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Documento de orientação sobre o uso de daptomicina para tratar

infecção de corrente sanguínea enterocócica e endocardite.

Atualizado em abril de 2020

Introdução
Devido à falta de outros agentes eficazes, a daptomicina tem se tornado cada vez mais utilizada para o tratamento de
infecções enterocócicas, especialmente cepas resistentes à vancomicina (VRE). Há evidências crescentes de que os
regimes de dosagem de daptomicina aprovados pela EMA (4-6 mg/kg/dia), projetados originalmente para infecções por
Staphylococcus aureus , são inadequados para o tratamento de infecções enterocócicas da corrente sanguínea [1].

Quando os pontos de corte clínicos para a daptomicina foram originalmente estabelecidos, não havia evidência suficiente para
definir um ponto de interrupção PK-PD e pontos de interrupção MIC para estafilococos e estreptococos grupos A, B, C, G foram
definidos em Sÿ1, R > 1mg/L. Considerou-se que não havia evidência suficiente para estabelecer um ponto de corte clínico para
enterococos para qualquer indicação.
Se a daptomicina for usada para o tratamento de infecção enterocócica da corrente sanguínea ou endocardite e
pontos de interrupção clínicos selecionados, há duas considerações importantes: seleção de um regime de dosagem e testes
laboratoriais para apoiar o tratamento.

Seleção de um regime de dosagem

Existem várias linhas de evidência que indicam que regimes de dosagem acima de 6 mg/kg/dia são necessários para o
tratamento de infecção enterocócica da corrente sanguínea: estudos de PK-PD, distribuições de CIM, estudos de resultados
clínicos, estudos que examinam o surgimento de resistência durante o tratamento e a segurança de doses.

Estudos de PK-PD
O determinante da eficácia da daptomicina é a razão fAUC/MIC [2]. Em um estudo recente usando o
modelo de coxa de camundongo, o alvo fAUC/MIC para uma morte de 1 log contra E. faecium foi de 12,9 [3]. A redução de 1
log não foi alcançada contra E. faecalis; um alvo de 7,2 atingiu a bacteriostase com esta espécie. Com um regime simulado em
humanos de 6 mg/kg/dia, uma redução de 1-log10-CFU foi observada em 3/3 isolados de E. faecium com MICs de <4 mg/L e 0/3
isolados de E. faecium com MICs de ÿ4 mg/L.
Uma investigação recente realizou uma análise CART de dados de resultados clínicos de estudos de tratamento de infecção
da corrente sanguínea enterocócica usando dados de farmacocinética publicados [4]. Uma fAUC/MIC de 27,4 melhor previsão
de sobrevida em 30 dias. Este valor foi estatisticamente significativo em pacientes com baixa acuidade (n=77, p=0,006) e quase
alcançou significância estatística em todos os pacientes (n=114, p=0,051). A análise CART da depuração microbiológica identificou
um alvo fAUC/MIC de 19,9, embora isso não tenha alcançado significância estatística em todos os pacientes (n=66) ou no
subconjunto daqueles com baixa acuidade (n=48). Os resultados das simulações de Monte Carlo usando os dados gerados a partir
dessas análises são mostrados na Tabela 1. Algumas pequenas diferenças foram observadas para homens versus mulheres. Taxas
de atingimento de metas satisfatórias foram observadas apenas com uma dose de 12 mg/kg/dia e apenas para cepas com CIMs de
até 2 mg/L.
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Tabela 1: Probabilidade de obtenção do limiar de sobrevivência (fAUC/MIC > 27,43) usando simulação de Monte
Carlo [4]

CIM (mg/L) 6 mg/kg/dia 8 mg/kg/dia 10 mg/kg/dia 12 mg/kg/dia

0,25 100 100 100 100 91,0, 100 100
0,5 1 97,9 98,7, 99,9 32,4,
54,4 100 100
60,7, 80,4 1,5, 5,5 7,3,
0 0,0,
18,1
0,2 0 99,9, 100 100
2 0 Homens e mulheres
simulados
foram 80,4, 92,9 91,0, 97,9
4 separadamente. Para
em que
MICsa 18,1, 36,2 32,4, 54,4
8 probabilidade difere,
valoresos 0,2, 2,0 0 1,5, 5,5
16 são apresentados como 0
'masculino, feminino'.

distribuições MIC
Distribuições MIC para as populações de tipo selvagem de Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium
determinadas usando métodos EUCAST. ECOFFs são 4 mg/L e 8 mg/L, respectivamente (Tabela 2).

Tabela 2: Distribuições de CIM e valores de corte epidemiológicos (mg/L) para Enterococcus spp.

0,5 1006615148 525 16 E faecium

Espécie Dist ÿ0,06 0,125 0,25 2 8 E faecalis 16 99 524 3794 4 16 39 ÿ16 ECOFF
66 198 988 11228 3308 2309 Dados do site de distribuição EUCAST MIC, abril de 2020 10 4
5 78

Estudos de resultados clínicos em infecção da corrente sanguínea

Foolad et ai. revisaram a relação entre o regime de dosagem da daptomicina e os resultados em pacientes com
infecção da corrente sanguínea enterocócica resistente à vancomicina [1]. Esses autores selecionaram estudos em que
regimes de dosagem 'padrão' foram comparados a regimes de 'dose alta' (> 6-
8mg/kg/dia). Relatando seis estudos publicados, esses autores concluíram que estudos menores anteriores foram
incapazes de demonstrar um benefício de mortalidade de regimes de altas doses, enquanto estudos maiores posteriores
[5,6,7] mostraram um benefício estatisticamente significativo, particularmente em doses > 9- 10 mg/kg/dia.
A depuração microbiológica comparada com a dose também foi examinada por Foolad et al. Apenas um dos seis estudos
mostrou um benefício para altas doses em termos de taxas de depuração, embora os números fossem pequenos [8]. Um
estudo mostrou uma depuração mais rápida em altas doses [6], enquanto outro não [9]. Um estudo publicado mais
recentemente mostrou uma depuração mais rápida com doses ÿ 9 mg/kg/dia usando um método mais sensível (PCR) para
detectar a depuração [10].
Experiências anteriores com regimes de dosagem mais elevados para uma variedade de infecções enterocócicas
(70% eram infecções da corrente sanguínea) mostraram respostas geralmente boas, com 89% de sucesso clínico e 93%
de erradicação microbiológica [11]. A dose média diária de daptomicina foi de 8,2 mg/kg, com intervalo interquartil de 7,7 a
9,7 mg/kg. Taxas mais altas de falha (14,4%) foram observadas em pacientes com infecções por E. faecium em comparação
com outras espécies de enterococos. Este estudo também examinou as taxas de sucesso clínico pela CIM medida por
microdiluição em caldo e/ou Etest® e são mostradas na Figura 1. As taxas de falha foram semelhantes em toda a faixa de
CIM de 1-4 mg/kg. Apoiando esta conclusão, Chong et al. mostrou agora diferença nas taxas de resposta microbiológica em
pacientes com transplante de células-tronco hematopoiéticas com infecção da corrente sanguínea VRE [12].
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figura 1 Taxa de sucesso clínico estratificada por daptomicina MIC [11]

O saldo de evidências desses estudos sugere que os melhores resultados geralmente são alcançados
com regimes de alta dose de ÿ9-10 mg/kg/dia.

Estudos de resultados clínicos em endocardite

A maioria das endocardites enterocócicas é causada por E. faecalis. A experiência publicada no tratamento da
endocardite é mais limitada do que a da bacteremia. Em uma pequena série (n=6), Cerón et al. mostraram que a daptomicina
a 6-10 mg/kg/dia foi um tratamento eficaz [13]. Resultados semelhantes foram observados em outro estudo internacional em
endocardite por E. faecalis (n=9) com doses de 7,7-10,0 mg/kg/dia [14].
Kullar et ai. relataram um bom sucesso com endocardite por E. faecium resistente à vancomicina (n = 5) quando a daptomicina
foi administrada na dose de 8,2-10,0 mg/kg/dia [15].

Segurança de altas doses

A principal preocupação de toxicidade com a daptomicina é a elevação da creatinina fosfoquinase (CPK) e,
na sua forma mais grave, a rabdomiólise. No entanto, a experiência coletiva em 1.097 pacientes tratados com >6 mg/kg/
dia não aumentou o risco de reações adversas graves [16].
Britt et ai. foram incapazes de demonstrar uma relação entre dose e elevação de CPK em uma coorte de 595
pacientes [6]. Chuang et ai. tiveram achados semelhantes entre 112 pacientes [7]. Além disso, Britt et al. não detectaram
relação entre dose e lesão renal aguda, outro dos potenciais efeitos colaterais da daptomicina.

Em suma, as evidências até o momento sugerem que as taxas de reações adversas não aumentam quando
doses mais altas são usadas.

Surgimento de resistência durante o tratamento

O surgimento de resistência em enterococos durante o tratamento com daptomicina, ou como um fenômeno concomitante
quando a daptomicina é usada para tratar condições causadas por outros patógenos, está sendo cada vez mais relatada
[17,18]. Muito disso é atribuído a mutações no sistema de resposta ao estresse LiaFSR levando a substituições de aminoácidos
[19], embora um estudo recente sugira que outras vias de resposta ao estresse também possam ser uma causa [20]. Dados in
vitro sugerem que as exposições alcançadas com doses de 10-12 mg/kg/dia são necessárias para prevenir esses tipos de
surgimento de resistência [21], inclusive em cepas com mutações LiaFSR, mas MICs do tipo selvagem [22].

Exames laboratoriais para apoiar o tratamento

O teste de suscetibilidade da daptomicina requer a presença de concentrações fixas de divalentes
íons cálcio (Ca++). Como o Ca++ não pode ser controlado em ágar Mueller-Hinton, o teste de difusão em disco não é
possível no momento e um método MIC deve ser usado. O padrão de referência de microdiluição de caldo ISO em caldo
Mueller-Hinton ajustado a cátions é satisfatório para este propósito, mas deve
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ser suplementado para garantir uma concentração final de Ca++ de 50 mg/L. As tiras de difusão de gradiente MIC
são mais amplamente usadas para testes de rotina e são eficazes porque controlam as concentrações de Ca++ na
própria tira.
No entanto, um estudo recente de Campeau et al. mostrou que mesmo os testes de CIM de referência
estão sujeitos a variabilidade entre laboratórios e entre fabricantes de caldo Mueller-Hinton [17].
Isso foi verdade para isolados com CIMs em uma ampla faixa de valores (ÿ0,15 a >16 mg/L). Além disso, muitas
cepas com mutações LiaFSR foram incluídas neste estudo, muitas das quais produziram MICs na faixa putativa do
tipo selvagem (Figura 1). Houve achados semelhantes com MICs de difusão de gradiente, ou seja, variação
interlaboratorial, variação pela marca de ágar Mueller-Hinton e muitos mutantes de LiaFSR com MICs dentro da
distribuição do tipo selvagem. Assim, os testes de suscetibilidade atuais não parecem capazes de distinguir isolados
geneticamente do tipo selvagem daqueles que abrigam mutações de LiaFSR.

Figura 1 Distribuição MIC em comparação com a presença de mutações LiaFSR [dados da referência 11]

Quarenta cepas, BMD de referência, três laboratórios, três lotes de meio, replicar o teste

Se as mutações do LiaFSR são um preditor do surgimento de resistência, os testes fenotípicos atualmente

disponíveis não serão úteis na detecção de todos eles, uma vez que não são expressos fenotipicamente adequadamente.

Resumo
Acredita-se que a daptomicina em altas doses seja eficaz no tratamento da infecção enterocócica da
corrente sanguínea e da endocardite, embora a experiência publicada com esta última condição seja limitada.
Embora a daptomicina seja cada vez mais usada para essas condições, especialmente quando causada por isolados
resistentes à vancomicina, o Comitê Diretor do EUCAST reconhece que ainda existem incertezas, particularmente a
incapacidade mesmo das doses mais altas publicadas (12 mg/kg/dia) de atingir a exposição adequada contra todos
os isolados do tipo selvagem de E. faecalis e E. faecium. A variação documentada nos testes de suscetibilidade
amplifica essas incertezas.
Portanto, o EUCAST não propôs pontos de interrupção clínicos para as espécies de daptomicina e
Enterococcus, mas listou o ponto de interrupção como “IE” = Evidência insuficiente. Em parte, essa decisão é
influenciada pelo regime de dosagem necessário para a corrente sanguínea que excede em muito o regime
licenciado pela EMA.
O EUCAST detalhou sua posição sobre o uso de daptomicina em infecções causadas por Enterococcus faecalis e
E. faecium em uma publicação no CMI (atualmente disponível em https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/
article/S1198-743X(20)30235-4 /pdf).
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