CORTICOIDES PARA ULCERAS DE CORNEA BACTERIANAS

RESUMO:
OBJETIVO: o objetivo deste estudo foi conduzir um teste clinico preliminar, para
detectar se a terapia adjunta com corticosteroides auxilia no resultado de cera
tite bacteriana e, caso nao seja encontrada diferenca, determinar a possibilidad
e e o numero de pacientes necessarios para a realizacao de uma pesquisa maior qu
e responda a essa questao.
METODOS: um ensaio duplo-cego em um unico centro, 42 pacientes com ceratite bact
eriana confirmada por cultura pelo Hospital do Olho de Aravind na India foram al
eatoriamente escolhidos para receber fosfato de prednisolona topico ou placebo.
Todos os pacientes receberam moxifloxacino topico. A analise primaria do resulta
do foi atraves da melhor acuidade visual corrigida com oculos aos 3 meses. Outra
s variaveis consideradas foram o tempo de reepitelizacao, tamanho da cicatriz ou
infiltrado, e eventos adversos.
RESULTADOS: comparados ao grupo placebo, o grupo esteroides reepitelizou mais le
ntamente. Nao houve diferenca significativa em AV C/C ou tamanho do infiltrado/c
icatriz em 3 semanas ou 3 meses. Para ter 80% de força para detectar uma diferen
ca de duas linhas de AV seriam necessarios 360 casos.
CONCLUSOES: apesar do tratamento com corticosteroides resultar num atraso signif
icativo na reepitelizacao, isto nao se traduziu numa diferenca significativa em
AV, tamanho do infiltrado/cicatriz ou eventos adversos. Para analise do efeito d
os esteroides na AV, um estudo mais amplo é justificado e plausivel.

BOX 1 - CRITERIOS DE INCLUSAO E EXCLUSAO

Criterios de inclusao (todos obrigatoriamente preenchidos)
- presenca de ulcera corneana no momento da inclusao (definida por defeito epite
lial e sinais de inflamacao estromal)
- cultura da cornea em agar-sangue ou agar-chocolate indicando a presenca de bac
teria
- antibioticoterapia feita por mais de 48h
- o paciente deve ser capaz de verbalizar um entendimento basico do estudo apos
ser esclarecido sobre o mesmo, fato determinado por um examinador (essa compreen
sao deve incluir o compromisso de comparecer aos retornos)
- termo de consentimento
Criterior de exclusao:
- defeito epitelia menor que 0,75mm em seu maior diametro no momento da inclusao
- perfuracao iminente
- evidencia de fungos na coloracao por Giemsa ou KOH no momento da inclusao
- evidencia de acanthamoeba por coloracao
evidencia de ceratite herpetica pela historia ou exame
- historia de cicatriz corneana no olho afetado
- uso anterior ao momento de inclusao, de esteroide topico no olho afetado duran
te o curso da ulceracao atual, inclusive apos o inicio dos sintomas
- uso de esteroide sistemico no curso da presente ulcera
- idade abaixo de 16 anos
- ulcera bilateral
- ceratoplastia penetrante previa
- gravidez (por historia ou teste de urina)
- residencia a mais de 200km do centro do estudo
- evidencia de fungo em cultura no momento da inclusao
- AV C/C pior do que 20/200 no olho contralateral
- perfuracao corneana ou descemetocele
- alergia conhecida aos medicamentos do estudo (esteroides ou conservantes)
- SPL no olho afetado
- recusa em participar ou retornar para o follow-up

INTRoDUCAO:
o tratamento antimicrobiano de uma ulcera bacteriana de cornea usualmente é efet
ivo na erradicacao da infeccao. No entanto, o "sucesso" nem sempre se associa a
um bom resultado visual. A cicatrizacao que acompanha a resolucao das infeccoes
deixam muitos olhos visualmente debilitados ou cegos. Alguns especialistas argum
entam que corticosteroides topicos associados a antibioticos podem reduzir a les
ao imuno-mediada e consequente producao de cicatriz. Outros temem que os esteroi
des reduzam a resposta imune corneana e prolonguem ou exacerbem a infeccao. Amba
s as abordagens sao aceitas pela Academia Americana de Oftalmologia. Meta-analis
es ou estudo retrospectivos no uso de esteroides em ceratite bacteriana de 1950
a 2000 mostram que a eficacia dos esteroides topicos nao foi comprovada. Um pequ
eno estudo randomizado conduzido na Africa do Sul mostrou o efeito de corticoide
s topicos usados em associacao com antibioticos, mas foi inconclusivo.
O objetivo deste estudo foi conduzir um teste clinico randomizado com tres alvos
: 1 - determinar a diferenca em eficacia entre esteroides e placebo que, se gran
de, tornaria um estudo mais amplo inapropriado; 2 - procurar por uma diferenca s
ignificativa em efeitos adversos, particularmente perfuracoes corneanas, o que e
vitaria um estudo mais amplo; 3 - se diferenca nao for encontrada, determinar a
viabilidade e o tamanho da amostra de um estudo mais amplo atraves do desvio pad
rao da variavel resultante (AV C/C apos 3 meses) e o coeficiente de correlacao e
ntre o momento da introducao e o resultado da AV C/C apos 3 meses deste estudo.
Neste artigo, apresentamos o ensaio clinico projetado para cumprir estes 3 objet
ivos

MATERIAL E METODO
Parametros do estudo:
Este estudo foi um ensaio clinico duplo-cego, randomizado, unicentrico, envolven
do pacientes com ulcera bacteriana de cornea comprovada por cultura, em cuja int
ervencao foi o tratamento adjunto com corticoides topicos. Todos os pacientes co
m ulceras bacterianas cultura-positivos foram considerados para avaliacao e todo
s os pacientes proveram consentimento informado por escrito para sua participaca
o no estudo. Criterios de inclusao e exclusao estao no Box 1. Uma amostra alvo d
e 42 pacientes foi escolhida por ser considerada de tamanho suficiente para perm
itir o cumprimento dos objetivos listados anteriormente. Especificamente, estima
mos que 20,2 pacientes por grupo do estudo possibilitariam 80% de força para det
ectar um efeito de 0.4 "logMAR" (quatro linhas de Snellen) entre os dois grupos
do estudo, assumindo um desvio padrao de 0.4 na AV C/C apos 3 meses, um coeficie
nte de correlacao de 0.65 entre o alistamento e o fim da participacao no estudo
(AV C/C apos 3 meses), uma taxa de desistencia de 15% e um "alfa bilateral"de 0.
05. Se pudessemos encontrar diferenca estatisticamente significante na AV C/C ap
os 3 meses ou a proporcao de perfuracoes corneanas entre os grupos esteroide e p
lacebo, um ensaio maior nao seria necessario. Caso contrario, poderiamos usar o
desvio padrao da variavel resultante (AV C/C apos 3 meses) e o coeficiente de co
rrelacao entre o alistamento e os resultados de AV C/C apos 3 meses para calcula
r o tamanho da amostra necessaria para conduzir um ensaio mais amplo.

Intervençao:
Todos os pacientes com ulcera de cornea atendidos na clinica de cornea do Aravin
d Eye Hospital em Madurai, India, foram submetidos a escarificacao corneana util
izando espatula de Kimura para coloracao de Gram e KOH assim como culturas em ag
ar-sangue, chocolate e Saboraud. O Aravind Eye Hospital é um centro de atendimen
to primario e terciario no sul da India com uma clinica de cornea bem estabeleci
da. Pacientes suspeitos de ulcera bacteriana receberam tratamento com moxifloxac
ino (Vigamox) de 1/1h enquanto acordados pelas primeiras 48h enquanto o resultad
os das culturas era aguardado. Caso a cultura revelasse crescimento bacteriano e
os criterios de inclusao e exclusao fossem cumpridos, o paciente era alistado n
o estudo. Uma cultura corneana positiva foi definida pelo crescimento de bacteri
a nas placas de cultura. Nos casos de Staphylococcus coagulase-negativos e dipht
eroids, o crescimento em duas placas de cultura ou no esfregaço e em uma placa d
e cultura era necessario para minimizar a chance de contaminacao. Apos um minimo
de 48h de moxifloxacino, os pacientes eram randomizados (em blocos de dez indiv
iduos, gerados pelo comando RAND no Excel) para receber fosfato de prednisolona
a 1% (Bausch & Lomb) ou placebo (NaCl 0,9%) administrados via topica na cornea,
4x/dia por 1 semana, seguida por 2x/dia por mais 1 semana, seguida por 1x/dia po
r 1 semana e entao cessado. Todos os pacientes continuaram a receber moxifloxaci
no topico a cada 2h enquanto acordados ate a reepitelizacao, e entao 4x/dia ate
3 semanas apos o alistamento. Antibioticos foram cessados a menos que o medico c
onsiderasse mandatario um tratamento mais longo. Por razoes eticas, foi permitid
o aos medicos adicionar ou alterar os antibioticos caso fosse considerado que a
ulcera nao respondia ao tratamento. Note que o alistamento, randomizacao e inici
o da administracao do medicamento do estudo (esteroide ou placebo) so ocorreu ap
os crescimento bacteriano em cultura e apos 48h de tratamento com moxifloxacino.
De acordo com a conduta do Aravind Eye Hospital, todos os pacientes foram hospi
talizados do momento de sua apresentacao ate a reepitelizacao, com a medicacao a
dministrada pela enfermeira da ala. Os pacientes tiveram retornos para acompanha
mento apos 3 semanas e 3 meses pos-alistamento.
O tratemento duplo-cego foi obtido uma vez que o fosfato de prednisolona e o pla
cebo nao podem ser diferenciados. Nenhum dos pacientes e envolvidos no estudo ti
veram acesso aos nomes do grupo tratado. Apenas os bioestatisticos responsaveis
pelos codigos de randomizacao e o farmaceutico do estudo tinham acesso a esses d
ados.
Avaliacoes do estudo:
As avaliacoes de AV C/C e caracteristicas clinicas (infiltrado/tamanho da cicatr
iz/tmanho do defeito epitelial) foram realizadas no alistamento, 3 semanas e 3 m
eses. Medidas de AV foram realizadas de acordo com um protocolo adaptado do ARED
S (Age Related Eye Disease Study) utilizando uma tabela com figuras "E" a 4m e A
V "logMAR". Acuidades abaixo de logMAR 1.6 (~20/800) foram registradas como: con
ta dedos 1.7, movimentos de maos 1.8, percepcao de luz 1.9 e sem percepcao de lu
z 2.0, tal qual no HEDS (Herpetic Eye Disease Study). Uma lampada de fenda Haag-
Streit 900 foi utilizada para avaliacao do tamanho do infiltrado/cicatriz e defe
ito epitelial, alem de eventos adversos tais como perfuracao de cornea. O tamanh
o do infiltrado/cicatriz e defeito epitelial foi medido de acordo com um protoco
lo adaptado do HEDS. Em resumo, a maior dimensao foi medida, seguida pela mais l
onga medida perpendicular a primeira. Assim como no HEDS, nao foi feita diferenc
iacao entre infiltrado e cicatriz no momento da medida. A reepitelizacao foi def
inida como ausencia de defeito epitelial ao exame com fluoresceina.
Metodos Estatisticos:
Caracteristicas basicas foram comparadas entre os grupos placebo e esteroides, u
sando o teste t de Student para variaveis continuas e o teste exato de Fisher pa
ra variaveis categoricas. Uma analise de sensibilidade foi tambem realizada, na
qual valores para 3 semanas foram projetadas para 3 meses, nos casos de perda da
consulta apos 3 meses.
RESULTADOS
Pacientes com cultura bacteriana positiva (n=219) foram avaliados para eligibili
dade durante o periodo de alistamento de 4 de janeiro de 2005 a 20 de agosto de
2005. Pacientes que nao satisfizeram todos os criterios de inclusao e exclusao (
n=177) foram excluidos (figura 1). Quarenta e dois pacientes com ceratite bacter
iana comprovada por cultura pelo Aravind eye Hospital foram listados: 22 no grup
o placebo e 20 no grupo esteroides. Trinta e tres pacientes (79%) foram acompanh
ados ate os 3 meses, e outros 3 pacientes foram acompanhados ate 3 semanas e per
deram a consulta apos 3 meses. Os dados de alistamento para os 42 pacientes, inc
lusive AV C/C, tamanho do infiltrado/cicatriz e distribuicao de microorganismos
nao foi significativamente diferente entre os dois grupos (tabela 1). A AV C/C e
o tamanho do infiltrado/cicatriz inicial dos pacientes que nao completaram o es
tudo nao foi significativamente diferente dos grupos estudados, e nao foi signif
icativamente diferente dos pacientes que terminaram o acompanhamento.
Para o grupo placebo, a AV C/C media no alistamento foi de 1.15 (DP 0.63) logMAR
(equivalente Snellen 20/250). Apos 3 semanas, a AV C/C foi de 0.75 (DP 0.75) lo
gMAR (equivalente Snellen 20/125). Aos 3 meses, a AV C/C melhorou para 0.59 (DP
0.75) logMAR (equivalente Snellen 20/100). Para o grupo esteroides, a media de A
V foi 1.28 (DP 0.54) logMAR (equivalente Snellen 20/400), que melhorou para 0.66
(DP 0.68) logMAR (equivalente Snellen 20/100) apos 3 semanas. Aos 3 meses, a AV
C/C era 0.71 (DP 0.72) logMAR (equivalente Snellen 20/100).
O modelo de regressao linear multipla mostrou que comparado ao tratamento com pl
acebo, os esteroides estavam associados com uma acuidade logMAR 0.19 menor (melh
or - 1.9 linhas) apos 3 semanas (intervalo de confianca de 95% -0.52 a 0.15, p=0
,26) e uma acuidade logMAR 0.09 menor (0.9 linhas) aos 3 meses (intervalo de con
fianca de 95% -0.41 a 0.24, p=0.60) (TABELA 2). AV C/C no alistamento e apos 3 m
eses tiveram alta associacao, com coeficiente de correlacao de Pearson de 0.79.
O desvio padrao de nosso resultado primario, AV C/C apos 3 meses, foi de 0.72.
Modelos similares de regressao linear foram utilizados para predizer as dimensoe
s dos infiltrados/cicatrizes apos 3 semanas e 3 meses, usando suas dimensoes ini
ciais e grupo pertencente como covariaveis. Em 3 semanas, o tratamento com ester
oides estava associado a um infiltrado/cicatriz de diametro 0.57mm menor (IC 95%
1.5mm menor a 0.37mm maior, p=0.23) comparado ao grupo placebo. Aos 3 meses o t
ratamento com esteroides estava associado a um diametro 0.33mm menor (IC 95% 1.4
mm menor a 0.75mm maior, p=0.53) comparado ao grupo placebo.
Tambem conduzimos testes para garantir que nosso modelo de regressao linear era
valido, dada a distribuicao de nossos dados. Graficos Q-Q nao mostraram fugas gr
osseiras da normalidade que necessitariam analises alternativas. Ademais, os res
ultados foram comparaveis utilizando-se regressao "bootstrap", mostrando coefici
entes, valores de p e intervalos de confianca de 95% similares. Uma analise de s
ensibilidade que projetou valores de 3 semanas para 3 meses nos casos em que pac
ientes perderam a avaliacao apos 3 meses demosntrou resultados consistentes com
a analise primaria.
O tempo medio de reepitelizacao foi de 6.3 dias (DP 3.1) no grupo placebo e 8.6
dias (DP 4.7) no grupo esteroides. A reepitelizacao no grupo esteroide foi mais
lenta que no grupo placebo mesmo apos o ajuste para o tamanho basal do defeito e
pitelial (taxa de acaso de 0.47; IC 95% 0.23 a 0.94, p=0.03). A figura 2 mostra
as curvas de Kaplan-Meier para reepitelizacao para os grupos placebo e esteroide
s.
Nao ocorreram eventos adversos sistemicos neste estudo. Quatro pacientes tivera
m antibioticos fortificados adicionados ao tratamento com moxifloxacino porque o
medico atendente julgou ser pelo bem do paciente, 3 no grupo esteroides e 1 no
grupo placebo. Existiram quatro eventos adversos oculares (duas perfuracoes corn
eanas necessitando de intervencao com cola, um aumento de PIO refratario a trata
mento e um caso de piora do infiltrado apos 7 dias). Uma perfuracao ocorreu com
Staphylococcus aureus e uma com Streptococcus pneumoniae. Todos estes eventos oc
orreram no grupo placebo. O teste exato de Fisher comparando a proporcao de perf
uracoes de cornea entre os dois grupos nao teve significancia estatistica (p=0.4
9).
DISCUSSAO
Neste estudo de ulceras de cornea bacterianas, o tratamento com esteroide foi as
sociado a um atraso importante na reepitelizacao da lesao, comparando-se ao grup
o placebo. No entanto, isto nao se traduziu em resultados clinicos piores. O uso
de esteroides foi associado a uma melhora de aproximadamente 2 linhas na AV C/C
apos 3 semanas e de aproximadamente 1 linha apos 3 meses, apesar de nenhum dos
dois resultados ser estatisticamente significante. Notamos que nossos resultados
 sugerem que qualquer beneficio do tratamento com esteroides é mais aparente ant
es de 3 meses, indicando que o s esteroides podem estar associados com uma recup
eracao e resolucao mais rapidas. Comparado ao placebo, o tratamento com esteroid
es tambem esteve associado a um grande decrescimo no tamanho do infiltrado/cicat
riz apos 3 semanas e 3 meses, apesar destas melhorias nao terem sido estatistica
mente significantes.
A maioria dos ensaios clinicos em ceratites bacterianas esta focado no "tempo de
cura" ou "taxa de cura" como seu resultado principal, e definindo sucesso como
reepitelizacao. Reepitelizacao nao é uma medida otima de resultado quando a int
ervencao, esteroides neste caso, pode causar um atraso na cura, mesmo quando se
traduz em melhor AV e tamanho do infiltrado/cicatriz. Na pratica, um pequeno atr
aso na reepitelizacao seria aceitavel se um resultado clinico obtido fosse mais
relevante, tal como AV. O unico ensaio previamente publicado sobre este assunto
tambem observou uma tendencia na melhora dos resultados com esteroides, mas nao
um atraso na reepitelizacao.
Uma vez que nao encontramos uma diferenca significativa em seguranca ou eficacia
que torne antetica a conducao de um ensaio maior, usamos o desvio-padrao da AV
C/C apos 3 meses e o coeficiente de correlacao entre o alistamento e a AV C/C ap
os 3 meses para determinar o tamanho amostral otimo para um ensaio maior. Ja que
nosso modelo de regressao se ajusta para a AV C/C do alistamento, os altos coef
icientes de correlacao entre o alistamento e a AV C/C apos 3 meses aumenta a for
ça tanto deste estudo como de futuros estudos com esta estrutura. Quando conside
ramos fatores prognosticos para resultados em ulceras de cornea bacterianas, a A
V de apresentacao é um importante fator para determinar a AV final. Antecipamos
que uma amostra de 360 pacientes sera necessaria para ter força de 80% para dete
ctar um efeito do tamanho de 0.2 logMAR (duas linhas de AV) entre grupos esteroi
des e placebo, assumindo uma perda de 15% dos pacientes e um "alfa bilateral" de
0.05. Ademais, dado o tamanho amostral necessario, o estudo teria de ser multic
entrico para alistar pacientes suficentes em um tempo apropriado.
O tratamento com esteroides em nossa populacao nao aparentou estar associado com
nenhuma tendencia a efeitos adversos, tais como perfuracoes. Houve um atraso na
reepitelizacao com esteroides, mas isto nao esteve associado a nenhum outro efe
ito adverso. O numero de pacientes foi muito pequeno para garantir que esteroide
s nao representam risco, mas nao apresentam evidencia de que impeçam um ensaio m
aior.
Ha um precedente consideravel na literatura medica do uso de corticosteroides em
pacientes com infeccoes bacterianas fulminantes. Corticosteroides sao utilizado
s para reduzir a lesao tecidual associada à resposta imune à infeccao. Em oftalm
ologia, estudos controlados demostraram os beneficios do uso de corticosteroides
intravitreos no tratamento de endoftalmites bacterianas. Efeitos "cytopathic" e
a resposta inflamatoria do hospedeiro contribuem com a lesao corneana associada
a ceratite bacteriana.
Neste ensaio, apesar do grupo esteroides ter apresentado um atraso significante
na reepitelizacao, os esteroides nao foram associados a uma diferenca estatistic
amente significativa em AV C/C ou tamanho do infiltrado/ciccatriz. Alem disso, n
ao houve nenhuma questao de seguranca relevante apresentada neste ensaio que imp
eça a realizacao de um ensaio maior. Nossos resultados indicam a necessidade um
estudo maior com força suficiente para esclarecer estas questoes definitivamente
. Um estudo maior tambem pode determinar se os efeitos dos esteroides difere de
acordo com o subgrupo de bacteria. Usando a infraestrutura estabelecida neste en
saio, iniciamos um outro ensaio clinico randomizado maior (Steroids for Corneal
Ulcers) que ja antecipamos que trará evidencias que guiarao o tratamento otimo d
e ulceras de cornea bacterianas.