QUALIDADE DE TABLETES ORODISPERSÍVEIS CONTENDO BESILATO DE

ANLODIPINO MANIPULADOS EM UMA FARMÁCIA MAGISTRAL DO ESPÍRITO

SANTO (ES)

Carlos Marchiorio Lacerda1, Maria Paula Debona Vieira1, Renato de Almeida Brambati1, Juliana
Aparecida Severi1, Janaína Cecília de Oliveira Villanova1

¹Laboratório de Produção Farmacêutica, Departamento de Farmácia e Nutrição/CCENS - Campus de

Alegre, Universidade Federal do Espírito Santo - UFES, Av. Alto Universitário, sem número,
29.500-000 - Guararema, Alegre/ES - Brasil

carlosmarchiorio.lacerda@gmail.com; mariapauladebona@hotmail.com;
renato_brambatti@yahoo.com.br; severijuliana@gmail.com; pharmacotecnia@yahoo.com.br

Resumo – O besilato de anlodipino, fármaco utilizado no tratamento da pressão arterial, inclusive em

pediatria, é encontrado comercialmente nas formas farmacêuticas comprimido e cápsula, o que limita
seu uso naquela população. Neste cenário, o desenvolvimento de uma forma farmacêutica alternativa
para uso na farmacoterapia pediátrica é de grande interesse. O objetivo do presente trabalho foi
avaliar a qualidade de tabletes orodispersíveis (TODs) manipulados em uma farmácia magistral de
Vitória, Espírito Santo (Brasil), mediante a realização de ensaios farmacopeicos e descritos na
literatura científica. O aspecto e peso médio dos TODs não atenderem as especificações, indicando a
necessidade de re-desenvolvimento farmacotécnico do produto.

Palavras-chave: tabletes orodispersíveis, uso pediátrico, controle de qualidade.

Área do Conhecimento: Farmácia/Ciências da Saúde.

Introdução

A hipertensão arterial (HA) é um dos distúrbios que mais ocasiona internações hospitalares e
mortes. Embora a maior parte dos pacientes que apresentem HA tenha idade superior a 65 anos,
jovens e adultos também são afetados pela doença: cerca de 8,8% têm entre 25 e 34 anos, 3,8% dos
pacientes têm entre 18 e 24 anos (SBC, 2013; DIAS et al., 2017). Estudos mostraram que a
hipertensão em pacientes pediátricos pode variar de 1 a 13%, estando relacionado com a tecnica de
medição e visita única. Quando o diagnóstico é realizado após varias aferições, a prevalência tende a
cair para 1% (SALGADO; CARVALHAES, 2003). A HA pode ser controlada e previnida mediante
outras medidas, por intervenção farmacológica e não farmacológica. Dessa forma, complicações
secundárias, como o acidente vascular cerebral, lesões em tecidos e órgãos e desenvolvimento de
placas ateromatosas, podem ser evitadas (CHUNG et al., 2005).
O besilato de anlodipino (AND) é um dos fármacos anti-hipertensivos utilizados no manejo
farmacológico da HA em pediatria. Seu uso é off label, sendo recomendada dose diária entre 0,1 e
0,6 mg/kg, administradas de 1 a 2 vezes ao dia (SALGADO; CARVALHÃES, 2003; GONÇALVES;
HEINECK, 2016). Seu mecanismo de ação consiste em bloquear os canais de cálcio, impedindo que
aconteça o influxo do íon para o interior das células (KATZUNG et al., 2014). No mercado brasileiro, o
besilato de anlodipino é encontrado, sozinho ou associado, nas formas farmacêuticas comprimido e
cápsula, nas concentrações de 5 e 10 mg. No entanto, tais formas de apresentação não são
adequadas para administração em crianças, em função da não aceitação e da dificuldade de
deglutição. Ainda, as doses disponíveis não são adequadas às necessidades terapêuticas dessess
pacientes, requerendo, muitas vezes, ajustes de doses e manipulação das formas farmacêuticas, o
que pode causar erros de medicação, tanto no ambiente hospitalar como no doméstico (PEREIRA et
al., 2016).
Uma vez que o AND também é prescrito para pacientes pediátricos e que não há formas
farmacêuticas comercialmente disponíveis, para uso exclusivo por esta população, justifica-se o
preparo de formas farmacêuticas alternativas, entre as quais se destacam os tabletes orodispersíveis
(TODs). TODs são formas farmacêuticas sólidas orais, de dose única, destinadas à desintegração na
cavidade bucal, não sendo necessária a deglutição do medicamento. Podem conter edulcorantes e
flavorizantes e destinam-se à administração de fármacos em baixas concentrações. Em escala

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magistral, são preparados por moldagem em tableteiro, no qual uma massa úmida contendo o
fármaco, diluentes, flavorizantes e edulcorantes, é pressionada. A massa úmida é obtida pela adição
de um líquido molhante ou solução aglutinante (ALLEN, 2002; CHUNG et al., 2005).
Neste cenário, o objetivo do presente trabalho foi avaliar a qualidade de TODs preparados em
uma farmácia magistral situada em Vitória, no Espírito Santo (ES) e, mediante a realização de
ensaios farmacopeicos e descritos na literatura científica.

Metodologia

Tabletes orodispersíveis
Foram manipulados 90 noventa TODs em uma farmácia magistral de Vitória, no estado do
Espírito Santo (ES). Tabletes de 200 mg, contendo o AND naconcentração de 2,5 mg, foram
preparados por moldagem, utilizando edulcorante, flavorizante, lactose como diluente único e álcool
etílico, para umedecer a massa, tornando-a passível de moldagem. Visando o anonimato do
estabelecimento, a identificação das amostras foi feita através de siglas (LA).

Avaliação do aspecto e determinações físicas

Os ensaios de controle de qualidade nos TODs foram realizados de acordo com métodos
descritos para unidades posológicas sólidas orais, na Farmacopeia Brasileira 6ª edição (2019) e na
Farmacopeia Europeia 8ª edição (2013). A determinação do teor foi feita mediante validação de
método espectrofotométrico validado segundo a Resolução da Diretoria Colegiada 67/2007 (2007). O
tempo de desintegração foi determinado conforme descrito por Desai et al. (2011). As análises foram
feitas em triplicata e os resultados foram expressos como a média e o desvio padrão.
O aspecto dos TODs foi determinado mediante análise macroscópica das unidades, mediante
avaliação da coloração, homogeneidade da cor, integridade, presença de fissuras ou rachaduras e da
textura. A espessura foi medida em micrômetro digital (Mitutoyo, modelo MCD 25-PX), em 20
unidades.
Para a determinação do peso médio foi empregado Método Geral descrito na Farmacopeia
Brasileira 6ª edição (2019) para unidades posológicas. 20 unidades posológicas foram separadas,
aleatoriamente, e foram pesadas, individualmente, em balança analítica (Shimadzu, modelo AUY220).
De acordo com a Farmacopeia Brasileira 6ª edição (2019), para unidades posológicas cujo peso
médio variam entre 80 mg e 250 mg, o limite de variação tolerado é de ± 7,5% em relação ao peso
médio nominal.
Para a determinação da dureza foi utilizado Método Geral descrito na Farmacopeia Brasileira
6ª edição (2019), em 10 tabletes, empregando durômetro (Nova Ética, modelo Ethik-298ATTS).
Para a determinação do tempo de desintegração, foi empregada metodologia descrita por
Desai et al. (2011): 6 unidades foram posicionadas no meio de uma placa de petri com dimensões de
6,5 x 6,5 cm e, em cada placa, foram adicionados 25 mL de meio. O tempo para desintegração foi
determinado utilizando cronômetro. Os meios testados foram água deionizada e tampão saliva-
simulada, ambos previamente aquecidos em banho-maria à 37°C. A cada 10 segundos as placas
eram agitadas levemente. Foi observado o tempo necessário para a total desintegração dos TODs.
Segundo a Farmacopeia Europeia 8ª edição (2016), o tempo de desintegração dos TODs deve ser
inferior a 3 minutos.

Determinação do teor de fármaco

Para o doseamento do AND nos TODs, foi utilizado método espectrofotométrico, previamente
validado. Foram tomadas 10 unidades, aleatoriamente, que foram triturados em gral com pistilo.
Desta mistura tomou-se o equivalente a um peso médio (cerca de 200 mg), que foram dissolvidos em
sistema solvente de HCl:Metanol. Foram realizadas diluições sucessivas, empregando o mesmo
sistema solvente, até obtenção de uma solução na concentração final de 3 µg.mL-1. A absorvância
desta solução foi medida em espectrofotômetro UV-Vis (RIGOL, modelo ULTRA-3000 Series), a 364
nm. O experimento foi feito em triplicata e foram realizadas três repetições de leituras. Os resultados
do teor foram expressos como a média, teor em porcentagem em relação ao valor declarado.

Resultados

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 Imagem representativa dos TODs é apresentada na Figura 1. Os resultados obtidos nas
determinações físicas podem ser vistos na Tabela 1. O peso individual de cada unidade posológica é
dado na Tabela 2.
Figura 1. Fotografia dos tabletes

Fonte: os autores (2019).

Tabela 1. Resultados obtidos nos ensaios de espessura, dureza e tempo de desintegração

Lote A
Média ±DP
Espessura (mm) 3,88 0,242
Dureza (N) 23,23 7,55
Desintegração em água (s) 54,5 15,05
Desintegração em tampão (s) 48 5,329
Fonte: os autores (2019).

Tabela 2. Resultados obtidos para na determinação do peso médio para cada unidade posológica e o
desvio percentual da média

Amostra Peso individual (g) Desvio percentual da média (%)

LA1 0,174 87,00
LA2 0,218 109,00
LA3 0,215 107,50
LA4 0,211 105,50
LA5 0,200 100,00
LA6 0,204 102,00
LA7 0,180 90,00
LA8 0,200 100,00
LA9 0,191 95,50
LA10 0,179 89,50
LA11 0,199 99,50
LA12 0,211 105,50
LA13 0,200 100,00
LA14 0,221 110,50
LA15 0,211 105,50
LA16 0,206 103,00
LA17 0,166 83,00
LA18 0,202 101,00
LA19 0,198 99,00
LA20 0,163 81,50
Fonte: os autores (2019).

Tabela 3. Resultados encontrados na determinação do teor de fármaco para cada réplica e valor do
teor médio encontrado

Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 Valor médio

Teor médio
(µg/mL) (µg/mL) (µg/mL) (µg/mL)

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 3,188 3,126 3,049 3,121 2,601 (mg) 104,04%

Discussão
Os TODs apresentaram coloração amarelo clara, com coloração heterogênea e aspecto
marmorizado. As unidades se mostraram quebradiças e friáveis, com superfície rugosa e presença de
fissuras.
De acordo com os resultados observados na Tabela 1, a espessura média dos tabletes
referentes ao lote A, foi de 3,884 (±0,242), indicando diferença considerável na dimensão dos
tabletes. Tal achado corrobora com o observado na avaliação macroscópica das características
organolépticas, onde a ausência de homogeneidade pode oferecer riscos à segurança no tratamento
farmacoterapêutico.
A dureza média obtida foi de 23,23 N (±7,55). A determinação da dureza de um medicamento
demonstra a resistência que o comprimido ou tablete possui quando aplicado uma força mecânica.
Embora tal teste não possua valores de referência, estudos descritos na literatura demonstraram
relação direta da dureza com o tempo de desintegração de tabletes orodispersíveis (BRASIL, 2019;
AULTON; TAYLOR, 2016).
Como pode-se observar na Tabela 1, os tabletes do lote A apresentaram tempo de
desintegração inferior a 1 minuto, onde, quando testado em água apresentou tempo médio de 54,5
(±15,057), demonstrando características desejáveis para a formulação. Os TOD’S quando testados
em tampão de saliva simulado, também apresentaram valores inferiores a 1 minuto, com tempo
médio de 48 segundos (±5,329). Segundo a Farmacopeia Europeia 8ª edição (2016), os tabletes
orodispersíveis não devem possuir tempo de desintegração prolongado, sendo inferior a 3 minutos,
uma vez que de acordo com as características da formulação, a desintegração deve ocorrer
rapidamente na cavidade oral antes da deglutição (DEY; MAITI, 2010). Entretanto, a FDA recomenda
que os valores de tempo de desintegração sejam inferiores a 30 segundos. E, tabletes orodispersíveis
com finalidade de administração de medicamentos de uso pediátrico, o tempo de desintegração deve
ser o menor possível (KLIGMANN et al., 2015).
Tal achado demonstrou que os TOD’S com besilato de anlodipino incorporado apresentaram
tempo de desintegração desejável para formulações alternativas para o tratamento de pacientes com
disfagia, como recomendado na Farmacopeia Europeia 8ª edição (2016).
De acordo com a Farmacopeia Brasileira 6ª edição (2019), para formulações cujo peso médio
é superior a 80 mg e inferior a 250 mg (peso médio dos TOD’s = 200 mg) o limite de variação do peso
das unidades é de ± 7,5%, sendo permitido aceitar duas unidades fora do especificado, entretanto,
nenhuma delas pode estar acima ou abaixo do dobro do limite estabelecido. Como pode ser
observado no Tabela 2, oito unidades do Lote A excederam o limite máximo de variação estabelecido,
apresentando valores de desvio de percentual variando de 81,50 e 110,50 %, estando fora do limite
de variação preconizado pela Farmacopeia Brasileira 6ª edição (2019), onde valores variando entre
92,5% e 107,5% (185 mg e 215 mg) cumpririam os requisitos estabelecidos. Apesar de se
apresentarem embalados individualmente em blísteres metálicos, os TODs parecem ter sofrido ação
da umidade, uma vez que muitas unidades posológicas apresentaram fissuras e variação da
espessura. Outra possível explicação para estes problemas, bem como para a não conformidade do
peso médio, é a ocorrência de falhas na técnica de preparo, tais como uso excessivo de líquido
aglutinante, secagem incompleta dos TODs, não calibração do molde usado na manipulação do
produto ou a aplicação de pouca força no processo de moldagem.
De acordo com os resultados obtidos na metodologia previamente validada, pode-se afirmar a
espectrofotometria ultravioleta pode ser utilizada para quantificação do besilato de anlodipino, uma
vez que, apresentou linearidade, seletividade, precisão, exatidão e robustez recomendados pela
legislação. O doseamento foi realizado em triplicata, obtendo-se concentração média para
determinação de teor final, podendo ser observado na Tabela 3.
O doseamento da formulação do lote A obteve teor médio de 104,04%, equivalente a 2,601
mg em relação ao valor declarado. Todavia, a quantidade superior ao valor declarado pode estar
relacionada a ausência de uniformidade do peso médio, uma vez que na avaliação deste parâmetro,
oito amostras apresentaram valor fora do limite de variação permitido pela legislação vigente.

Conclusões

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 Os TODs manipulados foram considerados inadequados para a dispensação uma vez que as
unidades posológicas se mostraram frágeis e quebradiças, com grande variação da espessura.
Ainda, houve grande variação do peso médio, com 8 unidades com peso médio fora dos limites
especificados. A formulação deve ser submetida ao re-desenvolvimento farmacotécnico, com
possíveis alterações nos excipientes selecionados, no método de preparo ou na embalagem final,
requerendo a realização de análises da qualidade dos novos lotes.

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