Investigação, 14(6):31-37, 2015
REVISÃO DE LITERATURA | CLÍNICA DE
PEQUENOS ANIMAIS
MV. Orlando M. Mariani1*, MV. Dr. Paulo C. Ciarlini2, MV. Elaine C. Stupak1, MV. Dr. Cristiane S. Honsho1,
MV. Jessica C. Barros1, MV. Natacha A. Alexandre1
RESUMO
No tratamento da leptospirose canina podem ser empregados diferentes tipos e formulações de antibióticos, porém
a eficiência dos mesmos ainda não foi adequadamente revisada. Desta forma, realizou-se uma revisão sistemática na
qual foi avaliada a eficácia da antibioticoterapia no tratamento da leptospirose em cães. Três bases de dados (Pubmed,
Scielo e Bireme) foram utilizadas para testar três hipóteses: Os tratamentos da leptospirose canina com antibióticos são
mais efetivos do que o placebo; o tratamento da leptospirose canina com antibióticos não promove efeitos colaterais
indesejáveis; a droga de escolha para o tratamento da leptospirose canina é a doxiciclina. Os critérios de inclusão foram
qualquer tipo de estudo clínico, revisão sistemática e meta-análise, em língua portuguesa e inglesa, que tenham avaliado
a eficácia e efeitos colaterais de qualquer antibiótico em pacientes com leptospirose, independentemente da forma de
confirmação do diagnóstico. Foram selecionados doze estudos, publicados entre 1996 e 2010. Ao contrário dos estudos
realizados em humanos, nenhum estudo realizado com cães relata qualquer tipo de efeito colateral associado à terapia
com antibióticos. Na literatura revisada não há qualquer investigação que compare a eficácia da doxiciclina com outras
classes de antibióticos ou placebo em cães. Não há evidências científicas que os tratamentos da leptospirose canina
com antibióticos são mais efetivos do que o placebo, assim com não há estudos confiáveis que permitam afirmar que
tais tratamentos não causem efeitos colaterais indesejáveis. Portanto não foi possível concluir que a doxiciclina é o
tratamento de escolha para o tratamento da leptospirose canina.
Palavras-chave: cão, doxiciclina, efeitos colaterais, leptospiremia, placebo
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31
TRATAMENTO DA
LEPTOSPIROSE CANINA:
UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
Canine leptospirosis treatment : a systematic review
1
Universidade de Franca - UNIFRAN, Franca, São Paulo, Brasil.
2
Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” – UNESP – Araçatuba, São Paulo, Brasil.
*Av. Dr Armando Sales Oliveira, 201, CEP: 14.404-600, Pq. Universitário, Franca – SP.
Email: omm1988@hotmail.com
ABSTRACT
As treatment of canine leptospirosis can be employed various types and antibiotic formulations, but the efficiency
thereof has not been adequately reviewed. Thus, there was a systematic review in which we evaluated the effectiveness
of antibiotic therapy in the treatment of leptospirosis in dogs. Three databases ( Pubmed , Scielo and Bireme) were
used to test three hypotheses: The treatment of canine leptospirosis with antibiotics are more effective than placebo;
Treatment of canine leptospirosis with antibiotics does not promote undesirable side effects; The drug of choice for the
treatment of canine leptospirosis is doxycycline. Inclusion criteria were any clinical trial, systematic review and meta-
analysis, in Portuguese and English, which have evaluated the efficacy and side effects of any antibiotic in patients
with leptospirosis, whatever the form of confirmation of the diagnosis. We selected twelve studies published between
1996 and 2010. Unlike the studies performed in humans, no study with dogs report any side effects associated with
antibiotic therapy. In the literature reviewed there is no research that compares the effectiveness of doxycycline with
other classes of antibiotics or placebo in dogs. There is no scientific evidence that the treatment of canine leptospirosis
with antibiotics are more effective than placebo , with so there are no reliable studies to assert that such treatments do
not cause undesirable side effects. Therefore it was not possible to conclude that doxycycline is the treatment of choice
for the treatment of canine leptospirosis.
Keywords: dog, doxycycline, leptospiremia, placebo, side effects

INTRODUÇÃO
A leptospirose é uma enfermidade infecciosa de
importância mundial, pois afeta seres humanos e animais. O
gênero Leptospira é dividido em duas espécies, L. interrogans,
considerado patogênico para humanos e animais e L. biflexa,
classificada como não patogênica (LEVETT, 2001). Os cães
podem se infectar por diferentes sorovares da espécie
L. interrogans, sendo o icterohaemorrhagiae, grippotyohosa,
pomona e bratislava os mais comuns (GREENE, 2006).
O gênero patogênico pode infectar o hospedeiro, a
partir da água contaminada com urina de animais doentes ou
portadores, através da pele lesada ou íntegra, pela mucosa do
trato gastrointestinal, nasal e conjuntival (CORRÊA e CORRÊA,
1992). Após penetrar no organismo do hospedeiro, a bactéria
se multiplica de forma rápida e ativamente no sangue dando
origem à fase de leptospiremia. Em seguida, espalha-se
rapidamente pelo organismo, replicando-se em diversos
tecidos como o fígado, baço, rins, sistema nervoso central, olhos
e no trato genital (GREENE, 2006). Sherding (2003), afirma que
a leptospiremia ocorre entre quatro e doze dias pós-infecção e
que os alvos primários são os rins e o fígado.
Em cães, a enfermidade é caracterizada por diversos sinais
clínicos, podendo os animais infectados apresentarem desde um
quadro assintomático até forma superaguda, aguda, subaguda
ou crônica da doença (FREIRE et al. 2008). A severidade dos
sinais clínicos varia de acordo com o estado de vacinação do
cão, idade, virulência do sorovar, grau de exposição à doença e
resposta imune do hospedeiro (McDONOUGH, 2001). Em suma,
os Médicos Veterinários devem suspeitar de leptospirose em
casos em que os cães apresentem sinais clínicos de insuficiência
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renal e/ou hepática, uveíte, hemorragia pulmonar, febre aguda
e aborto (SYKES et al. 2011).
Leucopenia seguida de leucocitose, anemia, hiponatremia,
hipocalcemia, hiperfosfatemia, hipoalbuminemia, azotemia,
hiperbilirrubinemia, aumento de ALT, FA e AST são achados
laboratoriais que podem estar presentes em animais doentes
(LAPPIN, 2006).
O teste de aglutinação microscópica (MAT) é o teste
laboratorial mais utilizado para a detecção de anticorpos anti-
Leptospira (LANGSTON e HEUTER, 2003). O diagnóstico definitivo
é obtido através da identificação do agente na urina, sangue ou
tecidos. Essa identificação pode ser feita pela microscopia de
campo escuro ou contraste de fase da urina e por PCR de fluídos
biológicos (LEVETT, 2001).
O tratamento da leptospirose canina varia de acordo
com cada caso específico. Entre as condutas terapêuticas,
as que se destacam incluem a hidratação e correção dos
distúrbios hidroeletrolíticos, diálise, transfusão sanguínea
e antibioticoterapia (GUIDUGLI, 2000). Existe uma gama de
antibióticos (doxiciclina, penicilina, ampicilina, amoxicilina,
quinolonas e macrolídeos) de diferentes formulações e doses
que podem ser considerados no tratamento da leptospirose
canina, dentre eles a doxiciclina por via oral na dose de 5 mg/kg a
cada 12 horas durante o período de três semanas, é considerada
a droga de escolha (GREENE, 2006; GOLDSTEIN, 2010).
Segundo Guidugli (2000) o estudo clínico randomizado é
considerado o melhor tipo de estudo para determinar a eficácia
de uma droga no tratamento de determinada doença, entretanto,
mesmo este modelo de investigação pode apresentar resultados
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discordantes. Portanto, para a escolha do tratamento mais eficaz,
o ideal seria realizar uma revisão sistemática de ensaios clínicos,
pois além de ser um método reprodutível, apresenta critérios
definidos de avaliação, para inclusão e exclusão de estudos,
de acordo com sua qualidade. Neste sentido Guidugli (2000)
realizou uma revisão de literatura sistemática e metanálise
sobre o tratamento da leptospirose em humanos e concluiu
que não é possível determinar a efetividade nem a segurança
dos antibióticos, incluindo a doxiciclina, devido à ausência de
poder estatístico e à baixa qualidade dos estudos. O mesmo
autor constatou que em relação à leptospirose humana não há
ensaios clínicos aleatórios que tenham comparado diferentes
tipos de antibióticos entre si, ou outros regimes terapêuticos com
antibióticos que não sejam penicilina e doxiciclina comparadas
ao placebo.
O tratamento da leptospirose canina com antibióticos vem
sendo empregado há muitos anos e não obstante à resistência
microbiana a estes fármacos tenha sido relatada (GREENE, 2006),
a eficácia dessa terapia não tem sido adequadamente revisada.
Neste sentido foi realizada uma revisão de literatura sistemática
sobre a efetividade e segurança de antibióticos no tratamento
da leptospirose em cães.
DESENVOLVIMENTO
Tendo como base as diretrizes da Medicina baseada em
evidências realizou-se uma revisão sistemática que objetivou
testar as seguintes hipóteses:

1. Os tratamentos da leptospirose canina com antibióticos
são mais efetivos do que o placebo.
2. O tratamento da leptospirose canina com antibióticos
não promove efeitos colaterais indesejáveis.
3. A droga de escolha para o tratamento da leptospirose
canina é a doxiciclina.
Para tal foi elaborada uma pergunta estruturada de acordo
com a situação, intervenção e desfecho, conforme preconizado
Castro (2001): Quais antibióticos são eficazes no tratamento da
leptospirose canina? Tal pergunta gerou a seguinte estratégia
para busca na base de dados Pubmed, Scielo e Bireme
(((leptospirosis) AND (treatment) AND (canine) AND (antibiotic))).
A pesquisa sistemática foi realizada entre os meses de
dezembro de 2012 e janeiro de 2013. Em todas as bases de
dados foi utilizada a ferramenta “full text available”. Não foi
utilizado limite de data de publicação, sendo incluindo apenas
textos em inglês e português. Com base na análise dos títulos
e resumos, foram selecionados qualquer tipo de estudo clínico,
revisão sistemática e metanálise que tenham avaliado a eficácia
e efeitos colaterais de qualquer antibiótico em pacientes com
leptospirose, independentemente da forma de confirmação do
diagnóstico. Devido à escassez de publicações sobre a espécie
canina (n=4), estudos realizados em outras espécies também
foram incluídos e a pesquisa foi complementada utilizando-se
os termos “treatment and leptospirosis canine” no site Google
acadêmico.
Dos 164 artigos localizados, foram selecionados e analisados
doze, que avaliaram a eficácia de diferentes antibióticos no
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tratamento da Leptospirose (Quadro 1). Dos doze artigos Leptospira na urina, sangue e tecidos, função renal e hepática
selecionados, três foram relatos de caso, um foi série de casos, dos pacientes. Porém os fatores de maior relevância para a
três foram ensaios clínicos randomizados, quatro foram ensaios avaliação eram a taxa de sobrevivência e cura clínica.
clínicos controlados e uma revisão sistemática com meta-análise
Ressalta-se que nenhum estudo realizado em cães recebeu
(Quadro 1). Três estudos foram realizados com humanos doentes
a pontuação três que garante a qualidade mínima conforme
naturalmente infectados (DAHER, 2000; COSTA et al. 2003;
Jadad (1996).
PHIMDA et al., 2007), três utilizaram hamsters inoculados com
leptospiras de diferentes sorovares (TRUCOLLO, 2002; MOON et
al. 2006; GRIFFITH et al. 2007 ) e cinco estudos foram realizados
com cães doentes, naturalmente infectados por diferentes
sorotipos de leptospiras (BROWN et al.1996; KALLIN et al. 1999;
MATHEWS, 2001; CLAUS, 2008; OLIVEIRA, 2010).
Os trabalhos de maior confiabilidade, ou seja, os ensaios
clínicos randomizados e a revisão sistemática, compararam
a penicilina com placebo, doxiciclina com azitromicina e
penicilina com controle (DAHER, 2000; COSTA et al. 2003),
sendo que o tratamento controle não foi descrito no tratamento
da leptospirose humana. Estudos não randomizados, de
menor qualidade, avaliaram o uso da amoxicilina, ampicilina,
azitromicina, ciprofloxacina, claritromicina, doxiciclina,
gatifloxacina, levofloxacina, ofloxacina, penicilina, telitromicina
no tratamento de hamsters e cães doentes.
Os estudos avaliaram tanto indivíduos suspeitos quanto
casos confirmados da doença. Pode-se observar que os artigos
selecionados para a presente revisão variaram entre si quanto
ao tipo do estudo, amostra, tratamento, via de administração e
tempo de tratamento.
Como forma de avaliar a eficiência dos tratamentos, os
estudos levaram em consideração fatores como presença de
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Quadro 1. Resumo da eficácia e efeitos colaterais de tratamentos da leptospirose em diferentes espécies, de acordo com o tipo de estudo, qualidade (pontuação Jadad), tipo e tempo de uso do antibiótico.
Referência Estudo Jadad Espécie (N) Tratamento Tempo Efeitos Colaterais Resultados
Ampicilina, Doxiciclina, Amoxicilina, Ausência de 2 (18) cães eutanaziados; 8 (82%) sobreviveram e 2 recuperaram a função
Brown et al. (1996) SC 0 Canina (11) 2 – 4 semanas
Penicilina. efeitos colaterais. renal.
Amoxicilina (20mg/kg IV. TID e 10mg/
Ausência de 5 (83%) sobreviveram e recuperaram a função renal. Apenas um animal
Claus (2008) RC 0 Canina (6) kg VO. BID) seguida de Doxiciclina 4 semanas
efeitos colaterais. foi eutanaziado.
(10mg/kg VO. BID).
Penicilina (6000000U/dia dividida em
Costa et al. (2003) ECR 3 Humano (253) 7 dias NI Penicilina: 110 (88%) sobreviveram; Controle: 120 (94,7) sobreviveram.
6 doses de 1000000U); Controle.
Penicilina
Daher (2000) ECR 3 Humano (35) Penicilina (6000000U/dia); Controle. 8 dias aumentou a Penicilina: 15 (94%) sobreviveram.
proteinúria.
Grupo Controle: 50 (100%) vieram a óbito; Doxiciclina: 49 (98%)
sobreviveram; Levofloxacina: 48 (95%) animais tratados com 25 e 50mg/
Docixiclina (5mg/kg IP SID);
kg sobreviveram e 20 (40%) animais tratados com 5mg/kg sobreviveram;
Ciprofloxacina (5, 25 e 50 mg/kg IP
Diarréia induzida Ciprofloxacina: 45 (90%) animais tratados com 50mg/kg sobreviveram, 30
SID); Gatifloxacina (5, 25 e 50 mg/
Griffith et al. (2007) ECC 0 Hamster (250) 5 dias pela Gatifloxacina (60%) animais tratados com 25mg/kg sobreviveram e todos os animais
kg IP SID); Levofloxacina (5, 25 e 50
(50 mg/kg) tratados com 5mg/kg morreram antes do final do estudo; Gatiflixacina:
mg/kg IP SID); Controle (não recebeu
45 (90%) animais tratados com 5mg/kg sobreviveram, 50 (100%) animais
tratamento).
tratados com 25mg/kg sobreviveram e 30 (60%) animais tratados com
50mg/kg sobreviveram.
Penicilina e Doxiciclina: 74 (99%) sobreviveram; Placebo 72 (96%)
Guidugli (2000) RSM _ Humano (150) Placebo; Doxiciclina; Penicilina. NI NI
sobreviveram.
Caso 1 e 2: Penicilina G (40000 U/
Kg dividida em duas doses) seguida
de Amoxicilina (350mg VO. BID) + Trat. 1 e 2: 5
Ausência de
Kalin et al. (1999) RC 0 Canina (3) Doxiciclina (75mg VO. BID) e Caso 3: semanas; Trat. 3 (100%) sobreviveram e foram curados.
efeitos colaterais.
Ampicilina (22 mg/kg IV.) seguida de 3: 4 semanas
Amoxicilina (250mg VO. BID) seguida
de Doxiciclina (60 mg VO. BID).

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Controle: Ampicilina (20mg/kg IV

Ausência de Ampicilina: 5 (71%) sobreviveram; Ampicilina + Diltiazem: 11 (100%)
Mathews (2001) ECC 0 Canina (18) QID); Ampicilina (20mg/kg IV QID) + 1 - 7 dias
efeitos colaterais. sobreviveram.
Diltiazem (0,2-0,5mg/kg IV lenta).
Doxiciclina (50
e 100 mg/kg) Controle 1:Todos os animais vieram à óbito; Controle 2: 9 (90%) animais
Controle 1 (não recebeu tratamento); causou diarreia; sobreviveram; Doxiciclina 1 e 50mg/kg: 8 (80%) animais sobreviveram;
Controle 2 (doxiciclina 5mg/kg IP Azitromicina (100 Doxiciclina 100mg/kg: 9 (90%) animais sobreviveram; Doxiciclina 5,
SID); Doxiciclina (1, 5, 10, 15, 50, e e 100 mg/kg) 10, 15mg/kg: 10 (100%) animais sobreviveram; Todos os animais (60)
100 mg/kg IP SID); Azitromicina (6.25, causou agitação tratados com Azitromicina sobreviveram; Telitromicina: 59 (98%) animais
Moon et al. (2006) ECC 0 Hamster (200) 5 dias
12.5, 25, 50, 100, e 200 mg/kg IP SID); e desconforto sobreviveram; Claritromicina 1, 5, 10, 15mg/kg: Todos os animais (40)
Telitromicina (1, 5, 10, 15, 20, e 40 mg/ abdominal; vieram à óbito; Claritromicina 60mg/kg: 9 (90%) animais sobreviveram;
kg IP SID); Claritromicina (1, 5, 10, 15, Telitromicina (15, Claritromicina 100mg/kg: 7 (70%) animais sobreviveram; Claritromicina
20, e 40 mg/kg IP SID). 20 e 40 mg/kg) 40mg/kg: 6 (60%) animais sobreviveram; Claritromicina 20mg/kg: 3 (30%)
causou agitação e animais sobreviveram.
descarga nasal.
Ausência de
Oliveira (2010) RC 0 Canina (4) Doxiciclina (5mg/kg VO BID). 2 semanas Todos os animais sobreviveram até o final do estudo.
efeitos colaterais.
Vômito e náusea,
Doxiciclina (200mg/kg VO na primeira Doxiciclina:
principalmente
dose seguida de 100mg/kg VO BID); 7 dias Doxiciclina: 140 (96,5) pacientes sobreviveram; Azitromicina: 147 (97,4%)
Phimda et al. (2007) ECR 3 Humano (296) em pacientes
Azitromicina: (1g de dose inicial Azitromicina: 2 pacientes sobreviveram.
tratados com
seguido de 500mg SID). dias
Doxiciclina.
Ampicilina 40mg/kg: Ao final do estudo esta dose não foi suficiente para
eliminar a Leptospira do organismo dos animais; Ampicilina 100mg/kg:
Ampicilina (40 e 100mg/kg IM SID);
Eliminou a Leptospira do sangue, fígado e baço, porém, não foi capaz de
Trucollo (2002) ECC 0 Hamster (72) Ofloxacina (15 e 30mg/kg IM SID); 1 - 6 dias
eliminar dos rins. Ofloxacina 15 e 30mg/kg: Não foi capaz de eliminar a
Doxiciclina (10mg/kg IM SID).
leptospira do sangue ao final do estudo; Doxiciclina: Eliminou totalmente
a Leptospira do organismo dos animais até o final do estudo.
SC = Série de casos RC = Relato de casos ECC = Estudo clínico controlado ECR = Estudo clínico randomizado RSM = Revisão sistemática e meta-análise SID = Uma vez ao dia BID = Duas vezes ao dia TID = Três vezes ao dia IV = Intravenoso IM = Intramuscular IP = Intraperitoneal VO = Via oral

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Evidências de que os antibióticos são mais efetivos que
o placebo no tratamento da leptospirose canina
Não foram encontrados nas bases de dados consultadas
estudos que comparassem a eficiência do uso de uma substância
inerte em relação ao uso de antibióticos no tratamento de cães
infectados por leptospirose. Portanto, dentre os 12 estudos
selecionados, não existem evidências para confirmar ou negar
a hipótese de que os antibióticos são mais eficientes que o
placebo.
Há um pequeno número de estudos realizados em pacientes
humanos nos quais foi comparada ao placebo a eficácia de
antibióticos em pacientes com leptospirose. Guidugli (2000)
realizou uma revisão sistemática com meta-análise abordando
este tema em humanos e chegou à conclusão de que, também
na medicina humana, não existem evidências convincentes de
que a antibioticoterapia é mais eficiente do que a terapia com
placebo no tratamento da leptospirose.
Evidências de que tratamento da leptospirose com os
antibióticos não causam efeitos colaterais em cães
Os cinco estudos realizados com cães não relataram
qualquer tipo de efeito colateral associado à terapia com
antibióticos, entretanto dois trabalhos com humanos (DAHER,
2000; PHIMDA et al. 2007) e dois com hamsters (MOON et al.
2006; GRIFFITH, 2007) apontaram evidências de que o uso da
antibioticoterapia pode acarretar em efeitos colaterais.
Phimda et al. (2007) comparando o uso da doxiciclina em
relação à azitromicina, relataram que em humanos os efeitos
adversos mais frequentes são a náusea e o vômito e estão mais
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relacionados ao uso da doxiciclina. DAHER (2000) ainda afirma
que o uso da penicilina pode contribuir na piora do quadro de
proteinúria.
A gatifloxacina (50 mg/kg) pode induzir diarreia em
hamsters, diminuindo a taxa de sobrevivência destes animais
(GRIFFITH, 2007). Segundo Moon et al. (2006), o uso da doxiciclina,
azitromicina e telitromicina em altas doses pode levar hamsters
a apresentarem diversos efeitos colaterais, incluindo diarreia,
agitação e desconforto abdominal.
No entanto, estes resultados devem ser avaliados com
cautela, pois os estudos em questão apresentam pobre qualidade
metodológica e principalmente, os trabalhos envolvendo cães,
foram realizados em uma amostragem muito pequena e existe
a dificuldade em realizar a comparação desses estudos, pois
eles variam entre si quanto a intervenções como dose, critérios
de inclusão e exclusão, duração do tratamento e definição das
variáveis estudadas.
Evidência de que a doxiciclina é a droga de escolha para
o tratamento da leptospirose canina
Apesar dos estudos em cães preconizarem o uso da
doxiciclina e apresentarem bons resultados tanto na taxa de
sobrevivência quanto na eliminação da leptospiúria em casos
tratados com doxiciclina (BROWN et al. 1996; KALIN et al. 1999;
MATHEWS, 2001; CLAUS, 2008 ; OLIVEIRA, 2010), não existem
trabalhos comparando o uso desta droga com outras classes de
antibióticos ou placebo em cães.
Não existem evidências de que a doxiciclina é a droga de
escolha para o tratamento da leptospirose canina pois, conforme
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critérios Jadda (1996), são estudos de série de casos ou relatos
de caso que apresentam baixa confiabilidade e qualidade
metodológica. Também os trabalhos realizados em cães
apresentaram amostras pequenas, que podem influenciar de
forma negativa nos resultados das intervenções (Quadro 1). É
de conhecimento geral que ensaios clínicos de baixa qualidade
metodológica costumam superestimar os resultados de uma
intervenção (GUIDUGLI, 2000).
O uso da doxiciclina pode ou não interferir na mortalidade
e no desaparecimento da Leptospira interrogans da urina,
porém segundo Guidugli (2000) a maioria dos casos de
leptospirose são autolimitantes, resolvendo-se sem nenhuma
intervenção médica e isto representa uma dificuldade na
escolha do critério de cura a ser adotado nos estudos que
avaliam a eficácia terapêutica.
Para solucionar tal questão o ideal seria a realização de
ensaios clínicos randomizados de boa qualidade metodológica
que levassem em consideração critérios como: duração da
internação hospitalar, critérios para alta, presença do agente
infeccioso na urina e incidência de complicações (GUIDUGLI,
2000).
Portanto, devido à falta de estudos confiáveis na
literatura, não é possível responder à hipótese sugerida de
que a doxiciclina é a droga de escolha para o tratamento da
leptospirose canina.

CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os escassos estudos sobre tratamento da leptospirose
canina apresentam baixa confiabilidade e grande limitação,
não permitindo aceitar as hipóteses de que os antibióticos
atualmente utilizados são mais efetivos que o placebo e não
causam efeitos colaterais. Com base na literatura revisada não
é possível afirmar que a doxiciclina seja mais eficaz do qualquer
outro antibiótico no tratamento da leptospirose canina.
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