Estudo dirigido

Dissolução/intercambialidade/Bioisenção

PARTE I. Com base nas referências bibliográficas indicadas e resoluções/normas atuais da

ANVISA, responda as seguintes questões:

1. Discuta o que entendes por dissolução e quais os objetivos da realização de ensaios de

dissolução.

Dissolução é o acontecimento em que uma partícula de um fármaco é dissolvida em um meio de

dissolução. Os objetivos de realizar ensaios de dissolução é a determinação da quantidade de
substância ativa dissolvida no meio de dissolução quando o produto está submetido à ação de
aparelhos específicos e de acordo com condições experimentais descritas na literaura científica,
medindo a taxa de liberação do fármaco da forma farmacêutica. Os ensaios de dissolução
também garantem que as preparações estejam em conformidade com as especificações do
produto; avaliam o efeito das formulações e variáveis do processo na biodisponibilidade do
fármaco no desenvolvimento do medicamento; e fornecem um indicativo de desempenho in vivo.

2. Como são realizados os ensaios de dissolução? Discuta brevemente sobre os tipos de aparatos
de dissolução e para quais formas farmacêuticas se aplicam. Quais formas farmacêuticas são
isentas da realização de ensaios de dissolução.

Os ensaios de dissolução são específicos, portanto encontrados na monografia de cada

produto. Na farmacopéia brasileira são descritos os seguintes itens: meio de dissolução (qual
substância colocar na cuba); tempo; temperatura; tipo de aparelhagem (se serão cestas, pás,
células de fluxo, cilindros, etc); e as unidades. Os equipamentos de cesta e de pás são os de
primeira escolha e mais adequados para formas farmacêuticas de liberação imediata do que
para liberação modificada. Os equipamentos de cilindros recíprocos são usados para formas
farmacêuticas de liberação modificada e os de célula de fluxo para fármacos pouco solúveis.O
teste de dissolução pretende demonstrar se o produto analisado atende às exigências relatadas
na monografia do fármaco presente em comprimidos, cápsulas e em outros casos que requerem
esse ensaio.
O ensaio de perfil de dissolução é normalmente aplicado a formas farmacêuticas sólidas de
administração por via oral, mas não restrito a essas formas. O teste não é recomendado para
produtos já em solução ou pó que resulte em solução; também não recomendado para sprays
nasais de ação imediata e pós ou suspensões de ação pulmonar imediata.

3. O que entendes por intercambialidade e equivalente terapêutico? Quando a intercambialidade

entre dois medicamentos é possível?

Equivalente farmacêutico é o medicamento que possui quantidades idênticas do mesmo

fármaco (molécula terapeuticamente ativa ou substância ativa), que está na mesma forma
farmacêutica; não há necessidade de conter exatamente os mesmos excipientes, mas devem
atender os mesmos critérios descritos na monografia das farmacopéias ou para outros padrões
aplicáveis de qualidade. Equivalente terapêutico também é usado para indicar formulações
farmacêuticas que fornecem essencialmente o mesmo efeito terapêutico quando administrados
nas mesmas pessoas e com idêntico regime terapêutico. A intercambialidade de medicamentos
é a troca de produtos com a mesma qualidade, segurança e eficácia, obtendo-se sucesso no
tratamento, sendo possível somente quando os dois medicamentos tenham equivalência
 terapêutica demonstrada, de acordo com os ensaios científicos.

4. O que é bioequivalência? Segundo a legislação brasileira, medicamentos similares devem

apresentar estudos de bioequivalência?

A bioequivalência é quando dois produtos farmacêuticos são comparados em quantidade total

de um fármaco específico absorvido intacto para a circulação sistêmica a partir de uma forma
farmacêutica teste e outra forma reconhecida e também padrão; determina-se então se as
formas farmacêuticas teste e padrão que contém doses idênticas do fármaco são equivalentes
ou não, relacionando-se suas disponibilidades sistêmicas, ou seja, suas taxas e extensões de
absorção.
Segundo a legislação, RDC N° 391 de 9 de agosto de 1999, medicamentos similares devem
apresentar estudos de bioequivalência. “Para registro de medicamento similar, a empresa
deverá apresentar estudo de biodisponibilidade, exceto para os medicamentos que se
enquadrem nas situações previstas no Anexo V”.

5. O que é o Sistema de Classificação Biofarmacêutica e como é aplicado no estabelecimento de

correlações in vitro/in vivo (iv/iv)?

Após se determinar a solubilidade do insumo farmacêutico ativo, é aconselhável que seja

classificado conforme o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB). O SCB é um guia para
a previsão da absorção intestinal de fármacos para medicamentos administrados por via oral
baseada na solubilidade, dissolução e permeabilidade de fármacos. Ele é usado para descrição
dos principais fatores responsáveis pela absorção de uma substância e identificação da
possibilidade de que mudanças na formulação ou no processo de fabriação possam afetar as
características farmacocinéticas do produto, em consequência, a segurança e eficácia.
O SCB é aplicado para inclusão de lotes que não foram capazes de demonstrar perfil
farmacocinético aceitável in vivo. Para esse quesito, deve-se demonstrar que o método de
dissolução tem a capacidade de distinguir lotes com desempenho in vivo aceitáveis de outros
que apresentaram resultados insatisfatórios in vivo. Podem ser usados os resultados de estudos
clínicos ou de estudos de bioequivalência/biodisponibilidade do medicamento.
Também é aplicado para comparação entre resultados dos parâmetros farmacocinéticos e
ensaios in vitro; quando não houver disponibilização de lotes reprovados in vivo, podem-se
correlacionar resultados dos ensaios in vitro com dados dos lotes submetidos a estudos in vivo.
Determinada a capacidade do método de dissolução para predizer o comportamento do produto
in vivo, pode-se admitir de que o método é diferenciativo.

6. O que é bioisenção? Descreva quais os casos em que a bioisenção se aplica em relação à

forma farmacêutica e em relação às demais dosagens.

Bioisenção é a não exigência de um estudo de biodisponibilidade relativa ou de bioequivalência

in vivo para que um medicamento seja registrado pela autoridade sanitária, na condição de que
um ensaio in vitro adequado pode fazer a substituição do estudo in vivo. A bioisenção é
justificada em termos éticos por reduzir ensaios para medicamentos empregando seres
humanos.
Há casos de aplicação da bioisenção, tais como medicamentos genéricos ou similares que
estejam em determinadas formas farmacêuticas (soluções aquosas e pós para reconstituição)
desde que incluam o mesmo fármaco com a mesma concentração e excipientes que tenham a
mesma função daqueles que estão no medicamento referência; gases; medicamentos de
aplicação tópica e sem efeito sistêmico; soluções oleosas parenterais que contenham o mesmo
fármaco na mesma concentração e mesmo veículo oleoso em relação ao medicamento
referência.
7. Cite três fármacos candidatos à bioisenção de acordo com o Sistema de Classificação
Biofarmacêutica (SCB). Quais as exigências da ANVISA quanto aos ensaios de dissolução para
fins de solicitação de bioisenção?

Candidatos à bioisenção: paracetamol, fluconazol e cloridrato de propranolol.

A análise de medicamentos teste e referência para o estudo de dissolução deve ser feita de
preferência seguindo as monografias correspondentes descritas na Farmacopeia Brasiliera ou
outros compêndios autorizados pela legislação em vigência. Tudo isso seguindo a Resolução
RDC nº 31/10, a qual determina a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de
Perfil de Dissolução Comparativo, além das suas alterações posteriores.
O solicitante deve apresentar dados que comprovem a rápida dissolução do fármaco a partir da
forma farmacêutica. No mínimo 85% do fármaco deverá se dissolver em até 30 minutos, em
todas as condições testadas, tanto para o medicamento teste quanto para o de referência.

PARTE II. Comparação do perfil de dissolução da hidroclortiazida a partir de comprimidos contendo

10 mg de fármaco.

1. Ensaio de dissolução:
 Aparelho de dissolução USP 1_Método das cestas
 Meio: ácido clorídrico 0,1 M
 Volume de meio 900 mL
 Velocidade de agitação 100 rpm
 Coleta: 5, 10, 15, 20, 30, 45 e 60 min.
 Método analítico: Espectrofotometria de absorção no UV a 273 nm.
 Equação da reta da curva de calibração: y = 0,083x – 0,0509.
 TABELA 1. Percentual dissolvido de hidroclortiazida dos medicamentos referência, teste de teste 2
(média ± DP).

Referência Teste 1 Teste 2

5 22,26 ± 0,73 24,24 ± 1,50 15,09 ± 2,94

10 38,34 ± 1,35 41,12 ± 2,02 21,30 ± 2,93
15 64,84 ± 7,49 68,96 ± 1,67 28,84 ± 4,87
20 78,36 ± 3,66 80,72 ± 6,44 37,98 ± 5,54
30 83,02 ± 1,61 85,09 ± 3,31 71,01 ± 2,97
45 97,70 ± 1,47 98,16 ± 3,39 78,97 ± 2,05
60 101,82 ± 3,04 99,27 ± 3,30 90,41 ± 2,02

2. Cálculo dos valores f1 e f2.

Referência & Teste 1

Tempo (min) % Dissolvida % Dissolvida [Rt-Tt] [Rt-Tt]2
Rt (referência) Tt (teste)
5 22,26 24,24 1,98 3,92
10 38,34 41,12 2,78 7,73
15 64,84 68,96 4,12 16,97
20 78,36 80,72 2,36 5,57
30 83,02 85,09 2,07 4,28
45 97,70 98,16 0,46 0,21
60 101,82 99,27 2,55 6,50
 (somatório) 486,34 497,56 16,32 45,18

Referência & Teste 2

Tempo (min) % Dissolvida % Dissolvida [Rt-Tt] [Rt-Tt]2
Rt (referência) Tt (teste)
5 22,26 15,09 7,17 51,41
10 38,34 21,30 17,04 290,36
15 64,84 28,84 36,0 1296,0
20 78,36 37,98 40,38 1630,54
30 83,02 71,01 12,01 144,24
45 97,70 78,97 18,73 350,81
60 101,82 90,41 11,41 130,20
 (somatório) 486,34 343,6 142,74 3893,56

Valores de f1 e f2 (Todos os cálculos devem ser demonstrados)

f1 f2
Referência & Teste 1 3,35 78,18
Referência & Teste 2 29,35 31,35

Cálculos:
Referência & Teste 1:

f1 = {16,32 / 486,34} x 100 f2 = 50 log { [ 1 + 1/7 (45,18) ]-0,5 x 100}

f1 = {0,03355} x 100 f2 = 50 log { [ 1 + 6,454 ]-0,5 x 100}
f1 = 3,35 f2 = 50 log { 0,366 x 100 }
f2 = 50 log {36,62}
f2 = 78,18

Referência & Teste 2:

f1 = {142,74 / 486,34} x 100 f2 = 50 log { [ 1 + 1/7 (3893,56) ]-0,5 x 100}

f1 = {0,2935} x 100 f2 = 50 log { [ 1 + 556,22 ]-0,5 x 100}
f1 = 29,35 f2 = 50 log { 0,0423 x 100 }
f2 = 50 log {4,236}
f2 = 31,35

3. Conclusões (discutir os resultados com base no conceito de Equivalência Farmacêutica)

Os valores que vão assegurar a similaridade de dois perfis de dissolução são: entre 0 - 15 para
f1 e de 50 - 100 para f2.
Para os valores de f1, quanto mais próximo de zero, mais idênticos são os perfis dos fármacos
e, conforme esse valor aumenta, mais diferentes são os perfis. Para os valores de f2, quanto mais
próximo de 100 mais idênticos são os perfis, e conforme esse valor vai diminuindo, a diferença entre
os perfis médios aumenta.
Dos resultados obtidos para a Referência & Teste 1, pode-se concluir que há similaridade com
a amostra de referência, pois os valores de f1 e f2, respectivamente, 3,35 e 78,18, estão dentro dos
valores preconizados. Os resultados asseguram a qualidade do produto e a biodisponibilidade do
fármaco em relação com o medicamento de referência.
Com os resultados obtidos para a Referência & Teste 2, conclui-se que tanto para f1 quanto
para f2, respectivamente 29,35 e 31,35, os valores se encontram fora do intervalo de variação ideal
para identificação da similaridade. Dessa forma, o valor de f1 passando de 15 e o f2 estando abaixo de
50, pode-se dizer que o fármaco teste 2 não apresenta equivalência farmacêutica com o medicamento
referência.
Referências Bibliográficas:

ARRUNATEGUI et al. Biopharmaceutics classification system: importance and inclusion

in biowaiver guidance. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 1, n.1, 2015.
http://dx.doi.org/10.1590/S1984-82502015000100015

AULTON, M.E. & TAYLOR, K. (Eds.) Delineamento de formas farmacêuticas. 4 ed. São Paulo (SP):
Artmed, 2016. (Capítulos 21 e 35).

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC n°. 391 de 9 de agosto de
1999. Brasília, DF, 1999.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC no. 134 de 29 de maio de 2003.
Dispõe sobre a adequação dos medicamentos já registrados. Brasília, DF, 2003, 7p.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC no. 31 de 11 de agosto de 2010.
Dispõe sobre a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução
Comparativo. Brasília, DF, 2010, 14p.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC no. 37 de 03 de agosto de 2011.
Dispõe sobre o Guia para isenção e substituição de estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência e dá outras providências. Brasília, DF, 2011, 13p.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Instrução Normativa no. 10 de 29 de setembro

de 2016. Determina a publicação da “Lista de fármacos candidatos à bioisenção baseada no
Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB)” e dá outras providências. Brasília, DF, 2016, 2p.

Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia de dissolução aplicável a medicamentos

genéricos, novos e similares. Brasília, DF, 2018, 36p.

PIANETTI, G. A., CESAR, I. C., NOGUEIRA, F.H.A. Equivalência Farmacêutica de Medicamentos:

In STORPIDIS ET AL., Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015. P. 109-114.