Machine Translated by Google

Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860-871

Listas de conteúdo disponíveis em ScienceDirect

Revista Saudita de Ciências Biológicas

página inicial da revista: www.sciencedirect.com

Análise

Uma revisão do COVID-19: estratégias de tratamento e gene CRISPR/Cas9

abordagens de tecnologia de edição para a doença de coronavírus
b
Muhammad Farhat Ullah M. Ijaz Khan , Yasir Ali , Muhammad Ramzan Khan
uma uma uma

, Inam Ullah Khan , Bing Yan c,ÿ ,

d,ÿ , MEU Malik e
aGenoma Editing & Sequencing Lab, Centro Nacional de Bioinformática, Quaid-i-Azam University Islamabad, Paquistão
bUniversidade de Sheffield, Departamento de Engenharia Química e Biológica, Arts Tower Western Bank, Sheffield, S102TN, The University of Sheffield, Manchester, Reino Unido cDepartment of Pharmacy, The First
Affiliated Hospital of Huzhou University, Huzhou 313000, PR China
dDepartamento de Matemática e Estatística, Riphah International University, I-14, Islamabad 44000, Paquistão
eDepartment of Mathematics, College of Sciences, King Khalid University, Abha 61413, Arábia Saudita

informações do artigo abstrato

Historia do artigo: A pandemia do novo coronavírus SARS-CoV-2 colocou o mundo em confinamento pela primeira vez em décadas.
Recebido em 26 de agosto de 2021
Isso causou estragos na economia global, colocou um fardo adicional na saúde pública local e global
Revisado em 12 de setembro de 2021
recursos e, mais importante, comprometeu a saúde humana. CRISPR significa Clusterizado Regularmente
Aceito em 5 de outubro de 2021
Disponível on-line em 13 de outubro de 2021
Repetições Palindrômicas Curtas Interespaçadas, e a proteína associada a CRISPR (Cas) (CRISPR/Cas) foi identificada
como tendo estruturas em E. coli. O mais moderno desses sistemas é o CRISPR/Cas. Editando os genomas de
plantas e animais levaram vários anos e custaram centenas de milhares de dólares até o CRISPR
Palavras-chave:
A abordagem foi descoberta em 2012. Como resultado, o CRISPR/Cas chamou a atenção da comunidade científica,
CRISPR/Cas9
COVID-19 principalmente para diagnóstico e tratamento de doenças, porque é mais rápido, menos caro e mais preciso do que as
SARS-CoV-2 tecnologias anteriores de edição de genoma. Dados de mutações genéticas em pacientes específicos coletados
Estratégias de tratamento o uso do CRISPR/Cas pode auxiliar na identificação da melhor estratégia de tratamento para cada paciente, bem como
Pandemia outros domínios de pesquisa, como replicação de coronavírus em cultura de células, como SARS-CoV2. As implicações
Saúde pública das mutações driver mais prevalentes, por outro lado, são muitas vezes desconhecidas, tornando o tratamento
difícil interpretação. Para detectar uma ampla gama de genes-alvo, as categorias CRISPR/Cas fornecem
ferramentas altamente sensíveis e seletivas. Os estudos de associação de todo o genoma são uma estratégia relativamente
nova para descobrir genes envolvidos em doenças humanas quando se trata dos próximos passos na pesquisa genômica.
Além disso, o CRISPR/Cas fornece um método para modificar porções não codificantes do genoma, que
ajudará a avançar bibliotecas genômicas inteiras, acelerando a análise dessas partes mal definidas de
o genoma.
2021 Publicado pela Elsevier BV em nome da Universidade King Saud. Este é um artigo de acesso aberto sob o
Licença CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Conteúdo

1. Informações básicas 2. CRISPR/ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 861

CAS e células imunes: status atual e importância . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 862
2.1. Tipos de sistemas CRISPR/Cas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 862
2.1.1. Em células-tronco pluripotentes humanas, o CRISPR foi usado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 862
2.1.2. Edição de genoma mediada por CRISPR-Cas: uma visão geral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 862

ÿ Autores correspondentes.
Endereços de e-mail: yanbinghz2021@126.com (B. Yan), mikhan@math.qau.edu.pk (M. Ijaz Khan).

Revisão por pares sob responsabilidade da Universidade King Saud.

Produção e hospedagem pela Elsevier

https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2021.10.020
1319-562X/ 2021 Publicado pela Elsevier BV em nome da Universidade King Saud.
Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Machine Translated by Google

Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al. Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860-871

2.1.3. Eficiência na edição. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 862

2.1.4. Ferramentas CRISPR ........................................................................................ 862
Cas9 2.1.5. Aplicação e design CRISPR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863
2.2. Aplicação de tecnologia de edição de genes CRISPR/Cas9 contra doenças como Covid-19 ............................................ 864
2.2.1. A capacidade de diagnóstico CRISPR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 865
2.2.2. Ética Crispr ............................................................................................ 865
3. Abordagens de tratamento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 866
3.1. Abordagens de direcionamento de patógenos do COVID-19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 866
..................................................................................
3.2. Abordagem anti-viral da COVID-19 3.3. Medicamentos 866
.................................................................................
antimaláricos para COVID-19 3.4. Abordagem de antibióticos 866
.............................................................................
usada para COVID-19 3.5. Medicamentos antiparasitários usados 866
.............................................................................
para COVID-19 3.6. Medicamentos de moléculas pequenas anti- 866
COVID-19 – bloqueando a entrada celular 3.7. Transformadores de imunidade — uma abordagem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
de segmentação de host . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
3.7.1. Células assassinas naturais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
3.8. Abordagens de tratamento sugestivas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
3.8.1. Abordagem de infecção leve. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
3.9. Abordagem da pneumonia COVID-19. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
3.10. Avanços recentes na abordagem sintomática. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
3.10.1. Tratamento—terapia antitrombótica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
3.11. Abordagem de utilização de plasma/imunoglobulina convalescente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 868
3.12. Imunização: Abordagens de vacinas de canal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 868
4. Conclusões. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 868
Declaração de Reconhecimento de ....................................................................................... 868
Interesse Concorrente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 868
Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 868

1. Informações básicas resposta lógica em bactérias e archaea que usa endonuclease

para atingir e reduzir com precisão o DNA viral. Os cientistas poderiam fazer
A COVID-19 foi declarada uma pandemia pela Organização Mundial da modificações genéticas muito precisas com base no tipo de célula por
Saúde em 11 de março de 2020. A Organização Mundial da Saúde reengenharia desta resposta imune para atingir certas porções de
declarou o COVID-19 uma Emergência de Saúde Pública de Informação genética. Plataformas terapêuticas e de diagnóstico CRISPR
Preocupação (Qu et al., 2019). A partir de hoje, 8 de julho de 2020, o COVID-19 são construídas sobre essa base (Pan e Kraschel, 2018). Em archaea
O surto se espalhou para 215 nações, de acordo com o World Health e bactérias, as proteínas associadas a CRISPR e CRISPR protegem contra
Organização. A infecção por COVID-19 foi associada a 539.026 fagos, plasmídeos e outros elementos de DNA estranhos com invasão
mortes em todo o mundo, com 11.635.939 casos verificados. Os EUA tinham ácidos nucleicos, DNA ou RNA. Até agora, os sistemas CRISPR–Cas foram
o maior número de mortes (129.963), seguido pelo Brasil (65.487), Itália dividido em duas categorias, seis tipos e 21 subtipos (Hidalgo Cantabrana et al.,
(34.869), México (31.119), Espanha (28.388), Índia (20.642), Irã 2018). As sequências de repetição estão entre
(11.931) e China (11.931). (11.931). (65.487). (11.931). (4648). 25 e 40 nucleotídeos de comprimento, enquanto as sequências espaçadoras são
Um total de 2.923.432 pessoas foram infectadas nos Estados Unidos entre 21 e 71 nucleotídeos de comprimento. (Qu et al., 2019). Para garantir
Unidos, tornando-se o país mais impactado da pandemia sua eficácia, várias abordagens para edição de genes direcionados em células
(Mehravar et al., 2018). Esses números estão aumentando constantemente. e modelos animais foram criados. Dois exemplos são Zinc Finger Nucleases
Sem surpresa, o rápido aumento do número de pessoas infectadas (ZFNs) e Transcription Activator-Like Effector
provocou um temor significativo entre o público em geral. Desde o Nucleases (TALENs). CRISPR/Cas (Agrupado Regularmente Interespaçado
surto começou, cientistas de todo o mundo foram Short Palindromic Repeats/CRISPR/Cas) é uma tecnologia de edição de genes
pesquisando possíveis opções de detecção e tratamento. Prof. rápida, simples e bem sucedida (Mehravar et al., 2018). Como resultado,
Yong-Zhen Zhang e colegas publicaram o primeiro genoma de é uma ferramenta poderosa para modificar os genomas de uma ampla gama de
COVID-19 em 10 de janeiro a este respeito. O ano de 2020 organismos que também são simples de usar (Zhan et al, 2019). Podemos
(Hidalgo-Cantabrana et al., 2018). CRISPR é um sistema imunológico adaptativo compreender o benefício das tecnologias de edição de genoma, que permitem
modificar o DNA genômico de maneira direcionada, utilizando
Sistemas CRISPR/Cas, com base nesses fatos científicos (Herai, 2019).
O estudo também se baseia na coexpressão de uma Cas nuclease bacteriana e
uma sequência de RNA guia (gRNA). Edição de genes CRISPR/Cas,
que é baseado na coexpressão de uma nuclease Cas bacteriana
e um RNA guia, permitiu que mudanças precisas fossem realizadas em
uma variedade de genomas, incluindo genomas virais dsDNA (gRNA)
Como o Cas direcionado ao gRNA gera um DSB no genoma, duas vias primárias
de reparo competem para corrigi-lo, causando alguma sequência
alterações (King e Munger, 2019). Para reduzir a expressão gênica,
pesquisadores têm contado com a criação de sistemas sistêmicos e condicionais.
nocautes de genes nas últimas décadas, particularmente em coronavírus (de
Wilde et al., 2018). Este artigo de revisão se concentra na aplicação de
Técnicas CRISPR/Case e suas características imunológicas gerais
sinalização, bem como tecnologias de edição de genes contra
doenças como o coronavírus. Como resultado, realizamos uma revisão
Fig. 1. Promovendo a segurança na edição do genoma (Pineda et al., 2018). abrangente da possível detecção e tratamento do COVID-19

861
Machine Translated by Google
Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al.
abordagens. No interesse da saúde pública, poderia também servir como
boa base para várias organizações governamentais e privadas
para melhorar o diagnóstico, o tratamento e o tratamento do COVID-19 e de outros vírus
estratégias de prevenção. (Ver Fig. 1)
2. CRISPR/CAS e células imunes: status atual e
significado
2.1. Tipos de sistemas CRISPR/Cas
Os sistemas CRISPR/Cas são divididos em duas categorias: aqueles que
usam complexos efetores de múltiplas proteínas e aqueles que usam efetores de
proteína única. A classe 1 é composta pelos tipos I, III e IV, enquanto
a classe 2 é composta pelos tipos II, V e VI. Também pode ser dividido em
19 subtipos diferentes, com mais sistemas CRISPR/Cas prováveis no
futuro. Um efetor de proteína única tipo II derivado de Streptococcus
pyogenes é a proteína Cas corporativa mais comumente utilizada para
transmissão funcional (SpCas9). É um tipo de RNA guia que ajuda
o gene alvo é clivado (Ford et al., 2019). Porque tipo I e
Os sistemas CRISPR/Cas III possuem várias proteínas Cas, enquanto o tipo II
Os sistemas CRISPR/Cas possuem apenas a proteína Cas9, este resultado foi
alcançado (Makarova et al., 2011).
2.1.1. Em células-tronco pluripotentes humanas, o CRISPR foi usado
Nos últimos séculos, o mundo foi duramente atingido por
desafios como doenças e fome. Os humanos continuaram a colocar
esforços para se livrar das doenças e atender às necessidades de segurança
alimentar. Embora muitos avanços tenham sido feitos, com vários
marcos alcançados, as tecnologias disponíveis ainda enfrentam muitas dificuldades
no controle de doenças e na melhoria da segurança alimentar. No passado, muitas
tecnologias forneciam raios de esperança, mas
logo desapareceu com um monte de brechas. No entanto, nos últimos tempos,
a implementação da tecnologia CRISPR aumenta as esperanças de
muitas soluções e desafios em relação a transtornos e escassez
de alimentos (Ogaugwu et al., 2019). Uma célula humana diferente foi cultivada no
meio modificado de Dulbecco Eagle, como fibroblasto MRC5-hTERT imortalizado
com suplementação de 4,5 g/L
glicose 1% penicilina-estreptomicina e soro fetal bovino (King
e Munger, 2019).
2.1.2. Edição de genoma mediada por CRISPR-Cas: uma visão geral
TALEN, Case9 e ZFN, como nucleases modificadas, participam ativamente de
modificações por quebra de DNA de fita dupla em
loci genômico específico, que é então reparado por um de pelo menos
duas vias de modificação do DNA celular, ou seja, reparo dirigido por homologia
(HDR) e junção de extremidade não homóloga (NHEJ).
Nas últimas duas décadas, a descoberta de ativadores de transcrição
tabela 1
A seguir está uma lista de recursos CRISPR comumente usados (Thomas et al., 2019).
S.No. Nome
1 Addgene
2 Benchling
3 BreakingCas (Khatodia et al., 2016)
4 Broad Institute GPP
5 CHOPCHOP (Yamaguchi e de Lecea, 2018)
6 CRISPOR (Ford et al., 2019)
7 CrisFlash (Makarova et al., 2011)
8 Deskgen
9 E-CRISP (Deveau et al., 2008)
10 Horizon Discovery
11 IDT Microsoft
12 Research CRISPR (Ogaugwu et al., 2019)
13 Ferramentas RGEN (Herai, 2019)
14 Edição do
15 Genoma Synthego WTSI (WGE) (Zhan et al, 2019)
Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860-871
como efetores (TALEs) e proteínas de ligação de DNA programáveis
como dedos de zinco (ZFs) resultou no desenvolvimento bem sucedido
de equipamentos modificadores de genoma. Zfs são ricos em Cys2-His (C2H2)
sequências, ao contrário dos domínios de ligação ao DNA que são adquiridos de um
família do fator de transcrição de eucariotos (Rahman et al., 2019).
Nas células procarióticas, a resposta imune adaptativa existe nas proteínas Cas9
que inspiraram a tecnologia de edição de genoma CRISPR. A tecnologia de edição
de genoma CRISPR Cas9 é mais avançada e eficiente
em comparação com as tecnologias convencionais de edição de genoma. Além do mais
a simplicidade e eficiência na concepção e regulamentação de alvos,
pode atingir vários genes ao mesmo tempo.
RNA guiado pequeno (sgRNA) e proteínas Cas são os dois componentes
significativos do CRISPR. A sequência no sgRNA também é algumas vezes
chamada de andaime. sgRNA contém alvo específico
sequências espaçadoras e sítio de ligação da enzima Cas. Esses
As sequências são simultaneamente preenchidas com 20 nucleotídeos, motivo
adjacente proto espaçador (PAM), sequência alvo Cas9 e um curto
Sequência de DNA de 2 a 6 pares de bases, respectivamente. A enzima Cas9
especifica o comprimento da sequência PAM (Kaushik et al., 2019).
2.1.3. Eficiência na edição
A eficiência das técnicas de edição impulsiona principalmente as dificuldades
na edição do genoma. Tecnologias avançadas de edição de genoma
minimizaram os erros com melhorias na edição do genoma
eficácia terapêutica, melhorando a taxa de edição. As vias de restauração de
quebras de pé duplo nos sistemas CRISPR-Cas atuam como
componentes regulatórios que aumentam significativamente a taxa de edição.
A eficiência de edição entre diferentes estados e tipos celulares
variam devido à diferença no reparo do DNA celular endógeno
mecanismos baseados em HDR e NHEJ. O mecanismo de ativação
em end-joining (NHEJ) e reparo dirigido por homologia é diferente em
todo o ciclo celular, sendo NHEJ ativo no ciclo celular inteiro,
torna mais eficiente em eliminar genes cancerígenos e
gerando indels, diferentemente do funcionamento do HDR que varia em diferentes
fases do ciclo celular como S/G2. A eficiência HDR é o modelo de DNA
tipo e homologia dependente do comprimento do braço e mais precisamente, é
relativamente lento. HDR é baseado nos oligonucleotídeos de fita simples
ou um plasmídeo contendo alelos, e a transformação do HDR
modelo depende dos vetores virais e não virais (Chen et al.,
2019).
2.1.4. Ferramentas CRISPR Cas9
Os institutos comerciais e acadêmicos em todo o mundo têm
disponibilizou uma variedade de recursos CRISPR e ferramentas online.
A Tabela 1 reflete o número de recursos amplamente utilizados com seus
URL, incluindo documentação mais detalhada de todos os recursos.
Esses recursos CRISPR desempenham um papel sem precedentes na identificação
e reconhecendo o gRNA adequado, listando informações detalhadas
URL
http://www.addgene.org/crispr/
https://benchling.com/crispr
http://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/breakingcas/
https://portals.broadinstitute.org/gpp/public/
http://chopchop.cbu.uib.no/
http://crispor.net/
https://github.com/crisflash/crisflash
https://www.deskgen.com
http://www.e-crisp.org/E-CRISP/
https://dharmacon.horizondiscovery.com/gene-editing/crispr-cas9/crispr-design-tool/
https://sg.idtdna.com/site/order/designtool/index/CRISPR_CUSTOM
https://crispr.ml
http://www.rgenome.net/
http://design.synthego.com
https://www.sanger.ac.uk/htgt/wge/
862
Machine Translated by Google

Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al. Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860–871

mesa 2
Opções de tratamento para reaproveitamento anti-COVID-19 em desenvolvimento - ensaios clínicos concluídos e em andamento.

Opções de reaproveitamento Anti-2019- O número de julgamento A fase atual Em ensaios clínicos, os seguintes Referência
medicamentos anti-COVID-19 nCOV in vitro registros do julgamento regime foi empregado.
atividade foi
determinado
(+) ou não ( )

Lopinavir + ritonavir + ChiCTR2000029539 Concluído 100 mg de ritonavir VO BD por 14 dias (Registro CCT, 2020b)
(rejeitado) 400 mg de lopinavir por via oral
Favipiravir + ChiCTR2000030254 Concluído Para o primeiro dia de julgamento, (Registro CCT, 2020c)
(recomendado para 1600 mg/por dosagem PO bid foi
uso na China e administrado, então 600 mg/dose PO
Japão) lance até o julgamento terminar..
Remdesivir + NCT04292899 Fase III Por um dia, dê 200 mg/dose OD (NIH, 2020r)
IV, então dê 100 mg/dose OD IV para
nos próximos 4-9 dias.
Arbidol NCT04260594 Fase IV Dois comprimidos POTID por 10 a 14 dias (NIH, 2020e)
+ ChiCTR2000029542 –
Fosfato de Cloroquina 500 mg/dose PO BID para não mais (Registro CCT, 2020d)
Fase IV de dez dias
Hidroxicloroquina + ChiCTR2000029559 Concluído 200 mg/dose TID PO por 5 dias (NIH, 2020f)
NCT04261517
NCT04286503 Fase IV –
Carrimicina (NIH, 2020)
Hidroxicloroquina 2020-000890-25, Concluído Durante dez dias, tome 200 mg de (Registro ECT, 2020)
Azitromicina Nacional Francês hidroxicloroquina PO TID.
Agência de Segurança de Medicamentos Azitromicina: 500 mg PO no dia
um, depois 250 mg a cada quatro dias
pelos próximos quatro dias.
Tocilizumabe ChiCTR2000029765 Fase concluída 4-8 mg/kg IV diluído em NS (único (NIH, 2020v, Registro
NCT04315480 II dose) CCT, 2020a)
Sarilumabe NCT04315298 Fase II Dose única IV (NIH, 2020h)
Bevacizumabe NCT04275414 Fase II 500 mg em 100 ml NS IV rip (NIH, 2020d)
ChiCTR2000030894 –
Favipiravir + tocilizumabe Favipiravir (favipiravir): (Registro CCT, 2020e)
1600 mg/dose BD por 2 dias, depois
600 mg/dose BD por 7 dias 4-8 mg/
tocilizumabe IV
INF-a + ribavirina, INFa + ChiCTR2000029387 Não completo INF-a: inalação atomizada, 5 (Registro CCT, 2020f)
ribavirina + LPR/RTR milhões de U/50 lg por dose, BID para
14 dias
INF-a2b NCT04293887 Fase I 10 lg BD em uma solução nebulizada (NIH, 2020g)
NCT04335136 Fase II –
RhACE2 (APN01) (NIH, 2020)
células NK NCT04280224 Fase I 0,1–0,2 107 células/kg de corpo (NIH, 2020k)
peso duas vezes por semana
Talidomida NCT04273529 Fase II 100 mg PO todas as noites por 14 dias (NIH. 2020t)
Fingolimode NCT04280588 Fase II 0,5 mg PO OD por 3 consecutivos (NIH, 2020i)
dias
Dexametasona* NCT04395105 Fase III 16 mg IV nos primeiros 5 dias seguidos de (NIH, 2020w)
8 mg IV para os próximos 5 dias
Enoxaparina** NCT04359277 Fase III 1 mg/kg a cada 12 h SC (NIH, 2020a)

para a seleção de gRNAs para fins experimentais. Algumas ferramentas
ajudam a mencionar o gRNA para aplicações práticas específicas, enquanto outros
considerá-lo como parte de todo o projeto experimental, começando com
identificação do local de destino (Thomas et al., 2019). (Ver Tabelas 2, 3).
2.1.5. Aplicação e design CRISPR
Os sistemas CRISPR/Cas dependem principalmente da capacidade do gRNA
para marcar uma sequência alvo específica. No entanto, suas aplicações
não são implicitamente dependentes da clivagem de Cas-endonucleases.
A solicitação do knock-out e konct-in é baseada na formação de DSB que exclui
ou insere DNA (Thomas et al.,
2019, Fu et al., 2019). O projeto de sistemas CRISPR explicitamente
baseia-se em princípios básicos como identificação de regiões-alvo adequadas,
selecionando gRNA adequado com base na região no alvo e fora do alvo
e sua pontuação. Esses princípios são aplicáveis principalmente para o
abordagens de design em larga escala e design direcionado, mesmo
embora a seleção de gRNAs também possa ser a diferença meticulosa entre
essas duas táticas (Thomas et al., 2019). Molecular
caracterização, resposta a um medicamento, triagem de terapias e
mecânica por trás de processos biológicos são informações inestimáveis
que auxiliam na análise sistemática de genes (Shalem et al., 2014). Dentro
doenças como o câncer, que na maioria das vezes são causadas pelo crescimento
aberrações genéticas e epigenéticas, o sistema molecular CRISPR/Cas é
usado como uma ferramenta terapêutica contra a modificação dos genes
oncogênicos (Chen et al., 2019).
Embora apenas um DSB seja suficiente para estimular o reparo do DNA
mecanismos, ainda é necessário introduzir mais DSBs. No
ausência de um modelo de reparo, pequenos indels são apresentados pelo
Via NHEJ para as sequências de codificação que interrompem a proteína
tradução por frameshifting, consequentemente resultando no knocking do gene.
HDR pode tratar modelos de reparo de DNA para reparar
DSB, proeminente para o knock-in ou inserção de DNA exógeno.
Pelo contrário, a repressão e ativação do CRISPR (CRISPRa/i) é
com base nas endonucleases Cas mortas ou inativas que têm como alvo o
local específico dentro da região do promotor e alvo de transcrição
complexos repressores (Thomas et al., 2019). Nos últimos tempos, CRISPR/
Os sistemas Cas9 são expandidos para várias áreas, como agricultura, agricultura,
terapias direcionadas e padrões de doenças. Esta parte reflete
os aspectos terapêuticos das doenças genéticas com um foco significativo
em condições monogenéticas. A metodologia ex-vivo inclui a
remoção de uma população de células alvo do quadro do paciente. o
endonuclease específica é recrutada para fazer as modificações desejadas
e, em seguida, devolver a célula geneticamente modificada ao
corpo por enxerto. Este método de enxerto geneticamente modificado tem
minimizou os problemas como resposta imune e transplante
rejeição.

863
Machine Translated by Google

Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al. Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860-871

Tabela 3
Diretrizes de tratamento de CoVid-19.

Estágio clínico do COVID-19 Recomendações chinesas (Jin et al., 2020) Europeias (recomendações provisórias Recomendações italianas (Nicastri et al., 2020)
orientação clínica, 2020)

Pacientes com sintomas leves (febre
> 37,5 C, exaustão e sem dispneia)
que são suspeitos ou verificados
É necessário isolar um paciente suspeito. Os
casos confirmados, por outro lado, podem ser
confinados ou tratados na mesma sala. Se a
temperatura estiver acima de 38,5 C, o ibuprofeno
é recomendado. A medicina tradicional chinesa
pode ajudar no alívio dos sintomas.
Sugere-se que você se isole. O isolamento é recomendado. Sem antivirais.
O paracetamol é indicado para febre. Apenas o tratamento sintomático é
Antivirais não devem ser usados em pacientes com recomendado.
suspeita de COVID-19.

Pacientes com sintomas leves/ O ibuprofeno é prescrito para febre. Como antes, tratamento sintomático. O tratamento é sintomático com
moderados confirmados (febre A medicina tradicional chinesa pode ajudar no A hidroxicloroquina é usada como hidratação adequada. As opções de tratamento
com tosse persistente, sem alívio dos sintomas. tratamento. incluem lopinavir/ritonavir, hidroxicloroquina e
necessidade de O2) cloroquina.

Casos graves confirmados
com frequência respiratória
elevada e pneumonia.
Na UTI, há muito apoio.
O ibuprofeno é prescrito para febre.
A medicina tradicional chinesa pode ajudar no
alívio dos sintomas. Medicamentos antivirais são
usados.
Na UTI, são prestados cuidados de suporte, bem Além disso, são necessários cuidados na UTI,
como a administração de medicamentos apropriados hidratação oral, antibióticos adequados para
para evitar infecções oportunistas. Use hidroxicloroquina prevenir infecção oportunista e oxigenação
cloroquina ou lopinavir/ritonavir se a hidroxicloroquina periférica adequada.
não estiver disponível. Comece com lopinavir/
ritonavir + hidroxicloroquina ou cloroquina +
tocilizumab* se o Remdesivir** não estiver acessível.

Casos críticos de COVID-19
importância (síndrome
do desconforto
respiratório agudo)
Ventilação mecânica, não invasiva e invasiva. O
suporte de vida extracorpóreo é fornecido se o
paciente não responder.
Medicamentos vasoativos, antibioticoterapia empírica,
corticosteróides (sem uso excessivo) e antivirais são
todos utilizados para melhorar a circulação. Em caso
de choque séptico, os cristaloides serão administrados
por via intravenosa.
Suporte de UTI, respiração mecânica e antibióticos
de amplo espectro. Se o Remdesivir** não estiver
disponível, comece com HCQ + tocilizumab +
esteróides.
A ventilação mecânica é usada para manter o paciente
vivo e antibióticos de amplo espectro são usados para
prevenir infecções oportunistas. Os esteróides
sistêmicos (metilprednisolona/dexametasona) são
comumente usados. Se ocorrer hipoxemia refratária,
a ECMO pode ser usada. Se Remdesivir** não estiver
disponível, comece com lopinavir/ritonavir + HCQ ou
CQ + tocilizumab*.

Por outro lado, a reabilitação gênica in vivo inclui a introdução direta de
fatores transformadores genômicos, como os núcleos de ordem e padrões no
corpo do paciente (Rezaei et al., 2019). Nos sistemas Cas9, essa manipulação
direta de genes endógenos resultou na produção de modelos transgênicos mais
rápidos e eficientes que antes eram problemáticos. O modelo transgênico pode
ser obtido injetando o Cas9 e transcrevendo um único RNA no zigoto fertilizado
para alterar a sequência do gene alvo para alcançar o resultado desejado em
células de mamíferos. Os sistemas Cas9 também são utilizados para o estudo
molecular, diagnóstico e tratamento de doenças poligenéticas como autismo e
diabetes devido às propriedades de multiplexação (Wang et al., 2018).
2.2. Aplicação de tecnologia de edição de genes CRISPR/Cas9 contra doenças
como Covid-19
A tecnologia CRISPR/Cas9 está atualmente mais amplamente implementada
em muitos campos, incluindo desenvolvimento de alimentos / plantas,
desenvolvimento de medicamentos, tecnologia de genoma, produção de
biocombustíveis e tecnologia de engenharia genética para combater novas
doenças, como a doença de Coronavírus 2019 (COVID-19) (de Wilde et al.,
2018; Ogaugwu et al., 2019; Chen et al., 2019; Shalem et al., 2014; Ai et al.,
2019; Strich e Chertow, 2019). Os mesovírus, Arterivírus, ronivírus e coronavírus
que pertencem à família Nidovirales têm grandes efeitos na sociedade e na
economia. O surto de coronavírus da síndrome respiratória aguda grave
altamente patogênico (SARS-CoV) e da síndrome respiratória do Oriente Médio
(MERS CoV), em 2002-2003, ocorreu em zoonótica com alta taxa de mortalidade
e transmitido para a população humana rapidamente. Foi observado após o
surto de SARS-CoV, mais de 8.000 casos foram relatados em poucos meses
com uma taxa de mortalidade de 10% (Hui e Zumla, 2019). Após o surto de
MERS-CoV, 2.000 casos foram relatados com um nível de mortalidade de 35%
(http://www.who.int/emergency/mers-cov/en/) (Azhar et al., 2019). E
recentemente, no final de 2019, surgiu um surto de pandemia na cidade de
Wuhan, na China, causando uma taxa de mortalidade grave de 35% (https://
www.worldometers.info/coronavirus/) (Organização 2020, Huang et al., 2020).
Na maioria dos pacientes recuperados de COVID-19, observou-se que a
resposta imune excessiva leva a danos pulmonares duradouros, fibrose e
incapacidade funcional que encurtam a vida útil. A contaminação do Covid 19
está relacionada com a tempestade de citocinas (Hui e Zumla, 2019; Azhar et
al., 2019; Huang et al., 2020; Zumla et al., 2020; Li et al., 2020a; Channappanavar
e Perlman, 2017). Ainda assim, não há medicamento antiviral eficaz disponível
no mercado contra a infecção por COVID-19. No entanto, serão necessários
muitos anos para desenvolver uma vacina antiviral eficaz contra o COVID-19,
incluindo o redirecionamento de terapias antivirais existentes (Zumla et al.,
2016; Beigel et al., 2019; Zumla et al., 2015). Investimento científico urgente e
financiamento, em nível avançado, são necessários para as intervenções de
novas terapêuticas para COVID 19. A necessidade é desenvolver estratégias
adequadas contra o controle de doenças induzidas por nidovírus e aumentar
nossa compreensão de sua replicação e interação com células hospedeiras . A
tecnologia de edição de genes CRISPR-Cas é a solução definitiva para controlar
esses vírus de RNA complexos. O genoma dos Nidovírus abrange mais de 13–
16 kb (arterivírus) e 26–34 kb (coronavírus) (Gorbalenya et al., 2006, Nga et al.,
2011). Com maquinaria composta para a tradução de proteínas não estruturais
(NSPs). Ele também confere um arranjo estabelecido de mRNAs subgenômicos
(sg) para expressar as proteínas fundamentais subjacentes (de Wit et al., 2016,
Snijder et al., 2013).
A síntese de RNA viral é impulsionada por complexos de replicação e tradução
(RTCs) que são montados a partir de NSPs, em complexo com os fatores do
hospedeiro (Gosert et al., 2002; Hagemeijer et al., 2012; Pedersen et al., 1999;
van Hemert et al., 2008). Acredita-se que esses RTCs são presumivelmente
interconectados com a camada de membrana derivada do retículo endoplasmático
(ERDM) e vesículas de membrana dupla (Gosert et al., 2002; Knoops et al.,
2012; Maier et al., 2013; Ulasli et al., 2010). A repetição do Nidovírus depende
do transporte através da membrana, fatores e ciclos da célula hospedeira ou
via de sinalização do hospedeiro (de Wilde et al., 2017a; van der Hoeven et al.,
2016; Zhong et al., 2012). A família da ciclofilina (Cyp) que pertence à Peptidil-
propil isomerase (PPlases)

864
Machine Translated by Google
Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al.
superfamília de proteínas são conhecidas por estarem envolvidas na replicação
de nidovírus. Os Cyps se comportam como acompanhantes para estimular o
dobramento de proteínas, ativação e transporte de células imunes (Naoumov,
2014, Nigro et al., 2013). A família Cyps onipresente que são proteínas citosólicas
abundantes, particularmente CypA, um fator significativo envolvido na replicação
de vírus de RNA. Além disso, CypA tem um papel em doenças do vírus da
imunodeficiência 1 (HIV-1) e infecções por hepatite C humana (HCV). Ajuda no
processamento da poliproteína do HCV, remodela as membranas celulares em
organelas de replicação do HCV interagindo com o HCV-NS5A e equilibra os
capsídeos do HIV-1 para avançar a importação nuclear do genoma do HIV-1
(Hopkins e Gallay 2015). Insights sobre os inibidores de Cyp como a ciclosporina
A (CsA) demonstraram que as ciclofilinas foram inicialmente envolvidas como
características do hospedeiro na reprodução de nidovírus. O estudo de cultura de
células revelou que os coronavírus e arterivírus são frequentemente inibidos pelo
análogo não imunossupressor NIM-811 e Alisporivie (ALV) e pela menor
concentração de CsA (Carbajo-Lozoya et al., 2014; de Wilde et al., 2017b; de
Wilde et al., 2013a,b; de Wilde et al., 2011; Kim e Lee, 2014; Tanaka et al., 2012;
von Brunn et al., 2015). O knockdown de CypA contribui para a replicação de
nidovírus como o coronavírus humano (HCoV)-NL63 (Carbajo Lozoya et al.,
2014). Coronavírus felino (Tanaka et al., 2017) [64], HCoV-229E (von Brunn et al.,
2015). E o vírus da arterite equina (EAV) (de Wilde et al., 2013a,b). Os RTCs de
EAV CypA e cossedimentados estão diretamente associados à maquinaria de
síntese de RNA de Arterivirus (de Wilde et al., 2013a,b). Utilizou o sistema
CRISPR/Cas9 para investigar três nidovírus na mesma linhagem celular, ou seja,
Huh7 e concluiu que seu processo de replicação é dependente do nocaute CypA.
Anteriormente também foi concluído que a replicação do vírus Alphacorona
HCoV-229E (von Brunn et al., 2015). E Arterivírus EAV (de Wilde et al., 2013a,b).
São dependentes do knockdown CypA. No entanto, ao contrário dos vírus da
arterite, (de Wilde et al., 2018). Relatou a dependência de replicação modesta do
MERS-CoV sobre CypA usando linhas celulares Huh7-CypAKO. Eles relataram
diferenças significativas na dependência de replicação de EAV e outros coronavírus
sobre CypA nas linhas celulares Huh7-cypAKO. Essa diversidade requer uma
investigação mais aprofundada do papel de dependência de replicação de CypA
em outros coronavírus.
2.2.1. A capacidade do diagnóstico CRISPR A
tecnologia CRISPR desempenha um papel vital na capacidade diagnóstica
com especial eficácia na utilidade clínica. Muitas doenças genéticas
Fig. 2. Mecanismo de ação dos principais agentes de reaproveitamento contra o COVID-19.
865
Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860-871
são diagnosticados em modelos animais em todo o mundo usando a técnica
CRISPR. Isso também foi estendido para tratar doenças hereditárias humanas,
incluindo edição ex vivo, erradicação de células de doenças e introdução das
corrigidas. Esta abordagem de alteração ex vivo é a abordagem mais viável e
tecnicamente correta para tratar distúrbios do sangue como b-talassemia, doença
de eritrócitos e outras doenças devastadoras do sangue. Essa estratégia também
auxilia nas imunoterapias contra o câncer (Foss et al., 2019). A aplicação dos
sistemas CRISPR/Cas não se limita a nenhuma doença específica, mas se
estende a áreas como biodefesa, medicina fetal e alimentos sintéticos. Nos
últimos três anos, vários artigos de pesquisa apontaram o papel do CRISPR no
diagnóstico de câncer em estágio inicial e na detecção de doenças infecciosas;
no entanto, a notícia mais proeminente que surgiu foi seu papel na detecção da
culose tuberculosa (TB) usando o ensaio baseado em CRISPR (Ai et al., 2019).
2.2.2. Ética Crispr As
avaliações morais em biomedicina são principalmente impulsionadas pelos
potenciais riscos, benefícios e tentativas de reduzir os riscos maximizando os
benefícios. A formulação, manipulação e atualização dos princípios éticos são
feitas tendo em vista as possíveis consequências de cada decisão. Desde o
desenvolvimento da tecnologia de edição de genoma CRISPR, preocupações
éticas foram levantadas sobre sua eficiência de edição no alvo (Brokowski e Adli,
2019).
Decisões comportamentais, especialmente em biomedicina, são extremamente
informativas e envolvem o exame de possíveis estágios de vantagem em um
esforço para maximizar os lucros e evitar riscos. É vital pensar na extensão dos
resultados prospectivos, na praticidade de cada aplicação e nas possibilidades de
resultados de avaliação ao navegar no processo de tomada de decisão. Após
mais três esclarecimentos imperativos, as preocupações éticas sobre a engenharia
da tecnologia CRISPR são abordadas com um grande lançamento. Isso inclui a
possibilidade de trabalhar com planejamento detalhado (Brokowski e Adli, 2019).
CRISPR/Cas9 é um meio de baixo custo, rápido e preciso para classificar genes
em nucleotídeos individuais, bem como uma maneira de testar ou explicar uma
ampla gama de preocupações científicas. Além disso, essa tecnologia de
engenharia genética oferece uma nova tecnologia futura para curar várias doenças
humanas, incluindo o novo vírus corona (covid-19).
Além disso, a aplicação da tecnologia de engenharia genética CRISPR/Cas9
e células-tronco (ou seja, células-tronco convencidas pluripotentes) pode auxiliar
na produção de gametas para fins reprodutivos ou
Machine Translated by Google
Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al.
corrigir falhas em seu genoma, diminuindo assim a necessidade de oócitos
doação (Sugarman, 2015). O Comitê de Edição de Genes Humanos das Academias
Nacionais de Ciências, Engenharia e
Medicine publicou atualizações em 2017 sobre aspectos científicos, legais e éticos
preocupações relativas aos notáveis benefícios da tecnologia de engenharia
genética. Um relatório surpreendente, no entanto, foi que a genética
O planejamento ajudou a melhorar as mutações genéticas com o objetivo de criar
um novo gene que pudesse transmitir mutações genômicas para futuras gerações.
gerações, agora não permitido, mas poderia eventualmente ser perdoado
para certas indicações médicas. Atualmente, criar, destruir ou
transformar embriões humanos em mutações genéticas para pesquisa
propósitos, é ilegal no financiamento do governo dos EUA. A NASEM, no entanto,
afirma que, uma vez confirmados os riscos de segurança, é plausível
ensaios clínicos podem começar (Brokowski, 2018).
3. Abordagens de tratamento
3.1. Abordagens de direcionamento de patógenos do COVID-19
Mesmo com o rápido crescimento da epidemia de COVID-19, inoportunamente,
antivirais, de outra forma, outros medicamentos silenciosos são até agora
para permanecer aceito destinado ao tratamento COVID-19.
Embora a epidemia abrupta tenha exigido o redirecionamento dos medicamentos
anteriormente próximos (designados na Fig. 2), eles consomem
permaneceram padrões de ação preservadora em contradição com o HIV,
MERS e SARSCOV-1.
3.2. Abordagem antivirais do COVID-19
O uso de um antivírus existente pode salvar vidas quando
trata de reduzir a carga viral e tratar infecções. Muitos mediadores antivirais
sobreviventes tentaram testar seus anti-COVID-19
atividade in vitro (Xu et al., 2020). Os inibidores de protease com ligações
adequadas desempenham um papel importante na prevenção de vírus de RNA. Então,
na China, um ensaio clínico randomizado e aberto
(ChiCTR2000029539) foi criado com base no inibidor in vitro
efeitos relatados de lopinavir-ritonavir em contradições de
doença respiratória causada por SARS e MERS (Registro CCT,
2020a, Rasheed et al., 2021).
Anticorpos in vitro contra COVID-19 também foram encontrados em
análogos físicos de nucleosídeos, como favipiravir, remdesivir e
rabavirina. Um estudo recente analisou o papel de cinco antivírus
na limitação do COVID-19, um vírus que suprime a amálgama viral
e reprodução em células Vero E6. O remdesivir, que tem um baixo
concentração efetiva metade máxima (EC50) de 0,77 m, foi
descobriu-se que tem atividade antiviral significativa, assim como o mediador
antimalárico cloroquina, que tem uma EC50 de 1,13 m
(Wang et al., 2020a,b). O remdesivir foi desenvolvido com a ajuda
da Gilead Sciences, uma empresa norte-americana, e já foi usado anteriormente
para erradicar o vírus Ebola (Mulangu et al.,
2019). Por causa do sucesso acima mencionado in vitro célula vero E6
verificando, é um mediador investigativo antiviral multidisciplinar que atualmente
está superando os estudos clínicos controlados por placebo e até mesmo os testes
experimentais na fase iii. No geral, é
atualmente sendo usado em pacientes com COVID-19 em uma variedade de configurações
nos Estados Unidos e no exterior (NCT04292899) (NIH, 2020r).
Como resultado do COVID-19, a Gilead Sciences e o instituto nacional do Paquistão
indústria farmacêutica, ferozsons laboratórios Lda., acordaram
a um acordo que permitirá à indústria farmacêutica nacional do Paquistão, ferozsons
Laboratory Ltd., produzir um produto para uso doméstico
usar, bem como distribuir e exportar para outros países (Reuters,
2020) Providencialmente, o único antimicrobiano que pode ser recomendado para
pacientes com níveis baixos de oxigênio (menos de 94%)
e pacientes com infecções respiratórias extremas. No entanto, sua
não é recomendado o uso em pacientes com doenças menores. Recentemente
866
Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860-871
casos de pacientes hospitalizados mostraram claramente que a mortalidade
foi significativamente reduzida (de 11 para 7,1%) e o remdesivir
reutilização (Beigel et al., 2020). De acordo com a literatura do estudo, o arbidol,
um pequeno mediador monocular com ação antiviral contra a gripe
cepas de vírus, adenovírus, rinovírus e uma variedade de outros DNA
e vírus de RNA, também parece ter efeito anti-inflamatório.
O COVID-19 também avalia os atuais ensaios clínicos de Fase IV
(NCT04260594) (NIH, 2020e).
3.3. Medicamentos antimaláricos para COVID-19
Com base em seu baixo EC50, 1,13 M, a cloroquina, um medicamento
antimalárico e antirreumático de longa data, descobriu-se ter
forte ação anti-COVID-19 (Wang et al., 2020a,b). O fato de que
cloroquina teve bons resultados in vitro encorajou os cientistas a dar
para os sujeitos humanos em seus estudos. Desde seu baixo EC50 também
meditação citotóxica avançada CC50, a cloroquina tem sido amplamente
usado em ensaios clínicos em humanos em mais de dez hospitais chineses.
Os resultados em termos de perda de peso viral, duração da doença e
A exacerbação da pneumonia por COVID-19 ainda não foi determinada
(Gao et al., 2020). A capacidade da cloroquina de impedir que o vírus
ingressar e entrar na célula do paciente é o único mecanismo provável para suas
propriedades anti-COVID-19.
(Rabi et al., 2020). Embora, por causa da cloroquina
limites mediados por toxicidade, seus resultados não foram apresentados nos
ensaios científicos através do NIH. A hidroxicloroquina, uma outra apropriada
exposta a significativamente não tanto tóxica (aprox. 40%)
também consumindo semelhante de sua atividade anti-COVID-19 em sua medicação
parental, o hábil hábil randomizado atualmente experimentando
estágio III destes ensaios científicos (NCT04261517) (Yao et al., 2020,
NIH 2020f). Os fundamentos dos mecanismos antivirais de
A hidroxicloroquina continua a aumentar o pH endossomal também sua
inibição da entrada do vírus interessado na célula alvo (Svarino
et al., 2003). Inapropriadamente, nenhuma indicação substancial
permaneceu ao longo dos ensaios atuais para fornecer a cura
uso da cloroquina e hidroxicloroquina para COVID-19
(Sanders et al., 2020).
3.4. Abordagem de antibióticos usada para COVID-19
Um estudo randomizado CONTROLLED OPEN LABEL foi realizado em
China, avaliando a carga viral pós-tratamento em três
grupos randomizados tratados com hidroxicloroquina e azitromicina, hidroxicloroquina
isolada e cuidados comuns. O estudo
resultados demonstraram claramente a eficácia da terapia de combinação
(100%) sobre a monoterapia com hidroxicloroquina (57,1%) e geral
atendimento (2020-000890-25) (Cadastro ECT, 2020). O uso combinado
de hidroxicloroquina e azitromicina em pacientes com COvid-19 é
relacionado com uma redução considerável na capacidade viral e fatalidade
taxas, de acordo com os achados de um recente experimento controlado não
randomizado em Michigan, EUA. As posses, por outro
lado, são significativamente menos eficazes e concretos devido à
limitações aplicadas do estudo de pesquisa e NIH atual hipotético
sanções, que defendem evitar seu uso no COVID-19
(Arshad et al., 2020). De acordo com fontes recentes, outro macrolídeo, a carimicina,
está realizando um teste experimental de fase IV
no Hospital YouAn de Pequim, liderado por Ronghua Jin (NCT04286503)
(NIH, 2020).
3.5. Medicamentos antiparasitários usados para COVID-19
A nitazoxanida continua sendo um agente previamente demonstrado por
a abordagem de um medicamento antiparasitário que também tem
forte efeito inibitório do COVID-19, mas com qualidades menos favoráveis aos
pacientes com Remdesivir (Wang et al., 2020a,b). Recentemente, cientistas
australianos estabeleceram o notável in vitro
Machine Translated by Google

Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al. Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860-871

atividade antiSARS-CoV-2 da ivermectina. Os restos igualmente
têm ativos em contradição com o vírus da imunodeficiência humana
(HIV) vírus da dengue. O representante antiparasitário consome
permaneceu a originar para diminuir significativamente o RNA viral
etapas, identificadas com o uso de RT-PCR, na atenção é sobre
dois lM, talvez devido à reserva do IMPa/b1, a proteína viral
transportador complicado da replicação (Caly et al., 2020,
Wagstaff et al., 2012).
3.6. Medicamentos de pequenas moléculas anti-COVID-19 - bloqueando o celular
Entrada
Por causa do aumento da faixa de contaminação por COVID-19 ao redor
o mundo, agora é o momento de progredir os únicos mediadores anti-COVID 19. O
mesilato de camostat, um potente inibidor de protease previamente aprovado no
Japão para uma variedade de condições, incluindo pancreatite e influenza,
demonstrou atividade antiviral por
prevenção da entrada viral na célula hospedeira por lise de TMPRSS2, uma serina
protease ligada à proteína spike (S) de COVID-19 (Hoffmann
e outros, 2020). Inapropriadamente, ainda há escassez de dados, estudos,
e ensaios que têm medicamentos avançados em violação do COVID-19. Arbi dol
(umifenovir), um produto químico diferente, é, no entanto, pensado para
impedir a endocitose de COVID-19 na célula hospedeira. É por isso que, apesar de
o COVID-19, o Arbidol ainda está sendo estudado em vários ensaios de pesquisa
(Liu et al., 2020). O ensaio científico chinês de atividades mais tarde aliado do NIH
está liderando os ensaios sobre a eficácia do Arbidol, e está
também isoladamente pelo inibidor da protease favipiravir
(NCT04260594, ChiCTR2000030254) (Chen et al., 2020). o
necessário da proteína de pico SARS-CoV-2 é resolvido pelo gerenciamento par
enteral ACE2, que é sombreado pela reserva de células
endocitose (Kuba et al., 2005). Esse empurrão resultaria em uma melhora significativa
na ferida celular pulmonar. Esses encorajadores
achados de ACE2 recombinante humano (APN01) foram avaliados como
crucial para uma diminuição projetada no dano pulmonar mediado por AN-II e
estágios de IL-6. Essa ideia ainda era suficiente para dar conta de um experimento
científico RhACE2. A Peiron Biologics está atualmente patrocinando pesquisas
científicas sobre a eficácia e também os cuidados com o APN01, que é
ainda em estágio II (NCT04335136).
3.7. Transformadores de imunidade - uma abordagem de segmentação de host
3.7.1. Células assassinas naturais
Ele consome permaneceu teorizado que permanece uma alta
taxa de mortalidade entre os idosos devido ao seu sistema imunológico insuficiente
resposta. Portanto, apenas estabilizar o perfil imunológico do paciente
pode apoiar uma resolução anterior dos sinais de COVID-19. células T CD4+,
Células T CD8 + e os anticorpos foram solicitados a serem preservados em
para reduzir os sintomas relacionados ao SARS-COV (Chen et al., 2010).
Portanto, as células natural killer podem continuar sendo o candidato sensato
para os ensaios científicos atualmente em estágio I (também cálculo de eficácia de
cuidados) no atual (NCT04280224) (NIH, 2020k).
3.8. Abordagens de tratamento sugestivas
3.8.1. Abordagem de infecção leve
Pacientes sintomáticos com COVID-19 leve (febre > 37,5 C, fadiga, mas sem
dificuldades respiratórias) devem isolar casos suspeitos confirmados na área de
quarentena. Além disso, sintomático
alívio é recomendado. A febre é tipicamente tratada com paracetamol
e/ou anti-inflamatórios não esteroidais, e não há
tratamento específico neste momento. Além disso, médicos chineses e
profissionais de saúde aconselham os pacientes a usar a medicina chinesa para
tratar suas doenças (Yang et al., 2020). orientações europeias, sobre
por outro lado, confirmaram o uso de hidroxicloroquina
(HCQ) em pacientes com COVID-19. Mais informações podem ser encontradas em
Tabela 4. (Nicastri et al., 2020).
3.9. Abordagem da pneumonia COVID-19
Aumento da frequência respiratória, ventilação pulmonar e terapia sintomática
ativa devem ser explorados para indivíduos com tosse
e febre. Nesse caso, antibióticos de amplo espectro devem ser considerados para
prevenir infecções pulmonares oportunistas e
uso de hidratação. Para reduzir as secreções pulmonares, recomenda-se que o
estudo chinês também utilize bloqueadores seletivos de M3.
Além disso, se os antimaláricos forem contraindicados, os anti-COVID-19
o tratamento com lopinavir ou ritonavir é recomendado em
desta vez (Jin et al., 2020, Nicastri et al.2020).
3.10. Avanços recentes na abordagem sintomática
3.10.1. Tratamento - terapia antitrombótica
Após uma investigação mais aprofundada do medicamento COVID-19, vários
especialistas detectaram o surgimento de
coagulação (CID) e tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes com COVID 19
por meio de participação pulmonar grave evidenciada por
níveis de D-dímero aumentados (Lauer et al., 2020). Além disso, pulmonar
trombose pode ocorrer como resultado desta coagulopatia (Marongiu
e outros, 2020). Várias técnicas terapêuticas, particularmente as opções tradicionais
de tratamento DIC, foram testadas para controlar a coagulopatia induzida por COVID
19. Ativadores de plasminogênio tecidual (TPA)
foram usados para definir uma sequência de cenários, porém entre os três

Tabela 4

Natureza da vacina Alvo de Desenvolvedor principal da vacina País Status do ensaio clínico Referência
vacina

Vacina de DNA (INO-4800) Espigões) Inovio Farmacêutica EUA Fase I (NIH, 2020q)
Proteína NCT04336410
vírus não replicante Espigões) Universidade de Oxford Reino Unido
Ensaio Fase I/II (NIH, 2020b)
Proteína NCT04324606
Shenzhen Geno-Imune Medical China Fase I/II NCT04276896 (NIH, 2020j)
Instituto
Vacina inativada Vírus inteiro Sinovac Pesquisa e Desenvolvimento China e Fase II NCT04352608 (NIH, 2020p)
Co. Ltd. Brasil
Instituto Wuhan de Biológicas China Fase I ChiCTR2000031809 (Registro CCT, 2020g)
Ciências
vacina de mRNA Espigões) Moderna, EUA EUA Fase I NCT04283461 (NIH, 2020n)
Proteína
Vacina recombinante (adenovírus Espigões) Biológicos CanSino China Ensaio clínico Fase I Concluído (NIH, 2020l, Zhu
vetor tipo-5) Proteína NCT04313127 e outros, 2020)
Vacina viva atenuada Vírus inteiro Instituto da Índia em colaboração Índia e Estudos pré-clínicos/animais (AReNA CT, 2020)
Sérum com Codagenix EUA

867
Machine Translated by Google
Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al.
foca, um paciente apresentou um aumento significativo na SDRA (Wang et al.,
2020a,b). Opções adicionais de terapia DIC podem funcionar de maneira
semelhante para limitar a progressão de distúrbios secundários, dos quais o mais
grave pode ser a disfunção cardíaca. As conhecidas qualidades autoprotetoras
da aspirina foram observadas em um estudo de pesquisa do NIH (NCT04365309)
realizado no Hospital Xijing na China (NIH, 2020m). Em ensaios clínicos de
estágio III, a enoxaparina, por exemplo, continua a mostrar boa anticoagulação
em pacientes com COVID-19 com DIC e VTEBarnes (Barnes et al., 2020).
3.11. Abordagem de utilização de plasma/imunoglobulina convalescente
O plasma dos melhores pacientes contém imunoglobulinas que podem ser
usadas para tratar indivíduos com doença viral dinâmica. Em 2014, os Institutos
Nacionais de Saúde (NIH) continuaram a financiar experimentos científicos para
calcular a recuperação do tratamento com plasma em face da SDRA induzida por
MERS-COV. O ensaio científico foi descontinuado no estágio II (NCT02190799),
apesar de os resultados ainda serem inadequados (NIH, 2020c). Este método de
tratamento também foi testado no caso do vírus Ebola na África. Além disso, com
base no conhecimento das respostas das imunoglobulinas adquiridas nos últimos
dois anos a partir de ensaios destinados ao desenvolvimento de doenças
respiratórias virais.
A FDA usa testes científicos recentemente aceitos para avaliar a eficácia e
segurança desta técnica de tratamento na doença atual.
Recentemente, um estudo científico randomizado foi aprovado para avaliar os
benefícios do plasma convalescente em indivíduos com COVID-19 que estavam
com doenças censuráveis; também, eles olharam com repercussões para mostrar
um pouco de outra forma nenhum desenvolvimento. Além disso, o tempo de
doença não parece ser resumido pela adição de COVID-19 ao tratamento normal
(Li et al., 2020b). No entanto, ainda existem riscos relacionados ao tratamento
com imunoglobulina, e é por isso que, de acordo com o FDA, ele deve ser
administrado especificamente para COVID-19 grave, caso contrário, com risco de
vida (Administration USFD, 2020).
3.12. Imunização: abordagens de vacinas de canal
Este vírus é particularmente contagioso devido ao seu alto nível de transmissão
de pessoa para pessoa. Ensaios de defesa preventiva e o uso de uma vacinação
são os dois hábitos mais eficazes para reduzir a propagação de uma epidemia.
Após a principal preocupação de nossa revisão, a vacinação continua sendo a
espinha dorsal para a inibição da doença epidêmica levemente viral. No máximo,
basicamente, a vacina deve ser essencial para remover a alta espalhabilidade do
COVID-19, cuja incerteza não medida permanecerá para determinar a atual
epidemia.
A proteína spike (S) ligada à membrana do COVID-190 é o alvo mais comumente
escolhido para o avanço de uma vacina COVID-19 (Liu et al., 2020). Desafiando
o COVID-19, uma variedade de estágios são atualmente usados na pesquisa de
vacinas. A Tabela 4 lista os principais desenvolvimentos de vacinas contra a
COVID-19 em todo o mundo. O NIH atualmente lista seis testes de imunização,
com a maioria deles ocorrendo nos Estados Unidos, Reino Unido e China.
4. Conclusões
Com base na avaliação atual e na pesquisa da literatura avaliativa, podemos
acelerar os fatores mais críticos dos RNAs CRISPR (crRNAs) e da proteína CASE
efetora. O CRISPR será um ponto de pesquisa altamente fundamental, decisivo
e vital para o diagnóstico e tratamento de doenças no futuro, com enorme
potencial para pesquisa científica. Além disso, será crucial na prevenção de
mutações genéticas e genéticas, bem como de doenças transmissíveis; também
será necessário que a tolerância viral repare as células imunes que não
reconhecem, resultando em falha do sistema imunológico. A identificação imediata
e o atendimento rápido dessa doença letal são medidas críticas e necessárias ao
usar a epidemia de COVID-19. A atual primária
868
Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860-871
procedimento de diagnóstico tem várias desvantagens, incluindo a falta de
durabilidade e processos demorados. As capacidades de reconhecimento de
ácidos nucleicos de substitutos solares, tais como amplificação isotérmica mediada
por transcriptase reversa (RT-LAMP) e CRISPR, bem como dispositivos baseados
em imunoensaios, estão atualmente em fase de patenteamento.
Acumulando-se, há uma necessidade imperiosa de aprimoramento de
medicamentos para reverter essa epidemia letal, mundial, que é precária para
toda a comunidade internacional. A alta taxa de mortalidade e disseminação do
COVID-19 exigem o uso de medicamentos e vacinas apropriados como
ferramentas críticas na prevenção da propagação da doença.
Várias organizações com indicadores aprovados estão atualmente sendo testadas
para o tratamento da COVID-19. Apesar do progresso insuficiente nessa área, o
tratamento com remdesivir e dexametasona resultou em uma resposta promissora
à cautela.
Além disso, os ensaios clínicos ainda estão sendo realizados em uma série de
medicamentos. Além disso, seis vacinas estão sendo testadas em clínicas em
caráter experimental, mas recomendar e vender vacinas seguras e eficazes levará
um ano ou mais.
Declaração de Interesse Concorrente
Os autores declaram que não conhecem interesses financeiros
concorrentes ou relações pessoais que possam ter influenciado o
trabalho relatado neste artigo.
Reconhecimento
Os autores estendem seus agradecimentos ao Decanato de Pesquisa
Científica da Universidade King Khalid, Abha 61413, Arábia Saudita, pelo
financiamento deste trabalho por meio do programa de grupos de pesquisa sob o
número RGP-1-223-42.
Referências
Administração USFD, 2020. Investigação de plasma convalescente COVID-19 - INDs de emergência.
http://www.fda.gov/vaccines-bloodbiologics/investigational new-drug-ind-or-device-exemption-
ideprocess-cber/investigational-covid-19-convalescent-plasmaemergency-inds (acessado em 4 de
abril de 2020).
Ai, J.-W. et al., 2019. Teste diagnóstico rápido e ultrassensível baseado em CRISPR para
Mycobacterium tuberculosis. Micróbios Emergentes Infectam. 8 (1), 1361-1369. https://doi.org/
10.1080/22221751.2019.1664939.
AReNA CT, 2020. O Serum Institute of India traz a vacina Covid-19 para testes em animais. http://
www.clinicaltrialsarena.com/news/serum-institute-india-covid 19-vaccine/ (acessado em 4 de abril
de 2020).
Arshad, S., Kilgore, P., Chaudhry, ZS, Jacobsen, G., Wang, DD, Huitsing, K., et al., 2020. Tratamento
com hidroxicloroquina, azitromicina e combinação em pacientes hospitalizados com COVID-19.
Int. J. Infectar. Des. 97, 396-403. https://doi. org/10.1016/j.ijid.2020.06.099.
Azhar, EI et al., 2019. A Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS). Clínicas de Doenças
Infecciosas 33 (4), 891-905. https://doi.org/10.18683/germs.2019.1155.
Barnes, GD, Burnett, A., Allen, A., Blumenstein, M., Clark, NP, Cuker, A., et al., 2020.
Tromboembolismo e terapia anticoagulante durante a pandemia de COVID-19: orientação clínica
provisória do fórum de anticoagulação. J. Thromb.
Trombólise, 1. https://doi.org/10.1007/s11239-020-02138-z.
Beigel, JH, Tomashek, KM, Dodd, LE, Mehta, AK, Zingman, BS, Kalil, AC, et al., 2020. Remdesivir
para o tratamento de Covid19 – relatório preliminar. New England J. Med (acessado em 8 de
julho de 2020) http://dpi.org/10.1056/NEJMoa2007764.
Beigel, JH et al., 2019. Avanços na terapêutica de vírus respiratórios – um relatório de reunião da 6ª
conferência do isirv Antiviral Group. Res. antiviral. https://doi.org/ 10.1016/j.antiviral.2019.04.006.
Brokowski, C., Adli, M., 2019. Ética CRISPR: considerações morais para aplicações de uma ferramenta
poderosa. J. Mol. Biol. 431 (1), 88-101. https://doi.org/10.1016/j. jmb.2018.05.044.
Brokowski, C., 2018. As declarações de ética da linha germinativa do CRISPR são suficientes?
CRISPR J. 1 (2), 115-125. https://doi.org/10.1089/crispr.2017.0024.
Caly, LD, Druce, G., Catton, MA, Jans, DM, Wagstaff, K., 2020. O medicamento ivermectina aprovado
pela FDA inibe a replicação do SARS-CoV-2 in vitro. Res. antiviral. https://doi.org/10.1016/
j.antiviral.2020.104787 (no prelo, pré-prova).
Carbajo-Lozoya, J. et al., 2014. A replicação de NL63 do coronavírus humano é dependente de
ciclofilina A e inibida por derivados de ciclosporina A não imunossupressores, incluindo Alisporivir.
Vírus Res. 184, 44-53. https://doi.org/10.1016/j. virusres.2014.02.010.
Channappanavar, R., Perlman, S., 2017. Infecções patogênicas por coronavírus humano: causas e
consequências da tempestade de citocinas e imunopatologia. Seminários em imunopatologia.
Springer. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x.
Machine Translated by Google
Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al.
Chen, C., Huang, J., Cheng, Z., Wu, J., Chen, S., Zhang, Y., et al., 2020. Favipiravir versus
Arbidol para COVID-19: um ensaio clínico randomizado. medRxiv. https://doi. org/
10.1101/2020.03.17.20037432.
Chen, J., Lau, YF, Lamirande, EW, Paddock, CD, Bartlett, JH, Zaki, SR, et al., 2010.
Respostas imunes celulares à infecção por coronavírus da síndrome respiratória aguda
grave (SARS-CoV) em camundongos BALB/c senescentes: as células T CD4+ são
importantes no controle da infecção por SARS-CoV. J. Virol. 84, 1289-1301.
Chen, M. et al., 2019. CRISPR-Cas9 para terapia do câncer: oportunidades e desafios.
Câncer Let. 447, 48-55. https://doi.org/10.3390/biomedicines6040105. de Wilde,
AH et al., 2017a. O alisporivir inibe a replicação de MERS e SARS-coronavírus em cultura de
células, mas não a infecção por SARS-coronavírus em um modelo de camundongo.
Vírus Res. 228, 7-13. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2016.11.011. de Wilde,
AH et al., 2018. Coronavírus e arterivírus exibem diferenças marcantes em sua dependência de
ciclofilina A durante a replicação em cultura de células. Virologia 517, 148-156. https://
doi.org/10.1016/j.virol.2017.11.022. de Wilde, AH et al., 2013a. Os inibidores da ciclofilina
bloqueiam a replicação do arterivírus, interferindo na síntese do RNA viral. J. Virol. 87 (3),
1454-1464. https://doi.org/10.1128/JVI.02078-12. de Wilde, AH et al., 2011. A ciclosporina
A inibe a replicação de diversos coronavírus. J. Gen. Virol. 92 (11), 2542-2548. https://
doi.org/10.1099/vir.0.034983-0.
de Wilde, AH et al., 2017b. Fatores do hospedeiro na replicação do coronavírus. In: Papéis do
gene hospedeiro e expressão de RNA não-codificante na infecção por vírus. Springer, pp.
1–42. https://doi.org/10.1007/82_2017_25. de Wilde, AH et al., 2013b. A replicação do
MERS-coronavírus induz citopatologia in vitro grave e é fortemente inibida pela ciclosporina A
ou tratamento com interferon.
J. Gen. Virol. 94 (8), 1749-1760. https://doi.org/10.1099/vir.0.052910-0. de Wit, E.
et al., 2016. SARS e MERS: insights recentes sobre coronavírus emergentes.
Nat. Rev. Microbiol. 14 (8), 523-534. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81.
Rasheed, MA, Raza, S., Zohaib, A., Riaz, MI, Amin, A., Awais, M., Khan, SU, Khan, M.
I., Chu, YM, 2021. Previsão baseada em imunoinformática da vacina multiepítopo
recombinante para o controle e prevenção de SARS-CoV-2. Alexandria Eng. J. 60 (3),
3087-3097.
Deveau, H. et al., 2008. Resposta do fago à resistência codificada por CRISPR em Streptococcus
thermophilus. J. Bacteriol. 190 (4), 1390-1400. https://doi.org/ 10.1128/JB.01412-07.
Ford, K., McDonald, D., Mali, P., 2019. Genômica funcional via CRISPR–Cas. J. Mol.
Biol. 431 (1), 4865. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2018.06.034.
Foss, DV, Hochstrasser, ML, Wilson, RC, 2019. Aplicações clínicas de edição e diagnóstico de
genoma baseado em CRISPR. Transfusão 59 (4), 1389-1399. https://doi.org/10.1111/
trf.15126.
Fu, BXH et al., 2019. Atividades de nickase dependentes de alvo das nucleases CRISPR-Cas
Cpf1 e Cas9. Nat. Microbiol. 4 (5), 888-897. https://doi.org/ 10.1038/s41564-019-0382-0.
Gao, J., Tian, Z., Yang, X., 2020. Avanço: o fosfato de cloroquina mostrou eficácia aparente no
tratamento da pneumonia associada ao COVID-19 em estudos clínicos. Biosci. Tendências
14, 72-73. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047.
Gorbalenya, AE et al., 2006. Nidovirales: Evoluindo o maior genoma de vírus de RNA.
Vírus Res. 117 (1), 17–37. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2006.01.017.
Gosert, R. et al., 2002. A replicação do RNA do vírus da hepatite de camundongo ocorre em
vesículas de membrana dupla. J. Virol. 76 (8), 3697-3708. https://doi.org/10.1128/
JVI.76.8.3697-3708.2002.
Hagemeijer, MC et al., 2012. Visualizando a síntese de RNA de coronavírus a tempo usando
química de clique. J. Virol. 86 (10), 5808-5816. https://doi.org/10.1128/JVI.07207-11.
Herai, RH, 2019. Evitar os efeitos fora do alvo do sistema CRISPR/cas9 ainda é uma conquista
desafiadora para a transformação genética. Gene 700, 176-178. https://doi.org/10.1016/
j.gene.2019.03.019.
Hidalgo-Cantabrana, C., Goh, YJ, Barrangou, R., 2018. Caracterização e reaproveitamento de
sistemas CRISPR-Cas tipo I e tipo II em bactérias 4;431(1) J.
Mol. Biol., 21-33 https://doi.org/10.1016/j.jmb.2018.09.013.
Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., et al., 2020.
A entrada de células SARS-CoV-2 depende de ACE2 e TMPRSS2 e é bloqueado por um
inibidor de protease clinicamente comprovado. Célula 181, 271-280.e8.
Hopkins, S., Gallay, PA, 2015. O papel das imunofilinas na infecção viral. Bioquim.
Biophys. Acta (BBA) - Assuntos Gerais 1850 (10), 2103-2110. https://doi.org/10.1016/
j.bbagen.2014.11.011.
Huang, C. et al., 2020. Características clínicas de pacientes infectados com o novo coronavírus
de 2019 em Wuhan, China. The Lancet 395 (10223), 497-506. https://doi.org/ 10.1016/
S0140-6736(20)30183-5.
Hui, DS, Zumla, A., 2019. Síndrome Respiratória Aguda Grave: Características Históricas,
Epidemiológicas e Clínicas. Infectar. Clínicas de Doenças 33 (4), 869-889. https://doi.org/
10.1016/j.idc.2019.07.001.
Orientação clínica provisória para adultos com suspeita ou confirmação de COVID-19 na Bélgica,
2020. http://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID19_
InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf (acessado em 4 de abril de 2020).
Jin, Y.-H., Cai, L., Cheng, Z.-S., Cheng, H., Deng, T., Fan, Y.-P., et al., 2020. Um guia de
aconselhamento rápido para o diagnóstico e tratamento da pneumonia infectada pelo novo
coronavírus de 2019 (2019-nCoV) (versão padrão). Mil. Med. Res. 7, 4. https://doi.org/
10.1186/s40779020-0233-6.
Kaushik, I., Ramachandran, S., Srivastava, SK, 2019. CRISPR-Cas9: Uma estratégia terapêutica
multifacetada para o tratamento do câncer. In: Seminários em Biologia Celular e do
Desenvolvimento. Elsevier. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2019.04.018.
Khatodia, S. et al., 2016. A ferramenta de edição de genoma CRISPR/Cas: aplicação no
melhoramento de culturas. Frente. Planta Sci. 7, 506. https://doi.org/10.3389/fpls.2016.00506.
869
Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860-871
Kim, Y., Lee, C., 2014. O vírus da diarreia epidêmica suína induz apoptose independente de
caspase através da ativação do fator indutor de apoptose mitocondrial.
Virologia 460-461, 180-193. https://doi.org/10.1016/j.virol.2014.04.040.
King, MW, Munger, J., 2019. Editando o genoma do citomegalovírus humano com o sistema
CRISPR/Cas9. Virologia 529, 186-194. https://doi.org/10.1016/j. virol.2019.01.021.
Knoops, K. et al., 2012. Caracterização ultraestrutural de estruturas de replicação de arterivírus:
remodelação do retículo endoplasmático para acomodar a síntese de RNA viral. J. Virol. 86
(5), 2474-2487. https://doi.org/10.1128/JVI.06677-11.
Kuba, K., Imai, Y., Rao, S., Gao, H., Guo, F., Guan, B., et al., 2005. Um papel crucial da enzima
conversora de angiotensina 2 (ACE2) no coronavírus SARS – lesão pulmonar induzida. Nat.
Med. 11, 875-879. https://doi.org/10.1038/nm1267.
Lauer, SA, Grantz, KH, Bi, Q., Jones, FK, Zheng, Q., Meredith, HR, et al., 2020. O período de
incubação da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) de casos confirmados publicamente:
estimativa e aplicação. Ana Estagiário Med. 172, 577-582.
Li, L., Zhang, W., Hu, Y., Tong, X., Zheng, S., Yang, J., et al., 2020a. Efeito da terapia com
plasma convalescente no tempo para melhora clínica em pacientes com COVID-19 grave e
com risco de vida: um ensaio clínico randomizado. JAMA.
Li, G. et al., 2020b. Infecções por coronavírus e respostas imunes. J. Med. Virol. https://doi.org/
10.1002/jmv.25685.
Liu, C., Zhou, Q., Li, Y., Garner, LV, Watkins, SP, Carter, LJ, et al., 2020. Pesquisa e
desenvolvimento de agentes terapêuticos e vacinas para COVID-19 e doenças relacionadas
ao coronavírus humano . Publicações ACS.
Maier, HJ et al., 2013. O vírus da bronquite infecciosa gera esférulas de membranas do retículo
endoplasmático com zíper. MBio 4 (5), e00801–e813. https://doi.org/10.1128/mBio.00801-13.
Makarova, KS et al., 2011. Evolução e classificação dos sistemas CRISPR–Cas.
Nat. Rev. Microbiol. 9 (6), 467. https://doi.org/10.1038/nrmicro2577.
Marongiu, F., Grandone, E., Barcellona, D., 2020. Trombose pulmonar em 2019- pneumonia
nCoV? J. Thromb. Hemost. 18, 1511-1513. https://doi.org/ 10.1111/jth.14818.
Mehravar, M. et al., 2018. Mosaicismo no genoma mediado por CRISPR/Cas9 Dev. Biol. 445
edição. (2), 156-162. https://doi.org/10.1016/j.
ydbio.2018.10.008.
Mulangu, S., Dodd, LE, Davey Jr, RT, Tshiani Mbaya, O., Proschan, M., Mukadi, D., et al., 2019.
Um estudo randomizado e controlado da terapêutica da doença do vírus Ebola.
N. Engl. J. Med. 381, 2293-2303.
Naoumov, NV, 2014. Inibição da ciclofilina como terapia potencial para doenças hepáticas. J.
Hepatol. 61 (5), 1166-1174. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.07.008.
Nga, PT et al., 2011. Descoberta do primeiro nidovírus de insetos, um elo evolutivo ausente no
surgimento dos maiores genomas de vírus de RNA. PLoS Pathog. 7 (9). https://doi.org/
10.1371/journal.ppat.1002215.
Nicastri, E., Petrosillo, N., Bartoli, TA, Lepore, L., Mondi, A., Palmieri, F., et al., 2020.
Instituto Nacional de Doenças Infecciosas ''L. Spallanzani”, IRCCS.
Recomendações para o manejo clínico do COVID-19. Infect Disease Rep.
Nigro, P., Pompilio, G., Capogrossi, MC, 2013. Ciclofilina A: um ator-chave para a doença
humana. Morte celular Dis. 4 (10). https://doi.org/10.1038/cddis.2013.410.
NIH, 2020. Um estudo randomizado de estratégias de anticoagulação no COVID-19. https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04359277 (acessado em 8 de julho de 2020).
NIH, 2020. Um estudo de uma vacina candidata COVID-19 (COV001). http://clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT04324606 (acessado em 27 de maio de 2020).
NIH, 2020. Terapia de plasma convalescente anti-MERS-CoV. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT02190799 (acessado em 4 de abril de 2020).
NIH, 2020. Bevacizumab em pacientes graves ou críticos com pneumonia por COVID-19 (BEST-
CP). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04275414 (acessado em 27 de maio de 2020).
NIH, 2020. Estudo clínico de comprimidos de cloridrato de Arbidol no tratamento de pneumonia
causada por novo coronavírus. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04260594 (acessado
em 4 de abril de 2020).
NIH, 2020. Eficácia e segurança da hidroxicloroquina para o tratamento de pneumonia causada
por 2019-nCoV (HC-nCoV). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04261517 (acessado em
4 de abril de 2020).
NIH, 2020. Eficácia e segurança do IFN-a2b no tratamento de novos pacientes com coronavírus.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04293887 (acessado em 27 de maio de 2020).
NIH, 2020. Avaliação da eficácia e segurança do sarilumabe em pacientes hospitalizados com
COVID-19. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04315298 (acessado em 27 de maio de
2020).
NIH, 2020. Fingolimode no COVID-19. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT04280588 (acessado em 27 de maio de 2020).
NIH, 2020. Imunidade e segurança da vacina de minigene sintético Covid-19. https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04276896 (acessado em 8 de julho de 2020).
NIH, 2020. Tratamento de células NK para COVID-19. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT04280224 (acessado em 27 de maio de 2020).
NIH, 2020. Ensaio clínico de fase I de uma vacina COVID-19 em 18-60 adultos saudáveis
(CTCOVID-19). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04313127 (acessado em 8 de julho
de 2020).
NIH, 2020. Efeito protetor da aspirina em pacientes com COVID-19 (PEAC). http://clinicaltrials.gov/
ct2/show/NCT04365309 (acessado em 27 de maio de 2020).
NIH, 2020. Estudo de segurança e imunogenicidade da vacina 2019-nCoV (mRNA-1273) para
profilaxia da infecção por SARS CoV-2. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04283461
(acessado em 4 de abril de 2020).
NIH, 2020. Estudo de segurança e imunogenicidade de vacina inativada para profilaxia da
infecção por SARS CoV-2 (COVID-19). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04352608
(acessado em 8 de julho de 2020).
Machine Translated by Google
Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al.
NIH, 2020. Segurança, tolerabilidade e imunogenicidade do INO-4800 para COVID-19 em voluntários
saudáveis. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04336410 (acessado em 8 de julho de 2020).
NIH, 2020. Estudo para avaliar a segurança e a atividade antiviral do remdesivir (GS 5734TM) em
participantes com doença grave por coronavírus (COVID-19). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT04292899 (acessado em 4 de abril de 2020).
NIH, 2020. O estudo clínico da carrimicina em pacientes em tratamento com COVID-19. http://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04286503 (acessado em 4 de abril de 2020).
NIH, 2020. A eficácia e segurança da talidomida no tratamento adjuvante da pneumonia moderada por
novo coronavírus (COVID-19). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04273529 (acessado em 27 de
maio de 2020).
NIH, 2020. Tocilizumab para pneumonite grave por SARS-CoV2. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT04315480 (acessado em 4 de abril de 2020).
NIH, 2020. Dexametasona para SDRA relacionada à COVID-19: um ensaio clínico multicêntrico e
randomizado. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04395105 (acessado em 8 de julho de 2020).
Ogaugwu, CE, Agbo, SO, Adekoya, MA, 2019. CRISPR na África Subsaariana: aplicações e educação.
Tendências Biotecnologia. 37 (3), 234-237. https://doi.org/ 10.1016/j.tibtech.2018.07.012.
A. Archana, Organização, WH, 2019. Novel Coronavirus (2019): relatório de situação, 3. https://
2020. www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/
relatórios de situação.
Pan, A., Kraschel, KL, 2018. Diagnóstico CRISPR: Usos subestimados em perinatologia. In: Seminários
em perinatologia. Elsevier. doi: 10,1053/j. semperi.2018.09.016.
Pedersen, KW et al., 1999. Subunidades Codificadas no Quadro 1a de Leitura Aberta da Replicase de
Arterivírus Induzem Vesículas de Dupla Membrana Derivadas do Retículo Endoplasmático que
Transportam o Complexo de Replicação Viral. J. Virol 73 (3), 2016–2026.
PMID: 9971782; PMCID: PMC104444.
Pineda, M. et al., 2018. CRISPR Seguro: Desafios e Possíveis Soluções. Tendências Biotecnologia. 37
(4), 389-401. https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2018.09.010.
Qu, D. et al., 2019. Análise do sistema CRISPR/Cas de Proteus e os fatores que afetaram o mecanismo
funcional. Ciência da Vida. 231,. https://doi.org/10.1016/j. lfs.2019.06.006 116531.
Rabi, FA, Al Zoubi, MS, Kasasbeh, GA, Salameh, DM, Al-Nasser, AD, 2020. SARS CoV-2 e doença
de coronavírus 2019: o que sabemos até agora. Patógenos. 9 (231).
Rahman, S., et al., 2019. CRISPR/Cas: Uma intrigante ferramenta de edição genômica com perspectivas
no tratamento de doenças neurodegenerativas. In: Seminários em Biologia Celular e do
Desenvolvimento. Elsevier. 96: P. 22-31. doi: 10.1016/j. semcdb.2019.05.014.
M. Archana, Register ECT, 2020. Tratamento de infecções respiratórias por coronavírus SARS-Cov2
com hidroxicloroquina (2020). http://www.clinicaltrialsregister. eu/ctr-search/search?
query0eudract_number:2020-000890-25 (acessado em 4 de abril de 2020).
Registro CCT, 2020. Um estudo controlado randomizado multicêntrico para a eficácia e segurança do
tocilizumab no tratamento da pneumonia por novo coronavírus (COVID 19). http://www.chictr.org.cn/
showprojen.aspx?proj049409 (acessado em 4 de abril de 2020).
Registro CCT, 2020. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado em paralelo com placebo
de fase I/II para vacina inativada contra pneumonia por novo coronavírus (células Vero). http://
www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj052227 (acessado em 8 de julho de 2020).
Registro CCT, 2020. Um estudo randomizado e aberto para avaliar a eficácia e segurança do lopinavir-
ritonavir em pacientes com pneumonia leve por novo coronavírus (COVID-19). http://
www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj048991 (acessado em 4 de abril de 2020).
Registro CCT, 2020. Eficácia e segurança comparativas de ribavirina mais interferon-alfa, lopinavir/
ritonavir mais interferon-alfa e ribavirina mais lopinavir/ritonavir mais interferon-alfa em pacientes
com pneumonia por coronavírus leve a moderada. http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?
proj048782 (acessado em 4 de abril de 2020).
Registro CCT, 2020. Favipiravir combinado com tocilizumab no tratamento de pneumonia por novo
coronavírus (COVID-19) - um estudo multicêntrico, randomizado e controlado. http://
www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj051126 (acessado em 4 de abril de 2020).
Registro CCT, 2020. Estudo para a eficácia da cloroquina em pacientes com pneumonia por novo
coronavírus (COVID-19). http://www.chictr.org.cn/showprojen. aspx?proj048968 (acessado em 4
de abril de 2020).
Registro CCT, 2020. A eficácia e segurança do favipiravir para a nova pneumonia infectada por
coronavírus: um estudo clínico multicêntrico, randomizado, aberto, positivo e controlado em
paralelo. http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx? proj050137 (acessado em 4 de abril de 2020).
Reuters, 2020. A Ferozsons do Paquistão começará a produzir o medicamento remdesivir para
COVID-19. http://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-pakistan remdesivi/pakistans-
ferozsons-to-begin-producing-covid-19-drug-remdesivir idUSKBN22R208 (acessado em 27 de
maio de 2020).
Rezaei, H. et al., 2019. Aproveitando a tecnologia CRISPR/Cas9 em doenças cardiovasculares.
Tendências Cardiovasc. Med. 30 (2), 93-101. https://doi.org/10.1016/j. tcm.2019.03.005.
Sanders, JM, Monogue, ML, Jodlowski, TZ, Cutrell, JB, 2019. Tratamentos farmacológicos para a
doença de coronavírus 2019 (COVID-19): uma revisão. JAMA 323, 1824-1836. https://doi.org/
10.1001/jama.2020.6019.
Savarino, A., Boelaert, JR, Cassone, A., Majori, G., Cauda, R., 2003. Efeitos da cloroquina em infecções
virais: uma droga antiga contra as doenças atuais. Lanceta Infect. Des. 3, 722-727.
Shalem, O. et al., 2014. Triagem de nocaute CRISPR-Cas9 em escala genômica em células humanas.
Ciência 343 (6166), 84-87. https://doi.org/10.1126/science.1247005.
870
Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860-871
Snijder, EJ, Kikkert, M., Fang, Y., 2013. Biologia molecular e patogênese de arterivírus. J. Gen. Virol.
94 (10), 2141-2163. https://doi.org/10.1099/vir.0.056341-0.
Strich, JR, Chertow, DS, 2019. Biologia CRISPR-Cas e sua aplicação em doenças infecciosas. J. Clin.
Microbiol. 57 (4), e01307–e1318.
Sugarman, J., 2015. Ética e edição de genes germinativos. EMBO Rep. 16 (8), 879-880.
https://doi.org/10.15252/embr.201540879.
Tanaka, Y. et al., 2012. Supressão da replicação do coronavírus felino in vitro pela ciclosporina A. Vet.
Res. 43 (1), 41. https://doi.org/10.1186/1297-9716-43-41.
Tanaka, Y., Sato, Y., Sasaki, T., 2017. A replicação do coronavírus felino é afetada pela ciclofilina A e
pela ciclofilina BJ Gen. Virol. 98 (2), 190-200. https://doi. org/10.1099/jgv.0.000663.
Thomas, M., Parry-Smith, D., Iyer, V., 2019. Melhor prática para o projeto CRISPR usando ferramentas
e recursos atuais. Métodos 164–165 (15 de julho), 3–17. https://doi.org/ 10.1016/j.ymeth.2019.05.019.
Ulasli, M. et al., 2010. Análise ultraestrutural qualitativa e quantitativa dos rearranjos de membrana
induzidos por coronavírus. Célula. Microbiol. 12 (6), 844-861. https://doi.org/10.1111/
j.1462-5822.2010.01437.x. van der Hoeven, B. et al., 2016. Biogênese e arquitetura de organelas
de replicação de arterivírus. Vírus Res. 220, 7090. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2016.04.001. van
Hemert, MJ et al., 2008. Complexos de replicação/transcrição do SARS-Coronavírus são protegidos
por membrana e precisam de um fator de hospedeiro para atividade in vitro. PLoS Pathog. 4, (5). https://
doi.org/10.1371/journal.ppat.1000054 e1000054.
von Brunn, A., 2015. Visão geral editorial: Engenharia para resistência viral. Opinião Atual Virol. 14.
https://doi.org/10.1016/j.coviro.2015.08.009. von Brunn, A. et al., 2015. A deficiência genética e os
polimorfismos da ciclofilina A revelam seu papel essencial para a replicação do coronavírus humano
229E. Opinião Atual Virol. 14, 56-61. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2015.08.004.
Wagstaff, KM, Sivakumaran, H., Heaton, SM, Harrich, D., Jans, DA, 2012.
A ivermectina é um inibidor específico da importação nuclear mediada por importina a/b capaz de
inibir a replicação do vírus HIV-1 e da dengue. Bioquímica. J. 443 (851-6).
Wang, J., Hajizadeh, N., Moore, EE, McIntyre, RC, Moore, PK, Veress, LA, et al., 2020a. Tratamento
com ativador do plasminogênio tecidual (tpa) para a síndrome do desconforto respiratório agudo
(SDRA) associada ao COVID-19: uma série de casos. J. Thromb. Hemost. 18, 1752-1755. https://
doi.org/10.1111/jth.14828.
Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., et al., 2020b. O remdesivir e a cloroquina inibem
efetivamente o novo coronavírus recém-surgido (2019-nCoV) in vitro. Célula Res. 30, 269-271.
https://doi.org/10.1038/s41422-020-
0282-0.
Wang, W., et al., 2018. Os avanços na tecnologia CRISPR e genoma 3D. Seminários em Biologia
Celular e do Desenvolvimento. Elsevier. doi: 10.1016/j. semcdb.2018.07.009.
Xu, X.-W., Wu, X.-X., Jiang, X.-G., Xu, K.-J., Ying, L.-J., Ma, C.-L., et al. ., 2020. Achados clínicos em
um grupo de pacientes infectados com o novo coronavírus de 2019 (SARS Cov-2) fora de Wuhan,
China: série de casos retrospectiva. BMJ 368 (m606).
Yamaguchi, H., de Lecea, L., 2018. Edição de genes CRISPR específicos de células in vivo para
pesquisa do sono. J. Neurosci. Métodos 15 (316), 99-102. https://doi.org/10.1016/j.
jneumeth.2018.10.016. Epub 2018 12 de novembro.
Yang, Y., Islam, MS, Wang, J., Li, Y., Chen, X., 2020. Medicina tradicional chinesa no tratamento de
pacientes infectados com o novo coronavírus de 2019 (SARS-CoV-2): uma revisão e perspectiva.
Int. J. Biol. Sci. 16, 1708-1717. https://doi.org/10.7150/ijbs.45538.
Yao, X., Ye, F., Zhang, M., Cui, C., Huang, B., Niu, P., et al., 2020. Atividade antiviral in vitro e projeção
de projeto de dosagem otimizado de hidroxicloroquina para o tratamento da síndrome respiratória
aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV 2). Clin. Infectar. Des. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237.
Zhan, T. et al., 2019. CRISPR/Cas9 para pesquisa e terapia do câncer. In: Seminários em 106119.
biologia do câncer. Elsevier, https://doi.org/10.1016/j. pág.
semcâncer.2018.04.001.
Zhong, Y., Tan, YW, Liu, DX, 2012. Progresso recente em estudos de interações de arterivírus e
coronavírus-hospedeiro. Vírus 4 (6), 980–1010. https://doi.org/ 10.3390/v4060980.
Zhu, F.-C., Li, Y.-H., Guan, X.-H., Hou, L.-H., Wang, W.-J., Li, J.-X., et al ., 2020. Segurança,
tolerabilidade e imunogenicidade de uma vacina COVID-19 vetorizada de adenovírus recombinante
tipo 5: um ensaio de escalonamento de dose, aberto, não randomizado, primeiro em humanos.
Lancet 395, 1845-1854. https://doi.org/10.1016/S01406736(20) 31208-3.
Zumla, A. et al., 2016. Coronavírus – descoberta de medicamentos e opções terapêuticas. Nat.
Rev. Drug Discovery 15 (5), 327. https://doi.org/10.1038/nrd.2015.37.
Zumla, A., et al., 2015. Terapias dirigidas ao hospedeiro para melhorar os maus resultados do
tratamento associados às infecções por coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio.
Elsevier. doi: 10.1016/j.ijid.2015.09.005.
Zumla, A. et al., 2020. Reduzir a mortalidade de 2019-nCoV: terapias direcionadas ao hospedeiro
devem ser uma opção. The Lancet 395 (10224), e35–e36. https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(20)30305-6.
Leitura adicional
Batawi, S. et al., 2019. Qualidade de vida relatada por sobreviventes após hospitalização por síndrome
respiratória do Oriente Médio (MERS). Resultados de qualidade de vida em saúde 17 (1), 101.
https://doi.org/10.1186/s12955-019-1165-2.
Cao, B., Wang, Y., Wen, D., Liu, W., Wang, J., Fan, G., et al., 2020. Um ensaio de lopinavir–ritonavir
em adultos hospitalizados com Covid-19 grave . N. Engl. J. Med. 382 (1787-99).
Machine Translated by Google
Muhammad Farhat Ullah, Y. Ali, Muhammad Ramzan Khan et al.
Dastan, F., Tabarsi, P., Marjani, M., Moniri, A., Hashemian, SM, Tavakoli-Ardakani, M., et al.,
2019. Talidomida contra a doença de coronavírus 2019 (COVID-19): um medicamento
com mil rostos. Irã J. Pharm. Res. 19 (1-2). https://doi.org/ 10.22037/IJPR.2020.113369.14259.
Fadel, R., Morrison, A., Vahia, A., Smith, ZR, Chaudhry, Z., Bhargava, P., et al., 2020.
Corticosteróides de curto curso precoce em pacientes hospitalizados com COVID-19.
medRxiv.
Haslett, PAJ, Hanekom, WA, Muller, G., Kaplan, G., 2003. A talidomida e uma droga análoga
da talidomida co-estimulam células T CD8+ específicas de vírus in vitro. J.
Infectar. Des. 187, 946-955.
Herold, T., Jurinovic, V., Arnreich, C., Hellmuth, JC, von BergweltBaildon, M., Klein, M., et al.,
2020. O nível de IL-6 prevê insuficiência respiratória em COVID-19 sintomático
hospitalizado pacientes. medRxiv. https://doi.org/10.1101/ 2020.04.01.20047381.
Keating, GM, 2014. Bevacizumab: uma revisão de seu uso em câncer avançado. Drogas 74,
1891-1925. https://doi.org/10.1007/s40265014-0302-9.
Kolilekas, L., Loverdos, K., Giannakaki, S., Vlassi, L., Levounets, A., Zervas, E., et al., 2020.
Os esteróides podem reverter a grave 'tempestade de citocinas' induzida por COVID-19? J.
Med. Virol. https://doi.org/10.1002/jmv.26165.
Liu, T., Guo, F., Zhu, X., He, X., Xie, L., 2017. Talidomida e seus análogos: uma revisão do
potencial de imunomodulação de doenças de fibrose e oftalmopatia.
Exp Ther Med. 14, 5251-5257. https://doi.org/10.3892/etm.2017.5209.
McCormack, PL, 2013. Natalizumab: uma revisão de seu uso no manejo da esclerose múltipla
recorrente-remitente. Drogas. 73, 1463-1481. https://doi.org/ 10.1007/s40265-013-0102-7.
Revista Saudita de Ciências Biológicas 29 (2022) 860–871
Medford, ARL, Millar, AB, 2006. Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) na lesão
pulmonar aguda (LPA) e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA): paradoxo
ou paradigma? Tórax 61, 621-626. https://doi.org/10.1136/thx.2005.040204.
Ngai, JC et al., 2010. O impacto a longo prazo da síndrome respiratória aguda grave na
função pulmonar, capacidade de exercício e estado de saúde. Respirology 15 (3),
543-550. https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2010.01720.x.
NIH, 2020. Estudo de segurança e imunogenicidade da vacina 2019-nCoV (mRNA-1273) para
profilaxia da infecção por SARS-CoV-2 (COVID-19). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT04283461 (acessado em 8 de julho de 2020).
NIH, 2020. O National Institutes of Health COVID-19 Treatment Guidelines Panel fornece
recomendações para dexametasona em pacientes com COVID-19. http://
www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/dexamethasone/ (acessado em 8 de julho de
2020).
Nishiyama, J., 2019. Edição de genoma no cérebro de mamíferos usando o sistema CRISPR–
Cas. Neurociência. Res. 141, 4-12. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.07.003.
Russell, CD, Millar, JE, Baillie, JK, 2020. A evidência clínica não suporta o tratamento com
corticosteroides para lesão pulmonar por 2019-nCoV. Lancet 395, 473-475. https://doi.org/
10.1016/S01406736(20)30317-2.
Sheahan, TP, Sims, AC, Zhou, S., Hill, C., Leist, SR, Schaefer, A., et al., 2020. Um antiviral
de amplo espectro biodisponível por via oral inibe SARS-CoV-2 e endemia múltipla,
epidemia e coronavírus de morcego. bioRxiv. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883.
871