianos, como os usados por mulheres com sintomas psicofuncionais
da menopausa, ou medicamentos para a depressão, que podem prejudicar a memória.
 A redução na dose de agentes dopaminérgicos e de outras
medicações pode ser útil na melhora parcial da função cognitiva em
alguns casos. O equilíbrio entre a melhora da função motora e a
preservação de habilidades cognitivas deve ser observado e, é
importante para os clínicos, discutir essa possibilidade com os
portadores de doença de Parkinson e as suas famílias.
Atualmente, não há nenhum tratamento farmacológico aprovado
pelo Departamento de Administração de Drogas e Alimentos dos
Estados Unidos da América para a demência na doença de Parkinson.
Entretanto, a medicação usada para tratar a doença de Alzheimer, tal
como inibidores do acetilcolinesterase, pode retardar a progressão da
perda da memória em alguns pacientes com doença de Parkinson
(Anderson, 2004).
 A intervenção terapêutica para sintomas cognitivos e de
comportamento na doença de Parkinson focaliza, atualmente, em dois
grupos principais das drogas: inibidores da colinesterase e antipsicóticos
atípicos. Um experimento recente, randomizado e controlado, sugere
que os inibidores da colinesterase podem produzir uma melhora
modesta na função cognitiva, assim como redução dos sintomas
psicóticos, geralmente sem um efeito adverso na função motora.
Determinados antipsicóticos atípicos permitem trazer sob
controle as alucinações, desilusões e os problemas de comportamento
com efeitos mínimos na deterioração da função motora e na cognição,
mas sua segurança em portadores idosos tem sido recentemente
questionada. Modafinil melhora o estado de alerta na doença de
Parkinson, e quem sabe poderá estabelecer seus efeitos no
desempenho cognitivo.
 Aprendizagem
Como conseqüência dos três processos envolvidos na formação da memória,
caracteriza-se a aprendizagem, que não se restringe somente ao processo de
aquisição de informações. Na verdade, não há aprendizagem sem memória, nem
memória sem aprendizagem, estando ambos os processos intimamente ligados a
muitos processos cerebrais (Morgado, 1999; Kandel et al., 2000). Os mecanismos
cerebrais da memória e aprendizagem, em geral, estão também associados aos
processos neurais responsáveis pela atenção, percepção, motivação, pensamento,
assim como outros processos neuropsicológicos, de forma que perturbações nesses
processos podem afetar a memória e aprendizagem (Souza, 2001).
Sabe-se, atualmente, que certos déficits de memória fazem parte do
processo de envelhecimento saudável. Um declínio no número e na eficiência dos
neurônios provocado pelo próprio processo de envelhecimento significa que o sistema
físico de armazenamento da memória está inevitavelmente comprometido, o que
possibilita conseqüências psicológicas (Stuart-Hamilton, 2002). Em pesquisas
realizadas foram encontradas mudanças anatômicas e funcionais nos lobos frontais e
hipocampo dos idosos, sendo essas regiões cerebrais envolvidas diretamente com a
memória (Haenninen et al., 1997, Purcell et al., 1998).
 Encontram-se bem documentadas as diferenças entre
adultos jovens e idosos, em tarefas envolvendo a memória
operacional e a memória episódica (Stuart–Hamilton, 2002;
Yassuda, 2006). Quanto aos estágios do processo de
memorização (aquisição ou codificação, consolidação ou
estocagem, e evocação ou resgate), sabe-se que existem
diferenças significativas entre jovens e idosos, durante a
aquisição e a evocação de novas informações (Kausler, 1991).
Foi documentado ainda que com a idade o
processamento das informações torna-se mais lento e
dispendioso (Salthouse, 1991).
 Dentro das características dos sistemas de memória encontra-se o
esquecimento, que é a capacidade de filtrar e selecionar a informação útil e descartar
informações não relevantes com o propósito de tornar mais eficazes os processos de
memória (Dolan, 2002; McGaugh, 2000). Levando em consideração as fases do
processo de formação da memória, pode-se inferir que as variáveis que participam
dessa tarefa de seleção estão presentes em alguma dessas fases. No processo da
captação da informação, a seleção ocorreria como resultado da codificação ou não dos
estímulos.
Considerando que todos os indivíduos possuem uma capacidade sensorial
similar, e que essa capacidade não apresenta grandes variações no tempo, a seleção
dos estímulos que serão ou não codificados dependerá das próprias características
dessas informações, ou das características atribuídas a elas, e que favorecem o
processo de codificação, quais sejam: a raridade (Cycowicz & Friedman, 2007;
Knudsen, 2007), o alertamento (Cahill & McGaugh, 1998; Dolan, 2002; Labar & Cabeza,
2006) e a valência emocional (Bradley et al.,1992; Kensinger,2004). Essas duas últimas
características são consideradas propriedades dos estímulos emocionais.
 Na fase de consolidação, muitos estudos
demonstraram a facilitação ou inibição da passagem das
informações do sistema de memória de curto prazo para o
sistema de memória de longo prazo, mediante diferentes
manipulações, como: fármacos que modulem os sistemas
neurotransmissores (Buss et al., 2004; Cahill et al., 1996; Wolf
et al., 2001); o treino pela exposição repetitiva aos estímulos,
ou diferentes tipos de manipulações comportamentais
(McGaugh, 2000).
Tais fatores vão influenciar a probabilidade de que as
informações percebidas sejam permanentemente
armazenadas no sistema de memória de longo prazo
 Referências bibliográficas

PARKINSON, James. An essay on the shaking palsy. 1817. The Journal of neuropsychiatry and
clinical neurosciences, United States, v. 14, n. 2, p. 223–36; discussion 222, 2002.
ABE, Kazuo; UCHIDA, Yutaka; NOTANI, Masaru. Camptocormia in Parkinson’s disease. Parkinson’s
disease, United States, v. 2010, 2010.
ANDO, Yoshihito et al. Postural Abnormality in Parkinson’s Disease: A Large Comparative Study
With General Population. Movement Disorders Clinical Practice, v. 6, n. 3, p. 213–221, 2019.
ASHOUR, Ramsey; JANKOVIC, Joseph. Joint and skeletal deformities in Parkinson’s disease, multiple
system atrophy, and progressive supranuclear palsy. Movement disorders: official journal of the
Movement Disorder Society, United States, v. 21, n. 11, p. 1856–1863, 2006.
ASSOCIATION, American Psychiatric. Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais: texto
revisado (DSM-IV-TR). 1995
BARBOSA, Maira Tonidandel et al. Parkinsonism and Parkinson’s disease in the elderly: a
community-based survey in Brazil (the Bambui study). Movement disorders: official journal of the
Movement Disorder Society, United States, v. 21, n. 6, p. 800–808, 2006.
BARONE, Paolo et al. Pisa syndrome in Parkinson’s disease and parkinsonism: clinical features,
pathophysiology, and treatment. The Lancet. Neurology, England, v. 15, n. 10, p. 1063–1074, 2016
BENATRU, I.; VAUGOYEAU, M.; AZULAY, J. P. Postural disorders in Parkinson’s disease. Clinical
Neurophysiology, v. 38, n. 6, p. 459–465, 2008.
BENNINGER, Felix et al. Beneficial effect of levodopa therapy on stooped posture in Parkinson’s
disease. Gait and Posture, [s. l.], v. 42, n. 3, p. 263–268, 2015.
BONANNI, Laura et al. Botulinum toxin treatment of lateral axial dystonia in Parkinsonism.
Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, United States, v. 22, n.
14, p. 2097–2103, 2007.
BRAAK, Heiko et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease.
Neurobiology of aging, United States, v. 24, n. 2, p. 197–211, 2003.
BROUSSOLLE, Emmanuel et al. Contribution of Jules Froment to the study of parkinsonian
rigidity. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, United States, v.
22, n. 7, p. 909–914, 2007.
BRUSSE, Kevin J. et al. Testing Functional Performance in People with Parkinson Disease. Physical
Therapy, v. 85, n. 2, p. 134–141, 2005.
Aarsland D, Ballard CG, Halliday G. Are Parkinson’s disease with dementia and dementia with
Lewy bodies the same entity? J Geriatr Psychiatry Neurol 2009; 17: 137-145.
Emre M. Dementia associated with Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2003; 2: 229-237.
Walker Z, Costa DC, Walker RW, et al. Differentiation of dementia with Lewy bodies from Alzheimer’s
disease using a dopaminergic ligand. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73: 134-140.
O’Brien JT, Colloby S, Fenwick J, et al. Dopamine transporter loss visualized with FP-CIT SPECT in the
differential diagnosis of dementia with Lewy bodies. Arch Neurol 2004; 61: 919-925.
McKeith I, Del Ser T, Spano P, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a
randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000; 356: 2031-2036.
Grace J, Daniel S, Stevens T, et al. Long-term use of rivastigmine in patients with dementia with Lewy
Bodies: an openlabel trial. Int Psychogeriatr 2001; 13: 199-205.
Samuel W, Caligiuri M, Galasko D, et al. Better cognitive and psychopathologic response to donepezil
in patients prospectively diagnosed as dementia with Lewy bodies. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15:
794-802.
Aarsland D. Donepezil for cognitive impairment in Parkinson’s disease: a randomised controlled study.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 708-712.
Emre M, Aarsland D, Albanese A, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease.
N Engl J Med 2004; 351: 2509-2518.
Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in
Parkinson’s disease. N Engl J Med 1999; 340: 757-763.
Wint DP, Okun MS, Fernandez HH. Psychosis in Parkinson’s disease. J Geriatr Psychiatry Neurol 2004;
17: 127-136.
Teixeira-Jr AL, Cardoso F. Tratamento inicial da doença de Parkinson. Revista Neurociências 2004; 12:
146-151.
McKeith IG, Ferman TJ, Thomas AJ, et al. (April 2020). "Research criteria for the diagnosis of prodromal dementia with Lewy
bodies". Neurology (Review). 94 (17): 743–55. doi:10.1212/WNL.0000000000009323. PMC 7274845. PMID 32241955.
Mueller C, Ballard C, Corbett A, Aarsland D (May 2017). "The prognosis of dementia with Lewy bodies" (PDF). Lancet Neurol
(Review). 16 (5): 390–98. doi:10.1016/S1474-4422(17)30074-1. PMID 28342649. S2CID 37835962.
O'Dowd S, Schumacher J, Burn DJ, et al. (November 2019). "Fluctuating cognition in the Lewy body dementias". Brain
(Review). 142 (11): 3338–50. doi:10.1093/brain/awz235. PMID 31411317.
Ogawa T, Fujii S, Kuya K, Kitao SI, Shinohara Y, Ishibashi M, Tanabe Y (September 2018). "Role of neuroimaging on
differentiation of Parkinson's disease and its related diseases". Yonago Acta Med (Review). 61 (3): 145–55.
doi:10.33160/yam.2018.09.001. PMC 6158357. PMID 30275744. Parkinsonian syndromes are a group of movement disorders
characterized by classical motor symptoms such as tremors, bradykinesia, and rigidity. They are most frequently due to
primary neurodegenerative disease, resulting in the loss of dopaminergic nerve terminals along the nigrostriatal pathway,
similar to idiopathic PD, MSA, PSP, CBD, and DLB.
Palma JA, Kaufmann H (March 2018). "Treatment of autonomic dysfunction in Parkinson disease and other
synucleinopathies". Mov Disord (Review). 33 (3): 372–90. doi:10.1002/mds.27344. PMC 5844369. PMID 29508455.
Panza F, Lozupone M, Watling M, Imbimbo BP (October 2020). "Pharmacological management of dementia with Lewy bodies
with a focus on zonisamide for treating parkinsonism". Expert Opin Pharmacother. 22 (3): 325–337.
doi:10.1080/14656566.2020.1828350. PMID 33021110. S2CID 222150510.
Pezzoli S, Cagnin A, Bandmann O, Venneri A (July 2017). "Structural and functional neuroimaging of visual hallucinations in
Lewy body disease: A systematic literature review". Brain Sci (Review). 7 (12): 84. doi:10.3390/brainsci7070084. PMC
5532597. PMID 28714891.
Robbins R (September 30, 2016). "How Lewy body dementia gripped Robin Williams". Scientific American. Retrieved April 9,
2018.
Sahlas DJ (June 2003). "Dementia with Lewy bodies and the neurobehavioral decline of Mervyn Peake". Arch Neurol
(Historical article). 60 (6): 889–92. doi:10.1001/archneur.60.6.889. PMID 12810496.
Kosaka 2017, Mori E, Chapter 6, pp. 75–76.
Tousi 2017, sec. "REM sleep behavior disorder".
McKeith et al. 2020, p. 747.
Kosaka 2017, Yamada M, Chapter 12, p. 162.
Jump up to:a b c d Chung & Kim 2015, pp. 55–66.
"Caregiving briefs: Genetics" (PDF). Lewy Body Dementia Association. 2015. Archived
from the original (PDF) on April 21, 2018. Retrieved April 20, 2018.
Jump up to:a b c d Mueller et al. 2017, p. 392.
McKeith et al. 2020, p. 749.
Kosaka 2017, Orimo S, Chapter 9, p. 12.