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Drug Saf
https://doi.org/10.1007/s40264-018-0689-4

REVISÃO SISTEMÁTICA

Complicações Cardíacas Atribuídas à Cloroquina

e Hidroxicloroquina: Uma Revisão Sistemática da Literatura
Clotilde Chatre1 • François Roubille2,3 • Hélène Vernhet4 • Christian Jorgensen1,5 • Yves-Marie Pers1,5

- Springer International Publishing AG, parte da Springer Nature 2018

Abstrato termos MeSH. Relatórios publicados antes de 31 de julho de 2017 foram

IntroduçãoA cloroquina e a hidroxicloroquina são amplamente
utilizadas no tratamento a longo prazo de doenças do tecido
conjuntivo e geralmente consideradas seguras. No entanto, o
distúrbio cardíaco relacionado à cloroquina ou hidroxicloroquina é
um evento adverso raro, mas grave, que pode levar à morte. Esta
revisão sistemática investiga complicações cardíacas atribuídas à
cloroquina e hidroxicloroquina. MétodosAs pesquisas nas bases de
dados PubMED, EMBASE e Cochrane foram realizadas usando
palavras-chave derivadas de
Material suplementar eletrônicoA versão online deste artigo (
https://doi.org/10.1007/s40264-018-0689-4) contém material
suplementar, que está disponível para usuários autorizados.
&Yves-Marie Pers
ympers2000@yahoo.fr
1
Unidade Terapêutica de Imunologia Clínica e Doenças
Osteoarticulares, Hospital Universitário Lapeyronie, 371 Avenue
du Doyen Gaston Giraud, 34295 Montpellier, França
2 alertados de que manifestações cardíacas relacionadas à
Cardiologia, Hospital Universitário Arnaud de Villeneuve,
Montpellier, França
3 condução sem repercussão, podem ser manifestações iniciais
PhyMedExp, Universidade de Montpellier, INSERM U1046,
CNRS, UMR 9214, Montpellier, França
4 retirada do tratamento é necessária quando as manifestações
Departamento de Radiologia, Hospital Universitário Arnaud de
Villeneuve, Montpellier, França
5
Instituto de Medicina Regenerativa e Bioterapia,
INSERM U1183, Université Montpellier, Montpellier,
França
elegíveis para inclusão, sem restrição ao desenho do estudo. As buscas
também foram realizadas em listas de referência dos estudos incluídos.
ResultadosForam identificados 86 artigos, relatando
casos individuais ou séries curtas, fornecendo
informações sobre 127 pacientes (65,4% do sexo
feminino). A maioria dos pacientes foi tratada com
cloroquina (58,3%), sendo os demais tratados com
hidroxicloroquina (39,4%), ou ambos em sucessão. A
maioria dos pacientes estava em tratamento há
muito tempo (mediana de 7 anos, mínimo de 3 dias;
máximo de 35 anos) e com alta dose cumulativa
(mediana de 1235 g para hidroxicloroquina e 803 g
para cloroquina). Distúrbios de condução foram o
principal efeito colateral relatado, afetando 85% dos
pacientes. Outros eventos cardíacos adversos
inespecíficos incluíram hipertrofia ventricular (22%),
hipocinesia (9,4%), insuficiência cardíaca (26,8%),
hipertensão arterial pulmonar (3,9%) e disfunção
valvar (7,1%). Para 78 pacientes que foram
descontinuados do tratamento,
LimitaçõesO risco de complicações cardíacas atribuídas à
cloroquina/hidroxicloroquina não foi quantificado devido à falta
de ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais
investigando a associação. ConclusõesOs médicos devem ser
cloroquina ou hidroxicloroquina, mesmo distúrbios de
de toxicidade e são potencialmente irreversíveis. Portanto, a
cardíacas estão presentes.
 C. Chatre et ai.

A oftalmologia delineou os fatores de risco associados à

Pontos chave retinopatia após o uso terapêutico de HCQ e CQ, e
recomendações para triagem.6]. Esses medicamentos
O distúrbio cardíaco relacionado à cloroquina/hidroxicloroquina é um antimaláricos parecem ter um efeito cumulativo, pois a
evento adverso raro, mas grave (apenas 45% dos pacientes se duração do tratamento superior a 5 anos, doses
recuperaram após a retirada do medicamento). cumulativas superiores a 1.000 g para HCQ e 460 g para CQ,
e uma dose diária alta, mostraram aumentar o risco de
Embora alguns estudos sugiram um papel protetor
retinopatia. Foi recomendado que, após um exame inicial
vascular da hidroxicloroquina no contexto de doenças
quando o medicamento é iniciado, as triagens anuais
inflamatórias, a longo prazo
devem começar após 5 anos.
A administração de hidroxicloroquina pode induzir
Vários estudos recentes destacaram a utilidade do HCQ na
distúrbios cardíacos graves, cujos primeiros sinais podem
prevenção da ocorrência de distúrbios cardiovasculares,
ser importantes para detectar.
particularmente em doenças inflamatórias como LES ou AR.9,
O monitoramento cardíaco de pacientes em uso de drogas 10]. Além de suas propriedades anti-inflamatórias, a HCQ
cloroquina/hidroxicloroquina parece necessário. previne a ocorrência de tromboses, limita a aterosclerose,
reduz os níveis de colesterol e reduz o risco de diabetes
mellitus tipo 2.11]. Por outro lado, por meio de mecanismos
mal compreendidos, talvez envolvendo a via lisossomal, [12]
esses medicamentos também podem induzir toxicidade
cardíaca. O tratamento a longo prazo com CQ e HCQ provoca
1. Introdução
disfunção de enzimas lisossômicas, [13] levando ao
comprometimento dos processos de degradação intracelular e
Os medicamentos antimaláricos cloroquina (CQ) e
subsequente acúmulo de produtos metabólicos (glicogênio e
hidroxicloroquina (HCQ) são amplamente utilizados no
fosfolipídios) [14]. O distúrbio cardíaco relacionado à cloroquina
tratamento a longo prazo da doença do tecido conjuntivo e
ou HCQ é um evento adverso raro, mas grave, que pode levar à
geralmente são considerados seguros. No lúpus eritematoso
morte. Atualmente, não há diretrizes sobre cuidados cardíacos
sistêmico (LES), o HCQ melhora os sintomas cutâneos e da
com o uso prolongado de CQ ou HCQ. Aqui, apresentamos uma
artrite, previne o envolvimento renal e a trombose e previne a
revisão sistemática completa de séries de casos sobre
osteoporose ao limitar o consumo de corticosteróides. Por
complicações cardíacas atribuídas a drogas CQ e HCQ e
todas essas razões, o HCQ é recomendado tanto pela Liga
fornecemos recomendações para os médicos.
Europeia Contra o Reumatismo quanto pelo Colégio Americano
de Reumatologia, como tratamento padrão no LES para
prevenir recaídas.1,2]. Além disso, CQ/HCQ tem sido usado por
muitos anos para tratar artrite reumatóide (AR), com baixa
2 Métodos
eficácia em monoterapia, mas demonstrou valor agregado em
terapia combinada.3].
2.1 Fontes de Dados e Pesquisas de Literatura
A hidroxicloroquina difere da CQ pela presença de um grupo
hidroxila em um dos grupos etila ligados ao nitrogênio na cadeia
Realizamos uma revisão sistemática seguindo a declaração
lateral. Ambas as drogas são bem absorvidas, com concentrações
PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and
teciduais aumentando rapidamente para atingir o estado de
Meta-Analyses). Em 1º de agosto de 2017, realizamos uma
equilíbrio após cinco meias-vidas, ou seja, 1-3 meses.b-meias-vidas
busca eletrônica sistemática no MEDLINE das bases de dados
estão na faixa de 10 a 30 dias para CQ e 3 a 20 dias para HCQ). Após
PubMed, EMBASE e Cochrane, incluindo todos os artigos
a retirada, a diminuição da concentração tecidual é de cerca de
publicados antes de 31 de julho de 2017. Nossa estratégia de
90-95% em 15 dias.4]. A comparação entre CQ e HCQ é difícil.
busca usou uma combinação de palavras-chave relevantes
Embora não seja um estudo controlado, Scherbel et al. sugerem um
escolhidas de acordo com os termos MeSH para doenças
perfil semelhante entre ambas as drogas em sua comparação
cardíacas, com subcategorias como arritmias, cardiomegalia,
direta de eficácia e toxicidade.5]. A cloroquina aparece mais
cardiomiopatias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca,
frequentemente associada à retinopatia, uma observação
doenças valvulares cardíacas, isquemia miocárdica e disfunção
provavelmente responsável pelo uso cada vez mais frequente de
ventricular (''hidroxicloroquina''[MeSH] OU ''cloro-
HCQ.6]. Outros eventos adversos, como alterações na pele e
quine''[MeSH]) AND (''insuficiência cardíaca''[MeSH] OR
neuromiopatia, [7,8] também estão associados ao uso a longo
''atrioventricular block''[MeSH] OU
prazo da terapia CQ/HCQ. Recentemente, a Academia Americana de
''cardiomiopatia''[MeSH] OU ''toxicidade cardíaca''[MeSH]
OU ''doença cardiovascular''[MeSH]). Um autor (YMP)
Toxicidade Cardíaca Atribuída a CQ/HCQ
realizaram uma triagem inicial de registros potencialmente
relevantes, com base em títulos e resumos, com a seleção final de
artigos realizada de forma independente por outro autor (CC) com
base em uma avaliação de texto completo. O consenso entre os
dois revisores foi usado para resolver qualquer discordância. As
strings de busca completas usadas para as consultas ao banco de
dados eletrônico, incluindo todos os termos de busca, estão listadas
em Electronic Supplementary Material (ESM) 1. As listas de
referências de publicações identificadas em nossa busca eletrônica
foram pesquisadas manualmente para encontrar estudos
adicionais. A figura do fluxograma PRISMA resume as diferentes
etapas que levam à seleção e análise final dos dados.
2.2 Seleção do Estudo
Incluímos todos os estudos que relataram pacientes com
complicações cardíacas relacionadas ao tratamento de longo prazo
com CQ/HCQ. Usamos o gerenciador de citações Mendeley para
identificar e excluir automaticamente duplicatas entre referências
importadas. A lista resultante foi primeiramente reduzida pela
leitura do título e resumo e, em seguida, para os restantes
artigos, ainda mais reduzidos pela leitura do texto. Essa
segunda leitura cuidadosa foi realizada para evitar a inclusão
de vários laudos para o mesmo paciente. Os estudos que foram
excluídos incluem relatos de pacientes com auto-intoxicação
aguda atribuída a CQ/HCQ, estudos científicos básicos
explicando os mecanismos fisiopatológicos e relatos de
pacientes com distúrbios do músculo esquelético, mas sem
envolvimento cardíaco. Estudos em animais também foram
excluídos. A lista restante, encontrada em publicações em
inglês, francês, alemão e espanhol, foi então revisada e
resumida pelos autores.
2.3 Extração de Dados
Usando um formulário padronizado, dois revisores (CC e YMP)
extraíram independentemente as características do estudo
(detalhes dos participantes, intervenções e resultados) dos relatos
de casos incluídos. Os dados coletados para cada paciente
incluíram: idade, sexo, tratamento, dose diária, dose cumulativa (ou
seja, a dose total tomada pelo paciente, especificada por

autores ou calculado a partir da dose diária e duração do
tratamento), doença de base, distúrbios cardíacos (clínica,
eletrocardiograma, ecocardiograma), toxicidade extracardíaca,
achados patológicos, ressonância magnética cardíaca (RM),
evolução e doença de Fabry (DF) triagem. Não entramos em
contato com os autores do estudo para dados ausentes. As
cardiopatias foram descritas de acordo com oDicionário Médico
para Atividades Regulatórias,Versão 20.1, que permite uma
classificação sistemática de informações médicas sobre reações
adversas a medicamentos [15]. oDicionário Médico para
Atividades Regulatóriasestá organizado em cinco níveis
hierárquicos: disciplina médica 'Classe de Órgãos do Sistema',
'Termo de Grupo de Alto Nível', 'Termo de Alto Nível', 'Termo
Preferido' e 'Termo de Nível Mais Baixo' (ver ESM 2). Além disso,
a probabilidade de eventos adversos a medicamentos foi
avaliada usando a escala Naranjo [16]. Não excluímos ensaios
clínicos randomizados ou estudos observacionais. No entanto,
nenhum dos ensaios clínicos randomizados ou estudos
observacionais investigou um possível papel do CQ/HCQ no
aparecimento de distúrbios cardíacos. De fato, encontramos
apenas séries individuais ou de casos com dados relevantes.
2.4 Análise Estatística
Uma descrição abrangente da população amostral fornece
frequências de diferentes categorias para variáveis
qualitativas e a média e desvio padrão, bem como mediana
e valores mínimos/máximos, de variáveis quantitativas. As
diferenças na frequência de eventos adversos entre o
tratamento com CQ e HCQ foram analisadas usando o teste
exato de Fisher. O nível de significância foi estabelecido em
5%. A análise estatística foi realizada usando Prism versão
7.0c (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, EUA).
3. Resultados
3.1 Características do estudo e dados gerais
Nossa busca identificou 86 artigos para revisão, nos quais foram
identificados 127 casos de distúrbios cardíacos atribuídos a
medicamentos CQ ou HCQ [7,17–100]. Os artigos são descrições de
casos individuais ou pequenas séries. Os períodos de publicação
foram 1963-1979 (n =6), 1980-9 (n =10), 1990-9 (n =12), 2000-9 (n =
23), e desde 2010 (n =35). Os dados do paciente estão resumidos na
Tabela1. Os artigos revisados estão descritos no ESM 3. Os
pacientes com efeitos colaterais cardíacos eram principalmente
mulheres (n =83; 65,4%), e mediana de idade de 56 anos (mínimo 27
anos; máximo 81 anos). Setenta e quatro pacientes (58,3%) foram
tratados com CQ, 50 (39,4%) com HCQ e três pacientes receberam
tratamento com ambas as drogas em sucessão. Os pacientes
experimentaram várias doenças inflamatórias ou infecciosas: LES (n
=49), AR (n =28),
C. Chatre et ai.
lúpus eritematoso discóide (n =22), síndrome de Sjögren
(n =4), artrite idiopática juvenil (n =1), esclerodermia (n =
2), doença mista do tecido conjuntivo (n =4), psoríase (n
=1), malária (episódio repetido ou uso prolongado tanto
por automedicação) (n =19), doença de Whipple (n =1),
hemossiderose pulmonar primária (n =1), sarcoidose (n
=1), e síndrome de sobreposição com hepatite
autoimune e cirrose primária (n =1). A duração mediana
do tratamento foi de 7 anos (mínimo 3 dias; máximo 35
anos) para CQ e 8 anos (mínimo 10 dias; máximo 30
anos) para HCQ, e a dose cumulativa mediana foi de 803
g para CQ (mínimo 1,5 g; máximo 9125 g) e 1235 g para
HCQ (mínimo 1,9 g; máximo 4380 g).
3.2 Visão geral das complicações cardíacas clínicas
A apresentação individual de manifestações cardíacas
atribuídas a CQ ou HCQ é fornecida no ESM 3. Distúrbios de
condução foram o principal efeito colateral relatado e afetaram
85% dos pacientes. Outros eventos cardíacos inespecíficos
incluíram hipertrofia ventricular (22%), hipocinesia (9,4%),
insuficiência cardíaca (26,8%), hipertensão arterial pulmonar
(3,9%) ou disfunção valvar (7,1%). Nos 78 casos de pacientes
afastados do tratamento pelos medicamentos, observou-se
recuperação da função cardíaca posterior à retirada em 44,9%
dos casos, mas com evolução desfavorável nos demais, com
danos irreversíveis (10,3% com marcapasso), óbitos (30,8%) , ou
transplante cardíaco (2,6%). De acordo com a escala de
Naranjo, classificamos os casos em definitivos (n =0), provável (
n =38), e possível (n =69). Em alguns casos, a pontuação não
pôde ser avaliada devido à falta de dados (n =20) [ver MEE 3].
3.2.1 Toxicidade de drogas de uma dose cumulativa baixa
(\100g)
A toxicidade cardíaca foi induzida por uma alta dose cumulativa de
CQ ou HCQ na maioria dos pacientes. No entanto, alguns artigos
surpreendentemente mencionaram complicações em pacientes
com uma dose cumulativa muito baixa.39,53,65,90,92,99,100]. A
maioria desses pacientes apresentou insuficiência cardíaca
incomum, com depressão severa da fração de ejeção do ventrículo
esquerdo.65,90,92,99,100]. Em um caso, o paciente havia tomado
ocasionalmente doses baixas, mas por um longo período (15 g em
8 anos), o que pode ter levado ao acúmulo de miócitos.65].
Finalmente, podemos supor que algumas observações de
toxicidade de baixa dose foram causadas por umtipo quinidina
efeito decorrente de uma grave insuficiência valvular no paciente [
39,53]. Um paciente com eletrocardiograma normal 2 anos antes de
receber 1 ano de tratamento com HCQ (dose total cumulativa em
torno de 65 g) apresentou alongamento do intervalo QT corrigido e
arritmia ventricular (torsade de pointe), que é mais um mecanismo
agudo do que um
Toxicidade Cardíaca Atribuída a CQ/HCQ

tabela 1Apresentações Visao geral CQ/HCQ (n =127uma) CQ (n =74) HCQ (n =50)

demográficas e clínicas dos
pacientes incluídos na revisão Sexo,n (%)
Fêmea 83 (65,4) 40 (54,1) 40 (80)*
idade, ano
Mediana (mín.-máx.) 56 (27-81) 54,5 (27-81) 58 (29–77)*
Doenças envolvidas,n (%)
Lúpus Eritematoso Sistêmico 49 15 (20,3) 31 (62)**
Artrite Reumatóide 28 14 (18,9) 14 (28)*
Lúpus eritematoso discóide 22 20 (27) 1 (2)**
Malária 19 19 (25,7) –**

Síndrome de Sjögren 4 2 (2,7) 1 (2)*

Doença mista do tecido conjuntivo 4 2 (2,7) 2 (4)*
Esclerodermia 2 – 2 (4)*
Psoríase 1 1 (1,3) –*
Hemossiderose pulmonar primária 1 – –*
Sarcoidose 1 1 (1,3) –*
Hepatite autoimune/cirrose primária 1 – 1 (2)*
Artrite idiopática juvenil 1 1 (1,3) –*
Doença de Whipple 1 – 1 (2)*
Toxicidade extracardíaca,n (%) n =63 n =39 n =21
Retinopatia 30 26 (66,7) 2 (9,5)**
Miopatia 24 13 (33,3) 9 (42,6)*
Alterações na pele 7 5 (12,8) 1 (4,8)*
Neuropatia 6 2 (5.1) 2 (9,5)*
Dose
Dose diária mediana, mg (min–max) Dose 250 (155–2000) 400 (200–600)
cumulativa medianab, g (min–max) 803 (1,5–9125) 1235 (1,9–4380)
Duração mediana, y (min–max) 7 (0-35) 8 (0,03-30)
Evolução após a retirada,n (%) n =78 n =35 n =42
Melhoria 35 (44,9) 10 (28,6) 24 (57,1)*
Morte 24 (30,8) 12 (34,3) 12 (28,6)*
Estábulo 12 (16,2) 7 (20) 5 (11,9)*
Marcapasso 8 (10,3) 6 (17,1) 2 (4,8)*
Transplante de coração 2 (2,6) 1 (2,9) –*
CQcloroquina,HCQhidroxicloroquina,máximomáximo,minmínimo
* p[0,05, não significativo; **p\0,05, calculado com o teste exato de Fisher
umaTrês dos 127 pacientes foram tratados com ambos os medicamentos e foram excluídos nas colunas dos medicamentos do
indivíduo

bDose cumulativa é a dose total tomada pelo paciente, especificada pelos autores ou calculada a partir da dose
diária e duração do tratamento

complicação relacionada ao acúmulo de drogas a longo prazo. Além
disso, esse paciente apresentava cirrose, o que pode ter contribuído
para a toxicidade, mesmo que o metabolismo hepático da HCQ seja
baixo.53].
3.2.2 Toxicidade de drogas de uma grande dose cumulativa
A administração a longo prazo de CQ e HCQ tem sido
associada a eventos cardíacos, incluindo
espessamento, cardiomiopatia restritiva, distúrbios de condução e
insuficiência cardíaca. A frequência de complicações cardíacas
associadas ao tratamento com CQ ou HCQ, organizadas de acordo
comDicionário Médico para Atividades Regulatórias classificação,
está resumida na Tabela2. Os distúrbios de condução são o
principal efeito colateral cardíaco descrito na terapia com CQ/HCQ.
De fato, 53 dos 127 pacientes apresentaram bloqueio
atrioventricular e 20 pacientes apresentaram bloqueio cardíaco
completo, alguns levando à parada cardíaca
 C. Chatre et ai.

mesa 2Complicações cardíacas Distúrbios cardíacos (MedDRA) CQ/HCQ (n =127uma) CQ (n =74) HCQ (n =50)
induzidas por cloroquina/
terapia com hidroxicloroquina (CQ/ Arritmia cardíaca,n (%)
HCQ)
Distúrbios da condução cardíaca
Bloqueio atrioventricular 53 12 (16,2) 12 (24)*
AVBdesconhecido 26 12 (16,2) 12 (24)*
AVB completo 20 19 (25,7) 1 (2)**
BAV de primeiro ou segundo grau 9 7 (9,5) 2 (4)*
Outros distúrbios de condução (BRD, BRE) 35 21 (28,4) 13 (26)*
Bloqueio cardíaco completo 20 20 (27) –**

Distúrbios das válvulas cardíacas,n (%)

Doenças valvulares (mitral, aórtica ou tricúspide) 9 5 (6,8) 4 (8)*

Doenças das artérias coronárias,n (%)
Distúrbios isquêmicos das artérias coronárias

Infarto do miocárdio 3 – 3 (6)*

Insuficiências cardíacas,n (%) 34 14 (18,9) 18 (36)*
Insuficiências ventriculares direitas

Hipertrofia da parede da artéria pulmonar 5 – 4 (8)**

Distúrbios do miocárdio,n (%)

Hipertrofia ventricular esquerda 22 5 (6,8) 16 (32)**

Hipocinesia ventricular 12 2 (2,7) 8 (16)**
Disfunção diastólica 11 3 (4.1) 8 (16)*
Hipertrofia biventricular 6 2 (2,7) 2 (4)*
Troponina elevada,n (%) 8 2 (2,7) 6 (12)*
fração de ejeção do ventrículo esquerdo,n (%) n =46 n =10 n =34
\40% 21 2 (20) 18 (52,9)*
Entre 40 e 60% [60% 15 3 (30) 11 (32,4)*
10 5 (50) 5 (14,7)*

AVBbloqueio atrioventricular,BREbloqueio de ramo esquerdo,MedDRADicionário Médico para Atividades

Regulatórias,BRBBbloqueio de ramo direito
* p[0,05, não significativo; **p\0,05, calculado com o teste exato de Fisher
umaTrês dos 127 pacientes foram tratados com ambos os medicamentos e foram excluídos nas colunas dos medicamentos do
indivíduo

[21,24,51,58]. Bloqueio atrioventricular completo e bloqueio
cardíaco são mais frequentemente associados ao tratamento com
CQ (Tabela2). Síndrome do nódulo sinusal foi relatada [67,68,77].
Também encontramos quatro estudos relatando um intervalo QT
corrigido prolongado com uma alta dose acumulada.61,82,84,93].
Clinicamente, os eventos cardíacos podem ter ocorrido de forma
aguda ou crônica, com dispneia, insuficiência cardíaca congestiva,
dor torácica ou síncope.
Em relação às alterações ultrassonográficas transtorácicas,
22 pacientes apresentaram hipertrofia ventricular esquerda
(mais frequentemente com HCQ) e seis pacientes apresentaram
hipertrofia biventricular. A regurgitação valvar foi encontrada
em nove pacientes e pode envolver a valva tricúspide, mitral ou
aórtica.45,55,59,65,67,69,72,74,79]. Hipocinesia ventricular
esquerda esteve presente em 12 pacientes, mais
frequentemente com HCQ. A fração de ejeção do ventrículo
esquerdo foi especificada em 46 pacientes, 21 dos quais
fração de ejeção ventricular inferior a 40%, indicando
insuficiência cardíaca leve a grave, e apenas dez apresentaram
fração de ejeção ventricular esquerda normal ([60%). Níveis
elevados de troponina foram relatados em oito casos.52,54,57,
74,77,79, 85,96].
3.2.3 Toxicidade Extracardíaca
Toxicidade combinada pode existir em quase metade dos pacientes
(n =63; 49,6%) com sintomas extracardíacos (Tabela1). Alterações
cutâneas foram descritas em sete pacientes. A retinopatia
relacionada à cloroquina/hidroxicloroquina estava presente em 30
pacientes e foi mais frequentemente associada ao tratamento com
CQ (66,7% vs. 9,5%;p\0,05). A cardiomiopatia foi associada à
miopatia sintomática em 24 casos e a efeitos colaterais
neurológicos em seis casos. Eventos cardíacos podem ocorrer na
ausência de outros sinais de toxicidade.
Toxicidade Cardíaca Atribuída a CQ/HCQ
3.3 Anormalidades Morfológicas
Diagnosticar anormalidades morfológicas no tecido cardíaco
como um efeito colateral potencial do tratamento a longo
prazo com HCQ ou CQ é difícil e pode exigir métodos invasivos,
como biópsia endomiocárdica ou muscular periférica, embora a
RM também possa fornecer informações úteis.
3.3.1 Ressonância Magnética
Os resultados de uma ressonância magnética cardíaca foram
relatados para 19 pacientes, [51,52,54,56,59,64,67,79,80,83–85,88–
90,95, 96,100] e pode revelar hipertrofia ventricular esquerda ou
biventricular com aumento da espessura da parede, hipocinesia e
disfunção sistólica. Houve realce tardio do contraste em uma zona
não isquêmica irregular em seis pacientes.51,54,67,80,85,96]. Tais
anormalidades também podem ser encontradas na miocardite, o
que coloca em dúvida o diagnóstico em pacientes com doença
sistêmica.96]. Esses seis pacientes com realce tardio com gadolínio
apresentavam hipertrofia ventricular esquerda. Portanto, nenhum
sinal específico de cardiotoxicidade CQ/HCQ está disponível com
RM. No entanto, a RM continua sendo necessária para eliminar
diagnósticos diferenciais e, às vezes, para orientar a amostragem
de biópsia.
3.3.2 Biópsia Endomiocárdica
Para diagnosticar a toxicidade de CQ/HCQ, 62 pacientes
tiveram uma biópsia endomiocárdica (EMB). O estudo
microscópico de luz encontrou vacuolização em 100% dos
miócitos. A coloração positiva com ácido periódico de Schiff de
miócitos contendo grânulos aumentados sugeriu um acúmulo
de polissacarídeos. A microscopia eletrônica de transmissão foi
realizada em 47 biópsias e mostrou figuras de mielina em 83%
e corpos curvilíneos em 68%. Nenhuma dessas biópsias foi
normal. Além disso, mega-mitocôndrias foram descritas.
Frustácio et ai. explorou a via clínico-patológica da atividade da
hidrolase lisossomal em biópsias cardíacas coletadas antes e
após a recuperação, de um paciente com cardiomiopatia
induzida pela terapia CQ/HCQ.80]. Eles descobriram que a
atividade da alfa-galactosidase A, beta-galactosidase e
arilsulfatase foi inibida nos cardiomiócitos afetados. Essa
inibição foi reversível, pois a atividade enzimática foi maior no
EMB após a recuperação. É importante ressaltar que essa
reversibilidade foi refletida pela atividade da enzima lisossomal
nos linfócitos do sangue periférico. Em contraste, a atividade da
alfa-galactosidase A no sangue periférico foi normal para nove
pacientes.46,55,73,74,79,80,89,91,100]. Independentemente
disso, uma diminuição na atividade da enzima lisossomal pode
ser um meio de diagnosticar os efeitos colaterais relacionados
à intoxicação por drogas CQ/HCQ de longo prazo.
3.3.3 Achados Esqueléticos
Como o coração geralmente é considerado um músculo estriado,
autores têm analisado biópsias de músculo esquelético periférico,
principalmente em pacientes com miopatia. Biópsias do músculo
esquelético foram realizadas em 17 pacientes.7,20,25,27,33–35,40,
42,45,50,57,64,66,68,77,89]. Semelhante à análise do tecido
cardíaco, a análise do músculo esquelético com microscopia de luz
revelou miócitos vacuolados aumentados e a presença de corpos
curvilíneos e figuras de mielina na microscopia eletrônica de
transmissão. Um caso relatou uma biópsia patológica do músculo
quadríceps femoral em um paciente que não apresentava sintomas
musculares.34]. Essas anormalidades também foram descritas em
biópsia de nervo, o que significa que o acúmulo de HCQ e CQ é
dividido entre vários compartimentos de órgãos.25]. Apenas um
paciente com características patológicas específicas na biópsia
cardíaca teve uma biópsia do músculo esquelético normal.64]. A
biópsia do músculo esquelético pode, portanto, ser uma importante
ferramenta diagnóstica.
3.4 Prognóstico após a Retirada
Os resultados após a retirada da terapia CQ/HCQ foram relatados
para 78 pacientes. A retirada do tratamento resultou em
recuperação completa da função cardíaca em 44,9% dos pacientes
(n =35). A melhora foi documentada histologicamente para cinco
pacientes [20,25,34,56,80]. Na biópsia controle, os cardiomiócitos
estavam reduzidos e livres de vacúolos intracelulares, a microscopia
eletrônica de transmissão não mostrou mielina ou corpos
curvilíneos e as mitocôndrias estavam normalizadas. Assim como
no coração, Magnussen e de Fine Olivarius relataram melhora e
normalização da biópsia do músculo esquelético periférico 5 meses
após a retirada.20]. Para os demais pacientes, a evolução clínica foi
desfavorável. Não foi relatada melhora do bloqueio atrioventricular.
Vários pacientes sofreram danos irreversíveis, necessitando de
implante de marcapasso (n =8) ou, em dois pacientes, transplante
cardíaco [49,57]. A morte ocorreu em 24 pacientes, na maioria das
vezes logo após o diagnóstico. Para 12 pacientes, os sintomas
permaneceram inalterados após a retirada da terapia com CQ/HCQ.
Se os pacientes se recuperaram após o término da terapia com CQ/
HCQ foi altamente variável, e os fatores prognósticos preditivos
permanecem desconhecidos.
3.5 Diagnóstico Diferencial: Doença de Fabry
As complicações cardíacas podem ser decorrentes de um
comprometimento relacionado à doença autoimune subjacente,
diagnóstico diferencial muitas vezes não considerado. De fato,
várias semelhanças clínicas e histopatológicas em biópsias
endomiocárdicas são compartilhadas entre cardiotoxicidade
associada a CQ/HCQ e DF que precisam ser detalhadas.

3.5.1 Semelhanças com a Toxicidade da Cloroquina/
Hidroxicloroquina
O envolvimento cardíaco da doença de Fabry é o diagnóstico
diferencial da cardiotoxicidade associada a CQ/HCQ. A doença de
Fabry também é acompanhada por hipertrofia ventricular
esquerda, disfunção valvar, angina microvascular e anormalidades
de condução.101]. Ambas as doenças envolvem hidrolases de ácido
lisossomal. A apresentação cardíaca dessas duas doenças é
semelhante, em relação aos sintomas clínicos, imagens médicas e
achados patológicos.46]. A doença de Fabry é um distúrbio de
armazenamento genético, que resulta de uma deficiência da
enzima lisossomal alfa-galactosidase A. Como mencionado acima,
esta enzima também está envolvida na fisiopatologia da
cardiotoxicidade relacionada ao CQ/HCQ. De fato, CQ e HCQ
provocam disfunção das enzimas lisossômicas, levando ao
comprometimento dos processos de degradação intracelular em
conjunto com o acúmulo de produtos metabólicos patológicos.101].
Roos et ai. compararam as características clinicopatológicas da
cardiotoxicidade do CQ com as do DF. Em seu estudo, pacientes
com disfunção cardíaca por cardiotoxicidade por CQ ou DF tinham
idades semelhantes e apresentavam sintomas clínicos, e
características semelhantes em biópsias cardíacas examinadas sob
microscopia de luz e microscopia eletrônica de transmissão,
incluindo a presença de corpos mielinóides.46]. A história pessoal
ou familiar de alguns pacientes com DF não era conhecida. Da
mesma forma, uma história de uso de CQ pode não ter sido
conhecida pelo patologista. No entanto, a presença de corpos
curvilíneos na microscopia eletrônica foi encontrada apenas na
cardiotoxicidade do CQ. Esse achado pode ser útil para o
diagnóstico de cardiotoxicidade do CQ, enfatizando que no caso de
suspeita de toxicidade, ou ao contrário de um caso suspeito de DF,
a microscopia eletrônica continua sendo a pedra angular. Além
disso, como a DF é uma doença genética, a genotipagem deve ser
realizada em pacientes tratados com CQ/HCQ que apresentem
sintomas semelhantes à DF.
3.5.2 Doença de Fabry subjacente
Existem casos documentados de DF e autoimunidade
combinados, incluindo LES, [102,103] bem como uma alta
prevalência (57%) de marcadores autoimunes em pacientes
com DF [104]. Além disso, as doenças reumatológicas são
frequentemente um diagnóstico errôneo da DF (39% dos casos)
[105]. Entre 127 pacientes nesta revisão apresentando
características patológicas correspondentes à DF, as triagens
para DF foram realizadas em apenas 11 [46,55,73,74,79,80,87,
89,91,96,100]: nove deles foram negativos, restando dois casos
relatados de doença do tecido conjuntivo tratados com HCQ,
em pacientes com acometimento cardíaco associado à DF. No
primeiro caso, o paciente apresentava LES e síndrome
antifosfolípide e havia sido previamente diagnosticado com DF
[87]. O paciente apresentou disfunção cardíaca. o
C. Chatre et ai.
a insuficiência cardíaca resultante foi descrita como associada à
DF, em combinação com LES e síndrome antifosfolípide. Seu
EMB mostrou apenas figuras de mielina. Ela foi tratada com
retirada de HCQ e terapia de reposição enzimática. Apesar da
melhora, ela continuou a ter complicações vasculares
associadas à DF, com infarto do miocárdio e acidente vascular
cerebral. No entanto, a maioria dos pacientes apresentou
melhora clínica após a terapia de reposição enzimática.106]. No
segundo caso, a paciente era uma mulher com história familiar
de morte súbita cardíaca em dois irmãos e história pessoal de
LES tratada com HCQ. Ela apresentou um acidente vascular
cerebral recente e dispnéia. Sua EMB mostrou corpos
curvilíneos e figuras de mielina, e a tela para DF foi positiva. A
insuficiência cardíaca foi descrita como cardiomiopatia por DF,
provavelmente promovida pelo uso prolongado de HCQ [96].
Como as duas doenças são semelhantes, a DF deve ser evitada
por triagem, especialmente se houver história familiar ou
envolvimento neurológico ou renal.
4. Discussão
Realizamos a primeira revisão sistemática relacionada a
distúrbios cardíacos atribuídos ao tratamento com HCQ ou CQ.
Na última década, encontramos um aumento no número de
notificações de distúrbios cardíacos, mas a prevalência de
cardiotoxicidade associada a HCQ/CQ é indeterminada devido
ao alto número de falhas diagnósticas.
Nossos achados mostram que o distúrbio cardíaco CQ e HCQ é
muito grave e pode provocar danos potencialmente irreversíveis e
morte. As duas principais manifestações clínicas relatadas são
distúrbios de condução (bloco ou bloqueio atrioventricular) e
hipertrofia miocárdica. Mais especificamente, os distúrbios de
condução devem ser considerados um efeito colateral da terapia
com CQ/HCQ e alertar os médicos para o término do tratamento. A
toxicidade miocárdica associada à CQ/HCQ continua sendo um
diagnóstico difícil, principalmente devido à multiplicidade de
apresentações clínicas, potenciais efeitos de confusão da doença
autoimune subjacente em alguns pacientes e a necessidade de
testes invasivos para o diagnóstico definitivo; é muitas vezes
esquecido por causa de sua inespecificidade. Em associação com
recomendações para triagem de retinopatia tóxica, os médicos
devem estar cientes de possíveis efeitos iatrogênicos e realizar
eletrocardiogramas regulares para detectar distúrbios de condução
devido a HCQ ou CQ. De fato,tipo quinidinaA toxicidade cardíaca
aguda foi bem documentada após administração intravenosa de CQ
ou em superdosagem por auto-intoxicação. A cloroquina provoca
bloqueios dos canais de sódio e cálcio, que levam a efeitos
estabilizadores de membrana, efeitos inotrópicos negativos e
vasodilatação periférica. A estabilização da membrana resulta em
distúrbios de condução com bloqueio atrioventricular e
alargamento do intervalo QRS.107]. Um perigoso prolongamento
do intervalo QT induzido por
Toxicidade Cardíaca Atribuída a CQ/HCQ
O V
eu
e m
o o
Bloqueio dos canais de sódio, cálcio e potássio (hERG)
b
e
p
eu
Figura 1Toxicidade cardíaca aguda e cumulativa relacionada à fisiopatologia da cloroquina/hidroxicloroquina.NÃOÓxido nítrico
CQ poderia eventualmente acontecer [107]. A hidroxicloroquina
é conhecida por ser mais segura que a CQ. No entanto, isso é
mais frequente do que na população geral e independe de
doença miocárdica prévia.108]. Geralmente, o tratamento com
HCQ ou CQ deve ser reconsiderado no caso de anormalidades
de condução. Resumimos a fisiopatologia da toxicidade de CQ/
HCQ na Fig.1.
O diagnóstico de toxicidade medicamentosa é dificultado
porque os distúrbios cardíacos podem ocorrer independentemente
como resultado de outras causas. Em muitos casos, a insuficiência
cardíaca decorrente de doenças autoimunes, hipertensão ou
doenças valvulares pode ser enganosa. Até agora, dados esses
fatores de confusão, apenas biópsias cardíacas poderiam fornecer
um diagnóstico definitivo de toxicidade miocárdica associada ao
tratamento com CQ/HCQ. No entanto, a RM também é útil e
necessária para diagnósticos diferenciais. Vários pacientes
apresentaram realce tardio por gadolínio, marcador de fibrose,
especialmente na cardiomiopatia hipertrófica, e fator prognóstico
de morte cardíaca.109]. Portanto, a ressonância magnética pode ter
um papel de liderança na avaliação cardíaca e prognóstico dos
efeitos colaterais das drogas CQ/HCQ. Uma nova sequência de RM
(mapeamento T1) foi desenvolvida e deve se tornar um método
sensível para destacar danos cardíacos induzidos por HCQ ou CQ.
De fato, o mapeamento T1 foi útil para diagnosticar danos
cardíacos na DF, [110] que é semelhante em fisiopatologia e
sintomas clínicos com cardiotoxicidade por CQ/HCQ, conforme
mencionado abaixo. Essa sequência é baseada no fato de que os
lipídios são conhecidos por encurtar o parâmetro T1 da RM. Assim,
valores reduzidos de T1 devem estar ligados ao acúmulo de
glicoesfingolipídeos miocárdicos na DF, que também é o principal
fator patológico na toxicidade de CQ e HCQ. O mapeamento de T1
permite avaliar valores reduzidos de T1 sem contraste e esse
parâmetro parece ser sensível e específico para discriminar DF de
outras cardiopatias hipertróficas [111].
g
Aumenta o pH lisossomal
você
eu
O risco de toxicidade cardíaca é difícil de avaliar devido à grande
variação na dose, duração do tratamento e apresentação clínica da
doença. No entanto, sabe-se que a disfunção renal ou hepática
pode aumentar o risco de retinopatia e, portanto, a droga deve ser
usada com cautela nesses casos.6]. Embora a determinação da
concentração plasmática não seja suficientemente precisa para
diagnosticar a disfunção metabólica, uma dose elevada elevada
pode sugerir sobredosagem e pode estar associada a toxicidade
aguda (alargamento QRS e/ou prolongamento do intervalo QT).
Uma meia-vida longa e um alto volume de distribuição caracterizam
a farmacocinética de HCQ e CQ. Embora a farmacocinética estável
seja normalmente obtida após cinco meias-vidas, concentrações
variáveis podem surgir após doses administradas padrão devido à
variabilidade interindividual que afeta o metabolismo das drogas.
112]. A cardiotoxicidade pode ocorrer mesmo se a dosagem
plasmática de HCQ ou CQ estiver dentro dos padrões terapêuticos;
portanto, a dosagem plasmática não ajuda no diagnóstico.30]. A
cloroquina e a hidroxicloroquina são metabolizadas no fígado e nos
rins, por meio de diferentes enzimas do citocromo P450.113]. Em
seu estudo, Saussine et al. relataram um paciente com
cardiomiopatia tóxica que era portador heterozigoto do alelo
citocromo P450 2C8*3, no locus do citocromo P450 2C8. Eles
sugerem que isso poderia provocar uma capacidade metabólica
parcialmente deficiente e farmacocinética modificada. Além disso,
uma deficiência de atividade parcial da proteína de transporte P-
glicoproteína apareceu ligada ao polimorfismo genético, e também
pode estar associada à variação na farmacocinética de CQ ou HCQ e
toxicidade potencial64]. No entanto, tanto CQ quanto HCQ têm alta
biodisponibilidade ([60%), sugerindo que não existem bons
substratos de glicoproteína P. A maior parte do fármaco disponível
é excretada inalterada pelo rim, sugerindo que o metabolismo é
menos importante que a função renal para eliminação.

Figura 2Proposta de monitoramento para pacientes tratados com cloroquina/hidroxicloroquina (CQ/HCQ). A ocorrência de toxicidade combinada (neuromiopatia, retinopatia)
deve levar a um acompanhamento cardíaco completo.ECGeletrocardiografia,ressonância magnéticaimagem de ressonância magnética
Os relatos de casos publicados têm limitações significativas
porque não podem fornecer evidências conclusivas, não podem
fornecer uma estimativa de incidência e geralmente são úteis
apenas na geração de hipóteses. No entanto, qualquer indicação de
que um tratamento possa ter um efeito prejudicial significativo não
deve ser ignorada. O diagnóstico clínico de toxicidade cardíaca
pode ser auxiliado pela história clínica, eletrocardiografia,
ecocardiografia e ressonância magnética, mas a evidência definitiva
de toxicidade cardíaca é obtida por um EMB. A patologia das
biópsias cardíacas pode imitar as manifestações cardíacas da DF,
mas os corpos curvilíneos parecem documentar definitivamente a
toxicidade cardíaca do CQ/HCQ, e o diagnóstico da DF pode ser
realizado por genotipagem. Levando em consideração que
distúrbios de condução ou cardiomiopatia podem ocorrer como
efeito colateral tóxico do tratamento com CQ/HCQ, propomos o
fluxograma na Fig.2como um guia para monitorar potenciais
distúrbios cardíacos induzidos por CQ/HCQ, incluindo uma pré-
triagem antes do início da droga e um acompanhamento clínico-
morfológico a cada 2 anos, bem como um guia para diagnósticos
de confusão em pacientes com doença autoimune (Fig.2).
Obviamente, essas diretrizes devem ser validadas, mas são simples,
cautelosas e propostas com princípios de custo reduzido.
5. Conclusão
Os medicamentos cloroquina/hidroxicloroquina são geralmente seguros
e bem tolerados, mas a toxicidade cardíaca continua sendo uma
complicação iatrogênica rara e grave. Por causa de sua variabilidade
C. Chatre et ai.
e inespecificidade, o diagnóstico preciso é difícil, especialmente em
pacientes com doença conhecida por afetar o coração. As
manifestações cardíacas são potencialmente irreversíveis. A doença
de Fabry deve ser evitada pela triagem de mutações porque as
duas doenças são semelhantes em seus sintomas clínicos e
características patológicas.
Contribuições do autorCC e YMP coletaram os dados e analisaram e
interpretaram os dados do paciente em relação às complicações cardíacas da
cloroquina/hidroxicloroquina. CC e YMP escreveram um rascunho do
manuscrito. FR, HV e CJ forneceram experiência em doenças cardíacas e
modalidades de imagem e participaram da redação do manuscrito. Todos os
autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Conformidade com os padrões éticos
FinanciamentoNenhuma fonte de financiamento foi utilizada para auxiliar na preparação
deste estudo.
Conflito de interessesClotilde Chatre, François Roubille, Hélène Vernhet,
Christian Jorgensen e Yves-Marie Pers não apresentam conflitos de
interesse diretamente relevantes para o conteúdo deste estudo.
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