Brazilian Journal of Health Review 21909

ISSN: 2595-6825

Relato de caso: Síndrome de Noonan

Case report: Noonan Syndrome

DOI:10.34119/bjhrv4n5-284

Recebimento dos originais: 05/08/2021

Aceitação para publicação: 01/09/2021

Beatriz Plotegher Zaramella

Denise Ferrari de Campos

Larissa Madi Kaluf

Danielly Cristine de Oliveira

Bruno Barbato Meneghelli

Daniella Flávia Azevedo de Sousa

Isadora Garcia Carneiro Kriunas Severino

Lorena Martins Baptista

Luísa Scaravelli Mario

Isadora Barros de Oliveira

Izabela Silva Rezende

Izabella Borges

RESUMO
Introdução: A Síndrome de Noonan (SN) foi descrita pela primeira vez em 1963 por
Jaqueline Noonan, cardiologista pediátrica, após observar malformações associadas a
defeitos cardíacos em um grupo de crianças. Apresentação do caso: Paciente EMF, de 1
ano, sexo masculino, natural e procedente de Goiânia, Goiás, que apresentou baixa

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estatura e com disforfismo facial sendo fechado critérios para síndrome de Noonan.
Discussão: Neste relato de caso, o paciente apresentou baixa estatura, a qual é encontrada
em 70% a 83% dos casos de SN. Por não ter sua etiologia bem definida, atribui-se a baixa
estatura a um grau de insensibilidade ao GH, devido a presença de IGF-1 abaixo do limite
inferior da normalidade e a secreção de GH normal ou elevada. Conclusão: É notório
que a Síndrome de Noonan é considerada uma doença de difícil diagnóstico,
principalmente devido ao seu grande espectro clínico. O papel do pediatra é de suma
importância para identificar as características fenotípicas clássicas e os achados clínicos
que acompanham a doença.

Palavras-chave: Vasculite. Púrpura de Henoch Schonlein. Infância.

ABSTRACT
Introduction: Noonan Syndrome (NS) was first described in 1963 by Jaqueline Noonan,
pediatric cardiologist, after observing malformations associated with cardiac defects in a
group of children. Case presentation: xxxxx Discussion: In this case report, the patient
presented short stature, which is found in 70% to 83% of NS cases. Since its etiology is
not well defined, short stature is attributed to a degree of insensitivity to GH, due to the
presence of IGF-1 below the lower limit of normality and normal or high GH secretion.
Conclusion: It is well known that Noonan Syndrome is considered a difficult disease to
diagnose, mainly due to its large clinical spectrum. The pediatrician's role is of paramount
importance to identify the classic phenotypic characteristics and clinical findings that
accompany the disease.

Keywords: Vasculitis. Henoch Schonlein's purple. Childhood.

1 INTRODUÇÃO
A Síndrome de Noonan (SN) foi descrita pela primeira vez em 1963 por Jaqueline
Noonan, cardiologista pediátrica, após observar malformações associadas a defeitos
cardíacos em um grupo de crianças 1.
Trata-se de uma doença genética autossômica dominante definida por uma tríade
fenotípica característica: fenótipo facial atípico, baixa estatura e cardiopatia congênita,
apresentando distribuição semelhante em ambos os sexos. 2. Na década de 1990, estudos
de linkage analysis permitiram a localização de uma região no braço longo do
cromossomo 12 contendo o gene causador dessa síndrome (24,25).
A fisiopatologia da síndrome de Noonan compreende uma herança genética
autossômica dominante com penetrância completa. Recentemente, diversos genes foram
identificados como causadores da SN: PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1.
Dentre o espectro clínico, a Síndrome de Noonan destaca-se, principalmente,
pelas características faciais típicas, que podem estar presentes desde o nascimento. É
evidenciada a forma triangular facial, a baixa implantação das orelhas, a ptose palpebral

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e o hipertelorismo ocular. Além disso, uma das características clínicas mais

frequentemente observadas é a baixa estatura de início pós-natal. Dentre as demais
alterações, compreendem: alterações cardíacas, esqueléticas, linfáticas, dermatológicas e
de desenvolvimento neuropsicomotor.
O diagnóstico é baseado em achados clínicos, principalmente os fenotípicos. Em
1994, van der Burgt e cols. propôs uma tabela com pontuação de critérios maiores e
menores para diagnóstico de SN, tornando-o mais fácil. Além disso, na década de 90, os
estudos genéticos ganharam destaque no cenário da doença, como os estudos de linkage
analysis.
Não existe cura para a Síndrome de Noonan, todavia é possível acompanhar e
tratar algumas alterações apresentadas por cada paciente. Dentre elas, a baixa estatura e a
estenose pulmonar valvar.

2 APRESENTAÇÃO DO CASO
Paciente EMF, de 1 ano, sexo masculino, natural e procedente de Goiânia, Goiás,
que apresentou baixa estatura e com disforfismo facial sendo fechado critérios para
síndrome de Noonan.

3 DISCUSSÃO
Neste relato de caso, o paciente apresentou baixa estatura, a qual é encontrada em
70% a 83% dos casos de SN. Por não ter sua etiologia bem definida, atribui-se a baixa
estatura a um grau de insensibilidade ao GH, devido a presença de IGF-1 abaixo do limite
inferior da normalidade e a secreção de GH normal ou elevada.
O dimorfismo facial está frequentemente presente em pacientes com SN:
hipertelorismo ocular, fissura palpebral externa desviada para baixo, orelhas com baixa
implantação, rotação incompleta do pavilhão auricular, micrognatia, pescoço curto ou
alado e porção superior da hélice espessada.
As principais alterações oculares constantemente encontradas são: hipertelorismo,
olhos proeminentes e arredondados, alterações do segmento anterior e erros refracionais.
Evidencia-se a importância do acompanhamento oftalmológico desses pacientes.
As anormalidades cardíacas estão mais relacionadas a cardiopatias congênitas,
com a frequência de 30% em pacientes com SN. A principal alteração cardíaca é a
estenose valvar pulmonar, seguida da miocardiopatia hipertrófica e de defeitos do septo
atrial e do septo ventricular.

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Em função do seu grande espectro clínico, destacam-se, também, deformidades

torácicas, como pectus carinatum e pectus excavatum.
Dentre as alterações linfáticas, destacam-se aplasia, displasia ou hipoplasia dos
vasos linfáticos, o que culmina em um edema linfático generalizado e, consequentemente,
contribui para o surgimento das outras manifestações importantes da doença, como:
hipertelorismo mamário, baixa implantação com rotação das orelhas e desvio do ângulo
ocular externo para baixo.
Em 40% a 70% dos pacientes com SN, é possível identificar o atraso no
desenvolvimento neuropsicomotor, exacerbada pela hipotonia muscular observada nesses
pacientes.
Ao se tratar de pacientes do sexo masculino, aproximadamente 50% apresentarão
criptorquidia. Enquanto nas pacientes do sexo feminino, apresentam a fertilidade
preservada.
Para o diagnóstico de SN, é importante ter o conhecimento acerca da clínica do
paciente. Entretanto, o diagnóstico é considerado difícil, visto que há variabilidade
fenotípica. O fenótipo varia com a idade do paciente. No caso relatado, a idade do
paciente em questão é um importante dado, pois o adulto apresenta características faciais
mais sutis, diferentemente do paciente pediátrico. Além disso, é possível utilizar a
classificação de Burgt e cols para diagnosticar a doença, em que os critérios são
preenchidos.
O espectro de mutações da síndrome é enorme, dentre as quais: PTPN11(16),
KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1. Essas alterações mutantes aumentam a transdução do sinal
via MAPK, o que faz parte da gênese da SN.
Correlacionar os critérios clínicos de Burgt e cols com os marcadores genéticos
aumentou a acurácia diagnóstica da doença. Não existe cura para a Síndrome de Noonan,
todavia é possível acompanhar e tratar algumas anomalias apresentadas por cada paciente.
Para a baixa estatura, preconiza-se o uso do hormônio de crescimento
recombinante (rhGH) na dose de 0,1 a 0,15 U/kg/dia (33 a 50 μg/kg/dia). Estudos
demonstram que o uso é capaz de aumentar a velocidade de crescimento em 3 a 4 cm/ano
em relação a velocidade de crescimento basal de crianças com SN. No primeiro ano de
tratamento essa velocidade é melhor em relacao aos anos subsequentes. Pacientes com
mutação do gene PTPN11 são mais resistentes à terapia e precisam de doses mais altas
de hormônio. 5 Cumpre ressaltar que a presença de cardiomiopatia hipertrófica é uma

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contraindicação a essa terapia, devido a efeitos deletérios provocados no músculo

cardíaco. 6
Para a estenose pulmonar valvar, alteração cardíaca mais comum, quando essa for
moderada ou grave, a dilatação percutânea com cateter balão é o tratamento de escolha,
porém a presença de displasia da valva pode inviabilizar o sucesso da terapia. 7 Acredita-
se que Kobylinski foi quem iniciou o estudo da Síndrome de Noonan em 1883, quando
descreveu um paciente de 20 anos com manifestações clínicas graves e incomuns. 3
Em 1963, no entanto, foi quando Noonan e Ehmke apresentam, pela primeira vez,
uma descrição mais evidente do que conhecemos hoje como a SN, a partir de um grupo
de nove crianças com dimorfismo craniofacial, pescoço curto, baixa estatura e estenose
pulmonar (NOONAN, 1963).
Posteriormente, em 1968, a Dra. Jacqueline Noonan apresentou 19 pacientes (7
do sexo feminino e 12 do sexo masculino) com cardiopatia congênita, fáceis atípicas e
características clínicas da síndrome de Turner, porém, com cromossomos normais.
Estudo este que encerrou um período de confusões terminológicas em volta dos
indivíduos com o fenótipo de Turner. (SHARLAND, 1992)
Sabe-se que são vários os epônimos descritivos (Síndrome de Ullrich Noonan,
síndrome de Ullrich, síndrome de Bonnevie-Ullrich e fenótipo de Turner), evidenciando
a grande confusão literária.
Estudos de linkage analysis, na década de 1990 permitiram a localização de uma
região no braço longo do cromossomo 12 contendo o gene causador dessa síndrome
(24,25). Em 2001, Tartaglia e cols. demonstraram em pacientes com SN a presença de
mutações missense em heterozigose no gene do PTPN11 (protein tyrosinephosphatase
non-receptor 11) localizado na região 12q24.1. Trabalhos subseqüentes consolidaram o
PTPN11 como o gene mais frequentemente responsável pela SN e identificaram
mutações em 29% a 60% dos casos (9,26-30).
A proteína tirosinofosfatase SHP-2 (Src Homology region 2-domain Phosphatase
2) codificada pelo PTPN11 expressa no organismo e importante na transdução do sinal
da via MAPK (mitogen-activated protein kinase) As mutações do PTPN11 descritas na
SN resultam ganho de função da SHP-2 e aumentam a transdução do sinal intracelular
via MAPK (33). Para identificar a causa genética da SN em pacientes sem mutações no
PTPN11, foram estudados diversos outros genes que codificam proteínas envolvidas na
via MAPK. Com esta estratégia novos genes envolvidos na patogênese da SN foram

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descritos: KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1 (32, 34-40). As mutações associadas à SN

observadas nestes genes também aumentam a transdução do sinal via MAPK.
As mutações descritas nestes genes em pacientes com Síndrome de Noonan
permitiu que obtivessem marcadores genéticos, demonstrando a acurácia do diagnóstico
da SN, utilizando assim os critérios clínicos de van der Burgt e cols.
A Síndrome de Noonan (SN; OMIM 163950) é uma das mais frequentes
síndromes de herança mendeliana, com incidência estimada entre 1:1.000 a 1:2.500
nascidos vivos. Esta síndrome foi inicialmente descrita em 1963 por Jacqueline Noonan,
cardiologista pediátrica que relatou nove pacientes (três do sexo feminino) com estenose
valvar pulmonar associada à baixa estatura, dismorfismo facial e retardo mental
moderado. O termo síndrome de Noonan foi proposto posteriormente por Optiz, em 1965.
A SN tem herança autossômica dominante, distribuição semelhante entre os sexos
e fenótipo bastante variável. As crianças com SN freqüentemente procuram os
endocrinologistas com queixa de baixa estatura, puberdade atrasada, e, no sexo
masculino, também por criptorquidia.

4 CONCLUSÃO
É notório que a Síndrome de Noonan é considerada uma doença de difícil
diagnóstico, principalmente devido ao seu grande espectro clínico.
O papel do pediatra é de suma importância para identificar as características
fenotípicas clássicas e os achados clínicos que acompanham a doença. Para o correto

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acompanhamento, é necessária a colaboração de vários especialistas, principalmente dos

oftalmologistas e cardiologistas.
A descoberta das mutações genéticas foi um grande marco para evitar o
subdiagnóstico, além de se tornar uma doença de bom prognóstico com o correto
acompanhamento dos pacientes.
Apesar de não existir cura, é possível controlar as consequências da síndrome e
melhorar, ainda mais, seu prognóstico.

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