Livro - Herbal Farm

17/05/2020 3016fd12-9884-11ea-8b25-0cc47a792c0a_id_3016fd12-9884-11ea-8b25-0cc47a792c0a.
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Medicamentos à base de plantas: etnomedicina para a

medicina moderna
KG Ramawat (Ed.)
Medicamentos à base de plantas:

Etnomedicina
Medicina Moderna
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17/05/2020 3016fd12-9884-11ea-8b25-0cc47a792c0a_id_3016fd12-9884-11ea-8b25-0cc47a792c0a.html
123
editor
Dr. KG Ramawat
ML Sukhadia University
Departamento de Botânica
Udaipur-313002
Índia
ISBN: 978-3-540-79115-7 e-ISBN: 978-3-540-79116-4

Número de controle da Biblioteca do Congresso: 2008935113
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Sobre o editor
O professor KG Ramawat (nascido em 1952) recebeu seu mestrado. (1974) e Ph.D.

(1978, Plant Biotechnology) da Universidade de Jodhpur, Jodhpur, Índia e
tornou-se membro do corpo docente em janeiro de 1979. Ele ingressou na Universidade ML
Sukhadia
como professor associado em 1991 e tornou-se professor em 2001. Ele atuou como
Chefe do Departamento de Botânica (2001-2004), encarregou-se do Departamento
Biotecnologia (2003-2004), foi membro da força tarefa sobre medicamentos e
plantas aromáticas do Departamento de Biotecnologia (Governo da Índia, Nova
Délhi; 2002-2005) e foi coordenador do programa UGC-DRS e DST-FIST
gramas (2002-2007). Ele fez seu pós-doutorado na Universidade de Tours, França
(1983-85) e posteriormente trabalhou como professor visitante na Universidade de Tours
(1991) e Universidade de Bordeaux 2, França (1995, 1999, 2003, 2006). Ele visitou
Polônia sob os auspícios de um programa de intercâmbio acadêmico do INSA-PAN (2005). Ele
publicou mais de 100 trabalhos de pesquisa e artigos de revisão em periódicos de renome
e livros. Ele editou dois livros sobre biotecnologia de metabólitos secundários
e de plantas medicinais (Scientific Publishers, Enfield, EUA e Springer verlag,
Heidelberg, Alemanha). O professor Ramawat concluiu várias pesquisas importantes
projetos da UGC, CSIR, ICAR, DBT e DST, e supervisionou o doutorado
teses de 16 alunos. Ele é membro da Associação de Cultura de Tecidos Vegetais
da Índia desde 1991.
Prefácio
Um progresso considerável foi alcançado em nosso sistema de saúde, em particular com

respeito a ferramentas de diagnóstico sensíveis, reagentes e medicamentos muito eficazes e
precisos.
Por outro lado, a tecnologia de triagem de alto rendimento pode rastrear grandes números
compostos contra uma série de alvos em um tempo muito curto, e leva, assim, a
pode ser mais explorado. Nos países em desenvolvimento, a população em expansão
exerce pressão não apenas sobre os recursos naturais, mas também sobre a população humana.
auto, cujos membros se esforçam para obter sucesso e avançar na sociedade. Isso leva
pressão arterial aumentada, ansiedade, distúrbios lipídicos associados à obesidade, cardiovas-
doenças comuns e diabetes. A maioria dessas doenças resulta em vida familiar perturbada,
incluindo comportamento sexual.
Apesar dos avanços tecnológicos, os medicamentos fitoterápicos ainda ocupam uma posição
na maioria
preferencial
da população do Terceiro Mundo e pacientes terminais no
Oeste. Os medicamentos fitoterápicos, além de econômicos e de fácil acesso, têm
usado desde tempos imemoriais e passou no teste do tempo sem ter sido
quaisquer efeitos secundários. Os efeitos multitarefas das ervas (abordagens holísticas) são a
base mental de sua utilização. Essa abordagem já é usada em sistemas tradicionais
de medicamentos como o Ayurveda, que se tornou mais popular no Ocidente recentemente

anos. No entanto, a integração da ciência moderna com os usos tradicionais de ervas
drogas é da maior importância se se deseja usar o conhecimento antigo para o
melhoria da humanidade. Este livro tentará preencher essa lacuna e será um valioso
fonte para fitoterapeutas, médicos tradicionais e modernos e pesquisadores
em botânica, etnobotânica, farmácia, fitoquímica e agricultura. Contribuições
ervas utilizadas para efeitos benéficos na memória, comportamento sexual, neurodegeneração
disfunção erétil, inflamação, doenças cardiovasculares, prevenção do câncer
distúrbios do AVC e do sistema nervoso central fornecerão informações vitais para
leitores.
Finalmente, gostaria de agradecer aos meus colaboradores, que se esforçaram muito
comprimentos para garantir a alta qualidade científica do livro. Eu também gostaria de
agradecer
meus colegas da Springer.
Julho de 2008 KG Ramawat
vii
Conteúdo
1 1 Plantas Medicinais: Um Recurso Renovável para Novos Leads

e drogas 11
R. Verpoorte
1.1 Introdução 2
1.2 Conclusão 4
Referências 5
2 A diversidade química de moléculas bioativas e terapêuticas

Potencial de plantas medicinais 7
KG Ramawat, S. Dass e Meeta Mathur
2.1 Introdução 7
2.2 Uso Tradicional de Plantas Medicinais 8
2.3 Sistemas Antigos de Medicina 9
2.3.1 Medicina tradicional indiana 9
2.3.2 Medicina Chinesa Tradicional 10
2.3.3 Medicina tradicional egípcia 11
2.3.4 Medicina Tradicional Árabe 11
2.3.5 Sistemas africanos, europeus e outros sistemas tradicionais
de Medicina 11
2.4 Exploração de Plantas Medicinais 12
2.5 Abordagens para a descoberta de medicamentos 13
2.6 Moléculas Bioativas de Plantas Medicinais 15
2.6.1 Alcalóides 16
2.6.2 Fenólicos 21
2.6.3 Terpenos 24
2.7 Conclusão 29
Referências 30
ix
x Conteúdo
3 Povos e florestas indígenas: perspectivas de um etnobotânico

Estudo de Rajasthan (Índia) 33
SS Katewa
3.1. Introdução 33
3.2. Local do Estudo e Pessoas 35

3.3. Observações
3.3.1 Cuidados de saúde 35
35
3.4. Plantas de alimentos selvagens 53
3.5 Conclusões 54
Referências 55
4 Ginseng e comportamento sexual masculino 57

Laura L. Murphy e James S. Ferraro
4.1 Introdução ao Ginseng 58
4.2 Fisiologia de uma ereção 58
4.3. Ginseng e comportamento copulatório - estudos com animais 60
4.4. Ginseng e função erétil 61
4.5 Óxido nítrico 62
4.6 Ações do Sistema Nervoso Central do Ginseng 63.
4.7 Conclusões 64
Referências 64
5 Tratamentos à base de plantas para disfunção erétil 67

Jyoti Shah
5.1 Introdução 67
5.2. Tratamentos à base de plantas para DE 68
5.2.1 Cola acuminata 69
5.2.2 Damiana 69
5.2.3 DHEA 70
5.2.4 Fo-Ti 70
5.2.5 Gama-Butirolactona (GBL) 70
5.2.6 Ginkgo biloba 70
5.2.7 Ginseng 71
5.2.8 Erva daninha de cabra com tesão 72
5.2.9 L-arginina 73
5.2.10 Maca 74
5.2.11 Muira Puama 75
5.2.12 Propionly-L-Carnitine 75
5.2.13 Reishi 76
5.2.14 Tongkat Ali 76
5.2.15 Tribulus 77
5.2.16 Ioimbina 77
Referências 79
Conteúdo XI
6 Harpagophytum procumbens - Antiinflamatório Tradicional

Medicamento à base de plantas com amplo potencial terapêutico 81
GP McGregor
6.1 Introdução 82
6.2 The Status and Use of Hp-Containing Products 84
6.3 Chemical Constituents of Hp Extracts 84
6.4 Pharmacological Properties 85
6.4.1 In Vivo Anti-Inflammatory Effects of Hp Extracts
and Harpagoside 86
6.4.2 In Vivo Analgesic Effects of Hp Extracts
and Harpagoside 87
6.4.3 Effects of Hp Extracts and Harpagoside on
Pro-Inflammatory Molecular Targets - Eicanosoids,
Cytokines, Second-Messenger Pathways and Effector
Molecules 87
6.4.4 Possible Mode of Action of Hp 90
6.5 Secondary Pharmacology of Hp 91
6.6 Clinical Studies of Hp 92
6.7 Toxicological Considerations 93
6.8 Concluding Remarks and Outlook 93
References 94
7 The Role of Curcumin in Modern Medicine 97

Gautam Sethi, Bokyung Sung and Bharat B. Aggarwal
7.1 Introduction 97
7.2 Isolation and Chemical Properties of Curcumin 98
7.3 Antioxidant Properties of Curcumin 98
7.4 Molecular Targets of Curcumin 99
7.4.1 Cytokines and Growth Factors 101
7.4.2 Receptors 101
7.4.3 Transcription Factors 102
7.4.4 Proinflammatory Enzymes 102
7.4.5 Protein Kinases 103
7.4.6 Cell Cycle 103
7.4.7 Adhesion Molecules 103
7.4.8 Antiapoptotic Proteins 104

7.5 7.4.9 Multidrug

Disease Targets Resistance
of Curcumin 104
104
7.5.1 Anticancer Effects 104
7.5.2 Skin Diseases 107
7.5.3 Diabetes 107
7.5.4 Rheumatoid Arthritis 107
7.5.5 Multiple Sclerosis 108
7.5.6 Alzheimer’s Disease 109
7.5.7 Inflammatory Bowel Disease 109
xii Contents
7.5.8 Cystic Fibrosis 109

7.5.9 Others 109
7.6 Structure Activity Relationship of Curcumin 110
7.7 Conclusions 110
References 111
8 Proprietary Herbal Medicines in Circulatory Disorders: Hawthorn,
Ginkgo, Padma 28 115
Jörg Melzer and Reinhard Saller
8.1 Introduction 115
8.2 Hawthorn 116
8.2.1 Plant 116
8.2.2 Tradition 117
8.2.3 Chemistry and Pharmacology 117
8.2.4 Clinical Evidence 119
8.2.5 Hawthorn Leaves and Flowers in CHF 119
8.2.6 Hawthorn Berries in CHF 122
8.2.7 Safety 123
8.2.8 Summary 123
8.3 Padma 28 124
8.3.1 Plants 124
8.3.2 Tradition 124
8.3.3 Chemistry and Pharmacology 126
8.3.4 Clinical Evidence 127
8.3.5 Summary 128
8.4 Ginkgo 129
8.4.1 Plantar 129
8.4.2 Tradição 129
8.4.3 Química e Farmacologia 130
Referências 132
9 Os efeitos do chá verde da polifenol epigalocatequina galato

nos sistemas imunológicos centrais nervosos, endócrinos e inatos . . . 137
Lisa A. Beltz
9.1 Introdução 137
9.2 Os efeitos do EGCG no sistema nervoso central 138
9.2.1 Doença de Alzheimer 139
9.2.2 Mal de Parkinson 140
9.2.3 Doença de Huntington 141
9.2.4 Esclerose Lateral Amiotrópica (ELA) 142
9.2.5 Condições isquêmicas / AVC 142
9.2.6 Esclerose múltipla 143
9.2.7 Ansiedade 143
9.2.8 Memória 144
9.2.9 Demência Associada ao HIV (HAD) 144
Conteúdo xiii
9.2.10 Atividade neuronal 144

9.2.11 Neurotransmissores e seus receptores 145
9,3 Os efeitos do EGCG no sistema endócrino
Sistema (Tabela 9.2) 146
9.3.1 Produção de hormônios e eventos conseqüentes 146
9.3.2 Doenças que envolvem alterações de insulina 147
9,4 Efeitos do EGCG nos aspectos do sistema imunológico inato 148
9.4.1 Produção de citocinas 148
9.4.2 O papel das espécies reativas de oxigênio 149
9.4.3 O papel das espécies reativas de nitrogênio 150
9,5 Conclusões 150

Referências 151
10 Produtos naturais em quimioprevenção e quimioterapia do câncer . . 153
KG Ramawat e Shaily Goyal
10,2 Quimioprevenção do Câncer 155
10,3 Medicamentos anticâncer de microorganismos 158
10,4 Drogas anticâncer das plantas 159
10.4.1 Podophyllotoxins 159
10.4.2 Vinblastina 161
10.4.3 Taxol 161
10.4.4 Camptotecina 163
10.4.5 Outras 163
10,5 Mecanismo de ação 164
10,6 Interações medicamentosas 167
10,7 Conclusões 168
Referências 168
11 Artemisinina: Uma Arma Versátil do Chinês Tradicional

Medicamento 173
Thomas Efferth
11,2 Uso da artemisinina na medicina tradicional chinesa 174
11,3 Modo de Ação da Artemisinina 175
11,4 Atividade contra a malária 177
11,5 Atividade contra o câncer 179
11,6 Atividade contra esquistossomose 181
11,7 Atividade contra infecções virais 182
11.7.1 Citomegalovírus humano 182
11.7.2 Vírus da hepatite B humana (HBV) 184
11.7.3 Vírus da hepatite C humana (HCV) 185
11.7.4 Vírus da diarréia viral bovina (BVDV) 186
11.7.5 Outros vírus 186
11,8 Efeitos colaterais da artemisinina 187
11,9 Conclusão e Perspectivas 188
Referências 189
xiv Conteúdo
12 Propriedades anticâncer e imunomoduladoras de Tinospora 195

Anil Mittal e Rana P. Singh
12,1 Introdução 196
12,2 Efeito do Tinospora no metabolismo de agentes cancerígenos / medicamentos
e sistemas antioxidantes 198
12,3 Atividade anticâncer de Tinospora 198
12,4 Tinospora inibe a angiogênese tumoral 199
12,5 Tinospora inibe a metástase do câncer 199
12,6 Potencial radioprotetor de Tinospora 200
12,7 Tinospora ativa macrófagos associados a tumores de Dalton
Linfoma 200
12,8 Propriedades imunoestimulantes de Tinospora 201
12,9 Mecanismo de ativação de macrófagos por (1 → 4) α- D glucano
de Tinospora 201
12,10 G1-4A, um polissacarídeo imunomodulador de Tinospora . . . 202
12.11 Propriedades hepatoprotetoras de Tinospora 203
12,12 Sumário 203
Referências 204
13 Segurança e eficácia dos fitomedicamentos no câncer

Prevenção e Tratamento 207
Giuseppina Benoni e Laura Cuzzolin
13.1.1 Razões para o uso de fitomedicamentos no câncer
Tratamento e Prevenção 208
13,2 Métodos 209
13,3 Dados epidemiológicos 209
13,4 Ervas comumente usadas no tratamento e prevenção do câncer 210.
13,5 Ervas para tratar os efeitos colaterais da quimioterapia e
Radiação 212
13,6 Dados de segurança de compostos à base de plantas em pacientes com
214 câncer
Referências 218
14 Novas indicações de medicamentos à base de plantas para doenças 221

neurodegenerativas
Maheep Bhatnagar
14,2 Ayurveda, fitoterápicos e sistema nervoso central 222
14,3 Doenças Neurodegenerativas: 224
14,4 Plantas Medicinais, Doenças Neurodegenerativas e Terapêutica:. 226
14,5 Plantas nativas da Índia 229
14.5.1 Acorus calamus 229
14.5.2 Espargos racemosus 229
14.5.3 Bacopa monnieri 229
14.5.4 Celastrus peniculatus 230
Conteúdo xv
14.5.5 Centella asiatica 230

14.5.6 Convolvulus pleuricaulis 230
14.5.7 Crocus sativus 231
14.5.8 Curculigo orchioides 231
14.5.9 Curcuma longa 231
14.5.10 Rotundus de Chipre 232
14.5.11 Ficus religiosa 232
14.5.13 Mucuna pruriens 233
14.5.14 Nardostachys jatamanasi 233
14.5.15 Plumbago zeylanica 233
14.5.16 Semecarpus anacardium 234
14.5.17 Swertia chirayita 234
14.5.18 Withania somnifera 234
14,6 Plantas não nativas da Índia 235
14.6.1 Galanthus wearorii 235
14.6.2 Huperzine serrata 235
14.6.3 Lavandula stoechas 235
14,7 Conclusão 236
Referências 236
15 Medicina Tradicional para Aprimoramento de Memória 239

Melanie-Jayne R. Howes e Peter J. Houghton
15.1.1 Distúrbios cognitivos 240
15.1.2 Doença de Alzheimer 241
15.1.3 Função Colinérgica 241
15.1.4 Sintomas relacionados a distúrbios de memória no tradicional
Práticas de Medicina 242
15,2 Atividades Relevantes ao Tratamento de
Distúrbios cognitivos 243
15.2.1 Precursores de acetilcolina 243
15.2.2 Estimulação do Receptor Muscarínico 243
15.2.3 Estimulação do Receptor Nicotínico / Agonistas Nicotínicos244
15.2.4 Inibidores da colinesterase 245
15.2.5 Atividade anti-inflamatória 245
15.2.6 Atividade antioxidante 246
15.2.7 Atividade estrogênica 247
15.2.8 Antagonistas de NMDA 249
15,3 Plantas como fonte de agentes terapêuticos úteis no desenvolvimento cognitivo
Doenças 249
15,4 Plantas usadas na medicina tradicional ayurvédica 250
15.4.1 Areca catechu L 250
15.4.2 Bacopa monniera Wettst 251
15.4.3 Centella asiatica (L.) Urb 252
xvi Conteúdo
15.4.4 Celastrus paniculatus Willd 253

15.4.5 Clitoria ternatea L 254
15.4.6 Curcuma longa L 255
15.4.7 Withania somnifera (L.) Dunal 256
15,5 Plantas usadas na medicina tradicional chinesa (MTC) 259
15.5.1 Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth 259
15.5.2 Ginkgo biloba L 260
15.5.3 Huperzia serrata (Thunb.) Trevis 263
15.5.4 Magnolia officinalis Rehder e EHWilson 265
15.5.5 Polygala tenuifolia Willd 266
15.5.6 Salvia miltiorhiza Bunge 268
15,6 Plantas usadas na medicina tradicional europeia 271
15.6.1 Espécies de Galanthus e Narciso 271
15.6.2 Melissa officinalis L 272
15.6.3 Salvia officinalis L. e S. lavandulifolia Vahl 274
15,7 Plantas utilizadas na medicina tradicional africana e sul-americana.276

15.7.1
15.7.2 Physostigma venenosum Balf
Espécies de Pilocarpus 276
277
15.7.3 Ptychopetalum olacoides Benth 278
Referências 280
16 Ervas neuroprotetoras para acidente vascular cerebral 293
Hocheol Kim
16,2 Terapia por AVC na Medicina Tradicional 295
16,3 Ervas neuroprotetoras para acidente vascular cerebral 296
16,4 Extratos simples de ervas e seus compostos ativos 300
16.4.1 Panax ginseng 300
16.4.2 Salvia miltiorrhiza 302
16.4.4 Acanthopanax senticosus 303
16.4.5 Scutellaria baicalensis 304
16.4.6 Camellia sinensis (chá verde) 304
16.4.7 Pueraria thunbergiana, P. lobata 304
16.4.8 Cnidium officinale, Ligusticum chuanxiong 305
16.4.9 Magnolia officinalis 306
16.4.10 Angelica gigas, A. sinensis 306
16.4.11 Rhodiola rosea 307
16.4.12 Paeonia suffruticosa, P. lactiflora 307
16.4.13 Bombycis Corpus 307
16.4.14 Corydalis yanhusuo 308
16.4.15 Acorus gramineus 308
16.4.16 Coptis japonica 309
16.4.17 Córtex de Phellodendri 309
Conteúdo xvii
16.4.18 Huperzia serrata 309

16.4.19 Menispermum dauricum 310
16.4.20 Gardenia jasminoides 310
16.4.21 Uncaria rhynchophylla 310
16.4.22 Schisandra chinensis 311
16.4.23 Carthamus tinctorius 311
16.4.24 Outras ervas 311
16,5 Extratos Multiherb 312
16.5.1 Decocção Huanglianjiedu 312
16.5.2 Decocção Buyanghuanwu 313
16.5.3 Woohwangchungsim-won 313
16.5.4 Shengmaisan 314
16.5.5 Decocção Qizhu 314
16,6 Conclusão 314
Referências 315
17 Atividade Biológica do Ginkgo 321

Ján Lehotský, Peter Kaplan, Martina Pavlikova, Peter Urban e Beata
Saniova
17,2 Farmacocinética 322
17,3 Tratamento da isquemia cerebral 323
17.3.1 Ação Antioxidante / Scavanger 323
17.3.2 Outros efeitos anti-isquêmicos 327
Referências 330
18 Modulação metabólica da vitamina E em plantas 333
Guo Juan, Gongshe Liu, Chen Shuangyan e Amina A. Aly
18,2 História da vitamina E 336
18,3 Estrutura da vitamina E 336
18,4 Via Biossintética da Vitamina E em Plantas 337
18,5 Estratégias para a Engenharia Metabólica da Vitamina E em Plantas339
18,6 Isolamento e identificação de genes na vitamina E
Caminho Biossintético 340
18,7 Plantas de engenharia para melhorar o conteúdo de vitamina E 343
18,8 Plantas projetadas para modular a composição da vitamina E 347
18,9 Conclusões e Perspectivas 348
Referências 349
19 Medicamentos à base de plantas de abuso 353

Jochen Beyer, Olaf H. Baterista e HC Hans H. Maurer
19,2 Antecedentes Históricos das Drogas à Base de Plantas de Abuso 354
19,3 Drogas clássicas à base de plantas de abuso 356

xviii Conteúdo
19.3.1 Cannabis e Tetrahydrocannabinol 356

19.3.2 Coca e cocaína 357
19.3.3 Papoilas e opiáceos 360
19,4 Fármacos de abuso de ervas atuais 361
19.4.1 Nightshades 361
19.4.2 Ayahuasca 362
19.4.3 Glória da manhã e amida do ácido lisérgico 362
19.4.4 Ephedra e Kath 363
19.4.5 Iboga 364
19.4.6 noz-moscada 364
19.4.7 Salvia divinorum 365
19.4.8 Kava 366
Referências 367
20 Atividades biológicas da cinetina 369

Kalina Duszka, Brian FC Clark, Frank Massino e Jan Barciszewski
20,2 Estrutura Cinética,
e propriedades químicas 370
20,3 Síntese e modificação de cinetina 371
20,4 Atividades biológicas da cinetina 372
20.4.1 Influência da cinetina nas plantas 372
20.4.2 Influência da cinetina em animais 374
20,5 Perspectivas 378
Referências 379
21 Questões de segurança dos fitomedicamentos na gravidez e na pediatria
381
Laura Cuzzolin e Giuseppina Benoni
21,2 Métodos 382
21,3 Produtos à base de plantas na gravidez 382
21.3.1 Dados epidemiológicos 383
21.3.2 Ervas comumente usadas durante a gravidez 384
21.3.3 Dados de segurança 385
21,4 Produtos à base de plantas em pediatria 388
21.4.1 Dados epidemiológicos 388
21.4.2 Ervas comumente usadas em crianças 390
21.4.3 Dados de segurança 391
Referências 394
Índice 397
Lista de colaboradores
Laboratório de Pesquisa em Citocinas Bharat B. Aggarwal , Departamentos de

Therapeutics, University of Texas, MD Anderson Cancer Center, 1515 Hol-
combe Blvd., Houston, TX 77030, EUA, e-mail: aggarwal@mdanderson.org
Amina A. Aly Autoridade de Energia Atômica, Centro Nacional de Pesquisa em Radiação

Departamento de Produtos Naturais, 110 Nile Street, Dokki, Cairo,
Egito, e-mail: liugs@ibcas.ac.cn

Jan Barciszewski Institute of Bioorganic Chemistry, Academia Polonesa de Ciências,
Noskowskiego 12/14, 61-704 Poznan, Polônia, e-mail: Jan.Barciszewski@ibch.
poznan.pl
Lisa A. Beltz Departamento de Biologia, Universidade de Northern Iowa, Cedar Falls, IA

50614, EUA, e-mail: lisa.beltz@uni.edu
Giuseppina Benoni Departamento de Medicina e Saúde Pública, Seção Farmacêutica

colônia, Universidade de Verona, Policlinico GB Rossi, Piazzale LA Scuro, 37134
Verona, Itália, e-mail: Giuseppina.benoni@univr.it
Jochen Beyer Instituto Vitoriano de Medicina Forense, Departamento de Medicina Legal

Medicina, Universidade Monash, 57-83 Kavanagh St, Southbank, Victoria 3006, Austrália
tralia, e-mail: jochenb@vifm.org
Laboratório de Biotecnologia e Neurociência Animal Maheep Bhatnagar , Departamento

Zoology, ML Sukhadia University, Udaipur-313001, Índia, e-mail: mbhat-
nagar@yahoo.com, m.maheep@gmail.com
Brian FC Clark Departamento de Biologia Molecular e Estrutural, Universidade de Aarhus

Gustav Wieds Vej 10C, 8000 Aarhus C, Dinamarca, e-mail: bfcc@mb.au.dk
xix
xx Lista de colaboradores
Laura Cuzzolin Departamento de Medicina e Saúde Pública, Seção de Farmácia

cologia, Universidade de Verona, Policlinico GB, Rossi, Piazzale LA Scuro, 37134
Verona, Itália, e-mail: laura.cuzzolin@univr.it
S. Dass Laboratório de Tecnologia Biomolecular, Departamento de Botânica, ML

Universidade de Sukhadia, Udaipur-313001, Índia
Olaf H. Drummer Instituto Vitoriano de Medicina Forense, Departamento de

sic Medicine, Monash University, 57-83 Kavanagh St, Southbank, Victoria 3006,
Austrália
Instituto Kalina Duszka de Genômica e Bioinformática, Universidade de Graz de

Technology, Petersgasse 14, 8010 Graz, Áustria, e-mail: kalina.duszka@tugraz.at
Thomas Efferth , Centro Alemão de Pesquisa do Câncer, Biologia Farmacêutica (C015),

Im Neuenheimer Fedl 280, 69120 Heidelberg, Alemanha, e-mail: t.efferth@dkfz.de
James S. Ferraro Departamento de Fisiologia, Southern Illinois, University School

of Medicine, Carbondale, IL 62901-6512, EUA
Laboratório Shaily Goyal de Tecnologia Biomolecular, Departamento de Botânica,

ML Sukhadia University, Udaipur-313001, Índia
Peter J. Houghton Departamento de Farmácia, King's College London, Franklin-

Edifício Wilkins, Londres, Reino Unido
Jardim Botânico Real de Melanie-Jayne R. Howes , Laboratório Jodrell, Kew,

Richmond, TW9 3AB, Surrey, Reino Unido, e-mail: m.howes@kew.org
Guo Juan Laboratório Chave de Fotossíntese e Molecular Ambiental

Fisiologia, Instituto de Botânica, Academia Chinesa de Ciências, 20 Nanxincun,
Xiangshan, Haidian District, 100093 Pequim, PR China
Universidade Peter Kaplan Comenius, Faculdade de Medicina Jessenius, Departamento de

Bioquímica Médica, Malá Hora 4, 037 54 Martin, República Eslovaca
Laboratório de Etnobotânica e Agrostologia da SS Katewa , Departamento de Botânica,

University College of Science, Universidade ML Sukhadia, Udaipur-313001, Índia,
e-mail: sskatewa@yahoo.com
Hocheol Kim Departamento de Farmacologia Herbal, Faculdade de Medicina Oriental,

Universidade Kyung Hee, Seul 130-701, Coréia, e-mail: hckim@khu.ac.kr
Universidade Ján Lehotský Comenius, Faculdade de Medicina Jessenius, Departamento de

Bioquímica Médica, Malá Hora 4, 037 54 Martin, República Eslovaca,
e-mail: Lehotsky@jfmed.uniba.sk

Lista de colaboradores xxi
Gongshe Liu: Laboratório Chave de Fotossíntese e Molecular Ambiental

Frank Massino Senetek PLC, 851 Latour Court, Suite A, Napa, CA 94588, EUA,
e-mail: FMSenetek@aol.com
Laboratório de Tecnologia Biomolecular Meeta Mathur , Departamento de Botânica,

HC Hans H. Maurer Departamento de Toxicologia Experimental e Clínica, Saar-

land University, 66421 Homburg / Saar, Alemanha
GP McGregor Philipps-University of Marburg, Faculdade de Medicina, Deutschh-

ausstraße 2, 35037 Marburg, Alemanha, e-mail: mcgregor@staff.uni-marburg.de
Jörg Melzer Instituto de Medicina Complementar, Departamento de

Medicina, Hospital Universitário de Zurique, Raemistr. 100, 8091 Zurique, Suíça,
e-mail: joerg.melzer@usz.ch
Anil Mittal Laboratório de Biologia do Câncer, Faculdade de Ciências da Vida, Jawaharlal

Nehru
Universidade, Nova Deli, Índia
Laura L. Murphy Departamento de Fisiologia, Southern University University School

of Medicine, Carbondale, IL 62901-6512, EUA, e-mail: lmurphy@siumed.edu
Universidade Martina Pavlikova Comenius, Faculdade de Medicina Jessenius, Departamento

KG Ramawat Laboratório de Tecnologia Biomolecular, Departamento de

Botânica, ML Sukhadia University, Udaipur-313001, Índia, e-mail: kg ramawat @
yahoo.com
Reinhard Saller Instituto de Medicina Complementar, Departamento de

Medicina, Hospital Universitário de Zurique, Raemistr. 100, 8091 Zurique, Suíça
Clínica de Anestesiologia e Medicina Intensiva Beata Saniova , Kollarova 2,

SK-03601 Martin, República Eslovaca
Laboratório de Pesquisa de Citocinas Gautam Sethi , Departamentos de Terapia Experimental

peutics, Universidade do Texas, MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd.,
Houston, TX 77030, EUA
Departamento de Urologia Jyoti Shah , Hospital St. George, Blackshaw Road,

Londres SW17 OQT, Reino Unido, e-mail: jyoti.shah@imperial.ac.uk
xxii Lista de colaboradores
O principal laboratório de Chen Shuangyan de fotossíntese e moléculas ambientais

Rana P. Singh Laboratório de Biologia do Câncer, Faculdade de Ciências da Vida, Jawaharlal

Universidade de Nehru, Nova Délhi, Índia, e-mail: rana singh@mail.jnu.ac.in
Laboratório de Pesquisa de Citocinas Bokyung Sung , Departamentos de Terapia Experimental

apeutics, Universidade do Texas, MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd.,
Houston, TX 77030, EUA
Universidade Peter Urban Comenius, Faculdade de Medicina Jessenius, Departamento de

R. Verpoorte Departamento de Farmacognosia, Seção Metabolomics, Institute of

Biology Leiden, PO Box 9502, 2300RA Leiden, Países Baixos, e-mail: VER-
POORT@LACDR.LeidenUniv.NL

Capítulo 1
Plantas Medicinais: Um Recurso Renovável
para novos medicamentos e medicamentos
R. Verpoorte
Resumo O desenvolvimento atual de medicamentos está fortemente focado em encontrar ativos

compostos em alvos bem definidos usando abordagens de triagem de alto rendimento.
Infelizmente, parece que essa abordagem está se tornando cada vez menos bem-sucedida, pois
na maioria dos casos, já existem bons compostos no mercado e o rápido aumento
custos do desenvolvimento de medicamentos tornarão cada vez mais difícil fazer uma economia
novo medicamento competitivo para qualquer doença grave. Em outras palavras, o reducionista
A abordagem atualmente usada está se tornando menos bem-sucedida. Chegou a hora de
repensar
Desenvolvimento de drogas. Muitos medicamentos ocidentais são baseados no conhecimento
tradicional
da Europa e da região do Mediterrâneo. É por isso que o interesse aumenta rapidamente
medicina indiana e chinesa, que representam uma longa tradição
de uso aparentemente seguro. No entanto, esses sistemas de saúde são diferentes dos
medicina, são necessários métodos novos para verificar a eficácia e segurança dos
terapias. Como muitas vezes se refere a medicamentos personalizados com misturas complexas,
uma
abordagem reducionista da triagem de um único composto ativo em um alvo conhecido
em muitos casos, não terá êxito, pois mais de um alvo pode estar envolvido; no
Além disso, e complicando ainda mais a situação, sinergismo e pró-drogas podem ser
envolvidos. A biologia de sistemas como uma nova maneira holística de lidar com problemas
parece aqui uma opção interessante. Biologia de sistemas significa prosseguir sem
biológicos
uma hipótese, apenas observando, medindo o maior número possível de parâmetros em uma
biologia.
sistema médico e, posteriormente, usando quimiometria para revelar qualquer significado nos
dados.
Essa abordagem já se mostrou bem-sucedida no estudo de plantas medicinais e, em especial
combinação com a descoberta clássica de chumbo de medicamentos à base de produtos naturais,
é esperado
ser uma questão importante nos próximos anos. Como as leis de patentes atuais exigem
inovações
descobertas inovadoras e inesperadas, o desenvolvimento de conhecimentos antigos não se
encaixa nesse Portanto, apoiar o desenvolvimento de práticas tradicionais baseadas em
requerimento.
evidências
seria de grande interesse se algum tipo de proteção pudesse ser obtida
para as empresas que desenvolvem esses medicamentos, para que possam recuperar sua enorme
Investimentos em pesquisa e desenvolvimento.
R. Verpoorte (B)
Departamento de Farmacognosia, Seção Metabolômica, Instituto
of Biology Leiden, PO Box 9502, 2300RA Leiden, Países Baixos
e-mail: VERPOORT@LACDR.LeidenUniv.NL
KG Ramawat (ed.), Herbal Drugs: Ethnomedicine to Modern Medicine , 11

DOI 10.1007 / 978-3-540-79116-4 1, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009
2 R. Verpoorte
Palavras-chave Fitoterápicos · Medicina tradicional · Biologia de sistemas

1.1 Introdução
Desde a antiguidade, os seres humanos exploram seu ambiente em busca de plantas que possam
ser usado para cobrir todas as suas necessidades básicas: comida, abrigo, combustível e saúde.
Isso
no usoresultou
de um grande número de plantas; em particular, a criação extensiva de plantas
alimentares
resultou em culturas de alto rendimento. No caso de plantas medicinais, essa criação tem
em grande parte ainda não ocorreu, pois a natureza poderia fornecer um suprimento suficiente.
O número
de plantas medicinais foi estimado em 40.000 a 70.000 [1],
o que significa que quase 25% de todas as espécies de plantas têm algum tipo de uso medicinal
algum lugar do mundo. Essa herança de nossos ancestrais continuou a se desenvolver
na medicina ocidental e resultou no isolamento e produção de ativos puros
compostos (por exemplo, morfina, atropina e digoxina) e mais tarde no desenvolvimento de
novos compostos sintéticos baseados neste conhecimento (por exemplo, anestésicos locais
cocaína, analgésicos à base de morfina). Alguns desses sintéticos baseados em
produtos urais têm tido muito sucesso, por exemplo, acetilsalicilato, cujo desenvolvimento
foi baseado no uso da casca de Salix como analgésico. Noutros casos, o resultado não foi
teve tanto sucesso, por exemplo, o derivado acetil da morfina (heroína). Isso ilustra
muitos medicamentos ocidentais se originaram em fitoterapia, como ocorreu em
Região européia / mediterrânea.
Além disso, as estatísticas sobre novos medicamentos desenvolvidos nas últimas décadas
mostram
produtos que são uma importante fonte de inspiração para o desenvolvimento de
naturais
medicamentos
apenas 30% de[2],
todascom
as novas moléculas (das 1184 chamadas novas entidades químicas ou
Introduzidas no mercado no período 1981-2006, sendo sintético puro
e todos os outros produtos naturais ou relacionados a produtos naturais. Essas estatísticas
também
mostram que o número de novos compostos químicos que chegam ao mercado está diminuindo
todos os anos. Os altos custos (aprox. 1000 milhões de euros) e a longa duração (mais
10 anos), bem como o fato de que, para a maioria das doenças importantes, bons remédios que
já estão disponíveis dificulta o desenvolvimento de novos fármacos pelos
indústria química. Recentemente, problemas com sérios efeitos colaterais fizeram com que
vários novos
os medicamentos tiveram que ser retirados do mercado logo após sua introdução. Isso faz
também não ajuda a aumentar os esforços no desenvolvimento de novos medicamentos.
Ao mesmo tempo, as fortes economias emergentes de países como Índia e
A China levou a um maior interesse nos sistemas de saúde locais, que são até considerados
ofereceu uma alternativa importante (barata) a tratamentos caros usando drogas ocidentais
(ver Capítulos escritos por Pandey et al., Melzer e Saller e McGregor (este
volume)). Além disso, após milhares de anos de uso extensivo e generalizado de
medicamentos tradicionais, surge a questão de por que não devemos considerar esses
medicamentos novamente usando todas as ferramentas da ciência moderna [3, 4]. Estudos
adicionais
levar podem de novos modos de ação, novos compostos biologicamente ativos,
à descoberta
confirmação do uso tradicional ou, no pior dos casos, o fato de não haver atividade
presente e até mesmo que o uso de um determinado medicamento possa trazer riscos de
toxicidade (ver Cap.
1 Plantas Medicinais: Um Recurso Renovável para Novos Leads e Drogas 3
escritos por Cuzzolin e Benoni e Benoni e Cuzzolin (neste volume)). Com

80% da população mundial que usa essa medicina tradicional, faz sentido
dedicar muito mais recursos a esses estudos. A descoberta da composição antimalárica
libra artemisinina na medicina tradicional chinesa há cerca de 30 anos levou a
um novo medicamento eficiente usado para tratar a malária. Mas também levou a totalmente
novos
aplicações potenciais, por exemplo, no tratamento de câncer (consulte o capítulo escrito por
Efferth
volume)). Muitas outras jóias escondidas podem ser encontradas através de estudos de
medicamento (especifique o título e o autor a que você está se referindo.).
Um dos problemas no estudo de medicamentos tradicionais é o totalmente diferente
sistemas de saúde em que estão inseridos, por exemplo, diferentes maneiras de classificar
doenças,
medicamentos personalizados, e as complexas misturas de ingredientes nas
medicação. As abordagens atuais para o desenvolvimento de medicamentos podem ter algumas
compostos com alta atividade, mas a triagem de alto rendimento (HTS) detectará apenas
compostos com forte afinidade com uma enzima ou receptor alvo; vai sentir falta de pró-drogas
(como a salicina, o composto da casca de Salix que no corpo humano é convertido
via glicólise e oxidação em salicilato). Além disso, a sinergia entre compostos
não será observado no HTS, como se pode, por exemplo, prever que a artemisinina
pode ter sinergia com outros compostos antitumorais em uma planta. O estudo de Ster-
'
Mitz et al. [5] que mostra a sinergia entre a berberina e 5 -methoxyhydnocarpin
agora é um exemplo clássico de sinergia entre dois compostos de uma planta. o
forma como os medicamentos chineses tradicionais são feitos e os diferentes papéis que cada
planta
tradicionalmente, pensava-se que ele representasse de fato a possível importância da sinergia
entre ingredientes [6]. Um estudo recente sobre os efeitos do ginkgo no sangue periférico
fluxo é um belo exemplo do conceito totalmente diferente de atividade de tal tradição
medicina internacional e farmacologia ocidental atual. Boelsma et al. [7] mostraram
em um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, que um ginkgo padronizado
ração causou efeitos diferentes em diferentes sujeitos, o que seria inaceitável
à maneira ocidental de pensar. Entretanto, sua abordagem do tipo biologia de sistemas
mostrou que, de fato, a preparação diminuiu o fluxo sanguíneo periférico naquelas pessoas
que tinham um nível de fluxo sanguíneo periférico acima da média, aumentaram naqueles que
teve um nível abaixo da média e, no caso do nível médio, não produziu nenhum
efeito. Em outras palavras, o ginkgo normaliza o fluxo sanguíneo periférico, um conceito que

coincidir
paradigmacom a abordagem
de composto reducionista do desenvolvimento de medicamentos, usando o alvo
único.
único,
Por outro lado, o HTS pode captar compostos conhecidos como a adenosina
e GABA em seus respectivos ensaios de ligação ao receptor, mascarando possíveis outras
compostos ativos, mas confirmaria a lógica por trás do uso tradicional de um
medicina tradicional usada para tratar a hipertensão [8].
De fato, as idéias holísticas dos sistemas de saúde tradicionais exigem uma
abordagem crítica ao estudo de suas atividades [4]. Primeiro, em vez de tentar encontrar uma
ação
composto ativo, os ensaios clínicos podem ser considerados como uma maneira de confirmar
antes de tentar entender a atividade. Nos cuidados de saúde antigos bem estabelecidos
sistemas, como na Ásia, tais experimentos poderiam ser feitos em relação aos atuais
tratamentos. O fato de esses medicamentos terem sido utilizados por vários milhares
anos e ainda são amplamente utilizados significa que é improvável que ocorra toxicidade aguda,
4 R. Verpoorte
embora a toxicidade a longo prazo possa ser um ponto para algumas pesquisas adicionais (ver
também
Capítulos escritos por Cuzzolin e Benoni e Benoni e Cuzzolin (neste volume)).
Numa abordagem que utiliza estudos clínicos, a biologia de sistemas entra em cena. Sistemas
A biologia visa estudar um organismo sob diferentes condições sem um trabalho
hipótese. Em vez disso, tenta-se medir o maior número possível de parâmetros e usar
análise multivariada ou outras ferramentas estatísticas relacionadas para avaliar todos os dados e
desenhar
conclusões a partir disso, ou seja, a hipótese vem depois. Esses dados podem incluir
parâmetros fisiológicos (por exemplo, pressão arterial, pulso), parâmetros químicos (usando
metabolómica para medir, por exemplo, metabolitos de fluidos corporais, metabolitos de um
medicamento
planta), o proteoma e o transcriptoma. Utilizando pró-drogas de abordagem holística
e sinergia pode ser encontrada. Novos modos de ação também podem ser revelados dessa
maneira. No caso, acho que os diferentes sistemas médicos poderiam aprender uns com os
Em qualquer
outrosforma,
dessa e dê alguns passos importantes para a frente e se torne a fonte de novas idéias
e conceitos. Combinar a melhor de todas as abordagens seria o grande benefício de
cuidados de saúde de todas as pessoas em todo o mundo.
Dito isto, pode-se também perguntar por que a indústria farmacêutica mostra
pouco interesse na medicina tradicional. Além do fato de que os problemas descritos acima
problemas de pró-drogas e sinergismo não se encaixam em seus conhecimentos atuais para o
desenvolvimento de
desenvolvimento, drogas motivo pode ser o das patentes. Não é impossível que o
o principal
atividade de um medicamento tradicional é devida a um composto bem conhecido, por exemplo,
GABA ou o que não levaria a um novo composto ativo e patenteável.
adenosina,
Além disso, o patenteamento de um medicamento tradicional pode ser difícil, uma vez que uma
patentetipo
algum exige
de inovação, algo inesperado [9]. Encontrando atividade antidiabética em
um medicamento antidiabete tradicional não seria aceito como inovação, e
mesmo um composto isolado para tal planta pode ser difícil de patentear. Seria
de grande valor para toda a humanidade, se alguma indústria desenvolver um medicamento
tradicional
com vista a um medicamento baseado em evidências também seria dado alguns anos
de proteção para recuperar o enorme investimento necessário para desenvolver um
medicina tradicional baseada em evidências.
Ginkgo pode novamente servir como exemplo. Existe uma preparação de ginkgo (consulte
também capítulos escritos por Howes e Houghton, Bhatnagar, Shah, Lehotsky et al.,
Melzer e Seller (este volume)) que foi estudado extensivamente em ensaios clínicos
als e mostrado estar ativo. Uma análise de seis preparações diferentes para venda como um
medicamento de venda livre no mercado holandês, sendo um deles baseado em evidências
preparação, mostrou que os outros cinco tinham níveis mais baixos e alguns até muito baixos
dos compostos que se pensa estarem envolvidos na atividade, mas as alegações de saúde foram
o mesmo que para o comprovado [10, 11]. Um problema enfrentado por um país como
Holanda que não possui legislação clara sobre fitoterapia, como o governo
em geral, é desfavoravelmente desfavorável aos fitomedicamentos, é que
É estabelecida uma política de laissez-faire que leva ao uso subótimo de fitoterapia.
1.2 Conclusão
Existe uma necessidade urgente de convencer os farmacêuticos ocidentais de que

medicamentos podem ser uma fonte importante de novos medicamentos, bem como novos
conceitos,
mas que é necessária uma abordagem diferente para o estudo desses medicamentos.
1 Plantas Medicinais: Um Recurso Renovável para Novos Leads e Drogas 5
Referências
1. Schippmann U, Leaman D, Cunningham AB (2006) Plants as source of medicines: new

perspectives. In: Bogers RJ, Craker LE, Lange D (eds) Medicinal and Aromatic Plants -
Agricultural, Commercial, Ecological, Legal, Pharmacological and Social Aspects. Springer,
Dordrecht, p 75
2. Newmann DJ, Cragg GM (2007) J Nat Prod 70:461

3.
4. Verpoorte
Verpoorte R,R, Kim
Kim HK,
HK, Choi
Choi YH
YH (2005)
(2006) JPlants
Ethnopharmacol
as source of100:53
medicines: new perspec-
tives. In: Bogers RJ, Craker LE, Lange D (eds) Medicinal and Aromatic Plants - Agri-
cultural, Commercial, Ecological, Legal, Pharmacological and Social Aspects. Springer,
Dordrecht, p 261
5. Stermitz FR, Lorenz P, Tawara JN, Zenewicz LA, Lewis K (2000) Proc Natl Acad Sci USA
97:1433
6. Wang M, Lamers RJAN, Korthout HAAJ, van Nesselrooij JHJ, Witkamp RF, van der Heijden
R, Verpoorte R, van der Greef J (2005) Phytother Res 19:173
7. Boelsma E, Lamers RJAN, Hendriks HFJ, van Nesselrooij JHJ, Roza L (2004) Planta Med
70:1052
8. Schripsema J, Fung SY, Verpoorte R (1996) Screening of plant cell cultures for new indus-
trially interesting compounds. In: DiCosmo F, Misawa M (eds) Plant Cell Culture Secondary
Metabolism. Toward Industrial Application. CRC, Boca Raton, FL, p 1
9. Koopman J (2006) Plants as source of medicines: new perspectives. In: Bogers RJ, Craker
LE, Lange D (eds) Medicinal and Aromatic Plants - Agricultural, Commercial, Ecological,
Legal, Pharmacological and Social Aspects. Springer, Dordrecht, p 129
10. Choi YH, Choi HK, Hazekamp A, Bermejo P, Schilder YDC, Erkelens C, Verpoorte R (2003)
Chem Pharmaceut Bull 51:158
11. Choi YH, Choi HK, Peltenburg-Looman AMG, Lefeber AWM, Verpoorte R (2004)
Phytochem Anal 15: 325
Capítulo 2
A diversidade química de moléculas bioativas
e potencial terapêutico de plantas medicinais
KG Ramawat, S. Dass e Meeta Mathur
Resumo O uso terapêutico de ervas é tão antigo quanto a civilização humana e tem
evoluiu junto com ele. A grande maioria das pessoas neste planeta ainda depende de seus
sistema de medicina indígena e uso de ervas medicinais. O sistema indiano e chinês
médicos estão bem estabelecidos com registros escritos que remontam a cerca de 3000
anos. A descoberta de medicamentos para plantas medicinais continua a fornecer pistas novas e
importantes
contra vários alvos farmacológicos, incluindo câncer, malária, doenças cardiovasculares
doenças e distúrbios neurológicos. O interesse em medicamentos fitoterápicos e em medicina
natural é por um renascimento no momento. As propriedades medicinais das plantas são
passando
devido à presença de princípios ativos. Esses metabólitos secundários bioativos são
sintetizado por duas vias principais: ácido chiquímico ou aminoácido aromático, e
ácido mevalônico. Alcalóides, fenólicos e terpenóides constituem muitos medicamentos
compostos ativos. Vários medicamentos naturais de origem vegetal têm
recentemente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, incluindo
arteéter, galantamina e triotópio, ou estão em ensaios clínicos. Embora a distribuição de drogas
A cobertura de plantas medicinais continua a ser uma fonte importante de novos medicamentos
leads, este trabalho é limitado pela indisponibilidade de material vegetal suficiente,
e implementação de um bioensaio de triagem de alto rendimento apropriado e
a produção de compostos bioativos em grandes quantidades. Este artigo analisa o
uso de ervas em sistemas tradicionais e moléculas terapêuticas bioativas responsáveis
para esta atividade.
Palavras-chave medicamentos · Medicina

à base de
tradicional
plantas · Metabólitos secundários ·
Alcalóides · Terpenos · Polifenólicos

2.1 Introdução
A população mundial será de mais de 7,5 bilhões nos próximos 10 a 15 anos. este
aumento da população ocorrerá principalmente no hemisfério sul, onde 80%
KG Ramawat (B)
Laboratório de Tecnologia Biomolecular, Departamento de Botânica, ML Sukhadia
University, Udaipur-313001, Índia,
e-mail: kg ramawat@yahoo.com

8 KG Ramawat et al.
of the population still relies on a traditional system of medicine based on herbal

drugs [1]. As civilizations grew from 3000 BCE onwards in Egypt, the Middle
East, India and China, the uses of herbs became more sophisticated and written
records were prepared. The specific plants to be used and the methods of applica-
tion for particular ailments were passed down through oral history. Later on, infor-
mation regarding medicinal plants was recorded in herbals [2]. Historically, herbal
drugs were used as tinctures, poultices, powders and teas followed by formulations,
and lastly as pure compounds. Medicinal plants or their extracts have been used
by humans since time immemorial for different ailments and have provided valu-
able drugs such as analgesics (morphine), antitussives (codeine), antihypertensives
(reserpine), cardiotonics (digoxin), antineoplastics (vinblastine and taxol) and anti-
malarials (quinine and artemisinin). Some of the plants which continue to be used
from Mesopotamian civilization to this day are Cedrus spp., Cupressus semper-
virens, Glycirrhiza glabra, Commiphora wightii and Papaver somniferum [1, 3, 4].
About two dozen new drugs derived from natural sources were approved by the
FDA and introduced to the market during the period 2000-2005 and include drugs
for cancer, neurological, cardiovascular, metabolic and immunological diseases, and
genetic disorders [5]. Seven plant-derived drugs currently used clinically for vari-
ous types of cancers are taxol from Taxus species, vinblastine and vincristine from
Catharanthus roseus, topotecan and irinotecan from Camptotheca accuminata, and
etoposide and teniposide from Podophyllum peltatum [6]. It is estimated that the
worldwide market potential for herbal drugs is around US$40 billion [6]. A simi-
lar situation also exists for plant-based food additives, fragrances and biopesticides.
Mostly, herbal drugs are collected from the wild, and relatively few species are
cultivated. Overexploitation of plants, particularly when roots, tubers and bark are
used for commercial purposes, has endangered 4,000 to 10,000 species of medici-
nal plants [7]. To counter overexploitation of natural resources and the consequent
threats to biodiversity, alternative biotechnological methods and sustainable prac-
tices have been recommended. Several world organizations and governments have
established guidelines for the collection and utilization of medicinal plants [8, 9].
2.2 Traditional Use of Medicinal Plants
Traditional medicine is the sum total of the knowledge, skills and practices based
on the theories, beliefs and experiences indigenous to different cultures used in the
maintenance of health, prevention of diseases and improvement of physical and
mental illness. In practice, traditional medicine refers to the following components:
acupuncture (China), Ayurveda (India), Unani (Arabic countries), traditional birth
attendant’s medicine, mental healer’s medicine, herbal medicine, and various forms
of indigenous medicine. Complementary or alternative medicine refers to a broad
set of healthcare practices that are not part of a country’s own tradition and are not
integrated into the dominant healthcare system. Traditional medicine has maintained
its popularity in all regions of the developing world, and its use is rapidly spread-
ing in industrialized countries [1]. Knowledge of plants and of healing have been
2 The Chemical Diversity of Bioactive Molecules 9
closely linked from the time of human beings’ earliest social and cultural group-
ings. The medicine man was usually an accomplished botanist. Even in historical
times, botany and medicine continued to be virtually one and the same discipline
until about 1500 CE, when they began to separate from their close association, to
the advantage of both sciences.
Knowledge of the medicinal plants used in the drugs of traditional systems of
medicine (TSM) has been of great significance, especially as a lead for the discov-
ery of new single-molecule medicines for modern system of medicine. To determine
the chemical nature of such compounds, isolation of a substance in pure form using
various separation techniques, chemical properties and spectral characteristics are
a prerequisite for establishing its correct structure. Thus, medicinal plants are used
in crude or purified form in the preparation of drugs in different systems. In coun-

tries like India, China and others with well-founded traditional systems of medicine,
plant-based formulations occupy an important place in health management [1-10].
However, the recent broadening of the horizons of drug discovery, due to advances
in instrumentation and bioinformatics (computational methods), has opened up new
avenues for use of this knowledge in drug development research [2-5]. Structural
novidade e novos modos de ação são características comuns dos medicamentos vegetais. Isto
tem sido
demonstrado por agentes anticâncer como vinblastina, vincristina e paclitaxel, cardiovas-
agentes específicos como forscolina, agentes anti-HIV como calanóides e anti-hiperlipidêmicos
agentes como guggulsterones.
2.3 Sistemas Antigos de Medicina
2.3.1 Medicina tradicional indiana
A palavra Ayurveda é derivada de 'Ayur', que significa vida, e 'veda', que significa
conhecimento. Ayurveda significa a ciência da vida. É um antigo sistema de saúde
cuidado e longevidade. Ayurveda tem uma visão holística dos seres humanos, sua saúde
e doença. Visa à saúde positiva, que foi definida como um bem equilibrado
metabolismo associado a um estado de ser saudável. Doença, de acordo com Ayurveda,
podem surgir do corpo e / ou da mente devido a fatores externos ou causas intrínsecas.
O tratamento ayurvédico é direcionado ao paciente como um todo orgânico e o tratamento con-
nistas do uso salubre de drogas, dieta e certas práticas. Essa doutrina foi
concebido quando a ciência não foi desenvolvida o suficiente para entender até o ser humano
corpo, muito menos moléculas de drogas [6-11].
Ayurveda, talvez a mais antiga de todas as tradições da medicina, é provavelmente mais
do antiga
que a medicina tradicional chinesa. A origem do Ayurveda se perde na história pré-histórica.
diversidade, mas seus conceitos característicos parecem ter amadurecido entre 2500 e 500
AEC na Índia antiga. As primeiras referências a medicamentos e doenças podem ser
encontradas
Rigveda em
e Atharvaveda, que remontam a 2000 aC. Atharvaveda, composto por
de 6599 hinos e 700 linhas de prosa, é considerado o precursor do Ayurveda.
10 KG Ramawat et al.
Os 'Samhitas', ou enciclopédia da medicina, foram escritos durante o período pós-médico.

época e incluem 'Charak Samhita' (900 aC), 'Sushruta Samhita' (600 aC) e
«Ashtang Hridaya» (1000 dC). Posteriormente, muitos outros tratados foram preparados e os
O uso de plantas medicinais é descrito em 'Nighantu Granthas' entre os dias 7 e
Séculos XVI. O conceito mais básico do Ayurveda é que todos os seres vivos derivam
subsistência de três fatores essenciais (três doshas), a saber, vaata, pitta e
kapha, que opera em uníssono. Ele acredita que o corpo humano é composto de
ambientes vivos e não vivos, incluindo terra, água, fogo, ar e espaço. Doença
é a conseqüência do desequilíbrio entre os vários elementos, e é o objetivo de
tratamento para restaurar esse equilíbrio [11, 12].
As drogas ayurvédicas também estão atraindo muita atenção para doenças para as quais
existem
existem medicamentos inadequados ou inadequados para o tratamento na medicina moderna,
como metabólicos
distúrbios e
degenerativos. A maioria dessas doenças tem causa multifatorial e
existe uma percepção crescente de que, nessas condições, uma combinação de drogas, agindo
em vários alvos simultaneamente, é provável que seja mais eficaz do que drogas agindo
em um alvo. Os medicamentos ayurvédicos, que geralmente são multicomponentes, têm uma
relação especial
tolerância para tais condições [12]. Por várias razões, Ayurveda não incorporou
grande parte da ciência moderna / ferramentas científicas. Investigação da atividade biológica de
medicamentos ayurvédicos multicomponentes trarão o Ayurveda à corrente principal da ciência
investigações específicas.
2.3.2 Medicina tradicional chinesa
A medicina tradicional chinesa (MTC) está em prática há mais de 200 anos

e inclui acupuntura, massagem (tuina), exercícios respiratórios (qi gong) e dieta
terapia. A MTC tem sido parte integrante do sistema de saúde da China, juntamente com
medicina ocidental convencional. Os produtos TCM eram seguros e eficazes para o tratamento
de muitas doenças humanas antes da introdução da medicina ocidental na China. Famoso
Os textos em MTC incluem o Inner Classic do Imperador Amarelo (Hung Di Nei Jing; ∼ 200
AEC a 100 dC), clássico da Matéria Médica do marido divino (Shen Nong)
Ben Cao Jing; 25-220 DC) e distúrbios induzidos pelo frio (Shang han Lun; 220 DC).
A referência mais completa às prescrições de ervas chinesas é Chinese Materia
Medica , publicado em 1977. Ele lista quase 6000 medicamentos, dos quais 480 são de plantas
origem. Este antigo sistema de medicina, que se acredita ter mais de 5000 anos,
baseia-se em duas teorias separadas sobre as leis naturais que governam a boa saúde
e longevidade, ou seja, 'Yin e Yang', que se opõem, e
os cinco elementos (wu xing). A teoria dos cinco elementos é semelhante aos quatro humores
e elementos dos gregos ou dos três humores do Ayurveda. Os cinco elementos
são terra, metal, água, madeira e fogo, cada um dos quais está ligado ao órgão principal
sistemas do corpo - baço, pulmão, rim, fígado e coração, respectivamente. Considerou
que uma dieta, estilo de vida ou ambiente desequilibrados prejudicam o equilíbrio corporal,

que por sua vez se manifesta como sintomas de doenças. O objetivo do praticante de
O TCM é restaurar a saúde removendo a causa, corrigindo o funcionamento anormal,
2 A Diversidade Química de Moléculas Bioativas 11
opondo-se ao desequilíbrio e normalizando o fluxo de energia. Angelica polymorpha

var. sinensis, Artemesia annua, Ephedra sinica, Paeonia lactiflora, Panax ginseng,
Rheum palmatum e Peuraria lobata constituem importantes plantas medicinais da
MTC [3, 13, 14].
2.3.3 Medicina egípcia tradicional
Embora a medicina egípcia remonta a pelo menos 3000 aC, a última e mais conhecida
registro farmacêutico importante é o Papyrus Ebers (1500 aC). Uso de Ricinus
sementes de communis , Citrilus colocynthes, Senna alexandrina e Prunica granatum
raízes em grandes quantidades é mencionada na literatura egípcia antiga. Esses usos
mais tarde foram documentados pelo médico grego Dioscorides (100 EC). Escritos de
os gregos, como Hipócrates (460-377 AEC) e Galeno (130-200 CE), também usavam
partes do Papyrus Ebers . Portanto, a medicina grega e, em última análise moderna,
sua origem na civilização egípcia ou no vale do Nilo [15].
2.3.4 Medicina árabe tradicional
Os babilônios, assírios e sumérios constituem uma das civilizações mais antigas,

e várias plantas foram domesticadas durante esse período inicial. Vários medicamentos
as plantas são mencionadas em leis civis esculpidas em pedra e encomendadas pelo rei
da Babilônia (1700 aC). Os árabes estabeleceram farmácias no século VIII,
eo farmacêutico persa Avicenna descreveu todos os medicamentos greco-romanos em sua
livro Canon of Medicine . Este texto forma a base de distintos sistemas islâmicos de cura.
hoje conhecido como Unani-Tibb. Papaver somniferum era conhecido pelos sumérios
em 4000 aC como hul gil (planta da alegria). As plantas medicinais mais frequentemente
utilizadas
Oriente Médio são: Allium cepa, Astracantha gummifera, Carthamus tinctorius,
Carum carvi, Ferula asafoetida, Lawsonia inermis, Papaver somniferum, Peganum
harmala, Prunus dulcis, Prunica granatum, Salvadora persica, Senna alexandrina,
Sesamum indicum, Trachyspermum ammi, Trigonella foenum-graecum e Vitis
vinifera [3, 16].
2.3.5 Sistemas africanos, europeus e outros sistemas tradicionais

de Medicina
Africa is considered the cradle of Homo sapiens’ emergence. Though traditional

African medicine is the oldest and perhaps the most diverse of all healthcare sys-
tems [3], detailed documentation on the use of medicinal plants in Africa is lacking.
With rapid urbanization, traditional oral knowledge is dwindling fast, e.g. knowl-
edge of traditional oral knowledge of the Khoisan, the Nguni and the Sotho-speaking
peoples [17]. Traditional African medicine is holistic, involving both body and
12 K.G. Ramawat et al.
mind. Famous African medicinal plants include Acaccia senegal (source of gum
Arabic), Aloe ferox, Aloe vera, Artemisia afra, Asplanthus linearis, Boswellia sacra,
Catha edulis, Commiphora myrrha, Harpagophytum procumbens, Catharanthus
roseus, etc.
Like Africa, South American countries are also rich in biodiversity and di-
verse healing cultures, but information on the use of medicinal plants is sparse.
The famous medicinal plants from this region are Cinchona pubescens, Erythrox-
ylum coca, Ilex paraguariensis, Paullinia cupana, Spilanthes acmella and Uncar-
ina tomentosa. The European healing system is believed to have originated with
Hippocrates (460-377 BCE) and Aristotle (384-322 BCE). Subsequent naturalists
like Theophrastus (∼300 BCE), Dioscorides (100 CE) and the pharmacist Galen
(130-200 CE) recorded the use of medicinal plants. The philosophy was based on
the belief that the body is composed of earth, wind, fire and water, similar to the
Sistema indiano [14]. O famoso livro De Materia Medica , do médico grego
Dioscorides foi a referência padrão na Europa por mais de 1000 anos. o
o uso de chás de ervas e decocções ainda é muito popular na Europa, por exemplo, chás
preparados
de Humulus lupulus, Rosmarinum officinalis, Hypericum perforum e Valeriana

officinalis
Embora[14].
a medicina tradicional e alternativa e seus praticantes existam na Europa,
não é oficialmente reconhecido e é punível nos termos da lei na França, Itália, Espanha
e outros países, enquanto não estiver regulamentado no Reino Unido. Isso requer disposições
em
macopéias para incluir medicamentos fitoterápicos. A medicina alopática é praticada
predominantemente
nos países desenvolvidos, e os medicamentos fitoterápicos são classificados como suplementos
alimentares
não e
são reembolsados pelo sistema de seguridade social.
2.4 Exploração de plantas medicinais
As plantas são uma grande fonte de moléculas terapêuticas. No início do século XX, a
taxonomia
pesquisas econômicas estabeleceram a identidade das plantas, seguidas de pesquisas
etnomédicas
documentar o uso de plantas como remédio e outros usos. A identificação de
princípios ativos das plantas medicinais leva ao uso, uso indevido e abuso de substâncias
origem vegetal. O uso pode ser curativo (por exemplo, vincristina e vinblastina, reserpina,
efedrina, aspirina, morfina, digoxina) ou abuso de estupefacientes (cocaína, morfina e
cannabis), e o uso indevido tornou várias plantas ameaçadas de extinção, como Podophyl-
hexandrum lúmen, Taxus baccata, Coptis teeta, Picrorhiza kurroa e Nardostachys
jatamansi [18]. Essa superexploração resultou na depleção de germoplasma
principalmente em países do Terceiro Mundo, e urgentemente merece o desenvolvimento
métodos biotecnológicos alternativos para micropropagação, o estudo de
sementes e biologia reprodutiva e, por último mas não menos importante, consciência social
[11]. É es- que aproximadamente 1500 espécies de plantas na Índia estão ameaçadas, incluindo
estimaram
124
espécies ameaçadas de extinção [19]. Cerca de 250.000 espécies de plantas superiores ainda não
foram
tigado para atividade farmacológica. As plantas podem ser uma fonte de remédios eficazes para
Alzheimer, Parkinson, epilepsia, enxaqueca, artrite e esquizofrenia. Aumento
A demanda por medicamentos naturais levou à domesticação de várias plantas, como
Catharanthus roseus e Taxus baccata , e vários outros ( Psoralea corylifolia,

Carthamus tinctorius ) estão sendo avaliados quanto a características agronômicas [9, 11, 20].
Os metabólitos secundários evoluíram na natureza em resposta a necessidades e desafios.
desafios do ambiente da planta. A natureza tem realizado sua própria combinação
química química por mais de três bilhões de anos [21]. O número total de produtos naturais
estimada em mais de 500.000 [22]. Etnobotânica e tra-
uso tradicional de plantas medicinais serve como fonte de informação para o isolamento
de compostos ativos, por exemplo, como agentes terapêuticos diretos (D-tubocurarina de Chon-
drodendron tomentosum ), como droga inicial para a semi-síntese (diosgenina de
Dioscorea floribunda ), o medicamento modelo para novas drogas sintéticas (cocaína de Ery-
throxylum coca ), para a síntese de anestésicos locais e, por fim, como taxonômicos
marcadores para identificação [2, 3, 23]. A descoberta de drogas nas plantas requer a
esforços combinados de botânicos, farmacognosistas, fitoquímicos e outros cientistas para
rastrear os produtos. Melhorias nas técnicas de isolamento para atender à demanda por
farmacologia, a geração de um grande número de amostras a partir de
plantas dos trópicos para triagem de alto rendimento, arranjos elaborados para
pré-clínico (farmacologia, toxicologia, farmacocinética e administração de medicamentos) e,
por fim, são necessários ensaios clínicos para o desenvolvimento de medicamentos. Esse
processo
mais pode
de 10 anoslevar
[24].
2.5 Abordagens para a descoberta de medicamentos
Isolamento dos compostos em sua forma pura e avaliação dos mesmos quanto à sua
propriedades lógicas que levam à descoberta de medicamentos é um processo longo, tedioso,
demorado e A descoberta de medicamentos de fontes naturais tornou-se muito cara
caminho caro.
(atualmente estimado em US $ 500 milhões) e demorado (5 a 6 anos no
1980 a 15 a 22 anos no século XXI). Dois terços do custo vão para leads
que falham durante os ensaios clínicos [25]. Cinqüenta por cento de todos os medicamentos em
potencial falham de adsorção, distribuição, metabolismo, excreção ou toxicidade [26].
causa de problemas
Devido aos longos períodos envolvidos na descoberta e nos ensaios pré-clínicos e clínicos,
que exigem um grande número de voluntários (1000 a 5000 para efeitos a longo prazo),
Muitas empresas abandonaram a busca por produtos naturais e voltaram suas atenções
tention towards combinatorial chemistry and modification/analogue synthesis of ex-
isting drugs. Therefore, the new approaches like metabolomics and high-throughput
screening (HTS) are used to screen and evaluate several metabolites in a short time.
In the postgenomic era, pharmaceutical researchers are evaluating vast numbers
of protein sequences to formulate novel strategies for identifying valid targets and
discovering leads against them [27]. Modern drug discovery often involves screen-
ing small molecules for their ability to bind to a preselected protein target. Drug
discovery can also involve screening small molecules for their ability to modulate
biological pathways in cells or organisms, without regard to any particular protein
target. Thus, the establishment of various techniques of the genomic sciences, such
as rapid DNA sequencing, together with combinatorial chemistry, cell-based assays

14 K.G. Ramawat et al.
and automated HTS, has led to a new concept of drug discovery [28]. In this concept,
interaction between biologists and chemists, as well as scientific reasoning, has been
replaced by a very high number of samples processed. With rapid industrialization,
an HTS system has been developed to screen not just a few hundred but hundreds of
thousands of chemical compounds in a short amount of time. HTS was created in the
early 1990s for the rapid screening of large numbers of extracts/compounds. This re-
quires the identification of disease-specific targets by basic research or by a genomic
approach, which is used to design/develop a bioassay used in the HTS system [29].
Under an HTS setup, large numbers of hypothetical targets are incorporated into
cell-based assays and exposed to large numbers of compounds representing numer-
ous variations on a few chemical themes. It is assumed that this experimental design
would be suitable to identify many substances, which can modify the target in ques-
tion. Such molecules are then isolated in greater quantity and evaluated on more
complex models (cells, animals) to a certain efficacy. About 50 million screening
tests have been conducted so far using different molecules, different concentrations
and different bioassays [28]. These technologies generated vast amounts of infor-
mation on natural products obtained from plants and microorganisms and have had
a historic impact on modern medicine.
New bioactive molecules are desirable to pharmaceutical companies for their
growth and economic viability. Previously, the search for new bioactive molecules
was carried out either by activity-based separation and purification or by pure com-
pounds obtained through slow and tedious chemical methods. These methods were
time consuming, yielded a small number of products, and resulted in the failure of
the product/process using critical evaluation parameters at various stages of clini-
cal/toxicological tests. The history of gene expression analysis began when labora-
tory methods were developed to examine the expression of individual known genes.
The northern blot technique, developed in the late 1970s, hybridizes labelled DNA
or RNA probes of known genes to RNA blots. The resulting expression patterns of
mRNA transcripts can then be read [30]. Now technology has reached its pinnacle
where large numbers of genes can be sequenced or gene products can be analyzed.
The ability to rapidly survey and compare gene expression levels between refer-
ence and test samples using new technology such as differential display, READS
(improved differential display), expressed sequence tag (EST), serial analysis of
gene expression (SAGE), and DNA microarray has made drug discovery genome
oriented. By comparing gene products of two samples it is possible to identify
gene products or disease targets. To find new drugs in the postgenomic era, phar-
maceutical researchers must evaluate vast numbers of protein sequences and for-
mulate novel intelligent strategies to identify valid targets and discover promising
molecules against them. This is helpful in the identification of small molecules that
selectively target proteins. By identifying protein function first, efficacy is gained
that makes it possible later on to focus resources on protein families of interest [27].
Although the sequencing of the human and other genomes is a result of the synergy
between innovations in automation and bioinformatics, it is in principle a break-
through in synchronous use and process management. New technologies offer rapid
and simultaneous analysis of the sequence and function of all genes in the genome.
Mass sequencing is done today in factory-like setups, with many to several hundred
sequencers running 24 h, 7 d a week [31]. The companies involved in such work
are Incyte Pharmaceuticals, Human Genome Sciences, Millennium, and PE Celara.
These known sequences will be useful in the rapid drug discovery for target diseases
and in the identification of lead molecules [29].
2.6 Moléculas Bioativas de Plantas Medicinais
As células vegetais produzem dois tipos de metabólitos. Os metabólitos primários estão

envolvidos
corretamente no crescimento e metabolismo, viz. carboidratos, lipídios e proteínas. Primário
metabolitos são produzidos como resultado da fotossíntese e estão adicionalmente envolvidos
na síntese de componentes celulares. A maioria dos produtos naturais são compostos derivados
de
metabólitos primários, como aminoácidos, carboidratos e ácidos graxos, e são
geralmente classificados como metabólitos secundários. Os metabólitos secundários são
considerados
metabolismo primário e geralmente não estão envolvidos em atividades metabólicas
ity viz. alcalóides, fenólicos, óleos essenciais e terpenos, esteróis, flavonóides, ligninas,
taninos, etc. Esses metabólitos secundários são a principal fonte de produtos farmacêuticos,
aditivos alimentares, fragrâncias e pesticidas [4, 6, 32, 33].
Em geral, metabólitos primários obtidos de plantas superiores para uso comercial
são produtos químicos a granel de alto volume e baixo valor. Eles são usados principalmente
como industrial alimentos ou aditivos alimentares, como óleos vegetais, carboidratos
matérias-primas,
amido, pectina e celulose) e proteínas. São as plantas medicinais que são
rico em produtos vegetais secundários, e é por causa desses compostos que esses
são denominadas plantas "medicinais" ou "oficinais". Esses metabólitos secundários exercem
uma
efeito fisiológico profundo em sistemas de mamíferos; assim, eles são conhecidos como os
princípio ativo das plantas. Com a descoberta do efeito fisiológico de uma partícula
Em geral, estão sendo feitos esforços para conhecer a natureza química exata desses
medicamentos
(chamado princípio ativo) e, posteriormente, obter esses compostos por substâncias químicas
síntese [4].
Apresentamos aqui um breve relato das atividades primárias e secundárias fisiologicamente
ativas e compostos mais proeminentes pertencentes ao alcaloide, terpenóide
metabolitos
grupos fenólicos. Isso fornecerá aos leitores uma visão geral da biossíntese,
diversidade e distribuição de tais compostos.
Além de produtos vegetais secundários, vários metabólitos primários exercem forte atividade
efeitos iológicos. Nesta categoria, as proteínas são os principais compostos que possuem tais
diversas funções como aglutinantes do sangue de Fabaceae, hormônios (por exemplo, insulina),
venenos de veneno de cobra, ricina de Ricinus communis e abrina e precatorial
de Abrus precatorius . Outros exemplos de metabolitos primários que exercem uma forte
efeito fisiológico incluem certos antibióticos, vacinas e vários polissacarídeos
passeios agindo como hormônios ou elicitores [34, 35].
O esqueleto de carbono de todos os compostos é derivado de carboidratos sintetizados
dimensionado por fotossíntese. A síntese de várias classes de metabólitos secundários
dos metabólitos primários é apresentado na forma esquemática na Fig. 2.1. A maioria
FOTOSSÍNTESE
Carboidratos Açúcares m-inositol
Pentose phosphate Glicolise Polissacarídeos complexos

caminho por exemplo, parede celular
Ácido pirúvico Acetil CoA Malonic

Via do ácido Shikimic ácido
caminho
Aminoácidos aromáticos DOX / MEP ácido mevalônico Malonyl CoA

caminho caminho
Fenilpropanóide
caminho Contendo nitrogênio Lipídios
Metabólitos secundários Terpenóide Fosfolípis
Compostos fenólicos por exemplo, alcalóides caminhos por exemplo, cera, gorduras
Polyketides
Lignins
Terpenos
Taninos
Quinones
Fig. 2.1 Principais vias biossintéticas que levam à síntese de metabólitos secundários
dos metabólitos secundários são sintetizados através de duas principais vias biossintéticas:
(1) via do ácido chiquímico que produz um conjunto de aminoácidos aromáticos, que por sua
vez
são convertidos em diversos compostos como fenólicos (ligninas, taninos, quinonas)
e alcalóides [36], e (2) via do ácido acetil-CoA mevalônico, levando a uma vasta
matriz de terpenóides [37].
2.6.1 Alcalóides
Sabe-se que cerca de 12.000 alcalóides de vários tipos ocorrem em todos os países
plantas, incluindo mais de 150 famílias. As famílias importantes são Apocynaceae,
Papaveraceae, Fabaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae, Rutaceae, Solanaceae e menos
plantas e fungos inferiores comuns (alcaloides do ergot). Nas plantas, os alcalóides geralmente
existem
como sais de ácidos orgânicos como acético, oxálico, cítrico, málico, láctico, tartárico, tânico e
outros ácidos. Alguns alcalóides básicos fracos (como a nicotina) ocorrem livremente na
natureza.
Alguns alcalóides também ocorrem como glicosídeos de açúcar, como glicose, ramnose e
galactose, por exemplo, alcalóides do grupo solanum (solanina), como amidas (piperina), e
como ésteres (atropina, cocaína) de ácidos orgânicos [4, 38].
Nas plantas, os alcalóides podem estar presentes sistematicamente em plantas inteiras ou
podem em grandes quantidades em órgãos específicos como raízes (acônito, beladona),
acumular-se
casca de caule (cinchona, romã) e sementes (nux vomica, Areca ). Nas angiospermas,
alcalóides são mais comuns em dicotiledôneas do que em monocotiledôneas.

Os alcalóides conhecem os seres humanos há vários séculos. Eles são um grupo diversificado
compostos de baixo peso molecular e contendo nitrogênio encontrados em cerca de 20% dos
espécies de plantas (Fig. 2.2). A morfina, um alcalóide do látex da papoula do ópio, foi
isolado por FW Serturner em 1806, cuja estrutura poderia ser confirmada em 1952 devido
à complexidade estereoquímica da molécula [39]. Mais tarde, outros alcalinos
princípios ativos foram isolados e identificados, por exemplo, narcotina em 1817 por Robiquet,
emetine em 1817 por Pelletier e Magendie, e assim por diante. O termo "alcalóide" foi
cunhado por W. Meibner, um farmacêutico alemão, que significa 'tipo alcalino'. Mais tarde foi
demonstrou que a alcalinidade era devida à presença de um átomo básico de nitrogênio.
O primeiro alcalóide sintetizado foi coniine em 1886 por Ladenburg, que já havia
foi isolado em 1827 [4].
De acordo com Pelletier [40] “um alcalóide é um composto orgânico cíclico contendo
nitrogênio em um estado de oxidação negativa, com distribuição limitada entre os seres vivos
organismos ”. Às vezes, não é possível traçar uma linha clara entre alcalóides verdadeiros
e certas bases de plantas. Bases simples, como metilamina, trimetilamina e
outras alquilaminas de cadeia linear, não são consideradas alcalóides. Outros compostos
como betainas, colina e muscarina (presente em figo agárico, Amanita muscarea )
também são excluídos dos alcalóides por alguns especialistas. Estes compostos são sintetizados
aminoácidos e categorizados como aminas biológicas ou protoalcalóides porque
seu nitrogênio não está envolvido em um sistema de heterociclo. Da mesma forma, as
poliaminas
trescina, (
espermina, espermidina) também são excluídos. Algumas autoridades até excluem
fenilalquilaminas, tais como β- feniletilamina (visco, Viscum album ;
ley, Hordeum vulgare ), dopamina (banana, Musa sapientum ), efedrina (Ma Huang,
Ephedra sinica ), mescalina (peiote, Lophora williamsii ) e triptamina ( Acácia
espécies). A vitamina B amplamente distribuída (tiamina) não é classificada como alcalina.
1
solto, embora contenha nitrogênio no heterociclo e possua atividade fisiológica.
Da mesma forma, compostos à base de purina (cafeína, teofilina, teobromina) também são
excluídos por alguns trabalhadores, pois não são derivados de aminoácidos [4]. Contudo,
um composto neutro como colchicina do açafrão de outono ( Colchicum autumnale ),
em que o nitrogênio está presente em um grupo amida, é um alcalóide por causa de outras
características como propriedades medicinais e distribuição restrita nas plantas. Outros
exemplos
compostos neutros, como os alcalóides, são a piperina da pimenta preta ( Piper
grum ), indicação-n-óxido ( Heliotropium indicum ), di-n-óxido trilupina ( Lupinus bar-
Beger , L. Laxus ), por exemplo betaínas stachydrine ( Medicago sativa ) e trigonelina (em
feno-grego, ervilhas, aveia, batatas, café, cânhamo) [4].
A potente atividade fisiológica de muitos alcalóides também levou ao seu uso como
produtos farmacêuticos, estimulantes, narcóticos e venenos. Alcalóides atualmente em uso
clínico
uso incluem analgésicos morfina e codeína, o agente anticâncer vinblastina,
o supressor de gota colchicina, o relaxante muscular (+) tubocurarina, o antiar-
ajmalicina ritêmica, antibiótico sanguinarina e sedativo escopolamina. o
alcalóides vegetais, como cafeína no chá e café e nicotina em todas as preparações
mascar) de tabaco são amplamente consumidos diariamente [4].
Alcaloides de piperidina, como coniceína, coniina e N- metil coniina, estão presentes
em Conium maculatum . Além dos alcalóides do tabaco, o ácido nicotínico e seus derivados
são um dos principais alcalóides da piridina presentes nas plantas. O mais comum
HN HO
H
HO
H
O
OH
HO
morfina apomorfina
O NH
2
N O
O
N
N O
F N
OH
O
OH
camptotecina exatecan
+
N N
O H
O O
OH
OH
S
H
O
S

atropina tritópio
HO
N
H
N
F
H
N N F
N
H
H
O O N
H3 CO C
2 H
N O
O OH OH
O
O O H CO N OAc
3
H
CO CH
2 3
vinblastina vinflunina
Fig. 2.2 Alcalóides
O
OH
N
N
O
O N N
MeO
N cafeína
galantamina
O
N
O
N N O O
nicotina
cocaína
Fig. 2.2 (continuação)
composto é a trigonelina ( ácido N -metil-nicotínico), presente em Trigonella

foenum-graecum . Alcalóides anticolinérgicos hyoscyamine, atropine e hyoscine
(escopolamina) são encontradas principalmente em plantas da família Solanaceae. Datura
As espécies contêm mais de 30 alcalóides. D. stramonium e D. innoxia são os
principais fontes de hiosciamina e escopolamina, respectivamente. Outras espécies conhecidas
conter alcaloides do tropano são Atropa belladonna ( mortadela ), Hyoscya-
mus niger (Henbane), H. muticus, híbridos de Dubosia , D. myoporoides e D. leich-
Hardtii [41]. Os alcaloides da nicotina e do tropano são formados nas raízes e transportados
às partes aéreas da planta [42]. Os alcaloides do tropano possuem um 8-azabiciclo
núcleo octano e são encontrados em plantas de três famílias, Solanaceae, Erythroxy-
laceae e Convolvulaceae. As bagas atraentes dessas plantas contêm essas
kaloids, que são tóxicos. Menos de três bagas de Henbane ( Hyoscyamus niger )
erva-moura mortal ( Atropa belladonna ), ambas contendo escopolamina e
hyoscyamine, pode causar a morte em crianças. Tanto a porção do anel tropano do tropano
alcalóides e o anel pirrolidina da nicotina são derivados da putrescina por meio de
de N- metil-putrescina (Fig. 2.3). Porque a putrescina é metabolizada em poliaminas
como espermidieno e espermina, a N- metilação da putrescina catalisada por
trescina N- metiltransferase é o primeiro passo comprometido na biossíntese desses
alcalóides [43, 44].
O bromidrato de galantamina é um alcalóide Amaryllidaceae obtido da Galan-
assim, e espécies de Crinum, tradicionalmente utilizadas na Rússia, Bulgária e
Turquia para condições neurológicas. Atualmente é obtido por síntese e usado como
um inibidor da acetil colinesterase no tratamento da doença de Alzheimer [45].
A cocaína na coca ( Erythroxylum coca ) foi o primeiro anestésico local a ser
coberto. Folhas de algumas espécies de Erythroxylum , indígenas do Peru e Bolívia,
N- metil putrescina
DAO

4-Aminobutanol
Ácido nicotinico 1-metil- Δ 'pirrólio

Tropinona Fenilalanina
cátion
Nicotina TR-I
TR-II
Tropine Ácido fenilático
Cocaína Hyoscyamine
Pseudotropina
H6H
6 β- hidroxi-
hyoscyamine
Calystegin
H6H
Escopolamina
Fig. 2.3 Biossíntese de alcaloides de tropano a partir de N-metil putrescina
contêm 0,6 a 1,8% de cocaína. As folhas da planta são usadas há séculos

pelos nativos para aumentar a resistência e promover uma sensação de bem-estar. Cocaína foi
isolado em 1859 por A. Niemann por sua atividade estimuladora do sistema nervoso central,
o que pode levar à responsabilidade por dependência; a cocaína tem sido uma droga de abuso. O
selo-
os kaloids são sintetizados a partir do ácido trópico. Fora das Solanaceae, alcaloides do tropano
ocorrem em outras duas famílias de plantas. Dentro das Erythroxylaceae, o gênero
Erythroxylaceae
O ylon compreende cerca de 200 espécies tropicais amplamente distribuídas, encontradas
principalmente em S. E. coca é a única planta atualmente cultivada para cocaína
América e Madagascar.
Produção.
Cerca de 2500 alcalóides benzil isoquinolina foram isolados de diversos taxa,
incluindo drogas bem estabelecidas como morfina, sanguinarina, berberina e pal-
matine. A biossíntese desses alcalóides começa com a conversão de
seno em dopamina e 4-hidroxiacetaldeído [39]. Alcalóides do tipo isoquinolina
mostram fortes atividades farmacológicas como as da morfina, protoberberina e
alcalóides do tipo benzofenentridina e são amplamente distribuídos na planta
principalmente em Papaveraceae, Berbidaceae, Ranunculaceae e Menisperma-
ceae.
A papoula do ópio ( Papaver somniferum ) é uma das plantas mais antigas cultivadas.
O uso terapêutico do látex obtido de cápsulas verdes de papoula foi registrado
por Teofrasto no terceiro século AEC. Dioscoretos (100 CE) descreveram a
propriedades alternativas da papoula do ópio e apresentou os diferentes usos para o látex
e extratos de plantas inteiras. Laticíferos são encontrados associados ao bolo vascular
partes em plantas. Os alcaloides da morfina, morfina, codeína e thebaine, são
encontrados tanto nas raízes quanto nas partes aéreas das plantas e se acumulam
especificamente nas vesículas
dentro de laticíferos. Detalhes da biossíntese dos alcalóides do ópio, das enzimas envolvidas e
localização é dada em outro lugar [39], [46-48]. Estes alcalóides são usados na moderna
medicamento para o tratamento da dor, tosse e diarréia. Dois novos semissintéticos

derivados de drogas antigas, morfina e atropina, foram desenvolvidos e são
sendo usado clinicamente para a doença de Parkinson e para doença pulmonar obstrutiva
crônica
doença, respectivamente. O cloridrato de apomorfina [49] é um receptor de dopamina atrás-
internacional, enquanto o brometo de triotrópio é derivado da atropina [50].
A atividade antimalárica do alcalóide quinino obtida da casca de Cin-
espécies de chona ( C. ledgeriana, C. pubescens e C. officinalis ) é conhecida por
muitos séculos. Além do uso farmacêutico, os alcalóides Cinchona também são utilizados
na indústria de alimentos e refrigerantes por causa de seu sabor amargo [4].
Os alcalóides indol terpenóides compreendem um grupo de cerca de 3000 compostos com
compostos bem conhecidos, como agentes antineoplásicos vinblastina e camptotecina,
o medicamento antimalárico quinino e o rato envenenam a estricinina. Alqueno indol terpenóide
os líquidos consistem em um componente indole fornecido pela triptamina e uma porção
terpenóide
derivado da secologanina. O triptofano, uma via biossintética do ácido chiquímico, produz
uct, é convertido em triptamina pela triptofano descarboxilase (TDC). A biossin-
a tese desses alcalóides é discutida em outra parte em detalhes [39, 42], [51-53]. Novo
derivados de vinblastina e camptotecina estão atualmente em ensaios clínicos para
propriedades anticâncer, como vinflunina e exatecan, respectivamente [2]. Além de
vincristina e vinblastina, Catharanthus roseus é famosa por seus mais de 100
alcaloides de monoterpeno-indole derivados de secologanina (MIAs). O MIA monomérico
A malicina é utilizada no tratamento de distúrbios circulatórios, enquanto a heterodimérica
MIAs vinblastina e vincristina são drogas antitumorais poderosas [54].
Os alcalóides de purina são amplamente distribuídos no reino vegetal (Fig. 2.2) e
foram detectados em pelo menos 90 espécies pertencentes a 30 gêneros. Cafeína e três
obromina, derivados metilados da xantina, são geralmente os principais alcalinos de purina.
são acompanhados regularmente em baixas concentrações pelos dois metilxanato
teofilina e paraxantina, bem como por ácidos úricos metilados, como
theacrine, methylliberine e liberine. Alcalóides da purina, estando presentes no chá e
café, são amplamente consumidos na dieta humana em todos os continentes. Espécies de plantas
de diferentes famílias são transformadas em estimulantes agradáveis, como café ( Coffea
bica, C. robusta ), chá ( Camellia sinenesis ), cacau ( Theobroma cacao ), mate ( Ilex
pguariensis) e cola ( Cola nitida ) [55].

2.6.2 Fenólicos
Fenólicos simples são denominados compostos e possuem pelo menos um grupo hidroxila
preso a um anel aromático, por exemplo, catecol. A maioria dos compostos com carbono C C
6 1
esqueleto, geralmente com um grupo carbonila ligado ao anel aromático, são fenólicos
compostos [56].
Fenilpropanóides simples são definidos como metabólitos secundários derivados de
fenilalanina, com esqueleto de carbono C C , e a maioria deles é fenólica
6 3
por exemplo, ácido cinâmico, ácido o- carmárico, ácido p- carmárico, ácido cafeico e fer-
ácido ulico [57]. Um fenilpropanóide simples pode ser conjugado com um intermediário
a via do ácido chiquímico, como o ácido quinínico, para formar compostos como clorogênico
ácido. Os compostos fenólicos com um esqueleto de carbono C C C incluem flavonóides
6 3 6
incluindo antocianinas) e isoflavonóides.
Os compostos fenólicos são geralmente sintetizados através da via do shiquimato
(Fig. 2.4), mas a via do policetídeo também pode fornecer alguns fenólicos, como
orcinóis e quinonas. Os compostos fenólicos derivados de ambas as vias são bastante
comum, por exemplo, flavonóides, estilbenos, pironas e xantonas [58].
O caminho do shikimato, uma importante via biossintética, tanto para o primário quanto para
o
metabolismo secundário, começa com piruvato de fosfoenol e eritrose-4-fosfato
e termina com chorismate [59]. O corismato é um importante ponto de ramificação, pois é
o substrato para todos os produtos subseqüentes (Fig. 2.4) [60]. Uma grande diversidade de
fenólicos
compostos são sintetizados através desses produtos intermediários, por exemplo, fenilalanina
é um precursor comum dos compostos C C e C C C , e seus polímeros tais
6 3 6 3 6
como taninos e ligninas [38].
′
O resveratrol (3, 5, 4 -tri-hidroxiestilbeno) é um polifenol oligomérico encontrado como
dímero, trímero e tetrâmero nas famílias Vitaceae, Dipterocarpaceae, Cyperaceae,
Gnetaceae e Leguminosae. O resveratrol é sintetizado a partir de fenilalanina,
diada pela enzima estilbenos sintase, enquanto a chalcona sintase converte fenil-
lalanina em flavonóides. O resveratrol está implicado na prevenção do câncer e
Ácido Shikimic Ácido clorogênico
Ácido corísmico
Ácido antranílico
Glicosinolatos de indol
Fitoalexinas de indole
Triptofano Triptamina
Alcaloides de indol e quinona
Ácido indolacético Flavonóides e antocianinas

Feniletilamina Precursores de lignina
Fenilalanina
Ácido cinâmico Coumarins
Fitoalexinas
Isoquinolina e Catechols
benzilisoquinolina Ácido salicílico Taninos
alcalóides Saligenina
Glicosídeos cianogênicos
Salicilato de metila
tirosina Betalains
Ácido hidroxibenzóico
morfina
Tiramina hordenina
Fig. 2.4 Biossíntese de diversos compostos fenólicos do pool de aminoácidos formados por shikimic
via ácida
doenças cardiovasculares na vasoproteção e neuroproteção [61-63]. O de-

As discussões sobre o modo de ação do resveratrol são discutidas nas revisões sobre res-
controle [62-64].
O grupo fenólico inclui metabólitos derivados da condensação de ácidos
unidades de etato (por exemplo, terpenóides), aquelas produzidas pela modificação de
aminoácidos
ácidos aromáticos
(por exemplo, fenilpropanóides, ácidos cinâmicos, precursores de lignina,
hidroxibenzóicos
ácidos, catecóis e cumarinas), flavonóides, isoflavonóides e taninos. O fenômeno
nolicos derivados de aminoácidos aromáticos e seus precursores, são apenas alguns dos

gama muito ampla de compostos (Fig. 2.5) derivados do ácido chiquímico [57]. Um fenil
O grupo com três cadeias laterais de carbono é conhecido como fenilpropanóide, como
droxicumarinas, fenilpropenos e lignanas. Os fenilpropenos são importantes
componentes de muitos óleos essenciais, por exemplo, eugenol no óleo de cravo ( Syzygium
earomaticum )
anetol e miristicina na noz-moscada ( Myristica fragrans ) [65].
Fenilalanina
Fenilalanina amônia-liase
Cinnamate
4-hidroxilase do ácido cinâmico
p-Coumarate
4-Coumarato: ligase CoA
p-Coumarate-CoA
Chalcone sintase
Chalcone redutase
Flavone
sintase
Flavone
Gliciteína Naringenin
Isoliquiritigenina
Isoflavona Genistein
Chalcone isomerase sintase
Liquiritigenin Dihydroflavonol Flavonol
Daidzein Flavan-3,4-diol
Antocianina
sintase Flavan 3,4-diol
3-hidroxiantocianina 4 redutase
Isoflavona hidroxilase
Isoflavona redutase
Taninos condensados
Antocianinas
Glyceollins
Fig. 2.5 Via biossintética dos principais flavonóides e antocianinas
Os flavonóides têm dois anéis de benzeno presos por uma unidade de propano e são
derivadosEles são encontrados em todo o reino vegetal, enquanto os isoflavonóides
de flavonas.
são mais restritas na distribuição e estão presentes na família Fabaceae, na qual
eles são amplamente distribuídos e funcionam como compostos antimicrobianos, anti-insetos,
indutor de genes de nodulação da bactéria simbiótica Rhizobium ou como alelo-

agentes paticos [66]. Os flavonóides são compostos de cores vivas geralmente presentes
nas plantas como seus glicosídeos. Classes diferentes dentro deste grupo diferem por outras
anéis heterocíclicos e grupos hidroxila contendo oxigênio e incluem os
cones, flavonas, flavonóis, flavanonas, antocianinas e isoflavonas. Antocianinas
confere pigmento vermelho e azul a flores e frutos e pode chegar a 30%
do peso seco de algumas flores. Flavanonas, flavonóis e antocianinas normalmente
existem como seus glicosídeos. Os isoflavonóides são flavonóides reorganizados, nos quais
O rearranjo é causado por uma enzima dependente do citocromo P-450 que
transforma a liquiritigenina ou naringenina dos flavanonas em daidzeína de isoflavonas
ou genisteína, respectivamente. Isoflavonas simples como daidzeína e coumestans como
como coumestrol, têm atividade estrogênica suficiente para afetar seriamente a reprodução
de animais em pastoreio e são conhecidos como fitoestrógenos [56]. As isoflavonas apresentam
propriedades gênicas, antiangeogênicas, antioxidantes e anticâncer [66, 67].
As principais fontes de isoflavonas para humanos são leguminosas, principalmente soja e
grão de bico [68]. Estudos epidemiológicos sugerem uma ligação entre o consumo de soja
isoflavonas e riscos reduzidos de câncer de mama e próstata [66-68]. Isoflavonas
também possuem outras atividades de promoção da saúde, como a quimioprevenção de
porose e prevenção de distúrbios pós-menopáusicos e doenças cardiovasculares
[69, 70]. O fenoxodiol, um análogo sintético da diadzeína, está sendo desenvolvido como um
terapia para câncer cervical, ovariano, da próstata, renal e vaginal e induz apoptose
tose através da inibição de proteínas antiapoptopic [71]. As outras importantes empresas
libras (Fig. 2.6) nesse grupo incluem quercitina (flavonóide), sililina (flavonolignana)
e genisteína (isoflavona).
2.6.3 Terpenos
A diversidade funcional de produtos químicos nas plantas é melhor demonstrada por ter-
penoides. Mais de 30.000 terpenóides [72] foram identificados. Os terpenos têm
um simples recurso unificador pelo qual são definidos e pelos quais podem ser
classificado de maneira adequada. Essa generalidade, denominada regra do isopreno, foi
postulada
Otto por em 1887. Esta regra descreve todos os terpenos como tendo
Wallach
unidades de isopreno com 5 carbonos [73]. Assim, terpenos são definidos como um grupo único
produtos naturais à base de hidrocarbonetos que possuem uma estrutura que pode ser hipo-
derivados de isopreno, dando origem a estruturas que podem ser divididas em
unidades de isopentano (2-metilbutano).
A rota real de biossíntese para terpenos não é tão simples. Duas biossin-
vias téticas produzem o principal bloco de construção de terpenos, o difosfato de isopentenil
(IPP). A primeira via biossintética clássica é conhecida como MVA (ácido mevalônico)
caminho. Isso ocorre no citosol, produzindo sesquiterpenos [54, 76]. É agora
Sabe-se que os blocos de construção reais de 5 carbono in vivo são a iso-
isopentenilpirofosfato (IPP) e dimetilalilpirofosfato (DMAPP).
Esses dois blocos de construção são condensados juntos de maneira seqüencial pelo
O O
O
O O
visnagin
trans- anetol
HO
OH O
HO
HO
Resveratrol
eugenol
HO
O
HO O O
OH O
O
umbelliferona biochanin-A
HO
HO O O
OH O O
OH OH
genistein daidzein
HO O O
O
OH
HO O O
O O
OH
OH OH
OH O
coumestrol silybin
Fig. 2.6 Fenóis
ação de enzimas chamadas preniltransferases. Os produtos incluem geranil, farnesil

geranil-geranil-pirofosfato, esqualeno e fitoeno, que são os componentes
cursores das principais famílias de terpenos. O principal intermediário do processo foi
ácido mevalônico (MVA), um composto de 6 carbonos. O MVA é formado pela enzima
redução da coenzima 3-hidroxi-3-metilglutaril A (HMG-CoA), que em
O turn é formado pela condensação cabeça a cauda de três moléculas de acetato. MVA
é enzimaticamente convertido em IPP com a perda de dióxido de carbono e subsequentemente
IPP e DMAPP são incorporados diretamente no colesterol.
A segunda via de biossíntese para terpenos é chamada de MEP
via (metileritriol-4-fosfato) ou DOX (1-desoxi-D-xilulose) [74]. Quando
descoberto pela primeira vez, essa nova via ligada ao plastídeo era distinta bioquimicamente e
era idêntico ao encontrado nas bactérias e provavelmente é um legado de procarióticos
ancestrais endossimbióticos [75]. Nesse caso, a IPP é derivada, não do MVA, mas

a partir de 1-desoxililulose 5-fosfato (1-DXP), formado a partir do intermediário glicolítico
diates gliceraldeído 3-fosfato e piruvato. O passo chave na biossíntese
é o rearranjo esquelético e a redução de 1-DXP para formar 2C-metileritritol
4-fosfato (MEP) usando o agente redutor biológico NADPH como cofator. MEP é
convertido em IPP através de uma sequência química que envolve a remoção de três moléculas
de água. Assim, em plantas superiores, existem duas vias para gerar terpenos.
Aqui, a IPP é formada no cloroplasto, principalmente para a síntese de substâncias mais
voláteis.
mono- e diterpenos (Fig. 2.7). A evidência indica que pode haver compartilhamento
de intermediários por essas vias, uma espécie de diafonia biossintética [77]. Vários
classes de terpenos classificados pelo número de unidades de 5 carbonos são dadas na Fig. 2.8.
No
plantas, a via MEP leva a monoterpenos, diterpenos, cadeias laterais do prenil
clorofilas e carotenóides, bem como aos fito-hormônios como o abscísico
ácido, giberelinas e trans- citoquininas. A primeira das sete etapas enzimáticas da
A via MEP é catalisada pela enzima 1-desoxi-D-xilulose 5-fosfato
isso [54]. Os monoterpenóides são os principais componentes de muitos óleos essenciais e são
economicamente importante como fragrâncias e perfumes. Compostos acíclicos comuns
incluem mirceno, geraniol e linalol. As estruturas cíclicas incluem mentol, cânfora,
pineno e limoneno (Fig. 2.8).
Sesquiterpenos, C ou compostos que têm unidades de isopreno-3, existe no alifático
15
estruturas bicíclicas e tricíclicas. Um membro desta série, farnesol, é uma chave
intermediário na biossíntese de terpenóides. O Arteether é derivado da artemisinina, um
lactona de sesquiterpeno isolada de Artemisia annua e atualmente usada como
fármaco timialariano (Fig. 2.8). Vários derivados da artemisinina estão em vários estágios da
ensaios clínicos como medicamentos antimaláricos na Europa [78] e como agentes
antineoplásicos (ver
Cap.11).
Os diterpenos não são considerados óleos essenciais e constituem um componente da
resinas vegetais devido ao seu ponto de ebulição mais alto. Estes são compostos por quatro iso-
unidades prene. O ácido giberélico, um regulador do crescimento das plantas e o taxol são
diterpenos.
Triterpenes, C30 compounds, are composed of six isoprene units and are biosyn-
thetically derived from squalene. These are high-melting-point colourless solids
and constitute a component of resins, cork and cutin. Triterpenoids produce several
CYTOSOL PLASTID
MVA PATHWAY MEP PATHWAY
2 acetyl CoA Pyruvate GA3P
IPP (C55) DMAPP IPP (C55) DMAPP
GPP (C10
10) GGPP
FPP (C15
15)
Monoterpenes(C10
10
)
Diterpenes(C20
20)
Sesquiterpenes Triterpenes
(C15
15) (C30
30)
Tetraterpenes (C40
40
)
Fig. 2.7 MVA citosólico e MEP plastidial para a síntese de terpenóides
grupos farmacologicamente ativos, como esteróides, saponinas e glicosídeos cardíacos.

Azadirachtin, um poderoso antifeedent de inseto, é obtido das sementes de Azadirachta
indica . Outros triterpenos incluem as limoninas e as cucurbitacinas, que são po-
antagonistas dos hormônios esteróides de insetos da barraca [79].
Todos os esteróides vegetais hidroxilados em C são esteróis. Os esteróides são modificados
3
penais e têm profunda importância como hormônios (andrógenos como
terona e estrógenos, como progesterona), coenzimas e provitaminas em animais.
Muitas progesteronas são derivadas semissinteticamente da diosgenina. Saponinas são
Esteróides C amplamente distribuídos em famílias de monocotiledôneas como Liliaceae,
27
eAmaryllidaceae
Dioscoreaceae, e em famílias dicotiledôneas, por exemplo, Scrophulariaceace e Solanaceace.
As saponinas são compostas de duas partes: a glicona (açúcar) e a aglicona ou
genina (triterpeno). As preparações comercialmente importantes à base de saponinas incluem
raiz de salsaparrilha ( salsaparrilha ), alcaçuz ( Glycerrhiza glabra ), folhas de hera ( Hedera ),
raiz de primula ( Primula ) e ginseng ( Panax ginseng ). O amônio e o cálcio
sal de ácido glicirrízico é referido como glicirrizizinas. São 50 a 100 vezes
mais doce que a sacarose [80].

28. KG Ramawat et al.
Unidade de isopreno
isopreno isopentano
Hemiterpenos C
5
O
HO OH
ácido senecioico álcool isoamílico
Monoterpenos C
10
OH
α- pineno geraniol
O
OH
linalool
safranal
Sesquiterpeno C
15
O
O OO
H H
O O
H
acorone artemisinina
Fig. 2.8 Unidade básica de construção e várias classes de terpenos
2 A diversidade química de moléculas bioativas 29
Diterpene C
20
O O
OH
O NH O
H
O O
OH
OH
O
O
O
O
p- canforeno taxol
Triterpeno C
OH H 30
O O
O H OH
O
HO
H O O
H OH
HO
O
O
H O H H O
OH
HO

O O O O
O
O
azadirachtin cucurbitacina-D
O OH
HO OH
OH OH
OH O
O H O
O O
OH
H O
HO H O
OH
H O
O H
O H
O H
HO HO O
O
O H OH H
O
OH OH
HO HO
O OH
OH O
glicirrizina OH
OH
ginsenosídeo rb2
2.7 Conclusão
O potencial terapêutico das ervas tem sido bem reconhecido por vários indígenas
sistemas de medicina. Além do uso terapêutico, as ervas são preventivas de doenças e
também usado como cosméticos, suplementos alimentares e para reduzir a obesidade. A
prioridade
países desenvolvidos é diferente do dos países em desenvolvimento em relação à
plantas medicinais. Os países desenvolvidos estão procurando pistas para desenvolver
medicamentos
plantas medicinais, enquanto os países em desenvolvimento gostariam de ter fórmulas de ervas
baratas
como esses países não podem arcar com o longo caminho da descoberta de drogas usando pura
compostos. O sistema de medicina indígena é oficialmente reconhecido na Índia.

O governo financia a educação neste sistema, reembolsa o custo do tratamento
por este sistema e aprova medicamentos baseados em formulações ayurvédicas.
Cerca de um quarto dos medicamentos aprovados no período 1981-2002 era de
produtos naturais ou à base de produtos naturais [81]. Apesar dos altos e baixos da
financiamento para a descoberta de medicamentos a partir de plantas medicinais, novos
medicamentos
para aprovaçãoque
peloestão
FDApor
dosvir
EUA incluem morfina-6-glucoronida (um derivado da
com menos efeitos colaterais que a morfina), a vinflunina (uma modificação da
para câncer), exatecan (um análogo da camptotecina para câncer) e calanolídeo A
(dipirranocumarina de Calophyllum lanigerarum var anstrocoriaceum , um anti-
Medicamento contra o HIV).
A descoberta de medicamentos em plantas medicinais tem sido tradicionalmente mais longa
e mais do que outros métodos de descoberta de drogas. Como resultado, muitos produtos
complicado
farmacêuticos
as empresas financeiras reduziram seus esforços e financiamento para pesquisa de produtos
naturais.
A superexploração de plantas medicinais nos países em desenvolvimento precisa de atenção
adequada
conservar a biodiversidade e, ao mesmo tempo, atender às necessidades de medicamentos
fitoterápicos
pela utilização e produção sustentáveis. Pesquisa atual em descoberta de drogas de
plantas medicinais envolve uma abordagem multidisciplinar que combina plantas botânicas
técnicas químicas, biológicas e moleculares. É necessário melhorar a tecnologia
para o rápido isolamento de compostos ativos em grandes quantidades para avaliação
com a coleta científica de material vegetal e manutenção da biodiversidade. isto
Também é desejável ter um trabalho colaborativo com acordos de participação nos lucros entre
institutos líderes, empresas farmacêuticas de países desenvolvidos e organizações
em países em desenvolvimento onde a maioria das plantas medicinais ainda é inexplorada.
Agradecimentos A pesquisa de plantas medicinais em laboratório é apoiada por fundos de

o programa UGC-DRS e o programa DST-FIST.
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36 Mustafa NR, Verpoorte R (2007) Phytochem Rev 6: 243
37) Os resultados mostraram que o aumento da concentração plasmática de glicose no sangue foi
38 Wink
significativamente
M (2000) Bioquímica
maior. do metabolismo secundário de plantas: Annual Plant Review, vol 2.
Acadêmico, Sheffield, Reino Unido, p 151
39 Facchini PJ (2001) Ann Rev Rev Physiol Planta Mol Biol 52:29
32. KG Ramawat et al.
40 Pelletier SW (1982) A natureza e definição de um alcalóide. Em: Alcalóides de Pelletier SW (ed):

Perspectivas químicas e biológicas. Wiley, Nova Iorque
41 Oksman-Caldentey KM (2007) Curr Pharma Biotech 8: 203
42 Os dados foram analisados por meio de entrevistas semiestruturadas.
44 Sato F, Hashimoto T, Hachiya A, Tamura K, Choi KB, Morishige T, Fujimoto H, Yamada Y
(2001) PNAS 98: 367
45 Howes MJR, Houghton PJ (2003) Phytother Res 17: 1
46 Facchini PJ, Hagel M, Liscombe DK, Loukantana N, MucLeod BP, Samamani N, Zulak KG
(2007) Phytochem Rev 6:97
47 Os dados foram analisados por meio de questionário.
48) O que é a doença de Alzheimer?
49 Deleu D, Hanssens Y, Northway MG (2004) Drugs Ag 21: 377
50 Koumis T, Samuel S (2005) Clin Ther 27: 377
51 Heijden RVD, Verpoorte R, Ten Hoopen HJG (1989) Plant Cell Tiss Org Cult 18: 231
52 Verpoorte R, Contin A, Memelink J (2002) Phytochem Rev 1:13
53 Os dados foram coletados por meio de questionários, entrevistas e entrevistas.
72: 105
54 Oudin A, Courtois M, Rideau M, Clastre M (2007) Phytochem Rev 6: 259
55 Eteng MU, Eyong UE, Companhia EO, Agiang MA, Aremu CY (1997) Plant Foods Hum
Nutr 51: 231
56 Dewick PM (2002) Medicinal Natural Products. Wiley, West Sussex, Reino Unido
57 Bennett RN, Wallsgrove RM (1994) Novo Phytol 127: 617
58 Bruneton J (1999) Pharmacognosy Phytoochemistry Medicinal Plants, 2a edn. Lavoisier,
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59 Herrmann KM, Weaver LM (1999) Ann Rev Rev Physiol Mol Biol 50: 473
60 Mustafa NR, Verpoorte R (2005) Planta 222: 1
61 O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de um medicamento em pacientes com insuficiência renal
Biochem 294: 137
crônica.
62 Delmas D, Jannin B, Latruffe N (2006) Mol Nutr Food Res 49: 377
63 Vitrac X, Krissa S, Decendit A, Deffieux G, Merillon JM (2004) polifenóis de videira e

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64 Baur JA, Sinclair DA (2006) Nat Rev 5: 493
65) Archer AW (1988) J Chromatogr 438: 117
66 Dixon RA, Sumner LW (2003) Plant Physiol 131: 878
67 Dixon RA, Ferreira D (2002) Phytochem 60: 205
68 Lamartinier CA (2000) Am J Clin Nutr 71: 1705S
69 Os dados foram analisados por meio de questionários, entrevistas e entrevistas.
Nutr 72: 844
70 O uso de antibióticos é um dos principais fatores de risco para a doença.
71 Os dados foram analisados por meio de um questionário.
72 Buckingham J (1998) Dicionário de produtos naturais. Chapman & Hall, Londres
73 Croteau R (1998) Discoveries Plant Biol 1: 329
74 As plantas foram submetidas a um processo de triagem e análise de DNA.
75 Cvejic JH, Rohmer M (2000) Phytochem 53:21
76 Janses BJM, de Groot A (2004) Nat Prod Rep 21: 449
77 Jux A, Gleixner W, Boland W (2001) Angew Chem Int Ed Engl 40: 2091
78 van Agtmael MA, Eggelte TA, van Boxtel CJ (1999) Trends Pharmacol Sci 20: 199
79 Miro M (1995) Phytother Res 9: 159
80 Brielmann HL, Setzer WN, Kaufman PB, Kirakosyan A, Cseke LJ (2005) Fitoquímicos:
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FL, p 1
81 Newmann DJ, Cragg GM, Snader KM (2003) J Nat Prod 66: 1022
Capítulo 3
Povos e Florestas Indígenas: Perspectivas de
um Estudo Etnobotânico de Rajasthan (Índia)
SS Katewa
Resumo O estado de Rajasthan possui uma população tribal considerável existente nos
florestas caducifólias sobreviventes das faixas de Aravalli e Vindhyan. Apesar de ter
dergone varying degrees of change, a substantial population even today can be seen
thriving in primitive conditions with preserved traditions. Of such groups, the Bhils
are the largest, followed by Garasias and Damors. The Kathodias and Sahariyas
are still sociologically not very well known. Living close to nature, the tribals have
acquired unique knowledge about the properties and uses of wild plants, most of
which are not known to the outside world. Until a decade ago, nothing was known
about the ethnobotany of the tribes of Rajasthan. Exhaustive field work in tribal vil-
lages with a macro-level perspective brought forth interesting revelations from the
panorama of their lives. The present work highlights useful ethnobotanical infor-
mation about the uses of wild plants by the tribals of Rajasthan as food, medicine,
veterinary medicine, material culture, etc. This folk wisdom, if subjected to scien-
tific scrutiny, could benefit humankind in many ways.
Keywords Ethnobotany · Rajasthan · Tribals · Indigenous knowledge
3.1 Introduction
Indigenous people throughout the world possess knowledge of their surrounding

flora and fauna. People’s knowledge and perceptions of the environment and their
relationship with it are often important elements of cultural identity. In India, the
traditional folklore healthcare system has a long history and is very deeply rooted in
rural and tribal populations. It was practiced long before the beginning of the Chris-
tian era and, perhaps, in the “pre-Vedic” periods to which belong the Mohanjodaro
e civilizações de Harappan. A familiaridade com espécies vegetais que produzem
medicamentos,
SS Katewa (B)
Laboratório de Etnobotânica e Agrostologia, Departamento de Botânica, University College
of Science, ML Sukhadia University, Udaipur-313001, Índia,
e-mail: sskatewa@yahoo.com


34 SS Katewa
óleos essenciais e inseticidas remontam ao início da civilização. Os arianos

e os dravidianos tinham um bom conhecimento sobre a rica herança dos medicamentos
fitoterápicos
A prática tradicional
na Índia.de saúde dos povos indígenas pertencentes à saúde humana
é conhecido como etnomedicina. A civilização indiana desempenhou um papel pioneiro desde
os tempos na utilização de plantas como drogas indígenas. Práticas etnomédicas
imemorial
são a mãe de todos os outros sistemas tradicionais, como Ayurveda, Siddha, Unani
e até o sistema terapêutico moderno mais popular de hoje ou o sistema alopático [1].
A fitoterapia não é apenas o substituto de um homem pobre para a medicina convencional, mas
um
forma valiosa de tratamento por si só.
Estima-se que aprox. 80% da população dos países em desenvolvimento
é parcial ou totalmente dependente de medicamentos fitoterápicos para os cuidados de saúde
primários
as plantas esão
maior
conhecidas por serem a principal fonte de terapia medicamentosa na medicina
tradicional
A [2-4].
Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que 80 a 90% da população mundial
população depende principalmente de praticantes locais de ervas [2]. A OMS em sua 29ª e
30ª Assembléia (1976-1977) deu reconhecimento formal à medicina tradicional e
recomendou a inclusão de curandeiros tradicionais nos programas nacionais de saúde
grama [5]. Os principais sistemas clássicos de medicina usados no subconjunto indiano
como Ayurveda, Siddha e Unani, juntos, usam cerca de 1200 espécies de plantas para
tratar doenças humanas, mas as tribos da Índia usam mais de 7500 espécies de plantas [6].
A Índia é um dos 12 hotspots do mundo, com a maior biodiversidade de plantas, e
possui quase 45.000 espécies vegetais, das quais 15.000 a 20.000 são usadas para fins
medicinais
fins [7].
Demograficamente, as colinas de Aravalli são a pátria de pessoas pertencentes a
tribos, subtribos e diferentes grupos étnicos e religiosos, como o Bhil, Meena,
Garasia, Kathodi, Saharia, Bhagora, Damor, etc. A maior parte de sua população,
independentemente da etnia, é de origem rural, a maioria delas morando em áreas isoladas.
áreas remotas, mantendo um estado primitivo da vida econômica e, às vezes,
completamente isolado das comodidades modernas. No entanto, as colinas de Aravalli são muito
ricas
na flora medicinal à base de plantas de angiospermas e plantas inferiores. Os habitantes deste
região ainda são completamente dependentes dos recursos naturais das plantas para suas
atividades diárias.
necessidades. Da mesma forma, essas pessoas tribais possuem perfeito conhecimento do uso das
plantas,
eles o que ao longo de suas experiências seculares com ervas
adquiriram
plantas [1].
A terapia etnomédica desempenha um papel vital na atenção primária à saúde das tribos e
populações rurais das colinas de Aravalli e têm um grande potencial na descoberta de novas
medicamentos de origem herbal que são facilmente metabolizados no corpo humano e têm
sem efeitos colaterais adversos. A busca por novos potenciais compostos terapêuticos como
reserpina, quinina, efedrina, cocaína, emissina, calina, colchicina, digoxina, taxol,
vinblastina, gugulipídeo, vincristina, artemisinina, etc. de plantas medicinais, com
rica tradição etnobotânica, deu impulso à pesquisa etnobotânica em todo o
mundo [3, 4].
Por causa dos vários grupos étnicos espalhados por todo o estado do Rajastão,
extensos estudos etnomédicos de plantas no Rajastão foram realizados [1], [8,
17] A fitoquímica de várias espécies foi cuidadosamente examinada para validar
3 Povos e florestas indígenas 35
o papel do princípio ativo, viz. Espécies de éfedra [18], Aegle marmelos [19],
Cocculus pendulus [20], Curculigo orchioides [21], Commiphora wightii [22, 23],
Cayratia trifolia [24] and Pueraria tuberosa [25].
Unfortunately, much of this knowledge and many of the cultures are fast disap-
pearing in most regions. It is, therefore, essential to rescue the disappearing knowl-
edge and to revitalize and return it to the local communities. With this objective
in mind, some ethnobotanical investigations were conducted by the author and his
associates in the tribal-dominated areas of Rajasthan [17], [27-30].
3.2 Study Site and People
Rajasthan is the largest state of India and is located in the north-western part of
the country. Geographically it lies between 23◦3′ to 30◦12′ longitude and 69◦30′
to 78◦17′ latitude (Fig. 3.1). The vegetation of Rajasthan has considerable diver-
sity due to a variety of ecosystems found in different parts of the state. Apart
from the predominant desert ecosystem, there are grasslands, scrub jungles, wet-
lands and deciduous forests, each supporting a characteristic assemblage of plant
species. Many tribes are scattered in different parts of Rajasthan, but the southern
part of the state is the homeland of several tribes which have their own separate
identities.
Living close to nature, these tribes have acquired unique knowledge about the
properties and uses of wild plants, most of which are unknown to the outside world.
The surrounding plants for these people form an integral part of their culture, and
the information about the plants gets passed on from generation to generation only
through oral folklore, although many times it is kept secret.

3.3 Observations
3.3.1 Healthcare
The art of herbal healing is deeply rooted in Indian culture and folklore. Even to-
day in most rural areas, people depend on the local traditional healing system for
their primary healthcare. For tribals, the ambient vegetation is the main source of
drugs for their ailments. Their expertise is vast and they have cure for all ailments,
including deadly diseases. But it is very difficult to extract information from them
because some tribes strongly believe that the efficacy of the drug would be lost if
details were divulged.
The traditional healers of Rajasthan possess an impressive knowledge of the
medicinal virtues of the plants that grow in their surroundings. A few impor-
importantes plantas medicinais dos tribais, juntamente com sua família, partes de plantas usadas
emodo de administração para o tratamento eficaz de várias doenças, são dados como
segue.
36. SS Katewa
Fig. 3.1 Concentração relativa de diferentes tribos no sul do Rajastão
3 Povos e florestas indígenas 37.
Abrus precatorius Linn. (Fabaceae) (Fig. 3.2)

Fig. 3.2 Abrus precatorius Linn
Usos etnomédicos: folhas frescas são mastigadas para curar bolhas na boca. O pó de semente é
usado como um medicamento antifertilidade por homens e mulheres. Uma alta dose de sementes
éem pó
considerado fatal.
Utilizações medicinais etnoveterinárias: o pó de duas a três sementes é administrado a
animais com pão duas a quatro vezes ao dia para a eliminação da placenta após
o nascimento de um bebê.
Achyranthes aspera Linn. (Amaranthaceae)
Ethnomedicinal uses: decoction of two to three teaspoon of leaf powder is taken

for stomachache and to ease constipation. The powder of roasted seeds is taken to
cure whooping cough. Seeds are boiled in milk and taken for 3 d as a tonic to cure
sexual debility and hydrophobia. The ash of the dry plant is mixed with honey and
taken orally for cough, asthma, urinary complaints and stomachache. Root powder
is boiled with mustard oil and used for massage by the tribals in rheumatic pain.
Infusion of the whole plant is taken in liver and renal complaints. Root extract is
taken orally as an antidote to scorpion bite.
Ethnoveterinary medicinal uses: a half cup of root extract is given to animals to
increase milk production. It acts as a lactogogue. Root extract is also given to sick
animals as a tonic. Seed powder is given to animals to treat dysentery.
Ampelocissus latifolia (Roxb.) Planch (Vitaceae)
Ethnomedicinal uses: a half-cup decoction of the tuber is taken orally for the treat-
ment of fractured bone. The paste of the tuber is applied on abscesses for early cure.
38 S.S. Katewa
A fresh tuber is crushed, boiled in the seed oil of Ricinus communis and applied
externally for the treatment of gout. The extract of the tuber is considered by trib-
als to be a blood purifier and diuretic. One gram of dried-tuber powder is mixed
with 50 g curd and taken orally twice a day for 10 d to cure chronic dysentery. The
dried tuber of Ampelocissus latifolia, leaves of Abutilon indicum, flowers of Butea
monosperma, stem bark of Moringa oleifera and Acacia catechu are mixed in equal
amounts and made into a fine powder and 5 to 10 g of this powder is taken orally
with water twice a day for 3 d to cure leucorrhoea.
Ethnoveterinary medicinal uses: an extract of tuber is given to animals for the
treatment of fractured bone. This extract is also given to animals to alleviate flatu-
lence.
Argemone mexicana Linn. (Papaveraceae)
Ethnomedicinal uses: the yellowish latex of this plant is applied externally to treat
various skin diseases, especially ringworm. Latex is also rubbed on body parts af-
fected by rheumatism and poured into the eyes to cure conjunctivitis. One fourth
teaspoon of powdered seeds and roots with two drops of mustard oil is used as tooth-
colar por aqueles que sofrem de pyorrhoea. A pasta raiz da Argemone mexicana é
aplicado localmente duas vezes ao dia por 10 dias para curar estacas.
Arisaema tortuosum (Wall.) Schott (Araceae) (Fig. 3.3)

Fig. 3.3 Arisaema tortuosum (Wall.) Schott
Usos etnomédicos: um extrato do tubérculo é usado pelos tribais como antídoto para
picada de cobra venenosa e também como um purificador de sangue. O pó do tubérculo é
dividido
em três doses iguais e cada dose é tomada por via oral uma vez ao dia por 3 dias para curar o
fígado
queixas e dor de estômago.
Utilizações medicinais etnoveterinárias: o tubérculo fresco é triturado e administrado a

animais juntamente com forragens verdes para o tratamento de ossos fraturados. Uma decocção
o tubérculo é administrado aos animais por via oral em distúrbios gástricos.
de
Aristolochia bracteolata Lam. (Aristolochiaceae) (Fig. 3.4)
Fig. 3.4 Aristolochia bracteolata Lam
Usos etnomédicos: uma infusão das folhas é tomada oralmente pelos tribais como
Tidote para mordida de cobra. Mulheres rurais tomam a decocção de plantas por via oral para
menstruação
problemas Uma pasta das sementes é aplicada para suavizar os cabelos duros.
Espargos racemosus Willd. (Liliaceae) (Fig. 3.5)
Fig. 3.5 Espargos racemosus Willd
Utilizações etnomédicas: o pó de tubérculo é frequentemente tomado por via oral com o leite
como
Entradas. Um extrato do tubérculo é misturado com mel e tomado por via oral para curar
40. SS Katewa
dispepsia. As pessoas rurais da região de Shekhawati (nordeste do Rajastão) fazem a

por via oral para curar disenteria, acidez, tuberculose, fraqueza seminal, leucemia
corrhoea, micção ardente, anorexia e úlcera péptica. No inverno, os tubérculos são cozidos
em óleo de mostarda até que estejam completamente carbonizados. Este óleo é consumido por
pacientes
de que sofrem preparando pudim doce ou como um cozido
artrite reumatóide,
vegetal. É muito eficaz na redução da dor nas articulações.
Asphodelus tenuifolius Cav. (Liliaceae)

Usos etnomédicos: a decocção das folhas é feita oralmente pelo povo rural de
a região de Shekhawati para tratar a toxeamia e remover cálculos renais. Uma pasta do
folhas é aplicada externamente para tratar o inchaço em qualquer parte do corpo.
Balanites aegyptiaca (Linn.) Delile (Balanitaceae)
Usos etnomédicos: um banho de ervas com extratos de raízes e folhas é tomado pelos tribais
como
um anti-séptico. Uma decocção de folhas em pó é usada para lavar o cabelo e eliminar os
piolhos.
O caroço de semente em pó é misturado com açúcar mascavo e tomado por via oral para obter
alívio
dor da
ciática.
Utilizações medicinais etnoveterinárias: uma pasta da casca é administrada por via oral aos
umanimais
antídotocomo
para a picada de cobra.
Bombax ceiba Linn. (Bombacaceae) (Fig. 3.6)
Utilizações etnomédicas: as pontas das raízes jovens são secas à sombra e cozidas como
vegetais
para pacientes que sofrem de impotência. Este vegetal é considerado tão bom
como as folhas de Adansonia digitata para aumentar a quantidade de esperma no sêmen. UMA
extrato de meia xícara de casca e flores é tomado por 3 dias para tratar doenças sexuais como
hidrocele, leucorréia e gonorréia e para tratar um ciclo menstrual irregular.
Buchanania lanzan Spreng. (Anacardiaceae)
Usos etnomédicos: uma decocção das raízes de Buchanania lanzan e Gardenia

turgida é usado no tratamento da phthisis. Uma infusão de toda a planta é tomada por via oral
disúria. Uma pasta de casca é aplicada localmente para tratar a picada de cobra.
Caesalpinia bonduc (Linn.) Roxb. (Caesalpiniaceae) (Fig. 3.7)
Utilizações etnomédicas: um pó das folhas torradas de Caesalpinia bonduc e

Azadirachta indica é administrado três vezes ao dia por 4 dias para tratar a febre da malária.
Metade
Fig. 3.6 Bombax ceiba Linn
Fig. 3.7 Caesalpinia bonduc (Linn.) Roxb

42. SS Katewa
colher de chá de pó de semente é misturada no ovo cozido e comido por 1 semana para curar
pilhas
e úlcera. As sementes esmagadas são dadas oralmente às crianças para remover os vermes do
intestino.
Cassia tora Linn. (Caesalpiniaceae)
Usos etnomédicos: Um extrato de folhas frescas é tomado por via oral para reduzir a obesidade.
O chá preparado a partir das sementes é tomado para curar asma e bronquite, enquanto uma
semente
pasta é aplicada localmente como anti-helmíntico. Um pó de semente é misturado com coalhada
eaplicado externamente em abscessos, cortes, feridas, furúnculos e hanseníase. Semente em pó,
requeijão
e urina de vaca são misturados e é preparada uma pasta que é massageada
todo o corpo para relaxar da coceira. Um extrato de um quarto de xícara de folhas é
administrado três vezes ao dia por 3 dias para tratar icterícia.
Usos medicinais etnoveterinários: sementes cozidas são dadas aos animais domésticos para
tratar hipogalactia.
Calligonum polygonoides Linn. (Polygonaceae) (Fig. 3.8)
Usos etnomédicos: um extrato da planta é retirado nos casos de febre tifóide, enquanto um
decocção da planta é gargarejada para curar gengivas doloridas.
Usos medicinais etnoveterinários: um extrato da planta é dado aos animais para tratar
cólica, enquanto uma decocção de toda a planta é administrada para tratar a disúria.
Citrullus colocynthis (Linn.) Schard. (Cucurbitaceae) (Fig. 3.9)
Usos etnomedicinais: o fruto desta planta é de pelúcia junto com sementes de Trachysper-
mãe ammi e sal comum e tudo é colocado na luz do sol até secar e
depois em pó. Uma colher de chá deste pó é tomada por via oral para tratar a constipação
e dor de estômago. Depois de retirar a polpa da fruta, o leite de cabra é derramado
o fruto oco e mantido por 12 h. Este leite é então administrado a pacientes que sofrem de
pedras nos rins. Duas a três gotas de uma decocção de raiz são derramadas no ouvido para curar
dor de ouvido.
Utilizações medicinais etnoveterinárias: são fornecidas frutas torradas e uma decocção de
raízes
para animais domésticos para curar constipação, distúrbios digestivos e gastrite.
Clitoria ternatea Linn. (Fabaceae) (Fig. 3.10)
Usos etnomédicos: os tribais do sul do Rajastão esmagam as sementes com água e aquecem
aplique-os levemente no pênis para tratar a sífilis. Um quarto da semente,
ou seja, uma quantidade muito pequena de sementes é triturada em água e administrada
oralmente
tratar às Um
cólica. crianças para
extrato da raiz também é tomado por via oral pelas mulheres tribais para tratar
o útero
doenças.

Fig. 3.8 Calligonum polygonoides Linn
Fig. 3.9 Citrullus colocynthis (Linn.) Schard
44 SS Katewa
Fig. 3.10 Clitoria ternatea Linn
Costus speciosus (Koen.) Sm. (Costaceae) (Fig. 3.11)
Fig. 3.11 Costus speciosus (Koen.) Sm
Usos etnomédicos: uma colher de chá de pó de raiz é tomada duas vezes ao dia por 3 a 4 dias
tratar reumatismo, asma e disfunção sexual; duas colheres de chá de pó de raiz
são tomados no início da manhã como antinematodal. Uma decocção de pó de raiz é
administrado às crianças duas vezes ao dia por 2 dias para tratar diarréia, disenteria e dor de
estômago.
Duas a três gotas de extrato de raiz são derramadas no ouvido para tratar a dor de ouvido. Um
rizoma
é usado para tratar hidropisia e edema.
Utilizações medicinais etnoveterinárias: um rizoma é administrado por via oral a animais
domésticos
tratar para
reumatismo.

Curculigo orchioides Gaertn. (Hypoxidaceae) (Fig. 3.12)
Fig. 3.12 Curculigo orchioides Gaertn
Utilizações etnomédicas: 100 g de pó de tubérculo seco é misturado em “Khowa”

leite concentrado) preparado a partir de 5 L de leite de búfalo e comido de manhã cedo por
tribais por 7 dias como tônico ocular e também para tratar a fadiga. Uma colher de chá de pó de
raiz
é tomado oralmente por mulheres tribais por 7 a 10 dias para tratar leucorréia e menorragia.
Um pó do tubérculo é administrado por via oral às crianças para tratar o raquitismo. Um extrato
de tubérculo
aplicado é
localmente no tratamento de gonorréia e sífilis. Uma decocção do tubérculo é dada a
crianças como um tônico e também para tratar a filariose.
Curcuma amada Roxb. (Zingiberaceae) (Fig. 3.13)
Fig. 3.13 Curcuma amada Roxb
46. SS Katewa
Utilizações etnomédicas: um emplastro de tubérculo fresco triturado ou uma pasta de tubérculo

seco é
localmente, para tratamento de ossos fraturados, feridas, feridas e abscessos, enquanto
um extrato do tubérculo é tomado por via oral para tratar a dor abdominal e a constipação. UMA
meia colher de chá de pó de rizoma é tomada com leite para tratar lesões internas,
retificar o sangue e também para tratar a tosse e o frio. O pó tubérculo desta planta é
misturado com uma quantidade igual de pó de semente de Trachypermum ammi e 1 chá-
colher deste pó é tomado por via oral, juntamente com água, uma vez por dia durante 3 dias para
tratar
raquitismo. Os tribais colocam as folhas em novos sapatos de couro para proteger os pés de
mordida de sapato.
Usos medicinais etnoveterinários: um extrato dos tubérculos é dado aos animais por via oral
para tratar flatulência.
Eulophia ochreata Lindl. (Orchidaceae) (Fig. 3.14)

Fig. 3.14 Eulophia ochreata Lindl
Ethnomedicinal uses: one teaspoon of powder of the bulbs is taken orally twice a day
for 1 month to cure leukaemia. An equal amount of powder of Eulophia ochreata
bulbs and the tuber of Chlorophytum borivilianum are mixed together, and 1 tea-
spoon of this mixture is taken orally with milk for 1 month to boost the body’s
immune system and to treat rheumatism. The bulbs of E. ochreata (100 g), the stem
bark of Sterculia urens (100 g) and the tubers of C. borivilianum (50 g) are mixed
and powdered. A half teaspoon of this powder is taken orally with milk twice a day
por 15 a 30 dias para tratar anemia e fadiga geral.
Hemidesmus indicus (Linn.) R.Br. (Periplocaceae)
Utilizações etnomédicas: é utilizada uma infusão radicular para tratar queixas menstruais e para
proporcionar alívio da hipertensão. Um extrato de um quarto de xícara da raiz é obtido uma vez
um dia por via oral para tratar a disenteria; uma decocção de toda a planta é tomada oralmente
umapara
dia vez 3 dias para tratar reumatismo.
Leea macrophylla Roxb. ex. Hornem. (Leeaceae) (Fig. 3.15)
Fig. 3.15 Leea macrophylla Roxb. ex. Hornem
Usos etnomédicos: um pó de raiz é tomado uma vez ao dia por 7 dias para tratar dis-
função dos homens, e uma decocção da raiz é tomada para o tratamento de fraturas
osso. As folhas são cozidas e consumidas como vegetais medicinais. Um cataplasma do
folhas é amarrada sobre uma parte do corpo ferida como um coagulante e um anti-séptico. Bark
pow-
é tomado por via oral para tratar o câncer. Uma pasta das flores é bem misturada com
o óleo de semente quente de Ricinus communis e aplicado sobre partes do corpo para tratar
dor generalizada. Uma colher de chá de folhas em pó é tomada junto com o mel duas vezes por
adia
30durante 15 o câncer de sangue.
d para tratar
Utilizações medicinais etnoveterinárias: é dada uma decocção do tubérculo (uma polegada
aoscúbica)
animais para tratar intoxicação alimentar.
Leptadenia reticulata (Retz.) Peso & Arn. (Asclepiadaceae)
Utilizações etnomédicas: uma pasta das folhas e raízes é tomada oralmente com água por
os tribais do sul do Rajastão para curar a gangrena.
Pedalium murex Linn. (Pedaliaceae) (Fig. 3.16)
Usos etnomédicos: cerca de oito a dez folhas frescas são giradas em meio litro de
água e meia xícara desta água é tomada uma vez ao dia por 7 dias para tratar a gonorréia. UMA
o pó de frutas coado no pano é tomado oralmente com leite para tratar a disfunção sexual,
enquanto um pó das sementes é misturado em doces e comido para curar reumatismo e

48. SS Katewa
Fig. 3.16 Pedalium murex Linn
lumbago. É feita uma decocção dos frutos para tratar disúria e outras complicações urinárias.
reclamações e também para interromper a descarga de sêmen com urina. Um pó do todo
planta de Withania somnifera é misturada com o pó de frutas secas de Pedalium
murex e tomado por via oral como um tônico para a saúde.
Usos medicinais etnoveterinários: a planta é mergulhada em água por uma certa quantidade
tempo, e essa água é dada a animais que sofrem de disenteria e diarréia.
Plumbago zeylanica Linn. (Plumbaginaceae) (Fig. 3.17)
Fig. 3.17 Plumbago zeylanica Linn
Usos etnomédicos: meia colher de chá de extrato de folhas e frutas é dada às crianças para
tratar alergias de pele. A pasta de raiz misturada com leite e vinagre é aplicada localmente
para tratar leucoderma e outras doenças de pele como eczema, verrugas, carbúnculos, etc.
raízes são usadas como uma escova de dentes para tratar a dor de dente. 1/4 de colher de chá de
pó de raiz
é tomado por via oral três vezes ao dia por 3 dias para tratar dor de estômago e dor abdominal.
Uma pasta é preparada misturando o pó de raiz seca de Plumbago zeylanica (150 g)
com coalhada (100 g). Esta pasta é armazenada em um recipiente de cobre e aplicada localmente
atratar eczema.
Pueraria tuberosa (Roxb. Ex. Willd.) DC. (Fabaceae) (Fig. 3.18)

Fig. 3.18 Pueraria tuberosa (Roxb. Ex. Willd.) DC
Usos etnomédicos: o pó das raízes de Plumbago zeylanica e Pueraria

tuberosa e toda a planta da Centella asiatica são misturadas em quantidades iguais, e
meia colher de chá desta mistura é tomada por via oral com leite diariamente até 1 mês para
aumentar a memória. Meia colher de chá de pó de tubérculo é tomada por mulheres tribais como
contraceptivo diário e 2 colheres de chá são tomadas de manhã cedo por 3 dias
abortivo. Comprimidos feitos do pó do tubérculo são tomados por via oral por homens tribais
como um tônico para tratar a fadiga geral. Os comprimidos também são tomados para tratar a
obesidade.
50. SS Katewa
Rhus mysurensis G. Don (Anacardiaceae)
Usos etnomédicos: os frutos maduros são comestíveis e saborosos devido ao seu sabor amargo.
ofrutas são comidas por mulheres tribais para aumentar a lactação. As frutas também são
consumidas
para melhorar a digestão.
Sauromatum venosum (Ait.) Kunth (Araceae) (Fig. 3.19)
Fig. 3.19 Sauromatum venosum (Ait.) Kunth
Usos etnomédicos: o caule e as folhas são cozidos como vegetais e considerados

altamente nutritivo pelos tribais. Uma pasta preparada a partir do tubérculo e do caule é aplicada
localmente em queimaduras e inflamação, e um extrato do tubérculo é tomado por via oral para
tratar
inchaço da garganta e dificuldades respiratórias. Uma pasta do tubérculo é aplicada localmente
tratar picada de cobra e picada de escorpião, enquanto um extrato do tubérculo é administrado
oralmente
tratar a de cachorro. O pó de raiz de Sauromatum venosum (10 g) e Corallocarpus
mordida
epigaeus (10 g) e pó de alúmen (20 g) são misturados em 50 g de coalhada e mantidos

recipiente de cobre por 1 h. Esta pasta é aplicada localmente uma vez por dia durante uma
semana para tratar
micose.
Tecomella undulata (Sm.) Parece. (Bignoniaceae)
Usos etnomédicos: o óleo extraído da casca é usado para tratar a sífilis. O petróleo também é
aplicado externamente para tratar eczema e erupções cutâneas. O pó da raiz é tomado com
leite para tratar leucorréia.
Tinospora cordifolia (Willd.) Miers (Menispermaceae) (Fig. 3.20)
Fig. 3.20 Tinospora cordifolia (Willd.) Miers
Usos etnomédicos: para tratar estacas, primeiro a parte inchada do reto é lavada
com um extrato de folhas de Neem ( Azadirachta indica ) e depois manchado com uma casca
pasta de Tinospora cordifolia . Pedaços de haste são comidos crus para tratar reumatismo e
52 SS Katewa
diabetes. Uma decocção de toda a planta é tomada oralmente três vezes ao dia para
3d para tratar doenças hepáticas, pneumonia, diarréia e febre periódica. Um decoc-
Também são tomadas medidas para evitar a desidratação e aumentar o apetite. Uma decocção
folhas frescas é tomado por via oral e considerado muito eficaz no tratamento de leucor-
rhoea. Um pó de toda a planta de Enicostemma axillare (50 g) e pó de caule
mistura de Tinospora cordifolia (50 g) é misturada com açúcar mascavo (100 g) e um bolus de
1g cada é feito. Um bolus é tomado três vezes ao dia para 3d tratar malária
febre.
Usos medicinais etnoveterinários: um extrato de toda a planta é dado aos touros para
aumentar o poder sexual.
Trichosanthes bracteata (Lam.) Voigt (Cucurbitaceae)
Utilizações etnomédicas: uma colher de chá de sementes maduras em pó é tomada por via oral
por
mulheres uma vez por dia para desenvolver esterilidade. O suco de plantas frescas, juntamente
com
O óleo tard é derramado no ouvido para tratar a dor de ouvido. Uma pasta da raiz de Trichosan-
o bracteata é aplicado localmente por 4 a 5 d para tratar estacas. Durante este remédio
um extrato de goma de Sterculia urens também é tomado por via oral uma vez ao dia por 4 a 5
dias. UMA
pasta preparada misturando o pó de raiz seca de Trichosanthes bracteata (5 g),
sementes de Azadirachta indica (5 g), um núcleo de Corallocarpus epigaeus (1 núcleo)
e 5 g de alúmen em pó com coalhada (150 g) são aplicados localmente uma vez ao dia durante 7
dias
micose.
Utilizações medicinais etnoveterinárias: é dado um extracto de raiz aos animais para tratar
flatulência.
Trichosanthes cucumerina Linn. (Cucurbitaceae) (Fig. 3.21)

Fig. 3.21 Trichosanthes cucumerina Linn
Utilizações etnomédicas: as sementes trituradas são misturadas ao leite e colhidas em

estômago para tratar diabetes. Uma decocção das raízes e inflorescência é tomada para tratar
bronquite e doenças cardíacas. Uma colher de chá do tubérculo é tomada por via oral
tribais uma vez por dia durante 3 dias para tratar cólicas. Um extrato de 1 g de pó de folha é
tomado
como umpor via oralpara a picada de cobra.
antídoto
Usos medicinais etnoveterinários: um extrato de fruta é administrado ao gado para tratamento
urinário
doenças.
Xanthium strumarium Linn. (Asteraceae)
Usos etnomédicos: o suco da folha é derramado no ouvido derramado na dor de ouvido e parar
formação de pus. O óleo obtido dos frutos é aplicado localmente no tratamento de eczema e
sarna, enquanto uma pasta de folhas é aplicada para tratar leucoderma. O pó de semente é
misturado
com suco de limão e água e administrado por via oral para tratar disúria. O óleo de semente é
usado
para massagem no tratamento de dores nas articulações e também é aplicado na testa para
aliviar a dor de cabeça. Uma infusão da raiz é aplicada a úlceras e furúnculos para rápida
cura. As raízes tenras de Xanthium strumarium (10 g) são mastigadas duas vezes ao dia para
tratar dor de dente.
3.4 Plantas de Alimentos Selvagens
Os alimentos silvestres fazem parte da dieta das pessoas rurais, não apenas durante períodos de
curta duração
idades, mas também
dos alimentos.
diariamente [31-32]. É esse consumo diário de produtos silvestres
que contribui para o bem-estar nutricional geral dos tribais. No Rajastão,
fome e escassez de alimentos não são eventos raros. Sob tais circunstâncias, o papel de
plantas comestíveis selvagens tornam-se significativas. Os tribais usam várias partes desses
alimentos
Plantas comestíveis
para alimentação, em bruto ou cozinhado (grãos alimentares, óleos comestíveis, gomas
comestíveis),
ou para fazer picles e marmeladas, em pasta como agentes aromatizantes / ácidos, e para
preparação da coalhada.
Um total de 162 espécies de plantas é consumido pelos tribais como alimento, de
dos quais 30 são utilizados como grãos / sementes, 34 como vegetais folhosos, 23 como raízes /
tubérculos,
como outros31vegetais, 3 como oleaginosas, 6 como alimentos diversos, 10 como aromatizante /
azedo
agentes 52 como frutas,5 como chiclete e4 para coalhar instantaneamente o leite [28]
(Fig. 3.22).
Além do uso tradicional de plantas silvestres para alimentação e remédios, as tribos também
use as plantas para várias outras necessidades, como religiosas e supersticiosas
crenças, ferramentas e como cosméticos e shampoo.
54 SS Katewa

Fig. 3.22
3.5 Conclusões
O presente estudo mostra que o Rajastão abriga uma vasta diversidade de medicamentos
plantas. Apesar de uma transformação sociocultural gradual, as comunidades locais ainda
conhecimento substancial das plantas e seus usos. A dependência de medicamentos populares
para os cuidados de saúde está associado à falta de remédios e medicamentos modernos,
poverty and traditional belief in their effectiveness. Since there is a complete lack
of phytotherapeutic evidence for many of the species, it is recommend that phyto-
chemical and pharmacological studies be carried out in order to confirm the validity
of properties attributed to these species. This is particularly relevant for species
with market potential beyond the state of Rajasthan. If plans for their extraction
were drawn up, these medicinal resources could provide for both subsistence needs
and income. This, however, requires a detailed assessment of resource quantities,
productivity potential, sustainable harvesting methods, domestication possibilities
and the market value of potentially promising species and, importantly, equitable
benefit-sharing regimes. The knowledge of the use of species reported here belongs
to the tribal and rural people of the state. Any benefits derived from the use of this
knowledge must be shared with the inhabitants of the state.
Ethnoveterinary medicines are of specific value in developing countries, where
allopathic veterinary medicines are often beyond the reach of livestock producers.
It can play an important role in rural farm development. The present paper is also
intended to contribute to this growing body of knowledge by supplying informa-
tion on the plant-based ethnoveterinary curative techniques found in tribal areas of
Rajasthan.
Only a small percentage of about 400,000 plant species on the earth have been
phytochemically investigated, and the fraction submitted to biological or pharma-
cological screening is even smaller [33]. The plant kingdom thus represents an
3 Indigenous People and Forests 55
enormous reservoir of pharmacologically valuable material to be discovered [34]

which will likely be of great benefit for human welfare.
Acknowledgements The author acknowledges the tremendous amount of cooperation and assis-
tance that he received from his students Dr. (Mrs.) Anita Jain, Dr. Praveen Galav and tribals for
readily sharing their knowledge. The author is also thankful to the CSIR, DST and Ministry of
Environment and Forests, Government of India, New Delhi for financial assistance.
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19 Bhardwaj L (1991) Ph.D. Tese, Universidade de Jodhpur, Jodhpur, Índia
20 Os dados foram analisados por meio de entrevistas semiestruturadas e entrevistas semiestruturadas.
21 O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito da terapia de reposição hormonal em pacientes idosos.
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22) Mathur M, Dass S, Suthar S, Ramawat KG (2007) Proc Natl Symp CIMAP, Lucknow, p 410
23 Tanwar YS, Mathur M, Ramawat KG (2007) Regul. De Crescimento Vegetal 51:93
24 Os resultados obtidos mostraram que o uso de agrotóxicos é um fator importante.
25) Vaishava K, Goyal S, Ramawat KG (2006) Indiano J Exp Biol 44: 1012
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Capítulo 4
Ginseng e comportamento sexual masculino
Laura L. Murphy e James S. Ferraro

Abstract Ginseng is widely used in Asian countries as a tonic to promote and

maintain good health and as a constituent in herbal medicines used to treat var-
ious diseases, including liver dysfunction, hypertension, cerebrovascular disease,
atherosclerosis, cancer, postmenopausal symptoms, and impotence. Very few con-
trolled clinical studies have been performed to validate the medicinal use of gin-
seng or its constituents in humans. However, laboratory studies, primarily using
rodents, have elucidated potential medical uses for ginseng and ginsenosides in the
treatment of a number of human disorders, including impotence and loss of libido.
Panax ginseng and Panax quinquefolius have both been shown to enhance male cop-
ulatory behavior in laboratory studies. Human studies have suggested that ginseng
ingestion may be a safe and effective alternative method for treatment of erectile
dysfunction. Ginsenosides have been shown to interact with steroid receptors and,
through nongenomic pathways, activate NO production. How ginseng and its gin-
senosides may act centrally to modulate sexual desire and copulatory performance
is not known, but could potentially involve activation of NO pathways, perhaps in
brain areas involved in sexual behavior.
Keywords Ginseng · Impotence · Erectile dysfunction · Sex behavior ·

Nitric oxide
Abbreviations
cGMP Cyclic guanosine-3′,5′-monophosphate

GTP Guanosine triphosphate
IIEF International Index of Erectile Function
MPOA Medial preoptic area of the hypothalamus
NANC Nonadrenergic-noncholinergic neurons
L.L. Murphy and J.S. Ferraro (B)

Department of Physiology, Southern Illinois University School of Medicine,
Carbondale, IL 62901-6512 USA,
e-mail: lmurphy@siumed.edu
K.G. Ramawat (ed.), Herbal Drugs: Ethnomedicine to Modern Medicine, 57

DOI 10.1007/978-3-540-79116-4 4, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009
58 L.L. Murphy and J.S. Ferraro
NO Nitric oxide
NOS Nitric oxide synthase, endothelial (e), neuronal (n), inducible (i)
PDE Phosphodiesterase
PVN Paraventricular nuclei
VIP Vasoactive intestinal peptide
4.1 Introduction to Ginseng
Ginseng most commonly refers to the plant Panax ginseng C.A. Meyer (Asian gin-
seng) or Panax quinquefolius L. (North American ginseng). Ginseng is widely used
in Asian countries as a tonic to promote and maintain good health, and as a con-
stituent in herbal medicines used to treat various diseases, including liver dysfunc-
tion, hypertension, cerebrovascular disease, atherosclerosis, cancer, postmenopausal
symptoms, and impotence [1-8]. Elsewhere, ginseng supplements are marketed as
a natural stimulant that will increase endurance and vitality and improve overall
health. It is the root of the ginseng plant that is harvested for its reported medic-
inal effects. The root is typically dried (white ginseng) or steamed (red ginseng)
and can also be extracted to concentrate its bioactive components, the ginsenosides.
Ginsenosides are unique to ginseng and are saponin glycosides containing one or
more sugar moieties that form side chains off the aglycone ginsenoside structure [9].
There are over 20 ginsenosides found in ginseng, and these are mainly categorized as
being a protopanaxadiol (glycoside side chains off C3 and C20) or protopanaxatriol
(side chains off C6 and C20). In Fig. 4.1, ginsenoside Rg1 represents a classic pro-
topanaxatriol ginsenoside with properties that will be discussed later in this chapter.
Very few controlled clinical studies have been performed to validate the medicinal
use of ginseng or its constituents in humans. However, laboratory studies, primarily
using rodents, have elucidated potential medical uses for ginseng and ginsenosides
in the treatment of a number of human disorders, including impotence and loss of
libido [10].
4.2 Physiology of an Erection
Impotence, or erectile dysfunction, can be defined as the persistent inability to de-

velop and/or maintain an erection adequate for sexual intercourse. Vascular dis-
eases, including atherosclerosis, hypertension, diabetes, and high cholesterol, can
cause restricted blood flow to the penis and may account for approximately 70% of
physically related causes of erectile dysfunction [11]. The arterial blood supply to

the penis
several is mainly
smaller provided
arteries by the internal
that contribute pudendal artery,
to vascularization which
of the branches
erectile into
tissues. The
erectile tissue of the human penis consists of two dorsal corpora cavernosa and a
ventral corpus spongiosum. Reduced sympathetic input combined with stimulation
4 Ginseng and Male Sexual Behavior 59
OH
CH3
H C O OH
3
20
OH
CH H H O
3
12 OH
CH CH
3 3
OH
H CH
3
3
6
HO OH
H
H CH CH
3 3 O OH
H
O
OH
OH
Fig. 4.1 Estrutura química do ginsenosídeo Rg1, um protopanaxatriol clássico encontrado em ambos os Panax
ginseng e Panax quinquefolius
vias parassimpáticas induz relaxamento do músculo liso vascular e

dilatação seletiva, causando aumento do fluxo sanguíneo arterial para o pênis, ingurgitamento da
tecidos eréteis, fluxo venoso reduzido e ereção.
A regulação fisiológica da função erétil foi bem revisada
[12-15]. Para entender como o ginseng pode afetar o processo de ereção, uma breve visão geral
dos processos relevantes para o ginseng serão descritos. A dilatação dos vasos penianos
O músculo liso depende de várias vias neuronais e sub-vasos vasoativos.
posturas. O estado flácido do pênis é mantido pela estimulação do nervo simpático.
e liberação do neurotransmissor adrenérgico noradrenalina, bem como pela
produção do vasoconstritor endotelina-1 por células endoteliais vasculares. Às dez-
A entrada simpática no pênis diminui o tônus vasoconstritivo e permite
dilatação do vaso. Com aumento da estimulação do nervo parassimpático e liberação
do neurotransmissor colinérgico acetilcolina e do peptídeo vasoativo intestinal
peptídeo final ou VIP, há um aumento adicional da vasodilatação. Outro vasoativo
substância, o óxido nítrico, é produzido por neurônios não-adrenérgicos-não
rons que inervam a vasculatura peniana. A vasodilatação induzida pela acetilcolina também é
mediada por óxido nítrico. O óxido nítrico (NO) é produzido a partir de L-arginina e oxi-
gen pela enzima óxido nítrico sintase (NOS). Três isoformas da NOS foram
60 LL Murphy e JS Ferraro
elucidado: NOS neuronal (nNOS ou NOS-1), NOS induzível (iNOS ou NOS-2),

e NOS endotelial (eNOS ou NOS-3). Os neurônios que inervam o corpo caver-
o nosa contém nNOS, enquanto o eNOS está localizado no endotélio e músculos
cle da cavernosa. A NOS induzível não parece estar envolvida na
ologia das ereções, mas pode ser um fator nos efeitos deletérios do envelhecimento na
delicados tecidos eréteis dos corpos cavernosos [16, 17]. O óxido nítrico diretamente
aumenta a enzima guanilato ciclase, que catalisa a conversão de guanosina
′ ′
trifosfato (GTP) em guanosina-3 , 5 -monofosfato cíclico (cGMP). O cíclico
O nucleotídeo cGMP é um segundo mensageiro que ativa as proteínas dependentes de cGMP
nasal, levando à diminuição do cálcio intracelular, relaxamento do músculo liso do
arteríolas penianas e consequente aumento do fluxo sanguíneo nos tecidos eréteis. o
forças de cisalhamento induzidas por esse aumento do fluxo sanguíneo contra a superfície
ecelular endotelial
o aumento da pressão nos tecidos eréteis desencadeia a eNOS e a produção
mais óxido nítrico, reforçando a turgidez do pênis. O cíclico
fosfodiesterases nucleotídicas (PDE) localizadas na degradação da vasculatura peniana

′
hibidores podem seroprescritos
cGMP hidrolisando cGMP nopara tratar ainativo
5 -GMP disfunção erétil. Essesoral
. Fofodiesterase medicamentos incluem
nafil, vardenafil e tadalafil e, quando tomados por via oral, inibem seletivamente a cGMP-
specific phosphodiesterase type 5, the predominant phosphodiesterase isoform in
the penis. By preventing cGMP breakdown and, consequently, increasing cGMP
levels, these drugs help to promote penile vasodilation and can prolong and maintain
erection.
4.3 Ginseng and Copulatory Behavior - Animal Studies
Panax ginseng and Panax quinquefolius have both been shown to enhance male
copulatory behavior in laboratory studies (Table 4.1) [18-20]. Copulatory behavior
can be examined in male rodents by placing them with sexually receptive female
conspecifics and measuring the following parameters: mount latency: time from in-
troduction of the female until the first mount with pelvic thrusting; intromission
latency: time from introduction of the female until first mount with pelvic thrusting
and vaginal penetration; ejaculation latency: time from the first intromission until
ejaculation; and postejaculatory interval or the refractory period:time from ejacula-
tion until next intromission. A reduced latency to mount the female would indicate
increased male sexual arousal, whereas a decreased latency to intromit or ejacu-
late would be indicative of increased copulatory performance. In male mice whose
normal copulatory behavior was compromised as a result of prolonged individual
housing, the daily intraperitoneal administration of Panax ginseng extract (25 to
100 mg kg−1 body weight) or ginsenoside Rg1 (2.5 to 10 mg kg−1) produced a
dose-related increase in the number of mice displaying copulatory behavior [18]. In
normal male rats treated subcutaneously with Panax ginseng extract (20 mg kg−1
body weight) for 5 d, there was a significant reduction in ejaculation latency and a
decreased refractory period [19]. Similarly, male rats treated orally with an emul-
4 Ginseng and Male Sexual Behavior 61
Table 4.1 Ginseng preparations and their effects on copulatory behaviors in animals and on erec-
tile dysfunction (ED) in humans
Treatment Results Ref.
paradigm
Animal studies
Panax ginseng 20 mg kg−1 Male rats: ↓ ejaculation latency, ↓ [19]
Root extract sc, daily for refractory period
5d
Panax quin- 10 to 100 mg Male rats: ↓ mount, intromission, [20]
quefolius kg−1 po, ejaculation latencies
root powder daily for 1
to 28 d
Panax ginseng 25 to 100 mg Male mice: ↑ mount, intromission [18]
red root kg−1 ip, frequencies
extract daily for
35 d
Ginsenoside 2.5 to 10 mg Male mice: ↑ mount, intromission [18]
Rg1 kg−1 ip, frequencies
daily for
35 d
Ginsenosides 2.5 to 10 mg Male mice: no effect on [18]
Rb1, Rb2, kg−1 ip, copulatory behaviors
Ro daily for
35 d
Human studies
Panax ginseng 900 mg po, tid Double-blind and ↑ erectile function, [24]
Red root for 8 weeks placebo-controlled sexual desire;
extract n = 45 men w/ED ↑ mean IIEF score
1000 mg po, Double-blind and ↑ erectile function [25]
tid for 12 placebo-controlled ↑ mean IIEF score
weeks n = 60 men w/ED
sion of powdered Panax quinquefolius root (10, 50, or 100 mg kg−1 body weight)
for 1, 14, or 28 d demonstrated reduced mount, intromission, and ejaculation laten-
cies (Fig. 4.2) that were significantly influenced by all the ginseng doses as early as
1d posttreatment [20].
4.4 Ginseng and Erectile Function
Erectile dysfunction is commonly associated with diabetes, a condition that has

well-characterized effects on peripheral tissue innervation and vascularization [21].
Penile intracavernous pressure after nerve stimulation was significantly lower in
long-term diabetic rats relative to age-matched controls [22]. In diabetic rats treated
with Korean red ginseng (30 mg kg−1) for one month, however, erectile function
was not different from nondiabetic age-matched controls [22]. Ginseng use has also
been shown to produce beneficial effects in clinical studies (Table 4.1) that evalu-

1000
Ao controle
Ginseng
750
Tempo 500
(segundos)
250
00
ML IL EL
Fig. 4.2 O tratamento com ginseng melhora os comportamentos copulatórios em ratos machos. Os animais foram
com um diariamente
tratados veículo com óleo de gergelim (controle) ou 100 mg kg - 1 Panax quinquefolius por 28 d. Quando
com ratos sexualmente receptivas, latência (em segundos) para montar (ML), intromit (IL) e
∗
ejaculados (EL) foram determinados. = p < 0 . 05 em relação ao controle. (Figura adaptada de [20])
alcançaram a eficácia do uso do ginseng em homens com disfunção erétil [6, 10, 23-25]. No
estudos duplo-cegos, controlados por placebo, homens com disfunção erétil diagnosticada
tomou 900 a 1000 mg de ginseng vermelho coreano ou placebo por via oral três vezes ao dia
por 8 ou 12 semanas [23-25]. Usando um Índice Internacional de Funções Eréteis
auto-avaliação (IIEF), o tratamento com ginseng produziu uma melhoria significativa
Escores IIEF quando comparado ao placebo. Os escores médios para função erétil, sexo
desejo sexual e satisfação sexual foram significativamente maiores após o ginseng
tratamento quando comparado ao grupo placebo após 8 semanas de tratamento [25]. No-
Em termos individuais, as pontuações de rigidez, penetração e manutenção da ereção do pênis
foram
significativamente maior no grupo ginseng. Não houve efeito do tratamento com ginseng
nos níveis séricos de testosterona [25, 26], o que foi consistente com os achados em animais
estudos [20].
4.5 Óxido nítrico
Estudos de laboratório indicam um papel do NO na mediação de muitas das ações de

seng e ginsenosídeos no desempenho copulatório. Em ratos tratados por 3 meses com
extrato de ginseng oral versus nenhum tratamento, houve aumento significativo
pressão cavernosa após estimulação dos nervos pélvicos que inervam o corpo
cavernoso [27]. Os extratos de P. ginseng contendo ginsenosídeo produziram uma dose
aumento relacionado da dilatação cGMP e dependente do endotélio e relaxamento da
corpo cavernoso do nilo em coelho [28, 29]; tratamento com o inibidor da NOS N-nitro-
A L-arginina bloqueou a capacidade do ginseng de induzir esse relaxamento. Extrato de ginseng
também melhorou a resposta induzida por acetilcolina e induzida pela estimulação nervosa
transmural
laxações no tecido do corpo cavernoso de coelho e induzida por fenilefrina reversa
4 Ginseng e comportamento sexual masculino 63.
vasoconstrição do músculo liso do corpo cavernoso [30]. Tanto o neurogênico quanto o

relaxamentos mediados pelo endotélio foram aumentados pela superóxido dismutase (SOD),
eliminador do ânion superóxido que inativa o NO e foi bloqueado por N-
nitro-L-arginina e oxyHb, compostos que inibem NOS e aprisionam NO, respectivamente
ativamente [30]. Ginseng / ginsenosídeos modulam a vasoatividade em vários outros sistemas.
sistemas também [2]. O extrato de ginseng e os ginsenosídeos Rg3, Rg1, Re e Rb1 têm
demonstrou aumentar a atividade da NOS e a produção de NO e aumentar os níveis de cGMP
em cardiomiócitos [31] e no endotélio aórtico, pulmonar, cerebral e umbilical
culturas de células [32] e foram postulados para oferecer efeitos neuro- e cardiovasculares.
proteção [33, 34].
Os mecanismos exatos pelos quais o ginseng / ginsenosídeos estimulam NOS e NO
a liberação permanece incerta. Como mostrado na Fig. 4.1, a estrutura do ginsenosídeo contém
regiões largas e não polares que podem permitir que os ginsenosídeos se intercalem no plasma
celular
membranas e alteram a fluidez da membrana e a sinalização celular [1, 35]. Também há
evidências
É provável que ginsenosídeos possam interagir com receptores de hormônios esteróides e
estimular
Produção de NO através de mecanismos não-genômicos independentes de transcrição
[34]. Estrogênios, andrógenos e corticosteróides esteroidais são potentes
moduladores que podem influenciar a produção de NO através da ligação a seus respectivos
receptores [36-38]. Foi relatado que vários ginsenosídeos exercem ação semelhante a esteróides
competitividade, notadamente Rb1, Re e Rg1 [34]. Através da ligação a receptores de
estrogênio,
senoside Re aumentou a atividade de PI3-quinase / Akt e eNOS no músculo liso arterial

As células A10 e o antagonista do receptor de estrogênio ICI 182.780 bloquearam esse
Ação [39]. Enquanto o ginsenosídeo Re induziu a atividade da eNOS e a produção de NO
ginsenosídeo
miócitos cardíacos, Re não ativou a transcrição gênica e seus efeitos no NO foram
bloqueados pelo tratamento concomitante com receptores de estrogênio, progesterona e
antagonistas que indicam uma ação não genômica de Re nos receptores de esteróides sexuais
androgênio
[40].
Da mesma forma, os ginsenosídeos Re e Rg1 demonstraram ser ligantes funcionais para
receptor glicocorticóide nas células endoteliais da veia umbilical humana [34], produzindo
2+
rápido influxo de Ca , ativação das vias PI3-quinase / Akt e pro-
redução que foi abolida pelo tratamento com um antagonista do receptor de glicocorticóide
ou alvo de siRNA do receptor [41]. Através de uma ação não genômica no andrógeno
receptores, o ginsenosídeo Rb1 produz um rápido aumento na expressão da eNOS e NO
produção de células endoteliais da aorta humana que foi evitada pelo tratamento com
um antagonista ou inibidor do receptor de andrógeno da PI3-quinase / Akt e MEK / ERK
caminhos [42].
4.6 Ações do Sistema Nervoso Central do Ginseng
Além dos potenciais efeitos diretos do ginseng / ginsenosídeos no nervo peniano e nos vasos
tecidos, os ginsenosídeos também podem exercer ações no cérebro para modular
transmissão. Ginsenosídeos, principalmente Rb1, Rc, Rg1 e Rg3, facilitam a acetilcolina
atividade [43, 44], são neuroprotetores [45-48] e alteram a disponibilidade de
neurotransmissores
[49-52]. O neurotransmissor dopamina desempenha um papel central no comportamento sexual
[53, 54], e o tratamento com drogas dopaminérgicas já demonstrou facilitar

comportamento sexual masculino [55, 56]. Nos núcleos paraventriculares (PVN) e nos
área pré-óptica do hipotálamo (MPOA), áreas cerebrais críticas para a relação sexual masculina
comportamento [57], os níveis de dopamina aumentam antes e durante a cópula [58, 59].
A microinjeção de antagonistas dos receptores da dopamina diretamente no
aumenta a libido e prejudica o desempenho copulatório [60, 61]. NÃO pode ser uma
importante mediador da liberação hipotalâmica de dopamina [62]. Tratamento com NOS
hibitores diminuíram os níveis de dopamina hipotalâmica [63] e reduziram a montagem
masculina
atividade [64, 65], libido [64] e ereção peniana [66, 67]. Embora não haja di-
evidências corretas para mostrar que o ginseng / ginsenosídeos modula os níveis de NO
hipotalâmico,
a injeção de ginsenosídeo Rc ou Rg3 nos ventrículos cerebrais inibe o estresse
induced hypothalamic activation in mice through a NO-mediated pathway [68],
suggesting that ginsenosides directly induce NO production in the brain. Moreover,
oral ginseng treatment was shown to increase striatal dopamine activity [69] and
decrease plasma prolactin levels [70] in young adult male rats, consistent with a pu-
tative role for dopamine in ginseng-induced enhancement of copulatory behaviors.
4.7 Conclusions
Human studies have suggested that ginseng ingestion may be a safe and effective al-
ternative method for treatment of erectile dysfunction [10]. Animal studies indicate
that ginseng/ginsenosides mediate the release and/or the modification of release of
NO from endothelial cells and perivascular nerves, and the consequent vasodilata-
tion of the penile corpus cavernosum may contribute to the copulatory performance-
enhancing action of ginseng. Ginsenosides have been shown to interact with steroid
receptors and, through nongenomic pathways, activate NO production. How ginseng
and its ginsenosides may act centrally to modulate sexual desire and copulatory per-
formance is not known, but it could potentially involve activation of NO pathways,
perhaps in brain areas involved in sexual behavior.
Acknowledgements We thank Dr. Rich Clough for his careful review and critique of this chapter;
Dr. Yuqing Ho for the ginsenoside structure he prepared for us; and, to the authors of those relevant
papers that were not included in this chapter, we thank you for understanding our space limitations
and that omission does not mean lack of appreciation.
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38 Yang S, Zhang L (2004) Curr Vasc Pharmacol 2: 1
39 Nakaya Y, Mawatari K, Takahashi A, Harada N, Hata A, Yasui S (2007) J Med Invest 54: 381
40 Os dados foram coletados por meio de entrevistas semiestruturadas e entrevistas semiestruturadas.
Y, Kurokawa J (2006) Mol Pharmacol 70: 1916
41 Leung KW, Leung FP, Huang Y, Mak NK, Wong RN (2007) FEBS Lett 582: 2423
42 Os resultados obtidos mostraram que os resultados obtidos foram semelhantes aos obtidos com os resultados
mun 353: 764
obtidos.
43 Benishin CG, Lee R, Wang L, Liu HJ (1991) Pharmacol 42: 223
44 Benishin CG (1992) Neurochem Int 21: 1
45 Yamaguchi Y, Haruta K, Kobayashi H (1995) Psychoneuroendo 20: 645
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48) Radada K, Gilleb G, Moldzioa R, Saitoc H, Rausch W (2004) Brain Res 1021: 41
49 Tsang D, Yeung HW, Tso WW, Peck H (1985) Planta Med 3: 221
50 Os resultados mostraram que os pacientes que receberam o placebo apresentaram maior risco de
51 desenvolver
Yuan CS, Attele
câncer
AS,deWu
mama.
JA, Liu D (1998) J Ethnopharmacol 63: 215
52 Xue JF, Liu ZJ, Hu JF, Chen H, Zhang JT, Chen NH (2006) Brain Res 1106: 91
53 Pleim ET, Matochik JA, Barfield RJ, Auerbach SB (1990) Brain Res 524: 160
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70. Murphy LL, Lee TJ-F (2002) Ann NY Acad Sci 962:372

Chapter 5
Herbal Treatments for Erectile Dysfunction
Jyoti Shah
Abstract Evidence for herbal treatments for ED is contradictory. This could be due
to differing definitions of ED, non-standardized outcomes and different procedures
used in the preparation of plant extracts. Additionally, animal studies are not accu-
rate because they do not allow cerebral aspects of sex to be evaluated and instead
rely solely on basic mechanical or instinctive sexual function.
Preliminary research on a few drugs such as ginseng, PLC and DHEA is en-
couraging, but well-designed randomized controlled clinical trials are lacking. It is
likely that the use of medicinal plants will increase in popularity as men seek subtle
methods of treating themselves. However, whilst it is easy to purchase many ‘nat-
ural Viagra’-like substances over the Internet, the safety and reliability of many of
these drugs is poor, and patients should be cautious when acquiring these products.
Information about how these herbal products interact with prescribed drugs is also
limited.
Keywords Erectile dysfunction · Herbal therapies · Impotence
5.1 Introduction
Erectile dysfunction (ED) is defined as ‘the inability to achieve an erection sufficient

for intercourse to the mutual satisfaction of both partners’ [1]. The exact prevalence
of ED is unknown. This is largely due to variations in the definition of ED and be-
cause many publications focus on select population groups. However, it is estimated
that ED affects 15 to 30 million men worldwide [2]. According to the National Am-
bulatory Medical Care Survey (NAMCS), for every 1,000 men in the United States,
7.7 physician office visits were made for ED. Almost 15 years later, that figure had
increased three-fold to 22.3 in 1999 [3]. In countries like the USA where education
and awareness are high and statistics are easy to compile, such estimates can be
safely arrived at. However, in many parts of the world, men with ED suffer silently
J. Shah (B)
Department of Urology, St. George’s Hospital, Blackshaw Road, London SW17 OQT
e-mail: jyoti.shah@imperial.ac.uk

68 J. Shah
because of fear, embarrassment, lack of access to medical facilities, and perhaps

because ED is a low medical priority in many parts of the world. Therefore the real
prevalence may never be determined.
Although ED does not affect life expectancy, it can have a significant negative
impact on an individual’s well-being and quality of life [3]. There are many causes
of ED but most important is the fact that this is an age-related phenomenon. The
most reliable evidence for this comes from the Male Massachusetts Aging Study.
This study reported that the probability of ED increased from 5.1% at 40 years of
age to 15% at 70 years [4].
Other conditions such as diabetes, renal disease, chronic alcoholism, multiple
sclerosis, atherosclerosis, vascular disease and neurological diseases account for ap-
proximately 70% of ED cases [2]. NIH also reported that between 35 and 50% of
men with diabetes suffer from ED [2]. Furthermore, men taking many commonly
used medications such as antihypertensive drugs, antihistamines, antidepressants,
tranquillizers, appetite suppressants and cimetidine will experience ED as a side ef-
fect [2]. Psychological factors can also cause ED, either in isolation or concurrently
with an organic cause.
With an ageing male population, an increase in comorbid conditions, greater
treatment-seeking behaviour, and rising costs of treatment, the burden of ED will
undoubtedly increase worldwide.
Conventional treatment methods for ED included psychosexual counselling, an-
drogen replacement therapy, intraurethral agents, intracavernous injections, me-
chanical devices and surgery. The last decade has seen a huge paradigm shift in
ED treatments.
The introduction of Viagra as an effective and reliable oral treatment for ED in
1998 has allowed access to treatment for many couples across the world. However,
Apesar do sucesso dos tratamentos modernos para DE, muitos homens em todo o mundo ainda
confiar em tratamentos à base de plantas.
As razões para isso podem ser relutantes em procurar tratamento para uma pessoa
condição física, preocupações financeiras com o perfil de efeitos colaterais dos medicamentos e
Falta de eficácia. Em um estudo, a satisfação a longo prazo das terapias atuais de DE
varia de 40 a 70% [5].
Os tratamentos à base de plantas são suplementos de saúde quimicamente ricos em plantas ou
extratos de plantas e contêm ingredientes únicos ou múltiplos na forma de comprimidos,
sulas, cremes ou tinturas [6]. Nos EUA, de 1990 a 1997, houve um aumento de 380%
aumento do uso de tratamentos com ervas para qualquer condição e, em 2001, mais de 50% dos
a população americana tomava regularmente suplementos de ervas [7]. Esta tendência
também se reflete no aumento de 47,3% no total de visitas a profissionais alternativos de
427 milhões em 1990 a 629 milhões em 1997 [8]. Esse número excede o total de visitas
a todos os médicos de atenção primária dos EUA [8].
5.2 Tratamentos à base de plantas para DE
Existem muitos medicamentos fitoterápicos que foram usados por homens com disfunção erétil
graus de sucesso. Agora que a Internet é uma das mais facilmente acessíveis e
5 tratamentos à base de plantas para disfunção erétil 69
métodos abrangentes de obtenção de informações médicas e opções de tratamento, a

o público em geral pode experimentar muitas dessas terapias à base de plantas. O que segue é
um alfabeto
visão geral dos tratamentos à base de plantas para DE com evidência, se houver, de sua eficácia
esegurança.
5.2.1 Cola acuminata
Cola acuminata pertence à família Sterculiaceae e seus frutos são colhidos a partir de
as florestas da República Democrática do Congo. As frutas são ásperas, malhadas e
até 20 cm de comprimento e contêm sementes grandes, planas e brilhantes de cor vermelha.
Comumente
conhecida como noz de cola, esta fruta é amplamente utilizada no tratamento de DE.
Os frutos contêm cerca de 2% de catecina-cafeína (colanina), que se acredita
têm um maior nível de alcalóides (cafeína), aumentando assim o efeito estimulador.
São assados, triturados ou mastigados e também podem ser adicionados a bebidas como chá ou
leite ou cereais, como mingau [9]. Na África Ocidental, este produto é vendido como tratamento
para DE, embora as evidências de sua eficácia sejam limitadas.
5.2.2 Damiana
Damiana ( Turnera diffusa ) tem sido usada como afrodisíaco no México há séculos.
De 1888 a 1947, as folhas de Damiana e seus elixires foram listados nos Estados Unidos
Formulário Nacional.
É um pequeno arbusto nativo da América Central e do Sul e pertence ao
família Turneraceae. Quando este arbusto floresce, pequenas flores amarelas emergem com
cheiro semelhante ao da camomila. Suas folhas e caules secos são usados como estimulante
sexual
sob a forma de cápsulas, extrato líquido e chá.
Damiana contém flavonóides, resinas, taninos e um glicosídeo chamado arbutina,
o que pode refletir suas muitas ações terapêuticas aparentes. No trato renal, a arbutina é
convertido em hidroquinona, que em grandes quantidades pode causar efeitos colaterais

Damiana (náusea, vômito, zumbido, morte súbita) [10].
Em estudos científicos, descobriu-se que Damiana relaxa os pequenos músculos dentro
paredes arteriais do pênis, permitindo maior fluxo sanguíneo no estado ereto.
Verificou-se que esse relaxamento é maior que o causado pelo Viagra (90% com-
46%) e acredita-se ser um mecanismo de como Damiana pode funcionar
ED [11]
Em estudos com ratos, verificou-se que Damiana aumenta o desempenho sexual de
impotentes
ratos e aumentar o número de ratos que atingem a ejaculação. Os autores concluíram
que seu estudo forneceu evidências para a reputação popular de Damiana [12].
Em estudos com animais, Damiana demonstrou hipoglicemia e, portanto,
Aconselha-se atenção em homens com diabetes.
70 J. Shah
5.2.3 DHEA
A dehidroepiandrosterona (DHEA) é um hormônio, e homens com baixos níveis disso

foi relatado sofrer de ED. Em um estudo duplo-cego, 40 homens com níveis baixos
de DHEA foram administrados 50 mg de DHEA por dia em comparação com o placebo.
Homens
tomar DHEA mostrou uma melhora significativa nas funções de libido e erétil
[13].
5.2.4 Fo-Ti
Fo-Ti ( Polygonum multiflorum ) também é chamado de He shou wu, traduzido de

Chinês significa "Sr. He de cabelos pretos". De acordo com a lenda popular chinesa, o Sr. He
era um ancião da aldeia que tomou Fo-Ti, restaurando assim o cabelo preto, a aparência jovem
e vitalidade.
Até o momento, não houve estudos humanos controlados investigando os efeitos
de Fo-Ti em homens. Em estudos com animais, descobriu-se que o Fo-Ti melhora a
aprendizagem e
memória e diminuir a degeneração dos neurônios dopaminérgicos nigrostriatais no
cérebro [14]. Como o Fo-Ti realmente funciona no ED é desconhecido.
5.2.5 Gama-butirolactona (GBL)
O GBL também é conhecido pelos nomes químicos 2, (3H) -furanona di-hidro, butirolac-
tom, 4-butirolactona, di-hidro-2 (3H) -furanona, 4-butanolido, 2 (3H) -furanona, di-
hidro, tetra-hidro-2-furanona e butirolactona γ [15]. GBL está amplamente disponível
na Internet como Verve ou Jolt. Estes são comercializados como produtos que melhoram
desempenho sexual. Outros nomes de produtos GBL incluem Longevidade, Revivarant,
Revitalizador GH, Gama G, Nitro Azul, Insom-X, Remforce, Água de Fogo e
Revigorar [16].
GBL é um precursor do composto gama-hidroxibutirato (GHB), ao qual
é rapidamente metabolizado uma vez ingerido. Pensa-se que o GHB é um agonista parcial
receptor de ácido gama-aminobutírico e pode levar à parada respiratória rápida,
potência, bradicardia e morte. Tem sido associada a 58 mortes e mais de
5700 overdoses registradas [17].
Não há evidências de GBL como tratamento seguro e eficaz para DE.
5.2.6 Ginkgo biloba
O ginkgo está entre as espécies vivas mais antigas de árvores e, portanto, é frequentemente
referido
como um "fóssil vivo". O nome biloba significa dois lóbulos e refere-se ao único
folhas com dois lobos; seus usos culinários e medicinais podem ser rastreados por séculos.
É um dos medicamentos fitoterápicos mais vendidos na Europa e sabe-se que a árvore sobrevive
somente na China. Acredita-se que a China produz aprox. 63.000 kg de ginkgo seco
sementes a cada ano [18, 19].
Pensa-se que o ginkgo aumenta o fluxo sanguíneo para o pênis, embora as evidências
é contraditório. Em um estudo duplo-cego publicado em 1991, 50 homens com

DE arterial, foram administrados 240 mg de extrato de folha de ginkgo diariamente por um
9período
meses.deOs homens foram divididos em dois grupos com base em sua resposta anterior
à terapia medicamentosa convencional para DE. O primeiro grupo consistiu em 20 homens que
tiveram
anteriormente experimentou algum sucesso com tratamentos anteriores. O segundo grupo de
30 homens não experimentaram ereção com esses tratamentos [20].
Após 6 meses de tratamento com extrato de folha de gingko, todos os homens do primeiro
grupoespontâneas recuperadas suficientes para penetração. Esse benefício continuou
ereções
durante o período de estudo de 9 meses. No segundo grupo de 30 homens, 19 responderam
positivamente. Nenhum efeito colateral foi relatado [20].
O mesmo grupo investigou o efeito de 240 mg por dia de ginkgo em 32 homens
diagnosticado com DE vasculogênico em 24 semanas, controlado por placebo, duplo-cego,
estudo randomizado [21]. Os autores tiveram uma alta taxa de abandono por razões
desconhecidas,
deixando 23 homens para acompanhamento. Eles não encontraram nenhum benefício
significativo
em ao tomar
comparação com osginkgo,
resultados anteriores [21].
Cohen e Bartlik conduziram um teste de ginkgo em homens e mulheres que sofrem de
ED induzido por inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) após observações de
melhor desempenho sexual em um paciente idoso. Este paciente estava tomando ISRS
para depressão maior e relatou melhora da libido e ereções após tomar ginkgo.
Quando ele parou de tomar o ginkgo, seu DE retornou [22].
Em seu estudo, todos os pacientes (homens e mulheres) estavam tomando antidepressivos,
com dos pacientes em uso regular de ISRS. Setenta e seis por cento dos pacientes
a maioria
libido diminuída, 54% relataram orgasmo inibido ou retardado e 19% tiveram
dificuldade com ereções. Os autores prescreveram uma dose média de 207 mg por dia para
63 pacientes, mantendo a terapia antidepressiva regular. Eles descobriram que
84% dos pacientes tiveram um efeito positivo em sua função sexual, com mais
mulheres relatando alívio (30/33) do que homens (23/30). Novamente, não houve relatos
efeitos colaterais [22].
Desde esse estudo, Ashton et al. investigaram o efeito de 300 mg de ginkgo
três vezes ao dia durante um mês em 22 pacientes (9 homens, 13 mulheres) com doença
induzida por ISRS
ED [23] Eles também relataram nenhum efeito colateral, mas mostraram pouco efeito positivo
em seus
ED - apenas 3 de 13 mulheres relataram melhora, sem melhora nos 9
homens [23].
5.2.7 Ginseng
O ginseng ( Panax ginseng ) é uma planta perene nativa das florestas úmidas
do norte da China e Coréia. Após a colheita da planta, a raiz é preparada em
72 J. Shah
uma das duas maneiras, resultando em ginseng branco ou vermelho. Quando Panax ginseng é
descascado e seco, o resultado é duro e marrom amarelado. Este é o ginseng branco.
Quando a raiz é cozida no vapor, descascada e depois seca, o resultado é uma cor vermelha
escura
ginseng vermelho [24]. No Oriente, o ginseng vermelho é o preferido, enquanto no Ocidente o
branco
o ginseng é usado preferencialmente em produtos de ginseng [25].
Há muito que o ginseng é mencionado na medicina popular chinesa como estimulante sexual,
e parece haver alguma verdade científica nisso. Em estudos com animais, uma
administração de 1 mg / mL de ginseng extrai o tecido cavernoso do corpo relaxado em coelhos.
Essa ação foi mediada por um aumento no seqüestro de cálculos intracelulares
cônio e nos sinusóides cavernosos do corpo por um aumento na liberação de nitrogênio
óxido (NO) [26]. O aumento do NO é um achado positivo, porque o NO é o principal
mediador das ereções penianas e GMP cíclico, que medeia o efeito relaxante da
NO no músculo liso vascular do pênis [27].
O mesmo grupo investigou o efeito da dose de 50 mg / kg de ginseng vermelho coreano
em ratos e coelhos machos normais [28]. Eles descobriram que a pressão intracavernosa
foi maior nos ratos e coelhos tratados com ginseng em comparação com os tratados com placebo
resultando em aumento significativo do músculo liso cavernoso de coelho e rato
relaxamento após 3 meses de tratamento [28].
Estudos clínicos também apoiaram esse efeito. Um estudo duplo-cego
estudo controlado investigou o efeito de 1.800 mg / d dose de ginseng vermelho em 90
homens com disfunção erétil [29]. Desse grupo, 81 homens apresentavam DE psicogênica e 9
homens
causa vasculogênica leve para a disfunção erétil. Após 3 meses de tratamento, eles não
encontraram
mudança nos pacientes com ejaculação precoce, frequência das relações sexuais e
e freqüência de ereções matinais. No entanto, homens tratados com ginseng
mostraram aumento da libido em 50% dos casos, maior satisfação sexual em 43,3%,
aumento da tumescência peniana durante a ereção em 53,5%, maior rigidez peniana em 50%
e diminuiu detumescência precoce em 23,3% (todos p < 0 . 05) (29). Os autores deram
grupo tratado com ginseng, uma taxa de eficácia terapêutica de 60% em comparação com 30%
para
o grupo placebo.
Dos estudos até hoje, o ginseng pode ter a capacidade de melhorar a disfunção erétil. Está
bem com poucos efeitos colaterais, embora seja relatado que a ingestão excessiva causa
tolerada
diminuição e hipertensão. Por esse motivo, é contraindicado em pacientes com hipertensão.
pertensão [30].
5.2.8 Erva daninha de cabra com tesão

A erva daninha de cabra com tesão ( Epimedium brevicornum ) também é conhecida como Yin
Yanmuito
há Huo tempo
e tem usado na medicina tradicional chinesa para tratar distúrbios como demência,
fadiga, disfunção erétil e artralgia [31]. É derivado de uma planta frondosa nativa da Ásia
e o mediterrâneo.
Segundo a lenda do povo chinês, o uso de ervas daninhas de cabra com tesão para DE
começou
O pastor apósdeum
chinês cabras notou aumento da atividade sexual em seu rebanho depois que
ingeriram
erva daninha de cabra com tesão.
Em um estudo que testou a atividade estrogênica de 32 ervas, a erva daninha com tesão foi
uma das ervas com maior atividade estrogênica, sugerindo um potencial uso em
pacientes na menopausa [32].
Estudos em animais sugeriram que ervas daninhas com cabra com tesão podem provocar uma
çãoereção peniana.
no rato. Nesse estudo, os pesquisadores administraram diferentes doses de cabra com tesão
extracto de erva daninha (30, 100, 300, 1000, 3000, 6500, e 10000 μ g / 0,1 ml de extracto com
0,1 mL de solução salina) intracavernosa para ratos e mediu sua pressão intracavernosa
(ICP) [33]. Eles encontraram qualquer efeito sobre o ICP com 30 e 100 μ g / 0,1 mL, mas a um
sig-
aumento significativo da PIC, com o maior pico em 99 . 7 + / - 0 . 3 mmHg após aplicação
de 6500 μ g / 0,1 mL (7 descansa . 8 + / - 1 . 0 mmHg) [33]. Os autores sugeriram que
ervas daninhas de cabra com tesão podem funcionar aumentando os níveis de NO e relaxando
músculo.
Até o momento, não há evidências suficientes para seu uso seguro em homens com disfunção
erétil.mostrou
também Relatórios
quetêm
a erva daninha com cabra com tesão pode causar taquiarritmia e
hipomania [34].
5.2.9 L-arginina
A L-arginina é um aminoácido essencial encontrado naturalmente em carnes, laticínios, aves e

peixe, também está disponível como suplemento de ervas e é frequentemente comercializado
como
Viagra '.
O óxido nítrico (NO) é produzido por todos os tecidos do corpo e desempenha um papel
no crucial
relaxamento do músculo liso. O NO é formado a partir da L-arginina usando a enzima nítrica
óxido sintetase (NOS).
É sabido que a DE é comumente encontrada em homens com doença cardíaca isquêmica.
O DE vasculogênico pode ser uma manifestação de aterosclerose e, portanto, a L-arginina-
Nenhuma via é proposta como uma explicação para a associação. Há apenas um
few human studies evaluating the role of L-arginine in ED, and these have yielded
mixed results.
One study investigated the effects of L-arginine in 32 patients (mean age 51.6
years) with mixed-type ED in a randomized, placebo-controlled, crossover trial [35].
Patients were administered 3×500 mg L-arginine/d or placebo for two 17-d courses.
After a 7-d washout period, patients who initially received the placebo for 17 d were
switched to L-arginine and vice versa.
Five patients (17%) reported a significant improvement in their sexual perfor-
mance as measured by a validated questionnaire after the L-arginine phase, com-
pared to 6 patients (20%) who reported a benefit after the placebo period. There was
no statistically significant difference between improvements with L-arginine com-
comparado ao placebo (56% vs. 43%). Eles concluíram que a L-arginina em 3 × 500 mg por
a dose diária não foi melhor para DE do que o placebo [35].
Outros estudos mostraram resultados positivos, mas tendem a usar doses maiores
de L-arginina. Um grupo realizou um estudo duplo-cego em 50 homens com DE [36].
Os pacientes receberam L-arginina (5 g por dia) ou um placebo correspondente por 6 semanas.
74 J. Shah
No final do estudo, 9 dos 29 grupos de arginina relataram uma significância subjetiva

melhora em comparação com apenas 2 dos 17 grupos placebo [36].
Outro estudo administrou Pycnogenol por via oral, que é conhecido por aumentar a
produção de NO estimulando a atividade da NOS, juntamente com a L-arginina como
substrato para NOS [37].
O grupo consistia em 40 homens com disfunção erétil que receberam três ampolas de
Sargenor por dia durante o primeiro mês. Esta é uma solução potável do dipéptido
aspartato de arginil (equivalente a 1,7 g de L-arginina por dia). Durante o segundo
mês, os pacientes foram suplementados com 40 mg de Pycnogenol duas vezes
por dia e durante o terceiro mês a dose diária foi aumentada para três doses de 40 mg
Comprimidos de picnogenol.

No final
número de 2do primeiro(5%)
pacientes mês experimentou
apenas com L-arginina, uma
uma ereção diferença
normal. estatisticamente
No final do segundo não
umsignificativa
mês após receber uma combinação de L-arginina e Pycnogenol, o número de homens
com capacidade sexual restaurada aumentada para 80%. Após o período experimental de 3
meses,
dos 92,5%
homens experimentaram uma ereção normal. Esses homens também experimentaram uma
diminuição
tempo para que uma ereção se desenvolva após estimulação e uma duração prolongada
ção. Os autores concluíram que a administração oral de L-arginina em combinação
com Pycnogenol causa uma melhoria significativa da função sexual em homens com
DE sem efeitos colaterais [37].
Embora nenhum dos estudos tenha relatado efeitos colaterais do uso regular de L-arginina,
altas doses da droga podem estimular a produção de gastrina, resultando em aumento
produção de ácido gástrico. Por isso, pode causar problemas gastrointestinais e tem sido
relatado para induzir pancreatite necrosante em ratos [38].
5.2.10 Maca
A maca ( Lepidium meyenii ) tem uma raiz semelhante ao rabanete e é freqüentemente chamada
de 'ginecologista
seng '. Embora nãoperuano'.
relacionado à família ginseng, seu uso é semelhante ao ginseng, pois
pode aumentar a energia, libido e desempenho sexual. Maca tem sido usada como
alimentos no Peru há muitos séculos, mas só recentemente ganhou popularidade como uma
planta
suplemento.
Em um estudo envolvendo 9 homens adultos, 4 meses de tratamento com comprimidos de
maca em aumento do volume seminal, contagem e motilidade espermática [39].
resultou
Os estudos em humanos sobre a maca são limitados. Mais 12 semanas de tratamento duplo-
Umcego comcontrolado,
estudo placebo randomizado e paralelo investigou o efeito de diferentes doses de
maca comparado ao placebo [40]. Os participantes receberam maca em uma das duas doses:
1500 mg ou 3000 mg ou placebo. A autopercepção do desejo sexual foi medida em
4, 8 e 12 semanas de tratamento. Após 8 semanas de tratamento, houve relato de
melhora no desempenho sexual, embora não houvesse diferenças nas concentrações séricas
níveis de testosterona e estradiol entre os grupos tratamento e placebo. o
autores concluíram que a maca melhora o desejo sexual às 8 e 12 semanas de tratamento
[40].
A evidência para um efeito benéfico da maca em humanos não foi apoiada

por estudos em animais. Um estudo recente analisou o efeito da maca no comportamento sexual
em ratos [41]. Os autores administraram duas doses de maca por via oral (25 e 100 mg / kg)
por 30 dias e monitorou o comportamento sexual masculino após tratamento agudo, 7 e 21 dias.
Maca não produziu grandes mudanças no comportamento sexual masculino, embora
houvesse
pequeno efeito no comportamento sexual de ratos após administração aguda e a curto prazo
de maca. Após 21 dias de tratamento, a maca não mostrou efeito nos ratos. Os pesquisadores
relataram, no entanto, um aumento na latência da ejaculação e no intervalo pós-ejaculatório
[41] Nenhum dos estudos relatou efeitos colaterais.
5.2.11 Muira Puama
Muira puama ( Ptychopetalum olacoides ) é uma pequena árvore nativa da Amazônia

bacia hidrográfica. Há muito tempo é utilizado para problemas sexuais no Brasil na dose de 2 a
4 mg
de extrato líquido por dia. Até o momento, não há evidências para apoiar o uso de muira
puama para DE [42].
5.2.12 Propionly-L-Carnitine
Um estudo examinou o efeito da administração de undecanoato de testosterona versus

propionil-L-carnitina mais acetil-L-carnitina e placebo no tratamento de homens
sintomas de envelhecimento por um período de 6 meses [43]. Os pesquisadores inscreveram 120
pacientes (idade média de 66 anos) e os randomizou em três grupos. Grupo 1
recebido undecanoato de testosterona 160 mg / d, o grupo 2 recebeu propionil-L-carnitina
2 g / d mais acetil-L-carnitina 2 g / d, e o terceiro grupo recebeu um placebo (amido).
Os grupos testosterona e carnitina (1 e 2) mostraram melhora significativa
velocidade sistólica de pico, velocidade diastólica final, índice resistivo, tumores penianos
noturnos-
e Índice Internacional de Função Erétil (IIEF). Esse efeito foi
observado enquanto os medicamentos foram administrados, com uma suspensão resultando em
uma reversão aos parâmetros da linha de base. O placebo foi ineficaz na melhoria de qualquer
um dos
parâmetros acima. Os pesquisadores concluíram que a testosterona e, principalmente, o car-
as nitinas provaram ser drogas ativas para a terapia dos sintomas associados à
envelhecimento [43].
Outro estudo de dose fixa, duplo-cego, examinou a eficácia e a tolerabilidade
de propionil-L-carnitina oral (PLC) mais sildenafil em homens com disfunção erétil e diabetes
não responde à monoterapia com sildenafil [44].
Pacientes com disfunção erétil documentada de etiologia orgânica ou mista e diabetes
patrocinadores de pelo menos oito doses de Viagra foram randomizados para receber PLC oral

(2
(20gpacientes,
/ d) mais sildenafil
grupo 2). (50 mg duas vezes por semana) (20 pacientes, grupo 1) ou sildenafil
sozinho
76 J. Shah
Após 24 semanas, o grupo 1 (PLC e Viagra) mostrou um desempenho significativamente

maior
porcentagem de ereções melhoradas (68% vs. 23%) e tentativas bem-sucedidas de relações
(76% vs. 34%) comparado ao Viagra sozinho [44]. Nenhum paciente interrompeu o tratamento,
sexuais
sugerindo que o CP é bem tolerado.
Cavallini e colegas investigaram o uso de duas formas de carnitina - PLC
acetil-L-carnitina (ALC) - em 96 pacientes submetidos a tratamento nervoso bilateral
prostatectomia retropúbica radical poupadora [45]. Um grupo recebeu placebo (33
homens), outro grupo recebeu PLC 2 g / d mais ALC 2 g / d mais 100 mg de sildenafil
quando necessário (32 pacientes) e o terceiro grupo recebeu sildenafil sozinho (35 homens).
O placebo foi considerado ineficaz. O escore IIEF de pacientes recebendo PLC
mais ALC e sildenafil foram significativamente maiores do que os pacientes que receberam
sildenafil sozinho. Os autores concluíram que PLC e ALC eram seguros e confiáveis em
melhorar a eficácia do sildenafil após a cirurgia sem aumentar o efeito colateral
perfil [45].
5.2.13 Reishi
O Reishi ( Ganoderma lucidum ) é um fungo que cresce do topo de tocos ou

troncos submersos e é encontrado na maior parte do mundo [46]. Historicamente no Japão,
reishi costumava pendurar nos corredores de todas as casas para afastar os maus espíritos e era
transportados por noivas para dentro de seus novos lares para se protegerem de assuntos
"graves"[47].
família no
Reishi tem muitos usos na medicina tradicional chinesa, incluindo ED. Em um estudo em
China de 60 homens com disfunção erétil, houve um benefício significativo depois de beber
uma decocção
feito usando corpos de frutas de um membro da família Ganoderma por 1 mês [48].
Apenas 4 pacientes não relataram melhora; 17 pacientes relataram melhora leve;
25 homens alegaram melhora acentuada em sua função sexual e 14 homens relataram
que eles foram curados. Nenhum outro medicamento foi tomado durante o período do estudo
[48].
5.2.14 Tongkat Ali
Tongkat ali ( Eurycoma longifolia ) é uma árvore encontrada na Malásia, Tailândia e Indonésia.
sia. A raiz desta árvore é relatada para melhorar o desempenho sexual masculino, bem como
possuindo propriedades medicinais para uso no tratamento de disenteria, febre e outras
doenças.
Anos atrás, as raízes precisavam ser preparadas por longas horas para obter o extrato ativo.
No entanto, agora está amplamente disponível na forma de um comprimido ou saquinho de chá
e é comercializado
como 'Viagra da Malásia' [49].
Embora os estudos em humanos sejam escassos, seu efeito em ratos foi investigado. No
Em um estudo, ratos de meia idade receberam 0,5 g / kg de várias frações de E.
longifolia , enquanto o grupo controle recebeu 3 ml / kg de soro fisiológico diariamente por 12
semanas [50]. Os resultados mostraram que E. longifolia melhorou as qualidades sexuais dos
ratos machos de meia idade, diminuindo o tempo de hesitação em comparação aos controles
durante todo o tempo de estudo [50]. Os autores utilizaram o resultado deste estudo para
portam o uso popular de E. longifolia como afrodisíaco.
Outro estudo avaliou o efeito de tongkat ali em homens idosos sexualmente lentos
ratos, ratos com 24 meses de idade e criadores aposentados [51]. Os ratos receberam 200, 400
ou
800 mg / kg de várias frações de E. longifolia Jack, duas vezes ao dia, por 10 dias. A con-
ratos de controle receberam 3 ml / kg de solução salina normal. Ang et al. monitorou o efeito do
tratamento
pelo ato de bocejar e esticar. Isso ocorre porque bocejar, sozinho ou
associado ao alongamento, é considerado um vestígio ancestral que sobrevive
evolução que promove a excitação sexual. Eles mostraram que 800 mg / kg de E. longifo-
lia Jack aumentou o bocejo em 50% e o alongamento em 16,7% em casos de lentidão sexual
ratos machos idosos, de 676 a 719% e 31 a 336%, respectivamente, em machos sexualmente
ativos
de 22 a 44% e 75 a 100%, respectivamente, em ratos de meia idade e aposentados
criadores [51].
Há alegações de que o tongkat ali aumenta a testosterona em 48% e deve
portanto, não deve ser usado por mulheres grávidas ou crianças [49]. Além disso, não deve ser
usado pela mesma razão em homens com câncer de próstata.
5.2.15 Tribulus
Tribulus ( Tribulus terrestris ) também é chamado de puncturevine e tem sido tradicionalmente

usado na China e na Índia para infertilidade e disfunção erétil. Recentemente, seu uso aumentou
como umde melhorar o desempenho esportivo. Reivindicações anteriores de que Tribulus
maneira
aumenta
A soro não foi comprovada por estudos recentes. Um grupo descobriu que depois
testosterona
4 semanas de suplementos de Tribulus com 10 a 20 mg / kg de peso corporal diariamente,
testosterona
não foi afetado [52].
Em estudos com ratos, a administração de extrato de Tribulus aumentou o comportamento
sexual em aumento do ICP. Os autores alegaram que esse efeito se devia a
e resultou
vincos na testosterona [53]. Por este motivo, Tribulus está contra-indicado em mulheres
grávidas.
mulheres e homens com câncer de próstata. Também foi considerado tóxico em ovelhas,
eventualmente levando à morte [54], e há relatos de ginecomastia em homens
tomando Tribulus [55].
5.2.16 Yohimbine
A ioimbina é derivada da casca da árvore de ioimba da África Ocidental. É um indole

alcalóide que tem a reputação de ter propriedades afrodisíacas há mais de 70 anos. Phar-
macologicamente, é um antagonista alfa-2-adrenérgico e sua atividade é mediada por
bloqueando esses receptores no cérebro.
78 J. Shah
Em um estudo, a ioimbina demonstrou melhorar a função sexual em homens com psico-

ED criogênico, mas teve pouco efeito em homens com ED orgânica [56].
Homens com disfunção erétil psicogênica apresentaram 46% de resposta à ioimbina em
umacomparação com de apenas 16%. No entanto, apenas 50% dos homens realmente
resposta placebo
conseguiram
uma ereção suficiente para penetração [56].
No entanto, outro estudo avaliou a resposta clínica no início e após dois
doses diferentes de ioimbina em 18 homens não fumantes com disfunção erétil orgânica
[57]. Dos 18 homens, 9 (50%) foram bem-sucedidos em completar as relações sexuais em mais
de
75% das tentativas, embora os autores observem que os respondedores de ioimbina foram
homens com DE menos grave [57]. Eles alegaram que a ioimbina é uma terapia eficaz
para DE orgânica, contradizendo estudos anteriores.
Ernst e Pittler revisaram e meta-analisaram todas as amostras aleatórias, controladas por
placebo
ensaios de ioimbina em monoterapia para disfunção erétil para determinar sua terapia
eficácia tática [58]. Eles identificaram sete ensaios que demonstraram que a ioimbina é
superior ao placebo (odds ratio 3,85, intervalo de confiança de 95% de 6,67 a 2,22) e
sugeriram que a ioimbina poderia ser considerada uma opção terapêutica razoável para DE
e deve ser considerado como uma intervenção farmacológica inicial [58].
Outra meta-análise de quatro ensaios independentes de (i) ensaios clínicos controlados
da ioimbina (quando usado sozinho), (ii) ensaios não controlados que examinam a ioimbina
(sozinho), (iii) ensaios controlados de ioimbina quando usados em combinação com outros
(iv) ensaios não controlados de ioimbina mais outros medicamentos relataram uma
tendência para ioimbina e para outros medicamentos que contenham ioimbina, para
melhorar o funcionamento erétil em relação ao placebo [59].
Lebret e colegas relataram um estudo de três vias, duplo-cego, controlado por placebo,
crossover, ensaio clínico randomizado para comparar a eficácia e segurança da
combinação de 6 g de glutamato de L-arginina e 6 mg de cloridrato de ioimbina com
o de 6 mg de cloridrato de ioimbina sozinho e o de placebo sozinho [60]. Eles
incluíram 45 pacientes em seu estudo e demonstraram a administração oral sob demanda
A combinação da combinação de 6 g de glutamato de L-arginina e 6 mg de ioimbina é eficaz
na melhoria da função erétil em pacientes com DE leve a moderada [60].
Embora muitos estudos tenham demonstrado melhora na função sexual após tomar
ioimbina, há pelo menos um número igual de publicações alegando que não possui
efeito.
Kunelius et al. realizaram um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo,
comparação cruzada de um placebo com cloridrato de ioimbina em altas doses (36 mg
um dia por via oral) em 29 homens com disfunção erétil do tipo misto [61]. Eles não
encontraram nenhum
escolha o placebo comobenefício parade
tratamento yohim-
primeira linha para impotência do tipo misto [61].
Da mesma forma, Mann e colegas realizaram um estudo duplo-cego, controlado por placebo
estudo em 31 homens com disfunção erétil [62]. Eles descobriram um efeito terapêutico da
ioimbina
com em orgânico,
DE não homens com uma melhora significativamente maior na ioimbina
grupo comparado ao grupo placebo. No entanto, eles não conseguiram demonstrar nenhuma
superioridade da ioimbina sobre o placebo no grupo orgânico [62].
A dose habitual de ioimbina é de 15 a 30 mg por dia em doses divididas. Contudo,
doses maiores (20 a 30 mg) podem ser usadas 'sob demanda'. Uma tintura de casca de ioimbina
foi usado como 5 a 10 gotas três vezes ao dia. Existem muitos efeitos colaterais mesmo

em pequenas doses, e seu uso não é realmente recomendado. Também é contra-indicado em

homens com doenças cardiovasculares e neurológicas.
Apesar de incentivar evidências científicas para sua eficácia em DE, a ioimbina
carece de aceitação médica e pública. Existem muitas razões para isso: em primeiro lugar, a
dose - estudos de resposta; segundo, outras formas de administração, como
faltam
lingual, não foram exploradas; e ioimbina contínua versus “sob demanda” tem
não foi estudado. Um especialista sugeriu que isso pode ocorrer porque a ioimbina é
um medicamento antigo que não possui proteção de patente ou viabilidade comercial [63].
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33 O que é o câncer de próstata?
34) Partin JF, Pushkin YR (2004) Psychosomatics 45 (6): 536
35) Os dados foram analisados por meio de questionários, entrevistas e entrevistas.
36 Os autores concluíram que o uso de antimicrobianos em pacientes com hipersensibilidade a qualquer
componente
BJU Int 83 (3):
da fórmula.
269
37) Os dados foram analisados por meio de entrevistas semiestruturadas.
38 Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico, que foi realizado com anestesia local.
15 (1): 56
39 Os resultados mostraram que o aumento da pressão arterial foi maior no grupo controle.
3 (4): 301
40 Gonzales GF, Cordova A, Vega K, Chung A, Villena A, Gonez C, Castillo S (2002) Androlo-
gia 34 (6): 367
42 Silva Silva, Bardini S. Nunes DS, Elisabetsky E (2002) Phytother Res 16 (3): 223
43 Os pacientes foram encaminhados para o Serviço de Urgência e Emergência (UTI).
44 Gentile V, Vicini P, Prigiotti G, Koverech A, Di Silverio F (2004) Curr Med Res Opinião
20 (9): 1377
45 O uso de antibióticos é um dos principais fatores de risco para a doença.
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54 Bourke CA (1987) Research in Veterinary Science 43 (3): 347
55 Jameel JK, Kneeshaw PJ, Rao VS, Drew PJ (2004) Mama 13 (5): 428
56 Os resultados mostraram que o aumento da pressão arterial é um fator de risco para doenças
2 (8556): 421
cardiovasculares.
59 O caso foi registrado como homicídio culposo.
60 Lebret T, Herve JM, Gorny P, Worcel M, Botto H (2002) Eur Urol 41 (6): 608
61 Os autores concluíram que o uso de antibióticos não é recomendado.
62 Os dados foram analisados por meio de questionários, entrevistas, entrevistas e entrevistas.
63 Morales A (2001) Mundo J Urol 19 (4): 251
Capítulo 6
Harpagophytum procumbens - Tradicional
Medicamento Anti-inflamatório à Base de Plantas
Potencial Terapêutico
∗, ∗∗
GP McGregor
Resumo Harpagophytum procumbens (Garra do Diabo) é uma planta tradicional africana

droga usada pelos nativos das regiões desérticas de Kalahari e Savannah para tratar
variedade de doenças. Na Europa, as propriedades anti-inflamatórias do Harpagophytum
extratos de procumbens (Hp) têm sido a base para seu uso popular no tratamento de
distúrbios inflamatórios do sistema músculo-esquelético e de lombalgia. Isto é
objecto de um projecto de monografia recentemente publicado pelas autoridades europeias em
matéria deExistem
(EMEA). droga boas evidências clínicas para o uso da Hp no tratamento da osteoartrose
dolorosa.
mas é necessária mais evidência (como nos ensaios de fase III) antes que o Hp possa ser
considerado um tratamento padrão para osteoartrite e outras doenças inflamatórias crônicas
doenças. Aqui, são revisadas as evidências publicadas que revelam o efeito antiinflamatório
efeitos da Hp, incluindo inibição dos principais mediadores e promotores de inflamação.
A relevância desses efeitos para o uso terapêutico da Hp na osteoartrite é
xingou. Os principais constituintes de Hp, glicosídeos de harpagoside e acteoside,
demonstrou atuar em vias moleculares que se tornaram reconhecidas como
entra no desenvolvimento de novos anti-inflamatórios. O processo farmacológico
file of Hp is that of a modern anti-inflammatory agent. Today there is great interest
in new anti-inflammatory drugs as toxicological doubts have arisen concerning stan-
dard drugs but also as it has become apparent that the therapeutic potential of novel
anti-inflammatory drugs goes well beyond the treatment of recognised chronic in-
flammatory diseases. Inflammation is now seen as a primary process in osteoarthritis
but also as a key pathophysiological factor in many common modern diseases (car-
diovascular disease, diabetes, osteoporosis, neurodegenerative diseases, dementia
and Alzheimer’s). The therapeutic potential of Hp, therefore, demands attention.
G.P. McGregor (B)

Philipps-University of Marburg, Faculty of Medicine, Deutschhaus Strasse 2, 35037, Mar-
burg, Germany, e-mail: mcgregor@staff.uni-marburg.de; and PASCOE pharmazeutische Präparate
GmbH, Medical Science Department, Schiffenberger Weg 55, D35394 Giessen, Germany
∗Current address: HPM (Geneva), 8, Aves de Grandes-Communes, Geneva, 1213, Switzerland,
e-mail: gerard.mcgregor@hpmgeneva.com
∗∗Gerard P McGregor worked for PASCOE pharmazeutische Präparate GmbH, which markets a
preparation (PASCOE -Agil 240mg film tablets) that contains, as sole active ingredient, an ex-
tract of Harpagophytum procumbens.


82 G.P. McGregor
Keywords Harpagophytum procumbens · Devil’s Claw · Inflammation ·

Osteoarthritis · Harpagoside · Acteoside
Abbreviations
Hp Harpagophytum procumbens
NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drug
iNOS Inducible nitric oxide synthetase
COX Cyclooxygenase
PG Prostaglandin
LOX Lipoxygenase
LT Leukotriene
TNF Tumour necrosis factor
LPS Lipopolysaccharide
MMP Matrix metaloprotease
6.1 Introduction
Extracts of the secondary roots of the southern African plant Harpagophytum

procumbens (Devil’s Claw) provide an herbal drug with a variety of traditional indi-
cations. It is a member of the sesame family (Pedaliaceae), and the genus Harpago-
phytum contains the species (Fig. 6.1) H. zeyheri, extracts of which were also mixed
com extratos de Hp em estudos anteriores. As monografias indicam Hp como a única fonte de
droga medicinal.
Os nativos das regiões desérticas de Kalahari e Savannah, no sudeste e no sul,
África utilizou as raízes secundárias secas da planta para tratar uma variedade de doenças
incluindo febre, malária e indigestão. Desde a sua introdução na Europa durante
UMA B
Fig. 6.1 a Raízes secundárias colhidas de Harpagophytum procumbens a partir das quais o medicamento
extratos são feitos. b O fruto de H. procumbens com seus apêndices em forma de gancho e que dão a
plante o nome "Garra do Diabo"
6 Harpagophytum procumbens - fármaco anti-inflamatório tradicional 83
em meados do século passado, as propriedades anti-inflamatórias dos extratos de Devil's

Garra [1] atraiu mais atenção. A Cooperativa Científica Europeia em
A fitoterapia (ESCOP) emitiu uma monografia recomendando seu uso nos
tratamento tomático da osteoartrite dolorosa, aliviando dores nas costas, perda de
petite e dispepsia [2] e o Comitê de Medicamentos à Base de Plantas da EMEA
(HMPC) publicaram recentemente um projeto de monografia para discussão em que um
É proposto um tratamento para dor articular leve e distúrbios digestivos leves
com base no uso tradicional [3]. Seu uso no tratamento de distúrbios inflamatórios
sistema músculo-esquelético e dor lombar tornou-se particularmente popular
nos últimos anos. A evidência clínica do uso da garra do diabo no tratamento de dor
a osteoartrite geralmente é boa e tem sido tema de várias revisões recentes.
No entanto, são necessários mais estudos para estabelecer este medicamento como um
medicamento
opção definitivo.
terapêutica. Questões como a dose ideal e a duração do tratamento precisam
a ser resolvido [4].
Este capítulo revisará as evidências publicadas de que os extratos de Hp exercem
efeitos inflamatórios que são relevantes para o uso terapêutico dos extratos de Hp em os-
teoartrite. Embora a osteoartrite seja geralmente considerada uma doença degenerativa,
Uma nova e recente visão da fisiopatologia da osteoartrite revela que a inflamação
processos matemáticos estão envolvidos nos estágios iniciais da doença e não são apenas
processos secundários após degeneração tecidual. A quebra da cartilagem é
provavelmente o problema inicial na osteoartrite, mas há boas evidências de
O homem estuda que esse processo envolve a liberação de citocinas pró-inflamatórias como
como TNF e IL1 de condrócitos dentro da cartilagem [5].
Existem boas evidências farmacológicas in vitro e in vivo dos anti-inflamatórios
propriedades matemáticas e analgésicas da Hp, embora alguns achados negativos também
foi relatado [1]. Geralmente, o perfil farmacológico dos extratos de Hp é
tenham
cinco do seu potencial terapêutico como agente anti-inflamatório. Mais evidência é,

no entanto,
modo necessário
de ação em modelos
dos extratos mais
de Hp e de clinicamente
seus relevantes.
constituintes Além disso,
e, principalmente, da mais informações
identificação
sobre o a identificação dos alvos celulares e moleculares antes que todo o potencial
necessária
desta planta terapêutica altamente promissora pode ser apreciada. É anti-inflamatório
propriedades certamente justificam mais pesquisas.
O tratamento de doenças inflamatórias dolorosas recebeu um grande golpe com a
“Queda da graça” dos medicamentos inibidores da ciclooxigenase (COX) 2 devido a problemas
de risco cardiovascular. Assim, há uma necessidade desesperada de novos anti-inflamatórios
drogas. O potencial terapêutico de novos anti-inflamatórios parece se estender
além de doenças inflamatórias crônicas, como osteoartrite, artrite reumatóide
e doença inflamatória intestinal crônica. Os processos inflamatórios são vistos hoje
como desempenhando um papel fisiopatológico significativo em muitas doenças modernas
comuns.
doenças cardiovasculares, diabetes, osteoporose, doenças neurodegenerativas
doenças generativas, demência e doença de Alzheimer, bem como
carcinogênese.
84 GP McGregor
6.2 O status e o uso de produtos que contêm HP
Na Alemanha e em alguns outros países europeus, os produtos que contêm Hp são totalmente
licensed drugs on the basis of their well-established use. Such products have, in gen-
eral, been authorised for the supportive treatment of painful degenerative joint and
muscle conditions. The UK drug authorities issued in January 2007 a traditional-use
registration for a proprietary drug containing, as sole active ingredient, an aqueous
extract of Hp. This over-the-counter product was issued the therapeutic indication
of “A traditional herbal medicinal product used for the relief of backache, rheumatic
or muscular pain, and general aches and pains in the muscles and joints, based on
evidence of traditional use only”. The licensing and registration of Hp products
requires that the extracts of the herb be “standardised”. This a basic principle in
herbal medicine and aims to ensure the quality of herbal products, and to ensure
que existe uma única planta medicinal no mercado sob a forma de um ou mais extratos
essencialmente quimicamente semelhantes e baseadas em processos tradicionais. Hp ex-
os tratos são padronizados para um teor de 1 a 3% do glicosídeo iridoide, harpagoside,
que é um marcador farmacêutico ativo, mas é considerado não o único ativo
ingrediente.
As recomendações para a padronização de extratos de ervas como as
estabelecidos pela Comissão Alemã E, infelizmente, não são seguidos universalmente
pelos fabricantes de preparações medicinais à base de plantas. Isso levou a muita confusão
e minou a imagem da fitoterapia. Nos EUA, produtos contendo Hp
foram classificados de maneira menos rigorosa, assim como todos os outros medicamentos
derivados
como de plantas.
alimentos e são considerados suplementos alimentares ou os chamados nutracêuticos
cal [6]. Os tratamentos farmacológicos da osteoartrite visam exclusivamente a
sentir sintomas e não modificar o processo da doença, e tratamentos alternativos
dessa condição crônica são freqüentemente procurados. Existe uma taxa de automedicação em
a osteoartrite é alta e os produtos Hp pertencem a uma variedade de preparações à base de
plantas e
suplementos alimentares que são amplamente utilizados por esses pacientes [7].
O uso medicinal tradicional de extratos de ervas não pode ser patenteado, mas o Hp
tratos são encontrados em pedidos de patente que descrevem extratos de Hp em combinação
com
outros extratos ou vitaminas [8]. Um novo uso medicinal de um etanol aquoso definido
O extrato de Hp é o tópico de um pedido de patente interessante. O pedido de patente
[9], fabricado por uma empresa de pequeno a médio porte alemã, descreve o uso de
extrato de Hp no tratamento da endometriose, que é um agente inflamatório doloroso
transtorno.
6.3 Constituintes químicos dos extratos de Hp
Os principais constituintes químicos do Hp foram caracterizados e descritos em

uma série de estudos publicados de diferentes grupos [10-12]. Em suas recentes
Clarkson e colegas usaram um HPLC-SPE (extração em fase sólida) -
Metodologia tandem de RMN para confirmar que os glicosídeos iridoides e glicosídeos do
feniletonoide acteosídeo são os principais constituintes dos extratos etanólicos de Harpago-

fito [10]. Eles também mostraram, usando a mesma tecnologia, que dois comerciais
preparações de Hp continham um espectro semelhante de constituintes que o laboratório
extrair. Portanto, pode-se supor que alguns ou todos esses principais constituintes químicos
extratos etanólicos de Hp são responsáveis pelos efeitos medicinais e farmacológicos
efeitos do Hp. Na análise de um extrato de água de Hp, Boje e colegas [12]
encontraram glicosídeos do harpagoside e do acteosídeo (e análogos do acteosídeo), em
quantidades semelhantes e os principais ingredientes.
Os extratos de Hp são caracterizados pela presença de glicosídeos iridoides e
especialmente harpagoside, que foi identificado pela primeira vez em extratos de Hp na década
de 1960. e outros glicosídeos polifenólicos relacionados foram primeiramente isolados de Hp
Acteosídeo
por
Berger et al. [13] e representam um constituinte principal dos extratos de Hp. Clarkson e
colegas [10] foram capazes de determinar que o extrato de etanol continha uma alta
proporção (cerca de 13%) do material vegetal seco original e que os glicosídeos
de acteosídeo representava mais de 30% do material extraído. Portanto, este
grupo de produtos químicos parece representar uma fração principal dos extratos de Hp, além
aos glicosídeos iridoides característicos. Acteosídeo, demonstrando exercer ação anti-
inflamatória
efeitos, também é conhecido como verbascosídeo e está presente como aglicosídeo ou
glicosídeo
outros em de medicamentos à base de plantas (veja mais discussões abaixo).
extratos
A metodologia HPLC-SPE-NMR foi descrita por Clarkson e colaboradores
[10] para ser uma mudança de paradigma na análise de extratos biologicamente derivados no
sentido
permite que novos produtos naturais sejam identificados com maior rapidez e
sensibilidade. Por exemplo, usando essa metodologia, os pesquisadores identificaram novos
entidades químicas no extrato aquoso de etanol Hp. Estes novos produtos naturais
eram diterpenos tricíclicos do tipo chicane e têm interesse na descoberta de drogas como novo
entidades químicas. No entanto, para especialistas em fitoterapia interessados em
modo de ação farmacológico dos medicamentos fitoterápicos, como o Hp, eles não têm
interesse devido à sua presença no extrato em quantidades tão pequenas.
6.4 Propriedades farmacológicas
Efeitos anti-inflamatórios e analgésicos foram revelados em vários medicamentos

estudos lógicos de extratos de Hp e de compostos isolados de Hp [1, 14]. Estes
estudos foram realizados ao longo dos anos usando modelos in vivo e in vitro para
triagem de medicamentos inflamatórios ou analgésicos. Mais recentemente, estudos de extratos
edecompostos
Hp constituintes foram realizados com o objetivo de estabelecer a
alvos moleculares dentro da rede de citocinas, vias de sinal intracelular e
moléculas efetoras que promovem ou mediam a inflamação. Os vários medicamentos
investigações lógicas de Hp são revisadas aqui. Eles geralmente apóiam a noção
que os extratos de Hp exercem efeitos anti-inflamatórios e fornecem uma visão plausível
no possível modo de ação da Garra do Diabo como um medicamento anti-inflamatório.
Existem várias advertências importantes devido ao desenho desses estudos que
dificultar a interpretação dos dados em relação ao uso medicinal de Hp. Em primeiro lugar, o
86 GP McGregor
extrato de teste ou harpagoside é geralmente aplicado antes da indução do agente inflamatório

desafio, que é um paradigma farmacológico padrão. Mas isso não reflete
o paradigma terapêutico de aplicação aos problemas ou fisiopatias preexistentes
estado iológico. As exceções foram dois primeiros estudos negativos [15, 16] nos quais o Hp era
administrado por via oral em doses muito altas a animais com inflamação e
nenhum efeito foi observado. Freqüentemente, o efeito da administração parenteral do teste
O medicamento é investigado, enquanto as preparações para Hp são geralmente para uso oral. A
maioria dos
modelos envolviam inflamação aguda e grave e tratamento a curto prazo, enquanto
O HP tem potencial terapêutico em condições inflamatórias crônicas e freqüentemente leves.
ções. A maioria dos estudos demonstrou efeitos anti-inflamatórios, mas utilizou
doses de Hp são muito maiores do que as doses tradicionalmente usadas em humanos. Apesar
destes
ressalvas, os estudos farmacológicos descritos merecem consideração, pois
forneça algumas informações importantes. A eficácia de doses muito altas em casos graves
agudos
modelos inflamatórios podem ter o corolário da eficácia em doses mais baixas em pacientes
crônicos.
inflamação leve.
6.4.1 Efeitos anti-inflamatórios in vivo dos extratos de hp

e Harpagoside
A maioria dos modelos anti-inflamatórios in vivo padrão depende de quimicamente

dano tecidual reduzido e mensuração da resposta inflamatória no edema. No
modelo de rato de artrite induzida por formalina, administração parentérica de um
extrato de Hp (20 mg / kg) foi tão eficaz quanto o anti-inflamatório não esteróide
fenilbutazona (NSAID), mas o harpagoside foi ineficaz [17]. Em Freund
modelo adjuvante de artrite, novamente em ratos, injeções de um extrato etanólico de Hp, a
25, 50 e 100 mg / kg, demonstrou exercer um efeito analgésico e anti-
efeito inflamatório (anti-edema) após tratamento agudo e crônico
(20 dias) [18]. Vários estudos relataram efeitos anti-inflamatórios significativos
no modelo de edema de roedores induzido por caragenina após administração parenteral
extração etanólica aquosa (60%) [19], de um extrato aquoso [20, 21]
e de um extrato não caracterizado [22]. No entanto, no mesmo modelo, a administração oral
A análise de várias formas de extrato de Hp produziu resultados contraditórios no que
efeitos anti-edematosos. Efeitos anti-inflamatórios dependentes da dose positivos foram
relatados [23-25], enquanto outros estudos falharam em demonstrar efeitos mesmo em doses
até 2 g / kg [15, 16, 19, 21, 22, 26]. Um efeito anti-inflamatório da via oral
O HP (características do extrato não fornecidas) reduziu o edema após provocação com
amicina [27]. Nenhum efeito foi medido para harpagoside no edema de pata de rato evocado
por injeção de ovalbumina [17].
O teste da bolsa de granuloma, um modelo popular de inflamação em ratos, é realizado
injetando ar sob a pele dorsal para formar a bolsa na qual um produto químico
irritante (geralmente óleo de cróton) é aplicado. Neste modelo, um extrato metanólico de Devil's
A garra (3,7% harpagoside), administrada por via oral por 11 dias, reduziu a
volume de exsudato significativamente e foi igualmente eficaz como fenilbutazona [24]. No
No mesmo modelo, o harpagosídeo aplicado parenteralmente (20 mg / kg) inibiu

significativamente
formação de exsudato, peso de granuloma e granulação tecidual e foi tão eficaz quanto
fenilbutazona.
Em dois estudos em que a artrite foi induzida por injeção de Mycobac-
terium butyrium [15] ou M. tuberculosis [16], não foram observados efeitos anti-inflamatórios
servido com Garra do Diabo aplicado por via oral em concentrações de até 2 g / kg. No estudo
por Whitehouse e colegas [15], o agente inflamatório do rato induzido por carageenen
modelo também foi utilizado, e o Hp administrado por via oral era ineficaz mesmo
dose alta de 2 g / kg.
6.4.2 Efeitos analgésicos in vivo dos extratos de hp

e Harpagoside
As propriedades analgésicas do Hp foram demonstradas em vários estudos usando várias

modelos. Dois estudos usando o teste de contorção relataram efeitos analgésicos significativos
após administração intraperitoneal de extratos aquosos [20, 23], enquanto apenas pequenas
efeitos analgésicos foram relatados com o mesmo modelo, tanto para aquosos quanto
extratos legais de Erdös e colegas [24]. No teste de Randall-Soletto, um aquecimento de 60%
extrato de etanol administrado por via intraperitoneal exerceu uma análise
efeito gesic. O extrato (200 mg / kg) foi significativamente mais eficaz que o composto
medicamento parator, diclofenaco (80 mg / kg) [19]. Em um modelo de dor induzida pelo calor,
uma solução
extrato aquosade Hp exerceu efeitos analgésicos [24]. Harpagoside intraperitoneal
metanólico
exibiram efeitos analgésicos no modelo da orelha de coelho [17].
6.4.3 Efeitos dos extratos de Hp e Harpagoside sobre

Alvos Moleculares Pró-Inflamatórios - Eicanossóides,
Citocinas, caminhos do segundo mensageiro e efetores
Moléculas
Vários estudos in vitro de Hp têm procurado identificar as características moleculares e

celulares
alvos da ação da Hp. Considerando que a inibição da biossíntese dos eicosanóides
(prostaglandinas, leucotrienos, tromboxano) tem sido, por muitos anos, o mais
alvo proeminente no desenvolvimento de drogas anti-inflamatórias, citocinas pró-inflamatórias
os tokines agora atraem muita atenção, juntamente com os muitos mediadores intracelulares de
inflamação que já foi identificada [28, 29]. Existem evidências farmacológicas
É provável que os extratos de Hp e seus constituintes influenciem a biossíntese de certos
eicosanóides e citocinas, e os dados são consistentes com efeitos anti-inflamatórios
defeitos. Contudo, resta determinar quais desses efeitos são relevantes para
uso medicinal de extratos de Hp, bem como para identificar substâncias constituintes
potenciais pistas no desenvolvimento de novos anti-inflamatórios.
88 GP McGregor
Extratos de HP com cerca de 20% e 30% de teor de harpagoside (preparados usando

Extração de CO ) foram comparados com um etanol aquoso convencional (60%)
2
trato [30] por efeitos sobre a atividade isolada da 5-lipoxigenase (responsável pela
leucotrienos) e na ciclo-oxigenase (COX) 2 [responsável por gerar
a prostaglandina pró-inflamatória- (PG) E2]. A atividade dessas enzimas foi
medido em leucócitos polimorfonucleares humanos isolados [30]. Os novos extratos
eram claramente mais ativos (e de maneira dependente do conteúdo de harpagosides) do que os

extrato convencional na inibição da atividade da 5-lipoxigenase e da biossin-
também na inibição da atividade da COX2. Uma estranheza neste estudo foi que o efeito sobre
A atividade da COX2 foi testada em leucócitos polimorfonucleares humanos não estimulados.
O extrato mais eficaz também exerceu inibição completa da 5-lipoxigenase
concentração a 52 mg / L e indica apenas potência moderada. Em 1992,
Moussard e colegas relataram a ausência de qualquer efeito de uma amostra não especificada.
trato de Hp nos níveis sanguíneos de PGE2 e leucotrieno após 21 dias de ingestão oral em
humanos [31]. Isso não revela efeito direto na atividade de COX1 e LOX em indivíduos
saudáveis
sujeitos e
humanos sem contestação.
Outros estudos demonstraram que os extratos de Hp têm efeitos inibitórios bastante potentes
na biossíntese de leucotrienos e tromboxanos, que mediam certos pro-
processos inflamatórios. Vários extratos de Hp e harpagoside demonstraram
hibitar o cisteinil-leucotrieno basal e estimulado (LTC) e o tromboxano sintetizado
sis em amostras de sangue total humano [32]. Um extrato, com um harpagoside especificado
7,3%, teve um efeito inibitório seletivo mais forte sobre o cisteinil-leucotrieno
do que em tromboxano B a síntese e foi mais potente do que a de um extracto com 2,1%
2
conteúdo de harpagoside do que o harpagoside sozinho. Resultados semelhantes foram relatados
por Tip-
Pler et al. [33] Em um estudo semelhante, vários glicosídeos iridoides foram comparados quanto
à sua
atividades inibitórias em sistemas celulares modelo que geram os metabólitos das enzimas
COX e LOX [34]. O harpagoside inibiu a liberação de leucotrienos LTC , mas sua
4
efeitos não atingiram significância estatística como detectado para outros glicosídeos iridoides.
No teste de efeitos na síntese de tromboxano, o harpagoside inibiu a liberação de TXB
2
com um valor de IC de 10 µM (ibuprofeno IC : 7 µM ).
50 50
Como a COX2 não é expressa constitutivamente na maioria dos tecidos e é apenas induzida
durante a inflamação, é relevante apenas testar anti-inflamatórios quanto a efeitos sobre
COX2 após estímulo apropriado. Lipopolissacarídeos (LPSs), caso contrário
como endotoxinas, são constituintes da parede externa de bactérias gram-negativas
capazes, em sua forma isolada, de provocar o sistema imunológico inato e causar
inflamação. In vitro, é usado para ativar células inflamatórias, a fim de
impedir os processos moleculares de inflamação e testar mecanismos de
atividade inflamatória de drogas, por exemplo, o LPS induz COX2 em vários tipos de células.
Num celular
linha rato de fibroblastos (L929), um extrato aquoso de Hp inibiu a COX2 induzida por LPS
e a forma indutível da óxido nítrico sintetase, que é outro pró-inflamatório
enzima induzida por LPS [35]. As concentrações de 100 e 1000 μ g / ml eram eficazes
diminuindo o nível de mRNAs para COX2 e iNOS, conforme determinado usando
reação em cadeia da polimerase da transcriptase reversa (RT-PCR). Uma diminuição
significativa
A formação de noPGE2 e nitrato também foi medida. Achados interessantes foram relatados
por Kundu e colegas que testaram Hp na pele de camundongos quanto a efeitos no gene COX2
expressão induzida pelo éster de forbol (TPA) [36]. O modo de aplicação do TPA ao
a pele é um modelo cancerígeno. Mediadores pró-inflamatórios, como COX2, são
implicado na carcinogênese da pele, e a inibição farmacológica da COX2 tem um
efeito quimiopreventivo potencial. Extratos metanólicos de Hp foram aplicados topicamente,
que reduziu o nível de expressão das enzimas COX2 (conforme medido por Western
análise de manchas). Além disso, o extrato de Hp reduziu os níveis de duas transcrições de
genes.
proteínas internacionais (AP-1 e CREB) que mediam a regulação positiva induzida por TPA
o gene COX-2 . O estudo também forneceu evidências de que Hp inibiu a ativação
da proteína quinase, ERK, e não ativou NF κ B, o que indica uma específica
efeito sobre uma das principais vias intracelulares que regulam a pró-inflamatória
expressão genetica. Esses dois estudos recentes indicam que os extratos de Hp têm a capacidade
suprimir a expressão de genes pró-inflamatórios induzíveis por ações em
vias tracelulares. Assim, a inibição de COX2 é por meio da supressão de genes
expressão e não via inibição enzimática direta.
Outro importante gene pró-inflamatório que é super-regulado durante a inflamação
é a forma induzível da óxido nítrico sintetase (iNOS). O efeito inibitório de
Extratos de Hp e harpagoside na expressão da iNOS foram relatados. Conforme discutido
acima, um extrato de água Hp diminuiu o nível de RNAm de iNOS em
fibroblastos [35]. Kaszkin et al. [37] usaram células mesengiais isoladas de rim de rato
pela aplicação da citocina pró-inflamatória, interleucina (IL) 1b, como um
modelo para inflamação renal e investigou o efeito de dois extratos “especiais”
de Hp na expressão de iNOS induzida por IL1b. Ambos os extratos eram extratos de água
manter altos níveis de harpagoside (8,8% e 27% respectivamente) e inibir a IL1b-
expressão de iNOS induzida, como evidenciado por uma redução dependente da dose nos níveis
do RNAm do iNOS (medido por Northern blot), a proteína iNOS (medida pelo
síntese de nitrito (produto da iNOS). Este estudo também demonstrou que
os efeitos inibitórios dos extratos de Hp foram via inibição da transcrição do
gene iNOS (conforme medido em um ensaio de gene repórter). Além disso, o estudo forneceu
evidências
Portanto, os dois extratos inibem a ativação de IL1b da via NF κ B, que é uma
mediador intracelular putativo da expressão de iNOS induzida por IL1b. No entanto, mais
experimentos revelaram que esse efeito não era devido ao harpagoside, que também
inibiu a expressão de iNOS induzida por IL1b, mas com potência insuficiente para explicar
o efeito dos extratos. Os autores concluíram que os constituintes dos extratos de Hp,
além do harpagoside, contribuem para os efeitos observados e presumem que o
efeito sobre a via pró-inflamatória NF κ B pode ser devido a uma ação antioxidante
extração, não à presença de harpagoside. Mais recentemente, Huang e
colegas [38] demonstraram de forma convincente que o harpagoside inibiu a indução de LPS
expressão da iNOS e ativação da via NF κ B, bem como expressão da COX2 em dois

linhas celulares de macrófagos humanos. Isso levou esses autores a especular que o harpagoside
e glicosídeos iridoides relacionados devem ser considerados substâncias de chumbo para o
desenvolvimento
senvolvimento de novos NF κ inibidores da B.
Indução da citocina pró-inflamatória, fator de necrose tumoral (TNF α ), por
células pró-inflamatórias, como monócitos e macrófagos, é um evento muito precoce
na ativação do sistema imunológico inato. O TNF α ativa e inicia muitos dos
os processos pró-inflamatórios, incluindo a indução de outros pró-inflamatórios
90 GP McGregor
citocinas. É considerado um alvo central no tratamento da inflamação crônica [29].

Portanto, a descoberta de que os extratos de Hp possuem a capacidade de bloquear o TNF α é
descoberta interessante. Um extrato etanólico aquoso (60%) de Hp atenuou LPS-
uma
induzida síntese de TNF α por monócitos humanos isolados em um
ner (IC de cerca de 100 μ g / ml) enquanto inibindo as outras citoquinas (IL-6, IL-1 β )
50
e PGE2 com menos potência. No mesmo estudo, o harpagoside teve menos pronunciado ou
nenhum
efeitos [38].
Na osteoartrite, citocinas pró-inflamatórias induzem a biossíntese por quimioterapia
drócitos de metaloproteases da matriz responsáveis pela ruptura do tecido conjuntivo
durante a inflamação. Dois etanólicos aquosos padronizados (35% e 65%) Hp
extrai a atividade de MMP induzida por Il1ß atenuada em primário isolado (não reumático)
condrócitos humanos in vitro [39]. Doses únicas (1 mg / ml) de cada extrato foram aplicadas
aplicado por 48 horas. A análise imuno-histoquímica e western blot revelaram uma
redução do nível induzido por IL1ß de cada uma das três enzimas MMP (MMP1, 3 e
6) que foram investigados.
A elastase de neutrófilos é outra protease que desempenha um papel importante na
ção.inflamação.
Os novos constituintes iridóides e feniletanóides da Hp revelaram po-
in vitro na inibição desta enzima [12].
6.4.4 Modo de ação possível do Hp
A discussão anterior indica que os extratos de Hp influenciam uma variedade de

processos inflamatórios. É necessário mais trabalho para determinar se esses efeitos são
devido a ações em vários alvos de um ou mais dos constituintes do Hp. Al-
Por outro lado, agir através de um único alvo pode ter vários efeitos. Existe alguma evidência
acima descrito que os extratos de Hp podem inibir as principais vias intracelulares que
promover inflamação. Muitas dessas vias são comuns a diferentes inflamações.
células matemáticas e, quando inibidas, podem atenuar diferentes processos inflamatórios
simultaneamente.
A noção de que o Hp inibe as vias pró-inflamatórias do segundo mensageiro sugere
reconhece que este medicamento tradicional à base de plantas pode competir com os
medicamentos
As modernos. do segundo mensageiro são atualmente alvo de muitas
vias pró-inflamatórias
forte e investimento no desenvolvimento de novos anti-inflamatórios. Tal
medicamentos são agentes anti-inflamatórios potencialmente mais eficazes, pois agem a
montante
na cascata inflamatória e exercerá efeitos pleiotrópicos. Por exemplo, AINEs
visar a produção de apenas um efetor pró-inflamatório, enquanto a inibição de um
via intracelular influenciará uma série de moléculas efetoras.
Um promotor intracelular chave da inflamação é NF κ B, que ativa vários
diversos genes pró-inflamatórios. Como discutido acima, existem algumas evidências
contraditórias.
sobre a Hp e a inibição deste promotor chave da inflamação. No mouse
fibroblastos de um extrato de Hp, mas não de harpagoside, inibiram o caminho NF κ B ativado
[35], enquanto nas linhas celulares de macrófagos humanos, o harpagoside foi inibidor [37].
É possível que diferenças entre espécies ou tipo de célula determinem essas diferenças.
Outros estudos devem, talvez, focalizar esse caminho como um alvo potencial para o
efeitos anti-inflamatórios da Hp.
Também são relevantes a esse respeito os efeitos inibitórios da Hp na via NF κ B
e os possíveis efeitos antioxidantes dos extratos de Hp, para os quais existem evidências
dence. Antioxidantes são potenciais inibidores de NF κ B, que são ativados por reativos
espécies de oxigênio geradas durante a inflamação e são reconhecidas como principais
promotores
de inflamação e indutores de genes pró-inflamatórios. Avaliação in vitro de um
extrato de água da Garra do Diabo mostrou capacidade antioxidante moderada (ensaio Trolox),
devido ao teor de iridoides, que exercem mínima atividade antioxidante
ity [40]. No entanto, o acteosídeo constituinte possui propriedades antioxidantes, como tem sido
mostrado em vários estudos.
O acteosídeo é raramente discutido em relação à farmacologia do Hp. Esta presente

extratos de Hp
constituinte em quantidades
característico semelhantes
e discutido às do
com mais harpagoside
frequência [10],Acteosídeo
de Hp. que é o mais
e acetil-
derivados derivados estão presentes em muitas plantas e foram identificados como ativos
ingrediente de, por exemplo, Plantago lanceolata . Na sua forma isolada, o acteosídeo
hibita uma propriedade anti-inflamatória in vitro devido aos seus efeitos antioxidantes [41-44],
que também incluem inibição da produção de eicanossóides [45, 46]. Também in vivo
models of inflammation, it down-regulates expression of ICAM-1 [47, 48], which
is involved in leucocyte recruitment within inflamed tissue and of iNOS expres-
sion [49]. More recently, it has been shown that parenteral acteoside exerts signif-
icant dose-dependent anti-inflammatory effects in a rodent model of inflammatory
bowel disease (dextran sulphate sodium-induced colitis in mice) when administered
after induction of chronic inflammation [50]. The study demonstrated that acteoside
reduced the degree of inflammation, local lymph node cytokine production, and in-
testinal myeloperoxidase activity. The authors speculated that the anti-inflammatory
effects were due to an antioxidant effect causing a reduced oxidative burst of local
inflammatory cells.
6.5 Secondary Pharmacology of Hp
As mentioned above, Hp is used traditionally to enhance digestion, and this is ac-

knowledged in the literature. The Hp constituent, acteoside, has been described in
a short report of animal studies as a new hypertensive agent [51] and has been
shown to have cardioprotective effects in vitro [52]. However, these studies were
not well designed and lacked adequate control experiments. But interestingly, ex-
tracts of Hp have also been shown to have antiarythmic properties [53-56]. In light
of the suggestion that Hp may be an alternative to NSAIDs, these positive effects on
gastrointestinal and cardiovascular function are encouraging. However, it should be
mentioned that because Hp activates the upper gastrointestinal tract, there may be
cause for concern for administration to individuals prone to peptic ulcer. But such
problemas nunca foram relatados, apesar do uso generalizado de extratos de Hp.
92 GP McGregor
6.6 Estudos clínicos de Hp
A eficácia dos produtos que contêm Hp no tratamento da dor lombar ou da osteoporose

teoartrite foi testada em vários ensaios clínicos, e os resultados têm sido os
tópico de várias análises recentes [4,8,57,58]. Essas revisões, por unanimidade,
concluíram que existem evidências de eficácia de boa qualidade, mas que existem várias
questões que precisam ser abordadas em estudos futuros. A conclusão geral de
essas análises foram de que existem evidências de eficácia e boa tolerabilidade para os
justificam o tratamento a longo prazo da osteoartrite dolorosa e grandes estudos do tipo fase III.
Em particular, são necessários bons estudos comparativos. Os dados existentes indicam
equivalência com AINEs e tolerabilidade superior. Os autores dessas revisões
também enfatizam a necessidade de estabelecer extratos de Hp como uma alternativa eficaz e
segura
AINEs, que estão associados a efeitos colaterais gástricos significativos e que
principal a opção de tratamento padrão após o “desaparecimento” dos inibidores de COX2
devido a receios de riscos cardiovasculares.
Gagnier et al. [59] em uma revisão da Cochrane incluíram dez ensaios que testaram o efeito
ficcional de Hp na dor lombar. Dois deles forneceram evidências de alta qualidade de
melhorias a curto prazo na medicação para dor e resgate, enquanto um estudo forneceu
evidência de alta qualidade de equivalência relativa com 12,5 mg de rofecoxib (Vioxx). Estes
estudos envolveram grupos muito pequenos de pacientes e eram muito curtos para avaliar a
longo prazo
eficácia ou segurança em condições crônicas. No entanto, um relatório de um estudo de
acompanhamento
indicou uma equivalência entre um extrato aquoso de Hp e um AINE em 54
pacientes durante 1 ano de tratamento e registraram apenas 3 pacientes com efeitos adversos
leves
efeitos [60].
Os revisores da Cochrane destacaram a ausência de evidências de eficácia e
segurança durante o uso a longo prazo. Uma preocupação adicional foi a questão da autoria do
ensaios clínicos e a ausência de declarações de conflito de interesses e o fato de que o
a maioria dos relatórios era do mesmo grupo. Além disso, o baixo padrão de relatórios
dos testes de HP foi visto como um problema, embora um tenha sido compartilhado com relatos
de medicamentos
ensaios fitoterápicos
em geral. Relatórios ruins podem não refletir a baixa qualidade do estudo, mas
simplesmente
Para atender aosuma falha. padrões de transparência atualmente esperados. Novo
modernos
padrões [Padrões consolidados de ensaios de relatórios (CONSORT)] foram estabelecidos
por relatar ensaios clínicos. Estes foram apresentados na forma de uma declaração de
um grupo de editores seniores das principais revistas clínicas [61]. A lista de verificação
CONSORT
visa garantir um padrão de transparência e consistência no relato de
mas também servem para enfatizar os procedimentos necessários para a realização de alta
qualidade.
ensaios. Esta lista de verificação foi adaptada para medicamentos fitoterápicos [62] por um
grupo de
especialistas nacionais em medicamentos fitoterápicos, que também consultaram um grupo
maior de especialistas.
Questões importantes que são específicas para a investigação clínica de medicamentos com
ervas incluídascompleta das características farmacêuticas e garantia de qualidade dos
uma descrição
tratado sob investigação, descrição de qualquer placebo usado, detalhes e justificativa
dosagem, como a dosagem do extrato herbal foi padronizada, nome e status do
produto, descrição completa do treinamento e experiência dos profissionais envolvidos

na intervenção.
6.7 Considerações toxicológicas
Não foram relatados testes toxicológicos sistemáticos de Hp. No entanto, é para ser
Espera-se que alguns dados toxicológicos específicos da preparação, como genotoxicidade e
potencial para dados de interação medicamentosa, foram submetidos às autoridades por
fabricantes. Unger e Frank [63] relataram inibição significativa por Hp do
isoenzimas 2C9, 2D6 e 3A4 do citocromo P450 (CYP) que metabolizam fármacos hepáticos e
medidos IC valores, respectivamente, de 121, 1044 e 335 μ g / ml. A implicação de
50
Esses dados são de que o extrato de Hp testado pode exercer interações clinicamente
importantes
com co-medicações. Há uma série de deficiências no relatório da Unger
e Frank [63]. Eles objetivaram validar um novo procedimento de alto rendimento, e os
O potencial de interação medicamentosa do extrato da Garra do Diabo não era o objetivo
principal. o contém detalhes da natureza do extrato da Garra do Diabo. Os ensaios foram
O estudo não
não realizado sob condições de BPL e empregou preparações comerciais da
Isoenzimas do CYP. O relatório também não contém detalhes sobre a origem e o método de
preparações enzimáticas - por exemplo, não está claro se as enzimas eram de
origem humana, embora isso esteja implícito no resumo. Finalmente, nenhum CYP reconhecido
inibidores ou indutores específicos da isoenzima foram incluídos, conforme necessário de
acordo com
diretrizes aceitas para controle comparativo. Precisa ser apontado
que não há relatos de interações medicamentosas relacionadas ao Hp, apesar da
uso generalizado de extratos de Hp e a preocupação particular nos últimos anos em destacar
esse potencial problema com o uso de medicamentos fitoterápicos.
6.8 Comentários finais e perspectivas
Os extratos de Hp provavelmente contêm mais de um ingrediente anti-inflamatório ativo.

Os estudos farmacológicos atuais indicam que este medicamento tradicional à base de plantas
pode
visam vias intracelulares pró-inflamatórias e, portanto, representam um
droga inflamatória. Os processos inflamatórios são agora reconhecidos como onipresentes.
em doenças humanas, o que amplia o potencial terapêutico dos anti-inflamatórios
drogas. Estudos farmacológicos adicionais de Hp são necessários para avaliar
se Hp tem potencial além do tratamento da osteoartrite. Informações clínicas recentes
interesse em Hp concentrou-se na osteoartrite, e há evidências positivas de boa
qualidade. Esta é a conclusão unânime das revisões sistemáticas publicadas recentemente,
que são uma parte essencial do estabelecimento de medicamentos baseados em evidências. Mais
boa qualidade
evidências com relatórios aprimorados melhorariam o caso de Hp se tornar um
opção final no tratamento da osteoartrite. Infelizmente, os recursos para definir
faltam ensaios clínicos de fase III. Só podemos esperar que esses recursos
em breve será disponibilizado. A osteoartrite é um grande problema de saúde que urgentemente
requer novas opções terapêuticas [64]. A terapia atual tem como alvo os sintomas e não a
doença. A inflamação é agora reconhecida como um fator fisiopatológico essencial no
patogênese da osteoartrite e drogas anti-inflamatórias são consideradas mais
do que uma terapia sintomática.
94 GP McGregor
A ONU nomeou a década 2001-2010 como a década dos ossos e articulações. Este
internacional
iniciativa internacional (que inclui a ONU, a OMS e várias outras instituições internacionais
organizações internacionais e nacionais) visa melhorar o tratamento e gestão
de doenças do sistema músculo-esquelético. Essa iniciativa indica que o mundo tem
um problema significativo com doenças como a osteoartrite, que é uma das mais
doenças músculo-esqueléticas comuns. A incidência de osteoartrite está aumentando à medida
que
o número de idosos na população aumenta. Em toda a Europa, norte
América e Japão, mais de 30 milhões de pessoas sofrem desta doença, que
significa que é mais de dez vezes mais comum que a artrite reumatóide, que
atrai muito mais atenção científica e pública.
AINEs são reverenciados por muitos como os medicamentos de maior sucesso de todos os
suatempos.
origem Eles têm
na fitoterapia. Como existe uma necessidade quase drástica de novos
medicamentos inflamatórios, essas raízes não devem ser esquecidas e o potencial das ervas
drogas e Hp em particular exige atenção.
Referências


Ap 4:47
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21. Os dados foram analisados por meio de entrevistas semiestruturadas e entrevistas semiestruturadas.
22) Catelan SC, Belentani RM, Marques LC, Silva ER, Silva MA, Caparroz-Assef SM, Cuman
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23 O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito de um programa de exercícios físicos em idosos.
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31 Moussard C, Alber D, Toubin MM, Thevenon N, Henry JC (1992) Prostaglandins Leukot
Ácidos Graxos Essenciais 46: 283
32) Os pacientes foram submetidos a um teste de regressão linear, com intervalo de confiança de 95%.
69: 356
33 Os dados foram analisados por meio de um questionário de análise de conteúdo.
Seção II - Pesquisa e Pesquisa Anwendung, p 96
34) Benito PB, Lanza AM, Sen AMS, Galindez JDS, Matellano LF, Gomez AS, Martinez MJA
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42 Pan N, Hori H (1996) Redox Rep 2: 149
43 O uso de antibióticos é um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares.
44 Os dados foram analisados por meio de questionários, entrevistas e entrevistas semiestruturadas.
54: 1595
46 Kimura Y, Okuda H, Nishibe S, Arichi S (1987) Planta Med 53: 148
47 Os resultados obtidos mostraram que os níveis de glicose no sangue aumentaram.
48) Os resultados mostraram que os níveis de glicose no sangue aumentaram significativamente.
49 Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico, que foi submetido a um procedimento
50 cirúrgico.
Lee JY, Woo ER, Kang KW (2005) J Ethnopharmacol 97: 561
51 Os autores relatam que o consumo de álcool é um dos principais fatores de risco para doenças
J, Herfarth H, Rogler G (2007) Clin Exp Immunol 148: 373
cardiovasculares.
Res 9: 525
Etnofarmacol 13: 193
55 Circosta C, Occhiuto F, Ragusa S, Trovato A, Tumino G, Briguglio F, de Pasquale A (1984)
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56 Clarkson C, Campbell WE, Smith P (2003) Planta Med 69: 720
57 Mahomed IM, Ojewole JA (2006) Cérebro Res Bull 69:57
58 Gagnier JJ, van Tulder MW, Berman B, Bombardier C (2007) Spine 32:82
59 Denner SS (2007) Holist Nurs Pract 21: 203
60 Gagnier J, Vantulder M, Berman B, Bombardier C (2006) Sistema de banco de dados Cochrane
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61 Chrubasik S, Kunzel O, Thanner J, Conradt C, Preto A (2005) Fitomedicina 12: 1
62 Moher D, Schulz KF, Altman DG (2001) Ann Intern Med 134: 657
63 Os pacientes foram submetidos a um teste de regressão linear, com intervalo de confiança de 95%.
144: 364
64 Unger M, Frank A (2004) Rapid Commun Mass Spectrom 18: 2273
65) Wieland HA, Michaelis M, Kirschbaum BJ, Rudolphi KA (2005) Nat Rev Drug Discov 4: 331

Capítulo 7
O papel da curcumina na medicina moderna
Gautam Sethi, Bokyung Sung e Bharat B. Aggarwal
Resumo A curcumina (diferuloylmethane) é um componente amarelo-alaranjado da cúrcuma

(Curcuma longa), a spice often found in curry powder. Since the time of Ayurveda
numerous therapeutic activities have been assigned to turmeric for a wide variety of
diseases and conditions, including those of the skin, pulmonary, and gastrointesti-
nal systems, aches, pains, wounds, sprains, and liver disorders. Curcumin has been
shown to exhibit antioxidant, anti-inflammatory, antiviral, antibacterial, antifungal,
and thus has a potential against various malignant cancers, diabetes, allergies, arthri-
tis, Alzheimer’s disease, and other chronic illnesses. These effects are mediated
through the regulation of various transcription factors, growth factors, inflamma-
tory cytokines, protein kinases, and other enzymes. Thus, curcumin, by virtue of its
efeito em múltiplas vias de sinalização celular, poderia ser uma panacéia para os
doenças humanas.
Palavras-chave Curcuma longa · Curcumina · Antioxidante · Anticancerígeno
7.1 Introdução
A planta de açafrão ( Curcuma longa ), uma erva perene pertencente à família do gengibre
é cultivada extensivamente no sul e sudeste da Ásia tropical. O rizoma de
esta planta também é chamada de "raiz" e é a parte mais útil da planta
para fins culinários e medicinais. O componente mais ativo do açafrão é
curcumina, que compõe 2 a 5% do tempero. A curcumina foi isolada pela primeira vez em
1815, obtido na forma cristalina em 1870 [1] e identificado como 1,6-heptadieno-
3,5-diona-1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) - (1E, 6E) ou difluoroilmetano. o
esqueleto de ferulolilmetano da curcumina foi posteriormente confirmado em 1910 pelo
trabalho inicial e síntese de Lampe [2, 3]. A curcumina é um pó amarelo-laranja
BB Aggarwal (B)
Laboratório de Pesquisa em Citocinas, Departamentos de Terapia Experimental,
Universidade do Texas, MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe
Blvd., Houston, TX 77030, EUA,
e-mail: aggarwal@mdanderson.org

98 G. Sethi et al.
insolúvel em água e éter, mas solúvel em etanol, dimetilsulfóxido e

◦
acetona. A curcumina tem um ponto de fusão de 183 C, fórmula molecular de C H O ,
e peso molecular de 368,37 g / mol. Açafrão contém curcumina, juntamente com outros
21 20 6
constituintes químicos conhecidos como "curcuminóides" [4].
7.2 Isolamento e propriedades químicas da curcumina
Os principais curcuminóides presentes na cúrcuma são a desmetoxicurcumina (curcumina II),

bisdemetoxicurcumina (curcumina III) e a ciclocurcumina recentemente identificada
[5] A curcumina comercial contém curcumina I ( ± 77%), curcumina II ( ± 17%) e
curcumina III ( ± 3%) como seus principais componentes. Espectrofotometricamente, a
curcumina
uma temmáxima ( λ máx ) em metanol a 430 nm, com uma lei de Beer variando de
absorção
0,5 a 5 μ g / ml [6]. Absorve no máximo de 415 a 420 nm em acetona e uma solução a 1%
A curcumina possui 1650 unidades de absorvância. A curcumina tem um tom amarelo brilhante
em
pH 2,5 a 7 e assume uma tonalidade vermelha em pH > 7. As propriedades espectrais e
fotoquímicas
As propriedades da curcumina foram estudadas em diferentes solventes por Chignell e
[7]. No tolueno, o espectro de absorção da curcumina contém alguma estrutura,
que desaparece em solventes mais polares, como etanol e acetonitrila. Curcumina
também é relatado como capaz de fotogenerar superóxido em tolueno e etanol [7].

7.3 Propriedades antioxidantes da curcumina
Unnikrishnan e Rao [8, 9] estudaram as propriedades antioxidantes da curcumina e

seus três derivados (desmetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina e diacetil-
cominho). Os autores demonstraram que essas substâncias protegem os
hemoglobina da oxidação, exceto a diacetilcurcumina, que tem pouco efeito
na inibição da oxidação induzida por nitrito da hemoglobina. O efeito da curcumina
A peroxidação lipídica também foi estudada em vários modelos por vários autores.
A curcumina é um bom antioxidante e inibe a peroxidação lipídica em micro-
membranas eritrocitárias e homogenatos do cérebro. A atividade antioxidante de
A curcumina pode ser mediada por enzimas antioxidantes, como a superóxido
mutase, catalase e glutationa peroxidase. Demonstrou-se que a curcumina serve
como aceitador de Michael, reagindo com glutationa e tioredoxina [10]. Reação de
a curcumina com esses agentes reduz o GSH intracelular nas células. De fato, a curcumina
Verificou-se ser pelo menos dez vezes mais ativo como antioxidante do que mesmo
lamina E [11]. Na curcumina, o grupo fenólico e o grupo metoxi no anel fenil
e o sistema 1,3-dicetona parecem ser importantes características estruturais que podem
homenagem a esses efeitos. Outro fato apresentado na literatura é que o antioxidante
A atividade aumenta quando o grupo fenólico com um grupo metoxi está no orto
posição [12].
7 O papel da curcumina na medicina moderna 99
7.4 Alvos moleculares da curcumina
Vários estudos demonstraram que a curcumina modula vários alvos (Tabela 7.1).
Isso inclui fatores de crescimento, receptores de fatores de crescimento, fatores de transcrição,
tokines, enzimas e genes que regulam a apoptose.
Quadro 7.1
Alvos moleculares da curcumina
Fatores de transcrição
Proteína ativadora-1 ↓
β- catenina ↓
Proteína de ligação ao CREB ↓
Early growth response 1 ↓
Electrophile response element ↑
Hypoxia inducible factor-1 ↓
Notch-1 ↓
Nuclear factor-kappa B ↓
Nuclear factor erythyroid 2-related factor (Nrf2)
Peroxisome preoliferator-activated receptor-γ ↑
Signal transducers and activators of transcription-1 ↓
Wilms’ tumour gene 1 ↓
Inflammatory cytokines
Interleukin-1 ↓
Interleukin-2 ↓
Interleukin-5 ↓
Interleucina-6 ↓
Interleucina-8 ↓
Interleucina-12 ↓
Interleucina-18 ↓
Proteína quimioatraente de monócitos ↓
Proteína de inibição da migração ↓
Proteína inflamatória de macrófagos ↓
Fator de necrose tumoral α ↓
Enzimas
N-acetiltransferases-1 de arilamina ↓
ATFase ↓
ATPase ↓
Ciclooxigenase-2 ↓
Dessaturase ↓
Polimerase de DNA ↓
Farnesil proteína transferase ↓
Glutationa S-transferase ↑

100 G. Sethi et al.
Tabela 7.1 (continuação)

Glutamil cisteína ligase ↑
Hemeoxigenase-1 ↑
Óxido nítrico sintase induzível ↓
Lipoxigenase ↓
Metaloproteinase da matriz ↓
NAD (P) H: oxidoredutase de quinona ↓
Decarboxilase de ornitina ↓
Fosfolipase D ↓
Telomerase ↓
Inibidor de tecido da metaloproteinase-3 ↓
Quinases
Proteína cinase ativada por fosforilação ↓
2+
Proteína quinase dependente de Ca ↓
Receptor-quinase de EGF ↓
Receptor extracelular quinase ↓
Adesão focal quinase ↓
Quinase associada ao receptor de IL-1 ↓
Janus quinase ↓
c-jun quinase N-terminal ↑
Proteína cinase ativada por mitogênio ↓
Fosforilase quinase ↓
Protamina quinase ↓
Proteína cinase A ↓
Proteína cinase B ↓
Proreína quinase C ↓
Proteína tirosina quinase ↓
Fatores de crescimento
Fator de crescimento do tecido conjuntivo ↓
Fator de crescimento epidérmico ↓
Fator de crescimento de fibroblastos ↓
Fator de crescimento de hepatócitos ↓
Fator de crescimento nervoso ↓
Fator de crescimento derivado de plaquetas ↓
Fator de crescimento transformador- β 1 ↓
Fator de crescimento endotelial vascular ↓
Receptores
Receptor de andrógeno ↓
Receptor de hidrocarboneto de aril ↓
Receptor de quimiocina (motivo CXC) 4 ↓
Receptor de morte-5 ↑
Receptor de EGF ↓
Receptor C da proteína endotelial ↑
Receptor de estrogênio alfa ↓
Receptor Fas ↑
Histamina (2) - receptor ↓
↓ humano
Receptor-2 do fator de crescimento epidérmico
Interleucina 8-receptor ↓
Receptor de inositol 1,4,5-trifosfato ↓

Receptor de integrina ↓
Receptor de lipoproteínas de baixa densidade ↑
Moléculas de adesão
Molécula-1 de adesão de leucócitos endoteliais ↓
Molécula de adesão intracelular-1 ↓
Molécula de adesão celular vascular-1 ↓
Proteínas antiapoptóticas
Proteína do linfoma de células B 2 ↓
Bcl-xL ↓
Apoptose inibitória proteína-1 ↓
Outras
Ciclina D1 ↓
Fator de fragmentação do DNA subunidade 40 kd ↑
Proteína de choque térmico 70 ↑
Proteína de resistência a múltiplas drogas ↓
Ativador de plasminogênio do tipo uroquinase ↓
p53 ↑
7.4.1 Citocinas e fatores de crescimento
Inúmeros fatores de crescimento têm sido implicados no crescimento e promoção de

tumores. Foi demonstrado que a curcumina diminui a expressão de várias citocinas,
incluindo fator de necrose tumoral (TNF), interleucina (IL) -6, IL-8, IL-12 e fibroblasto
fator de crescimento 2 [13, 14].

7.4.2 Receptores
Down-regulation of epidermal growth factor receptor (EGFR)-1 and EGFR-2 (also

called HER2/neu) activity represents one possible mechanism by which curcumin
suppresses the growth of breast cancer cells. Almost 30% of breast cancer cases
overexpress the HER2/neu proto-oncogene [15], and both HER2 and EGF
receptors stimulate proliferation of breast cancer cells. Overexpression of these two
proteins correlates with progression of human breast cancer and poor patient prog-
nosis [15]. Curcumin has been shown to down-regulate the activity of EGFR [16, 17]
and HER2/neu [16, 17] and to deplete the cells of the HER2/neu protein [18].
Prostate cancer cell lines LNCaP and PC-3 were treated with curcumin, and its
effects on signal transduction and expression of androgen receptor (AR) and AR-
related cofactors were analyzed. The results showed that curcumin down-regulated
102 G. Sethi et al.
transactivation and expression of AR and CREB (cAMP response element-binding

protein)-binding protein. It also inhibited the transforming activities of both cell
lines as evinced by reduced colony-forming ability in soft agar. These findings sug-
gest that curcumin has a potential therapeutic effect on prostate cancer cells through
down-regulation of AR and AR-related cofactors [18].
7.4.3 Transcription Factors
Curcumin may operate through suppression of various transcription factors,

including nuclear factor-kappa B (NF-κB), signal transducer and activator of tran-
scription 3 (STAT3), early growth response protein 1, activator protein 1 (AP-1),
peroxisome proliferators-activated receptor gamma (PPAR-γ), and β-catenin [13,
14, 19]. These transcription factors play essential roles in various diseases. The
constitutively active form of NF-κB has been reported in a wide variety of can-
cers. NF-κB is required for the expression of genes involved in cell proliferation,
cell invasion, metastasis, angiogenesis, and resistance to chemotherapy. Bharti et al.
demonstrated that curcumin inhibited IL-6-induced STAT3 phosphorylation and
consequent STAT3 nuclear translocation [20]. Activation of PPAR-γ inhibits the
proliferation of nonadipocytes. Xu et al. demonstrated that curcumin dramatically
induced expression of the PPAR-γ gene and activated PPAR-γ [21]. AP-1, another
transcription factor that has been closely linked with proliferation and transforma-
tion of tumor cells, has been shown to be suppressed by curcumin. Studies also sug-
gest that curcumin has a potential therapeutic effect on prostate cancer cells through
down-regulation of AR and AR-related cofactors [13].
7.4.4 Proinflammatory Enzymes
Cyclooxygenase-2 (COX-2) and lipoxygenase (LOX) are important enzymes that

mediate inflammation through production of prostaglandins and leukotrienes, re-
spectively. Curcumin has been shown to suppress the expression of both COX-2 and
LOX proteins as well as their enzymatic activities, most likely through the down-
regulation of NF-κB, which is needed for COX-2 expression. Several groups have
shown that curcumin down-regulates the expression of COX-2 protein in various
tumor cells [22, 23]. Chun et al. reported that curcumin inhibited phorbol-ester-
induced expression of COX-2 in mouse skin through suppression of extracellular
signal-regulated kinase activity and NF-κB activation [24]. Plummer et al. mea-
sured COX-2 protein induction and prostaglandin E2 production in human blood
after incubation with lipopolysaccharide. When 1 μM curcumin was added in vitro
to blood from healthy volunteers, lipopolysaccharide-induced COX-2 protein lev-
els and concomitant prostaglandin E2 production were reduced by 24% and 41%,
respectively [25].
7.4.5 Protein Kinases
Curcumin suppresses a number of protein kinases, including mitogen activated

protein kinase (MAPK), Jun N-terminal kinase, protein kinase A (PKA), protein
kinase C (PKC), src tyrosine kinase, phosphorylase kinase, IκBα kinase, janus ki-
nase (JAK), and the growth factor receptor protein tyrosine kinases. Treatment with
curcumin inhibited highly purified PKA, PKC, protamine kinase, phosphorylase ki-
nase, autophosphorylation-activated protein kinase, and pp60c-src tyrosine kinase
[26]. Phorbol-myristate-acetate-induced activation of cellular PKC is suppressed by
curcumin [27]. Treatment of cells with curcumin inhibited tetradecanoylphorbol-
acetate-induced PKC activity without affecting the level of PKC. Curcumin inhib-
ited the PKC activity in vitro as well as in the cells [28].
7.4.6 Cell Cycle
Curcumin modulates cell-cycle-related gene expression. Specifically, curcumin in-

duced G0/G1 and/or G2/M phase cell cycle arrest, up-regulated cyclin-dependent
kinase inhibitors p21WAF1/CIP1, p27KIP1, and p53, and slightly down-regulated
cyclin B1 and cdc2 [13]. We found that curcumin can down-regulate cyclin D1 ex-
pression at the transcriptional and posttranscriptional levels [29].
7.4.7 Adhesion Molecules
The expression of various cell surface adhesion molecules such as intercellular cell
adhesion molecule 1, vascular cell adhesion molecule 1, and endothelial leukocyte
adhesion molecule 1 on endothelial cells is absolutely critical for tumor metasta-
sis [30]. Curcumin inhibits inflammation by blocking the adhesion of monocytes to
endothelial cells by inhibiting activation of these cell adhesion molecules. The ex-
pression of these molecules is in part regulated by NF-κB [31]. We have shown that
treatment of endothelial cells with curcumin blocks the cell surface expression of
adhesion molecules, and this accompanies the suppression of tumor cell adhesion
to endothelial cells [32]. We also have demonstrated that down-regulation of these
adhesion molecules is mediated through down-regulation of NF-κB activation [32].
Gupta and Ghosh reported that curcumin inhibits TNF-induced expression of adhe-
sion molecules on human umbilical vein endothelial cells [33]. Jaiswal et al. showed
that curcumin treatment causes p53- and p21-independent G2/M phase arrest and
apoptosis in colon cancer cell lines [34]. Their results suggest that curcumin treat-
ment impairs both Wnt signaling and cell-cell adhesion pathways, resulting in G2/M
phase arrest and apoptosis in HCT-116 cells.
104 G. Sethi et al.
7.4.8 Antiapoptotic Proteins
Curcumin is known to down-regulate expression of apoptosis suppressor proteins

such as Bcl-2 and Bcl-XL in several cancer cell lines. We found that curcumin in-
duces apoptosis through a mitochondrial pathway involving caspase-8, Bid cleav-
age, cytochrome c release, and caspase-3 activation. Our results also suggest that
Bcl-2 e Bcl-X são reguladores negativos críticos da apoptose induzida pela curcumina
L
irmã [35].
A curcumina suprime a expressão constitutiva de Bcl-2 e Bcl-X no manto
L
linfoma celular [36] e linhas celulares de mieloma múltiplo [37]. Também ativa a caspase-7
'
e caspase-9 e induz polyadenosine-5 -diphosphate-ribose polimerase cleav-
idade em ambas as linhas celulares. Assim, a curcumina induz apoptose direcionando-se a várias
vias tóticas, induzindo liberação do citocromo c, clivagem por Bid e caspase-9 e -3
activação, e por sub-regulação das proteínas anti-apoptóticos Bcl-2 e Bcl-x .
L
7.4.9 Resistência a múltiplas drogas
A resistência a múltiplas drogas é um fenômeno que geralmente está associado ao aumento da

droga
efluxo e, portanto, diminuição do acúmulo intracelular de drogas nas células tumorais.
Frequentemente
está relacionada à superexpressão da glicoproteína P na superfície das células tumorais, que
reduz a citotoxicidade do medicamento. Foi demonstrado que a curcumina suprime a
superexpressão
da glicoproteína P nas linhas celulares de carcinoma cervical humano multirresistente
[38] A curcumina também desregula a resistência ao medicamento inibindo a expressão do
gene mdr , responsável por esse fenômeno [39].
7.5 Alvos de doenças da curcumina
Os vários usos tradicionais da curcumina são mostrados na (Fig. 1) e seus alvos da doença
são discutidos em detalhes abaixo:

7.5.1 Efeitos anticâncer
O potencial anticâncer da curcumina foi demonstrado em vários estudos in vitro e

modelos in vivo [40]. Foi demonstrado que a curcumina bloqueia a transformação,
promoção tumoral, invasão, angiogênese e metástase. Em estudos in vivo ,
A curcumina suprimiu a carcinogênese da pele, fomaloma, cólon e fígado em
ratos. Foi demonstrado que a curcumina inibe a proliferação de uma ampla variedade de
células mor, incluindo leucemias de células B e células T [41-44], carcinoma do cólon [45],
carcinoma epidermóide [17], carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço [46], múltiplos
Calor espinhoso
Acne
Ferve
Eczema Alergia de pele Olhos doloridos Contusões
Coceira
Anti- Feridas
Pele seca/ Diabético
helmíntico Sarna rachaduras Picadas de inseto
feridas
Parasítico Icterícia
doença de pele Anti- Enrugado
venomico pele Doenças oculares Frio
Micose Mosquito Febre
Tosse
repelente
Asma Garganta
Sarampo infecções Sinusities
Catapora
Varíola pequena Sangue
Hemorragia
purificador
Entorses
Artrite Biliar
desordens Anemia
Inflammed
articulação Hepatic
Reumatismo
Estimulante desordens
Abdominal Hematúria
utiricaria Dor / cólica
Úlceras
Anorexia Menstrual Flatulência
dificuldades
Cosméticos Gastrointes-
cólica final Crônica
diarréia
Fig. 7.1 Usos tradicionais da curcumina
mieloma [20] e linfoma de células do manto [36]. Também foi mostrado para suprimir
proliferação de várias linhas celulares de carcinoma da mama em cultura [47-49].
Mehta et al. examinaram os efeitos antiproliferativos da curcumina contra sete
linhagens celulares de tumores mamários, incluindo dependentes de hormônios e
linhas multirresistentes [47]. Todas as linhas celulares testadas, incluindo o multidrogas
resistentes, eram altamente sensíveis à curcumina. O efeito inibidor do crescimento de
a curcumina era dependente do tempo e da dose e correlacionada com sua inibição de
atividade de nitina descarboxilase. Células detidas preferencialmente por curcumina no G / S
2
fase do ciclo celular.
Fang et al. relataram que a atividade da tioredoxina redutase em ratos na tioredoxina-
a redução dependente de dissulfeto foi inibida pela curcumina [50]. Usando massa
espectrometria e análise de manchas, mostraram que essa inibição irreversível por
a curcumina foi causada pela alquilação de ambos os resíduos no local cataliticamente ativo
(Cys (496) / Sec (497)) da enzima. Kang et al. relataram que a exposição de
células hepatomas humanas para curcumina levaram a uma diminuição significativa da histona
[51]. A curcumina pode regular de maneira seletiva a transcrição de papiloma-
acetilada
mavírus tipo 18, etiologicamente associado ao desenvolvimento de câncer de
colo uterino em mulheres, bem como atividade de ligação à proteína ativadora 1 (AP-1)
nas células HeLa. O mais interessante é que a curcumina pode reverter a dinâmica de expressão
de
c-fos e fra-1 nesta linha celular tumorigênica [52].
106 G. Sethi et al.
A curcumina apresentou atividade sinérgica com o quimioterápico vinorelbina em

pressionando o crescimento de células H520 de carcinoma de células escamosas humanas [53].
inibiu significativamente o crescimento de células AGS de carcinoma gástrico humano em doses
Significa
emaneira dependente do tempo [54]. Usando vídeo time-lapse e imunofluorescência
métodos de ancoragem, Holy et al. demonstraram que a curcumina alterou significativamente
organização filamentar e motilidade celular no câncer de próstata humano PC-3 e LNCaP
células in vitro [55]. A quimiorresistência é um grande problema no tratamento de pacientes
com mieloma múltiplo devido à expressão constitutiva de NF- κ B e STAT3. Bharti

et al. mostraram
células que a supressão
por tratamento dacurcumina
ex vivo com NF- κBem
ativação deresultou e STAT3 no mieloma
diminuição múltiplo
da adesão ao osso
células estromais da medula óssea, secreção de citocinas e viabilidade celular [56].
Helicobacter pylori é um carcinógeno do grupo 1 associado ao desenvolvimento
desenvolvimento de câncer gástrico e do cólon. A curcumina inibiu o crescimento de todas as
cepas
de H. pylori in vitro com uma faixa de concentração inibitória mínima de 6,25 a
50 μ g / ml de [57]. Chen et al. utilizou a análise de microarray dos perfis de expressão gênica
para
characterize the anti-invasive mechanisms of curcumin in highly invasive lung ade-
nocarcinoma cells (CL1-5) [58]. In these studies, curcumin significantly reduced
the invasive capacity of CL1-5 cells in a concentration range far below its levels
of cytotoxicity (20 μM), and this anti-invasive effect was concentration dependent.
Kim et al. evaluated the antiangiogenic activity of demethoxycurcumin, a structural
analog of curcumin, and found that nine angiogenesis-related genes were down-
regulated by at least fivefold in response to this agent [59].
Numerous studies have evaluated the cancer-chemopreventive properties of cur-
cumin. The anticancer potential of curcumin was examined in vivo in mice using
Dalton’s lymphoma cells grown as ascites [60]. When curcumin was administered
in liposomal formulations at a concentration of 1 mg/animal, all animals survived
30 days and only two of the animals developed tumors and died before 60 days.
Similarly, Busquets et al. showed that systemic administration of curcumin for 6
consecutive days to rats bearing the highly cachectic ascites hepatoma resulted in a
significant inhibition of tumor growth [61]. Interestingly, curcumin was able to re-
duce in vitro tumor cell content by 24% at concentrations as low as 0.5 μM without
promoting any apoptotic events.
Menon et al. reported curcumin-induced inhibition of B16F10 melanoma lung
metastasis in mice [62]. Oral administration of curcumin at concentrations of
200 nmol/kg body weight reduced the number of lung tumor nodules by 80%.
The life span of the animals treated with curcumin was increased by 143.85%
[62]. Curcumin treatment (10 μg/ml) significantly inhibited the invasion of B16F10
melanoma cells by inhibition of matrix metalloproteinases (MMP), thereby inhibit-
ing lung metastasis.
Curcumin decreases the proliferative potential and increases the apoptotic po-
tential of both androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer cells
in vitro, largely by modulating the apoptosis suppressor proteins and by inter-
fering with the growth factor receptor signaling pathways as exemplified by the
EGFR [63]. The chemopreventive activity of curcumin was observed when it was
administered prior to, during, and after carcinogen treatment as well as when it was
administrado apenas durante a fase de promoção / progressão da carcinogênese do cólon [64].

O efeito quimiopreventivo da curcumina também foi examinado no desenvolvimento de
adenomas no trato intestinal de um modelo de camundongo adenomatoso familiar humano
polipose coli [65]. A curcumina em 0,2% e 0,5% da dieta reduziu a multiplicação de adenoma
39% e 40%, respectivamente.
Odot et al. mostraram que a curcumina era citotóxica para células de melanoma B16-R
sistêmico à doxorrubicina [66]. Tratamento com uma preparação imune profilática de
proteínas solúveis das células B16-R, em combinação com a curcumina, resultaram em sub-
inibição substancial do crescimento do melanoma B16-R e um aumento significativo no
tempo médio de sobrevivência dos animais.
7.5.2 Doenças de pele
A curcumina demonstrou ser eficaz contra várias condições da pele [67],

incluindo carcinogênese da pele, psoríase [68], esclerodermia [69] e dermatite. Nu-
relatórios interessantes sugerem que a curcumina acelera a cicatrização de feridas. Sidhu et al.
exame-
introduziu a capacidade de cura de curcumina em ratos e porquinhos-da-índia [70]. Soco
feridas fechadas mais rapidamente em animais tratados com curcumina do que em animais não
tratados.
lesões dasBiop-
feridas mostraram reepitelização da epiderme e aumento da
de várias células, incluindo miofibroblastos, fibroblastos e macrófagos, em
os leitos de feridas tratadas com curcumina. Os animais tratados com curcumina mostraram
neovascularização intensiva em várias áreas da derme e maior colágeno
deposição nas feridas. A curcumina parecia ter efeitos potentes na inibição de
liferação e contração de fibroblastos excessivos derivados de cicatrizes [71].
7.5.3 Diabetes
A administração de curcumina reduziu o açúcar no sangue e a hemoglobina glicosilada

significativamente em um modelo de rato induzido por aloxana de diabetes tipo 2. Diabético
mantidos em dieta com curcumina por 8 semanas excretaram menos albumina, uréia, creatinina
nove, e fósforo inorgânico que os ratos não alimentados com curcumina. Curcumina na dieta
também
anormalidades parcialmente revertidas na albumina plasmática, uréia, creatinina e inorgânica
fósforo em animais diabéticos [13].

7.5.4 Artrite reumatóide
Foi demonstrado que a curcumina possui efeitos anti-reumáticos e antiartríticos,

provável pela regulação negativa de COX-2, TNF e outras citocinas inflamatórias.
Deodhar et al. foram os primeiros a relatar a atividade anti-reumática da curcumina em
108 G. Sethi et al.
sujeitos humanos [72]. Eles realizaram um estudo cruzado duplo-cego de curto prazo
em 18 pacientes com artrite reumatóide para comparar a atividade anti-reumática de
curcumina (1200 mg / dia) com fenilbutazona (300 mg / dia). Subjetivo e
avaliação objetiva em pacientes que tomavam corticosteróides imediatamente antes da
O estudo mostrou melhorias significativas na rigidez matinal, no tempo de caminhada e nas
articulações.
inchaço após 2 semanas de terapia com curcumina.
Liacini et al. examinou os efeitos da curcumina em condrócitos articulares. Inter-
leucina (IL) -1, o principal instigador de citocinas da degeneração da cartilagem na artrite,
produz RNA e proteína MMP-3 e MMP-13 em condrócitos através da ativação de
Fatores de transcrição MAPK, AP-1 e NF- κB [73]. A curcumina alcançou 48-99%
supressão de MMP-3 e 45-97% de supressão de MMP-13 em condro-
citos e supressão de 8-100% (MMP-3) e 32-100% (MMP-13) em células bovinas
drócitos. A inibição da transdução do sinal de IL-1 por esses agentes pode ser útil para
redução da reabsorção da cartilagem pelas MMPs na artrite.
7.5.5 Esclerose múltipla
A esclerose múltipla é caracterizada pela destruição de oligodendrócitos e mielina

bainha no sistema nervoso central (SNC). A curcumina inibe alergias experimentais
encefalomielite (EAE), um modelo para esclerose múltipla, bloqueando o sinal de IL-12
células T, sugerindo que seria eficaz no tratamento de múltiplas infecções
esclerose. Natarajan e Bright investigaram o efeito da curcumina no processo
gênese da desmielinização do SNC no EAE [74]. O tratamento in vivo de camundongos SJL / J
a curcumina reduziu significativamente a duração e a gravidade clínica das imunodeficiências
com
ativas.
organização e transferência adotiva na EAE [74]. A curcumina inibiu o EAE em associação
diminuição da produção de IL-12 a partir de células macrófagos / microgliais e
iniciação de células Th1 específicas do antígeno neural. Tratamento in vitro de células T
ativadas
com fosforilação da tirosina induzida por IL-12 da Janus quinase
2, tirosina quinase 2 e fatores de transcrição STAT3 e STAT4. Inibição da
A via Janus quinase-STAT pela curcumina resultou em uma diminuição na indução de IL-12
Proliferação de células T e diferenciação de Th1. Esses achados mostram que a curcumina
hibita o EAE bloqueando a sinalização de IL-12 nas células T e sugerindo uma justificativa para
sua
uso no tratamento da esclerose múltipla e de outras substâncias inflamatórias mediadas por
células Th1
doenças.
Verbeek e colegas de trabalho examinaram os efeitos da curcumina na atividade autoimune
Reatividade de células T em camundongos e no curso de EAE. Administração oral contínua
A curcumina afetou significativamente a proliferação específica de antígeno e interferon-
produção gama por células T derivadas de linfonodos após imunização com
um peptídeo indutor de EAE [75]. Os efeitos gerais da curcumina oral foram leves, mas
benéfico.
7.5.6 Doença de Alzheimer
A inflamação cerebral na doença de Alzheimer é caracterizada pelo aumento de citocinas

e microglia ativada. A curcumina pode suprimir danos oxidativos, inflamação,
déficits cognitivos e acúmulo de amilóide na doença de Alzheimer [76]. Lim
et al. descobriram que a curcumina reduz o dano oxidativo e a patologia amilóide em um
Modelo de camundongo transgênico de Alzheimer [77].
7.5.7 Doença inflamatória intestinal
Inflammatory bowel disease is characterized by oxidative and nitrosative stress,

leukocyte infiltration,the
recently investigated andprotective
up-regulation of of
effects proinflammatory cytokines. Ukil
curcumin on inflammatory et al.
bowel dis-
ease induced in a mouse model. Pretreatment of mice with curcumin for 10 days
significantly ameliorated the appearance of diarrhea and the disruption of colonic
architecture [78]. Curcumin is able to attenuate colitis in the dinitrobenzene/sulfonic
acid-induced murine model of colitis [79]. When given before the induction of coli-
tis, it reduced macroscopic damage scores and NF-κB activation, reduced myeloper-
oxidase activity, and attenuated the dinitrobenzene-induced message for IL-1β.
Thus, curcumin attenuates experimental colitis through a mechanism that also in-
hibits activation of NF-κB and effects a reduction in the activity of p38 MAPK.
The authors proposed that this agent might have therapeutic implications for human
inflammatory bowel disease.
7.5.8 Cystic Fibrosis
Cystic fibrosis, the most common lethal hereditary disease in the white population,
is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
(CFTR) gene. CFTR mutation disrupts the surface localization and/or gating of the
CFTR chloride channel. The most common cystic fibrosis mutant is ΔF508-CFTR,
which inefficiently traffics to the surfaces of most cells. In a recent report, Egan et al.
demonstraram que a curcumina corrigia os defeitos da fibrose cística na Δ F508 cística
camundongos de fibrose [80]. Muito provavelmente, a curcumina exerce esses efeitos
estimulando diretamente
os canais de cloreto CFTR [81].
7.5.9 Outros
Demonstrou-se que a curcumina tem outras atividades que sugerem potencial risco clínico
aplicativos, como segue:
110 G. Sethi et al.
• Verificou-se que a curcumina é um inibidor potente e seletivo do HIV-1 a longo prazo

expressão gênica dirigida por repetição, que governa a transcrição do HIV-1
provirus.
• A curcumina demonstrou prevenir a cataratogênese em um modelo de rato in vitro .
• O tratamento com curcumina preveniu a doença hepática alcoólica experimental.
• A curcumina tem um efeito protetor na lesão pulmonar precoce induzida pela ciclofosfamida.
• Nefrotoxicidade induzida por quimioterapia pode ser evitada com curcumina [13].
7.6 Relação da atividade da estrutura da curcumina
Para elucidar qual parte da molécula é crítica para a atividade, um grande número
foram sintetizados vários análogos estruturais da curcumina. Alguns análogos são
mais ativo que a curcumina nativa, enquanto outros são menos ativos [82]. Foi encontrado
que os análogos fenólicos eram mais ativos que os análogos não fenólicos [83].
A maior atividade antioxidante foi obtida quando o grupo fenólico foi esterilizado
dificultada pela introdução de dois grupos metil na posição orto. o
grupo fenólico é essencial para a atividade de eliminação de radicais livres e a presença
do grupo metoxi aumenta ainda mais a atividade [84]. A curcumina mostra tanto
efeitos antioxidantes e pró-oxidantes. Ahsan et al. mostraram que esses dois efeitos
são determinados pelas mesmas porções estruturais dos curcuminóides [85]. Dinkova-
Kostova mostrou que a presença de grupos hidroxila na posição orto na
anéis aromáticos e que a funcionalidade beta-dicetona era necessária para alta potência
na indução de enzimas de desintoxicação da Fase 2 [86]. A curcumina é um incentivo não
hibitor do delta microssômico delta 5 do fígado de rato e delta 6 dessaturase. Kawashima
competitivo
et al. [87] mostraram que apenas metade da estrutura é essencial para a dessaturase
hibição. Um grupo 3-hidroxi do anel aromático é essencial para a inibição e
um grupo carboxila livre na extremidade oposta ao anel aromático interfere com a
efeito inibitório. Simon et al. descobriu que a presença da porção dicetona no
A molécula de curcumina parece ser essencial para sua capacidade de inibir a proliferação de
Células tumorais da mama humana MCF-7 [49]. Os análogos aromáticos enona e dienona de
demonstrou-se que a curcumina possui potente propriedade antiangiogênica em um
ensaio SVR vitro [88].
7.7 Conclusões
As propriedades medicinais da curcumina são conhecidas há séculos, embora

a base científica de suas ações foi investigada apenas nos últimos dois
de décadas. Foi demonstrado que a curcumina tem como alvo inúmeras moléculas dentro da
célula
que são conhecidos por modular várias vias de sinalização. A curcumina é um potente
antioxidante
anti-inflamatório e antineoplásico e possui eficácia terapêutica em numerosos
doenças. Apesar de sua segurança comprovada ao longo dos tempos, sua eficácia foi limitada
por
its poor solubility, and poor bioavailability. Several analogs of curcumin have been
designed to overcome these limitations. Some of these analogs have yielded promis-
ing results in in vitro and animal studies, but whether these more bioavailable forms
are equally safe is still unknown. Therefore, it is important to evaluate the curcumin
analogs for bioavailability and clinical efficacy.
Acknowledgements This work was supported by the Clayton Foundation for Research and a PO1
grant (CA91844) from the National Institutes of Health on lung cancer chemoprevention to BBA.
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17 Os dados foram coletados por meio de questionário.
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21 Os resultados mostraram que os níveis de glicose no sangue foram significativamente menores.
22) O que é o câncer de mama? O que é câncer de mama? O que é câncer de mama?
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36 Os resultados obtidos mostraram que os efeitos colaterais foram maiores.
37) Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico.
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41 Kuo ML, Huang TS, Lin JK (1996) Biochim Biophys Acta 1317: 95
42 O tratamento cirúrgico de tais patologias é abordado pela Cirurgia do Aparelho Digestivo.
43 Os dados foram coletados por meio de entrevistas semiestruturadas e entrevistas semi-estruturadas.
Sikora E (1999) Exp Cell Res 249: 299
44 Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico com o objetivo de avaliar a eficácia do
45 tratamento.
Os autores concluíram que o uso de antimicrobianos em pacientes com insuficiência renal crônica
274: 35505
46 Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico, que foi realizado em um hospital.
47 Mehta K, Pantazis P, McQueen T, Aggarwal BB (1997) Anticancer Drugs 8: 470
48) Ramachandran C, You W (1999) Breast Cancer Res Treat 54: 269
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50 Os resultados obtidos foram comparados com os resultados obtidos com o método de Fang J, Lu J e

51 Os resultados
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mostraram que os níveis de glicose no sangue aumentaram significativamente.
52 Prusty BK, Das BC (2005) Int J Cancer 113: 951
53 São Paulo: Atheneu; 2005. p.
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57 Os resultados foram publicados no periódico Journal of the American Medical Association.
58 Os autores concluíram que o uso de antimicrobianos em pacientes com hipersensibilidade a qualquer
componente
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da fórmula.
Mol Pharmacol 65:99
93: 1378
60 Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico de rotina.
61 Busquets S, Carbo N, Almendro V, Quiles MT, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM (2001) Câncer
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64 Os autores relatam que o câncer de próstata é o mais comum entre homens e mulheres.
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66 Os autores concluíram que o uso de antimicrobianos em pacientes com insuficiência renal crônica
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Capítulo 8
Fitoterápicos Proprietários em Circulatório
Perturbações: Hawthorn, Ginkgo, Padma 28
Jörg Melzer e Reinhard Saller
Resumo Um olhar sobre as evidências clínicas disponíveis de preparações à base de plantas de

espinheiro (folhas, flores, frutos), Padma 28 (preparação de ervas suíço-tibetanas com
20 medicamentos fitoterápicos) e ginkgo (folhas) em termos de distúrbios circulatórios
seguinte: na insuficiência cardíaca crônica, a New York Heart Association (NYHA) II
A análise mostrou que extratos hidroetanólicos de folhas e flores de espinheiro,
administrado em uma dose diária de 300 a 900 mg, pode aumentar a carga máxima de trabalho
para
até 7 W quando administrado concomitantemente com a terapia padrão. O mesmo foi visto em
um ECR com extrato de frutos e flores de espinheiro. Os preparados à base de plantas
parece ser bem tolerado e nenhuma interação é conhecida até o momento. Os dados de uma
possível
diminuição da pressão arterial é inconclusiva.
Uma metanálise sobre Padma 28 mostrou que dois comprimidos administrados duas ou três
vezes
O por 16 semanas pode aumentar a distância máxima a pé em mais de 100 m
dia em
em pacientes com claudicatio intermitens. A preparação é bem tolerada e segura.
As evidências de pesquisas de uma metanálise de um extrato de ginkgo mostram que seus
O uso no tratamento da claudicação intermitente pode resultar em uma
melhora modesta na caminhada sem dor por distâncias de até 34 m, dadas em
uma dose de 160 mg por dia. Apesar da evidência geral de que os preparativos de ginkgo
são relativamente seguros, médicos e terapeutas devem ser cautelosos quando os anticoagulantes
(isto é, varfarina) também são administrados.
Palavras-chave Distúrbio circulatório · Insuficiência cardíaca crônica · Oclusão arterial

periférica
doença siva · Claudicatio intermitens · Hawthorn · Ginkgo · Padma 28
8.1 Introdução
Para ajudar a entender este capítulo, algumas observações introdutórias podem ser benéficas
essencial para ajudar o leitor a apreciar o ponto de vista dos autores sobre fitoterapia.
J. Melzer (B)
Instituto de Medicina Complementar, Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitário
Zurique, Raemistr. 100, 8091 Zurique,
e-mail: joerg.melzer@usz.ch

116 J. Melzer e R. Saller
Em nosso entendimento, a etno-medicina está ligada a culturas, tradições e práticas empíricas.

evidência. A medicina moderna é guiada por resultados científicos de experimentos e
estudos clínicos, bem como - especialmente nos últimos anos - pelo método de evidência-
medicina de base (EBM) e políticas regulatórias. Todos esses aspectos podem dar uma idéia
da complexa diversidade que hoje influencia a fitoterapia e o sistema médico
sistema como tal [1]. Nossa seleção das plantas medicinais descritas neste capítulo sobre
distúrbios circulatórios é de alguma forma uma escolha subjetiva e pode apenas destacar alguns
dos aspectos acima mencionados em um grau limitado. No entanto, nossa escolha de
plantas / drogas é claramente guiada pelo ponto de vista clínico do contexto de uma
ambiente policlínico em um hospital universitário na Suíça e evidências de pesquisa.
No que diz respeito à terminologia, mantemos as definições atuais: Medicamento à base de
1
plantas : “inteiro,
plantas fragmentadas ou cortadas, partes de plantas , algas, fungos, líquenes de forma não
estado, geralmente
transformada na forma seca, mas às vezes fresca ”[2-4]. Preparação de medicamentos à
base de plantas
“Preparações :
obtidas submetendo [medicamentos fitoterápicos] a tratamentos como extrações
destilação, expressão, fracionamento, purificação, concentração ou fermentação.
ção ”[2-4].
As preparações à base de plantas fornecidas neste capítulo são provenientes de diferentes
países na
culturas: e tradição oriental, como na medicina tibetana, os fitoterápicos costumam ser apenas
cortado e moído (em pó) e pressionado em comprimidos (por exemplo, Padma 28). No oeste
tradição, como na fitoterapia européia, os fitoterápicos são freqüentemente usados para
extrair extratos hidroalcoólicos, que são processados em comprimidos ou gotas,
por exemplo, extratos hidroetanólicos de espinheiro (por exemplo, Faros, Crataegisan). Cada um
dos
preparações à base de plantas mencionadas neste capítulo podem ser chamadas de
medicamentos
medicamento (HMP) de acordo com a Agência Europeia para a Avaliação de Medicamentos

Produtos (EMEA)
seus registros [4]. Como
de eficácia os HMPs
e qualidade sãopodem
não aprovados pelas respectivas
ser comparados aos dosautoridades
suplementosde saúde,
onym: nutracêuticos, suplementos alimentares), para os quais diferentes padrões de aprovação
são necessários, mas têm uma tradição em outras regiões do mundo (por exemplo, América do
Norte,
Ásia) também.
8.2 Hawthorn
8.2.1 Planta
Hawthorn (Crataegus) é um membro da família Rosaceae (subfamília Maloideae).

A planta é um arbusto espinhoso ou pequena árvore e cresce em zonas temperadas,
especialmente
hemisfério de mas também sul [5].
norte,
Das mais de 100 espécies consideradas genuínas, duas são usadas regularmente para fins
oficiais. à base de plantas na Europa: Crataegus monogyna - espinheiro com um estilo ou
preparações
C. laevigata - com dois estilos (sinônimo: C. oxyacantha L.). Outras espécies são C.
1
Ou seja: flor (flos - em termos botânicos), folha (fólio), erva (herba), raiz de fruto (fructus) (raiz,
rizoma).
8 Fitoterápicos em Distúrbios Circulatórios 117
pentagyna - with five styles - or those well known in China or Japan, C. cuneata
and C. pinnatifida [5-7]. Besides these botanical terms there exist various names
in the different countries which are often used synonymously: China: Shem zha;
Germany: Weissdorn; England: White thorn; France: Aubépin; Italy: Biancospino;
Norway: Hagtorn; Poland: Glóg [5], [8-11].
Note that some of the different Crataegus species may be preferred traditionally
in one of the various medical systems in the world and that the parts of the plant
used as an herbal drug may differ as well. For example, in modern European herbal
medicine most often the leaves and flowers of the two species mentioned above are
used today, but traditionally their fruits are used as well [5, 12].
8.2.2 Tradition
Knowledge of the use of hawthorn in ancient times is limited. According to some

authors, the plant was first mentioned in Chinese medicine in the pharmacopoeia
Tang Ben Cao in 659 A.D [13]. Although ancient Greek writers such as Dioscorides
mention Oxyakantha in the first century A.D., it remains questionable whether he
was really referring to hawthorn [14, 15]. In medieval times the fruits were said to
be eaten to treat digestive disorders and the roots to treat small injuries [16]. Then,
in 1753 Linnaeus named hawthorn Crataegus oxyacantha L. and Jacquin divided
the species C. oxyacantha and C. monogyna [5]. But it was only in the late 1800s
that European doctors set up the first experiments on the clinical use of hawthorn
para doença cardíaca [13, 16]. Diz-se que Beringer sugeriu o uso do extrato de
bagas como um tônico para o coração [8, 17]. Na medicina tradicional, Crataegus ainda é usado
como um tipo de tônico cardíaco, bem como remédio cardíaco e vascular ou para regular o
sangue
pressão. Finalmente, ele tem alguma posição como um 'agente calmativo do coração e da alma'
(redução de queixas nervosas do coração). Ainda é possível encontrar uma variedade de
combinações
espinheiro com outras plantas derivadas dessa tradição (por exemplo, calmante
efeitos com lúpulo, maracujá ou valeriana). Para estas preparações combinadas, um
O efeito aditivo do espinheiro também foi discutido na literatura [18-20].
Na Medicina Tradicional Chinesa (MTC), bagas do espinheiro chinês são usadas
para tratar digestão perturbada, diarréia, sensação de plenitude, inapetência de crianças,
arteriosclerose ou hipercolesterolemia, por exemplo [5, 13], [21-23].
Para muitos desses usos tradicionais, não há ensaios clínicos disponíveis.
8.2.3 Química e farmacologia
8.2.3.1 Compostos
Pensa-se que os principais constituintes das preparações oficinais de espinheiro são os

flavonóides
(flavons: por exemplo, hiperosídeo, vitexinrhamnosid; flavonóis: por exemplo, rutina) e
flavanóis (por exemplo

catequina, epicatequina ou procianidinas que, dependendo do grau de polimerização

são divididos em oligoméricos: n = 2 a 8 e poliméricos: n > 8). Os flavonóides têm
foi encontrado em todas as partes da planta das espécies examinadas até agora. Mas como o
padrão
andorinha de flavonóides pode ser muito diferente, as espécies podem ser distinguidas por
padrão flavonóide principal (cromatografia em camada fina) [5, 9, 24]. O espectro de fla-
vanols, ou seja, procianidinas oligoméricas (OPC), é semelhante entre as diferentes espécies,
ainda podem ser observadas diferenças quantitativas consideráveis entre as espécies, bem como
partes das plantas [5].
Outros constituintes das espécies de espinheiro são triterpenos (por exemplo, ácido ursólico,
ácido lícico, ácido crataególico) e ácidos fenólicos (por exemplo, ácido clorogênico, ácido
cafeico) ou exemplo, colina, acetilcolina, feniletilamina) [5, 25].
aminas (por
O medicamento à base de plantas de flores e folhas pode conter 1 a 3% de OPCs e 1 a
2% de flavonóides [5, 26]. Os vários medicamentos fitoterápicos do espinheiro podem ser
processados
em várias preparações à base de plantas, e suas composições químicas podem diferir bastante
dependendo de fatores como período de vegetação da planta, processo de extração e
extrator (por exemplo, com água, os OPCs podem ser extraídos facilmente, enquanto que com
álcool
as procianidinas e triterpenas poliméricas são mais facilmente extraídas).
Os extratos hidro-etanólicos de espinheiro, ou seja, os preparados à base de plantas
feitos a partir deles, podem ser padronizados para uma certa quantidade de constituintes. Essa
As preparações mais amplamente estudadas em ensaios clínicos são padronizadas para conter
18,75%
OPCs ou 2,2% de flavonóides [25].
8.2.3.2 Farmacologia
Até o momento, o modo de ação dos preparados de espinheiro não foi totalmente explicado,
embora muitos estudos experimentais [9, 13, 22, 25], [27-29] e revisões
existem [5, 13, 25, 30]. Diferentes modelos in vitro e in vivo mostraram os seguintes
propriedades farmacológicas do espinheiro (extratos de folhas, flores, frutos
ou frações de flavonóides ou procianidinas): banho inotrópico positivo e negativo
ação motrópica, aumento do fluxo sanguíneo coronário e circulação miocárdica, diminuição
resistência vascular periférica e ação hipotensora, bem como triglicerídeos e
atividades antioxidantes ou redutoras de colesterol [22, 25], [27-29], [31]. Acordo
nesses estudos, procianidinas e flavonóides parecem estar envolvidos nos efeitos da
extratos de crataegus [25, 27, 32].
Os mecanismos de ação discutidos em nível molecular são a inibição de
atividade da fosohodiesterase com aumento da adenosina monofosforada cíclica intracelular
+ +
phate (cAMP), inibição da atividade membranar de Na / K -ATPase do músculo cardíaco
enzima conversora de angiotensina e extensão do efetivo refratário
tempo [22, 25, 27, 28, 30, 33, 34].
Se e em que medida os efeitos do sistema nervoso central contribuem para o
não foi examinada a eficácia das preparações à base de plantas de espinheiro. Alguma clínica
As observações indicam que os efeitos das preparações à base de plantas do espinheiro podem
dependem do estado neuro-vegetativo do paciente, ou seja, podem variar de acordo
ao parassimático ou simpaticotônico [22, 28, 34].
No que diz respeito à dose diária, uma monografia da Cooperação Científica Europeia
A iniciativa de Fitoterapia (ESCOP) menciona, entre outras coisas, 1 a 1,5 g do
medicamento à base de plantas como infusão de chá 3 a 4 vezes ou 160 a 900 mg de extratos
hidro-alcoólicos
com uma relação droga / extrato (DER) de 4 a 7: 1 com um conteúdo definido de OPCs e
flavonóides [25].
8.2.3.3 Propriedades Farmacocinéticas
Estudos em humanos sobre reabsorção, distribuição, metabolismo e eliminação de ervas

preparações de espinheiro ou seus constituintes, como OPCs ou flavonóides, não estão
disponíveis.
capaz [13, 25, 32, 35].
Estudos experimentais em animais indicam que alguns constituintes do espinheiro
distribuir amplamente no organismo, incluindo o cérebro [36].
Informações sobre a influência da idade e das doenças (por exemplo, distúrbios renais ou
nãohepáticos)
existe. Contudo, as evidências terapêuticas não mostram uma limitação para o uso de
preparações de espinheiro para idosos ou pacientes multimórbidos [16, 18, 37].
Um estudo farmacocinético examinou as possíveis interações entre o espinheiro
e uma droga sintética. Nesse estudo, a administração concomitante de 0,25 mg de digoxina
e 900 mg de extrato de espinheiro em voluntários saudáveis não mostraram diferença
significativa
qualquer parâmetro farmacocinético medido quando comparado com a administração
concentração de digoxina sozinha [38].
8.2.4 Evidência clínica
No século XX, os preparativos para o espinheiro eram usados como uma espécie de tônico
cardíaco
European herbal medicine - especially in German-speaking countries. Over the last
two decades quite a number of clinical trials on hawthorn extracts have become
available in the treatment of cardiovascular diseases. Due to scientific and economic
interests the focus in clinical research has shifted mainly towards the examination
of extracts from the flowers and leaves of hawthorn (Table 8.1) for the indication of
chronic or so-called congestive heart failure (CHF).
Due to the differing quality of clinical trials according to changing scientific and
regulatory standards in recent decades, it is worth pointing out that when we do not
mention if an analysis has been performed based on the intention to treat (ITT) or
per protocol (PP), then this information was lacking in the publication.
8.2.5 Hawthorn Leaves and Flowers in CHF
Uma visão geral dos vários ensaios clínicos que utilizam álcool hidro-alcoólico padronizado
extratos de espinheiro para tratar pacientes com insuficiência cardíaca crônica revelam várias
mudanças
Tabela 8.1 Preparações à base de plantas de espinheiro utilizadas nos estudos resumidos na metanálise
e a revisão sistemática
Medicamento Razão extrato de droga Extrato Dosagem diária Composto pensado para
seja responsável por
eficácia
Cardiplant 450 4-6,6: 1 Etanol 1-2 comprimidos (450 a 18,75% de procianidinas

45% 900 mg de extrato seco) (78-90,6 mg de OPC)
-seco- -padronizado-
Faros 300 4-7: 1 Metanol 3 × 1 de flavonóides
Comprimidos revestidos 2,2%
70% (900 mg de extrato seco)-padronizado-
-seco-
Crataegisan 1: 3.2 Etanol 3 × 30 gotas (aprox. 6,4 mg de procianidinas
49% 2,25 ml)
-líquido-
12,7 mg total de
fenóis
nas últimas duas décadas: um aumento gradual no estágio da insuficiência cardíaca (de I a III,
NYHA) e a própria intervenção, ou seja, na dosagem diária (a partir de
160 a 1800 mg), bem como o período de tratamento (de 3 a 24 semanas e uma
ensaio controlado controlado - ECR com mais de 2 anos - ainda não publicado).
Alguns desses ensaios clínicos foram analisados em uma meta-análise que facilita
mostra atentamente as evidências de ensaios clínicos randomizados (ECR) [39, 40].
Nessa publicação, do número bastante elevado de 26 estudos potencialmente relevantes, 13
poderiam ser incluídos porque atendiam aos critérios de inclusão (por exemplo, ECR,
cardiopatia crônica
falha, monopreparações). Nos 13 ensaios restantes, os dados de 5 não foram suficientes
ciente para agrupar para avaliação meta-analítica. No entanto, 8 ensaios poderiam ser analisados
quanto à eficácia, mas tiveram que ser divididos em dois grupos, de acordo com sua principal
ponto final. Em 4 ensaios [41-44], houve uma alteração na carga máxima de trabalho medida em
watts (W) usando bicicleta ergométrica. Aqui, os dados agrupados de 310 pacientes com ICC
NYHA I-III mostraram um aumento significativo de 7 W ([95% IC 3-11], p < 0 . 01) un-
der verum (dosagem: 180 a 1800 mg por dia, duração: 3 a 16 semanas) em comparação com
placebo. Em quatro outros ensaios [45-48], o resultado primário foi um alvo diferente:
o produto pressão-freqüência cardíaca que também foi medido em um [41] dos
quatro tentativas, elevando o número total de tentativas para cinco. Aqui os dados agrupados de
264 pacientes com ICC NYHA I-II mostraram uma redução significativa de menos 20 mm
Hg / min ([IC95% - 32 a - 8]; valor p não fornecido) sob verum (dosagem: 160 a
240 mg por dia, duração: 6 a 12 semanas). O terceiro desfecho primário avaliado no
meta-análise foi a tolerância ao exercício em 98 pacientes em dois dos ensaios já
mencionado acima [41, 43], mas o resultado não foi significativo.
É preciso levar em conta que os resultados do estudo se baseiam principalmente em
tratamento importante de pacientes com preparações de espinheiro, além de outros
medicamentos
para o tratamento da ICC (por exemplo, diuréticos, antagonistas do cálcio, inibidores da ECA).
Refletindo
isso, os resultados mostram o valor adicional do espinheiro junto com o tratamento padrão
ment.
A seguir, discutimos ensaios que não foram avaliados na metanálise.

No entanto, alguns dos estudos mais antigos não serão discutidos aqui devido a uma definição
pouco
de grupos
clarade pacientes [49-53] ou preparação de ervas [54].
Iwamoto et al. 1981 conduziu um estudo controlado duplo-cego em 102 pacientes

com cardiopatia de origem isquêmica e / ou hipertensiva (principalmente os estágios II da
e parcialmente III) para avaliar a eficácia de Crataegutt vs. placebo (3 × 2 drageias de um
NYHA
extrair de folhas, flores e frutos ou placebo durante 6 semanas). A análise de 80
(14 excluídos por não adesão ao plano de teste, 8 desistiram) apresentaram
melhora geral e melhora da função cardíaca sob verum vs. placebo
( P < 0 . 01), bem como melhoria nos sintomas subjetivos ( p < 0 . 001; para INDIVIDU-
sintomas subjetivos gerais verum vs. placebo: dispneia, palpitações p < 0 . 01, cardíaco
edemas p < 0 . 05) Não foram observadas diferenças de grupo no ECG. Os efeitos colaterais
foram
servido em um paciente sob verum [55].
Eichstädt mostrou em pacientes com NYHA II, após 4 semanas de tratamento com um
extrato de folhas e flores (3 × 2 dragée), um aumento significativo (teste unilateral)
fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 40,2% para 43,5% em repouso e 41,5% para
46,6% em exercício (radionuclídeo-ventriculografia), uma ligeira redução no sangue
pressão em repouso e redução da pressão sistólica em exercício (188 mm Hg a
177 mm Hg); a frequência permaneceu inalterada [56].
Schmidt et al. analisaram 78 pacientes com NYHA II em um ECR (dosagem diária:
600 mg de extrato de espinheiro, duração: 8 semanas) [57]. Após a fase de lavagem de 1 semana
medicação cardíaca (por exemplo, glicosídeos cardíacos, bloqueador beta, inibidor da ECA) não
era permitida
exceto diuréticos, se a dosagem for estável nas 4 semanas anteriores ao estudo. o
A análise mostrou um aumento significativo no parâmetro primário, carga máxima de trabalho
em ergometry bicicleta, de 12,5 W ( p < 0 . 001) versus placebo no final do ensaio.
As melhorias nos parâmetros secundários como RR, frequência cardíaca e pressão subjetiva
symptom reduction were significant, too.
Tauchert et al. performed the only available direct comparison between hawthorn
and an ACE inhibitor. In a RCT with 132 patients suffering from CHF NYHA II,
they showed that the treatment over 8 weeks with a daily dosage of either 900 mg
hawthorn extract (leaves and flowers) or 37.5 mg Captopril led to a significant
improvement in the maximum workload in each group (hawthorn: 14; Captopril:
16 W). Yet, the group difference was not significant, suggesting a comparable effi-
cacy of both interventions [58].
Until recently no long-term data have been available for the treatment of patients
with CHF with hawthorn extracts. Yet in 1998 the SPICE (Survival and Prognosis
Investigation of Crataegus Extract) trial started. Aside from the study protocol [59],
only some preliminary results, presented at the meeting of the American College of
Cardiology, are available. After 2 years the treatment of 2681 patients with NYHA II
to III with daily 900 mg hawthorn extract concomitantly with standard medication
showed no benefit over placebo in the primary outcome (composite of cardiovas-
cular mortality such as sudden cardiac death, heart failure death, fatal myocardial
infarction) [37]. Yet there seems to be evidence for efficacy in a subgroup of pa-
122 J. Melzer and R. Saller
tients. However, the concomitant use of hawthorn with standard therapy was re-
garded as safe.
Hawthorn preparations are mentioned in connection with elevated blood pressure
(RR). To date, the clinical evidence on that topic remains inconclusive: Tauchert
et al. examined RR as one of the secondary parameters in the above-mentioned com-
julgamento de prisão [58]. Este objetivo não mostrou uma redução significativa no espinheiro
grupo, mas sob Captopril.
Schmidt et al. encontraram uma redução significativa no RR, que foi um secundário
parâmetro no ECR acima mencionado [57].
O estudo piloto de Walker et al. ( n = 36; dosagem diária: 500 mg de espinheiro
extrair ou 600 mg de Mg ou uma combinação de ambos ou placebo; duração: 10 semanas)
mostrou uma redução no RR que foi insignificante [60]. No entanto, o autor
consideraram os resultados promissores e sugeriram a realização de um estudo randomizado.
tentativas.
No entanto, nesse RCT Walker et al. [61] examinaram um extrato de espinheiro diferente do
o que eles analisaram no estudo piloto. 79 hipertensos com tipo
2 diabetes (70% sob tratamento hipotensivo) foram tratados (dose diária: 1200 mg
extrair; duração: 16 semanas). O estudo mostrou uma pequena mas significativa diminuição
na pressão sanguínea diastólica no placebo espinheiro grupo vs ( - 2 . 6 mm Hg; p =
0 . 035).
8.2.6 Bagas de espinheiro em CHF
Embora a pesquisa clínica tenha se concentrado em preparações de espinheiro a partir de folhas

eflores, alguns ensaios com bagas estão disponíveis e foram resumidos em um
revisão sistemática [14]. Esta revisão mostrou que três ensaios clínicos examinaram
aspectos macológicos referentes à desregulação ortostática e dois estavam em
insuficiência cardíaca NYHA II, mas apenas um deles com monopreparação. Este ECR
avaliaram a eficácia e segurança de um extrato hidroetanólico de bagas de espinheiro
(n = 143; 30 gotas 3 vezes ao dia por 8 semanas). A análise de eficácia na ITT pop-
inflação mostrou uma melhora significativa na tolerância ao exercício de 8,3 W no
verum grupo vs. placebo ([IC de 95% - 16 . 3 a - 0 . 3]; p = 0 . 045), que foi con-
firmado na população PP [62]. Vale ressaltar que neste ensaio clínico padrão

não foi permitida a intervenção no tratamento da insuficiência cardíaca crônica. A análise de
apenas eventos
segurança adversos
revelou que leves a moderados ocorreram e foram estatisticamente insignificantes
entre verum ( n = 9) e placebo ( n = 11). Eles variaram de gastrointestinal a
músculo-esqueléticos, respiratórios e psiquiátricos, e é improvável que estejam relacionados
ao medicamento.
Mesmo nas preparações à base de plantas de espinheiro, que foram examinadas em
ECRs (para não mencionar a variedade de outras preparações disponíveis gratuitamente no
mercado).
ket), a questão da fito-equivalência parece não ser resolvida.
8.2.7 Segurança
No que diz respeito à segurança, os autores da meta-análise concluem que a tontura e a ver-
tigo ( n = 8) foram os mais comuns, mas cinco ensaios não relataram efeitos adversos
eventos [40]. Contudo, o perfil de eventos adversos das espécies de Crataegus tem sido
separadamente em uma revisão sistemática, levando em consideração 24 ensaios clínicos
ECR, observacional, estudo de coorte). Essa análise dos dados de 5577 pacientes
indica que as preparações de espinheiro são geralmente bem toleradas: 8
eventos não relacionados ao espinheiro e 166 eventos adversos que abrangem os
espectro mencionado (por exemplo, queixas gastrointestinais, tontura / vertigem) [63].
Vale a pena mencionar alguns outros aspectos de segurança: efeitos atualizados sobre
O incentivo (capacidade de dirigir, uso de máquinas) não é conhecido pelo preparo do
espinheiro.
rações [25]. Não são conhecidos efeitos tóxicos graves para Crataegus e suas preparações
nem no curto nem no longo prazo [16, 23, 25, 64, 65]. Mesmo assim,
a hipersensibilidade ao Crataegus ou a um de seus compostos deve ser considerada
contra-indicação. Finalmente, não há dados humanos disponíveis sobre se e como
atravessa a placenta ou o leite materno ou durante a gravidez e lactação.
[25]. Em modelos animais, uma redução do tônus e motilidade do útero foi
visto com extratos de espinheiro [64, 65].
8.2.8 Resumo
Although a variety of RCTs, a meta-analysis and a systematic review contribute to a

broad basis of clinical evidence concerning the use of hawthorn in CHF, it is difficult
to translate all this knowledge into practice due to the wide range of daily dosage
and treatment duration. However, based on the above-mentioned research evidence
and our clinical experience, some conclusions can be drawn. In the case of CHF up
to NYHA II a daily dosage of 300 to 900 mg seems to be appropriate. Although most
evidence is available on hydroethanolic hawthorn extracts from leaves and flowers,
one RCT shows a comparable efficacy for an extract from berries. As hawthorn
extracts have been used together with standard medication in the treatment of CHF,
in most of the studies its additive efficacy remains the one with quite robust data,
although one trial indicates that monotherapy might be possible as well and, one
would like to add, at least in the early stages of CHF treatment. The clinical trials
seem to show that it might be necessary to treat CHF over a period of 3 to 8 weeks
to be able to draw a conclusion on its efficacy. However, the herbal preparations
tested so far can be given safely together with standard medication in the treatment
of CHF even in the long run - up to 2 years. Yet, even in the herbal preparations
from hawthorn which have been examined in RCTs (not to mention the variety of
other preparations freely available on the market), the question of phyto-equivalence
seems to be an unsolved one (Table 8.1).
When discussing herbal medicine, one should take into account that a treatment
decision is largely based on the same procedure as with conventional medicine such
como anamnese e diagnóstico. Mas antes de falar sobre as opções de tratamento, o paciente
opinião sobre a doença e suas expectativas subjetivas precisam ser consideradas
para respeitá-los, tanto quanto possível, em um esquema de tratamento individual. este
inclui discutir os prós e contras de uma monoterapia com uma preparação à base de plantas
ou uma possível combinação com medicamentos convencionais em termos de monoterapia
possíveis benefícios e limitações.
8.3 Padma 28
8.3.1 Plantas
Na tradição médica européia, uma preparação à base de plantas geralmente consiste em um ou

dois
medicamentos fitoterápicos ou preparações feitos com eles (ou seja, principalmente extratos).
Mesmo
são assim, combinações fixas que podem conter preparações de até cinco a nove
conhecidas
medicamentos fitoterápicos e demonstraram sua eficácia clínica [66, 67]. Noutras tradições
médicas
como Tibetan Medicine ou TCM, preparações combinadas com até 15 ou 20
medicamentos à base de plantas são usados. Padma 28 (sinônimo: Padmed Circosan) é uma
empresatibetana
origem tão fixae contém 20 medicamentos fitoterápicos, um mineral e um essencial
óleo (Tabela 8.2). Por um lado, excederia as limitações de espaço deste capítulo.
ter uma visão geral de todos os medicamentos fitoterápicos desta preparação. Por outro lado
as dosagens diárias dos medicamentos fitoterápicos combinados em Padma 28 estão muito
abaixo
a dose diária eficaz recomendada se cada medicamento à base de plantas for usado sozinho
(Tabela 8.2). Assim, percebe-se que preparações combinadas como Padma 28
são um pouco como uma entidade farmacológica própria, ou seja, como uma fórmula que age
como um único agente.
8.3.2 Tradição
No século VIII, Yuthog Yongten Gonpo compilou os quatro principais textos-padrão,

conhecido como gso rig rgyud bzhi (tantras médicos), que ainda formam a base do
Sistema medicinal tibetano chamado Sowa Rigpa. Nos séculos posteriores, a medicina tibetana
se espalhou para a China, Mongólia e Rússia, onde o médico siberiano Sultim Badma
fundou o que provavelmente foi a primeira farmácia e prática tibetana na Europa [68].
Na década de 1960, um de seus descendentes, Wlodzimierz Badmajeff, administrava uma
farmácia
prática naePolônia, de onde uma coleção de fórmulas tibetanas chegou à Suíça.
Isso incluiu o Padma 28, que tem sido usado em problemas circulatórios e como
agente anti-inflamatório [69].
A preparação foi registrada na Suíça pela primeira vez em 1977 para
tratamento automático de distúrbios circulatórios. As informações do produto aprovadas pela
a Agência Suíça de Produtos Terapêuticos confirmou a eficácia do Padma 28
Tabela 8.2 Medicamentos à base de plantas e compostos de Padma 28

Herbal Planta medicinal HD por Diariamente
DD de HD % de HDs em
medicamento mesa em dose recomendado Padma 28
(HD) Padma 28 (DD) (por exemplo, em comparado com
monografias se recomendado
usado único) DD
Tubérculo Aconiti Aconitum 1 mg 6 mg 10-15 mg 40-60%

napellus L.
Aegle sepiar Aegle marmelos L. 20 mg 120 mg 3000-5000 mg 2,4-4%
fructus
Amomi fructus Pimenta officinalis 25 mg 150 mg 1000-3000 mg
Lindl.
Aquilegiae Aquilegia 15 mg 90 mg Não conhecido
vulgar herba vulgaris L.
Calcii sulfas ad Calcii sulfas pulvis 20 mg 120 mg Não conhecido
usum chirur-
gicum
Calendulae flos Calêndula 5 mg 30 mg 1000-3000 mg (chá) 1-3%
officinalis L.
D-cânfora de 4 mg 24 mg 100-200 mg 12-24%
Cinnamomum
cânfora L.
Cardamoni Elattaria 30 mg 180 mg 1000-3000 mg 6-8%
fructus cardamomo L.
Caryophylli flos Syzygium 12 mg 72 mg 1000-3000 mg 2,4-7,2%
aromaticum L.
Costi amari radix Saussurea lappa 40 mg 240 mg 250-1250 mg 19,2-96%
Decne.
Hedychii Hedychium 10 mg 60 mg 1000-3000 mg 2-6%
rizoma spicatum Buch.
Lactucae sativae Lactuca sativa var. 6 mg 36 mg Não conhecido
folium capitata L.
Líquen islandicus Cetraria 40 mg 240 mg 3000-6000 mg 4-8%
islandica L.
Liquiritiae radix Glycyrrhiza 15 mg 90 mg 3000-5000 mg 1,8-3%
glabra L.
Meliae Tousend Azadirachta indica 35 mg 210 mg 2000-4000 mg 5,25-5,5%
fruto. Juss.
Myrobalani Terminalia 30 mg 180 mg 3000-6000 mg 3-6%
fructus chezula Retz.
Plantaginis herba Plantago 15 mg 90 mg 5000-7000 mg 1,3-1,8%
lanceolata L.
Polygoni avicul. Polygonum 15 mg 90 mg 4500-7500 mg (chá) 1,2-2%
herba aviculare L.
Potentillae Potentilla aurea L. 15 mg 90 mg Não conhecido
aureae herba
Santali rubri Pterocarpus 30 mg 180 mg 3000-6000 mg 3-6%

lignum santalinus L.
Sidae cordifol. Sida cordifolia L. 10 mg 60 mg 1000-8000 mg 0,75-6%
herba
Valerianae radix Valeriana 10 mg 60 mg 2000-3000 mg (chá) 2-3%
officinalis L.
sintomas de doença oclusiva arterial periférica (DAOP) (estágio II de Fontaine) em

2002 [70], e a preparação é produzida hoje em conformidade com as diretrizes
Boas Práticas de Fabricação.
8.3.3.1 Compostos
Os constituintes ativos em Padma 28 podem ser divididos em várias

grupos importantes: óleos essenciais com os principais componentes de terpenos, por exemplo,
cânfora
estimulante
D circulatório) e eugenol (antibacteriano e analgésico local).
gesic), bem como flavonóides (anti-inflamatórios, antioxidantes, quelantes de metais),
polissacarídeos (por exemplo, imunomoduladores), saponinas (por exemplo, anti-inflamatórios,
anti-
histaminérgicos) e taninos (localmente anti-inflamatórios, antioxidantes) [71, 72].
Uma visão geral dos efeitos de Padma 28 em estudos farmacológicos é fornecida em Ta-
8.3. Observe os seguintes efeitos: os dados in vitro mostram consistentemente uma inibição da
explosões respiratórias ou produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), proteção contra
oxidantes e contra agonistas pró-inflamatórios. Dados ex vivo demonstram várias
efeitos nos leucócitos compatíveis com uma inibição da geração de radicais livres
e uma facilitação de trombólise.
Uma revisão resume os modelos in vitro e ex vivo naqueles indivíduos diretos e
efeitos anti-inflamatórios retos de Padma 28, que podem desempenhar um papel no complexo
processo de aterosclerose [72].
O mais recente estudo sobre mecanismos anti-inflamatórios em pacientes aórticos humanos
células doteliais mostra que uma solução aquosa de Padma 28 impediu completamente
a expressão da molécula de adesão celular E-selectina, que foi induzida por
Proteína C-reativa. Além disso, a enzima protetora vascular H0-1 foi aumentada
regulado [90].
Brunner-La Rocca et al. examinaram o efeito do Padma 28 nos lipídios em 60 outros
participantes saudáveis e sábios com hipercolesterolemia leve em uma clínica
ensaio in vitro [91]. Considerando que após uma intervenção de 4 semanas (dois comprimidos
três vezes versus placebo os lipídios no sangue (colesterol total, HDL ou LDL, triglicerídeos,
diariamente)
apo-lipproteína A1 e B) não se alterou, a avaliação in vitro mostrou uma dose
redução dependente da oxidabilidade lipídica do sangue no grupo verum que persistiu
1 semana após a interrupção do julgamento.
Até o momento, não há dados adicionais disponíveis sobre farmacocinética clínica ou
farmacêutica.
propriedades codinâmicas de Padma 28. As interações ainda não são conhecidas [70].
Tabela 8.3 Resumo dos dados farmacológicos da preparação herbal tibetana Padma 28
In vitro e ex vivo (dados humanos e animais)
- Diminuição do inibidor do ativador do plasminogênio PAI-1, diminuição da ativação (oxidante
explosão) ex vivo de monócitos com zimosan opsonizado [73]
- Ex vivo: granulócitos mostram aumento da atividade migratória e atividade fagocítica;
linfócitos mostram diminuição das células B e aumento das células T ativadas [74]
- Inibição da produção de MDA de plaquetas estimulada por NEM [75, 76]
- Inibição da agregação plaquetária induzida por ADP e araquidonato [77]
- Inibição de rajadas respiratórias, inibição da peroxidação intralipídica, proteção contra
oxidantes e agonistas pró-inflamatórios [78]
- Propriedades de eliminação radical, quelantes de ferro e anti e prooxidativos em produtos bioquímicos
sistemas [79]
- Inibição da geração de radicais livres em neutrófilos humanos [78]
- Inibição da síntese induzível de óxido nítrico [80]
-
- Inibição moderada de O 2 produção e liberação de lisozima por neutrófilos [81]
- Antibacteriano contra bactérias Gram-positivas, mas não contra a maioria das bactérias Gram-negativas
e leveduras testadas [82]

- Ex vivo: inibição menor da agregação plaquetária (pacientes) [83]
- Ex vivo: inibição menor da agregação plaquetária (coelho) [84]
In vivo (ensaios agudos e de curto prazo)
- Ação antinociceptiva (intraperitoneal, camundongos) [85]
In vivo (ensaios de longo prazo)
- Inibição de mudanças na dieta rica em gorduras no MDA, plasma, plaquetas, colesterol total,
triglicerídeos, beta-lipoproteínas (ratos) [86, 87]
- Inibição da formação de placa induzida por dieta rica em gordura e alterações anatômicas e lipidêmicas
(coelho) [88, 89]
8.3.4 Evidência clínica
Uma revisão sistemática e metanálise resumem as evidências de ensaios clínicos

realizados com Padma 28. Eles revelaram que 19 estudos clínicos estão disponíveis com
em relação a esta preparação herbal [92]. Enquanto a maioria dos estudos examinou a eficácia
em
Em pacientes com DAOP, ou seja, claudicatio intermitens, estudos individuais foram
realizada em outras doenças (por exemplo, angina de peito, hepatite B, infecções respiratórias)
mas não são discutidos aqui.
Dos estudos sobre PAOD (estágio II de acordo com Fontain), sete ensaios controlados
foram incluídos na revisão sistemática. Seis deles examinaram a mesma primária
resultado (isto é, a distância máxima a pé) e um examinou a pressão do tornozelo. o
Os autores da meta-análise receberam os dados brutos dos ensaios únicos e, portanto,
foram capazes de realizar uma re-análise completa com base nas ITT. A re-análise re-
revelou não comparabilidade nos dados da linha de base em um estudo. Finalmente, os dados
brutos de
cinco ensaios poderiam ser agrupados para meta-análise, graças à homogeneidade dos dados
(272 pacientes: 155 verum, 117 placebo). A análise geral mostrou que o tratamento
com dois comprimidos duas ou três vezes ao dia durante 16 semanas resultou em uma
prolongamento da distância máxima a pé em comparação com o placebo. Para entender
a relevância clínica desse achado, os autores escolheram o critério para prolongar

a uma curta distância máxima de mais de 100 m. Este critério foi significativo
também e preenchida por 18,2% dos pacientes sob verum e por apenas 2,1% sob
placebo ( P < 0 . 001; odds ratio: 10 [95% IC 3,03, 33,33]; número necessário para tratar:
6.2; RR: 0,12) [92]. Além disso, como resultado secundário, uma pequena mas significativa
redução
nos níveis sanguíneos de triglicerídeos e açúcar no sangue, bem como nos níveis sistólico e
pressão arterial diastólica foi observada nos pacientes do grupo verum
para placebo.
No que diz respeito à segurança, não foram analisados apenas os dados dos 5 ensaios sobre a
DAOP,
todos mas de
os dados também
segurança disponíveis de todos os 19 estudos que relatam eventos adversos
foram(555
bem os seguintes:
pacientes: 371 verum, 184 placebo). Eventos adversos graves (verum 2,4%,
placebo 3,3%) não foram associados ao tratamento. Eventos adversos não graves
associados ao tratamento foram comparáveis nos dois grupos de tratamento
3,2%, placebo 2,7%; os mais frequentes foram efeitos colaterais gastrointestinais).
Os dados sobre outros aspectos de segurança são limitados [70]: não foram realizados
estudos
efeitos sobre o de resposta (capacidade de dirigir, uso de máquinas). Nenhum potencial
na capacidade
de risco foi em estudos experimentais em animais sobre toxicidade aguda ou crônica ou em
observados
estudos in vitro sobre gentoxicidade. Não há dados humanos disponíveis sobre o uso de Padma
28
durante a gravidez. No entanto, a hipersensibilidade a um dos compostos de Padma
28 deve ser considerado uma contra-indicação [70].
8.3.5 Resumo
A evidência atual mostra que o tratamento com Padma 28 (dois comprimidos duas ou três
diariamente por 16 semanas) resulta em significância estatística e relevância clínica
Aumente a distância máxima a pé em mais de 100 m. Após uma clara
melhora dos sintomas, é possível reduzir a dose diária para dois comprimidos
por dia, conforme indicado na bula.
De acordo com uma metanálise, a eficácia de Padma 28 no tratamento sintomático
O tratamento da DAOP é maior que o da pentoxifilina [93] ou Ginkgo [94-97] e em
menos comparável com naftidrofuril [93]. O produto é bem tolerado e seguro.
Em vista dos efeitos experimentais e dos dados clínicos, o uso do complexo
a preparação de ervas pode ser considerada como um exemplo de uma abordagem multitarefa
[98]
em fitoterapia. Com isso em mente, as dosagens principalmente pequenas de seus medicamentos
fitoterápicos
pode ser visto como adicional ou sinérgico em termos de efeitos e eficácia biológicos,
enquanto os possíveis efeitos colaterais são limitados devido às pequenas quantidades
individuais
medicamentos fitoterápicos (talvez porque certos sistemas ou receptores enzimáticos sejam
apenas
afetado)parcialmente
[99]. Se considerarmos a DAOP como um tipo de marcador para aterosclerose
sistêmica
rosis [100] e se lembrar que pacientes com DAOP frequentemente sofrem de outras
doenças crônicas (por exemplo, síndrome metabólica, diabetes, pressão alta) [101],
tal abordagem parece gratificante. Além disso, estaria parcialmente de acordo com
teorias em Medicina Tibetana [68], bem como pesquisas mais recentes em farmacologia [98].

Se as propriedades antioxidantes da preparação desempenham um papel de destaque, é

necessário
avaliados em estudos robustos.
8.4 Ginkgo
8.4.1 Planta
A espécie Ginkgo ( Ginkgo biloba L.) pertence à família Ginkgoaceae (a única

um na classe de Ginkgopsida). A planta cresce como uma árvore, atinge 30 a 40 m em
altura e até 200 anos de idade. A espécie ginkgo se espalhou pelo mundo
no mesozoikum (100 a 250 milhões de anos atrás). Ginkgo biloba L. deriva de
as florestas montanhosas do leste e oeste da China, entraram na Europa no primeiro semestre
do século XVIII e da América no final do século [102-105].
árvore é plantada em plantações no Japão, Coréia do Sul, Carolina do Sul (EUA),
Bordeaux (França) e nas zonas temperadas da Nova Zelândia e Argentina [102].
A planta Ginkgo é diociosa, o que significa que existem árvores femininas e masculinas. o
o pólen masculino é transmitido pelo vento. As árvores de ginkgo florescem primeiro após 20 a
30 anos.
Na Europa e na América, elas estão florescendo por volta de maio. Os medicamentos
fitoterápicos
o Ginkgo sãousados em(Ginkgo bilobae folium), que são colhidas e secas
as folhas
entre agosto e setembro. No entanto, no outono, o sêmen (Semen Ginkgo) cai 2
até 3 semanas após as folhas caírem. Tradicionalmente, eles são coletados e separados de
a casca exterior da casca, que cheira desagradável devido ao seu ácido de manteiga ou ácido de
conteúdo e preparado para ser comido [102], [104-107].
valeriana
Embora o termo botânico Ginkgo seja mais difundido, vale a pena mencionar
seus sinônimos (por exemplo, Salisburia adiantifolia SMITH) ou nomes comuns em certos
países: China: Bai guo; Alemanha: Fächerblattbaum; Inglaterra: árvore Maidenhair;
França: Arbre aux quarante ecus; Japão: Gin kyo [104].
8.4.2 Tradição
Pistas sobre o uso médico de ginkgo foram rastreadas até 2800 aC [102, 108].
Nos livros médicos, seu uso é mencionado em conexão com pulmão, estômago, circulação
doenças da pele ou nos estados de nervosismo e como uma espécie de elixir na medicina hindu
[102, 109]. No TCM, condições semelhantes são mencionadas para o uso de Semen Ginkgo
(sinônimo: nozes Gingko), como tosse, estados asmáticos, problemas na bexiga ou
nervosismo [108].
As nozes cozidas são usadas por razões digestivas ou nutricionais na Ásia, e as
as nozes torradas são conhecidas como delicatessen sob nomes como "pa-kewo" ou "bai-guo"
[102, 108, 110].
A árvore de ginkgo ou suas folhas são usadas nas artes em todo o mundo e às vezes são
ligados a atividades e ritos culturais (por exemplo, nozes coloridas são consumidas durante
festas ou usadas durante casamentos [108].
8.4.3.1 Compostos
Os constituintes característicos das folhas de Ginkgo são flavonóides, como flavonóis (por
exemplo,
glicósidos de quercetina, kaempferol, isorhamnetina), flavons (por exemplo, luteolina),
biflavons
(por exemplo, bilobetina, ginkgetin), flavanóis (por exemplo, catequina, epicatequina,
procianidinas) e
terpensas (por exemplo, os diterpenos trilactonas ginkgolidos A, B, C, J).
A maioria das pesquisas foi realizada com dois extratos de Ginkgo (ie EGb 761 e Li1370)
da Alemanha. Eles estão de acordo com as normas mencionadas na legislação alemã.
Farmacopeia: DER 35-67: 1, flavonóides 22 a 27% (isto é, flavongilósidos), terpeno
lactões 5 a 7% (ou seja, 2,8 a 3,4% de ginkgolídeo A, B e C e 2,6 a 3,2% de bilobalídeos,
ácido ginkgol ≤ 5 ppm [104, 111].
O extrato é feito de folhas secas de ginkgo com uma mistura de acetona e água,

e compostos indesejáveis são eliminados (por exemplo, ácido ginkgol).
Em vários modelos experimentais, os extratos de ginkgo demonstraram a eliminação de radicais

livres.
atividades envolventes, relaxamento do músculo liso vascular por uma via de óxido nítrico,
proteção contra danos por isquemia-reperfusão (mostrados em modelos animais, bem como em
um estudo em humanos), uma redução na agregação plaquetária pela inibição da ativação
plaquetária
fator (PAF) e a formação de tromboxano A2 de plaquetas [104, 111, 112]. o
pesquisas recentes mostraram uma redução na formação de nanoplaque aterosclerótico após
um regime de tratamento de 2 meses com extrato de ginkgo em um estudo piloto em oito
pacientes
após cirurgia de bypass aortocoronário [113].
8.4.3.3 Evidência Clínica
As preparações à base de plantas de Ginkgo bilobae folium estão entre as

pesquisado em fitoterapia. Até o momento, resulta de numerosos ensaios em demência ou
A PAOD, ou seja, claudicação intermitente, foi avaliada em várias
visualizações e meta-análises. No que se segue, o foco estará na cláusula intermitente
cação:
uma. Demência: Uma revisão de estudos de extratos de ginkgo versus inibidores da
colinesterase
showed that the two had similar response rates [114]. A review of older meta-
analyses showed a significant benefit on cognition for cholinesterase inhibitors
8 Herbal Medicines in Circulatory Disorders 131
but for ginkgo preparations only when all dosages (greater and less than
200 mg/d) were taken into account [115]. The latest meta-analysis confirmed sig-
nificant results for ginkgo vs. placebo in clinical global improvement at a dosage
of > 200 mg/d after 24 weeks, for cognition after 12 but not 24 weeks and for
activities of daily life after 12 and 24 weeks. These results were interpreted as
inconsistent and unconvincing [116].
b. Vertigo: A systematic review of RCTs stated the efficacy of a standardised ginkgo
preparation (120 to 240 mg over 1 to 4 months) in vestibular and non-vestibular
vertigo [117].
c. Tinnitus: A meta-analysis of RCTs failed to show a significant difference when
treating patients suffering from tinnitus with ginkgo preparations (30-200 mg
over 2 to 56 weeks) compared to placebo treatment [118].
d. Intermittent claudication: Several reviews [94, 95, 119, 120] and meta-analyses
[96, 97] demonstrate the efficacy and tolerability of preparations of ginkgo com-
pared to placebo. However, the latest meta-analysis provides a more thorough
evaluation:
For this meta-analysis 12 RCTs met the inclusion criteria (i.e. double-blind, placebo-
controlled) but 3 had to be excluded because they did not assess walking distance
and 1 was a double publication [96]. The published data of the remaining 8 trials
were pooled for statistical evaluation (patients: n = 415 entered, n = 385 analysed).
A distância livre de dor foi o critério a ser avaliado, pois foi o desfecho primário
em quatro tentativas, mas também foi medido nas outras quatro tentativas. Os dados agrupados
mostraram um aumento significativo na distância a pé sem dor de 34 m [IC95% 26, 43]
após tratamento com extratos de ginkgo (dosagem diária: 120-160 mg de extrato; duração:
6-24 semanas) em comparação com o placebo Este resultado foi confirmado em uma subanálise
de seis com alta qualidade interna (ou seja, 4-5 pontos no escore de Jadad): 37 m [IC95% 26,
ensaios
47] Ao lado da distância a pé sem dor, a distância máxima a pé foi relatada
em sete ensaios clínicos e obteve melhora significativa em seis deles (variando de
36 a 189 m), enquanto esse critério se deteriorou em um estudo. No entanto, nenhum dado
adicional é pois os autores não reuniram esses resultados. Este resultado foi confirmado em um
disponível,
revisão recente [97].
Com relação à segurança, os autores resumem que cinco estudos relataram efeitos adversos
sob Ginkgo, com queixas abdominais, náusea e dispepsia sendo mais freqüentes
reclamações frequentes. Eles concluem que os extratos de Ginkgo biloba parecem relativamente
seguros.
Para obter mais informações sobre segurança, consulte os dados da metanálise
sobre o efeito das preparações de ginkgo no comprometimento cognitivo e na demência pode ser
útil, embora as indicações não sejam comparáveis [116]. Aqui os autores concluem
esse ginkgo parece ser seguro sem excesso de efeitos colaterais em comparação com o placebo.
UMA
Uma análise mais atenta dos dados não mostra diferença significativa entre o número de
eventos adversos graves (não mencionados) ou não graves (por exemplo, náusea / vômito,
diarréia,
crise hipertensiva) entre verum e placebo.

8.4.3.4 Sumário
A evidência de pesquisa de ensaios clínicos com preparações à base de plantas padronizadas

folhas de Ginkgo biloba mostra que seu uso no tratamento de doenças intermitentes
claudicação pode resultar em uma melhora significativa, porém clinicamente modesta, no
distância a pé sem dor. Uma comparação direta de preparações de ginkgo com Padma
28 não pode ser feito, pois ainda não estão disponíveis dados sobre a distância máxima a pé.
No entanto, os extratos de ginkgo podem ser considerados uma opção de tratamento,
especialmente se Padma
não pode ser dado.
As propriedades antioxidantes das preparações à base de plantas do ginkgo, bem como suas
efeitos positivos nos lipídios no sangue, torná-los um componente sensível em um tratamento
complexo
na aterosclerose e pode - de acordo com estudos recentes - ser dada con-
com as estatinas. Nossas evidências clínicas sugerem que uma dose diária de
pelo menos 160 mg de extrato padronizado parece apropriado.
Apesar da evidência geral de que as preparações de ginkgo são relativamente seguras,
médicos e terapeutas devem ser cautelosos quando for administrado anticoagulante (isto é,
varfarina)
também. Embora isso possa ser possível em pacientes individuais após rigorosos
aconselhamento e consideração cuidadosa, geralmente não pode ser aconselhado. Isso pode ser
diferente quando o ácido acetilsalicílico (ASS) é usado.
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62 O uso de antimicrobianos em pacientes com insuficiência renal crônica
63 Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico.
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72 Ueberall F, Fuchs D, Vennos C (2006) Forsch Komplement Med 13 (Suppl 1): 7
73 Os resultados mostraram que a maioria dos pacientes foi submetida a um procedimento de quimioterapia.
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Os pacientes foram submetidos a um teste de regressão linear (TC).
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Capítulo 9
Os efeitos do polifenol do chá verde
Galato de epigalocatequina no centro
Nervoso, Endócrino e Inato
Sistemas Imunológicos
Lisa A. Beltz
Resumo Os sistemas nervoso central, endócrino e imunológico interagem em vários

incluindo a superfície celular e moléculas intracelulares, bem como compostos
comunicação intercelular cilitante. Moléculas produzidas por componentes do
sistema imunológico, como espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e algumas citocinas
secretadas pela microglia cerebral, podem induzir distúrbios do sistema nervoso e endócrino.
sistemas, se presentes em excesso. As condições patológicas desses três sistemas, incluindo
doenças neurodegenerativas, ansiedade, perda de memória, isquemia, esclerose múltipla,
alterações no peso e metabolismo, doenças da desregulação da insulina e várias
+2
distúrbios auto-imunes, têm vários temas comuns, como alterações no ferro / Ca
atividade proteossômica alterada, disfunção mitocondrial e ativação do
cascata de caspase, levando à apoptose. O epifalocatequina de polifenol do chá verde
O galato (EGCG) possui atividade benéfica em várias doenças humanas. Mitiga
alguns dos danos listados acima, em parte pela alteração da transdução de sinal intracelular
caminhos, eliminando espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e ferro e
afetando a produção de citocinas e expressão de neurotransmissores ou seus receptores.
Este capítulo apresenta essas atividades do EGCG e como elas afetam as doenças desses
sistemas fisiológicos relacionados.
Palavras-chave Galato de epigalocatequina · Doenças neurodegenerativas · Autoimune

doenças · Doenças endócrinas · Espécies reativas de oxigênio · Citocinas
9.1 Introdução
Compostos polifenólicos de uma variedade de plantas comumente utilizadas como alimento ou

fontes de bebidas têm sido foco de grande interesse tanto na população geral
renda e a comunidade científica. Eles conferem muitos benefícios à saúde humana e
LA Beltz (B)
O que é um vírus? O que é um vírus?
44646, EUA
e-mail: lisa.beltz@uni.edu

138 LA Beltz
portanto, têm um grande potencial como fontes de medicina alternativa. Extrato de chá verde,
derivado
folhas de Camelia senensis , contém vários desses polifenóis, os mais abundantes
um dos quais é o galato de epigalocatequina (EGCG). Este composto tem favorável
atividade em uma ampla variedade de doenças humanas, incluindo câncer, doenças
cardiovasculares
distúrbios, obesidade, infecções bacterianas e virais, distúrbios neurológicos e outros
condições mais localizadas. Este capítulo enfoca os efeitos do EGCG sobre a
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que engloba o sistema nervoso central
(SNC), sistema endócrino e sistema imunológico, com ênfase particular
sob condições patológicas.
9.2 Os efeitos do EGCG no sistema nervoso central
A patologia das doenças neurodegenerativas tem várias características comuns e inter-

+2
relacionadas
incluindo níveis excessivos de Ca citoplasmático , aumento da produção de
espécies de oxigênio (ERO), disfunção do sistema de degradação ubiquitina-proteossômica
disfunção mitocondrial, liberação / iniciação do citocromo c da caspase
cade e lesão neuronal ou morte por apoptose. Neurotransmissores ou seus receptores
também são comumente envolvidos. Um fator contribuinte importante é a regulação anormal do
ferro
lação; fatores de proteção incluem proteína quinase C (PKC), proteína ativada por mitogênio
kinase (MAPK), and phosphatidylinositol 3′-OH kinase (PI3K)/AKT activation [1].
The effect of EGCG on these processes will be discussed throughout the chapter
(also see Table 9.1).
A number of factors are directly involved in initiating apoptosis in neurons, in-
cluding cytochrome c release from mitochondria, caspase activation, and proapop-
totic (Bad, Bax, Bid, Bim)/antiapoptotic (Bcl-2, Bcl-XL) proteins. Proapoptotic pro-
teins increase mitochondrial permeability, resulting in decreased membrane poten-
tial and cytochrome c release. Levels of these proteins are regulated by proteosomal
degradation. Exogenous EGCG rapidly decreases intracellular Bad levels in human
neuroblastoma cells via a pathway utilizing proteosomes and PKC [2]. Oral ad-
ministration of EGCG increases murine hippocampal levels of PKC and induces
its membrane translocation in neuroblastoma cells [1, 3]. EGCG additionally de-
creases Bax expression and increases the Bcl-2:Bax ratio and Bad phosphorylation
by signals involving MAPK and Akt in other cells [1, 4]. MAPK may function by
activating stress-related genes, including the phase II drug-metabolizing enzyme
glutathione-s-transferase, known to be stimulated by EGCG [5]. Decreased neu-
ronal apoptosis by EGCG may involve decreased expression of proapoptotic genes,
including caspase-1, mdm2, p21, and TNF-related apoptosis-inducing ligand, rather
than increased antiapoptotic gene activity [3].
9 Effects of the Green Tea Polyphenol Epigallocatechin Gallate 139
Tabela 9.1 Processos envolvendo doenças do SNC afetadas pelo EGCG

∗ ∗
Processos diminuídos por EGCG Processos aumentados em EGCG
∗∗
Peroxidação lipídica (1, 2) Eliminar ROS (1, 2, 4, 5, 7, 8)
Atividade de xantina oxidase (2) Atividade de catalase (1, 4, 7, 8)
Oxidação de LDL (2) Atividade de superóxido dismutase (1, 4, 7, 8)

Danos oxidativos no DNA (3) Quelação de ferro (1, 4, 5, 7, 8)
Ativação nNOS e iNOS (4) Proteínas reguladoras de ferro (1, 4)
Agregação de tau hiperfosforilada (1) Atividade do complexo mitocondrial IV (2)
Atividade Holo-APP (1) Formação de proteínas precursoras de 5-amilóide (1)
formação de β- amilóide (1) Atividade de α- secretase (1)
Atividade de catecol-O-metiltransferase (4) Produção HIF-1 (1)
α- sinucleína (4) Níveis de dopamina (4)
Atividade do receptor de glutamato (1, 4, 5, 6, 7) Atividade da tirosina hidrolase (4)
Ca + 2 citoplasmático excessivo (1, 4, 5, 7, 8) Atividade de citrato sintase (2)
Ativação de NF- κ B (4, 5) Atividade do receptor GABA (9)
A
Ativação JAK / STAT (2, 6) Atividade de PKC (1)
Produção de TNF- α (5, 6) Níveis I κ B- α (5)
Atividade proteossômica (5) Atividade de PI3K (7)
Níveis plasmáticos de cortisona (9) Atividade de pAKT (7)
Atividade de pGSK-3 β (7)
∗
Processos envolvidos na causa da doença em negrito; envolvidos em atividade protetora em condições normais
Fonte.
∗∗ 1 = doença de Alzheimer, 2 = isquemia, 3 =
Doenças afetadas por esses processos.
perda de memória associada à idade, 4 = doença de Parkinson, 5 = esclerose múltipla, 6 = HAD, 7 = ALS,
8 = HD, 9 = ansiedade
A doença de Alzheimer é um distúrbio cognitivo relacionado à idade associado à oxidação

dano cerebral. Aqueles com Alzheimer ou outros distúrbios cognitivos têm níveis mais baixos
agentes antioxidantes no sangue [6]. Indivíduos com Alzheimer e Parkinson
doenças diminuíram os níveis de glutationa reduzida e aumentaram os níveis de lipídios
peroxidação [3].
A acumulação de β- amilóide está associada ao desenvolvimento da doença de Alzheimer;
sua toxicidade em culturas de neurônios do hipocampo é mediada via ERO, peroxidação lipídica
ativação, ativação da cascata da caspase e apoptose. Quando essas células foram co-
expostos ao EGCG, a incidência desses três últimos eventos diminuiu de maneira
pendente de p53, Bax, Bcl-xL e ciclooxigenase (COX) [7]. A citotoxicidade de
proteínas amilóides parecem depender amplamente da formação de fibrilares bem ordenadas
montagens. Os polifenóis inibem essa formação independentemente de seus antioxidantes
atividade [8]. A quelação de ferro pelo EGCG também reduz a agregação de uma grande
componente de emaranhados neurofibrilares, tau hiperfosforilada, no cérebro desses
pacientes [9].
O β- amilóide é formado após o processamento da proteína precursora de amilóide (APP)
atravésque
caminho de exige
um ferro, que EGCG efetivamente quela (veja abaixo). A APP pode
ternativamente ser processado para formar APP solúvel, que bloqueia a produção de beta-
amilóide;
140 LA Beltz
O EGCG promove essa via de maneira dependente da PKC, aumentando a α- secretase

atividade [3]. O EGCG também bloqueia a geração de neurônios difusíveis derivados de β -
ligantes de rotoxina e a apoptose associada [10].
amilóide
O mau funcionamento do sistema de neurotransmissores do glutamato também está
estaenvolvido
doença [11]. A morte neuronal mediada por β -amilóide pode envolver a N- metil-
Receptor de D- aspartato (NMDA) para glutamato; antagonistas dos receptores são clinicamente
eficaz para a doença de Alzheimer. O EGCG afeta tanto a produção de glutamato quanto a
+2
níveis citoplasmáticos aumentados de Ca , resultantes da sua ligação a este receptor (ver
abaixo).
A geração de ROS é parcialmente dependente de processos que requerem intracelular
ferro, incluindo a reação de Fenton. Desregulação da homeostase celular do ferro,
incluindo a captação, distribuição, transporte e armazenamento, é um fator causal na
gênese de doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer, Parkinson e
Doenças de Huntington e esclerose múltipla [12]. No primeiro, o aumento dos níveis
ferro e o receptor da transferrina são encontrados no hipocampo e
córtex bral, que pode induzir a deposição de β- amilóide e regular a APP
mRNA pós-transcricional, via proteínas reguladoras de ferro (IRP) ou sua tradução,
através de um elemento responsivo ao ferro. Vários compostos quelantes de ferro são neuropro-
tetivo; no entanto, alguns são tóxicos e outros não penetram facilmente no cérebro.
O EGCG é um quelante de ferro altamente eficaz - mas não é tóxico e entra rapidamente no
cérebro [12]. Reduz os níveis de holo-APP no hipocampo de ratos e β- amilóide em
células de neuroblastoma [12]. A quelação de ferro pelo EGCG aumenta os níveis de hipóxia
fator ducible-1 (HIF-1), chave para regular a indução de genes que protegem contra
efeitos deletérios da hipóxia, interferindo em sua degradação por um ferro-
via proteossômica dependente [12]. A degradação do HIF-1 e do IRP é desencadeada
gerados pela prolil hidroxilase, uma enzima responsiva a altos níveis de O
2
e ferro.
9.2.2 Doença de Parkinson
A doença de Parkinson é um distúrbio progressivo que envolve a degeneração de

neurônios produtores de dopamina na substância negra, resultando em sintomas como
tremor em repouso, bradicinesia, rigidez, distúrbio da marcha e instabilidade postural [13].
A tirosina hidrolase (TH) é crítica para a formação de L- dopa e, portanto, dopamina,
file:///C:/Users/Giovanni/AppData/Local/Temp/Temp1_Herbal Drugs - Ethnomedicine to Modern Medicine (2009).zip/3016fd12-9884-11ea-8b… 100/267

emodelo
diminuições
murinoemdasua atividade
doença ocorrem aem
de Parkinson, modelos animais
administração da EGCG
oral de doençainibiu
de Parkinson.
a Em um
idade para neurônios dopaminérgicos, preservando o número de células TH-positivas e TH
atividade no estriado e prevenindo a perda de dopamina e seus metabólitos [13].
A dopamina é um substrato da catecol-O-metiltransferase. Como o EGCG inibe essa
enzima, pode adicionalmente aumentar os níveis de dopamina nas sinapses por esse mecanismo.
nismo [14].
Espécies reativas de nitrogênio (RNSs) geradas pela óxido nítrico sintetase neuronal
(nNOS) estão envolvidos na patogênese da doença de Parkinson desde a inibição da enzima
9 Efeitos do galato de epigalocatequina de polifenol do chá verde 141
ou a ausência de seu gene promove resistência a doenças [14]. EGCG inibe a atividade de
nNOS no CNS e NOS indutível (iNOS) em macrófagos (discutidos abaixo),
talvez regulando negativamente o fator nuclear κ B (NF- κ B), um fator de transcrição
às quais os promotores desses genes respondem [5, 13].
Vários polifenóis, incluindo EGCG, funcionam como antioxidantes em baixas concentrações
centrações [5]. Algumas de suas ações envolvem a eliminação de EROs (discutidas abaixo)
e indução de antioxidantes endógenos via PKC [16]. Geração de ROS via ferro
desregulação desempenha um papel na doença de Parkinson. Agregados de α- sinucleína
tóxicos
após se formam
exposição ao ferro ativo redox; ambos ocorrem nos corpos de Lewy, característicos de
Parkinson’s disease [12]. As in Alzheimer’s disease, iron also regulates degradation
of IRP in Parkinson’s disease. Decreased amounts of IRP lead to decreased tran-
scription of the transferrin receptor, and thus increases in the iron transport protein,
ferritin. Mice lacking the IRP gene accumulate iron in their substriatia and develop
symptoms of Parkinson’s disease, including tremor and bradykinesia. EGCG pre-
vents accumulation of α-synuclein and decreases removal of IRP in murine models
of Parkinson’s disease [1]. Iron chelation may thus contribute to EGCG’s neuropro-
tective effects in Parkinson’s disease.
Epidemiological studies support the importance of green tea and EGCG in reduc-
ing incidence of Parkinson’s disease. Studies in Hong Kong found that regular green
tea consumption (particularly at least 2 cups per day) correlated with decreased risk
for disease development [13, 17]. Rates of Parkinson’s disease are five to ten times
lower in China and Japan (high consumption of green tea) than the Western world
(black tea favored). Green tea contains 10- to 20-fold more EGCG than black tea,
derived from the same plant.
9.2.3 Huntington’s Disease
Huntington’s disease is a dominantly inherited CNS disorder characterized by se-

vere cognitive, motor, and psychiatric manifestations. A prime feature of this dis-
ease is the expansion of CAG repeats in the amino terminus of the huntingtin
protein (htt), resulting in glutamine-expanded htt. Wild-type htt is involved in
many cellular processes, including neurotransmission. The altered protein forms
agregados nos núcleos neuronais, além de contribuir para a alteração da função sináptica
induzindo respostas anormais à estimulação através do glutamato NMDA
ceptor [18]. Modelos animais contendo experiências de ativação expandida da glutamina
causar perda de neurônios no estriado e no córtex. Nesse modelo de Drosophila ,
ocorreu aumento da eficiência da liberação do neurotransmissor sináptico em associação com
+2
níveis citoplasmáticos
+2 elevados de Ca . Bloqueio da transmissão sináptica ou voltagem
dependente
Os canais de Ca reduzem a neurodegeneração [18].+2 O EGCG altera os níveis de
neurotransmissores
e atividade de seus receptores, bem como regula Ca homeostase
(ver abaixo).
142 LA Beltz
Conforme indicado acima para as doenças de Alzheimer e Parkinson, a desregulação do ferro

e
a geração ROS resultante também está envolvida em lesão neuronal por estresse oxidativo
na doença de Huntington. As propriedades quelantes e antioxidantes do EGCG
portanto, pode ser potencialmente benéfico para esta doença também [12].
9.2.4 Esclerose lateral amiotrópica (ELA)

+2
Níveis excessivos de Ca , ERO e disposição anormal de ferro são características da ELA. El-

+2
Receptor
O influxo3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA) [11].devido
de Ca avaliado na ELA é pelo menos parcialmente EGCGaopode alterar que liga o
glutamato
interações
α- amino- na produção / receptor de glutamato, inibem o acúmulo anormal de citocinas
+2
Ca plasmático , ferro quelato e diminuição do estresse oxidativo. Portanto, pode ser benéfico
no tratamento desta doença, bem como as doenças neurológicas
distúrbios [12].
Um modelo murino para ALS humana usa camundongos transgênicos expressando Cu / Zn-
gene da superóxido dismutase. Esses camundongos são considerados sintomáticos quando
seus membros tremem enquanto suspensos no ar; doença progride até o ponto em que
eles não podem mais se endireitar. Os ratos que ingeriram EGCG apresentaram sintomas
atrasados
início e expectativa de vida prolongada [19]. A medula espinhal continha níveis mais altos de
sinais de sobrevivcia, tais como PI3K, pAKT, e pGSK-3 β .
9.2.5 Condições isquêmicas / AVC
ROS e peroxidação lipídica desempenham papéis causais na lesão neuronal após isquemia
e reperfusão do cérebro. Quando isquemia global transitória foi induzida em
gerbos golianos ou ratos Wistar por oclusão das artérias carótidas, hipocampo CA1
neurônios piramidais da região foram severamente danificados, tornando-se picnóticos com
condensação mosomal [20, 21]. A administração intraperitoneal de EGCG imediatamente
imediatamente após o insulto isquêmico reduziu o dano e o tamanho do infarto. O protetor
Acredita-se que esse mecanismo envolva a capacidade do EGCG de inibir a xantina oxidase
e reduza os níveis de atividade e proteína do iNOS (veja abaixo). Por outro lado,
As atividades de nNOS e NOS endotelial aumentaram; este último pode ter uma proteção
efeito via aumento da circulação cerebral. No sistema de ratos, o EGCG também manteve
atividades do complexo mitocondrial IV e citrato sintase. Membros relacionados à isquemia
a disfunção orgânica também diminuiu em camundongos [22].
A arteriosclerose é um fator importante na doença cerebrovascular isquêmica. Oxidativo
ocorrem alterações das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) contendo colesterol; estes
partículas oxidadas são subsequentemente ingeridas por macrófagos, que se transformam em
Células de espuma. O EGCG evita a oxidação do LDL [23].
Em um grande estudo de mulheres que não bebem / não fumam com idade ≥ 40 anos no
Japão, diário de chá verde reduziu os riscos de ocorrência de AVC e mortalidade, mas
O consumo
+2
não hipertensão, mesmo naqueles que ingeriram altos níveis de Na diariamente [24]. Ativação
da via JAK / STAT pode aumentar a patologia neuronal no AVC; esse caminho
é inibido por EGCG [25].
9.2.6 Esclerose múltipla
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune CNS disorder characterized by axonal

demyelination. T lymphocytes reactive to components of myelin basic protein pro-
liferate and secrete cytokines underlying the neuropathology. Following demyelina-
tion, 7-ketocholesterol, a major breakdown product of myelin, activates microglia to
stimulate apoptosis of brain stem motor neurons [26]. Asian populations, consuming
high levels of green tea, have a lower incidence of MS [27].
Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is a common model of MS.
Oral administration of EGCG lowered production of inflammatory lesions in the
brain stem and spinal cord, and decreased relapse occurrence and development of
severe disease in murine EAE [26]. T cells from treated mice had less proliferation,
and lower levels of the inflammatory cytokine tumor necrosis factor-α (TNF-α), but
not interferon-γ or interleukin-4, were associated with decreased activity of 20S/26S
proteosomal complexes, intracellular accumulation of IκB-α, and decreased NF-κB
activation.
Excitoneurotoxicity from glutamate stimulation of AMPA/kainate receptors, with
the resultant rise in intracellular Ca+2 and ROS levels, contributes to neuronal death
in EAE [11]. EGCG decreases this toxicity and inhibits increased Ca+2 and ROS
levels in neurons (see below).
9.2.7 Anxiety
Anxiety may be attenuated via actions of γ-aminobutyric acid (GABA), the major
inhibitory neurotransmitter. Several flavonoids, including quercetin from red wine,
bind to the benzodiazepine GABAA receptor [28]. Since EGCG is structurally re-
lated to these compounds, it may also exert effects via this receptor. At low con-
centrations, it enhances benzodiazepine’s activity on GABAA-receptor-mediated
currents in Xenopus oocytes and partially reverses the effects of β-carboline, a
negative benzodiazepine modulator, in rat hippocampal neurons without enhanc-
ing glutamate-mediated spontaneous excitatory synaptic transmission [29, 30]. Both
clorodiazepóxido e EGCG induziram a atividade ansiolítica de camundongos em um
além de labirinto teste [30]. O EGCG reduziu a ansiedade e foi sedativo para os filhotes
estresse de separação social, parcialmente pela diminuição dos níveis plasmáticos de
talvez através do receptor GABA [31].
corticosterona,
A
144 LA Beltz
9.2.8 Memória
A perda de memória durante o envelhecimento e senescência cerebral pode ser pelo menos
parcialmente
dano de DNAdevida a Aprendizagem e memória prejudicadas parecem estar causalmente
idêntico.
ligadas
atrofia no hipocampo e no prosencéfalo. Em um modelo murino de envelhecimento,
peso diminuiu com a idade. A taxa de diminuição diminuiu em ratos que ingeriram chá verde
catequinas e danos oxidativos ao DNA no cérebro foram reduzidos [32]. Memória
A perda também foi inibida, mas nenhum efeito foi observado em relação ao tempo de
aprendizagem
panela. Assim,ou as àcatequinas
vida. do chá parecem melhorar principalmente a qualidade de vida, em
vez de
comprimento.
Os polifenóis do chá verde foram benéficos para a memória cognitiva em camundongos
idosos
ratos [33, e34]. Estudos epidemiológicos em humanos também encontraram correlações
negativas
entre consumo de chá verde e comprometimento cognitivo [35].
9.2.9 Demência associada ao HIV (HAD)
A invasão retroviral do SNC e o estabelecimento na micróglia são comuns

infectadas pelo HIV e podem resultar em graves lesões neuropsiquiátricas
doença, como o HAD, que é resistente à terapia anti-retroviral altamente ativa.
O tempo de sobrevivência após esse diagnóstico é em média de 6 meses. Produção de
interferon-
(IFN- γ
γ ) aumenta durante a infecção pelo HIV; esta citocina aumenta o dano neuronal
induzido por gp120 viral e Tat através da via JAK / STAT [36]. EGCG reduzido
este dano aumentado por IFN- γ in vitro e in vivo por inibição de JAK / STAT
sinalização.
As proteínas virais ligam-se aos receptores de glutamato NMDA e podem desordenar
patologicamente
dilate as concentrações de cálcio e as funções mitocondriais [36]. Conforme descrito
baixo, o ECGC também afeta esses processos. Outro fator que aprimora os neurônios da gp120
rotoxicidade é a citocina TNF- α , cuja produção é alterada pelo EGCG (ver
abaixo).
9.2.10 Atividade neuronal
A adição de EGCG a culturas primárias de neurônios nucleares vestibulares mediais de ratos

diminuíram sua taxa de disparo espontâneo e hiperpolarizaram seu potencial de membrana.
Acredita-se que isso resulte da alteração das correntes de potássio. Nenhum efeito foi
observado na amplitude da pós-hiperpolarização ou no pico do potencial de ação
largura [37]. O EGCG também despolarizou as membranas dos neurônios mioentéricos em
pequenos
testículos de porquinhos-da-índia [38].
9.2.11 Neurotransmissores e seus receptores
O glutamato é um dos principais neurotransmissores envolvidos nas funções cognitivas. Seu

+2
lançamento por
a exocitose vesicular é regulada em parte pelos níveis de Ca citoplasmático livre . EGCG
aumenta essa liberação em resposta ao bloqueador dos canais de potássio 4-aminopiridina
+2 +2
através de um aumento do influxo de Ca através do Ca dependente de tensão do tipo N e P /
canais
Q nos terminais nervosos do córtex cerebral de ratos [6]. Esse processo envolve a
fosforilação
PKC, que subsequentemente fosforila C ki rica em alanina miristoilada
substrato nasal (MARCKS), induzindo a desmontagem do citoesqueleto de actina antes da
vesícula
mobilização e exocitose. A citocalasina D, que inibe a polimerização da actina,
bloqueou o aumento da liberação de glutamato por EGCG. EGCG não funcionou neste
despolarizando a membrana plasmática sinaptosomal ou ativando a proteína
quinase A.
Existem dois tipos básicos de receptores de glutamato, tipos NMDA e não NMDA.
Este último tipo responde principalmente ao AMPA e ao cainato, e sua estimulação

+2 +2 de
glutamato
aluga o bloqueio
para bloquear
Mg dos os canais
receptores
iônicos
NMDAdo receptor
e permite
NMDA.
o influxo
Isso,
depor
Ca sua vez,
células
permite
fontes. O acionamento de ambos os tipos de receptores normalmente aumenta os níveis de
extracelulares
+2
Ca celular , ativando proteínas cinases dependentes de calmodulina. Estimulação excessiva
qualquer tipo de receptor pode ser fatal para as células. Por exemplo, o derivado de cobra
neurotoxina, β- bungarotoxina, liga-se diretamente aos receptores NMDA em culturas primárias
+2
dos neurônios do grânulo cerebelar e induz um influxo excessivo
+ 2 de Ca , levando a ERO
produção, ativação da caspase-3 e apoptose [39]. Níveis de Ca excessivamente altos
pode desencadear essa cascata sobrecarregando as mitocôndrias, induzindo a superprodução de
ROS, ou desencadeando a produção de xantina oxidase e superóxido via proteólise
+2
de xantina desidrogenase. O Ca também pode atuar estimulando a calcineurina e a NOS.
O NO pode então interagir com o superóxido para gerar peroxinitrito, o que induz lipídios
+2
peroxidação [40]. EGCG e vários outros antioxidantes diminuem o excesso de Ca
liberação, produção de EROs e peroxidação lipídica em resposta à β- bungarotoxina ou
Estimulação AMPA dos receptores de glutamato, protegendo os neurônios da morte
[39, 40].
O desencadeamento de cainato dos receptores de glutamato não NMDA está envolvido em
danos e aos neurônios do hipocampo na doença de Alzheimer e Parkinson. este
ao córtex
processo envolve ferro, pois sua remoção é protetora. Atividade de quelação de ferro do EGCG
assim, também pode exercer benefícios positivos dessa maneira [12].
O GABA, um transmissor inibidor, liga-se aos receptores GABA ou GABA
A B.
Os primeiros são encontrados principalmente de forma sináptica e são responsáveis pelas
principais
transmissão inibitória do sinal sináptico no SNC. EGCG liga estes
receptores in vitro [29]. A capacidade do EGCG de reduzir a ansiedade em pessoas com estresse
agudo
os pintinhos foram diminuídos pela picrotoxina, um antagonista do receptor GABA [31].
A
146 LA Beltz
9.3 Os efeitos do EGCG no sistema endócrino

Sistema (Tabela 9.2)
Tabela 9.2 Processos envolvendo doenças do sistema endócrino afetadas pelo EGCG
∗ ∗
∗∗
Níveis de testosterona (1) Níveis plasmáticos de adiponectina (4)
Níveis de 17 β- estradiol (2) Oxidação de ácidos graxos (4)
Níveis de hormônio luteinizante (2) Captação de glicose (4)
GDH (3) Atividade PI3K (4)
Gliconeogênese (4)
′
Atividade da proteína cinase ativada por 5 -AMP (4)
Ca + 2 a actividade da proteína quinase / dependente de calmodulina-(4)
Níveis de ROS (4)
Níveis de insulina (4)
Níveis de glicose (4)
PEPCK (4)
Fatores de transcrição FOXO (4)
Níveis de triacilglicerol (5, 6)
Níveis de colesterol (5, 6)
∗
Processos envolvidos na causa da doença em negrito; envolvidos em atividades de proteção em
fonte mal.
∗∗
Doenças afetadas por esses processos. 1 = câncer de próstata, 2 = câncer de mama, 3 =
Síndrome HI / HA, 4 = diabetes, 5 = obesidade, 6 = doenças cardiovasculares
9.3.1 Produção de hormônios e eventos conseqüentes
EGCG diminui os níveis plasmáticos de vários hormônios, incluindo os hormônios sexuais

testosterona, 17 β -estradiol, e hormona luteinizante, bem como a leptina, semelhante à insulina
fator de crescimento I (IGF-1) e insulina [41]. (Para outros efeitos do EGCG sobre o
endócrino, consulte a Tabela 9.3.) Pesos de órgãos sensíveis ao andrógeno / estrogênio
(próstata, vesículas seminais, útero, ovários) diminuiu 7 dias após a administração
intraperitoneal
Injeção de EGCG em ratos. A maioria dos efeitos no sexo masculino não dependia apenas de
baixa
aumentaram os níveis de testosterona, já que os andrógenos exógenos não os reverteram.
Diminuiu
níveis de hormônios sexuais podem reduzir o risco de desenvolvimento de próstata e câncer de
mama
cer. Vários países asiáticos de fato relatam baixa incidência. Além disso, baixos níveis
de EGCG aumentam a estimulação estrogênica do receptor α de estrogênio , expressa
ovários, útero, vagina e glândulas mamárias, enquanto quantidades maiores são
hibitório [42].
Os níveis séricos de glicose, lipídios, triglicerídeos e colesterol diminuem após
Injeção de EGCG, assim como os depósitos de gordura subcutânea e abdominal [41]. Peso
O vinco em ratos tratados com EGCG, com ou sem um receptor funcional de leptina, é
principalmente devido à redução da ingestão de alimentos, sugerindo efeitos em um receptor
independente
via de controlededoleptina
apetite. Níveis plasmáticos de outros fatores relacionados ao controle de
alimentos

Tabela 9.3 Processos envolvendo doenças do sistema imunológico inato afetadas pelo EGCG
∗ ∗
∗∗
Níveis de ROS (1) Eliminação de óxido nítrico (2)
Desregulação do ferro (1) Eliminação de peroxinitrito (2)
Níveis de óxido nítrico (2) Atividade I κ B- α (2)
Atividade iNOS de macrófagos (2) Atividade GPx de macrófagos (2)
Produção de IL-6 (1) Fosforilação de p38 MAPK (4)
Produção de TNF- α (1, 3, 4)
Produção de IFN- γ (3)
Ativação de NF- κ B (1, 2)
Atividade de COX-2 (3)
∗
Processos envolvidos na causa da doença em negrito; envolvidos em atividades de proteção em
fonte mal.
∗∗
Doenças afetadas por esses processos. 1 1 = Reações inflamatórias, 2 =
envelhecimento celular / senescência, 3 = artrite reumatóide, 4 = síndrome de Sjogren
a ingestão (ACTH, neuropeptídeo Y, CRF, urocortina, galanina) não foi alterada pelo EGCG.
Ratos controle em dietas restritivas demonstraram alterações hormonais semelhantes àquelas
injetado com EGCG. A administração oral não foi muito eficaz na indução desses
mudanças de curto prazo.
9.3.2 Doenças envolvendo alterações da insulina
A produção / secreção de insulina ocorre nas células β das ilhotas de Langerhans do

pâncreas. Esse hormônio regula a entrada de glicose nas células e sua secreção
+2
é regulada em parte por glicose, aminoácidos, Ca intracelular livre e
tamate desidroxigenase (GDH). A desregulação do GDH está associada à hiperin-
síndrome da sulinemia / hiperamonemia (HI / HA), um distúrbio genético que envolve hipo-
glicemia. O EGCG inibe o GDH de maneira alostérica reversível em níveis nanomolares
independentemente de suas atividades antioxidantes [43]. Isso ocorre apenas sob condições
em que o GDH não é inibido por metabólitos de alta energia. EGCG também efetivamente
inibe formas mutantes de GDH encontradas em HI / HA. Enquanto o EGCG bloqueia a
melhoria
oxidação da glutamina por GDH por um composto ativador, não afeta
níveis basais de glutaminólise ou secreção de insulina estimulada por glicose.
Durante séculos, o chá verde tem sido usado como remédio popular para a diabetes e é eficaz
é eficaz na prevenção / tratamento da diabetes tipo I / II em roedores [44]. Diabetes tipo II
é caracterizada pela resistência à insulina e intolerância à glicose, geralmente em populações
emais antigas.à obesidade. O consumo de EGCG tende a levar à perda de peso
associados
(Veja acima). Isso pode resultar de níveis mais altos de adiponectina no plasma, o que melhora
resistência à insulina, elevando a oxidação de ácidos graxos, reduzindo a gliconeogênese e
aumento da captação de glicose no músculo. A adiponectina também diminui a produção de
citocinas TNF- α e interleucina-6 (IL-6) no tecido adiposo. Tratamento com EGCG
aumenta a adiponectina e reduz os níveis de triacilglicerol em roedores obesos e não obesos
148 LA Beltz
modelos e consumo de chá oolong (contendo níveis mais baixos de EGCG do que
chá verde) aumenta a adiponectina plasmática e reduz os níveis de colesterol nos japoneses
populações [45]. Também diminui a gliconeogênese nos hepatócitos purificados via estimulação
′ +2
da proteína quinase ativada por 5 -AMP por Ca / proteína dependente de calmodulina
quinase de maneira dependente de ERO [44].
O extrato de EGCG / chá verde reduz os níveis de insulina e glicose no sangue e aumenta a
metabolismo da dose por adipócitos [46]. Como a insulina, inibe o fosfoenol-piruvato
carboxiquinase (PEPCK), que aumenta a produção de glicose durante o diabetes.
A expressão de PEPCK é regulada por fatores de transcrição FOXO e inibida por
insulina e IGF-1 por fosforilação via PI3K. O EGCG também induz fosfato PI3K
a forilação da FOXO1a e inibição da PEPCK, mas, diferentemente da insulina / IGF-1, requer
ROS [46].
9.4 Efeitos do EGCG nos aspectos do sistema imunológico inato
O sistema imunológico inato consiste em tipos de glóbulos brancos, como

neutrófilos fonucleares, monócitos / macrófagos (MO / M Φ ), células dendríticas, naturais
células assassinas, eosinófilos e basófilos. Este capítulo enfoca os efeitos de
EGCG em MO / M Φ e a maneira como estes se relacionam com doenças do SNC e

sistemas
maturação.endócrinos.
MO são aMO forma Φ são oencontrada
/ Mimatura mesmo tipo
na de célula fagocítica
circulação, enquantoem
Mdiferentes
Φ é uma estágios
forma mais velha e madura principalmente nos tecidos. Um tipo especializado de M Φ é a
microglia,
a principal célula inflamatória no SNC. Microglia ativada produz vários tipos
de compostos inflamatórios, incluindo citocinas, ERO e ENS, que contribuem
danos ao SNC em doenças neurodegenerativas. Compostos como EGCG que
A estimulação inadequada dessas células pode ter efeitos neuropro-
efeitos efetivos. Para um resumo das alterações induzidas por EGCG nas funções M Φ / M ,,
veja a Tabela 9.3).
9.4.1 Produção de citocinas
As citocinas desempenham papéis importantes no sistema imunológico, servindo como

mensageiro
moléculas para a comunicação de leucócitos, como sinais aumentando ou diminuindo
atividade imunológica ou matando diretamente micróbios ou células malignas. Um grande
grupo
de citocinas tem actividade inflamatória e inclui MO / H & Phi produtos IL-6 e
TNF- α . Este último é um "pirogênio endógeno", pois atua sobre o hipotálamo.
deve induzir febre. É também chamado de "cachexin" por seu papel na indução de
desperdiçando. Embora a inflamação seja benéfica na eliminação de ameaças microbianas, pode
ser
destrutivo para as células hospedeiras normais e resulta em patologia grave, choque e / ou
morte.
A tradução de ferro, ROS e nuclear de NF- κ B ajuda na produção de inflamações
citocinas inflamatórias. Ativação de NF- κB em neurônios dopaminérgicos de pacientes com

Parkinson
é inibido por EGCG [3].
Como descrito acima, a exclusão de neurônios dopaminérgicos na substância negra
é importante para o desenvolvimento da doença de Parkinson. Esses neurônios são
particularmente vulnerável aos efeitos deletérios de produtos inflamatórios de
microglia, incluindo TNF- α . Compostos que estimulam a atividade da microglia, como
lipopolissacarídeo (LPS) da parede celular de bactérias Gram-negativas, seletivamente
matar esses neurônios em camundongos, induzindo patologia semelhante à de humanos com
Parkin-
doença de filho, enquanto compostos que inibem a ativação da microglia protegem o
dopaminador
neurônios góticos [47]. Microglia isolada do cérebro de ratos e exposta ao LPS mudou sua
morfologia de uma forma unipolar / bipolar “em repouso” para uma forma redonda “ativada”
com corpos celulares amebóides. O EGCG bloqueou parcialmente essa mudança morfológica
[47].
O UMA
meio condicionado da microglia estimulada por LPS continha altos níveis de TNF-
α e óxido nítrico (NO), e sua adição às células do neuroblastoma reduziu sua
+
células TH seletivamente esgotadas no mesencéfalo de rato. EGCG reduzido
produção de TNF- α e NO, transcrição bloqueada de mRNA de TNF- α e pro-
viabilidade dos neurônios detectados [47].
Juntamente com o TNF- α , mediadores inflamatórios como COX-2 e IFN- γ causam
várias doenças auto-imunes. A ingestão de polifenóis do chá verde reduziu a artrite
(cartilagem / erosão óssea) em um modelo animal de artrite reumatóide,
acompanhada de níveis reduzidos de COX-2, TNF- α e IFN- γ e diminuição da
infiltração das articulações [48]. Neste sistema, a maioria dos produtores de TNF- α
as células eram M Φ , que podem ser estimuladas por IFN- γ . O TNF- α também é tóxico para
os
células acinares na síndrome de Sjögren, outra condição auto-imune, diminuindo sua
atividade secretora. O EGCG protege essas células da destruição mediada por TNF- α em
uma maneira que envolve a fosforilação de p38 MAPK [49].
9.4.2 O papel das espécies reativas de oxigênio
ROS incluem moléculas tais como superóxido, H O , o radical hidroxilo, singuleto oxi-
2 2
gen e ácido hipoclorídrico e desempenham muitos papéis fisiológicos importantes. Eles ajudam
na
destruição de micróbios e células tumorais, mas também pode alterar e danificar vários
componentes de células normais, incluindo proteínas de membrana / lipídios e DNA, e pode
resultar em indução de câncer. Muitos efeitos de ERO dependem dos níveis de radiação livre
médicos. O EGCG, como outros "antioxidantes", diminui os níveis de ERO em baixas
concentrações
e aumenta-os em altas concentrações [5].
Superóxido funciona como uma chave ROS. É convertido em H O por dispersão de
2 2
mutase dentro das células. H O é degradado em água e O por catalase. Eliminação de
superóxido 2 2 2
gera
EGCG superóxido e eleva a atividade da superóxido dismutase protetora
e catalase em neurônios [23, 50]. Todas as células fagocíticas, incluindo microglia cerebral,
produzir e liberar ROS. Essas células também contêm enzimas protetoras para inativar
os radicais livres, incluindo a glutationa peroxidase (GPx), que é expressa
em níveis mais altos na microglia do que nos neurônios. Durante o envelhecimento em ratos, os
níveis de atividade de

150 LA Beltz
GPx, mas não catalase, declinou. Quando os ratos ingeriam catequinas de chá verde, no entanto,
sua atividade GPx era semelhante à de animais muito mais jovens [51]. Quantidades de
A proteína GPx em si não diminuiu significativamente com o envelhecimento ou foi afetada
pelo con- Os níveis de NO e nNOS, no entanto, aumentam em camundongos idosos, e isso
sumption.
Verificou-se que o RNS inibe a atividade da GPx. Conforme discutido abaixo, o EGCG bloqueia
o NO
geração.
Grande parte da patologia dos distúrbios do SNC descrita anteriormente neste capítulo inclui
gira ROS. Em baixas concentrações, o EGCG diminui a produção de ERO [5]. Faz
nos neurônios, mesmo na presença de butionina sulfoximina, um inibidor da glutamina.
tationo sintase [26].
9.4.3 O papel das espécies reativas de nitrogênio
Como descrito acima, as micróglias ativadas por LPS secretam o composto inflamatório,
NÃO. EGCG diminui a secreção de NO e a indução da proteína iNOS em M Φ [52].
Uma vez que o promotor de iNOS contém um NF- κ região B de ligao, EGCG pode actuar por
sua
capacidade de inibir a translocação nuclear de NF- κ B via inibição do proteossomo
degradação de Ik B. Também apaga NO [5].
O peroxinitrito é produzido pela interação do NO com o superóxido. É um
espécies oxidantes / nitrantes que induzem peroxidação lipídica, modificam aminoácidos,
causa a quebra / oxidação da fita de DNA e estimula a atividade da COX-2. Peroxini-
banal aumenta as pontuações dos cometas, indicativas de danos no DNA. O EGCG diminui esse
dano
idade e efetivamente elimina o peroxinitrito [5].
9.5 Conclusões
Muito interesse atual está focado nas interações entre o sistema nervoso central,
doutrina e sistemas imunológicos. Este último é vital na proteção contra bactérias
invasão e crescimento tumoral; no entanto, superestimulação ou segmentação inadequada
moléculas de efeito imunológico podem ser patológicas. Tais potencialmente patogênicos
moléculas incluem ROS, RNS e várias citocinas, muitas das quais são produzidas
por M Φ , incluindo microglia do cérebro. Várias doenças do SNC envolvem a formação
agregação patogênica, funcionamento anormal dos neurotransmissores ou seus
+2
receptores alterados, ferro ou homeostase do Ca , atividade proteossômica prejudicada e
disfunção tocondrial, resultando em liberação do citocromo c , ativação da caspase
cascata e apoptose. O EGCG afeta todos esses processos pelo menos parcialmente por
atividade ou produção de enzimas-chave, através de elementos de sinal intracelular
vias de transdução, como PI3K, MAPK e NF- κ B, ou pela eliminação de ERO,
RNS, ou ferro.
O EGCG também é benéfico para o tratamento de distúrbios endócrinos e autoimunes. este
O polifenol altera a produção de vários hormônios, incluindo os envolvidos
nos cânceres do sistema reprodutivo, aqueles que regulam o metabolismo e o peso, e

aqueles que afetam distúrbios relacionados à insulina. O sistema imunológico e suas citocinas
também estão envolvidos nesse último caso, principalmente no diabetes mellitus. O EGCG
também afeta
produção de citocinas, incluindo aquelas que causam respostas inflamatórias, de
que estão sendo explorados apenas recentemente.
Em resumo, o EGCG faz várias contribuições para a saúde humana usando uma variedade de
mecanismos e via múltiplas vias intracelulares. É apenas um de um número
de polifenóis presentes em materiais medicinais alternativos derivados de plantas. Essas com-
libras e os alimentos / bebidas / extratos vegetais que os contêm prometem continuar
ajudar a humanidade a superar doenças e melhorar a qualidade de vida dentro do
futuro.
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23 Kakuda T (2002) Biol Pharmacol Bull 25: 1513

24 Sato Y, Nakatsuka H, Watanake T, Hisamichi S, Shimizu H, Fujisaku S, Ichinowatari Y, Ida
Y, Suda S, Kato K, Ikeda M (1989) Tohoku J Exp Med 157: 337
homem DS, Stephanou A (2004) FASEB J 18: 1621
26) Aktas O, Prozorovski T, Smorodchenko A, Savaskan NE, Lauster R, Kloetzel PM, Infante-
Duarte C, Brocke S, Zipp F (2004) J Immunol 173: 5794
27 Kira, JI (2003) Lancet Neurol 2: 117
28 Medina JH, Viola H, Wolfman C, Marder M, Wasowski C, Calvo D, Paladini AC (1997)
Neurochem Res 22: 419
29 Os resultados mostraram que os níveis de glicose no sangue aumentaram significativamente.
30) Vignes M, Maurice T, Lanté F, Nedjar M, Thethi K, Guiramand J, Récasens M (2006) Cérebro
Res 1110: 102
31 No entanto, o tratamento é indicado para pacientes que sofrem de disfunção erétil.
531: 171
32) Unno K, Takabayashi F, Yoshida H, Choba D, Fukutomi R, Kikunaga N, Kishido T, Oku, N,
Hoshino M (2007) Biogerontologia 8:89
33 Unno K, Takabayashi F, Kishido T, Oku N (2004) Exp Gerontol 39: 1027
34) O consumo de carboidratos é um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares.
35) Os dados foram coletados por meio de questionários, entrevistas e entrevistas.
Arai H, Tsuji I (2006) Am J Clin Nutr 83: 355
36 Giunta B, Obregon D, Hou H, Zeng J, Sun N, Nikolic V, Ehrhart J, Shytle D, Fernandez, F,
Tan J (2006) Cérebro Res 1123: 216
37) Os resultados foram publicados na revista científica Science.
38 Homma T, Hirai K, Hara Y, Katayama Y (2001) Neurosci Lett 309: 93
39 Tseng WP, Lin-Shiau SY (2003) Neurochem Int 42: 333
40 Bae JH, Mun KC, Park WK, Lee SR, Suh SI, Baek WK, Yim MB, Kwon TK, Song DK
(2002) Biochem Biophy Res Comm 290: 1506
41 Kao YH, Hiipakka RA, Liao S (2000) Endocrinol 141: 980
42 Os dados foram coletados por meio de questionário, com entrevistas semiestruturadas.
48: 6355
CA, Smith TJ (2006) J Biol Chem 281: 10214
44 Collins QF, Liu HY, Pi J, Liu Z, Quon MJ, Cao W (2007) J Biol Chem 282: 30143.
46 O que é o câncer de colo de útero?
47 Li R, Huang YG, Fang D, Le WD (2004) J Neurosci Res 78: 723
Natl Acad Sci USA 96: 4524
49 Hsu SD, Dickinson DP, Qin H, Borke J, Ogbureke KUE, Winger JN, Camba AM, Bollag
WB, Stöppler HJ, Sharawy MM, Schuster GS (2007) Autoimunidade 40: 138
50 Levites Y, Weinreb O, Maor G, Youdim MB, Mandel S (2001) J Neurochem 78: 1073
M (2007) Biogerontologia 8: 423
52 Lin YL, Yin JK (1997) Mol Pharmacol 52: 465
Capítulo 10
Produtos naturais na quimioprevenção do câncer

e quimioterapia
KG Ramawat e Shaily Goyal
Resumo Plantas medicinais são uma fonte importante de diversos compostos químicos
que foram utilizados nos últimos séculos no tratamento do câncer. Sobre
25% dos medicamentos na farmacopeia moderna são derivados de plantas, incluindo sete
medicamentos anticancerígenos atualmente em uso clínico, como vincristina, vinblastina, pacli-
taxel, podofilotoxina, camptotecina e combretastatina. Esses produtos naturais,
seus derivados e análogos baseados nessas drogas constituem um arsenal contra
vários tipos de neoplasias. O uso tradicional de plantas fornece uma pista para o câncer
moléculas quimiopreventivas. O desenvolvimento de novos derivados de bioativos
compostos de origem alimentar tem sido uma maneira viável de reduzir a toxicidade e aumentar
sua eficácia contra o câncer. Os esforços combinados de botânicos, farmacologistas e
especialistas, químicos e biólogos são necessários para descobrir novos medicamentos eficazes
para combater
Câncer. Uma avaliação do modo de ação dessas moléculas bioativas será realizada
útil no desenvolvimento de novos medicamentos direcionados à mitose. Este artigo discute
aspectos naturais
produtos atualmente em uso clínico e em ensaios clínicos para quimioterapia para câncer
e quimioprevenção.
Palavras-chave Betulinic ácido · Quimioprevenção · A genisteína · podofilotoxina ·

Resveratrol · Taxol · Vincristina
10.1 Introdução
Cerca de 12,5% das 422.000 espécies vegetais de plantas superiores são conhecidas como
plantas e constituem a principal fonte de moléculas bioativas. Em comparação
para isso, uma proporção muito baixa (0,1 a 5%) de microrganismos foi explorada
para a produção de metabolitos secundários. Esses números podem aumentar o número de
plantas e a maioria dos microorganismos ainda não foram rastreados quanto à sua
propriedades [1]. A proporção de plantas medicinais para o total de espécies documentadas
KG Ramawat (B)
Laboratório de Tecnologia Biomolecular, Departamento de Botânica,
e-mail: kg ramawat@yahoo.com

154 KG Ramawat e S. Goyal
em diferentes países varia de 4,4 a 20% [2]. Cerca de 25% dos medicamentos atualmente
farmacopeia são derivadas de plantas, e muitas outras são análogas sintéticas
construído em compostos protótipos isolados de plantas. Até 60% dos medicamentos prescritos
no mundo ocidental contêm produtos vegetais ou seus derivados [3]. Na Índia, 1100
são reconhecidas como fonte de matéria-prima para as formulações ayurvédica e unani.
lações [4]. As plantas medicinais e seus extratos têm um valor de exportação significativo em
alguns
países em desenvolvimento como Índia e China. O comércio de plantas medicinais envolve
comercializando ervas, seus extratos e produtos de valor agregado [5-7]. O ativo purificado
O princípio de várias plantas medicinais fornece alguns dos medicamentos mais potentes
usado contra vários tipos de neoplasias, por exemplo, vincristina, paclitaxel [8-10]. A ma-
A maioria destes produtos naturais é complexa e a síntese química de compostos quirais
moléculas não é economicamente viável [11].
A descoberta de drogas a partir de plantas medicinais evoluiu com a nossa civilização. Ervas
têm sido usados para tratar vários tipos de tumores e outros distúrbios há milhares
de anos [7]. A base científica para tal uso não é conhecida pelos fitoterapeutas, mas científica
validação foi feita para muitos desses medicamentos nos últimos anos [12]. Nos últimos
décadas, avanços significativos na metodologia experimental e na biologia molecular
permitiram aos pesquisadores investigar o uso potencial de produtos secundários naturais
ajuda a tratar ou gerenciar uma infinidade de doenças crônicas, incluindo vários tipos de câncer
clientes [13]. O câncer representa um dos problemas de saúde mais graves do mundo e
a busca por agentes anticâncer mais eficazes continua. Câncer sozinho causou mais
seis milhões de mortes em 2000, afetando mais de dez milhões de pessoas em todo o mundo
é[14]. Câncerprincipal causa de morte nos Estados Unidos, após doenças cardiovasculares
a segunda
alivia [15]. A carcinogênese envolve uma interação complexa entre os genes e os
ambiente e múltiplas alterações genéticas cumulativas são necessárias para a transformação
inserção de células normais em células totalmente malignas; mudanças em várias células
fundamentais
características fisiológicas ocorrem durante a malignidade [16]. Essencialmente, auto-
suficiência nos sinais de crescimento, insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento
(antigrowth)
evasão de morte celular programada (apoptose), potencial replicativo ilimitado,
angiogênese sustentada e invasão e metástase teciduais são as principais características
tiques de tumorigênese [17]. Distúrbios em eventos moleculares complexos dentro das células
envolve vias de sinalização do fator de crescimento (por exemplo, fator de crescimento derivado

fator
de plaquetas,
de crescimento dérmico e cascata SOS-Ras-Raf-MAPK), fatores de transcrição ′
NF- κ B e AP-1), proteínas de sinalização apoptóticas (por exemplo, caspases, poliadenosina-5
polimerase
- de difosfato ribose, Bcl-2 e Bcl-X1), proteínas cinases (por exemplo,
proteínas cinases ativadas), proteínas do ciclo celular (por exemplo, ciclinas, cinases
edependentes
proteínas dederetinoblastoma)
ciclina e moléculas de adesão celular (por exemplo, integrinas, seleções,
caderinas, molécula de adesão intercelular e molécula de adesão vascular). Quão-
mesmo assim, apesar da grande quantidade de informações sobre os sinais envolvidos na
tumorigênese,
medicamentos eficazes para controlar ou prevenir não estão disponíveis [17].
Metabolitos anticancerígenos secundários e seus derivados encontram o caminho para
ensaios clínicos são principalmente produtos naturais de origem vegetal [18-20]. Geralmente
natural
os produtos são rastreados contra o câncer para encontrar uma nova arma para combater esse
flagelo.
Durante a primeira fase (1960-1982) da avaliação dos extratos de plantas contra o câncer,
principalmente leucemia, a propriedade anticancerígena do taxol foi estabelecida pela
10 Produtos naturais em quimioprevenção e quimioterapia para câncer 155
International Cancer Institute (NCI) nos EUA. Na segunda fase, o NCI iniciou uma nova
em 1985 para avaliar extratos preparados a partir de microrganismos, plantas e
produtos marinhos contra uma variedade de 60 tipos diferentes de linhas celulares de câncer,
incluindo
aqueles de tumores sólidos e leucemia [21].
10.2 Quimioprevenção do câncer
A quimioprevenção e os alimentos funcionais são novas áreas emergentes na prevenção

de doenças. A quimioprevenção é definida como o uso de agentes sintéticos ou naturais,
isoladamente ou em combinação, para bloquear o desenvolvimento de câncer em seres
humanos.
Plantas, ervas, vegetais e especiarias, usadas na medicina popular e tradicional, têm
aceito como uma das principais fontes de descoberta de drogas quimiopreventivas para câncer
história e desenvolvimento (Fig. 10.1) [22]. A carcinogênese é um processo de vários estágios
qual uma célula normal é transformada em uma célula cancerosa. O processo de
A formação envolve a iniciação por agentes prejudiciais ao DNA, a promoção da proliferação
celular.
evolução e progressão envolvendo alterações genéticas adicionais. Quiopreventivo
moléculas têm como alvo cada uma dessas etapas, incluindo estratégias anti-iniciação (por
exemplo, DNA eliminação de radicais livres e metabolismo carcinogênico) e
desintoxicação,
estratégias tipromocionais / antiprogressão (por exemplo, eliminação de radicais livres,
proliferação
supressão, indução da diferenciação, aumento da imunidade, redução da inflamação
aumento da apoptose, expressão gênica alterada e diminuição da angiogênese
sis) [20, 23]. Não se espera toxicidade de um agente quimiopreventivo devido à sua
longa história do consumo humano como fitoterápicos, suplementos alimentares botânicos
plantações ou plantas comestíveis [20, 24, 25]. Componentes bioativos da fitoquímica da dieta
com propriedades quimiopreventivas incluem curcumina, genisteína, resveratrol, dial-
sulfeto de lilo, S-alilcisteína, alicina, licopeno, capsaicina, diosgenina, (6) -gererol,
ácido elágico, ácido ursólico, silimarina, anetol, catequinas, eugenol, isoeugenol, isotérmico,
iocianatos, indol-3-carbinol, isoflavonas, fitoestróis, ácidos fólicos, b-caroteno e
flavonóides [26].
Vários compostos de origem vegetal estão em ensaios clínicos como potenciais quimiopre-
agentes estimulantes para vários tipos de câncer, incluindo curcumina (cólon fase I),
genisteína (mama fase I e endometrial), isoflavonóides de soja (próstata fase II),
indole-3-carbinol (recorrência da mama na fase I), álcool perílico (mama na fase I),
várias formas de ácido retinóico, isotiocianato de fenetila (pulmão da fase I), verde
chá / epigalocatequina galato (bexiga e mama fase II) e resveratrol (fase I
e II) [20, 27, 28]. Detalhes sobre essas moléculas bioativas são dados neste livro
e em outros lugares [29].
Os componentes alimentares bioativos da dieta que interagem com a resposta imune têm
potencial considerável para reduzir o risco de câncer. A redução da in-
inflamação ou suas conseqüências a jusante podem representar um mecanismo
efeitos podem ser reduzidos direcionando a transdução de sinal ou através de efeitos
antioxidantes.
defeitos. Alguns dos imunomoduladores mais importantes são os fitoquímicos, como
os polifenóis, galato de epigalocatequina (EGCG) e curcumina [30, 31]. Oxidativo
OH O O
HO
HO OH
Resveratrol
OH OCH
3
curcumina H CO
3
OH HO
OH

HO
OH O OH
OH O
O
HO
isoliquiritigenina OH
O
Galato de epigalocatequina OH
OH
HO O O
O
N
H
OH O HO
OH
g e nistein
capsaicina
O OH
O
OH HO
HO O gingerol
Cl
OH O flavopiridol
Fig. 10.1 Compostos quimiopreventivos do câncer
estresse e mecanismos associados que envolvem inflamação, vias de sinalização aberrantes

comunicação intercelular está cada vez mais associada a
a patogênese de vários distúrbios degenerativos crônicos, como aterosclerose,
neurodegeneração e câncer [32]. O consumo de frutas frescas, vegetais e
chás tem capacidade para reduzir o risco de câncer.
Os polifenóis são os antioxidantes mais abundantes na dieta. Apesar de sua ampla
distribuição nas plantas, os efeitos benéficos para a saúde dos polifenóis na dieta foram
reconhecido recentemente. Até meados da década de 90, os antibióticos mais amplamente
reconhecidos
Os participantes eram vitaminas, carotenóides e minerais. Pesquisa sobre flavonóides e outros
polifenóis por sua atividade biológica, incluindo propriedades antioxidantes e seus
efeitos quimiopreventivos, surgiram após 1995 [33, 34]. Um dos principais problemas
estabelecer uma correlação entre os polifenóis e seus benefícios à saúde é
presença de um grande número de polifenólicos em alimentos [35] com diferentes
atividades lógicas [36]. As principais diferenças na biodisponibilidade dos fenólicos têm, por
já está bem estabelecido e a influência de fatores estruturais é melhor compreendida
ficou de pé [37].
O resveratrol (3,5,4-trihidroxi trans-estilbeno), um polifenol, está presente em preto
uvas e suas preparações como vinho tinto [38, 39]. O solvente solúvel em acetato de etila
trato inibe a enzima ciclooxigenase-1 (COX-1) (inibição de 88% a
69 μ g / ml). O resveratrol foi isolado de várias espécies das famílias Vi-
taceae, Dipterocarpaceae, Gnetaceae e Leguminosae. Além de sua cardiopro-
efeitos efetivos, o resveratrol exibe propriedades anticâncer, como demonstrado
capacidade de suprimir a proliferação de uma ampla variedade de neoplasias, incluindo
câncer de phoid e mielóide, mieloma múltiplo e câncer de mama, próstata,
cólon, estômago e pâncreas [40]. Os efeitos inibidores do crescimento do resveratrol são
mediada pela parada do ciclo celular [41]. O resveratrol está na fase I de ensaios clínicos
para câncer de cólon ( www.clinicaltrials.gov/ct/show/nct00256334 ) e contra a AIDS
( www.ihv.org/clinical studies / thera vacc2.html). Detalhes sobre a química e pro-
produção de resveratrol em culturas celulares de Vitis [39], estudos epidemiológicos
correlacionando
consumo de vinho tinto contendo polifenóis como resveratrol e doenças cardiovasculares
[42, 43] e atividades biológicas, incluindo propriedades anticancerígenas de resver-
atrol são discutidos em outro lugar [44-46] e neste livro.
Os polifenóis do chá são amplamente consumidos como bebidas não alcoólicas. Alguns
os nutrientes identificados como agentes quimiopreventivos no câncer de próstata são o chá
verde
polifenóis. Demonstrou-se que o EGCG, derivado de Camellia sinensis , inibe uma
variedade de processos envolvidos no crescimento, sobrevivência e metástase de células
cancerígenas
Dos polifenóis[47].
do chá, o EGCG foi mais amplamente investigado por causa de
abundância relativa e fortes propriedades preventivas ao câncer, particularmente no
quimioprevenção do câncer de mama [48]. Detalhes sobre polifenóis do chá são fornecidos
onde [49] e neste volume.
Genisteína, um isoflavonóide encontrado com um grande número de outros isoflavonóides
vários membros da família Fabaceae, particularmente em Glycine max , tem sido
apresentado como agente quimiopreventivo do câncer de próstata [50]. Genisteína na dieta
resulta em aumento da apoptose na próstata [51, 52]. Apoptose induzida por genisteína
envolve a ativação de calpaína, caspase 7 e polimerase (ADP ribose) [52].
A curcumina (diferuloilmetano) é um composto polifenólico presente nos rizomas
de Curcuma longa , comumente usada na culinária indiana. Embora o amplo curativo
propriedades da curcumina são conhecidas há séculos, seu potencial anticâncer e
propriedades quimiopreventivas foram estabelecidas apenas recentemente [53, 54]. Os detalhes
são
dado em outra parte deste livro.

Gingerol
gengibre ou (6)
fresco -gingerol,
( Zingiber a substância
officinale fenólica
), apresenta responsável
diversos efeitospelo sabor picante como
farmacológicos, da
antioxidante, anti-apoptótico e anti-inflamatório. Embora seu uso remonta a 2500
anos, suas propriedades anticâncer e quimiopreventivas surgiram recentemente
[55] A inibição da expressão de COX2 tem sido correlacionada como base molecular para sua
efeitos antitumorais [56].
A capsaicina (8-metil- N -vanilil-6-nonenamida) é responsável pela picada de
pimenta malagueta ( Capsicum annuum ). Em animais experimentais, suspeita-se que atue como
um agente cancerígeno devido às suas propriedades irritantes. No entanto, outros estudos

indicaram
efeitos quimio- e quimioprotetores, pois a capsaicina inibe os fatores de transcrição
preventivos
(NF- κB , STAT3) [57] e angiogênese [58].
O flavopiridol é um flavonóide semissintético e demonstrou ser um potente
hibitor de cinases dependentes de ciclina [59]. O flavopiridol também induz apoptose,
pressiona a inflamação e modula a resposta imune [17]. Assim, pode ser
concluíram que a dieta diária tem um papel importante na quimioprevenção do câncer e
a taxa de mortalidade por câncer pode ser reduzida para aprox. 35% somente com dieta
adequada
As [60].bioativas presentes na dieta influenciam todos os níveis do metabolismo,
moléculas
incluindo
epigenética e genética (níveis de transcrição e tradução). No entanto, isso requer
validação científica por ferramentas modernas e tornou-se evidente em plantas como
ger [61] e açafrão [22].
10.3 Medicamentos anticâncer de microorganismos
A busca por compostos efetivos a partir de microrganismos é mais recente e

não se baseia em registros etnobotânicos. Após a descoberta da penicilina de
Penicillium flavum , microrganismos foram explorados para fins terapêuticos significativos
moléculas. Vários medicamentos de moléculas pequenas foram aprovados pelo FDA, incluindo
incluindo 17% de microrganismos de entre 126 aprovados desde a Segunda Guerra Mundial; a
o primeiro deles foi a actinomicina D [62].
Principalmente produtos de Actinomycetales foram isolados, incluindo daunorrubicina
e sua doxorrubicina derivada, que ainda é usada contra o câncer de mama. Novo
Os derivados produzidos foram epirrubicina, pirirrubicina, idarrubicina e, por fim, valrubicina.
O crescimento de células cancerígenas é afetado pela inibição da topoisomerase II. Bristol-
Myers desenvolveu outro importante agente anticâncer de origem Actinomycetales -
bleomicinas. Mitomicina C, mitramicina, estreptozotocina, pentostatina e caliqueam-
icin são os outros compostos potentes em uso, exceto o último (Fig. 10.2).
Antibióticos são definidos como produtos naturais orgânicos de baixo peso molecular
metabólitos ou idiolites secundários) produzidos por microrganismos ativos em baixa
concentrações contra outros microrganismos. Em 1995, cerca de 12.000 antibióticos foram
conhecido; 55% foram produzidos por Streptromyces (Actinomycetes), 11% de outros
Actinomicetos, 12% de bactérias não filamentosas e 22% de bactérias filamentosas
fungos. Muitos outros produtos ainda estão sendo descobertos a partir de microorganismos.
Cerca de 350 antimicrobianos estão disponíveis no mercado para várias doenças humanas.
A categoria de antibióticos inclui cefalosporina (45%), penicilinas (15%), tetraci-
clines (6%), macrólidos (5%), aminoglicosídeos, ansamicinas, glicopeptídeos e
polienos [63]. Dos 25 medicamentos mais vendidos em 1997, 42% eram produtos naturais ou
derivados de produtos naturais [64], dos quais antibióticos contribuíram com 67% das vendas
(Mercado mundial de US $ 55 bilhões). Além da atividade antimicrobiana, outras propriedades
do
antibióticos foram explorados. Um conceito extremamente importante para a droga adicional
desenvolvimento de produtos naturais é que um composto possui mais de um
atividade lógica [65].
O H
O NH O NH N
H C O
3 2 2
Thr-dVal-Pro-Sar-MeVal H N
H HO
O N NH 2 O NH
O N N NH
H C N S
3 Thr-dVal-Pro-Sar-MeVal H
NH O N
2
O NH O H N
2
N
Actinomicina D O S
N
H OO NH
OH
HO OH O
OH O +
S

R R = OCONH
OH
HO 2
Bleomicina A2
Fig. 10.2 Antibióticos usados na terapia do câncer
10.4 Drogas anticâncer das plantas
Mais de 90 medicamentos estão disponíveis comercialmente para terapia do câncer, dos quais
62% são de produtos naturais, excluindo compostos como interferon [19]. Câncer ou
derivados
as condições neoplásicas são mal definidas na medicina tradicional tradicional ou folclórica.
Portanto, os leads não estão disponíveis nessa literatura. Agentes anticâncer de plantas
atualmente em uso clínico são alcalóides de Catharanthus roseus (vinblas-
vincristina), epipodofilotoxinas das espécies Podophyllum , taxanos de
Taxus spp., Camptotecinas de Camptotheca e outras (Fig. 10.3) [9, 21, 62, 66].
10.4.1 Podofilotoxinas
Sabe-se que o rizoma da espécie Podophyllum contém várias lignanas. Lignans

possuem atividade antitumoral e são altamente tóxicos para o tratamento de doenças neoplásicas
facilita em seres humanos. Estes são produtos de dimerização da via fenilpropanóide
intermediários ligados pelos carbonos centrais de sua cadeia lateral, sendo a podofilotoxina
o composto citotóxico mais ativo. Portanto, dois glicosídeos semissintéticos da
epipodofilotoxina natural isomérica do produto, denominada etoposídeo e teniposídeo,
foi desenvolvido pela Sandoz (agora parte da Novartis). Eles mostram menos citotoxicidade e
agem como inibidores dos conjuntos de microtúbulos e são utilizados comercialmente como
terapia
agentes químicos contra várias neoplasias humanas, incluindo carcinomas de pequenas células
pulmão, neuroblastoma testicular, doença de Hodgkin, linfoma histocítico difuso e
outros [9, 62, 67]. Muito trabalho sintético recente sobre podofilotoxinas tem concentrado
no projeto de análogos mais solúveis em água. Embora a podofilotoxina
OH AcO
OH OH
O O
t-BuOCOHNO
O HO O
OHH O OHH
OH OAc OAc
OCHOC H OCHOC H
6 5 6 5
taxotere
bacatina III
H
O OH
OU 1
N F CH 3
F R2 CH 3
O
CH 3
H H
N C 6H 5 O CH 3
N H OH O
H H OAc
OH
H CO C OH OCOC 6 H 5
3 2
OAc taxol (paclitaxel); R 1 = COCH , R 2 = HNCOC H
OCH N 3 6 5
3 H COOCH Taxotere (docetaxel): R 1 = H, R 2 = HNCOOC (CH )
vinflunina 3 3 3
O OPO3Na2
O
R
O
OH O CH OH
OCH
3
O 2
O CO H OCH OCH
3
O 2 hidroxiácidos 3
O OCH
CH OH 3
2 fosfato de combretastatina A-4
CO H
2
H CO OCH
3
3 OH
O
cis-picro
etoposídeo (VP-16): R = CH3 O lactona
teniposídeo (VM-26): R =
S
OCH CH
3
3 N
H H CO HO
3
O OCH
3
H COOH H CO
3 O O OCH3
H pervilleine A O OCH
HO 3
ácido betulínico
H
OCH NH
O 3 2
OCH
3
HO O OH OH
H O O
OH COOCH N
O 3 F N
silvestrol exatecan
O
OCH
3 HO
O
Fig. 10.3 Compostos antineoplásicos e seus derivados
se liga à tubulina em um local diferente daquele dos alcalóides de Catharanthus , a droga tem
nenhum efeito na estrutura ou função microtubular, mas inibe a topoisomerase II [67].
O podophyllum americano ( P. peltatum ) contém 4 a 5% de resina podophyllum,
enquanto a espécie indiana ( P. hexandrum ) contém 7 a 16%. A variação em
A porcentagem de resina é atribuída a diferenças sazonais, idade da planta e

atitude
e baixas[68-70]. A resina
quantidades de P. hexandrum
de peltatina contém aprox.
[71]. Infelizmente, 40% indiana
a espécie de podofilotoxina
P. hexandrum
Royle (Berberidaceae), tornou-se uma espécie criticamente ameaçada. Um estudo recente
visando a domesticação da planta na região do Himalaia [72] relatou que

as plantas cultivadas em alta altitude contêm alto conteúdo de podofilotoxina [69], e
o conteúdo aumenta com a idade da planta [70]. Um dos principais problemas
associada à utilização de P. hexandrum é sua longa fase juvenil e seu baixo caráter
capacidade de fixação das plantas, resultando em problemas de seleção. Além disso, suas
sementes tomam
muito tempo para germinar [72].
10.4.2 Vinblastina
As propriedades medicinais de Catharanthus roseus foram descritas na tradição

medicina internacional e popular de vários países. Os efeitos benéficos do seu extrato em
diabetes mellitus eram conhecidos, mas mais tarde princípios ativos que suprimem a neoplasia
também foram isolados. Os extratos produziram quatro indóis monoterpenóides diméricos
ativos
alcalóides - vinblastina, vincristina, vinleurosina e vinrosidina. O catharanthus
alcalóides são agentes específicos do ciclo celular, semelhantes à colchicina e à podofilotoxina,
bloquear a mitose e causar parada da metáfase. Embora a vincristina e a vinblastina tenham
propriedades antiproliferativas, ambos têm padrões diferentes de efeito citotóxico e
usado em conjunto nos últimos 40 anos (aprovação da FDA recebida em 1963 e
1965, respectivamente) [73].
Navelbina (Vinorelbina), vinblastina (Velban) e vincristina (Oncovin) são
usado clinicamente [74] A vinblastina introduz uma cunha na interface do
moléculas de tubulina, interferindo assim na montagem da tubulina e induzindo a
associação de tubulina em agregados espirais à custa do crescimento de microtúbulos,
o que pode ser um alvo atraente para o planejamento de medicamentos [75]. Vários análogos de
vinilo
blastina e vincristina também estão em uso clínico (Tabela 10.1), como vinorelbina e
vindesina [76].
10.4.3 Taxol
O taxol, um diterpeno, é a mais recente droga antineoplásica de origem natural. Entre 1960
e 1982, a NCI avaliou 3500 amostras de plantas principalmente contra leucemia de camundongo
linhas celulares L1210 e P388. O Taxol foi o resultado desse programa e obteve
da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA para o tratamento de
câncer de ovário em 1992 e câncer de mama metastático em 1994 [77]. O Taxol foi o primeiro
de T. brevifolia (a casca contém 0,01 a 0,03% de taxol) durante a década de 1960 e
posteriormente da casca de T. baccata e outros Taxus spp. Este longo desenvolvimento
devido ao suprimento limitado associado à morte da planta após a remoção
da casca. O paclitaxel e seus derivados agem ligando a tubulina sem permitir
despolimerização ou interferindo no conjunto da tubulina [78, 79].
A Bristol-Mayers Squibb, EUA, está produzindo taxol (droga) no nível comercial.
Estima-se que serão necessários anualmente cerca de 50 kg de taxol para o tratamento

de aprox. 12.500 mulheres somente nos EUA. A demanda mundial atual pode
toque em 250 kg por ano. As agulhas contêm quantidades equivalentes ou até mais altas de
10-desacetilbacatina III (DAB) em quatro espécies de Taxus, T. brevifolia, T. baccata,
T. canadensis, T. cuspidata , que é uma fonte renovável. DAB é convertido em
paclitaxel e no taxotere analógico mais potente [80].
O taxol, que entrou no mercado de medicamentos genéricos no início dos anos 90 [81], é
agora em grande parte por culturas celulares Taxus [82] ou por meios semi-sintéticos de
produzido
precursores avançados (por exemplo, bacatina III) que são facilmente disponíveis nas agulhas de
Plantas de táxi como fonte renovável [77, 83]. O fornecimento contínuo de taxol e seus
precursores para síntese adicional continuarão a depender da planta (agulhas) ou
sistema de cultura de células [77, 84] que se tornou uma alternativa comercialmente viável.
UMA
Foi alcançado um nível de produção de paclitaxel de 140 a 295 mg / l em culturas de células de
T. baccata , tornando-o um sistema de produção comercialmente viável [82, 85].
10.4.4 Camptotecina
A camptotecina (CPT) foi isolada por Wall e colegas de trabalho [86] dos chineses
árvore Camptotheca acuminado e é usado no tratamento gástrico, retal, cólon e bexiga
cancros. Govindachari e Viswanathan [87] isolaram camptotecina e 9-metoxi
camptotecina de uma planta não relacionada, Mappia foetida (mais tarde denominada
Nothapodytes
nimmoniana ). Posteriormente, também foi isolado do Merriliodendron megonpum,
Nothapodytes nimmoniana (ambos da família Icacinaceae), Ophrrohiza mugos,
O. pumila (Rubiaceae), Eravatamia heyneana (Apocynaceae) e Mustuea bruno-
nis (Loganiaceae) [103].
Camptotecinas e seus derivados (9-amino CPT, 10-hydroxy CPT, camptothecin,
topotecano e irinotecano) são potentes antitumorais e a topoisomerase I do DNA inibe
agentes agentes. A molécula básica apresentava baixa solubilidade na fase aquosa e foi
encontrada
ser citotóxico demais; portanto, foram feitas tentativas para desenvolver novas soluções solúveis
eficazes
derivados [74]. O topotecano foi aprovado para uso nos EUA em 1996, e outros
derivados estão em ensaios clínicos [18].
10.4.5 Outros
Vários compostos diversos foram isolados em um projeto intitulado “Novas estratégias

para agentes antineoplásicos derivados de plantas ”com um National Cooperative Drug
Discovery
Grupo (NCDDG) do Instituto Nacional do Câncer (NCI), EUA. De várias
Atualmente, esses compostos estão sendo investigados por sua atividade anticâncer
incluindo ácido betulínico, pervilleína A e silvestrol [20].
Cephalotaxus harringtonia (Cephalotaxaceae, Gymnosperm) contém vários
alcalóides - desoxiarringtonina, harringtonina, homoharringtonina e isoartrite-
tonine - que demonstraram atividade anticâncer contra leucemia em camundongos.

164 K.G. Ramawat and S. Goyal
Homoharringtonine affects a number of cellular pathways leading to apoptosis and

angiogenesis [104]. A synthetic derivative of homoharringtonine is in phase II clin-
ical trials for the treatment of patients with chronic myeloid leukaemia that is resis-
tant to the first line therapy, Gleevec [105].
The combretastatins obtained from Combretum caffrum are from a class of
polyphenolics known as stilbenes, which act as anti-angiogenic agents, causing vas-
cular shutdown in tumours and resulting in tumour necrosis [106]. Its water-soluble
derivative combretastatin A4 phosphate, a disodium phosphate prodrug of combre-
tastatin A4, is in phase II clinical trial [62]. The drug is effective against anaplastic
thyroid cancer and myopic muscular degeneration and is currently in phase II clini-
ensaios clínicos [107]. A combretastatina é um agente de direcionamento vascular; destrói vasos
tumorais
induzem alterações morfológicas nas células endoteliais [95, 108].
Fenoxodiol, um análogo sintético da diadzeína, uma isoflavona presente nos membros
da família Fabaceae ( Pueraria tuberosa, Glycine max ), está sendo desenvolvido para
o tratamento de câncer cervical, ovariano, da próstata, renal e vaginal [109]. Phe-
o noxodiol é um medicamento de amplo espectro que induz a morte de células cancerígenas por
inibição
de proteínas anti-apoptópicas, incluindo XIAP e FLIP [110]. O medicamento está na fase II
e ensaios clínicos de fase III nos EUA e na Austrália, respectivamente [111].
O ácido betulínico, um triterpeno do tipo lupano amplamente distribuído no reino vegetal,
e seus derivados são potenciais agentes anticâncer e anti-HIV, atualmente em clínicas
ensaios [112]. Evidências recentes indicam que o ácido betulínico possui amplo espectro
atividade anticâncer contra vários tipos de células cancerígenas [8].
10.5 Mecanismo de Ação
A maioria dos compostos antineoplásicos age no DNA modificando sua substância química
e natureza física. De um modo geral, todos os medicamentos podem ser categorizados como
agentes como cisplastina, antimetabólitos, por exemplo, 5-flurouracil e metotrexato,
inibidores mitóticos que incluem vincristina, taxol e colchicina e, finalmente, DNA
drogas intercalantes como a actinomicina-D [9].
O câncer é uma doença complexa. Principalmente o câncer é diagnosticado tardiamente
durante
estágios daacarcinogênese,
final ou seja, angiogênese e metástase. Compostos quimicamente diversos
libras têm propriedades diferentes que agem e reagem com o metabolismo celular. Um melhor
compreensão do processo de divisão celular e como diferentes compostos afetam
a formação de tubulina tem influência direta no tratamento do câncer. O quimiopreventivo
O papel das moléculas na dieta foi apresentado acima. Moléculas que afetam os três
fases do câncer, particularmente as metástases, estão em demanda. Cada vez mais evidências
sugerem
confere um papel tão multidimensional do resveratrol. O resveratrol também é capaz de ativar
apoptose, para interromper o ciclo celular ou inibir as vias de quinase [45]. Projetos de drogas,
com base na estrutura de enzimas específicas que desempenham um papel na carcinogênese
(tirosina
quinase) ou replicação de DNA (topoisomerases II), tiveram sucesso na identificação
novos medicamentos anticâncer eficazes. Além disso, muitos produtos naturais são eficazes
inibidores do NF- κB , um câncer, indicando que a fonte desses compostos
Fig. 10.4 Locais de ligação dos medicamentos antimitóticos aos microtúbulos. O paclitaxel se liga ao longo da
face do microtúbulo. A ligação desses compostos resulta na supressão da dinâmica dos microtúbulos
superfície
(adaptado de [115] com permissão)

pode possuir
Gleevec, propriedades
um inibidor antitumorais.
da proteína tirosina[113] Issobcr-abl,
quinase resultoupara
na descoberta dede
o tratamento
leucemia mielóide crônica [114].
Os microtúbulos, os principais componentes do citoesqueleto, são longos, filamen-
polímeros proteicos tubulares, essenciais em todas as células eucarióticas. Eles jogam um
papel crucial na manutenção da forma celular, na sinalização celular e na divisão celular.
Microtúbulos são compostos de heterodímeros α - e β- tubulina (100.000 dalton em
massa) dispostas na forma de tubos cilíndricos com vários mícrons de comprimento [115].
Micro-
túbulos estão envolvidos na separação de cromossomos duplicados de uma célula durante
mitose. Isso os torna um alvo importante para os medicamentos anticâncer. Compostos químicos
libras que interferem com microtúbulos, como alcalóides da vinca e taxanos, são
agentes quimioterapêuticos importantes para o tratamento do câncer. Vincristina, taxol
e outros inibidores mitóticos se ligam a locais específicos nos microtúbulos (Fig. 10.4).
A atividade anticâncer dos medicamentos direcionados a microtúbulos reside em seus efeitos
inibitórios
na dinâmica dos microtúbulos do fuso, em vez de seus efeitos no polímero do microtúbulo
massa [116]. Há evidências crescentes mostrando que mesmo pequenas alterações no
A dinâmica dos microtúbulos pode envolver o ponto de verificação do fuso, interrompendo a
gressão na mitose e eventualmente levando à morte celular apoptótica (Fig. 10.5). Mi-
crotúbulos como alvo de drogas anticâncer são discutidos em outra parte
revisão [115].
Vários novos agentes direcionadores de microtúbulos mostraram atividade potente contra a
proliferação de várias células cancerígenas, incluindo células que mostram resistência ao
medicamentos direcionados a microtúbulos. Os agentes que interagem com microtúbulos podem
ser agrupados
Fig. 10.5 Células de osteossarcoma humano em diferentes estágios do ciclo celular, com e sem adição de
medicamentos antimitóticos. Os microtúbulos são mostrados em vermelho, os cromossomos em azul e os
cinetóforos
DA mostrando
em os
verde.
estágios da prófase, metáfase, anáfase e telófase da divisão celular. Na presença de
paclitaxel E and vinflunine F cell division is disturbed resulting in blocking of mitosis (adapted
from [91] and [127])

10 Natural Products in Cancer Chemoprevention and Chemotherapy 167
into two distinct functional classes: (i) compounds which inhibit the assembly of
tubulin heterodimers into microtubule polymers (tubulin polymerisation inhibitors,
e.g. vincristine, vinblastine) and (ii) compounds which stabilise microtubules under
normally destabilising conditions (microtubule stabilisers, e.g. paclitaxel). A vari-
ety of diverse natural compounds have been shown to possess a taxol-like ability to
inhibit depolymerisation of microtubules, such as epothilones-A and B, discoder-
molide, eleutherobin, sarcodictyins-A and B, laulimalide, cyclostreptin, peloruside
A and dictyostatin [73]. The effectiveness of microtubule-targeting drugs for can-
A terapia de tratamento tem sido prejudicada por vários efeitos colaterais, particularmente
neurológicos e
toxicidades hematológicas [116].
Outra abordagem utiliza a capacidade de vários compostos, especialmente
agentes direcionadores de microtúbulos, para desligar rapidamente a vasculatura tumoral
existente
Desde [95].dos anos 90, as combretastatinas e N- acetilcolchicina- O- fosfato,
o final
libras que se assemelham às colchicinas e se ligam ao domínio da colchicina nas tubulações.
foram desenvolvidos como agentes antivasculares e estão em ensaios clínicos, por exemplo
fosfato de combretastatina-A-43-O, fosfato de combretastatina A-1, ZD6126, AVE
8062A e TZT-1027 (Tabela 10.1) [115].
10.6 Interações medicamentosas
O uso de medicamentos complementares e alternativos (CAM) por pacientes com câncer em

o mundo ocidental cresceu rapidamente nos últimos anos [117]. Geralmente, câncer
pacientes estão usando CAM com terapia convencional, mas mais de 72% deles não
não informar seu médico assistente sobre CAM [118]. Medicamento anticâncer CAM
podem ocorrer interações farmacológicas, farmacodinâmicas ou farmacocinéticas
nível [119]. As interações no nível farmacocinético envolvem alterações na absorção, dis-
distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento quimioterapêutico. Um dos melhores
exemplos conhecidos de um efeito clinicamente significativo da CAM na farmacocinética
dos medicamentos quimioterapêuticos é o produto à base de plantas, a erva de São João (SJW)
[120].
As interações farmacocinéticas entre a CAM e as drogas oncolíticas ocorrem quando
A CAM inibe ou induz as enzimas metabolizantes (por exemplo, enzimas do citocromo P450,
enzimas da fase II, di-hidropirimidina desidrogenase) ou transportadores de medicamentos (p.
glicoproteína, proteína resistente ao câncer de mama, resistência a múltiplas drogas associada
teins) envolvidas na disposição farmacocinética do medicamento quimioterapêutico [117].
Estudos in vitro foram realizados para investigar o potencial da CAM em
receptores nucleares e induzir enzimas metabolizadoras. Tais atividades têm
demonstrado por apigenina, curcumina, alho, ginseng, kava-kava, quercetina, resver-
controle, silimarina [121], guguggulsterona [122, 123] e vários outros [117]. Baseado em
informações disponíveis atualmente Meijerman et al., 2006 sugeriram que CAM como SJW,
suco de uva, vitamina E, quercetina, ginseng, alho, β- caroteno e Echinacea
deve ser tomado com cuidado, juntamente com a terapia anticâncer, pois essas CAM podem
causar
alterações nas enzimas metabolizadoras de medicamentos.
10.7 Conclusões
O desenvolvimento de medicamentos é um processo longo e caro e, por esse motivo, vários

empresas farmacêuticas reduziram seus gastos com pesquisa e desenvolvimento para
descoberta de drogas de fontes naturais. A partir da discussão acima, é muito
claro que os recursos naturais, particularmente as plantas, são uma excelente fonte de salvação
drogas. Novos compostos também estão sendo descobertos a partir de líquenes,
microorganismos
organismos marinhos.e Portanto, são necessários esforços para colaborar internacionalmente em
um
tentativa de isolar, identificar e estabelecer propriedades biológicas / farmacológicas de
moléculas [124]. Novas ferramentas como RMN de alta resolução, espectrofotômetros de
massa,
e 2-D HPLC são úteis na identificação de uma infinidade de moléculas de plantas e
microrganismos. Os sistemas HTS são capazes de avaliar um grande número de bioativos
moléculas em vários bioensaios. Ao mesmo tempo, é necessário conservar tradi-
conhecimento internacional e popular sobre o uso de plantas medicinais e desenvolver
tecnologia para conservar as plantas. É urgentemente necessário investigar as plantas utilizadas
na medicina tradicional para os espectros completos de metabolismo primário e secundário
lites, e onde um coquetel de plantas é usado, o efeito desse coquetel
reorientação pode ser explorada. O que sabemos ainda é uma ponta do iceberg, temos
ainda para explorar todo o mundo biológico em busca de novas pistas.
Uma combinação de dois e mais medicamentos anticâncer, como taxol e vinblastina
foi relatado para controlar efetivamente o crescimento do câncer e melhorar a qualidade
of life in patients suffering from hormone refractory prostrate cancer [125]. Ad-
ditive and synergistic laboratory interactions with other cytotoxic drugs have been
exploited to allow development of etoposide based multidrug regimens, which are
showing promising activity in several malignancies [126]. Herbs and their prepara-
tions can play important role in increasing the efficacy of established drug, reducing
suffering of the patients and to certain extend, increasing the longevity of life.

Acknowledgements Research on medicinal plants in the laboratory is supported by funds from

UGC under DRS programme and DST under FIST programme. SG thanks UGC for fellowship.
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125 Ackler JR, Tester WJ, Leighton JC (2005) J Clin Oncol 23: 8171
126 Ying QL, Liu Y, Xuan T (2007) Curr Bioactive Comp 3:37
127 Os autores concluíram que o câncer de colo de útero é o principal sintoma do câncer de mama.
Capítulo 11
Artemisinina: Uma Arma Versátil
de Medicina Tradicional Chinesa
Thomas Efferth
Resumo A medicina tradicional chinesa (MTC) ocupa uma posição única entre
todos os medicamentos tradicionais por causa de seus 5000 anos de tradição. Nosso próprio
interesse
produtos naturais da MTC foi desencadeada na década de 90 por lacerações de sesquiterpenos
tons do tipo artemisinina de Artemisia annua L. A primeira descrição do
A erva chinesa Artemisia annua L. ( qinghao , absinto doce) remonta a 168
A Artemisinina AEC ( qinghaosu ) foi identificada em 1972 como o antimalárico ativo
constituinte de Artemisia annua L. Artemisinina e seus derivados são utilizados para
tratamento da malária. Como mostrado nos últimos anos, essa classe de compostos também
mostra
atividade contra células cancerígenas, esquistossomose e certos vírus, ou seja,
tomegalovírus, vírus da hepatite B anc C e vírus da diarréia viral bovina. Interesse-
Por outro lado, a bioatividade da artemisinina parece ser ainda mais ampla e inclui também a
inibição de outros protozoários, como Leishmania, Trypanosoma e Toxoplasma
gondii , bem como alguns trematódeos, fungos, leveduras e bactérias. A análise de seus
perfil completo das atividades farmacológicas, bem como a elucidação de moléculas
modos de ação e a realização de ensaios clínicos, elucidam ainda mais a
pleno potencial desta arma versátil da natureza contra doenças.
Palavras-chave Artemisinina · Câncer · Quimioterapia · Malária · Farmacognosia ·

Esquistossomose · Medicina tradicional chinesa · Infecções virais
Abreviação
MTC Medicina tradicional chinesa
T. Efferth (B)
Centro Alemão de Pesquisa do Câncer, Biologia Farmacêutica (C015),
Im Neuenheimer Fedl 280, 69120 Heidelberg, Alemanha,
e-mail: t.efferth@dkfz.de

174 T. Efferth
11.1 Introdução
A medicina tradicional chinesa (MTC) compreende medicamentos de plantas,

animais e minerais, acupuntura, moxabustão e outras práticas. Pré-ervas
As inscrições consistem em um número variável de plantas medicinais diferentes e são usadas
como
extratos, decocções, misturas e chás. Entre todos os medicamentos tradicionais, o TCM
comanda uma posição única por causa de seus 5000 anos de tradição. Portanto, pode

Suponha-se que muitas
Até recentemente, a MTCprescrições
tem sido ineficazes tenham
freqüentemente desaparecido
vista com algumaoceticismo
longo dopelos
tempo. Un-
países
ocidentais.acadêmica. Por outro lado, exemplos proeminentes de terapias isoladas
medicina
derivados de plantas chinesas são estabelecidos na medicina moderna sem
tratados com a mesma relutância que os produtos fitoterápicos tradicionais. Entre eles
são os bloqueadores dos canais iônicos tetrandrina ( Stephania tetrandra ), o estimulador do
SNC
efedrina ( Ephedra sinica ) e os agentes anticâncer bem conhecidos camptotecina
de Camptotheca acuminata e paclitaxel de Taxus chinensis . Desde natural
produtos representam uma fonte valiosa de descoberta e desenvolvimento de medicamentos,
houve
interesse recentemente próspero em compostos quimicamente caracterizados derivados
de TCM [1-3].
Nosso próprio interesse em produtos naturais da MTC foi acionado nos anos 90 por
lactonas sesquiterpênicas do tipo artemisinina de Artemisia annua L. [4]. Apart
da artemisinina, que é o foco deste capítulo, analisamos fitoquímicos e
aspectos biológicos moleculares de produtos naturais derivados de MTC. Os modos de
foram estudadas ações sobre compostos conhecidos com moléculas celulares e moleculares
ainda desconhecidas
mecanismos como trióxido de arsênico, homoharringtonina, cefalotaxina, berberina,
cantharidina, curcumina, luteolina, escopoletina, isoscopoletina, ascaridina, quinolonas
1-metil-2-undecil-4-quinolona, 1-metil-2-trideca-dienil-4-quinolona e evo-
carpina, os alcaloides da indoloquinazolina, rutaecarpina e evodiamina, e quatro
furocoumarinos anlados [5-19]. Além disso, novos produtos naturais foram isolados
e identificados a partir de plantas derivadas da MTC, algumas das quais apresentaram
crescimento
atividade hibitória contra células cancerígenas, isto é, tetracentronsina, um novo alcaloide indol
(3- (2-hidroxietil) -1H-indole-5-O-beta-D-glucopiranósido) e dois novos fenóis
derivados, 3- { 2 - [(beta-glucopiranosil) oxi] -4,5- (metilenodioxi) fenil } propa-
ácido noico e metil 3- { 2 - [(beta-glucopiranosil) oxi] -4,5- (metileno-dióxido)
fenil } propanoato, dois novos alfa-tetralona (= 3,4-di-hidronaftalen-1 (2H) -ona)
derivados, berchemiasídeo A e B, um novo flavonóide, quercetina-3-O- (2-acetil-
alfa-L-arabinofuranosídeo) e um indol diprenilado, (E) -3- (3-hidroxi-metil-2-
butenil) -7- (3-metil-2-butenil) -1H-indole [20-22].
11.2 Uso da artemisinina na medicina tradicional chinesa
A primeira descrição da erva chinesa Artemisia annua L. ( qinghao , verme- doce)

madeira) remonta a 168 AEC. A planta foi mencionada nas prescrições de 52
doenças no túmulo de Mawangdui da dinastia Han. A próxima tradição histórica
é do ano 1086, escrito por Shen Gua. No “Manual de Prescrições para
11 Artemisinina: Uma Arma Versátil da Medicina Tradicional Chinesa 175
Fig. 11.1 Mudas de Artemisia annua para a produção sustentável de artemisinina (com permissão
Dr. Joachim Stadler, GE Healthcare, Bio-Sciences, Freiburg, Alemanha)
Tratamento de Emergência ”Ge Hong (281-340 CE) recomendou folhas preparadas com chá
para tratar febre e calafrios. O “Compêndio da Materia Medica ” publicado por Li
Shizen em 1596 citou a receita de Ge Hong. No curso da Guerra do Vietnã,
o governo chinês iniciou um programa de pesquisa antimalárica para sistematicamente
procure plantas antimaláricas de MTC para apoiar o exército vietnamita. Esta tarefa foi
certamente não é fácil de cumprir durante a Revolução Cultural na China [23]. Como são-
Como resultado, a artemisinina ( qinghaosu ) foi identificada em 1972 como a substância
antimalárica de
componente ativa
Artemisia annua L. [24, 25]. Hoje, a artemisinina é amplamente utilizada em
todo
mundo o mundo.
para combater cepas de Plasmodium resistentes a medicamentos , malária cerebral e
malária em crianças [26]. Desde a colheita das plantas de Artemisia annua na natureza
satisfazer os requisitos para uma produção sustentável de artemisinina, as cultivares
são criados em plantações e estufas (Fig. 11.1). Enquanto Artemisia annua e
artemisinina foram avaliadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) com muito
relutância por muito tempo, todo o potencial foi recentemente reconhecido.

11.3 Modo de ação da artemisinina
Nos parasitas da malária, a artemisinina atua por um mecanismo de duas etapas. É ativado pela
primeira
por vez intraparasítico, que catalisa a clivagem do endoperóxido. o
heme-ferro
Plasmodium trofozoítos e esquizontes viver dentro das células vermelhas do sangue.
Hemoglobina
176 T. Efferth
serve como fonte de aminoácidos, sendo absorvido pelos parasitas em vacúolos alimentares
onde a degradação enzimática ocorre [27, 28]. A liberação de ferro heme durante
A digestão da hemoglobina facilita a clivagem da porção endoperóxido por
uma reação de Fe (II) Fenton. A quebra da ponte de endoperóxido resulta na
geração de espécies reativas típicas de oxigênio, como radicais hidroxila e super-
ânions de óxido. Eles danificam as membranas dos vacúolos de alimentos e levam a autodiges-
[29, 30]. Além disso, a decomposição mediada por heme-ferro (II) da artemisinina
gera espécies radicais centradas no carbono [31-33]. A clivagem da endoperoxicidade
A ligação ide da artemisinina e seus derivados leva à alquilação do heme e alguns
Plasmodium proteínas especicos, incluindo o P. falciparum em translação controlada
proteína tumoral (TCTP).
Como o armazenamento de ferro das células tumorais é geralmente muito menor que o de
eritrócitos
trócitos, mas é maior nas células tumorais em comparação às células normais [34], a
surge a questão de saber se o ferro também pode desempenhar um papel na ação inibitória de
artemisininas em direção a células tumorais [35]. A taxa de crescimento de um tumor foi
significativa
retardado pela administração oral diária de sulfato ferroso seguido de di-
droartemisinina. Não foi observado efeito significativo de retardo no crescimento do tumor em
ratos
tratado com di-hidroartemisinina ou sulfato ferroso sozinho. O tratamento medicamentoso
não afetou significativamente o peso corporal em comparação com implantes de tumor não
tratados
animais, e nenhum efeito tóxico aparente foi observado após o tratamento medicamentoso [36].
Ferro
sulfato(II)
de glicina (Ferrosanol) e transferrina aumentaram a citotoxicidade da arte livre
sunato, artesunato microencapsulado em maltosil- β- ciclodextrina e artemisinina
em relação às células de leucemia CCRF-CEM e astrocitoma U373 em comparação com a
artemisininas aplicadas sem ferro [37]. Inibição do crescimento por artesunato e ferroso
ferro correlacionado com indução de apoptose. O efeito do ferro ferroso e da
a ferrina foi revertida pelo anticorpo monoclonal RVS10 contra a receptina transferrina
que compete com a transferrina na ligação ao receptor. Os valores de IC
50
oito derivados diferentes da artemisinina no painel da linha celular NCI foram
associada à expressão de mRNA do microarray de 12 genes envolvidos na absorção de ferro
e metabolismo para identificar fatores celulares responsivos ao ferro que melhoram a atividade
de artemisininas. Essa análise apontou acônitos mitocondriais e ceruloplasmina
(ferroxidase). Curiosamente, a exposição de artemisininas produz apenas ou apenas
citotoxicidade em células mononucleares do sangue periférico normal (PBMC). A absorção
aumento do ferro nas células e tecidos em crescimento, e a captação de transferrina é
relacionado à taxa de proliferação de células tumorais [38]. Captação celular de ferro e inter-
a internacionalização é mediada pela ligação de complexos transferrina-ferro à
receptor de ferrina (CD71), expresso na membrana da superfície celular, e subsequente
endocitose. A expressão de CD71 em tecidos normais é limitada, por exemplo, às epi-
derme, pâncreas endócrino, hepatócitos, células de Kupfer, testículos e hipófise, enquanto
a maioria dos outros tecidos é negativa para CD71 [39]. Em contraste, o CD71 é expresso em
muitas
quantidades maiores em células proliferativas e malignas [40-42] e é amplamente distribuído
entre tumores clínicos [39]. Descobrimos que a expressão de CD71 era muito maior
nas células tumorais CCRF-CEM e U373 (48-95%) do que nas células mononucleares
periféricas
células sanguíneas de doadores saudáveis ( < 2%) [37]. Isso levanta a possibilidade atraente
que tumores que expressam mais CD71 do que células normais são afetados preferencialmente
por tratamentos combinados de transferrina ou ferrosanol mais derivados de artemisinina

tives. A descoberta de que o sulfato de glicina de ferro (II) aumentou a ação das artemisininas
é interessante, pois o Ferrosanol está em uso clínico há muitos anos. Conseqüentemente,
artemisininas podem ser aplicadas com segurança em combinação com Ferrosanol em uma
clínica
configuração.
Se o estresse oxidativo e os íons de ferro também desempenham um papel nas ações das
artemisininas
A presença de outras doenças como infecções virais ou esquistossomose permanece
desconhecido.
11.4 Atividade contra a malária

A resistência aos medicamentos antimaláricos se espalhou e se intensificou nas últimas décadas
apresenta um sério desafio global. Estima-se que 300 a 500 milhões de seres humanos
e representa
são infectados todos os anos e que 1,5 a 2,5 milhões de pessoas morrem de malária
aliado [43, 44]. O desenvolvimento de novos medicamentos não tem acompanhado o ritmo,
mesmo
problema.piorando a
A artemisinina e seus derivados são, portanto, promissores novos fármacos no
que se espera aliviar o fardo da malária em todo o mundo.
As combinações de medicamentos à base de artemisininas oferecem uma possibilidade
efetiva
terato de
resistência aos medicamentos [45]. Regimes combinados prolongam a vida útil
terapêutica
de medicamentos antimaláricos existentes. A probabilidade de uma cepa mutante de
Plasmodium
simultaneamente exerceria resistência a dois medicamentos com diferentes modos de ação
e diferentes alvos terapêuticos são baixos. Combinações de drogas são geralmente
para melhorar a eficácia do tratamento e retardar a seleção de medicamentos resistentes a
parasitas [46].
medicamentos
Apesar da recomendação da OMS de usar a combinação à base de artemisinina
apias, a fim de evitar o surgimento de resistência à artemisinina, a implantação geral
o desenvolvimento de tais regimes de combinação ainda era insatisfatório [47]. Por esta razão,
A OMS proibiu a artemisinina em monoterapia em 2006.
As artemisininas provaram ser valiosas nas combinações de medicamentos, pois são capazes
de o número de parasitas em aproximadamente 10 4 por ciclo assexual [26, 48].
reduza
As artemisininas são ativas dentro de 48 a 72 h [49, 50]. Isso reduz consideravelmente o
número de parasitas a serem mortos por uma droga parceira em um regime combinado. Desde a
inibem a produção de gametócitos, as artemisininas são capazes de reduzir a transmissão
missão [51].
Outra característica favorável das artemisininas é que elas são ativas em
bem como formas graves de malária. A malária grave não para com a limpeza
parasitemia. Mesmo que os parasitas sejam eliminados, os sintomas clínicos associados à
malária cerebral pode piorar. Além do cérebro, outros órgãos como rins
ou pulmões também podem ser feridos na malária grave. A artemisinina foi comprovada como
um
medicamento antimalárico eficaz para o tratamento da malária cerebral [52]. Artemisinina
os derivados revelam uma tolerabilidade muito boa [53, 54]. Hematoma leve e reversível
anormalidades lógicas e eletrocardiográficas, como neutropenia e primeiro grau
bloqueio cardíaco, têm sido observados com pouca frequência. Neurotoxicidade, por exemplo,
ataxia, arrastada
178 T. Efferth
fala e perda auditiva foram relatadas em poucos pacientes [55]. Devido à falta deles
efeitos colaterais graves, as artemisininas também são adequadas para o tratamento da malária
crianças [56].
em
A eficácia da artemisinina e seus derivados em combinação com anti-
medicamentos contra a malária tem sido demonstrado em numerosos estudos clínicos. Meta-
análises recentes
fornecer evidências convincentes do sucesso de regimes contendo artemisinina para
malária por Plasmodium falciparum não complicada em termos de resposta ao tratamento
e perfil benéfico dos efeitos colaterais.
Uma metanálise de Bakshi et al. [57] investigaram um total de 1869 pacientes tratados
com artemeter e lumefantrina (AL). Os efeitos adversos mais comumente relatados
afetaram os problemas gastrointestinais (dor abdominal, anorexia, náusea, vômito,
sistema nervoso central (dor de cabeça, tontura). Prurido e erupção cutânea foram
relatado por mais de 2% dos pacientes. Não houve neoplasias graves ou persistentes.
efeitos colaterais lógicos e nenhum evento cardíaco clínico adverso. Mais de 90% dos
relataram eventos adversos, muitos dos quais se sobrepuseram consideravelmente aos
sintomatologia ou evolução da malária aguda, foram classificadas de leve a moderada
tensão.
Omari et al. [58] relataram nove estudos ( n = 4547 pacientes) que testaram os seis
regime posológico de AL. A falha total no dia 28 para AL foi menor quando comparada
com amodiaquina mais sulfadoxina-pirimetamina, mas não com cloroquina mais
sulfadoxina-pirimetamina. Em comparações com combinações derivadas de artemisinina,
AL teve melhor desempenho que amodiaquina mais artesunato, pior que meflo-
salino mais artesunato e semelhante ao di-hidroartemisinina-naftoquina-trimetoprim.
Os autores concluem que o regime de seis doses de AL parece mais eficaz do que
regimes antimaláricos que não contêm derivados da artemisinina.
Outra meta-análise de 16 estudos randomizados ( n = 5948 pacientes) estudou a
efeitos da adição de artesunato ao tratamento padrão [54]. Insuficiência parasitológica
a urina foi menor com 3 dias de artesunato no dia 14 e no dia 28. A depuração do parasita foi
significativamente mais rápido. Recrudescência e transporte de gametócitos foram
substancialmente
reduzido. A ocorrência de eventos adversos graves não diferiu significativamente entre
artesunato e placebo.
A meta-análise de Bukirwa e Critchley [59] incluiu quatro ensaios com 775
participantes e compararam sulfadoxina-pirimetamina e amodiaquina (SP mais
AQ) com sulfadoxina-pirimetamina mais artesunato (SP mais AS) no tratamento de
malária complicada por Plasmodium falciparum . SP mais AQ tiveram melhor desempenho
trolling tratamento falha no dia 28, mas não foi tão bom quanto SP mais AS na redução
transporte de gametócitos no dia 7.
Sete ensaios clínicos randomizados de 4472 crianças foram incluídos na metanálise de
Obonyo et al. Os autores compararam a eficácia da amodiaquina mais sulfa-
terapias combinadas à base de doxina / pirimetamina (AQ + SP) versus artemisinina
(ACT) no tratamento da malária não complicada. A falha do tratamento de AQ + SP foi
significativamente reduzido em comparação com AS + SP, mas aumentou em comparação com
AL.regimes
Os Todos de tratamento foram seguros e bem tolerados.

11.5 Atividade contra o câncer
Nos últimos doze anos, nossos esforços concentraram-se na atividade de

artemisinina e seus derivados em relação às células cancerígenas. Nossos resultados sugerem
oxida-
estresse positivo como mecanismo de artesunato contra células cancerígenas [4], [61-67]. Nós
achamos
que a expressão de tioredoxina redutase e catalase se correlacionou significativamente com a
Valores de IC para artesunato. Células de timoma de camundongo WEHI7.2 selecionadas para
50
peróxido
resistênciade hidrogênio ou transfectados com tioredoxina, o superóxido de manganês
mutase ou catalase mostraram resistência ao artesunato em comparação com a
linha celular [68]. A expressão do mRNA à base de microarrays do di-hidrodiol-desidro-
genase, γ- glutamilcisteína sintase ( γ -GCS; GLCLR ), glutationa S-transferases
GSTM4, GSTT2, GSTZ1 , e microssomal glutationa S-transferase MGST3 corres-
significativamente com resistência ao artesunato no painel da linha celular NCI. Um dez
dência para correlação (0 . 05 < p < 0 . 1) foi observada para GSTA1, GSTA2, GSTP1 ,
e MGST1 . Células MSC-HL13 transfectadas com cDNAs para subunidades pesadas e leves
de γ -GCS foram mais resistentes ao TARV do que células MSV-PC4 transfectadas simulada
[69].
L-butionina sulfoximina, um inibidor de γ- CGC que esgota os pools de glutationa celular,
resistência ART completamente revertida em células MSV-HL13 [70].
Como as células tumorais contêm muito menos ferro que os eritrócitos, mas mais que outros
tecidos normais [34], surge a questão de saber se o ferro pode ser crítico para
ação da artemisinina em relação às células tumorais. Captação celular de ferro e inter-
A normalização é mediada pela ligação de complexos de transferrina-ferro à transferrina.
(CD71) expresso na membrana da superfície celular e subseqüentemente
citose. Enquanto a maioria dos tecidos normais são negativos para CD71, o CD71 é altamente
em tumores clínicos e é amplamente distribuído entre os tumores clínicos [39, 42, 71].
expresso
Descobrimos que a expressão de CD71 era muito maior nos tumores CCRF-CEM e U373.
células mor (48 a 95%) do que nas células sanguíneas mononucleares periféricas de doadores
saudáveis
( < 2%) [37]. O sulfato de ferro (II) glicina (Ferrosanol) e a transferrina aumentaram a
toxicidade do artesunato livre, artesunato microencapsulado em maltosil- β- ciclodextrina,
e artemisinina em relação às células de leucemia CCRF-CEM e astrocitoma U373
emparelhado com artemisininas aplicadas sem ferro [37, 72]. Este efeito foi revertido por
anticorpo monoclonal RVS10 contra o receptor da transferrina, que compete com
transferrina para ligação ao receptor. Esses resultados estão de acordo com os dados de
de outros autores
[36, 73, 74].
O crescimento de novos vasos sanguíneos em relação aos pré-existentes é crucial para que os
tumores
obter acesso a quantidades suficientes de oxigênio e nutrientes [75]. Se os tumores atingirem um
tamanho
onde a difusão sozinha não pode fornecer oxigênio e nutrientes suficientes, um processo
denominado
a angiogênese é promovida por vários fatores pró-angiogênicos ou antiangiogênicos. Como
Como conseqüência, os inibidores da angiogênese suscitaram considerável interesse pelo câncer
tratamento [76]. A artemisinina e seus derivados inibem a angiogênese, como mostra a
vários grupos, incluindo o nosso [77-82].
Em 1996, mostramos pela primeira vez que o artesunato induz apoptose no câncer
células [4]. Este resultado foi posteriormente confirmado por outros [83-87]. Recentemente, nós
analisaram as vias apoptóticas precisas induzidas pelo artesunato [88]. Usando leucêmico
180 T. Efferth
Células T como sistema modelo, mostramos que o artesunato induz células T malignas a
sofrem apoptose pela via das mitocôndrias. Isso foi demonstrado por
induzindo a liberação do citocromo c das mitocôndrias após o tratamento com TARV
seguida pela ativação da caspase-9, a principal caspase envolvida no processo intrínseco
caminho. Por outro lado, nenhuma ativação da caspase-8, a principal caspase para o extrínseco
via, foi visto. Além disso, células deficientes na molécula adaptadora da morte
FADD ou caspase-8 eram pelo menos tão sensíveis à TARV quanto as células parentais. Pele-
investigação dos mecanismos moleculares pelos quais a TARV desencadeia apoptose
revelaram que a TARV induz a via intrínseca da morte pela geração de
espécies de oxigênio (EROs). Isso foi confirmado pelo fato de o antioxidante NAC
bloquear completamente a geração de EROs e, conseqüentemente, inibir a indução de ART
apoptose.
A atividade da artemisinina e seus derivados in vivo foi demonstrada por
vários autores. Moore et al. [36] descobriram que o crescimento de fibrossarcoma em Fisher
344 ratos foram significativamente retardados pela aplicação diária do metabolito ativo
de artemisinina, dihidroartemisinina e sulfato ferroso em comparação com con-
animais de controle. Chen et al. [79] aplicaram um ensaio de membrana corioalantóica (CAM)
em
ovos de galinha. Isso representa um ensaio bem estabelecido para analisar o desenvolvimento

dos vasos sanguíneos
inibidores in vivo.
da angiogênese. Em particular, o ensaio
A dihidroartemisinina CAMsignificativamente
suprimiu é adequado para a atriagem de
neoangiogênese
por meio deste sistema de teste. Esses resultados são concebíveis com os resultados de nossos
investigações próprias [80]. Embebemos os plugues Matrigel com crescimento epitelial vascular
(VEGF), fator de necrose tumoral- α (TNF- α ) e heparina, que atuam como fortes
estímulos para angiogênese. Os plugues Matrigel foram injetados subcutaneamente em
ratos. Nos animais de controle sem tratamento com artesunato, um forte sangue de
o preenchimento dos bujões ocorreu após 4 d. Em contraste, uma redução estatisticamente
vascularização
significante
observada a vascularização do Matrigel em camundongos alimentados com artesunato no
água potável. Para determinar os efeitos in vivo do artesunato no crescimento tumoral,
células de sarcoma KS-IMM Kaposi injetadas subcutaneamente em camundongos nus [80].
Enquanto
um que
forte crescimento tumoral foi encontrado em camundongos não tratados, foi fortemente
suprimido em com artesunato. Esses resultados foram posteriormente confirmados por outros
animais tratados
autores.
thors. Disbrow et al. [89] descobriram que a di-hidroartemisinina inibia a ação induzida pelo
vírus
formação de tumor in vivo. Cães infectados com papilomavírus oral canino desenvolveram-se
tumores na mucosa oral. O desenvolvimento do tumor foi, no entanto, significativamente
hibitado pela aplicação tópica de di-hidroartemisinina. Lai e Singh [90] induziram
câncer de mama em ratos por aplicação de 7,12-dimetilbenzo [a] antraceno (DMBA).
Em comparação aos animais controle não tratados, os ratos alimentados com artemisinina
mostraram
desenvolvimento tumoral eo tamanho do tumor foi menor. Além disso, menos ratos
mostraram múltiplos tumores da mama e menos ratos desenvolveram tumores.
O sucesso do tratamento de tumores de xenoenxerto humano em camundongos nus com
sunate [80] nos inspirou a aplicar artesunato em um ambiente clínico. Nós tratamos dois
pacientes que sofrem de melanoma uveal com base no uso compassivo após
apenas a quimioterapia não foi eficaz para interromper o crescimento do tumor [91].
Geralmente,
essa entidade tumoral tem uma sobrevida média de 2 a 5 meses. Não observamos adições
efeitos colaterais adicionais que excedem os observados com quimioterapia padrão, indicando
que
o artesunato foi bem tolerado. Um paciente teve uma resposta temporária após
a adição de artesunato enquanto a doença progredia sob terapia padrão
apenas com fotemustina. O paciente morreu após 24 meses. O segundo paciente primeiro
experimentou uma estabilização da doença após a adição de artesunato mais ferro
à droga padrão dacarbazina seguida de regressões objetivas de esplênicos e
metástases pulmonares. Este paciente ainda está vivo 47 meses após o primeiro diagnóstico do
estágio
melanoma IV uveal. Esse resultado promissor indica que o artesunato pode ser um valioso
medicamento adjuvante para o tratamento de melanoma e outros tumores em combinação com
quimioterapia padrão. O tratamento de casos únicos de uma célula escamosa da laringe
carcinoma com artesunato [92] e um macroadenoma hipofisário com artemether
foi relatado recentemente [93]. Trilhas clínicas maiores são necessárias para estabelecer
artesunato
para terapia do câncer no ambiente clínico.
11.6 Atividade contra esquistossomose
Estima-se que mais de 200 milhões de pessoas sejam afetadas pela esquistossomose.
causada por flukes sanguíneos ( Schistosoma haematobium, S. intercalatum, S. japon-
icum, S. mansoni e S. mekongi ) [94-96]. Enquanto em alguns países a Schistosomi-
Asis parece estar sob controle, ou seja, Brasil, China e Egito, outras regiões sofrem
desta doença, isto é, na África subsaariana [97, 98]. Os hospedeiros afetados desenvolvem
imuno-
reações lógicas contra os ovos do parasita nos tecidos do hospedeiro, variando de alérgicas
reações em estágios iniciais a morbidade considerável em fases crônicas posteriores.
Tipicamente
sintomas clínicos da esquistossomose são intolerância ao exercício, anemia, retardo cognitivo
desenvolvimento positivo e retardo de crescimento. O Praziquantel é um medicamento padrão
no
tratamento da doença que permite controlar a morbidade nas áreas afetadas [98].
Novamente, os cientistas chineses foram os primeiros a observar que a artemisinina e seus
derivados
ativos eram ativos contra infecções por Schistosoma [99] - resultado que foi subsequentemente
confirmado por autores fora da China (conforme revisado por Utzinger et al. [100]).
Ao contrário do praziquantel, que mostra maior atividade contra vermes adultos
(e esquistossomose muito jovem), estudos detalhados em um modelo de camundongo revelaram
que 2-
esquistossomose de 3 semanas de idade foram mortas mais eficientemente por artemether do
que por [100].
vermes adultosArtemether é mais ativo contra parasitas juvenis do Schistosoma e
previne a morbidade associada à esquistossomose, uma vez que os vermes
não desenvolver [101]. Em combinação com o praziquantel, que é mais ativo contra
vermes adultos, todos os estágios do parasita do desenvolvimento podem ser atacados [102].
Como revisado em uma meta-análise recente de Utzinger et al. [100], 16 randomizados,
foram realizados ensaios clínicos controlados com placebo com artesunato oral durante
infecção por S. japonicum , que demonstrou convincentemente a eficácia de
a droga que combate a doença. Oito ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo
todos foram conduzidos com artemether. A metanálise de Utzinger et al. (2007)
[100] também mostraram a utilidade desse medicamento no tratamento da esquistossomose.
Artemisininas
também revelou um bom perfil de segurança quando usado para prevenir infecções por
esquistossomose
[103, 104].

182 T. Efferth
11.7 Atividade contra infecções virais
11.7.1 Citomegalovírus humano
Embora a TARV e outros derivados da artemisinina tenham sido descritos como antimalária
drogas [24], sua atividade antiproliferativa não se restringe aos protozoários [4, 65]. Nós
investigaram se a TARV tinha atividade antiviral e para identificar possíveis
mecanismos moleculares. Descobrimos que a TAR produziu uma forte inibição da placa
formação do HCMV AD169 e HSV-1, uma inibição parcial do HIV-1, mas nenhuma infecção
infecção pelo vírus influenza A [105]. No que diz respeito ao potencial inibitório do HCMV, é
foi importante demonstrar que vírus com vários fenótipos, ou seja, iso-
mutantes resistentes e cepas de laboratório e clones de vírus recombinantes foram
todos altamente sensíveis ao tratamento com TARV. Um possível mecanismo é fornecido pelo
constatando que os processos regulatórios centrais da célula infectada foram inibidos pela
TARV,
interferindo assim nos requisitos críticos da replicação do HCMV em termos de células
hospedeiras
tipo e metabolismo.
A infecção por citomegalovírus humano (HCMV) pode causar um desenvolvimento
sistema nervoso central de embriões e neonatos [106]. O HCMV pode ser fatal para
adultos munocomprometidos, por exemplo, receptores de transplante de órgãos e pacientes com
síndrome da imunodeficiência adquirida [107]. Além disso, o vírus é indiretamente
na etiologia de certos tipos de tumores (por exemplo, pela interação sinérgica com
indutores de tumores), indicando seu papel na coregulação da proliferação celular
ação [108]. As infecções por HCMV são geralmente tratadas com o nucleosídeo / nucleotídeo
análogos ganciclovir (GCV) e cidofovir (CDV) ou pirofosfato inorgânico
foscarnet analógico [109-111], os quais causam efeitos colaterais adversos e revelam baixa
biodisponibilidade oral [112]. Além disso, a eficácia terapêutica é freqüentemente
comprometida pelo surgimento de isolados de vírus resistentes a medicamentos. Uma variedade
de amino ácidas na proteína quinase UL97 e na polimerase de DNA viral foram
alterações
relatado como causador de resistência a medicamentos [113]. Por esse motivo, a identificação de
novos
medicamentos com atividade para variantes de HCMV resistentes a medicamentos com baixo
nível decolaterais
efeitos toxicidade
são urgentemente necessários. Um possível mecanismo é fornecido pela
descoberta
processos regulatórios centrais da célula infectada foram inibidos pela TARV,
interferir com os requisitos críticos da replicação do HCMV em termos de células hospedeiras
tipo e metabolismo. Em particular, a replicação do HCMV é fortemente coregulada
via de ativação celular, mediada por interação direta ou indireta com
factores de ligao ao ADN celular, tais como NF- κ B ou SP1. Esses fatores fornecem uma
importante
determinante da interação célula-vírus-hospedeiro. Além disso, existem vários exemplos
demonstrando que os compostos químicos que interferem nas vias de ativação da celulose
fatores de transcrição celular (por exemplo, a via de transdução de sinal incluindo
proteína cinase p38 ativada) possuem forte efeito inibitório sobre a replicação
de HCMV. Como a ART e outros derivados da artemisinina capturaram a atenção
de cientistas e médicos preocupados com o tratamento da malária por sua atividade
cepas de Plasmodium resistentes a múltiplas drogas [51], estávamos interessados em analisar
se a TARV era ativa em relação ao HCMV resistente a medicamentos. De fato, observamos
que a cepa AD169-GFP314 resistente ao GCV foi inibida com eficácia semelhante à
o vírus AD169-GFP parental sensível a medicamentos. É óbvio a partir dessas experiências
com HCMV resistente ao GCV, que os mecanismos inibitórios putativos da TARV devem
diferem dos do inibidor de DNA polimerase GCV.
Ficamos ainda mais intrigados com a questão de como o efeito anti-HCMV é
medido no nível celular. Após a infecção de células cultivadas com HCMV,
diate precoce (por exemplo, IE1-72, IE2-86), precoce (por exemplo, UL84) e genes tardios (por
exemplo,
são UL94)
expressos. Produtos genéticos IE são essenciais para a subsequente expressão de vírus
genes precoces e tardios, todos envolvidos na replicação viral. Uma redução no
A expressão de IE2-86 é geralmente considerada uma limitação crítica na replicação viral
uma vez que os produtos do gene IE2 são essenciais para a infecção pelo HCMV [114]. É
também
É nota-que o promotor imediato imediato do promotor viral (além de outros
importante
promotores) contém locais de ligação para Sp1 e NF- κB e, portanto, é
sujeito a ambos os fatores [115]. Assim, as vias de ativação envolvendo Sp1 e NF- κ B
são fatores importantes no início do ciclo de replicação viral e podem ser
crítico no mecanismo de inibição da ART do HCMV. Em particular, a réplica
A infecção pelo HCMV é estritamente regulada por vias de ativação celular, mediadas por
a interação direta ou indireta com fatores de ligação ao DNA celular, como NF- κ B
ou Sp1 [116, 117]. Esses eventos regulatórios são necessários para replicação viral e pro-
um determinante importante da eficiência da multiplicação de vírus. O presente inves-
demonstrou que a ART inibe as atividades de ligação ao DNA induzidas pelo HCMV
de ambos NF- κ B e Sp1. Para NF- κ B e Sp1, observamos uma redução drástica
na síntese da proteína Sp1 induzida pelo HCMV sob tratamento ART, o que explica (em
menos na maior parte) a reduzida atividade de ligação ao DNA. Essa é uma pista de que os anti-
A atividade citomegaloviral é mediada pela inibição da transativação de NF- κB e
Fatores de transcrição Sp1. Embora tenhamos demonstrado que a ligação de NF- κB e Sp1
atividades são alvos moleculares da TARV, não podemos descartar a possibilidade de que outras
mecanismos também podem contribuir para a ação antiviral da TARV. Infecção inativa
verificou-se que fibroblastos humanos com HCMV causam uma rápida ativação de células
PI3-K. PI3-K regula a fosforilação de um número de cinases na sinalização celular
cascatas, incluindo Akt (também conhecida como proteína cinase B), dependente de AMP
cíclico
cinase (proteína cinase A), algumas isoformas da proteína cinase C e do ribossomo S6
cinases p70 e p85 (p70S6K e p85S6K, respectivamente). Akt e p70S6K são dois
efetores a jusante do PI3-K e são fortemente ativados contra infecções por HCMV
de maneira semelhante à ativação dependente de PI3-K de NF- κB e Sp1 [118].
A ativação de Akt é necessária para a replicação do DNA do HCMV. É muito provável que o
TARV
a inibição da replicação do HCMV é direcionada para o estágio inicial da sinalização viral.
Em particular, essas cascatas de quinase são sugestivas de envolvimento que já estão
induzida pela interação dos ligantes virais com o receptor celular. Assim,
A combinação da atividade PI3-K inibe a replicação viral e a sinalização induzida por vírus
[118].
Atualmente, um número limitado de medicamentos é usado para o tratamento de uma doença
sistêmica
infecção peloouHCMV reativada localmente: (1) ganciclovir (GCV), (2) seu pró-fármaco
ciclovir, (3) cidovovir (CDV), (4) foscarnet (FOS) e (5) fomivirsen. Mesmo assim,
cada uma dessas drogas tem várias desvantagens. Primeiro, esses compostos antivirais
geralmente são administrados por via intravenosa ou intravítrea, exceto o valganciclovir,
184 T. Efferth
que possui biodisponibilidade oral melhorada. Além disso, tratamento prolongado com
cada um desses medicamentos é frequentemente acompanhado por efeitos colaterais graves.
Além disso,
GCV, valganciclovir, CDV e FOS têm mecanismos de ação semelhantes por
direta ou indiretamente, a DNA polimerase viral. Tratamento com qualquer
esses agentes antivirais podem, portanto, resultar no surgimento de um ou mais
mutantes multirresistentes do HCMV [119, 120]. Essas considerações promoveram uma
busca intensa por novos agentes terapêuticos seguros, potentes e que atuem como alternativa
alvos antivirais.
Demonstramos que a atividade antiviral da TARV contra o CMV não é restrita
para estirpes humanas, mas também inclui CMVs animais, em particular RCMV [121]. A
Uma característica importante parece ser a descoberta de que o aumento da concentração
intracelularnadepresença
operações ferro de TARV aumentam significativamente sua atividade anti-CMV. este
efeito estimulante foi demonstrado por várias observações: (1) tratamento de CMV-
fibroblastos infectados com TAR combinado com ferro ferroso (Ferrosanol) e / ou solução
transferência de sangue resultou em maior supressão da replicação viral; (2) a expressão
adesão de um marcador de superfície celular (Thy-1), que está associado ao processo
inflamatório
efeito pró-inflamatório.
da infecção por CMV e que não é afetado por medicamentos antivirais estabelecidos,
é fortemente influenciado pelo tratamento com TARV; (3) a atividade antiviral da TARV contra
O CMV também pode ser demonstrado in vivo usando o modelo RCMV / rato; e finalmente,
(4) a atividade antiviral da TARV é aditiva quando aplicada em combinação com
medicamentos convencionais, como GCV, CDV e FOS. A última descoberta pode ser
particularmente
útil no tratamento da doença pelo HCMV infligida por vírus mutantes resistentes
importante para medicamentos antivirais convencionais [122]. GCV, CDV e FOS são todos
direcionados
alvo idêntico adeum
replicação viral (isto é, síntese de DNA mediada pelo DNA viral
polimerase) e, consequentemente, resistência cruzada conferida pela polimerase
mutações têm sido freqüentemente relatadas [113]. A combinação de medicamentos com
diferentes modos de ação podem atrasar o desenvolvimento de resistência a medicamentos em
uma clínica Portanto, o uso de um medicamento antiviral direcionado a uma via alternativa e
configuração.
não interfere nas atividades dos medicamentos antivirais convencionais parece altamente
promissor. Além disso, o Ferrosanol é um medicamento clinicamente aprovado e tem sido
em uso prático por muitos anos. É um medicamento seguro, sem toxicidade grave e pode,
portanto, seja combinado com segurança com ART.
11.7.2 Vírus da hepatite B humana (HBV)
A família Hepadnaviridae é formada por um grupo de vírus altamente específicos para cada
espécie
compartilham a presença de uma polimerase de DNA endógena com transcrição reversa
atividade lática [123-125] e cujo genoma nos virions maduros é formado por uma
DNA circular parcialmente de fita dupla (pdsDNA) no qual ambas as fitas são mantidas
'
juntos por ligação de hidrogênio entre as extremidades 5 dos dois fios [126]. 1
membro dessa família, o vírus da hepatite B humana (HBV), é caracterizado por sua
hepatotropismo alto. Este vírus pertence ao gênero Orthohepadnavirus e não é
citopático em si, embora possa causar hepatite fulminante aguda [127] ou crônica

doença hepática que pode evoluir para cirrose e, eventualmente, carcinoma hepatocelular
noma [128]. Apesar da disponibilidade de uma vacina eficaz e segura contra o HBV,
a infecção por esse vírus é um importante problema de saúde mundial [129, 130]. Al-
embora várias estratégias farmacológicas estejam sendo implementadas atualmente para tratar
pacientes afetados, nenhuma terapia antiviral eficaz contra a infecção pelo HBV ainda foi
totalmente desenvolvido.
Em uma investigação recente, um grupo de produtos naturais de ervas medicinais usadas em
O TCM foi testado quanto à sua atividade anti-HBV [131]. Entre eles, artemisinina e,
em particular, o seu artesunato derivado semissintético exibiu as mais interessantes
propriedades. Além disso, seu interesse é aumentado pela existência de efeitos sinérgicos
lamivudina na ausência de toxicidade induzida por drogas nas células hospedeiras, o que pode
ser uma característica importante devido ao problema frequente na prática clínica de
infecção por cepas de HBV resistentes à lamivudina.
A faixa de concentrações nas quais o artesunato estava ativo contra o HBV ( >
10 μM ) foi bastante semelhante ao relatado anteriormente por sua atividade vs.
tomegalovírus [105]. Curiosamente, esses níveis estão próximos da concentração de
medicamentos
atingidas no plasma de pacientes quando este medicamento é usado no tratamento antimalária
mentos ( Å 7 μ M) [132].
Da mesma forma que a artemisinina e o artesunato, o composto modelo lamivudina induziu
uma inibição pronunciada da liberação de HBsAg e / ou DNA viral em concentrações a
qual viabilidade da célula hospedeira não foi afetada. Esse efeito foi semelhante ao
anteriormente
relatado por outros autores em células HepG2 2.2.15 [133].
Embora o artesunato tenha induzido uma inibição paralela nos genes HBsAg e HBV-DNA
Além disso, a inibição dependente da dose induzida por artemisinina na secreção de HBsAg foi
iniciada.
acompanhada por uma liberação aprimorada de HBV-DNA (principalmente formas de rcDNA).
Esse efeito paradoxal foi observado anteriormente quando as células HepG2 2.2.15 foram
tratado com drogas reativas ao DNA, como Bamet-UD2 ou cisplatina [134]. Um similar
comportamento observado em diferentes circunstâncias experimentais foi sugerido
devido à inibição da produção completa de HBV associada à infecção intra-
acumulação celular de intermediários HBV-DNA e sua subsequente liberação em
o meio [135].
11.7.3 Vírus da hepatite C humana (HCV)
Paeshuyse et al. [136] relataram que o medicamento antimalárico artemisinina inibe a

replicação do replicon do vírus da atite C (HCV) de maneira dependente da dose em dois
replicon subgenômico constrói em concentrações ineficazes para o hospedeiro Huh 5-2
células. Hemin, um doador de ferro, inibe a replicação do replicon do HCV por inibição da
polimerase viral [137]. O tratamento combinado de artemisinina e hemina causou
uma atividade antiviral sinérgica pronunciada sem afetar as células hospedeiras.
186 T. Efferth
11.7.4 Vírus da diarréia viral bovina (BVDV)
A família Flaviviridae inclui três gêneros diferentes: Pestivírus (por exemplo, bovinos
vírus da diarreia viral, BVDV); Flavivírus (por exemplo, vírus da encefalite japonesa); e
Hepacivírus (por exemplo, vírus da hepatite C). Os vírus Flaviviridae constituem uma das
principais
da doença causas
em todo o mundo. Assim, a infecção pelo HCV freqüentemente causa hepatite
crônica
isso pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular [138]. O problema é
agravada pela ausência de uma vacina eficiente contra o HCV e porque atualmente
o tratamento padrão, baseado em IFN- α peguilado e no análogo de nucleosídeo de purina
ribavirina ( 1β - D -ribofuranosil-1,2,4-triazole-3-carboxamida), além de ter
efeitos colaterais nocivos, não é eficiente em aproximadamente metade dos pacientes infectados
[138] Isso significa que a busca por terapias mais eficazes é crucial.
Como todos os membros da família Flaviviridae compartilham semelhanças na estrutura do
virião, do genoma e maquinário de replicação, alguns vírus, em especial o BVDV,
organização
foram utilizados como modelos in vitro para infecção por esses vírus [139]. O motivo
por usar o BVDV é que esse vírus é menos perigoso do que outros membros desta família
porque não é infeccioso para seres humanos e o BVDV se replica de forma eficiente na cultura
celular
[140] Uma vantagem adicional é que existem dois biótipos de BVDV: citopáticos
e não citopático de acordo com seu efeito nas culturas celulares. Em contraste com a infecção
com cepas não citopáticas, a infecção pelo BVDV citopático leva à lise do
célula hospedeira e, portanto, representa uma ferramenta muito útil na investigação do antiviral
efeito protetor de drogas.
Os resultados de um estudo recente sugerem que a artemisinina é um inibidor da
produção de vírus Flaviviridae e que seu efeito é aditivo aos do IFN- α e
ribavirina. O interesse farmacológico da artemisinina e seus derivados para a
O tratamento de infecções por esses vírus é aprimorado pelos fatos de que
parte das pessoas infectadas pelo HCV não responde às informações farmacológicas
disponíveis.
regimes (variando de 20% dos pacientes infectados com o genótipo 3 a 80% dos
infectado com o genótipo 1b) [141].
Devido ao fato de que os mecanismos de ação do IFN- α [142, 143] e da ribavirina
[143, 144] contra vírus Flaviviridae provavelmente são diferentes daqueles descritos
para artemisinina [145], existe a possibilidade de efeitos aditivos desses medicamentos,
fato que foi observado no estudo de Romero et al. [146] O IFN se liga a
receptores da superfície celular e estimula as vias de sinal que levam à ativação de
enzimas celulares que reprimem a replicação viral [143], enquanto a ribavirina, além de
suas propriedades imunomoduladoras, possui atividades antivirais diretas que podem ser
atribuídas
a vários mecanismos possíveis. Estes incluem a inibição do RNA- HCV
polimerase de RNA dependente NS5B e a atividade recentemente descrita como um RNA
mutagênico capaz de prejudicar a replicação viral [147].
11.7.5 Outros vírus
Disbrow et al. [89] relataram que a dihidroartemisinina inibe o vírus do papiloma-

induzida formação de tumor in vivo. O papilomavírus humano-16 (HPV-16) é causal
ligada à carcinogênese [148]. Isso levanta a questão de saber se o di-hidroarte-

O misinin atua no HPV-16, impedindo o desenvolvimento de tumores. Embora cães
tratados topicamente com di-hidroartemisinina não desenvolveram tumores da mucosa, eles
desenvolveram anticorpos contra a proteína da cápside L1 viral, sugerindo que
droartemisinina havia inibido o crescimento do tumor, mas não as primeiras rodadas do vírus do
papiloma
replicação [89].
Outros autores relataram que as artemisininas são inativas contra o herpes humano
vírus do plex-6 (HHV-6), que está causalmente relacionado ao desenvolvimento de Ka-
sarcoma de posi em doenças de imunodeficiência, como a AIDS [149]. Artesunato
foi muito ativo contra o vírus simplex humano-1 (HSV-1), fracamente ativo contra
vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1), mas inativo contra a gripe
Um vírus [105].
11.8 Efeitos colaterais da artemisinina
Uma revisão de segurança clínica de 108 estudos clínicos envolvendo 9241 pacientes
ampla evidência de que as artemisininas são seguras e sem eventos adversos graves ou
toxicidade significativa grave e especialmente sem neurotoxicidade [53].
Efeitos neurotóxicos foram relatados repetidamente em experimentos com ratos,
e cães, como recentemente revisado por Toovey [150]. Áreas afetadas no tronco cerebral
são o sistema reticular com controle autonômico, o sistema vestibular, o sistema auditivo
sistema (núcleo trapezoidal) e o núcleo vermelho, importante para a coordenação
[151-157]. Tempos de exposição mais longos com menores concentrações sangüíneas de pico
são mais
neurotóxico que durações mais curtas de exposição e picos mais altos no sangue [158].
Estas experiências com animais suscitam preocupações sobre a segurança da artemisinina e
seus derivados nos seres humanos.
Entretanto, poucos relatos apontam para efeitos neurotóxicos do artemeter em aplicações
clínicas.
cação. Van Hensbroek et al. [159] observaram atrasos nos tempos de recuperação do coma
(TRC)
em tratamento com artemeter intramuscular vs. quinino intravenoso em Gâmbia
crianças que sofrem de malária. Devido a esses resultados conflitantes, Stepniewska et al.
[160] realizaram uma meta-análise de sete estudos com 1919 pacientes com malária. Ap-
aplicando uma definição uniforme de TRC, não há diferença significativa no TRC entre os
e quinino foi encontrado. Além disso, não houve diferença estatisticamente significante com
de sequelas neurológicas. Em um estudo recente de Dondorp et al.
[161], pacientes com malária tratados com artesunato foram comparados com pacientes tratados
com quinina
pacientes. Os autores não encontraram diferenças significativas dos sintomas neutóxicos (em
termos de horário para falar, comer e sentar) entre os dois grupos de tratamento. Neurológico
sequelas não ocorreram após o tratamento. Curiosamente, pacientes com malária que
desenvolveram
hipoglicemia de início tardio apresentou maior incidência de óbito do que pacientes tratados
com artesunato
pacientes sem hipoglicemia. Essa pode ser uma questão que merece mais investigações.
no futuro.
188 T. Efferth
11.9 Conclusão e perspectivas
Depois de ser usado no TCM por dois milênios, uma das “jóias” dos tratados do TCM

A caixa certa
produtos foi redescoberta
naturais nos últimos
mais promissores anos.duas
das últimas Artemisinina
décadas. éCom
certamente
relação um dos
à malária,
tem um grande potencial para contribuir para uma mudança na situação desesperadora que o
rostos do mundo. Felizmente, o valor desta molécula não se limita ao tratamento
da malária, e diversos documentos foram publicados demonstrando a atividade
artemisinina e seus derivados contra células cancerígenas, esquistossomose e vários
doenças virais. Ainda mais, a bioatividade da artemisinina e seus derivados é muito
mais amplo (Fig. 11.2). Um perfil de bioatividade aumentado da artemisinina e seus derivados
pode incluir a inibição de
• Protozoários em adição ao gênero Plasmodium ou Schistosom a, ou seja, Toxoplasma
gondii [162-169], Leishmania major e L. donovani [170-173]; Trypanosoma
cruzi e T. brucei rhodesiense [174], Neospora caninum [175] e Eimeria
tenella [176];
• Trematódeos como Echinostoma caproni [177];
• Fungos como exemplificado por Pneumocystis carinii [178], Candida albicans [179],
e Cryptoccocus neoformans [180];
• Levedura ( Saccharomyces cerevisiae ) [65, 181]; e
• Bactérias, isto é, sorovares de Leptospira [182] e algumas bactérias anaeróbias [183].
Ironicamente, em uma época em que muitos cientistas estão procurando por compostos com
especificidade aumentada para seus alvos moleculares e celulares, a artemisinina está chegando
Fig. 11.2 Bioatividade de artemisininas
com sua própria multifuncionalidade. Essa classe de compostos parece ter muitas diferenças
alvos contra diferentes doenças. Conceitualmente, conceitos modernos em molecular
farmacologia visam aumentar a eficácia do tratamento e diminuir os efeitos colaterais
indesejados
desenvolvendo compostos que atacam moléculas-alvo relacionadas a doenças com
alta afinidade. É bastante óbvio que a evolução natural da farmacologia
compostos ativos nas plantas tomaram um caminho diferente. Os produtos naturais evoluíram
em plantas como armas químicas para proteger de infecções por bactérias, vírus,
e outros microorganismos, bem como herbívoros, como insetos, vermes, seres humanos,
etc. Não surpreende que as moléculas multifuncionais sejam mais versáteis
e, portanto, mais bem-sucedidos do que os monoespecíficos na proteção das plantas
danos ambientais. No caso da artemisinina, foi demonstrado ser ativo contra
vários fungos patogênicos de plantas ( Gaeumannomyces graminis var. tritici, Rhizocto-
nia cerealis, Gerlachia nivalis e Verticillium dahliae ) [179], apoiando um papel de
artemisinina como agente protetor para plantas.
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O objetivo do presente trabalho é avaliar a eficácia do uso de antimicrobianos.
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117 Os dados foram analisados por meio de questionário de entrevistas semiestruturadas.
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118 Os dados foram coletados por meio de questionário, com entrevistas semiestruturadas.
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Capítulo 12
Propriedades anticâncer e imunomoduladoras
de Tinospora
Anil Mittal e Rana P. Singh
Resumo Houve um aumento na descoberta de fitoquímicos bioativos

ter uma capacidade quimiopreventiva contra várias doenças, incluindo imunologia
distúrbios e câncer. Com base em seus usos no Ayurveda ou em fitoterapia, muitos
plantas foram objeto de avaliação experimental para fornecer uma base científica
internacional pelos seus valores medicinais. Nesse sentido, Tinospora tem uma longa história de
use contra várias doenças, incluindo espasmos, inflamação, artrite, alergia,
abetes, cardiotoxicidade e imunossupressão. Contudo, evidências científicas para
suas atividades biológicas são limitadas. Recentemente, muitos estudos foram realizados para
apoiar o aclamado, bem como descobrir o novo potencial do Tinospora que
também revelaram suas atividades anticâncer e radioprotetoras. No geral, o anti-
câncer e atividades imunomoduladoras de Tinospora e seus componentes bioativos
poderia ser mais explorada em sistemas de modelos experimentais relevantes por seu potencial
benefícios clínicos.
Palavras-chave Tinospora · Anticancerígeno · Imunomodulação · Sistema antioxidante ·

Radioproteção
Abreviações e símbolos
AST Tempo médio de sobrevivência

Ag Antígeno
CR-3 Receptor de complemento 3
CAPA Éster fenetílico do ácido cafeico
CFU Unidades formadoras de colônias
CCL Tetracloreto de carbono
4
DTD DT-diaforase
DC Células dendríticas
RP Singh (B)
Laboratório de Biologia do Câncer, Faculdade de Ciências da Vida, Universidade Jawaharlal Nehru,
Nova Deli, India,
e-mail: rana singh@mail.jnu.ac.in


196 A. Mittal e RP Singh
DL Linfoma de Dalton
EAC Carcinoma de Ehrlich ascites
GSH Glutationa reduzida
GST Glutationa S-transferase
GPX Glutationa-peroxidase
GR Glutationa redutase
Fator estimulador de colônias de granulócitos-monócitos GM-CSF
γ GT γ- glutamil transpeptidase
G1-4A Arabinogalactan
HMG1 Grupo de alta mobilidade1
iNOS Óxido nítrico sintase induzível
IL Interleucina
IFN Interferon
LPx Peroxidação lipídica
LDH Lactato desidrogenase
LPS Lipopolissacarídeo
MST Tempo médio de sobrevivência
MTD Dose máxima tolerada
MCP-1 Proteína-1 quimio-atrativa de monócitos
MPO Mieloperoxidase
NK Assassino natural
NÃO Óxido nítrico
PAMP Padrão molecular associado a patógenos
PRR Receptores de reconhecimento de padrões
RTc Extrato de raiz de Tinospora cordifolia
ROS Espécies que reagem ao oxigênio
SOD Superoxido dismutação
TCE Extrato de Tinospora cordifolia
TIMP-1 Inibidor de tecido da metaloprotease-1
TAM Macrófagos associados a tumores
TNF Fator de necrose tumoral
TLR Receptor do tipo pedágio
VEGF Fator de crescimento celular endotelial vascular
12.1 Introdução
A carcinogênese é um processo de várias etapas induzido por vários tipos de carcinógenos que
ultimately lead to the development of cancer. Many biological and molecular events
have been identified that are modulated by natural agents to inhibit the different
stages of carcinogenesis. Epidemiological data suggest that consumption of a fiber-
rich diet (low lipid content) and yellow-green vegetables can reduce the risk of
various cancers [1-6]. Many laboratory studies for the chemoprevention of can-
cer using natural agents have revealed encouraging results [7]. In this regard, a large
12 Anticancer and Immunomodulatory Properties of Tinospora 197
number of plants have been screened for their anticancer activities. These plants
were found to contain specific antineoplastic phytochemicals that have been iso-
lated from the different parts of the plants. For example, silibinin (polyphenolic
flavonóide) extraído dos frutos ou sementes do cardo de leite demonstrou
pressione próstata, pele, pulmão e muitos outros cânceres [8, 9]; curcumina de açafrão
inibe o câncer de cólon [10, 11], a capsaicina do pimentão vermelho inibe o câncer de próstata
[12],
e o resveratrol das uvas vermelhas inibe o câncer de mama [13]. Da mesma forma, o licopeno
de tomate, β- caroteno de cenoura, genisteína de soja, catequina de chá
e ácido elágico da romã etc também demonstraram possuir anticâncer
atividades [14].
Os fitoterápicos oferecem tratamento para várias doenças através da modulação da
sistema imunológico e são classificados como imunomoduladores. Esses imunomoduladores
pode alterar a atividade do sistema imunológico pela regulação da expressão de citocinas
sion e secreção. Verificou-se que muitas plantas têm atividade imunomoduladora
alterando a expressão de várias citocinas. Essas plantas são Allium
sativum, Ananas cosmosus, Echinacea purpuria, Grifolia frondosa, Poria cocos,
Smilax glabra, Withania somnifera, Curcuma longa e Tinospora cordifolia [15].
Demonstrou-se que o Tinospora possui várias propriedades imunomoduladoras. Por exemplo,
amplo, o extrato aquoso da haste de T. cordifolia , que contém arabinogalactano,
mostra propriedades imunológicas [16]. Polissacarídeos de origem vegetal são considerados
como excelentes imunomoduladores devido às suas propriedades terapêuticas, menor
toxicidade,
e menos efeitos colaterais em comparação com outros imunomoduladores [17].
Existem várias espécies de Tinospora , das quais T. cordifolia é a mais extensa
espécies estudadas extensivamente por suas atividades biológicas. T. cordifolia é um organismo
glabro,
arbusto decidi-
arbustivo e escalável que pertence à família Menispermaceae [18, 19] e é
encontrado em todo o subcontinente indiano tropical e na China. É popularmente conhecido
como Giloy, Guduchi ou amritha e é usado em medicamentos ayurvédicos e veterinários.
Além disso, é bem conhecido por suas várias propriedades, como antiespasmódico,
periódico, anti-inflamatório, antiartrítico, antialérgico, antidiabético [20-22], antioxi-
propante [23], anti-hepatotóxico [24], antifertilidade [25] e cardioprotetor [26]
propriedades incluindo atividade inibidora da acetilcolina esterase [27]. A raiz de Tinospora é
conhecido especificamente por suas atividades antileprótica, antistress e antimalárica [22, 28].
O pré-tratamento de animais com o extrato aquoso do caule de T. cordifolia mostra
proteção contra a infecção por E. coli e Staphylococcus aureus e também protege
de sepse abdominal mista [29, 30].
Uma variedade de constituintes foi isolada de T. cordifolia, incluindo alcalóides
líquidos, diterpenóides, esteróides, glicosídeos, fenólicos, sesquiterpenóides, compostos
alifáticos
libras e polissacarídeos [22]. As folhas de T. cordifolia contêm grandes quantidades
de cálcio, fósforo e proteína [22, 31]. Vários alcaloides como berberina,
pulmatina, terbertarina e magnoflorina foram isolados do caule de T.
cordifolia . As raízes também contêm outros alcalóides, como colina, tinosporina, iso-
columbina e tetra-hidropalmatina [32-34]. O extrato metanólico de T. cordifolia
mostra a presença de glicosídeos norditerpeno furano, fenilpropanóides, diterpina
glicosídeos de furano e plitoecdisonas [35]. As seções a seguir se concentram nos
atividades de câncer e imunomoduladoras de Tinospora .
12.2 Efeito do Tinospora no metabolismo de agentes cancerígenos /

e sistemas antioxidantes
medicamentos
O metabolismo xenobiótico desempenha um papel crítico na liberação do agente cancerígeno

ativo
dose de um potencial agente cancerígeno. Geralmente, consiste na metabolização das fases I e II
sistemas enzimáticos de olificação nos quais, devido à atividade do primeiro, o epóxido pode
formar uma forma ativa de carcinógeno conhecida por se ligar ao DNA,
resultando em mutação durante a proliferação celular. O sistema enzimático de fase II pode
fazer
inativo para facilitar sua excreção fora do corpo [36]. Nesse sentido, tem
Foi demonstrado que o extrato hidroalcoólico das raízes aéreas de T. cordifolia modula
enzimas de fase I e fase II, bem como enzimas antioxidantes, incluindo
tocromo p450 redutase, citocromo b5 redutase, glutationa transferase (GST),
DT-diaforase (DTD), superóxido dismutase (SOD), catalase, glutationa peroxi-
dase (GPX) e glutationa redutase (GR) no fígado de camundongos [37]. Este tratamento também
aumenta o conteúdo reduzido de glutationa (GSH) no fígado e nos órgãos extra-hepáticos
(pulmão,
rim, forestomach) e SOD, catalase no rim; catalase, GST, SOD no pulmão; e
GST, DTD e SOD no forestomach. A inibição da peroxidação lipídica também tem sido
demonstrado ocorrer por este tratamento [37]. Assim, Tinospora atua como uma enzima
bifuncional
indutor porque induz os sistemas enzimáticos das fases I e II. Além disso,
T. cordifolia pode remover as condições de estresse oxidativo ativando a atividade antioxidante.
zimas, mantendo assim o ambiente redutor, juntamente com a remoção de
espécies reativas de oxigênio e neutralização de espécies reativas intermediárias
deduzido da exposição a xenobióticos, incluindo agentes cancerígenos químicos [37, 38].
Juntos, esses relatórios sugerem as atividades quimiopreventivas e antioxidantes de
Tinospora .
12.3 Atividade anticâncer do Tinospora
Diferentes preparações de extrato de Tinospora foram testadas quanto à sua ação anticâncer
competitividade em vários sistemas de modelos de câncer. Em carcinoma de Ehrlich com ascite
(EAC)
Em camundongos, o extrato de diclorometano de T. cordifolia (TCE) mostrou atividade
anticâncer
ity [32]. Neste estudo, o TCE é relatado como tendo um aumento dependente da dose no
sobrevivência de camundongos portadores de EAC que recebem doses de 25 a 100 mg / kg do
extrato. UMAque 50 mg / kg de peso corporal da dose têm ótimo efeito na sobrevida.
Verificou-se
Os tempos médio e médio de sobrevida para esta dose foram 53 e 56 d em comparação com
os respectivos controles não tratados com drogas, que foram 19 e 18 dias, respectivamente. TCE
também mostrou uma diminuição dependente do tempo no nível de glutationa (GSH), mas
aumentou
peroxidação lipídica em células EAC de camundongos que receberam 50 mg / kg de dose de
TCE [32].
Essas observações indicam os potenciais efeitos citotóxicos do TCE nas células EAC via
mecanismos oxidativos.
Noutro estudo, foi relatado que o TCE tem um efeito citotóxico nas células HeLa
[39] Verificou-se que este efeito citotóxico do TCE nas células HeLa está associado a
aumento da peroxidação lipídica, liberação de lactato desidrogenase (LDH) e diminuição

na atividade GST [40]. Outro relatório sugere que T. cordifolia tem sido utilizado na
tratamento bem-sucedido do câncer de garganta em humanos [41]. No geral, esses relatórios
o potencial anticâncer de Tinospora .
sugerem
12.4 O tinospora inibe a angiogênese do tumor
Angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. o

O processo fisiológico da angiogênese é complexo e estritamente regulado, e sua
desregulação pode causar várias doenças, incluindo câncer, endometriose,
retinopatia abética, artrite reumatóide e psoríase [42, 43]. A angiogênese é
necessário nos estágios iniciais do desenvolvimento do tumor e é importante para o
disseminação metastática e invasividade de tumores. A angiogênese desempenha um papel
importante
no crescimento e progressão de tumores sólidos e sem tumores de angiogênese
não pode crescer além de ± 2 mm no tamanho [44, 45]. Portanto, para controlar o crescimento
do tumor, e metástase, estratégias antiangiogênese representam aplicações promissoras
invasividade
aborda o tratamento de vários tipos de câncer [46-48].
Em um estudo, descobriu-se que T. cordifolia possui atividade antiangiogênica no melanoma
Formação capilar induzida por células B16F10 in vivo e in vitro. Muitos pró-inflamatórios
citocinas inflamatórias como IL-1 α , IL-6, TNF- α , estimulação de colônias de granulócitos-
monócitos
fator de crescimento (GM-CSF) e fator de crescimento celular endotelial vascular (VEGF) são
regulada por células B16F10 de melanoma. Após administração intraperitonial de T.
extrato de cordifolia , formação capilar e o nível dessas citocinas diminuem
enquanto os agentes antiangiogênicos IL-2 e inibidor tecidual da metaloprotease-1 (TIMP-
1) foram aumentados. Em outro experimento, empregando ensaios do anel aórtico de ratos, os
Verificou-se que concentrações tóxicas do extrato de T. cordifolia inibem a produção pró-
inflamatória.
citocinas secretadas pelas células do melanoma B16F10, juntamente com a supressão da
crescimento de microvasos a partir de anéis aórticos [49]. Assim, T. cordifolia poderia inibir
giogênese, regulando a expressão de citocinas e aumentando o nível circulante de
fatores antiangiogênicos. Isso implica que o Tinospora tem potencial para inibir tumores
angiogênese e suprimir o crescimento e progressão do tumor.
12.5 O Tinospora inibe a metástase do câncer
Durante a metástase, depois de se destacar do tecido canceroso primário, as células tumorais

penetrar no sangue ou vasos linfáticos e circular com o fluido corporal e poderia
formar um tumor secundário em um local distante, o que é um grande obstáculo no tratamento
de câncer. Durante sua jornada, as células cancerígenas encontram muitas células imunológicas
eportanto, qualquer agente que estimule o sistema imunológico pode interferir nas metástases.
Muitos
fitoquímicos foram observados para inibir a metástase de células tumorais [50]. Nisso
Nesse sentido, existem muitas propriedades associadas à fração de polissacarídeo isolada
do caule seco de T. cordifolia [16]. Estudos in vitro mostraram que polissacarídeos
O carboneto é um mitogênio específico das células B, mas não afeta as células T. Um estudo
também
demonstrou que a administração intraperitonial dessa fração de polissacarídeo resulta em
Redução de 72% na formação de colônias metastáticas das células de melanoma B16F10 no
pulmões de camundongos singênicos C57BL / 6 [51]. Neste estudo, a fração polissacarídica
também reduziu marcadores neoplásicos, como hexosamina pulmonar, hidroxiprolina de
colágeno,
ácido urônico, γ- glutamiltranspeptidase ( γ GT) e ácido siálico [51]. No geral, esses
serviços indicam o efeito antimetastático de Tinospora ; no entanto, mais estudos sobre
modelos animais relevantes são necessários para apoiar esta conclusão e para descobrir
os mecanismos associados.
12.6 Potencial radioprotetor de Tinospora
O dano induzido pela radioterapia nos tecidos normais é a principal limitação da terapêutica.
resposta peutica na terapia antitumoral. Por outro lado, a própria toxicidade da radiação pode
causar muitas aberrações genéticas que levam a várias doenças, incluindo câncer e
imunossupressão. A esse respeito, demonstrou-se que T. cordifolia é promissor
potencial radioprotetor em termos de sobrevivência após irradiação do corpo inteiro. Addi-
internacionalmente, também modula a progressão do ciclo celular, parâmetros hematológicos,
unidades formadoras de colônias e formação de micronúcleos. Administração de pré-radiação de
uma dose única de extrato radicular de T. cordifolia (RTc, 200 mg / kg b / w) oferece 76% de
sobrevida em camundongos expostos à radiação gama letal de 10 Gy, mas sem tratamento com
RTc
camundongos irradiados sofrem de 100% de mortalidade em 10 a 15 dias. A maioria das
radioprotec-
agentes positivos mostram o efeito radioprotetor máximo no nível máximo tolerado

(MTD),
sua MTDmas a RTcemostra
[52-54], efeito protetor
essa habilidade torna significativo
T. cordifolia em
maiscerca de 50%
útil para da concentração
tratamento clínico
formulários. A maioria dos danos induzidos por radiação se deve à interação entre
entre radicais livres e biomoléculas induzidos por radiação e, portanto, moléculas ou
agentes que têm a capacidade de neutralizar ou eliminar esses radicais livres podem
danos induzidos por radiação hibit. T. cordifolia possui a capacidade de eliminar
radicais e previne danos induzidos por radiação [55]. No entanto, a capacidade de sobrevivência
contra danos induzidos por radiação poderia ser uma combinação de diferentes mecanismos
incluindo a eliminação de radicais livres, inibição da geração de radicais livres e reparo
de DNA e membranas [56]. No geral, esses estudos são indicativos da radioproteção
potencial objetivo de Tinospora ; entretanto, são necessários estudos detalhados para explorar
sua
mecanismos radioprotetores.
12.7 O Tinospora ativa macrófagos associados ao tumor

do linfoma de Dalton
Verificou-se que o extrato alcoólico de T. cordifolia pode ativar a atividade

macrófagos associados (TAM) do linfoma de Dalton (DL), que é espontâneo
linfoma de células T. As funções básicas desses macrófagos
apresentação de antígenos, fagocitose e secreção de IL-1, TNF, etc., que podem

induzida pela administração intraperitonial do extrato de Tinospora em portadores de DL
camundongos, juntamente com o aumento da vida útil de camundongos portadores de tumor e a
redução na tumoral. Este tratamento com extrato também mostra a eficácia anticâncer por
crescimento
bilização da integridade da membrana das células DL e ativa a diferenciação
de TAM para células dendríticas (DC) em resposta ao GM-CSF, fator de necrose tumoral e
interleucina-4 [57, 58]. No geral, o Tinospora poderia, em parte, desencadear seu antitumor in
vivo
atividade via ativação do TAM.
12.8 Propriedades imunoestimulantes do Tinospora
Sabe-se que muitas plantas produzem componentes imunogênicos. Nesse sentido, vários
polissacarídeos são conhecidos por estimular o sistema imunológico, por exemplo, β- glucanos,
which have structural identity with conserved pathogen-associated molecular pat-
terns (PAMPs) that activate the immune system by binding the specific recep-
tors, pattern recognition receptors. These receptors are found on various immune
cells, including natural killer cells (NK cells), macrophages, monocytes, and neu-
trophiles [59, 60], and stimulate cytotoxic, phagocytic, and antimicrobial activities
by synthesis of cytokines, chemokines, reactive-oxygen species, and N2 intermedi-
ates. α-D glucan (RR1) from T. cordifolia consisting of (1 → 4) linked backbone
and (1 → 6) linked branches is reported to stimulate the immune system [61]. It is
found to be nontoxic and nonproliferative to tumor as well as normal cells at 0 to
1000 μg/ml concentrations and proficiently activates lymphocytes of different sub-
populations like NK cells, T cells, and B cells at a 100 μg/ml concentration [62].
Activation of NK cells is associated with the killing of tumor cells. RR1-mediated
induction of normal lymphocytes produces IL-1β, IL-12 p70, IL-12 p40, IL-18,
IL-6, IFN-γ, TNF-α, and monocyte chemoattractant proteins (MCP-1), and this cy-
tokine profile is associated with the Th1 pathway with a self-regulatory mechanism.
RR1 also increases the level of the alternative pathway component C3a des Arg of
a complementary system, where C3a is a bioactive cleavage product of C3 during
ativação complementar em vias alternativas [63]. Em outro estudo, a água
tractos e / ou extractos de etanol das hastes de T. cordifolia e T. sinensis foram encontrados
inibir a imunossupressão e anemia causadas pela ciclofosfamida na Suíça
camundongos bino [64].
12.9 Mecanismo de ativação de macrófagos por (1 → 4) α- D

Glucano de Tinospora
Foi demonstrado que (1 → 4) o glucano α- D isolado de T. cordifolia tem muitas

propriedades imunoestimulantes pelas quais modula as funções dos macrófagos. RR1
foi observado para inibir a fagocitose de biopartículas de zimosan não -sonizadas,

que são partículas derivadas de leveduras que contêm β- glucano e manano, em RAW 264.7
macrófagos [60, 65, 66]. RR1 também inibe a ligação e internalização de
biopartículas opsonizadas de zimosan A, mas com menor eficácia do que a laminarina,
que é beta- glucano derivado de fungos [66-68]. Para sinalização de β- glucano, complemento
o receptor 3 (CD11b / CD18 ou CR-3) atua como um receptor de leucócitos para substâncias
esolúveis [69]
glucanos particulados [70]. Nas células dos macrófagos RAW264.7, os anticorpos
monoclonais
O anticorpo nãoCR3inibe a síntese de TNF- α induzida por RRI , sugerindo que o CR3
não mediar a internalização e a ligação opsônica do RR1; no entanto, CR3 monoclonal
o anticorpo inibiu a síntese de TNF- α induzida pelo zimosan A [71]. TNF- induzido por RR1
A síntese de α em macrófagos está associada à ativação de NF- κ B para provocar inflamação
resposta matemática. Também foi observado que o RR1 ativa o NF- κ B pelo TLR-6
sinalização, e isso foi evidenciado pela síntese de IL-8 via NF- κB no transporte de TLR-6
células HEK293 infectadas [71]. No entanto, existem muitos outros fitoquímicos que têm
Verificou-se que inibe o NF- κ activação B em macrófagos. Por exemplo, ácido cafeico
éster fenetílico (CAPE) e curcumina inibem a ativação de NF- κ B, bem como de TNF- α
síntese em macrófagos [72, 73]. Em geral, a sinalização NF- κ B parece ser uma
mecanismo importante para a ativação de macrófagos induzida por RR1.
12.10 G1-4A, um polissacarídeo imunomodulador

de Tinospora
Os polissacarídeos derivados de plantas são geralmente imunomoduladores ideais porque

mostram relativamente menos toxicidade e menos efeitos colaterais em comparação com outros
Muitos estudos mostram que eles modulam a função dos macrófagos aumentando
agentes.
fagocitose, quimiotaxia e atividade microbicida e apresentação de antígenos a T
células. Por exemplo, arabinogalactano, um polissacarídeo (G1-4A) do caule de T.
cordifolia , modula a função dos macrófagos e protege contra lipopolissacarídeos
choque endotóxico induzido por carboneto (LPS). O LPS ativa as células do sistema
imunológico
para liberar mediadores de sepse e choque endotóxico, incluindo IL-1, IL-
2, IL-6, IL-8, TNF- α , endorfinas, fator de ativação de plaquetas, vários eicosanóides,
grupos de alta mobilidade (HMG1), óxido nítrico (NO) e Fumin de macrófagos,
para disfunção miocárdica e insuficiência renal e hepática [74]. O TNF- α tem um papel crucial
papel na toxicidade induzida por endotoxinas, e existem muitos medicamentos disponíveis que
inibem
Produção de TNF- α , por exemplo, pentoxifilina [75], JTE-607 [76], talidomida [77], 21-
aminosteróides [78] e dexametaazona [79]. No entanto, esses medicamentos tornam o
hospedeiro
imunocomprometidos [17].
G1-4A se liga a macrófagos e inibe a ligação de LPS a macrófagos.
Portanto, o G1-4A imita o LPS, mas não é tóxico para ratos com uma dose de 100 mg / kg de
corpo
peso. Embora uma pequena quantidade de TNF- α seja induzida por G1-4A, o pré-tratamento
com G1-4A diminui o nível de TNF- α induzido por LPS (17). G1-4A também causa
um aumento nos níveis séricos de IL-1 β e IFN- γ em ratinhos desafiados com LPS. IL-1 β
causa uma diminuição na expressão da superfície do TLR-4, um receptor crucial para o LPS, e
também aumenta o nível sérico de glicocorticóides e seus receptores no peritônio
macrófagos [80, 81]. G1-4A também induz o NO nos macrófagos murinos, que
atua como vasodilatador e fornece proteção durante o choque endotóxico, inibindo a
trombose cular [17]. Esses relatórios fornecem evidências dos efeitos moduladores da
G1-4A em citocinas e NO para induzir tolerância contra choque endotóxico.
12.11 Propriedades hepatoprotetoras de Tinospora
Algumas preparações de Tinospora são usadas como tônico hepático. Estudos experimentais
também
mostram que os extratos de T. cordifolia possuem propriedades hepatoprotetoras e estimulantes.
observadas na hepatotoxicidade induzida por CCL indivíduos maduros
4 em
ratos bino [24]. Neste estudo, a administração de CCL (0,7 ml / kg de peso corporal para
4
7 d) causa dano hepático marcado pela elevação de certas enzimas específicas como
glutamato sérico piruvato transminase, soro glutamato oxaloacetato transami-
fosfatase alcalina e nasal, bem como o nível sérico de billirubina, que também
acontece no caso de icterícia. Os níveis de enzimas voltam ao normal após o tratamento
com um extrato de T. cordifolia comparável ao de um grupo controle de ratos.
Tinospora também foi encontrado para aumentar a diferenciação de monócitos para macrófagos,
mielopoiese, apresentação de antígenos, níveis de citocina liberada e mieloperoxi-
atividades microbicidas e tumoricidas, juntamente com a estimulação de certos
quimiocinas de tain em ratos com toxicidade CCL [24]. No geral, essas observações são
4
gestivo dos efeitos protetores de T. cordifolia contra a hepatotoxicidade induzida por CCL
sugeridas 4
e imunossupressão.
12.12 Resumo
Os estudos discutidos até o momento sugerem que T. cordifolia tem grande potencial para
câncer
quimioprevenção e imunomodulação. Tinospora atua como uma enzima bifuncional
indutor do metabolismo carcinógeno / fármaco e induz mecanismos de defesa antioxidante
para neutralizar o estresse oxidativo geralmente causado por xenobióticos, incluindo
agentes cancerígenos. Pode inibir a angiogênese, bem como as metástases do câncer. O
efeito anticâncer de T. cordifolia aumenta a sobrevivência de camundongos portadores de EAC e
pode induzir a morte celular em células HeLa. Também possui potencial radioprotetor em
termos de
sobrevivência do corpo inteiro, parâmetros hematológicos, progressão do ciclo celular, baço
unidades formadoras de colônias (UFC) e indução de micronúcleos. O efeito de sobrevivência
de T.
cordifolia contra danos induzidos por radiação envolviam vários mecanismos, incluindo
eliminação de radicais livres, reparação de danos no DNA e inibição de radicais livres
geração.
T. cordifolia tem muitas funções imunomoduladoras como um de seus constituintes,
linfócitos ativados pelo polissacarídeo α- D glucano (RR1) de diferentes subpopulações
incluindo células NK, células T e células B. A ativação de células NK está associada
com a morte de células tumorais. O RR1 induz linfócitos normais a secretar várias
citocinas, incluindo interleucinas, IFN- γ , TNF- α e quimioatraente de monócitos
proteína (MCP-1). RR1 pode ativar o componente C3a des Arg de uma alternativa
via positiva de um sistema complementar. RR1 pode induzir a síntese de TNF- α em
macrófagos, que está associado à ativação de NF- κB por sinalização de TLR-6. De outros
polissacarídeos, como o arabinogalactano (G1-4A) do extrato do caule de T. cordi-
folia , modular a função de macrófagos e proteger contra endodontia induzida por LPS
choque tóxico. T. cordifolia também possui atividades hepatoprotetoras e pode contrariar a
efeitos munossupressores da LCC . Juntos, esses estudos defendem o detalhamento
4
investigação das propriedades anticancerígenas e imunomoduladoras de Tinospora .
No entanto, o valor medicinal desta planta tem imenso potencial na clínica
formulários. No futuro, a identificação de todos os componentes biologicamente ativos
poderia fornecer uma visão mecanicista de seu potencial preventivo e terapêutico
contra várias doenças, incluindo câncer e doenças imunológicas.
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Capítulo 13
Segurança e eficácia dos fitomedicamentos no câncer
Prevenção e Tratamento
Giuseppina Benoni e Laura Cuzzolin
Resumo Nesta revisão, discutimos alguns aspectos do uso de ervas para prevenir
câncer ou para tratar a doença ou os efeitos colaterais da quimioterapia. O mais poderoso
Os motivos pelos quais os pacientes com câncer utilizam fitomedicamentos estão relacionados
ao desejo
opção nãode não deixar
testada e à insatisfação com os tratamentos oncológicos convencionais. No
revisão, ervas comumente usadas no câncer e seu mecanismo de ação são referidos.
Além disso, ensaios clínicos sobre o uso de algumas ervas para tratar os efeitos colaterais de
quimioterapia e radiação são citadas. No que diz respeito aos dados de segurança dos
fitomedicamentos
em pacientes com câncer, considerando a estreita janela terapêutica dos quimioterápicos
medicamentos, o risco de interações medicamentosas clinicamente relevantes pode aumentar:
nos EUA
mais de 100.000 mortes por ano podem ser atribuídas a interações medicamentosas, a maioria
eles ligados ao uso de ervas. Alguns especialistas acreditam que o risco potencial de
interações medicamentosas com ervas é suficiente para recomendar pacientes em quimioterapia
paraterapias
use não à base de plantas. Atualmente, os oncologistas devem ser incentivados a discutir
usar com seus pacientes, e eles devem estar cientes de possíveis medicamentos
interações. Além disso, os médicos devem aconselhar os pacientes a não usar
ervas, especialmente quando seus efeitos não foram bem investigados.
Palavras-chave Ervas · Câncer · Quimioprevenção
13.1 Introdução
Muitas pessoas desejam usar medicamentos fitoterápicos para prevenir o câncer ou tratar
doença ou efeitos colaterais da quimioterapia, mas a maioria permanece desconhecida
evidência científica a respeito da eficácia desses remédios e do potencial medicamento
interações e efeitos adversos que podem resultar do seu consumo. A maioria dos ensaios
são pequenos, abertos, não controlados e não são randomizados. Evidências preliminares
sugerem
demonstra que algumas ervas podem ter um papel na prevenção do câncer ou de terapias
G. Benoni (B)
Department of Medicine & Public Health-Section of Pharmacology, University of Verona,
Italy, Policlinico G.B. Rossi, Piazzale L.A. Scuro, 37134 Verona, Italy
e-mail: Giuseppina.benoni@univr.it

208 G. Benoni and L. Cuzzolin
its treatment, but it appears that herbal medicines are unlikely to provide a miracle
cure for cancer [1], and their effects are not always predictable.
Most cancer patients combine, rather than replace, conventional therapy with
herbs [2]. Studies on cancer patients sampled from the general population indi-
cate that herb users are mostly young women high on the social ladder [3, 4]
who are looking for miraculous cures [5]. In addition, they tend to be more health
conscious [6], are willing to spend out of pocket [7] or are being treated with
chemotherapy [8].
Several studies indicate that young patients and those who live long after re-
ceiving a cancer diagnosis are more likely to seek some forms of complementary

and alternative medicine (CAM) [9]. One concern is the fact that approx. 70% of
those who report using herbs do not inform their physicians of their decision [10].
Furthermore, the fact that most conventional medical practitioners have very little
knowledge of herbs makes educating herb users a challenging task.
13.1.1 Reasons for Using Phytomedicines in Cancer

Treatment and Prevention
Different reasons lead patients with acute, serious or life-threatening conditions and
pacientes com doenças crônicas ou benignas para tentar a CAM. Para pacientes com câncer, o
mais
motivações poderosas relacionam-se ao desejo de não deixar nenhuma opção por tentar e à
dissidência.
isfaction com tratamentos oncológicos convencionais [11]. Em geral, a maioria dos pacientes
com câncer
estão satisfeitos com o tratamento convencional. No entanto, a atenção dada aos seus
sintomas e efeitos colaterais não são satisfatórios para eles. Atualmente, estima-se que
mais da metade dos pacientes diagnosticados com câncer exploraram fitoterápicos
na tentativa de tratar o câncer e os efeitos adversos associados ao tratamento convencional
tratamentos de câncer. Por exemplo, o PC-SPES às vezes é usado como o único tratamento
para câncer de próstata por sua ação presumida como um agente anticâncer [12, 13].
De acordo com uma pesquisa com pacientes com câncer ginecológico sobre suas razões para
ervas [14], um grande número de pacientes recorreu a ervas para melhorar sua qualidade
vida e, se tomavam outros medicamentos, diminuíssem seus efeitos adversos, enquanto
15% dos pacientes usavam ervas para tratar o câncer diretamente. Vários produtos estão sob
investigação em ensaios clínicos por esse motivo. No entanto, eles não estavam sob
desenvolvimento de ensaios adequados até o momento [15].
Outro motivo para o uso de ervas está relacionado às suas propriedades de prevenção do
Porcâncer.
exemplo, o uso mais ou menos consciente do chá verde pelos homens tornou-se
cada vez mais popular. De fato, em um estudo de caso-controle recente, apoiado por
Na pesquisa in vitro, foi sugerido um efeito protetor do chá verde contra o câncer de próstata.
gesticulou [16, 17]. Pensa-se que o risco diminua junto com o aumento da frequência,
duração e quantidade de consumo de chá verde. No entanto, resultados conflitantes no
uso do chá verde como substância protetora em relação ao câncer de próstata
relatado por estudos epidemiológicos [16]. Em geral, há falta de evidências sobre
a eficácia da maioria das ervas na prevenção do câncer.
13 Segurança e eficácia dos fitomedicamentos na prevenção e tratamento do câncer 209
Além desses motivos, os pacientes com câncer geralmente têm os mesmos motivos
como outras pessoas por usar o CAM [18]. A maioria dos pacientes com câncer deseja aumentar
capacidade do organismo de combater a doença (50%) e melhorar sua capacidade física e
sua
emocional
saúde (40% e 35%, respectivamente) [19]. Em um relatório recente, um estudo realizado em um
hospital comunitário com um centro de câncer constatou que os usuários de suplementos
alimentares
melhor qualidade de vida que os não usuários [20]. Por outro lado, dados anteriores mostraram
resultados [4-21].
13.2 Métodos
As pesquisas Medline e Embase foram realizadas entre 1990 e 2007 usando o

termos “compostos fitoterápicos”, “fitomedicina”, “eficácia”, “segurança” e “epi-
demiológicos ”combinados com os termos“ câncer ”,“ pacientes ”,“ quimiopreven-
“quimioterapia”, “efeito colateral” e “atividade antitumoral”. Informações sobre
utilização de produtos à base de plantas nas subpopulações examinadas derivadas de
registros, dados de prescrição, entrevistas pessoais, questionários de autopreenchimento ou um
combinação destes.
13.3 Dados epidemiológicos
Estima-se que até um terço de toda a população dos EUA tenha usado
CAM, e a maioria das pessoas naquele país usa produtos à base de plantas em uma rotina
base [10]. A maioria das pesquisas sobre o uso de CAM é realizada nos EUA, com
pesquisas recentes sugerindo que 25 a 84% dos pacientes com câncer nos EUA usaram CAM
terapias e 13% a 63% de preparações à base de plantas [10], com taxas de utilização variadas
de acordo com áreas geográficas e tipos de câncer. Aparentemente, pacientes com mama
o câncer tende a usar mais produtos à base de plantas do que indivíduos com outros tipos de
negligência, uma vez que as mulheres usam CAMs mais que os homens [10]. Em particular,
parece quecom câncer colorretal e de mama são mais propensos a usar suplementos alimentares
pacientes
do que com câncer de pulmão [22].
pacientes
Uma recente pesquisa descritiva realizada em 14 países europeus mostrou que
36% dos pacientes com câncer usavam algum tipo de CAM. Entre esses países, os utentes
taxas de autorização variam de 15% a 73% da população na Grécia e na Itália,
espetacularmente [19]. Além disso, as ervas resultaram ser o CAM mais comum
terapia em 13 países, a maioria deles específica em cada país, ou seja, visco
na Suíça, pasta de folhas de oliveira na Grécia e Aloe vera na Sérvia e Espanha. A
Um estudo australiano relatou que tratamentos com ervas e naturopatia são os mais

CAMs populares usadas por pacientes com câncer, representativas de mais de 30% da
CAM use [23].
Em uma pesquisa transversal nacional, realizada no Japão, 92% da CAM
usuários com câncer usam produtos como cogumelos, ervas e cartilagem de tubarão [3].
210. G. Benoni e L. Cuzzolin
Uma pesquisa canadense relatou que 25% das pacientes com câncer de mama usam produtos à
base [9].
ucts de plantas
Em um estudo de Richardson et al. [24] em relação a várias abordagens de CAM, um
estatística em 453 pacientes do sexo masculino e feminino de 8 diferentes ambulatórios de
câncer
mostrou que 62% desses pacientes com câncer relataram uso de ervas e produtos vitamínicos
ucts. Navo et al. [14] relataram que pacientes oncológicos ginecológicos usam CAM
(49,6% a 56,3%) entre todos os produtos à base de plantas. Em geral, a maioria deles reuniu
formação sobre ervas por conta própria da internet e da mídia, mas também procurou
opinião de seus amigos e familiares.
Dados do estudo Healthy Eating and Living das mulheres mostraram que até
80% das pacientes com câncer de mama não estágio IV tomaram suplementos alimentares,
como
minutos, antioxidantes e ervas [25]. Recentemente, uma importante tendência crescente no uso
de produtos à base de plantas, em vez de outros suplementos, foi observado [26]. Um recente
estudo em pacientes inscritos em ensaios de quimioterapia em fase inicial na Clínica Mayo
Comprehensive Cancer Center relata um alto uso de produtos à base de plantas. Mais que
80% usavam simultaneamente vitaminas, ervas e minerais, além de suas experiências
quimioterápicos mentais [27], embora esse seja frequentemente um critério de exclusão
formalmente não permitido durante esse tipo de tratamento.
13.4 Ervas comumente usadas no tratamento do câncer

e Prevenção
Acredita-se que várias ervas e compostos à base de plantas suprimem a transformação,

processo hiperproliferativo e inflamatório que inicia a carcinogênese [28] e
inibir drasticamente o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), cujo
é considerada essencial para a migração de células cancerígenas e para
angiogênese.
Os polifenóis estão recebendo considerável atenção pelas possíveis implicações
na terapia do câncer, particularmente resveratrol (uvas), quercetina (brócolis, cebola e
chá), curcumina (açafrão), genisteína (soja), epigalocatequina (chá verde) e seus
fontes. Em particular, a quercetina inibiu fortemente em um tempo e dose dependente do
expressão da proteína p53 mutada no câncer de mama, enquanto a atividade antitumoral
do resveratrol ocorre através da apoptose mediada por p53 [29, 30]. Outro mecanismo
A atividade anticancerígena do resveratrol é a inibição de uma ampla gama de
fatores de crescimento, incluindo expressão de VEGF [31].
A curcumina , encontrada no açafrão e seus derivados, demonstrou uma significativa
inibição do VEGF e inibe diretamente a angiogênese in vivo e in vitro. Mais-
Além disso, a curcumina também é conhecida por interferir na função celular endotelial por
inibindo o envolvimento específico da integrina. No entanto, não interfere nas normas
função celular mal; sendo essa a beleza desses compostos seguros [32]. Além disso,
Aggarwal et al. [33] relataram que a capacidade da curcumina decorre de suprimir a
proliferação de uma grande variedade de células tumorais acarreta o efeito anticâncer da
regulação dos fatores de transcrição Nf-kB, AP-1 e Egr-1 e expressão de
COX2, LOX, NOS, MMP-9, uPA e TNF.
Em relação ao chá verde e seus extratos, os resultados mostraram que eles suprimem
anomalias cromossômicas induzidas por agentes cancerígenos. Por esse motivo, o interesse em
esses compostos cresceram, pois também desempenham um papel no atraso da acumulação
dano genético necessário para que uma célula evolua da normalidade para outra com
capacidades metastáticas importantes [34]. Uma dose apropriada de bloqueio de VEGF seria
2 a 4 g de extrato padronizado de chá verde. Cada grama deste extrato fornece 400 a
500 mg de EGCG [35].
Os cones das sementes das magnólias inibiram o crescimento de novos vasos sanguíneos.
em ratos. Silybin, um composto de silimarina no cardo de leite, ligado a fosfatidil-
colina, demonstrou inibir o VEGF quando usado como um único agente contra
câncer de ovário [36].
A aloe-emodina , uma hidroxiantraquinona de Aloe vera e outras plantas, tem
indicado como um novo composto antiangiogênico com notável fotocitotóxico
efeito nas células tumorais [37]. Foi relatado que Emodin não é tóxico para o normal
células enquanto possui toxicidade específica para células tumorais neuroectodérmicas [38, 39].

Bagaspropriedades
potentes comestíveis quimiopreventivas,
(mirtilo, amora, sabugueiro, semente
inibindo tanto de quanto
o H2O2 framboesa ) podem
o TNF- ter
α , que
expressão reduzida de VEGF [40]. O Ginkgo tem várias ações, incluindo antiedêmico,
anti-hipóxico, antioxidante, antiagregante plaquetário, eliminação de radicais livres e
microcirculação
propriedades [10-41].
Terpenos, e especialmente triterpenos , devido ao seu amplo espectro de
atividade científica, são estudados por muitos pesquisadores, pois há um interesse crescente no
avaliação de extratos triterpenóides para tratamento de câncer [42]. Vários triterpenos
libras que apareceram recentemente na literatura em estudos pré-clínicos sugerem
potenciais oportunidades terapêuticas. Ácido betulínico, ácido boswélico, esqualeno, urso-
ácido liqueólico, ácido oleanólico e saponinas triterpenóides estão entre o crescente número de
compostos avaliados em estudos pré-clínicos e em alguns estudos clínicos [43].
O alfa-bisabolol é um álcool sesquiterpeno presente no óleo essencial de camomila
e outras plantas que exercem, segundo Cavalieri et al. [44], um forte tempo
e ação citotóxica dependente da dose contra a linha celular pancreática humana. Contudo,
não afetou a viabilidade dos fibroblastos humanos. Com base nesses resultados, a alfa-
bisabolol deve ser considerado um novo composto promissor para inibir a
crescimento e sobrevivência de células transformadas com alta malignidade.
A eficácia do Ginseng no tratamento do desempenho físico, psicomotor
desempenho, função cognitiva e modulação imune foram investigados [45].
A conclusão desta análise é que a eficácia do ginseng não está estabelecida antes
sem dúvida razoável para qualquer uma dessas indicações. No entanto, um estudo retrospectivo
envolvendo 4634 pacientes sugeriram uma relação dose-resposta entre o ginseng
redução do risco de câncer, com redução de 40% no risco relativo
[46].
Iscador , um derivado do visco, é um exemplo de um imunoestimulante que causa
um aumento de linfócitos T citotóxicos ou células assassinas naturais ou
produção dogena de interferon e interleucinas. Iscador está disponível em muitos
principais clínicas europeias de câncer. Os governos europeus aprovaram estudos
sobre a eficácia do iscador contra o câncer. Os resultados são variados, pois alguns
212 G. Benoni e L. Cuzzolin
estudos sofrem deficiências metodológicas [47]. De acordo com outro sistema

revisão sistemática [1], nenhum dos ensaios metodologicamente bem-sucedidos mostrou
eficácia em
sobrevivência.
Vários compostos derivados de cogumelos foram aprovados para uso como câncer
tratamento no Japão. Ensaios com o polissacarídeo Kureha (PSK), um extrato do cogumelo
sala Coriolus versicolor , mostrou sobrevida superior com PSK em ambas as gastrectomias
e esofagectomia [1]. Dois ensaios clínicos randomizados de PSK administrados após ressecção
curativa
para o câncer colorretal mostrou que as taxas de sobrevida livre de doença e geral foram
significativamente maior no grupo PSK [48]. Os resultados foram menos encorajadores no seio
câncer e leucemia [49, 50]. O mecanismo proposto foi a modulação imunológica
de um beta glucano, um carboidrato natural, presente em grandes quantidades em cogumelos,
ligado a receptores específicos em neutrófilos. Uma associação interessante entre o
foi relatada resposta ao tratamento com PSK e tipo HLA [51].
Diversos estudos foram publicados sobre química, farmacologia e clínica
aplicações químicas de Echinacea , em particular E. purpurea . Entre estes, muitos têm
descreveram o uso de Echinacea na estimulação do sistema imunológico [10]. Astrágalo tem
provou ter benefícios imunológicos, estimulando os macrófagos e os
atividade das células assassinas e inibição de citocinas de células auxiliares T tipo 2. McCulloch
et al., [52] evidências de que a medicina herbal chinesa à base de Astragalus pode aumentar o
encontraram
efeito
eficácia (melhorando a sobrevida, a resposta do tumor e o status do desempenho) e
reduzir a toxicidade da quimioterapia padrão à base de platina para
câncer de pulmão de pequenas células. O alho tem sido usado em diversas condições como
quimio-
agente preventivo para tumores gastrointestinais [53].
13.5 Ervas para tratar os efeitos colaterais da quimioterapia e

Radiação
A maioria dos efeitos colaterais adversos da quimioterapia e radioterapia ainda é um grande

preocupação com os pacientes e suas famílias. Nenhuma provisão é feita para os efeitos
colaterais de e, às vezes, os pacientes não têm conhecimento desses efeitos. A esse respeito,
quimioterapia
para tratar os efeitos colaterais da quimioterapia e radioterapia, o uso de medicamentos “naturais
seguros”
ervas podem ser mais atraentes. Insônia e outros distúrbios do sono são comuns em
Pacientes com câncer. A insônia é um problema de saúde multifatorial que afeta atualmente a
menos um em cada três pacientes com câncer e, no entanto, a maioria dos pacientes com insônia
não médico
seu consultasobre as opções farmacêuticas para seu alívio.
Em um estudo multicêntrico em Baltimore, 44% das pacientes com câncer de mama e
pulmão relatadas de distúrbios do sono [54]. Em uma pesquisa transversal, 31% dos
experiências
pacientes atendidos em clínicas de mama, gastrointestinal, geniturinário, ginecológico
e vários cânceres de pele relataram insônia [55]. Até 75% dos pacientes com câncer vis-
uma unidade de terapia intensiva relatou distúrbios do sono [56]. Desde o uso a longo prazo de
drogas hipnóticas está associado à dependência e outros riscos, remédios à base de plantas
auxílios para dormir são necessários, especialmente quando a doença se tornou crônica [57].
Muitos
os médicos expressaram a necessidade de educar a si mesmos e a seus pacientes para usar,

apropriadamente, essas ervas e questionaram se dados suficientes de pesquisa

a fim de fazer recomendações para alívio da insônia e restauração de
qualidade do sono. Alguns sedativos à base de plantas têm uma longa história de uso na Europa,
mas eles
ainda são relativamente novos nos EUA.
Valeriana contém constituintes dos sesquiterpenos do óleo essencial, que são de
interesse especial por seus efeitos sedativos. Valeriana demonstrou atividade sedativa em
uma metanálise de ensaios clínicos para o tratamento da insônia [58] e tem sido
mostrou-se útil no sono, pois é ativo contra a ansiedade, que pode interferir na
dormir. Numerosos estudos investigaram o uso de kava no tratamento de ansiedade
distúrbios de sono e de sono. Uma meta-análise relatou que o kava foi eficaz na redução de
ansiedade [59].
A camomila é muito popular nos EUA e na Europa por seu efeito relaxante. Clini-
Faltam ensaios clínicos sobre os efeitos sedativos da camomila e, portanto, são necessários. Em
um piloto
estudo, 10 dos 12 pacientes imediatamente entraram em um sono profundo com duração média
de 90 minutos [58].
A lavanda é usada na aromaterapia como um relaxante holístico e, quando inalado,
foi relatado ter efeitos sedativos em animais e humanos [60]. Pa-
pacientes submetidos à terapia de radiação foram tratados com veículo sem perfume de lavanda
ou outros óleos essenciais para inalação: o grupo transportador experimentou menos ansiedade
etnia do que o grupo de óleos essenciais. Existem relatos anedóticos e históricos
dos benefícios que aumentam o sono do lúpulo e da erva-cidreira . Ambas as ervas são
portadores de efeitos sedativos e hipnóticos, mas evidências clínicas do MEDLINE
é escasso [58].
Passionflower, another herb with mild sedative effects, is often combined with
valerian in the herbal sleep aids found in health food stores. In a double-blind, ran-
domized, placebo-controlled study, the effect on anxiety of passionflower did not
differ from that of the oxazepam group [61].
A meta-analysis was conducted on St. John’s wort including 23 randomized
trials (N:1757 outpatients) with mild to moderate depressive disorders. St. John’s
wort was found to be significantly more effective than placebo. Other authors
concluded that St. John’s wort was not effective in 200 adults with major
depression [58].
Regarding the efficacy of topical Aloe vera in reducing the side effects on skin of
radiation therapy, some authors [62, 63] reported no improvement in clinical studies
compared to placebo or aqueous cream.
Ginger has demonstrated effectiveness with chemotherapy-induced nausea in a
meta-analysis of randomized clinical trials [64]. Important adaptogens to consider
in oncology include Eleutherococcus senticosus, Panax ginseng, Rhodiola rosea,
Schisandra chinensis, Rhaponticum carthamoides and Aralia manchurica. Exten-
sive studies using various cytotoxic therapies in animal and human models with
tumours have demonstrated that these adaptogens reduced chemotherapic drug tox-
icity, in combination with cytotoxic agents, particularly in bone marrow restoration,
and they enhanced antitumour and antimetastatic effects [65, 66].
214 G. Benoni and L. Cuzzolin
13.6 Dados de segurança de compostos à base de plantas em pacientes com

câncer
Há relativamente pouca informação de qualidade sobre os efeitos adversos das ervas e
interações entre ervas e medicamentos convencionais. Isso se deve à falta de conhecimento
profissionais de saúde, particularmente sobre a maneira como esses efeitos devem ser
relatados e ao fato de os consumidores serem menos propensos a relatar incidentes associados
com produtos à base de plantas do que aqueles que têm a ver com medicamentos convencionais
[9].
Pacientes com câncer que usam compostos à base de plantas devem ser avisados de que algumas
das
Os efeitos opostos dessas terapias geralmente são semelhantes aos sintomas associados à sua
doença ou tratamento, dificultando assim discernir se a doença ou o
edy ”é o problema [67, 68]. Além disso, dado o controle de qualidade relativamente baixo
padrões desses produtos em muitos países do mundo, fitoterápicos
contendo o produto herbal errado e / ou adulterantes potencialmente tóxicos foram
relatado [69, 70].
Quando eventos adversos e / ou interações com medicamentos convencionais são relatados
na literatura, é importante, inicialmente, observar se o produto à base de plantas foi
autenticado. A qualidade dos produtos à base de plantas é altamente variável em relação à
concentrações de seus ingredientes principais e característicos [71]. Isto parece ser
caso em países onde não existe uma regulamentação estrita para esses produtos (por exemplo,
EUA) e em países onde uma regulamentação mais rígida foi formulada (por exemplo,

Alemanha). Além
metais pesados disso,osa riscos
tornam poluição causada
à saúde pormaiores
ainda microrganismos
[71]. patogênicos, pesticidas e
Como exemplo, em relação à cannabis, às vezes usada para fins paliativos por
pacientes com câncer [67], foi recentemente demonstrado que o tipo comprado em holandês
“Cafeterias” podem estar contaminadas por bactérias e fungos que podem prejudicar seriamente
pacientes doentes [72]. Para evitar os riscos associados à poluição, os pacientes devem ser extra
cuidado, porque ervas que parecem seguras para pessoas saudáveis em condições normais
pode não ser tão seguro para certos grupos de pacientes, como pacientes com câncer [73]. isto
foi claramente estabelecido, em qualquer caso, que uma variedade de medicamentos
fitoterápicos
produzem efeitos colaterais graves [71].
Considerando a estreita janela terapêutica dos medicamentos quimioterápicos, o uso de
No geral, as ervas aumentam o risco de interações medicamentosas anticâncer-droga
clinicamente relevantes
ações. Estima-se que as interações sejam responsáveis por mais inesperados
toxicidades de drogas quimioterápicas em pacientes com câncer [74].
Atualmente, as interações entre ervas e agentes antineoplásicos não são suficientemente
documentado. Basicamente, acredita-se que as interações sejam o resultado de enzimas
(como as vias metabólicas do citocromo P450) e transporte de medicamentos
(transportadores de ligação ao ATP) que podem ser influenciados na atividade e
pressão por ingredientes fitoterápicos [74]. Se administradas juntas, algumas ervas podem
induzir indiretamente o metabolismo de agentes citotóxicos, levando potencialmente a
terapêuticos sistêmicos de drogas ou inibindo o metabolismo, levando a potenciais
toxicidades inicialmente letais. Uma consideração adicional para quimioterapia para câncer é
que
indução mediada por ervas de várias enzimas e transportadores também pode ocorrer em
células tumorais e subsequentemente resultam em resistência a drogas quimioterápicas, como
antraciclinas, epipodofilotoxinas, taxanos e alcalóides da vinca [75].
No caso da erva de São João, as interações com irinotecano, imatinibe e docetaxel têm
foi estudado [76-78]. Independentemente da modulação do CYP3A4 e da glicoproteína P
atividade observada com a erva de São João, seu papel crucial na eliminação de muitas
medicamentos anticâncer importantes são motivo de particular preocupação [10]. Isso sugere
que a ainteração
entre erva de São João e esses agentes provavelmente têm efeitos clínicos e
implicações cológicas e que testes rigorosos para possíveis interações sejam urgentemente
necessário. Atualmente, estão em andamento pesquisas, por exemplo, para estudar os efeitos dos
medicamentos.
cannabis inalatória no metabolismo do irinotecano e docetaxel [67]. Clinicamente significativo
interações foram vistas em alguns casos por Meijerman [74].
Alguns dados sugerem que é provável que a Echinacea interaja com drogas anticâncer que
são um substrato para o CYP3A4 e que a interação depende da quantidade relativa
tração de drogas nos locais hepático e intestinal e na via de administração
[74]. Além disso, como várias outras preparações à base de plantas, a Echinacea encontrada no
varejo
as lojas geralmente não contêm as espécies rotuladas [79]. Obviamente, a alta variabilidade
observada na concentração de constituintes da erva pode ter implicações
pela capacidade da Echinacea de modular a absorção e a disposição dos medicamentos.
Estudos utilizando modelos animais in vitro e in vivo também indicaram que vários
constituintes do alho podem induzir a atividade do CYP3A4 [80] e conjugar
zimas como glutationa S-transferases e quinino redutase [81, 82]. Apesar
a composição do produto e os desenhos dos estudos clínicos variam amplamente [83],
parece haver pouca probabilidade de interações significativas entre o alho e o
drogas anticâncer que são predominantemente metabolizadas pelo CYP3A4.
As evidências indicam que algumas preparações de ginseng têm efeitos fitestrogênicos.
que sugere que seu uso com suplementação de soja deve ser desencorajado
em mulheres com câncer de mama ou câncer de endométrio [84]. Variabilidade substancial em
O conteúdo de ginsenosídeo foi relatado entre as preparações comerciais de ginseng, incluindo
determinando que efeitos clínicos significativos na farmacocinética do anticâncer
os medicamentos metabolizados pelo CYP3A4 podem ser específicos de uma marca [85].
As preocupações mais importantes com a toxicidade do kava são os relatos de
emhepatotoxicidade
usuários kava. Alguns casos foram suficientemente graves para que os transplantes de fígado
foram necessários e três mortes resultaram de hepatotoxicidade associada
com kava [86]: foi sugerido que a deficiência genética do CYP2D6 pode
estar associado a uma suscetibilidade à toxicidade do kava em alguns dos casos observados
[87] No Pacífico Sul, onde as deficiências genéticas dessa enzima não são
conhecido, não há relatos de insuficiência hepática, enquanto deficiências genéticas
ocorrem em cerca de 10% dos europeus [88]. Dois casos de insuficiência hepática, no
Região do Pacífico Sul, foram relatados após o consumo de kava que foram resolvidos quando
os pacientes deixaram de tomar kava e foram explicados como reações alérgicas [89]. Câncer
pacientes em tratamento, submetidos a tratamento recentemente ou estão
tomar medicamentos deve evitar kava. Se um paciente com câncer não vê outra viabilidade
alternativas ao kava, ele ou ela deve consumir chá em vez de um concentrado
extrato, pois não se sabe que nenhum caso de insuficiência hepática real esteja associado à
extratos aquosos tradicionais.
Uma interação entre a farmacocinética de drogas anticâncer e toranja
suco foi descrito. A ingestão de suco de toranja resultou em uma AUC 26,2% menor

de etoposídeo após ingestão oral. A biodisponibilidade absoluta mediana com e sem

o pré-tratamento com suco de toranja foi de 52,4% e 73,2%, respectivamente [90]. De
estudos clínicos, é relatado que o ginkgo pode interferir na farmacocinética
de drogas anticâncer metabolizadas pelo CYP2C19 ou CYP3A4 [41].
O cohosh preto, soja, pode diminuir a eficácia do tamoxifeno e, portanto, as mulheres
tomar esse agente deve evitar especialmente a soja [91]. Além disso, atualmente parece
prudente desestimular produtos derivados da soja em pacientes com tuberculose dependente de
estrogênio
(por exemplo, câncer de mama ou câncer endometrial), como dados experimentais em
camundongos
afirmam que a soja pode estimular o crescimento desses tumores [92].
Selênio e esqualamina podem aumentar a toxicidade da cisplatina, cohosh preto,
Echinacea , ervas que contenham salicilato, enquanto mirtilo, casca de cãibra,
poplars, red clover, uva ursi, white willow, and wintergreen may increase the hepa-
toxicity of metrotexate [93].
Valerian appears to have a wide margin of safety. No studies have been found
indicating any effects of valerian on the cytochrome enzymes involved in drug
metabolism. For this reason there is no evidence of any potential effects on the clear-
ance of chemotherapic drugs. The major drug interactions with valerian are those
involving the potentiation of effects of sedatives, hypnotics or anaesthetics. Can-
cer patients should be advised to quit valerian use before surgeries for its possible
withdrawal symptoms [58].
No toxicity has been reported for lavender: however, the herb potentiated the
sleep-inducing activity of several agents including alcohol and hexobarbital in lab-
oratory studies [94]. There are several reports of skin reactivity to chamomile [95].
Chamomile showed a moderate inhibitory effect on CYP3A4 in vitro with unclear
clinical relevance. The formation of sister chromatid exchanges by daunorubicin
has been decreased in rats pretreated with chamomile essential oil as compared to
those given corn oil. Since sister chromatid exchanges may be correlated with anti-
tumour activity of this anthracycline, this finding is of potential concern for patients
undergoing anthracycline therapy [96].
Boudreau et al. [97] evaluated the biological and toxicological properties of Aloe
vera, as a topical and oral agent. Ingestion of Aloe vera is associated with diar-
rhoea, electrolyte imbalance, kidney dysfunction and conventional drug interac-
tions; episodes of contact dermatitis erythema and phototoxicity have been reported
from topical applications. Rabe et al. [98] described as a case study the first case of
acute hepatitis due to this compound.
The controversy surrounding antioxidants in combination with conventional ther-
apy has focused on drugs that are believed to achieve their cytotoxic effects by gen-
erating free radicals, such as alkylating agents, anthracycline, platinum compounds,
topoisomerase II inhibitors and radiation.
Although it has been reported that antioxidant and free-radical scavengers can
actually prevent cancer [99], there is evidence that these agents could also interfere
with chemotherapy (e.g. alkylating agents, anthracyclines and platinum analogues)
and radiation therapy by acting as free-radical scavengers [84].
Entretanto, agentes adjuvantes específicos, como Mesna, produzem seus efeitos por
extinguir os radicais livres e não parecem diminuir a eficácia da quimioterapia.
Indivíduos tratados com drogas que empobrecem o status antioxidante podem exigir
preenchimento de antioxidantes após o tratamento. No entanto, os relatórios clínicos publicados
não define claramente o papel da suplementação antioxidante [100]. Em alguns casos,
as combinações de ervas e medicamentos podem ser consideradas sinérgicas se a eficácia for
maior que o efeito do agente único. Sabe-se que algumas ervas melhoram a circulação
efeito totóxico de drogas através de mecanismos desconhecidos. Ervas como Angelica sinensis
ou Zingiber officinale pode aumentar a toxicidade dos medicamentos anticâncer [101].
13.7 Conclusões
Mais de 100.000 mortes por ano nos EUA podem ser atribuídas a interações medicamentosas,
colocando esse problema entre a quarta e a sexta principais causas de morte, a maioria das
estas mortes estão ligadas ao uso de ervas [10]. Como resultado, é de extrema importância
mais importante esclarecer seu uso antes de expor os pacientes a medicamentos com
janela terapêutica, que inclui a maioria dos agentes anticâncer. Na prática clínica, o
O clínico deve, em todo contato com o paciente, considerar que a maioria dos pacientes com
câncer
não relatar espontaneamente o uso de ervas. Um estudo revelou que, dos 48% dos pacientes com
câncer,
pacientes usando CAM concomitante, a grande maioria agiu sem informar seus
médico [102].
Por esse motivo, é importante que os profissionais de saúde discutam
medicamento com seus pacientes. Um dos maiores desafios para os profissionais de saúde
profissionais é enfrentar a falta de conhecimento substantivo sobre as ervas que os pacientes
estão usando. Os produtos à base de plantas são comumente percebidos como “naturais” e,
portanto,
cent ”, uma
como
percepção
“inovadores”.
difícil de mudar [103]. Por esse motivo, o paciente irá

responda “não” se for perguntado sobre o uso de ervas [18], como comprovado pelo chá de erva
caso.
de SãoAlguns
João chás de ervas, como as variantes de erva de São João, são produzidos por
empresas consideradas altamente confiáveis e confiáveis na comunidade e são vendidas na
supermercado como chá normal. Pacientes que bebem este chá podem não ser tão
conscientemente
cientes dos riscos associados às ervas como estariam se tivessem comprado
produtos na farmácia ou drogaria local. Portanto, o médico deve
peça ativamente o uso de ervas e suplementos enquanto explica seus riscos potenciais
[73-104].
Finalmente, quase não há informações sobre se a dose comumente aplicada
A gama de medicamentos fitoterápicos é essencial para interações medicamentosas anticâncer
aem pacientes.
este respeito,No
a avaliação dos dados obtidos nos métodos in vitro e in vivo deve ser
realizados e verificados em ensaios clínicos bem projetados.
Alguns especialistas acreditam que o risco potencial de interações erva-droga é suficiente
para
recomendar aos pacientes em quimioterapia que não usem terapias à base de plantas e
preparações
rações à base
a serem de plantas antes da cirurgia ou radioterapia [105]. Atualmente,
interrompidas
oncologistas devem ser incentivados a discutir o uso de ervas com seus pacientes e eles
deve estar ciente de possíveis interações medicamentosas antineoplásicas. Além disso,
fisioterapia
Os médicos devem aconselhar os pacientes a não usar ervas, principalmente quando seus efeitos
são bem conhecidos.
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Capítulo 14
Novas indicações de medicamentos à base de plantas
para Doenças Neurodegenerativas
Maheep Bhatnagar
Resumo Este artigo resume as principais características de novos leads terapêuticos de

fontes de ervas para vários tipos de doenças neurodegenerativas. Esforços feitos em
conhecimento existente sobre várias plantas medicinais populares, particularmente aquelas
no sistema medicinal e ayurvédico tradicional indiano discutido à luz
de pesquisas recentes. Algumas plantas promissoras como Asparagus racemosus, Bacopa
vale a pena explorar monnieri, Centella asiatica e Mucuna pruriens para o desenvolvimento de
drogas
desenvolvimento para neuroproteção.
Palavras-chave Plantas medicinais, Neurodegeneração, Neuroproteção, Neurodegeneração

doenças ativas
14.1 Introdução
Os medicamentos à base de plantas estão sendo usados por cerca de 80% da população mundial,
principalmente nos países em desenvolvimento, na atenção primária à saúde, devido à sua
aceitabilidade, melhor compatibilidade com o corpo humano e menores efeitos colaterais. Ac-
melhor
de acordo com a definição de medicina tradicional da Organização Mundial da Saúde (OMS)
compreende práticas terapêuticas existentes, muitas vezes há centenas de
anos, antes do desenvolvimento e disseminação de sistemas modernos de medicina e são
ainda em uso. Os medicamentos fitoterápicos constituem apenas os medicamentos tradicionais
que preparações
use primariamente
de plantas medicinais para terapia. As primeiras evidências registradas de
uso em textos indianos, chineses, egípcios, gregos, romanos e sírios, remonta a
5000 anos atrás. Contudo, os últimos anos testemunharam um aumento significativo na
seu uso no mundo desenvolvido. Índia, China e outros países vizinhos têm
sistemas tradicionais bem fundamentados de medicamentos em que agentes terapêuticos à base
de plantas
ocupam um nicho importante na gestão da saúde.
M. Bhatnagar (B)
Laboratório de Biotecnologia e Neurociência Animal, Departamento de Zoologia,
e-mail: mbhatnagar@yahoo.com, m.maheep@gmail.com

222 M. Bhatnagar
O uso tradicional de preparações à base de plantas existia nos sistemas medicinais indianos
muito antes de sua utilidade ser aceita nas modernas abordagens científicas de saúde
Cuidado. Ainda hoje, na maioria das áreas rurais e urbanas da Índia, bem como em
Em várias outras partes do mundo, é praticada a assistência médica tradicional à base de plantas.
Acordo
Segundo uma estimativa, os produtos à base de plantas constituem agora uma parte importante -
20% da farmacêutica internacional. Cerca de 1500 a 1800 produtos são vendidos nos mercados
indústria

sozinho
dos EUA[1].
Embora um grande número de estudos científicos tenha sido realizado na Índia e
mundialmente em plantas medicinais, preparações / formulações à base de plantas
tradicionalmente
Os medicamentoscomprovadas
ainda não estão totalmente de acordo com os padrões de teste, segurança e
eficácia de
Embora medicamentos.
oportunidades para o desenvolvimento de preparações tradicionais como drogas com
Como a aceitação internacional é enorme, dificilmente existe um esforço intensivo nessa
direção.
no nível do governo ou da indústria da Índia, o que resultou em um declínio na
assimismo para o estudo de preparações vegetais por seu valor terapêutico. Mas é preciso
Acreditamos que aproximadamente 25.000 espécies de plantas vivas na Índia contêm uma
divergência
sidade muito maior
de compostos bioativos do que qualquer biblioteca química fabricada pelo homem.
Embora seja
Também é verdade que os extratos preparados a partir de plantas medicinais contêm uma
variedade de moléculas
com atividades biológicas potentes, infelizmente, muitas vezes é difícil analisar seus
atividades biológicas devido à sua natureza complexa e possíveis atividades sinérgicas
[2, 3].
14.2 Ayurveda, medicamentos fitoterápicos e sistema nervoso central
Produtos vegetais ou partes de plantas são a principal fonte de medicamentos em Ayurveda,

onde
eles são usados como extratos ou decocções. Charak Samhita (900 aC) é o primeiro
tratado gravado do Ayurveda. É composto por oito seções com descrições
de mais de 341 plantas indianas úteis como medicamentos. No Ayurveda, os medicamentos que
agir sobre o sistema nervoso central O SNC é amplamente classificado em dez categorias
(Tabela 14.1).
Tabela 14.1 Classificação ayurvédica
1. Medya (Inteligência e memória)

2. Samjnasthapa (Reanimador)
3. Madakari (Narcótico)
4. Nidrajanana (hipnótico / sedativo)
5. Vedanastrhapana (analgésico)
6. Apasmarahara ( antiepilético )
7. Unmadhara (Anti-insanidade)
8. Jawarahara (antipirético)
9. Chardi (Antiemético)
10. Vamnopza (Emético)
14 novas indicações de medicamentos fitoterápicos para doenças neurodegenerativas 223
O medhya em Ayurveda refere-se a todas as substâncias que promovem ou são benéficas

para medha (intelecto), dhriti (concentração) e retenção e smiriti (memória). No
Na farmacologia moderna, essas substâncias são chamadas agentes nootrópicos. Um número de
As drogas ayurvédicas são agrupadas como rasayanas (rejuvenescedores). De acordo com o
Ayurveda
rasayanas aumentam a vida útil e retardam o envelhecimento, contrariando a
alterações degenerativas associadas ao envelhecimento. Os medicamentos modernos também
reconheceram
o grupo rasayana de drogas como anti-stress / adaptógenos e pode ser útil em
tratamento de vários distúrbios do SNC.
As drogas ayurvédicas também estão atraindo muita atenção para doenças com ou sem
equate drugs for treatment in modern medicine, such as metabolic and degenerative
disorders. Most of these diseases have multifactorial causation, and there is a grow-
ing realization that in such conditions, a combination of drugs acting at a number
of targets simultaneously is likely to be more effective than drugs acting at one tar-
get; the one target, one drug paradigm is not likely to be satisfactory in such cases.
Ayurvedic drugs, which are most often multi component have a special relevance
for such conditions, and are attracting much attention. No doubt this would require
a detailed study to obtain a proof of the concept, but these are the opportunities
offered [2].
The multi target approach is the basic doctrine of Ayurveda, which takes a holistic
view of the human system. In therapeutic terms, it implies that the treatment of
a doença não deve ser direcionada a um único tecido ou órgão, mas ao sistema corporal
como um todo, levando em consideração a interconectividade dos vários
órgãos e sua dependência mútua. Por várias razões, o Ayurveda não foi
exposto muito ao estudo científico moderno. Investigações da atividade biológica
de medicamentos ayurvédicos multicomponentes também trará o Ayurveda para a corrente
de pesquisa científica. Incentivar estudos de pesquisa e desenvolvimento ajudará a
principal
desenvolver uma interface muito necessária entre o Ayurveda e a medicina moderna, e pode
confirme ainda a melhor forma de os dois se complementarem [2, 3].
A Índia tem um conhecimento bem registrado e bem praticado de ervas tradicionais
medicina, mas, ao contrário da China, ela não conseguiu capitalizar essa riqueza de ervas
promovendo seu uso no mundo desenvolvido, apesar do interesse renovado mais tarde em
fitoterapia. A disseminação do conhecimento do sistema tradicional de medicina pode ser
alcançada pela identificação criteriosa de produtos com base em doenças sem medicamento
ou apenas terapia paliativa. Os mestres ayurvédicos desenvolveram, assim, certos hábitos
alimentares e
medidas terapêuticas para deter / retardar o envelhecimento e rejuvenescer todo o sistema
funcional
dinâmica dos órgãos corporais. Essa revitalização e rejuvenescimento é conhecida como
'Rasayana chikitsa ”(terapia de rejuvenescimento). "Rasayana chikitsa" não é apenas uma droga
terapia, mas uma disciplina especializada da Ayurveda que lida principalmente com a preser-
promoção e promoção da saúde revitalizando o metabolismo e melhorando a imu-
comunidade. A terapia “Rasayana” é realizada por um período específico de tempo, com um
regime
de dietarigoroso
e exercício. Os medicamentos “Rasayana” são ricos em antioxidantes e são bons
atoprotetores e imunomoduladores. Shushruta (um antigo cirurgião ayurvédico),
na definição da terapia “rasayana”, disse que impede o envelhecimento (Vayasthapam) e
aumenta a expectativa de vida (Ayushkaram), inteligência (Medha) e força (Bala),
permitindo assim evitar doenças.
224 M. Bhatnagar
Tem havido muita pesquisa sobre as plantas usadas como “medicamentos Rasyana” para
entendê-los no contexto moderno. Puri [4-7] fez um relato das ervas usadas
em várias preparações de rasayana, enquanto Udupa [8] estudou os efeitos do rasayana
medicamentos contra o estresse psicossomático. Os medicamentos Rasyana têm se mostrado
eficazes no da epilepsia [9], distúrbios convulsivos, redução da ansiedade e apreensão
tratamento
e acalmar a mente [10].
14.3 Doenças neurodegenerativas:
Ao contrário de outras categorias de doenças, como infecções ou traumas, as doenças

neurodegenerativas
doenças compartilham uma etiologia comum ou algumas características clínico-patológicas. tem
duas principais características comuns das doenças degenerativas:
1. São doenças dos neurônios, que afetam seletivamente um ou mais
sistemas de neurônios. Por exemplo, há degeneração seletiva de estriatonigral
neurônios dopaminérgicos.
2. Eles são marcados geralmente pelo envolvimento simétrico e progressivo da
sistema nervoso central.
Essas doenças também diferem entre si de maneira bastante distinta. Alguns deles têm
um padrão hereditário, enquanto outros são esporádicos. Alguns mostram atrofia ou perda de
neurônios, com ou sem características específicas. Assim, o diagnóstico específico dessas
doenças
só pode ser feita correlacionando os achados clínicos e patológicos. Para
Para uma melhor compreensão, essas doenças são agrupadas de acordo com a parte ou partes do
cérebro que está envolvido principalmente (Tabela 14.2).
Tabela 14.2 Doenças neurodegenerativas e áreas do cérebro afetadas

Doença Área afetada do cérebro
Doença de Alzheimer (DA) Gânglios da base e tronco cerebral

Doença de Pick
Doença de Huntingdon Gânglios da base e tronco cerebral
Doença de Parkinson idiopática
Parkinson pós-encefalítico
Degeneração estriatonigral
Paralisia supranuclear progressiva
Síndrome de Shy-Drager
Degeneração olivopontocerebelar Área de spinocerebeller
Ataxia de Friedreich
Ataxia telengiectasia
Esclerose lateral amiotrópica Neurônios motores
Doença de Werding Hoffman
Síndrome de Kugelberg welander
A doença de Alzheimer (DA) é a doença mais comum em idosos [10]; Está

o aparecimento é raro antes dos 50 anos. As queixas mais frequentes e iniciais são
par de concentração, memória e outras funções intelectuais superiores. Sobre
durante 5 a 10 anos, perda progressiva de memória, desorientação e linguagem
a disfunção geralmente leva a um estado mudo e imóvel. A morte geralmente resulta de
fections. Embora 10% dos casos pareçam ser claramente herdados, a maioria é esporádica.
Patologicamente, a doença é caracterizada por um alargamento dos sulcos cerebrais. Mi-
características croscópicas incluem a presença de emaranhados neurofibrilares e placas senis.
Placas senis são encontradas com mais frequência no córtex cerebral e nas estruturas límbicas.
Eles variam de 20 a 150 μ m de diâmetro, são compostos de coleções focais de diâmetros
neurite tortuosa associada, que geralmente contém emaranhados neurofibrilares dispostos em

núcleodeamigdalóide
torno um central. Este núcleo positivo do Congo é composto por um β- amilóide
proteína. Além dessas duas características, a DA também é caracterizada por uma
eficiência da acetilcolina e das enzimas acetilcolinesterase (AchE) e colina
acetiltransferase (ChAT), no córtex cerebral, hipocampo e amígdala. o
o gene responsável pela proteína β- APP está localizado no cromossomo 21 [11, 12].
A doença de Huntington (HDD) geralmente aparece entre as idades de 20 e 50
anos. É caracterizada por movimentos extrapiramidais combinados a movimentos progressivos
demência. É uma condição autossômica dominante. Aqueles que o herdam de seus
pais costumam manifestá-lo muito mais cedo na vida do que aqueles que o herdam de seus
mães O gene defeituoso é atribuído ao cromossomo 4. No HDD, o cérebro é
comparativamente pequeno (menos de 1000 g) e demonstrar atrofia acentuada em Caudate
e Putman, com dilatação conspícua dos pólos frontais dos ventrículos laterais.
Pode haver atrofia secundária do córtex e Globus pallidus. Microscopicamente,
existe uma perda severa de neurônios grandes e pequenos na região dorsal desses
clei. Há também acentuada gliose fibrilar.
O Parkinson é conhecido como distúrbio da função motora, caracterizado por uma
sem expressão, movimentos voluntários lentos e aceleração progressiva
passo, rigidez e, na maioria dos casos, tremores característicos. Esse distúrbio motor
As balanças são vistas em várias outras doenças, que mostram danos à região nigrostriatal.
sistema dopaminérgico. A doença pode ser desenvolvida como resultado do uso de dopamina
antagonistas, toxinas, pesticidas, estresse etc. Parkinson ideopático ou agitans de paralisia
é um distúrbio esporádico e progressivo e é a forma mais comum da doença. o
a idade de início da doença é de 50 a 80 anos. De um modo geral, a doença mostra
pigmentação da substância negra e do locus coeruleus. Microscopicamente, existe uma
perda de neurônios contendo melanina dessas regiões, com pigmento extraneuronal
deposição e presença de corpos libertos nos neurônios restantes. Corpos de Lewy
são inclusões intra citoplasmáticas, eosinofílicas, redondas ou alongadas que consistem em uma
núcleo denso cercado por uma borda mais pálida. A perda de neurônios contendo dopamina
da substância negra resulta em depleção dopaminérgica no estriado, porque
este é o principal local de suas projeções axonais. A gravidade da doença de Parkinson
síndrome é proporcional à gravidade da deficiência dopaminérgica. Essa defi-
a eficiência pode ser compensada pelo menos em parte pela terapia de reposição com L-dopa
[12].
A doença do neurônio motor (esclerose lateral amiotrófica) é caracterizada por
degeneração ronal, concentrada principalmente nos neurônios motores superiores e inferiores
226 M. Bhatnagar
o sistema motor piramidal. Os neurônios motores superiores estão no córtex motor e

seus axônios atravessam a cápsula interna e o trato corticoespinhal para sinapse na
neurônios motores inferiores nos núcleos dos nervos motores cranianos e neurônios motores em
o corno anterior da medula espinhal. Patologicamente, degeneração do motor superior
neurônios produz perda axonal e atrofia do trato corticoespinhal na região lateral
colunas da medula espinhal. Os sintomas neurológicos exibidos pelos pacientes
incluem espasticidade, hiperflexia, atrofia muscular e fraqueza. A doença também é
radicais na maioria dos casos, mas uma predominância masculina de aproximadamente 2: 1 foi
observada.
O início ocorre tipicamente no final da meia idade, com resultado geralmente fatal em 2 a 6
anos.
Não há tratamento conhecido [12].
Maior geração de radicais livres oxidativos ou um comprometimento antioxidante
mecanismo de defesa foi identificado no processo de envelhecimento e neurodegenerativo
incluindo a doença de Parkinson e Alzheimer e no estresse crônico
estado perturbado reduzido [13, 14]. Enzimas oxidadoras principais de eliminação de radicais
livres
são superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase. Função deficiente
O desenvolvimento dessas enzimas leva ao acúmulo de radicais livres oxidativos tóxicos e
consequentes alterações degenerativas. Potenciais terapias antioxidantes para desordens do SNC
portanto, devem incluir enzimas antioxidantes naturais ou agentes que sejam
capaz de aumentar a função desses radicais livres oxidativos que eliminam
zimas [15]. Em virtude de suas propriedades propostas e usos clínicos, rasayana pode
fornecer uma potencial intervenção contra ameaças oxidativas, tanto em saúde quanto em
estados facilitados [16]. Bhattacharya et al. [17] demonstraram que o princípio ativo da
Withania somnifera aumentou as concentrações corticais e estriatais de antioxidantes
zimas. Jain et al. [14] e Shukla et al. [18] também relataram os efeitos do Semi-
carpus anacardium e W. somnifera em SOD, CAT, GPX e LPO e demons-
estratificaram um aumento significativo na SOD e uma diminuição na LPO. Panda e Kar [19]
investigaram os efeitos do pó da raiz de W. somnifera , administrado por 15 e 30
dias, e demonstrou uma diminuição significativa da LPO e aumento de ambos
e CAT.
14.4 Plantas medicinais, doenças neurodegenerativas,

e terapêutica:
Segundo um relatório da OMS (2001), aproximadamente 450 milhões de pessoas sofrem de

problemas
ou mentais.
distúrbios comportamentais, mas apenas uma pequena fração deles recebe até os mais
tratamento sic. Isso equivale a 12,3% da carga global de doenças, o que pode
até 15% até 2020. Agora está se tornando extremamente aparente que a disponibilidade
psicoterapêuticos adequados não atendem adequadamente às demandas terapêuticas da vasta
majority of patients with mental health problems, and that herbal remedies remain
the ultimate therapeutic hope for many such patients in the world. Critical analy-

sis of our current understanding of the most popular and well studied CNS active
14 Novel Leads from Herbal Drugs for Neurodegenerative Diseases 227
medicinal plants reveals that many therapy related questions have not yet been prop-
erly investigated.
Drugs having CNS activity are widely used around the world. Mostly these are
synthetic in nature, which are expensive, and with numerous side effects. In a sys-
tematic analysis published in 1997, it was reported that 157 of 520 drugs (30%)
approved by the Food and Drug Administration (FDA) in the USA for the 11years
period between 1983-1994, were natural products or their derivatives [20]. This re-
Além disso, o porto revelou que, quando esforços concentrados foram feitos para descobrir
produtos para uso clínico, o nível de sucesso aumentou dramaticamente. Assim, durante o
mesmo
período, 61% dos agentes antineoplásicos aprovados eram produtos naturais ou seus derivados
tives. Na ausência de programas direcionados para produtos naturais, não houve sucesso
cess. Não havia analgésicos, antidepressivos, ansiolíticos ou outros ativos do SNC
medicamentos derivados de produtos naturais que foram aprovados durante o período de 11
anos
período analisado.
A situação não mudou muito nos últimos anos. Embora a identificação de
acertos e derivações de metabólitos secundários de plantas continua sendo um dos principais
objetivos
Em muitosdaprojetos de descoberta de drogas, a maioria dos esforços não se concentra na busca
para agentes potencialmente úteis para o tratamento de distúrbios do SNC. Além disso,
comparações
poucos relatórios sobre as atividades moduladoras da função neuronal de extratos de ervas
e seus constituintes ativos aparecem regularmente em vários periódicos. Portanto, há uma
terrível
É necessário um esforço concentrado para definir e entender as terapias mais apropriadas.
apeutic plantas ou explorá-las para identificar e desenvolver drogas ativas do SNC.
Por outro lado, vale ressaltar que na Índia existem várias plantas disponíveis
mostram atividade notável no SNC, mas até o momento nenhum estudo sistemático ou científico
foi
realizado nessas instalações. No passado, várias plantas medicinais foram identificadas
por seus efeitos no CNS. Satyavati [21] e Dhawan [22, 23] publicaram um
lista abrangente de várias plantas indianas com atividade comprovada no SNC. Propriedades de
alguns
dessas plantas estão resumidas na tabela. 14.3
Atualmente, na medicina moderna, terapias para muitas doenças do SNC não estão
disponíveis.
capaz. Medicamentos disponíveis para os tratamentos de ansiedade, depressão e saúde mental
condições não são satisfatórias, pois a maioria é de origem sintética ou
derivado de moléculas sintéticas. Clorpromazina, reserpina, tricíclica e MAO
depressores, benzodiazinas, meprobamato, etc., utilizados no tratamento de
pacientes actricos; bicuculina, pentilenotetrazol, anfetamina, metilfenidatos,
etc., para estimulação do SNC; barbitúricos, hidantoína, oxazolidona, succinimidas e
acetilureia como anti-sépticos; bromocriptina, apomorfina, levodopa, amatidina, tri-hexano-
iphenydryl e procyclidines para o tratamento de Parkinson, são alguns dos
medicamentos que têm efeitos colaterais graves e levam ao desenvolvimento de dependências.
Os remédios à base de plantas para essas condições são conhecidos desde tempos
e osimemoriais,
esforços feitos nas últimas décadas reconfirmam que várias ervas são realmente
terapeuticamente útil para o tratamento de vários distúrbios do SNC. Embora todas as
princípios ativos e modo de ação desses medicamentos / formulações de ervas ainda não
definidos com precisão, mas os dados disponíveis indicam que podem ser fontes úteis
desenvolver medicamentos melhores, eficazes, mais seguros e mais baratos, com novos modos
de
Nosação.
últimos anos, o número de relatórios sobre ensaios clínicos bem planejados usando
228 M. Bhatnagar
Tabela 14.3 Composição de certas formulações na prática para tratamento de distúrbios do SNC
Nome da formulação e sua Implicações terapêuticas
composição
Mentat Anti-Parkinson
Hyocyamus reticulate
Mucuna pruriens
Sida cordifolia
Withania somnifera
Trasina Anti-Alzheimer
Banisteria cappi
Claviceps purpurea
Datura stramonium
Mucuna pruriens
Vicia faba
BR-16A Anti-Parkinson
Acorus calamus
Bacopa monnieri

Celestrus peiniculatus
Centella asiatica
Evolvulus alsenoides
Mukta pisthi
Nardostachys jatamanasi
Orchis mascula
Prunus amygadalus
Syzygium aromaticum
Valarana wallachii
Withania somnifera
Zinziber officianalis
Galantamina Anti-Alzheimer
Galanthus warnori
EGB761 Demência, demência do tipo Alzheimer e
Ginkgo biloba demência multi-infarto
Brain vita Funções cognitivas
Extrato de B. monnieri
GB8 Funções cognitivas
Ginkgo biloba suíço
extratos de ervas padronizados aumentou. Sem dúvida, as conseqüências desses

esforços resultarão em formulações fitoterápicas padronizadas aceitáveis para pacientes e
indústria. Um breve relato das possíveis ervas de origem indiana e daquelas que são
not native to India with therapeutic leads for the treatment of various CNS diseases
including neurodegenerative disorders is presented below.
14 Novel Leads from Herbal Drugs for Neurodegenerative Diseases 229
14.5 Plants Native to India
14.5.1 Acorus calamus
Acorus calamus, known as vacha in Ayurveda, is an aromatic marsh herb cul-

tivated throughout India. Its medicinally useful part is its rhizome. Its essential
oil consists of a range of sesquiterpene hydrocarbons, alcohols, and ketons (e.g.,
acorone, acoragermacrone, calamendiol) as well as eugenol, methyl isoeugenol,
and phenyl propane derivatives α- and β-asaron. In Ayurveda, vacha has been ac-
claimed as a treatment for epilepsy and as a tranquilizer, in addition its action on
bronchial diseases, indigestion, etc. The juice of the herb is also recommended in
Sushruta Samhita for intellectual vigour and longevity. The ethanolic extract of the
rhizome has been shown to possess neuroprotective action in acrylamide-disabled
rats [24].
14.5.2 Asparagus racemosus
This is a tall, highly branched scandent under shrub, found growing wild in al-
most all parts of India and also in the Himalayas up to an elevation of 1500 m. It is
widespread in upper Gangetic planes, especially in Bihar, where it comes up pro-
fusely after rains. Its medicinally useful part is the root, which contains glycosides
(4%), as well as free sugar and oligosaccharides. The roots have been shown to con-
tain, in addition to the ubiquitous sitosterol, undecanyl cetanoate, 4, 6-dihydroxy-2-
o-(2′hydroxyisobutyl) benzaldehyde, flavonoids and pyrrolizidine alkaloid, and as-
paragamine A [25]. An extract was shown to possess a potent antioxidant property
and was evaluated against kainic acid induced hippocampal and striatal neuronal
damage in anesthetized mice. The extract supplemented mice showed reduced lipid
peroxidation and an increase in glutathione peroxidase and glutathione contents,
thus demonstrating its antioxidant activity [26, 27]. Recent studies have demon-
strated the neuroprotective effects of asparagus root extract in an in vivo model of
aluminum and paraquat induced neurodegeneration [28, 29].
14.5.3 Bacopa monnieri
This plant is commonly found in wet marshy and damp places throughout India. It
is a succulent, creeping herb with a stem 10 to 20 cm long that produces roots at
nodes. The drug contains alkaloid (brahmine) and triterpenoid saponins (bacosides
A and B) [30, 31]. The plant is used as a nervine tonic, and diuretic and is com-
monly used to treat asthma, epilepsy, insanity, and hoarseness. It is a major con-
stituent of medhya rasayana formulations, which facilitates learning and improves

230 M. Bhatnagar
memory [32-37]. Initial studies using 50% ethanolic extract of the whole plant with-
out roots demonstrated its effects on short and long term memory retention. Bhat-
tacharya and his coworkers [38] studied the effects of B. monnieri extract on AD
using a rat model. Oral administration of a 5 to 10 mg extract per kilogram of body
reduziu acentuadamente os déficits de memória e a concentração de acetilcolina
atividade da colina acetilase e ligação ao receptor muscurânico no hipocampo.
pus e córtex frontal [38].
14.5.4 Celastrus peniculatus
Kumar e Gupta [39] demonstraram que Celastrus peniculatus , juntamente com W.

somnifera , shilajit e Convolvulus pleuricaulis mostraram atividade no SNC. O óleo de semente
éconhecido por afetar o SNC [40, 41] e ser útil em pacientes psiquiátricos [41]. o
efeitos benéficos de C. peniculatus incluem ser um estimulante [42], melhorar a memória
[43] e melhora no QI de crianças com retardo mental [44].
14.5.5 Centella asiatica
Localmente chamada mandukparni, a Centella asiatica é altamente valorizada no Ayurveda

como
medhya (promotor da memória e do intelecto) e como um agente que impede a idade
ing (vayahsthapana) dos dias de Charaka e Sushruta. Mandukaparni também é
usado para tratamento de epilepsia, distúrbios de saúde mental (mania, histeria), insônia,
etc. [45]. Um ensaio clínico duplo-cego em 30 crianças com retardo mental (de 7 a
18 anos) que receberam o medicamento por 3 meses apresentaram melhora da função cognitiva
[46]. Um estudo recente também demonstrou melhorias no aprendizado e na memória
em ratos wistar. O extrato mostrou-se eficaz na prevenção de déficits cognitivos
em um modelo STZ intracerebroventricular de Alzheimer em ratos. O ácido asiático tem
foi patenteado como um agente terapêutico para o tratamento da demência. Ácido asiático
e análogos sintéticos relacionados mostraram proteger neurônios cultivados de
excitotoxicidade induzida por glutamato [47]. O extrato alcoólico (50%) da planta possui
mostrou síntese aprimorada de neuropeptídeos no cérebro. Também induz um aumento na
conteúdo de proteína cerebral e eficiência de aquisição [48].
14.5.6 Convolvulus pleuricaulis
Convolvulus pleuricaulis é usado em sistemas tradicionais de medicina no tratamento

de ansiedade, neurose, loucura e epilepsia, e também como um tônico cerebral. O todo
A planta é um dos mais importantes medicamentos para medhya rasayana do Ayurveda.
Melhora
equilíbrio e viciação em doshas kapha-vata-pitta (funções fisiológicas) e os

erva é adstringente e amarga. C. pleuricaulis é usado tradicionalmente para tratar doenças
debilidade, insônia, fadiga, baixos níveis de energia e como tônico cerebral, alterativo e
febrífugo. A erva inteira é usada medicinalmente na forma de uma decocção junto com
cominho e leite na febre, debilidade nervosa e perda de memória. É relatado que a planta
ser uma memória proeminente que melhora drogas, psicoestimulantes e tranqüilizantes, e
reduz a tensão mental. O extrato metanólico de C. microphyllus Sieb. Ex Spreng
( C. pleuricaulis Choisy) mostrou maior liberação do fator de crescimento nervoso (NGF).
O NGF impede a degeneração induzida experimentalmente ou relacionada à idade da
de células colinérgicas do cérebro de ratos adultos e também pode restaurar a perda de
funções cognitivas [49, 50].
14.5.7 Crocus sativus
Também chamado de kunkumam ou keshara em Ayurveda. É uma pequena planta perene

cultivada
em certas partes dos estados de Jammu, Caxemira, Himachal Pradesh e Uttarakhand
da Índia. A parte medicinalmente útil é o estigma, que é seco e comercializado como
açafrão. Os constituintes importantes do açafrão são seus pigmentos (crocina-1,2,3,4) e
óleos essenciais. Quatro crocetinas (F, G, H, I) também foram isoladas [51]. O alcoólatra
extrato de açafrão melhora o efeito de prejuízo nos processos de aprendizado e memória

processos. Também foi demonstrado que a crocina inibe a morte neuronal induzida por ambos
estímulos apoptóticos internos e externos [52], sendo considerado neuroprotetor.
A crocina impede a ativação da fosforilação da c-jun quinase, que está envolvida na
a cascata de sinalização para morte neuronal [53].
14.5.8 Curculigo orchioides
Curculigo é chamado localmente kalimusli e é encontrado em toda a Índia. Farmacológico

investigações revelaram que o extrato etanólico a 70% dos rizomas é um sedativo
e anticonvulsivante. Sabe-se que a planta contém esteróides e triterpenóides e
vários compostos fenólicos [54, 55].
14.5.9 Curcuma longa
A curcuma longa é uma planta rizomatosa perene que cresce em toda a Índia. Curcumina
ou o extrato de C. longa mostra forte atividade antioxidante. oxidação induzida por β -amilóide
O estresse positivo parece ser uma importante via de morte celular neuronal na DA. o
extrato metanólico de açafrão levou ao isolamento de Calebin-A e à
ins, que protege eficazmente as células neuronais contra a deposição de beta- amilóide. Em
Em outro estudo, a curcumina, na administração oral de ratos alimentados com álcool, causou
uma significativa
232 M. Bhatnagar
reversão da peroxidação lipídica cerebral, indicando um papel neuroprotetor [56]. No

experiências in vivo mostraram que a ingestão oral de curcumina reduz significativamente a
e gravidade clínica da desmilenação na encefalite alérgica experimental [57].
dura-
14.5.10 Chipre rotundus
Conhecido como mustaka em Ayurveda, o Chipre rotundus é uma erva perene que cresce
quase todos os lugares da Índia. Seus tubérculos contêm óleos essenciais medicinalmente úteis
(sesquiterpenóides, monoterpenos, álcoois alifáticos, acetatos). Uma ligação ao receptor
O ensaio demonstrou que o isocurcuminol, um constituinte de C. rotundus , modula
Neurotransmissão GABAérgica via aprimoramento do ligante do receptor endógeno
vinculativo e, portanto, tendo influência na epilepsia [58].
14.5.11 Ficus religiosa
No Ayurveda, alega-se que as folhas de Ficus religiosa possuem anticonvulsivantes

atividade. O extrato foliar foi avaliado quanto à sua atividade contra o pentilenotetrazol
(PTZ, 60 mg / kg ip) induzem convulsões em ratos albinos. O estudo revelou 80 a
100% de proteção contra convulsões induzidas por PTZ quando administradas 30 a 60 minutos
antes
as da
convulsões induzidas [59].
14.5.12 Ginkgo biloba
Um extrato preparado a partir de folhas verdes (EGB761) foi identificado como

terapeuticamente
útil para o tratamento de distúrbios circulatórios periféricos, pois é um vasodilatador.
Os resultados mostraram que o EGB761 não é um vasodilatador no sentido clássico, mas é um
Agente modulador da função do SNC e neuroprotetor, sustentável para a terapia de
pacientes com distúrbios cerebrovasculares ou insuficiências cerebrais. Ginkgo é amplamente
usado na Europa para o tratamento de demência. Melhora o fluxo sanguíneo no cérebro e con-
contém flavonóides que atuam como antioxidantes. Presume-se que o ginkgo pode melhorar
pensamento, aprendizado e memória, e resultados são muito encorajadores em pessoas com
AD [60].
Mais de 40 componentes do ginkgo foram identificados e isolados. Dois dos
os grupos mais importantes de substâncias químicas ativas são os flavonóides (quercetina,
kaempferol,
isorhemnetina) e terpenos (lactonas ou terpenóides, que incluem bilobalido e
vários ginkgólidos A, B, C, J e M). Os constituintes individuais foram estudados em
centenas de sistemas experimentais in vitro, animais e humanos [61, 62]. Recentemente,
foram feitos esforços para entender os efeitos do ginkgo na demência do
Tipo de Alzheimer e na demência multi-enfarte intimamente relacionada. Esses dois
estudos randomizados cegos em pacientes demonstraram que o EGB761 é eficaz em
provocando a deterioração clínica com demência ou provocando sintomas
melhoria [63-65]. O mecanismo dos efeitos terapêuticos do ginkgo não é totalmente

compreendidos, mas são atribuídos aos efeitos sinérgicos de seus constituintes [66,
67] Eles atuam em graus variados como eliminadores de radicais livres e produtos químicos,
na fisiopatologia da DA. A dose é de 40 mg, três vezes ao dia, de um
extrato padronizado para 24% de flavonóide, glicosídeo e 6% de terpenóide.
14.5.13 Mucuna pruriens
No Ayurveda, Mucuna pruriens é chamado atmagupta ou kapikacchu. É um herbáceo

trepadeira que cresce em várias partes da Índia. Suas sementes, raízes e cerdas de vagem são
partes úteis em parte. Um constituinte químico importante da planta é a não proteína
aminoácido L-dopa, presente nas sementes. Além disso, β- sitosterol, lecitina, glu-
tationa e ácido gálico são outros constituintes importantes [45, 68-70]. Feijão disso
plantas são usadas como alimento nutritivo em algumas partes da Índia. Também é usado como
um
agente peptídico em várias doenças reprodutivas e nervosas [71-73]. Um Ayurveda
formulação contendo feijão M. pruriens é usada no tratamento da doença de Parkinson
doença.
14.5.14 Nardostachys jatamanasi
A planta de Nardostachys jatamanasi é usada pelos tribais de Santhal no tratamento

de loucura, epilepsia, perda de inconsciência, convulsões, etc., [74]. A decoc-
ção da raiz também é relatado para ser útil em transtornos mentais, insônia, etc. N.
É relatado que jatamanasi produz 2% de óleo volátil contendo um éster, um álcool e
dois alcalóides [75, 76]. O rizoma de jatamanasi produz ácido jatamanashic [77, 78].
Vários extratos da raiz de jatamanasi apresentaram efeitos sedativos em ratos. O etanólico
O extrato de N. jatamanasi reduziu a serotonina no cérebro de ratos e, embora não tenha
mostrado
no efeito
SNC, mas o óleo do rizoma mostrou ação depressora no SNC [79].
Preparação composta por N. jatamanasi, Centella asiatica, Acorus calamus, Rau-
wolfia serpentina, Saussurea lappa e Valeriana wallichii mostraram significantes
prova no caso de pacientes esquizofrênicos [80]. O extrato etanólico mostrou potente
inibição da taxa de reação da acetilcolinesterase [45].
14.5.15 Plumbago zeylanica
Esta planta é chamada chitraka em Ayurveda. É um arbusto perene que cresce selvagem em
as partes mais quentes da Índia. Suas raízes e casca de raiz são medicinalmente úteis. O chefe
constituinte é plumbagina. O extrato de eanol da raiz mostrou-se espontâneo
motilidade em ratos com um aumento concomitante de dopamina e um metabolito ho-
nível de ácido movanílico no estriado, indicando uma via dopaminérgica para estimulação
ação provisória no CNS [81]. A planta também tem sido útil no tratamento de
esquizofrenia.
234 M. Bhatnagar
14.5.16 Semecarpus anacardium
No Ayurveda Semecarpus anacardium é comumente conhecido como bhallataka. A árvore

cresce geralmente nas áreas mais quentes da Índia e no sopé do Himalaia.
A porca totalmente desenvolvida é valorizada medicinalmente. Um glicosídeo fenólico,
anacardosídeo,
foi isolado. Além do fenol, vários biflavonóides foram obtidos de
as nozes desengorduradas da planta. Um estudo citológico e ultra-estrutural em ratos suíços
do laboratório do autor mostrou efeitos neuroprotetores do extrato de etanol
[82-84].
14.5.17 Swertia chirayita
A Swertia chirayita é conhecida como kiraatatikta no Ayurveda e chiraytta é sua

nome comercial dian. Cresce no Himalaia temperado da Caxemira ao Butão.
Embora a raiz seja considerada mais potente, a erva inteira é usada medicinalmente.
Mais de 20 xantonas n-poli-hidroxiladas, como swertianin, swerchirin e
mangiferina, identificada. Demonstrou-se que a mangiferina é um limpador de radicais livres
[85]
e um limpador de superóxido. É um inibidor da expressão de nitrogênio induzível
sintase e óxido de TNF, revelando seu potencial para o tratamento de
distúrbios neurodegenerativos [86].
14.5.18 Withania somnifera
Withania somnifera é comumente conhecido como ashwagandha no Ayurveda. É uma sempre

arbusto verde crescendo nas partes mais secas e subtropicais da Índia. O medicamento
parte fundamentalmente valiosa é sua raiz, usada em preparações ayurvédicas. É usado como
pó, decocção, vinho medicamentoso, etc. As principais substâncias farmacologicamente ativas
Os estituintes são alcalóides (withanine, cuscohygrine, tropane, anahygrine, somniferin,
anaferina, withananine, withananinine) e lactonas esteróides (withanolides). O to-
O teor alcalóide médio de suas raízes varia entre 0,1 e 0,3%, embora em alguns casos
um rendimento mais alto também é relatado. Karnic [87] sugeriu que W. somnifera deveria
ser considerada a principal erva para todas as condições negativas associadas ao
envelhecimento.
Evidências mostram que o medicamento é útil na prevenção de demência senil e DA [42].
A droga ajuda a retardar a progressão da DA [15]. Glycowithanolides
também foram encontrados para reverter déficits cognitivos e distúrbios colinérgicos centrais
marcadores induzidos como resultado da neurodegeneração. Bhattacharya et al. [88], enquanto
estudando choque induzido por alterações no cérebro de ratos, mostrou que W. somnifera
também normalizou a atividade de SOD e LPO e aprimorou a atividade de CAT e GPX. Está
A inclusão como droga rasayana é apoiada por vários estudos que mostram a neuropro-
atividade tectônica de raízes de W. somnifera . Danos aos circuitos de neurônios no cérebro
levam
a várias doenças, como déficit de memória, DA e doença de Parkinson. Em vitro
A investigação utilizando o extrato metanólico de suas raízes demonstrou a formação de
dendritos. Isso resultou em um aumento significativo na porcentagem de células com

rite em células SK-N-SH de neuroblastoma humano [89]. Um estudo em nosso laboratório
que o extrato de raiz protegeu significativamente os neurônios nas regiões do hipocampo
mostrou
de ratos em condições de estresse [90]. A administração oral do extrato de raiz melhorou
aquisição e retenção de memória em animais experimentais [90]. Os efeitos do
extrato metanólico dos receptores colinérgicos, GABAérgicos e glutamatérgicos
também foi demonstrada em ratos wistar, bem como a ativação do sinal colinérgico
cascata de transdução na região cortical e basal do prosencéfalo [91].
14.6 Plantas não nativas da Índia
14.6.1 Galanthus wearorii
A galantamina é um extrato puro e inalterado de Galanthus wearorii [92]. Um estudo recente

Willcock e colaboradores [93] mostraram que a galantamina parece retardar a
progressão das condições neurodegenerativas. Também reversível e competitivamente
inibe a acetilcolinesterase e melhora a resposta dos receptores nicotínicos a
acetilcolina. Um estudo em 653 pacientes com Alzheimer mostrou que a galantamina diminui
diminuir o declínio das habilidades funcionais, bem como da cognição.
14.6.2 Huperzine serrata
O Huperzine A foi identificado pela primeira vez em uma erva medicinal chinesa, H. serrata .
Em um estudo controlado por placebo, bem projetado, com huperzina, 58% dos pacientes
com DA mostraram melhora significativa na memória e cognitiva e comportamental
funciona após tomar 200 mg da droga, duas vezes por dia, por até 8 semanas. Outro
experimento duplo-cego usando huperzina A injetada também confirmou efeitos positivos
em pacientes com demência [94].
14.6.3 Lavandula stoechas
Outro tipo de doença neurodegenerativa é a epilepsia. Lavandula tem sido usado

por um longo tempo na medicina tradicional como anticonvulsivante. Gilani et al. [95]
identificou seus efeitos anticonvulsivantes. O estudo revelou que um metanólico aquoso
extrato (600 mg / kg) reduziu significativamente a gravidade e aumentou a latência de
início de convulsões induzidas por PTZ. Além disso, em preparações isoladas de jejuno de
coelho
causou um relaxamento dependente da dose da contração espontânea e inibiu
+ +
Contrações induzidas por K , sugerindo bloqueio dos canais de Ca [95].
236 M. Bhatnagar
14.7 Conclusão

A utilização de medicamentos de plantas sob a forma de formulações domésticas, ou

sistemas medicinais indianos tradicionais existe há muito tempo. Esforços realizados
nas últimas décadas, por estudos clínicos e experimentais sistemáticos
confirmou que vários desses produtos são de fato terapeuticamente potentes, não apenas
tosse e resfriado, mas também doenças do SNC, incluindo neurodegeneração
doenças ativas, para as quais apenas o tratamento sintomático está disponível até o momento.
Apesar
todos os princípios ativos e seu modo de ação ainda não estão definidos com precisão, estão
disponíveis
dados sobre sua atividade neurophamacological indicam que eles podem ser fontes de
melhor terapia para doenças para as quais o tratamento ainda não está totalmente desenvolvido.
Extratos
preparado a partir de muitas plantas medicinais contêm uma variedade de moléculas bioativas.
Un-
felizmente, é extremamente difícil analisá-los por causa de suas complexas sinergias.
atividade política.
Agradecimentos O autor agradece ao Dr. SD Shukla e ao Sr. D. Sharma (TRF) por sua
ajuda na preparação deste manuscrito.
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Capítulo 15
Medicina Tradicional para Aprimoramento de Memória
Melanie-Jayne R. Howes e Peter J. Houghton

Resumo Nas práticas tradicionais da medicina, inúmeras plantas têm sido usadas para
aliviar o comprometimento da memória em indivíduos saudáveis e com doença
estados que agora são reconhecidos como distúrbios cognitivos específicos, como Alzheimer
doença (DA). Uma abordagem etnofarmacológica forneceu pistas para identificar
plantas e seus compostos que possam ter potencial para modular habilidades cognitivas
diferentes modos de ação. Vários alvos terapêuticos foram identificados
como relevante no tratamento de distúrbios cognitivos, incluindo modulação
do sistema colinérgico, que pode ser alcançado pela inibição da acetil-
cholinesterase (AChE), and neuroprotection against glutamate-induced overstimu-
lation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, by the use of NMDA receptor
modulators. Other activities considered to be relevant in the alleviation of cognitive
impairment include anti-inflammatory, antioxidant and estrogenic activities. Two of
the currently licensed drugs used to treat cognitive symptoms in AD, galantamine
and rivastigmine, were derived from plant sources and have been characterised as
inhibitors of AChE. However, some plant extracts which occur as a complex mixture
of components, such as Ginkgo biloba L. extract, have demonstrated relevant bi-
ological activities in relation to cognitive function, but the compounds responsible
for the observed effects or the mechanisms of action have not been well charac-
terised. Amongst the many plants reputed to enhance cognitive function in a vari-
ety of traditional medicines including Ayurvedic, Chinese, European, African and
South American medicines, relatively few have been extensively studied to deter-
mine any pharmacological basis for their historical uses. Some of those plants that
have generated particular interest in understanding and establishing their potential
for alleviating cognitive impairment are discussed.
Keywords Acetylcholinesterase inhibitors · Alzheimer’s disease ·

Anti-inflammatory · Antioxidant · Estrogenic · Memory · Traditional medicine
M.-J.R. Howes (B)

Jardim Botânico Real, Laboratório Jodrell, Kew, Richmond, Surrey, TW9 3AB, Reino Unido
e-mail: m.howes@kew.org

240 M.-JR Howes e PJ Houghton
Abreviações
ACh Acetilcolina
Dor Acetilcolinesterase
DE ANÚNCIOS doença de Alzheimer
AMPA Ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole propiônico
APLICATIVO Proteína precursora de amilóide
Anti-ChE Anti-colinesterase
BACE β- secretase
BChE Butirilcolinesterase
Bate-papo Colina acetiltransferase
ChE Colinesterase
CNS Sistema nervoso central
COX Ciclo-oxigenase
DMHA Dimetil-superzina A
ERT Terapia de reposição de estrogênio
GABA Ácido γ- aminobutírico
5-HT 5-hidroxitriptamina
IL-1 Interleucina-1
KUT Kami-utan-to
SALMÃO DEFUMADO Lipoxigenase
LTB Leucotrieno B
4 4
mRNA Ácido ribonucleico mensageiro
NF- κ B Fator de transcrição nuclear κ B
NGF Fator de crescimento nervoso
NMDA N- metil- D- aspartato
AINE Medicamento anti-inflamatório não esteróide
PAF Fator de ativação de plaquetas
PG Prostaglandina
PUFA Ácido graxo poliinsaturado
TCM Medicina Chinesa Tradicional
TNF Fator de necrose tumoral
VIP Peptídeo intestinal vasoativo
15.1 Introdução

15.1.1 Distúrbios cognitivos
Perda de memória pode ocorrer em pessoas saudáveis, onde é frequentemente associada a

processo de envelhecimento, ou também pode ocorrer em estados de doença específicos nos
quais
função está prejudicada. A disfunção cognitiva pode ser uma característica de uma variedade de
distúrbios,
incluindo esquizofrenia [1], esclerose múltipla [2] e as muitas patologias associadas

associada à demência. A demência, que envolve uma deterioração da cognição, pode
presente em pacientes com infecções do sistema nervoso central (SNC), a doença de Huntington
facilidade, doença de Parkinson, doença de Lewy, doença de Pick, doença vascular e
Doença de Alzheimer (DA) [3, 4]. A DA é relatada como sendo o tipo mais comum de
estima-se que represente entre 50% e 60% dos casos de demência
em pessoas com mais de 65 anos [5]. Há necessidade de terapias eficazes direcionadas
perda de memória tanto em indivíduos saudáveis quanto naqueles com distúrbios específicos
que
envolvem comprometimento cognitivo. Atualmente, há uma falta de substâncias terapêuticas
isso pode aliviar a perda de memória nos dois casos. Existem muitos desafios envolvidos na
desenvolver terapias eficazes para tratar ou prevenir a perda geral de memória
associados ao envelhecimento e ao tratamento ou prevenção da deficiência de memória, que é
uma
característica das diferentes patologias associadas à variedade de distúrbios cognitivos
como demência, embora possa haver alguns alvos terapêuticos comuns que
pode ser investigado para aliviar o comprometimento cognitivo em diferentes estados de doença
em geral perda de memória. Os sintomas comuns de doenças neurodegenerativas,
como perda de memória, foram reconhecidos como uma característica do aumento da idade por
muito tempo, e são esses sintomas, e não os estados específicos da doença, que são
diagnosticada na medicina moderna, que tem sido reconhecida em muitos
práticas de medicina.
A DA é uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta principalmente os idosos

população e é uma grande preocupação de saúde pública. A etiologia da DA ainda não é
totalmente compreendido. Os principais sintomas associados à DA envolvem disfunção
cognitiva
função, que envolve principalmente perda de memória e habilidades de reconhecimento [4, 6,
7].
Várias outras características presentes nos estágios posteriores da doença, incluindo a linguagem
déficits, depressão, agitação, distúrbios de humor e psicose [8, 10]. Apesar
a patologia da DA não foi totalmente elucidada, placa senil e neurofibrilar
formação de emaranhados e processos oxidativos e inflamatórios associados e neuro-
distúrbios do transmissor, ocorrem no CNS. Em particular, um sistema neuropatológico
consistente
característica lógica associada à perda de memória é um déficit de acetilcolina (ACh) ( 1 ),
um neurotransmissor associado à função cognitiva e um colinérgico
déficit tem sido correlacionado com a gravidade da DA [11-14].
15.1.3 Função colinérgica
A síntese pré-sináptica de ACh ( 1 ) a partir de colina e acetil coenzima A em

os neurônios são catalisados pela enzima colina acetiltransferase (ChAT) [15]. Uma vez
sintetizada, a ACh é armazenada nas vesículas sinápticas e liberada após a
estimulação na fenda sináptica [15]. O ACh pode então estimular a recuperação pós-sináptica
receptores pré-sinápticos para regular a liberação de ACh) antes de serem hidrolisados
na ligação éster na molécula de ACh para produzir colina e acetato, sob a ação
da enzima acetilcolinesterase (AChE). Assim, ACh tem meia-vida curta e
tentativas de prolongar sua ação foram investigadas como alvo terapêutico para restaurar
função colinérgica em alguns distúrbios cognitivos, como demência.
AChE consiste em uma proteína complexa do tipo α / β -hidrolase com uma
forma elipsóide geral contendo um desfiladeiro profundo deÅcerca em profundidade.
de 20 No bot
O tom deste desfiladeiro são quatro subsites principais conhecidos como o 'local esterático', o
'oxianião
buraco ', o' subsite aniônico 'e o' bolso acil ', e é nessa região que ACh
parece ocorrer hidrólise, embora se pense que a ligação inicial da ACh ocorra
curar em uma região externa conhecida como 'local periférico' [16]. Além de seu papel

na hidrólise da ACh,
desempenhando a AChE
um papel também
como tem sidodeassociada
uma proteína a outras
adesão, uma funções,
proteína incluindo
da matriz óssea, no
acrescimento
produção de defibrilas
neuritesamilóides,
e na que são caracteristicamente encontradas no cérebro
de pacientes com DA [17], embora a relevância clínica dessas ações ainda não tenha sido
para ser explorado mais minuciosamente. Outro tipo de colinesterase (ChE) é o butiril-
colinesterase (BChE), encontrada principalmente no soro e na glia, diferentemente da AChE,
que é distribuído principalmente em neurônios e eritrócitos em vertebrados [18]. o
O papel fisiológico da BChE não é claro, sem substrato natural endógeno tendo
foi identificado. O BChE é conhecido por hidrolisar ésteres tóxicos, como a cocaína, e é
considerado como tendo uma ação desintoxicante [18].
15.1.4 Sintomas relacionados a distúrbios de memória em

Práticas de Medicina
Muitos estados de doença agora conhecidos e caracterizados por testes de diagnóstico nas
modernas
medicina "ocidental" ortodoxa, incluindo distúrbios cognitivos como a DA, não eram
reconhecido no passado como tal em algumas práticas mais tradicionais da medicina, ou
pode ser descrito de maneira diferente em outras culturas. Consulta com práticas tradicionais
especialistas e curandeiros ou referência à literatura histórica é uma abordagem improvável
fornecer informações relevantes se termos médicos modernos forem usados. Um mais produtivo
Esta abordagem envolveria a busca de informações de acordo com o tratamento de
sintomas característicos de uma doença em particular. A DA é caracterizada por uma perda de
memória de curto e, eventualmente, de longo prazo, como característica do desenvolvimento
cognitivo
cline. Nosgeral
estágios posteriores da doença, déficits de linguagem, depressão e agitação
pode acontecer. Portanto, as investigações sobre usos tradicionais devem se concentrar naqueles
substâncias com reputação de melhorar a memória ou causar um estímulo geral
processos de aprendizagem ou intelecto, de qualquer maneira que seja
Contexto cultural.
Além dos materiais utilizados para fins medicinais, obter conhecimento
sobre os tipos e usos de substâncias tóxicas também pode fornecer alguma indicação
de seus efeitos fisiológicos. Por exemplo, uma substância que produz sintomas de
sudorese, rubor da pele e contrações intestinais podem indicar que

contém compostos que estimulam a atividade colinérgica, talvez inibindo a AChE
e assim hidrólise de ACh ( 1 ). Os compostos que podem produzir esses efeitos podem ser
de interesse para o estudo como potencializadores cognitivos em potencial.
Também deve ser enfatizado que a compreensão da etiologia de uma doença no Ocidente
medicina moderna pode não ser a mesma de outras tradições. As abordagens para o tratamento
O tratamento refletirá os sintomas que se manifestam e as causas reconhecidas. Muitos
As culturas africanas incluem fatores espirituais na causa da doença, enquanto a ayurvédica
medicina chinesa e chinesa vêem a correção do desequilíbrio como um aspecto da
tratamento adequado. A interpretação das condições médicas descritas de acordo com
essas práticas tradicionais comparadas à abordagem médica ortodoxa podem apresentar
problemas Consequentemente, o conhecimento das patologias subjacentes que poderiam ser
associados aos sintomas descritos e observados pode ser necessário para ajudar
caracterizar estados de doença.
15.2 Atividades relevantes para o tratamento de

Distúrbios cognitivos
15.2.1 Precursores de acetilcolina
A disponibilidade adequada de colina foi proposta para permitir ACh suficiente ( 1 )

síntese para neurotransmissão. Os precursores de ACh (por exemplo, colina e lecitina) têm
investigados por seus efeitos na síntese e liberação de ACh, com vistas a
aumento da liberação de ACh e atividade colinérgica. Poucos estudos clínicos ou em animais
relataram efeitos benéficos significativos na função cognitiva com esses
libras [8]. A falha na terapia pode ser devida a mecanismos de absorção prejudicados da colina
causando a redução na síntese de ACh, e não devido ao suprimento insuficiente de colina.
Isso é aparente, pois foi relatado que mais colina ocorre no cerebroespinhal
de pacientes com DA do que em pacientes sem DA, e que os níveis de colina aumentam
com progressão da doença [8, 19]. A terapia com precursores de ACh pode ser limitada por
efeitos colaterais, incluindo distúrbios gastrointestinais, como náusea, vômito e
diarréia.
15.2.2 Estimulação do receptor muscarínico
A estimulação direta do receptor colinérgico foi explorada como um alvo terapêutico

para melhorar a função cognitiva. Os agonistas colinérgicos são relatados para facilitar o
aprendizado
memória e memória, mas antagonistas colinérgicos prejudicam a aprendizagem e a memória
[20, 21];
assim, os agonistas colinérgicos podem ser úteis em distúrbios cognitivos. Estimulação direta
do receptor muscarínico M com agonistas como a xanomelina ( 2 ), que é um
1
análogo do composto natural arecolina, é relatado para melhorar a cognição tanto

em modelos animais e em pacientes com DA, e antagonistas de M 2 pré-sináptico central
receptores, que incluem análogos do himbacine de origem natural ( 3 ), também
melhorar a capacidade cognitiva aumentando a liberação de ACh ( 1 ) [22]. Até o momento,
tratamento
com compostos que interagem diretamente com os receptores muscarínicos não tem sido
uma abordagem mais eficaz para aliviar distúrbios cognitivos como a DA, talvez devido ao
efeitos colaterais colinérgicos agradáveis, como contração gastrointestinal e sudorese,
relatou estar associado a moduladores do receptor muscarínico.
15.2.3 Estimulação do receptor nicotínico / agonistas nicotínicos
Estudos comportamentais mostraram que os receptores nicotínicos participam de atividades

cognitivas.
funções [23]. Os receptores nicotínicos são reduzidos nas áreas corticais do cérebro na DA [24-
28],
e nicotina ( 4 ) regula positivamente os receptores nicotínicos e aumenta a liberação de ACh ( 1
)[29-31]. Tratamento da nicotina em vários estudos in vivo, incluindo a administração a
ratos com lesões cerebrais colinérgicas e em macacos idosos demonstrou melhorar
função cognitiva [32, 34].
Assim, os agonistas nicotínicos podem aumentar a neurotransmissão colinérgica e, portanto,
função cognitiva em alguns distúrbios que apresentam comprometimento da memória. Em su-
Por isso, alguns estudos sugerem que o fumo pode proteger contra o desenvolvimento de DA,
administração de nicotina em pacientes com DA e em idosos saudáveis (não com DA)
melhoraram a função cognitiva [35-39]. No entanto, alguns estudos de coorte mostraram
que o tabagismo não mostra associação com o risco de DA ou aumenta moderadamente a DA
risco [40-42]. Embora os efeitos do tabagismo na memória e no risco de DA sejam incon-
clusive, os efeitos da nicotina na capacidade cognitiva ainda são interessantes. além do que,
alémmodular
para do mais a atividade colinérgica, a nicotina mostrou outras atividades que podem
ser relevante em algumas doenças neurodegenerativas com perda de memória. Nicotina
inibe a formação de β- amilóide in vitro [43, 44], inibe os efeitos neurotóxicos da
tamate [45] e também aumenta os efeitos do fator de crescimento nervoso (NGF) [31].
Vários outros alcalóides são relatados como agonistas nicotínicos e podem
portanto, ser investigado, ou suas estruturas modificadas, para desenvolver novas
compostos. Alcalóides, incluindo lobelina ( 5 ) de Lobelia inflata L. (Campanu-
laceae) e citisina ( 6 ), encontrados em várias plantas, incluindo espécies de Sophora
(Leguminosae), possuem afinidade de ligação aos receptores nicotínicos [46-49], mas esses
libras não parecem ter sido desenvolvidas para nenhum propósito farmacêutico,
haps devido à toxicidade.
15.2.4 Inibidores da colinesterase
A inibição da hidrólise da ACh ( 1 ) pela AChE, através do uso de inibidores da AChE, tem
uma abordagem mais bem-sucedida do que tentativas de usar compostos que diretamente
estimular receptores colinérgicos para modular a função colinérgica, como inibidores da AChE

prolongar a meia-vida
fenda sináptica do ACh e, portanto, a disponibilidade do ACh liberado no
neuronal.
Na última década, alguns inibidores da AChE foram licenciados para uso clínico
para o alívio sintomático da DA leve a moderadamente grave. No entanto, esses medicamentos
apenas aliviar alguns dos sintomas cognitivos da doença, em vez de tratar o
doença e pode não ser eficaz em alguns pacientes. A droga sintética tacrina ( 7 )
(Cognex) foi o primeiro inibidor da AChE a ser licenciado, mas seu uso foi limitado por
efeitos adversos, incluindo hepatotoxicidade [50, 51]. Os atuais inibidores da AChE
censurados para uso na DA incluem donepezil ( 8 ) (Aricept), rivastigmina (Exelon) e
galantamina (Reminyl) [52], com os dois últimos medicamentos baseados em derivados naturais
compostos. Além de modular a função colinérgica, alguns inibidores da AChE
relatados interferem no metabolismo dos β- amilóides e, portanto, podem reduzir a
formação de placas, uma das ocorrências patológicas na DA [53].
15.2.5 Atividade anti-inflamatória
Alguns relatos indicam que o uso de compostos anti-inflamatórios pode

modificar a progressão da DA, uma vez que processos inflamatórios têm sido associados
com patologia de DA [54-57]. Alguns estudos indicaram que anti-esteroides não esteróides
inflamatórios (AINEs), que inibem a atividade da ciclo-oxigenase (COX), podem
reduzir o risco de desenvolver DA e pacientes com artrite reumatóide, que freqüentemente
uso de AINEs, sugere-se que a incidência de DA seja menor [58-62]. além do que, além do mais
à inibição da COX, também foi sugerido que os AINEs possam agir através de outros
mecanismos como efeitos anti-amiloidogênicos [63]. Tendo em vista os efeitos adversos
comumente associados a inibidores da COX atualmente em uso clínico [63], novos anti-
compostos inflamatórios podem ser desenvolvidos, incluindo aqueles que são naturalmente
derivados, que podem ter potencial para modificar a progressão das desordens cognitivas
como AD com menos efeitos adversos.
Existem numerosos exemplos de extratos de plantas e seus constituintes que
jogar efeitos anti-inflamatórios [64-68]. Consequentemente, existe algum potencial para
novos agentes anti-inflamatórios a serem identificados a partir de fontes vegetais, embora as
plantas
como fonte de novos anti-inflamatórios não foram amplamente explorados para
alcançar esse objetivo. Vários flavonóides têm sido associados a antiinflamatórios
atividade [65, 66, 69] e pode ter potencial para uso em alguns distúrbios do SNC nos quais
processos inflamatórios são conhecidos por ocorrer. Algumas características estruturais do
flavonóide
moléculas necessárias para a inibição da COX são consideradas a presença de um
grupo catecol em pelo menos um dos anéis flavonóides; no entanto, os flavones sem estes
os substituintes também podem inibir a COX [68, 69]. Outros compostos de origem vegetal com
potencial para uso em desordens inflamatórias incluem ácido ferúlico, que é um antioxi-
composto idante e anti-inflamatório. O ácido ferúlico é de interesse, uma vez que melhora
avaliaram a redução dos níveis de ACh ( 1 ) no córtex e as respostas inflamatórias em
hipocampo induzido por β- amilóide em camundongos e, significativamente, também melhorou
função cognitiva [70].
15.2.6 Atividade antioxidante
Antioxidantes têm sido sugeridos para reduzir o risco de desenvolvimento de demência,

embora as evidências para apoiar esta hipótese estejam sob revisão [71]. Reação de radicais
livres
relatadas como iniciadoras de lesão celular, foram implicadas na patologia
várias doenças, incluindo processos de envelhecimento, aterosclerose, doenças isquêmicas do
coração
facilidade e doenças neurodegenerativas que envolvem comprometimento cognitivo [72-74].
Os antioxidantes foram, portanto, considerados como um meio de modificar e minimizar
degeneração neuronal em distúrbios cognitivos.
Uma grande variedade de plantas tem sido associada a efeitos antioxidantes [75-77].
Portanto, não surpreende que muitos fitoterápicos diferentes e estruturalmente diversos
produtos químicos também mostraram atividade antioxidante, incluindo alguns ácidos
cinâmicos,
cumarinas, diterpenóides, flavonóides, monoterpenóides, fenilpropanóides e tan-
nins [78-84]. As propriedades antioxidantes de Camellia sinensis Kuntze (Theaceae),
comumente conhecido como chá verde, estão bem documentados e alguns estudos sugerem que
Extratos de C. sinensis e alguns componentes da catequina possuem mecanismos protetores
nismos em distúrbios neurodegenerativos [85]. Por exemplo, (-) - galato de epigalocatequina

( 9 ) teve efeitos protetores contra a neurotoxicidade induzida por β -amilóide in vitro, um efeito
associado às suas espécies reativas de oxigênio eliminadoras [86]. No entanto, a capacidade de
as catequinas que atravessam a barreira hematoencefálica podem ser restringidas devido à sua
polaridade,
limitando assim qualquer efeito terapêutico na prática.
Embora muitas plantas e seus compostos tenham mostrado efeitos antioxidantes em

in vitro, relativamente poucos foram explorados por sua relevância terapêutica e clínica,
particularmente em relação a distúrbios cognitivos. Uma planta que se mostrou favorável
efeitos no SNC são Thymus vulgaris L. (Lamiaceae). Um estudo investigando T.
O óleo essencial de vulgar mostrou que mantinha ácidos graxos poliinsaturados mais elevados
(PUFA) em vários tecidos, incluindo o cérebro em ratos, indicando proteção
efeitos antioxidantes [87]. Outros exemplos de plantas que mostram atividade antioxidante,
particularmente com referência às patologias do SNC, são descritas mais adiante neste capítulo.
15.2.7 Atividade estrogênica
Por vários anos, conclusões de evidências epidemiológicas indicaram que

terapia de reposição estrogênica (TRE) teve um papel preventivo contra o desenvolvimento da
DA
tratamento e estrogênio em mulheres com função cognitiva melhorada
[88-91]. Os mecanismos pelos quais os estrogênios podem proteger contra a DA não são claros
mas pode ser mediado pela interação com receptores de estrogênio no SNC ou
efeitos colaterais nos sistemas de neurotransmissores, modulação do NGF, aumento da
fluxo sanguíneo cerebral ou efeitos antioxidantes [92-94] ou outros mecanismos desconhecidos.
Contudo, evidências de alguns estudos mais recentes [95, 96] não apóiam uma associação
associação entre altos níveis de estrogênio e uma incidência reduzida de DA. Mesmo assim,
as atividades estrogênicas de alguns extratos vegetais têm sido exploradas como uma possível
explicação para seus reputados efeitos de melhoria da memória [97, 98].
Soja, as sementes de Glycine max Merr. (Leguminosae), formam um importante
parte da dieta tradicional na China e em outras partes do Extremo Oriente e são freqüentemente
um grampo da dieta de vegetarianos e veganos. A soja contém isoflavonas, incluindo
genisteína ( 10 ) e daidzeína ( 11 ), que foram caracterizadas como fitoestrógenos.
Alguns estudos indicam que os fitoestrogênios podem alterar a ansiedade, o aprendizado e a

memória.
minério in vivo [99]. Fitoestrogênios, particularmente as isoflavonas da soja, são relatados
melhorar a função cognitiva, não apenas em alguns estudos com animais, mas também em
alguns
estudos clínicos e foram sugeridos para oferecer proteção contra o desenvolvimento de DA
[100-102]. Um estudo realizado com estudantes voluntários sugeriu que uma dieta rica em soja
(100 mg de isoflavonas totais / d por 10 semanas) pode melhorar a memória de curto e longo
prazo
em fêmeas e machos [100]. Outro estudo mostrou que o consumo de
isoflavonas de soja por mulheres na pós-menopausa por um período de 12 semanas
função definitiva [103]. Em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo,
alguns
benefícios cognitivos, particularmente memória verbal, ocorreram em mulheres na pós-
menopausa
tomar suplementos de isoflavona por 6 meses [104].
O modo de ação dos fitoestrógenos para explicar efeitos favoráveis na cognição
não é claro, e eles podem agir de maneira semelhante à ERT e via interação com o
receptor genético ou por outros mecanismos, talvez independentemente do
ceptor. Por exemplo, a genisteína mostrou um efeito neuroprotetor contra β- amilóide
neurotoxicidade induzida in vitro [105] e melhorou a indução de peptídeo β- amilóide
apoptose neuronal do hipocampo in vitro, que pode estar associada a um antioxi-
efeito dominante [106]. Foi proposto que, embora os fitoestrógenos possam exercer alguma
efeitos neuroprotetores análogos aos dos antioxidantes, eles não são funcionalmente
equivalente aos estrógenos endogenamente ativos [107].
Muitas outras plantas foram consideradas como apresentando efeitos estrogênicos em alguns
estudos, mas seu significado fisiológico e qualquer potencial relevância clínica
melhorar a cognição requer uma investigação mais aprofundada. Pueraria lobata (Willd.) Ohwi

(Leguminosae), uma planta usada na medicina tradicional chinesa (MTC), e algumas
de seu componente isoflavonas (por exemplo, puerarin ( 12 )) demonstraram atividade
in vitro [108]. Puerarin também atenua os déficits de desempenho inibitório
estrogênica
desempenho em ratos, o que foi associado a um aumento da atividade colinérgica via
receptores estínicos, mas não muscarínicos, além da ativação do N- metil- D- aspartato
(NMDA) e uma diminuição da atividade neuronal serotoninérgica [109]. Outro
estudo em que mulheres na pós-menopausa foram tratadas com P. lobata (equivalente a
100 mg de isoflavonas) por 3 meses sugeriu que poderia promover algum efeito favorável
defeitos na função cognitiva [110]. É evidente que alguns fitoestrogênios mostram
potencial para uso em alguns distúrbios cognitivos, mas mais extensa e mais
estudos a termo são necessários.
15.2.8 Antagonistas de NMDA
O glutamato pode induzir degeneração neuronal por superestimulação de receptores NMDA

tores. Os moduladores do receptor NMDA podem ter uso potencial em alguns distúrbios do
SNC
incluindo esquizofrenia, acidente vascular cerebral, epilepsia, doença de Parkinson, doença de
Huntington
e AD [111]. Memantina ( 13 ) (Ebixa), um antígeno não competitivo do receptor NMDA
é relatado como neuroprotetor [71], é um medicamento licenciado para o tratamento
sintomas de DA e demonstrou ser terapeuticamente eficaz em pacientes com DA
pacientes [112, 113].
15.3 Plantas como fonte de agentes terapêuticos úteis

em Doenças Cognitivas
Numerosas plantas são reputadas nas práticas tradicionais da medicina para aliviar a
declínio cognitivo que pode estar associado ao envelhecimento geral, mas também pode
relevante no tratamento de distúrbios cognitivos específicos, como a DA e outros
mentias. Assim, plantas com a reputação de terem efeitos 'antienvelhecimento' ou 'melhorador
de memória'
também poderia ser considerado por sua potencial eficácia em distúrbios agora reconhecidos
como
estar associado à disfunção cognitiva, incluindo aquelas em que
ocorre mentia.
Uma mistura de plantas é comumente prescrita em algumas práticas tradicionais
medicamentos, incluindo Ayurveda e TCM. Os constituintes da planta podem não apenas agir
sinergicamente com outros constituintes da mesma planta, mas eles também podem
porque a atividade de compostos de outras plantas em um remédio específico
Fórmula. Por exemplo, a interação de um composto em um receptor alvo pode
afetar a atividade de outro composto naquele receptor, possivelmente devido a
efeitos, que podem ocorrer em alguns tipos de receptores [114]. Uma etnofarmacológica
Essa abordagem pode ajudar na busca de plantas e, eventualmente, novos medicamentos em
potencial
isso pode ser relevante para o tratamento de distúrbios cognitivos, incluindo a DA.
There are numerous examples of plants used in various traditional practices of
medicine which have a reputation for influencing cognitive functions. However, rel-
atively few of these plants have been investigated to establish any scientific basis
for their reputed effects. The plants described below are mainly those which have

250 M.-J.R. Howes and P.J. Houghton
stimulated an interest in establishing a pharmacological basis for the reputed effects.

It should also be considered that there are many other traditional medicines which
have yet to be investigated for a scientific basis to explain their traditional uses and
many that have shown interesting biological activity in some studies but which have
not been investigated extensively. Although some of these remedies have been pro-
como terapias 'alternativas' ou 'complementares', em muitos casos, existe uma
falta de evidências substanciais sobre sua eficácia e segurança ou sobre possíveis interações
medicamentos com outros medicamentos. Alguns desses remédios podem conter compostos que
são mais ativos quando combinados em uma mistura do que quando isolados e usados sozinhos.
Assim, o uso de um extrato de planta pode ser preferido a constituintes isolados isolados. No
Além disso, em uma mistura como um extrato, pode haver uma variedade de compostos com
polivalência, ou seja, os diferentes compostos presentes atuam em várias
relevantes e em diferentes alvos moleculares para produzir a farmacologia global
efeitos lógicos para o tratamento de uma condição específica.
15.4 Plantas usadas na medicina tradicional ayurvédica
A medicina ayurvédica é o sistema médico mais antigo do mundo, com registros escritos em
Sânscrito que remonta há pelo menos 5000 anos. É originário do subcontinente indiano
e também influenciou o sistema médico tradicional na Tailândia. A prática de
A medicina ayurvédica agora é amplamente utilizada em todo o mundo como um complemento
medicamento.
15.4.1 Areca catechu L .
A arecolina ( 14 ) é o principal alcalóide dos presentes nas nozes de betel ou areca, fruto de
a palmeira Areca catechu L. (Arecaceae), que é mastigada extensivamente para induzir
salivação e euforia em todo o subcontinente indiano e em outras partes do sul
Ásia leste. Estima-se que 500 milhões de pessoas mascem regularmente betel (geralmente
denominado 'pan' ou 'paan' na Índia) sob uma forma geralmente desfiada, misturada
com limão e embrulhado em uma folha da planta Piper betel Blanco (Piperaceae),
embora a mastigação de nozes de bétele tenha sido positivamente correlacionada com a
incidência
câncer de [115]. Como resultado direto da atividade colinérgica induzida por esta planta,
de boca
ocorre salivação excessiva, associada a um efeito muscarínico, e o SNC
desenvolvem efeitos estimuladores e eufóricos, que são considerados associados a
um efeito estimulante do receptor nicotínico [116].
A arecolina foi relatada como agonista parcial M / M [117] e demonstrou
1 3
ligam-se a H receptores muscarínicos [118]. A arecolina foi considerada um tratamento
2
comprometimento cognitivo, uma vez que mostrou melhora no cogismo induzido por
escopolamina
desempenho negativo e evasão passiva in vivo, indicando um colinérgico
ação científica [119, 120]. Quando a arecolina foi administrada a pacientes com DA, aumentou
memória verbal [121] e função cognitiva e reconhecimento moderadamente melhorados
habilidades [122, 123].
Os derivados da arecolina foram sintetizados para melhorar a seletividade para

receptores muscarínicos corticais. Exemplos de derivados de arecolina incluem xanomelina
( 2 ), relataram a ser funcionalmente selectiva para o M receptor [22], o que retardou
um
declínio cognitivo e alucinações e delírios reduzidos quando administrados a pacientes com DA
pacientes [116]. Outros derivados da arecolina são Lu 25-109-T e talsaclidina, que
também são H agonistas do receptor funcionalmente selectivos. Embora Lu 25-109-T tenha
1
resultados
mostrado encorajadores in vitro [124], ele não melhorou a cognição quando testado
clinicamente em pacientes com DA leve a moderada [125]. Foi demonstrado que a talsaclidina
aumentar a ativação central colinomimética em animais e humanos sem algumas
efeitos colaterais observados com a terapia com inibidores da AChE, mas doses mais altas estão
ligadas
efeitos adversos, incluindo salivação e sudorese, e, decepcionantemente,
a função positiva não foi significativamente melhorada com este composto [22, 126]. De outros
testes em macacos rhesus mostraram alguma melhora nas tarefas relacionadas à memória, mas
em doses que produziram efeitos adversos inaceitáveis [127].
15.4.2 Bacopa monniera Wettst.
Bacopa monniera Wettst. (Scrophulariaceae), conhecido pelo nome comum

'brahmi', é usado na medicina ayurvédica há quase 3000 anos como um nervo
tônico e para melhorar o intelecto e a memória [128]. Várias investigações têm
tentado a substanciar e identificar uma base científica para os efeitos reputados. UMA
vários estudos in vivo demonstraram que os extratos de B. monniera melhoram a cognição
função [128-130]. O modo de ação para explicar esses efeitos ainda não foi totalmente
elucidado. Alguns estudos sugerem que os efeitos antioxidantes de B. monniera podem
esclarecido.
proteger o CNS de danos oxidativos. Extratos de B. monniera foram relatados
induzir um aumento relacionado à dose na superóxido dismutase, catalase e glutationa

atividades de peroxidase
inibe a toxicidade no córtex
relacionada frontal,
ao óxido estriado
nítrico (NO)e (dano
hipocampo de ratos
ao DNA) em [131], para
astrócitos de ratos [132] e inibir a neurotoxicidade induzida por alumínio no rato
cérebro [133]. Os efeitos antioxidantes de B. monniera também foram sugeridos para alterar
formação de placa amilóide [134, 135]. Além dos efeitos antioxidantes, B. monniera
também mostrou atividade anti-inflamatória in vivo [128, 136]. É relatado que modifica
ulate o sistema colinérgico [128] e tem uma ação ansiolítica [137]. É, portanto
É possível que B. monniera possa exercer múltiplos efeitos no SNC.
Embora a maioria dos estudos relevantes que investigaram a reputação de
Os efeitos melhoradores cognitivos de B. monniera se concentraram em extratos, em vez de
constituintes isolados, são as saponinas triterpenóides, relatadas como ocorrendo na
partes de B. monniera [ 138-142 ], que foram associadas à atividade. o
saponinas triterpenóides do tipo dammarane, uma mistura conhecida como bacosídeo A que
bacosídeo A ( 15 ), demonstraram proteger o cérebro de ratos de fumar
3
apoptose induzida [143] e do comprometimento estrutural e funcional de
mitocôndrias [144].
Até o momento, estudos clínicos foram realizados apenas em voluntários saudáveis. Em um

estudo duplo-cego, controlado por placebo, com indivíduos saudáveis normais tratados com
Extrato de B. monniera , não foram observados efeitos agudos na função cognitiva [145].
No entanto, um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, em pacientes com 40
anos
65 anos mostraram que aqueles que receberam um extrato padronizado de B. monniera
resultaram
uma melhoria significativa na retenção de novas informações, mas não há diferença na
taxa de aprendizado, atenção e memória verbal e visual de curto prazo [146]. Outro
estudo semelhante investigou a velocidade do processamento visual de informações, a taxa de
aprendizado
consolidação da memória e concluiu que o extrato de B. monniera melhorou
processos cognitivos de ordem superior, como aprendizado e memória [147].
15.4.3 Centella asiatica (L.) Urb.
An ancient Ayurvedic remedy, Centella asiatica (L.) Urb. (Apiaceae), also known
by the synonym Hydrocotyle asiatica L., is reputed to restore youth, memory and
longevity [148]. In Sanskrit, and commonly as an herbal product, it is known as
‘gotu kola’. An Ayurvedic formulation composed of four herbs including C. asiat-
ica, is used to retard age and prevent dementia, and the herb combined with milk is
given to improve memory [149]. In TCM C. asiatica has been used for various dis-
orders, such as traumatic diseases, and for combating physical and mental exhaus-
tion [150, 151]. The essential oil from C. asiatica leaf contains monoterpenoids, in-
incluindo acetato de bornila, α- pineno, β- pineno e γ -terpineno [150, 152], todos os quais
são relatados para inibir AChE [153-155]. No entanto, inibidores da AChE monoterpenóides
são fracos em comparação com o alcalóide anti-ChE, fisostigmina [154]. na visão de
atividade anti-ChE relativamente fraca dos monoterpenóides relatada até o momento, é
improvável
que eles seriam terapeuticamente eficazes em distúrbios cognitivos.
A base farmacológica para explicar os reputados efeitos antiamnésicos de C. asi-

atica foi explorada em vários estudos. Um extrato alcoólico de C. asiatica
tranqüilizante em ratos, atividade atribuída a um triterpenóide, brahmo-

lado [148, 156]. Estudos posteriores mostraram que o extrato da folha de C. asiatica é
antidepressivo e potencialmente colinomimético in vivo [156] e asiaticosídeo,
uma saponina triterpenóide de C. asiatica é um ansiolítico relatado [157, 158]. Estes
Os resultados sugerem que C. asiatica pode ser apropriado para tratar sintomas de depressão
ansiedade e ansiedade na DA, e que também pode influenciar a atividade colinérgica e, portanto,
função cognitiva. Efeitos aprimoradores cognitivos foram observados em ratos
administração oral de um extrato aquoso de C. asiatica ; esse efeito foi associado
associada a um mecanismo antioxidante no SNC [159]. Mais evidências para o
benefícios antioxidantes do extrato de C. asiatica foram observados quando administrados
por via oral em ratos e demonstrou proteger o cérebro de ratos contra agentes oxidativos
relacionados
dano à idade
[160]. Conhecimento sobre os compostos responsáveis por esses efeitos
falta, embora os compostos fenólicos em C. asiatica tenham sido correlacionados com
atividade antioxidante in vitro [161]. Um extrato aquoso desta planta também foi
demonstrou diminuir convulsões e prevenir comprometimento cognitivo em um modelo animal
para epilepsia [162].
Alterações em outros sistemas de neurotransmissores têm sido associadas à DA
patologia [163, 164]. Curiosamente, um extrato aquoso de folha de C. asiatica modulado
sistemas de dopamina, 5-hidroxitriptamina (5-HT) e noradrenalina no cérebro de ratos e
processos aprimorados de aprendizado e memória in vivo [165]. O glutamato pode induzir
neutrons
degeneração normal por superestimulação dos receptores NMDA e memantina ( 13 ), um
O antagonista do receptor NMDA é terapeuticamente eficaz em pacientes com DA [112, 113].
O ácido asiático triterpenóide ( 16 ) (encontrado em C. asiatica ) e seus derivados têm
demonstrou proteger neurônios corticais da excitotoxicidade induzida por glutamato em
vitro [166]. Uma ação neuroprotetora pode contribuir para alterações no dendrítico
morfologia dos neurônios no SNC. Isso foi sugerido por um estudo em que
Foi observada estimulação do crescimento dendrítico neuronal nos neurônios do hipocampo.
administração de extratos foliares de C. asiatica a filhotes de ratos neonatais [167]. Com-
sugeriram que os componentes da C. asiatica, incluindo o ácido asiático, aceleram
reparo de neurônios danificados [168]. Essa ação, talvez em conjunto com outras
atividades biológicas observadas relevantes para o alívio da disfunção cognitiva,
poderia explicar a base dos reputados efeitos de melhoria da memória desta planta.
15.4.4 Celastrus paniculatus Willd.
Celastrus paniculatus Willd. (Celastraceae) e óleo de semente têm sido utilizados em

Medicina ayurvédica para estimular o intelecto e aguçar a memória [169, 170].
Muitos dos estudos realizados para estabelecer qualquer base farmacológica para a re-
Os efeitos de C. paniculatus se concentraram nas sementes e no óleo das sementes. Quando
administrado por via oral a ratos, o óleo de semente diminuiu os níveis de noradrenalina,
dopamina
e 5-HT no cérebro, que foi correlacionado com uma melhoria na aprendizagem e
processos de memória, sem induzir efeitos neurotóxicos [171]. Administração do

óleo de semente em ratos também reverteu o déficit de tarefas induzido pela escopolamina, mas
esseestá
não efeito
associado
foi à atividade anti-ChE [172]. Outros estudos exploraram mais polares
extratos das sementes de C. paniculatus em vez do óleo de semente. Uma semente aquosa
extrato mostrou um efeito antioxidante no SNC, o que pode fornecer algumas explicações
nação pelos benefícios de renome na memória, pois esse extrato aprimorou a cognição
vivo [173]. Também é relatado que um extrato de semente aumenta o conteúdo de fosfolipídios
no cérebro
vivo, em
possivelmente como conseqüência do aumento da mielinização [174]. Sementes aquosas
tractos protegido células neuronais contra a toxicidade induzida por glutamato [175] e H O -
2 2
toxicidade induzida [176], com extratos de metanol e etanol, além do óleo de semente
mostrando também o último efeito [177]. Embora o efeito neuroprotetor da polaridade
extratos foi atribuído às suas propriedades antioxidantes, o óleo de semente, que era o
o neuroprotetor mais potente, foi sugerido para agir através de um mecanismo diferente [177].
Outro extrato de C. paniculatus foi avaliado quanto a NMDA e γ -aminobutírico
ligação ao receptor de ácido gástrico (GABA) e efeitos de NGF, mas não produziu
[178] Estudos sobre as flores de C. paniculatus mostraram um extrato de metanol
anti-inflamatório [179], que também pode ter alguma relevância no manejo
distúrbios neurodegenerativos. Uma fórmula poliherbal (Abana) contendo C.
paniculatus como componente entre outras ervas é usado na medicina ayurvédica, e
melhorou a memória dependente da dose em roedores jovens e idosos e reverteu
amnésia induzida por escopolamina e diazepam e atividade cerebral reduzida de ChE [180].
A contribuição de cada uma das ervas componentes desta fórmula para o observado
efeitos, ou se ocorreu algum efeito sinérgico, é desconhecido. Embora várias
estudos tentaram elucidar os mecanismos de ação para explicar a reputação de
efeitos de C. paniculatus na função cognitiva, os compostos responsáveis pela
as atividades observadas ainda não foram estabelecidas.
15.4.5 Clitoria ternatea L.
As raízes da planta medicinal indiana Clitoria ternatea L. (Leguminosae) têm uma

reputação de promover o intelecto [170, 181]. Esse efeito reputado pode estar relacionado a
efeitos sobre a atividade colinérgica no SNC, como alguns estudos demonstraram. Um estudo
vestigando as partes aéreas e raízes de C. ternatea mostrou que a raiz alcoólica
extratos foram mais eficazes que extratos das partes aéreas na atenuação da memória
déficits em ratos [182]. Maior retenção de memória após administração oral de
O extrato da raiz de C. ternatea foi associado ao aumento dos níveis de ACh ( 1 ) e ChAT
no cérebro de ratos, mas nenhuma relação com a inibição da atividade da AChE foi
estabelecida,
e a atividade cortical da AChE foi realmente aumentada [182]. No entanto,
outro estudo mostrou que o taraxerol triterpenóide ( 17 ) de C. ternatea inibiu
AChE in vitro e no cérebro de roedores in vivo, mas não foi tão potente
como fisostigmina [183]. Um extrato aquoso da raiz também aumentou os níveis de ACh
no hipocampo de ratos após administração oral, e foi hipotetizado que esse
efeito pode ser devido a um aumento nas enzimas sintéticas de ACh [184]. Outros estudos
indicaram que o extrato de C. ternatea pode atuar como um nootrópico, um ansiolítico, um

depressor de marés e anticonvulsivante e possui anti-stress [185] e anti-inflamatório
atividades [186].
Mais estudos são necessários para estabelecer o mecanismo de ação para explicar a
efeitos observados do extrato radicular no SNC e também na identificação dos compostos
responsável pela atividade. Foi sugerido que o aprimoramento da memória in vivo
pode ser explicado por um aumento no crescimento funcional dos neurônios da amígdala,
visto que esse efeito foi observado em roedores administrados por via oral com raiz aquosa
extrato de C. ternatea [187].
15.4.6 Curcuma longa L.
Considerado como um erva 'Rasayana' em Ayurveda para contrariar os processos de

envelhecimento,
cuma Cur-
longa L. (Zingiberaceae) também tem sido utilizada para fins culinários e
industria têxtil. Muitas pesquisas têm se concentrado na curcumina ( 18 ), um curcuminóide de
Rizomas de C. longa , e foi demonstrado que modula uma variedade de
fica. Em particular, estudos demonstraram que alguns curcuminóides estão associados a
atividades antioxidantes e anti-inflamatórias, mas, em geral, estudos com particular
falta atenção aos distúrbios cognitivos e qualquer relevância clínica. Além do que, além do
mais,
avaliação adicional de compostos potencialmente ativos de C. longa , além dos
cuminóides, podem contribuir para a compreensão dos usos tradicionais desta erva.
A atividade antioxidante da curcumina está bem documentada [188, 189], e é
suggested to be the underlying mechanism to explain a number of beneficial effects
on cognition. Curcumin was shown to be neuroprotective in vitro [190] and pro-
tected against ethanol-induced brain injury in vivo following oral administration,
an effect that was related to a reduction in lipid peroxide levels and enhancement
of glutathione in rat brain [191]. A neuroprotective action of curcumin was also
observed in an animal model of Parkinson’s disease, an effect also attributed to its
antioxidant properties [192]. It also dose-dependently improved motor and cogni-
tive impairment and significantly attenuated the associated oxidative stress in the
brain when orally administered to rodents [193]. Some compounds from C. longa,
including curcumin, demethoxycurcumin (19), bisdemethoxycurcumin (20) and

calebin A (21) (and some synthetic analogues), were shown to protect PC12 cells
from β-amyloid insult in vitro [194, 195]; this activity was also suggested to be due
to an antioxidant effect [196]. It is proposed that the hydrophobic bridge of the con-
jugated network in the curcumin structure enables penetration into the blood-brain
barrier, and the more hydrophilic phenolic polar groups are important for its binding
to β-amyloid [197].

Curcumin is also reported to be anti-inflammatory [65, 198] and has been sug-
gested to modulate eicosanoid biosynthesis and COX-1, COX-2 and lipoxygenase
(LOX) activities [199-202]. It also inhibits nuclear transcription factor κB (NF-
κB) activation [65], although the clinical significance of the latter action in cog-
nitive disorders is unclear. Attempts to improve selectivity for the COX enzymes
and efficacy by developing compounds based on the structures of the curcumi-
noids could be a route to new anti-inflammatory drugs. Some curcuminoid pyrazole
and isoxazole analogues have been synthesised and are reported to inhibit COX
and to be anti-inflammatory in vivo, and it was shown that replacement of the β-
diketo in the curcumin structure with a pyrazole ring enhanced the COX-2/COX-1
selectivity [203].
15.4.7 Withania somnifera (L.) Dunal
Raiz de Withania somnifera (L.) Dunal (Solanaceae), conhecida como 'ashwagandha' em San-
skrit, é classificado entre 'Rasayanas', os tônicos rejuvenescedores e seu uso remonta a
quase 4000 anos. É considerada uma das ervas mais conceituadas em
Medicina ayurvédica. O estudioso ayurvédico Charaka (10 aC) descreveu a reputação
efeitos associados a W. somnifera : 'Obtém-se longevidade, recupera a juventude, obtém-se
memória, intelecto e liberdade de doenças, obtém um complexo lustroso -
íon e força de um cavalo '[204]. Também tem sido tradicionalmente usado para tratar alguns
condições inflamatórias como artrite.
Numerosos estudos fornecem evidências experimentais para apoiar os usos tradicionais
de W. somnifera , e muitos deles associaram as atividades biológicas a
vários derivados esteróides encontrados na raiz. Os sitoindosides IX ( 22 ) e X
isolado a partir da aquisição de memória aumentada de raiz e memória em jovens

e ratos velhos [205]. Esta observação pode ser explicada por um efeito modulador
em função colinérgica, uma vez que outro estudo com um extrato de W. somnifera con-
manter os sitoindosídeos VII-X e com aferina A ( 23 ) resultou em aumento da AChE
atividade no septo lateral e globus pallidus e diminuição da atividade da AChE em
a banda diagonal vertical, aumentada muscarico M receptor de ligação nas laterais
um
e septo medial e os córtices frontais, e aumentou M muscarínico receptor
2
locais de ligação nas regiões corticais, quando administrados a roedores [206]. no entanto
não demonstrou afetar GABA , ligação ao receptor de benzodiazepina ou NMDA ou
A
ácido glutamato de amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole propiônico (AMPA)
para subtipos neste estudo [206]. Outro estudo mostrou um extrato semelhante contendo
com os mesmos sitoindosídeos e com aferina A para reverter o efeito induzido pelo ácido
ibotênico
déficit cognitivo e redução de marcadores colinérgicos (por exemplo, ACh ( 1 ), ChAT) em
roedores [207]. Testes in vitro mostraram um extrato de metanol de W. somnifera para
hibit AChE [208] e alguns withanolides inibem AChE e BChE, com whaferin
A, 2,3-di-hidrowithaferina A ( 24 ) e 5 β , 6 β -epoxi-4 β -hidroxi-1-oxowitha-2,14,24-
trienolida ( 25 ) sendo mais ativo contra a atividade da AChE [209, 210]. Esses estudos
indicam que W. somnifera e alguns de seus componentes, particularmente alguns
litos e sitoindosídeos, podem melhorar a cognição, influenciando a neuro-
transmissão, embora outros mecanismos de ação também tenham sido sugeridos.
Uma reversão da interrupção induzida pela escopolamina na aquisição e atenção e

foi observada atenuação da amnésia quando um extrato radicular de W. somnifera foi
ministrado a camundongos, e esses efeitos foram sugeridos devido a um efeito nootrópico
defeito [211]. Outros estudos mostraram que a raiz de W. somnifera (extrato de metanol) e
alguns dos derivados de withanolide em particular, poderiam promover de maneira dependente
da dose de dendritos em células de neuroblastoma humano in vitro [212, 213]. Withanolide
formação
A e withanosides IV e VI também são relatados para estender axônios e dendritos,
respectivamente, in vitro [214], e o witanoleto A é considerado para reconstruir
redes ronais in vivo [215]. A relevância clínica desses efeitos é desconhecida,
mas a função colinérgica poderia ser modulada se o crescimento de neurites ocorresse em
SNC em doses terapêuticas e considerando os perfis farmacocinéticos dos
os compostos relevantes in vivo. O principal metabolito do withanoside IV após a
oral administration was identified as the aglycone sominone, which induced ax-
onal and dendritic regeneration and synaptic reconstruction in cultured rat cortical
neurons [216]. The use of W. somnifera to improve some memory disorders shows
promise, if compounds demonstrate a suitable pharmacokinetic profile for efficacy.
A neuroprotective action has also been considered as an explanation for the reputed
effects of the root of this medicinal plant, since a root extract significantly reduced
the number of hippocampal degenerating cells in the brains of stressed rodents [217]
and was neuroprotective in an animal model of Parkinson’s disease [218].
In addition to the steroidal derivatives, other compounds may contribute to the
efeitos reputados e farmacológicos das preparações de raiz de W. somnifera . O conhecimento
benefícios associados à nicotina ( 4 ) [37-39] também podem explicar os efeitos
memória observada com W. somnifera , uma vez que este alcalóide ocorre em W.
raiz de somnifera [148]. No entanto, outros estudos não relataram sua presença [219,
220] Foi relatada ocorrência de variação química em plantas de W. somnifera [221],
enfatiza a necessidade de padronização de produtos derivados de plantas para tratamento
uso peutico.
Outras atividades que podem ser vantajosas no alívio de alguns fatores cognitivos
distúrbios são efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, ambos os quais foram
associado a W. somnifera . Inibição da peroxidação lipídica in vitro e em
vivo foi observado com extratos da raiz [222, 223], com o extrato da raiz e
os glicowitanólidos (contendo concentrações equimolares de sitoindosídeos VII-X
e withaferin A) protegendo contra a peroxidação lipídica devido a uma ação antioxidante
[224, 225]. Além de os withanolides serem antioxidantes [189, 226-228] e
diminuição da peroxidação lipídica em cérebros de roedores, com sólidos e sitoindosídeos (VII-
X) também aprimorou as atividades de catalase e glutationa peroxidase no córtex frontal de rato
e estriado [225, 226, 229]. Compostos fenólicos da raiz de W. somnifera podem
também contribuem para as propriedades antioxidantes gerais desta planta [230].
Evidências para os efeitos anti-inflamatórios de W. somnifera são aparentes em vários
estudos. Os extratos de raiz foram eficazes contra a artrite e bioquímicos associados
marcadores em roedores [231, 232]; eles reduziram os níveis séricos de proteína ( α 2-
macroglobulina,
um indicador de condições inflamatórias) [233, 234] e também reduziu a interleucina-1
(IL-1) e níveis de fator de necrose tumoral (TNF) - α in vivo [235], que podem ser de
alguma relevância clínica, pois alguns mediadores inflamatórios têm sido associados a
formação de placas do nilo em alguns distúrbios cognitivos. Os compostos responsáveis por
essas observações requerem um estudo mais aprofundado, embora um witanoleto dimérico,
gandanoleto, é um inibidor da atividade da COX-2 [228]. As folhas de W. somnifera
também é relatado que as folhas têm atividade anti-inflamatória [236].
A raiz de W. somnifera foi extensivamente estudada e demonstrou possuir uma variedade de
atividades que possam ser relevantes para melhorar o comprometimento cognitivo. Parece ter
potencial terapêutico para o tratamento de distúrbios relacionados à memória, mas mais
evidências
ainda de
é necessária segurança e eficácia clínicas antes que este promissor medicamento herbal
ser considerado para uso mais amplo em distúrbios cognitivos.
15.5 Plantas usadas na medicina tradicional chinesa (MTC)
A prática da MTC está documentada há milhares de anos, e os medicamentos

As preparações utilizadas incluem várias substâncias de origem animal, fúngica e vegetal.
A MTC também influenciou a medicina tradicional praticada nas regiões vizinhas,
como Japão, Coréia e Vietnã.
15.5.1 Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth.
A planta descrita na Farmacopeia da República Popular da China (2005)

como Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. (Rutaceae) é usado na MTC por seus reputados

efeitos diotônicos,
esta planta restauradores
foi investigada e analgésicos
por atividades [237]. ajudar
que podem Extratos e alcalóides
a explicar isolados de
a reputação
efeitos restauradores. Um extrato de etanol desta planta e quatro compostos presentes,
desidroevodiamina ( 26 ), evodiamina ( 27 ), rutaecarpina ( 28 ) e sinefrina ( 29 ),
demonstrou ser anti-inflamatório in vitro [238], uma ação que tem sido
implicado como terapia potencial em alguns distúrbios cognitivos.
Também é relatado que o alcalóide rutaecarpina inibe a atividade da COX-2 in vitro e

anti-inflamatório in vivo [239], embora outro estudo tenha mostrado evodiamina
para a COX-2 inibem a indução e NF- κ activação B, enquanto rutaecarpina não mostrou
esses efeitos [240]. A evodiamina também demonstrou inibir tanto os constituintes
e induziu NF- κ activação de NF- B e κ expressão do gene B-regulado [241]. Dehy-
droevodiamina aumenta o fluxo sanguíneo cerebral in vivo [242], uma ação que pode
também melhora a função cognitiva e pode ter uma ação neuroprotetora, pois
inibiu a captação e liberação de glutamato in vitro [243]. Desidroevodiamina (hi-
cloridrato) também evita o comprometimento da aprendizagem e da memória e perda neuronal
[244] e não é considerado associado a nenhum efeito adverso grave [245].

O extrato de E. rutaecarpa e a desidroevodiamina inibiram a AChE in vitro e
comprometimento da memória induzido pela escopolamina em ratos [246]. Além de
Na amnésia induzida pela escopolamina, a desidroevodiamina é relatada como sendo
mais eficaz na reversão da amnésia induzida por peptídeo β -amilóide in vivo [247],
indicando que pode melhorar a capacidade cognitiva, influenciando a função colinérgica
e por outros mecanismos.
Como os alcaloides rutaecarpina e desidroevodiamina são inibidores de ChE,
suas estruturas químicas têm sido utilizadas como base para o desenvolvimento de novos
Inibidores de ChE, incluindo compostos sintéticos que combinam as características estruturais
estruturas desses alcalóides com tacrina ( 7 ). Inibição de AChE e BChE
in vitro ocorreu com os análogos sintéticos (8 Z ) -5,6-di-hidro-8 H -isoquino [1,2-
b ] quinazolin-8-imina,5,8-di-hidro- 6H- isoquino [1,2- b ] quinazolina,
5,7,8,13-tetra-
′ ′
hidroindolo [2 , 3 : 3,4] pirido [2,1- b ] quinazolina e N - (2-feniletil) - N - [(12 Z ) -
7,8,9,10-tetra-hidroazepino [2,1- b ] quinazolin-12 ( 6H ) -ilideno] amina, com 5,7,8, 13-
tetrahidroindolo [2 ′ , 3 ′ : 3,4] pirido [2,1- b ] quinazolina e N - (2-feniletil) - N -
[(12 Z ) -7,8,9,10-tetra-hidroazepino [2,1- b ] quinazolin-12 (6 H ) -ilideno] amina mostrar-
afinidade maior por BChE, mas o dibenzo-análogo da desidroevodiamina (13-
metil-5,8-di-hidro- 6H- isoquino [1,2- b ] quinazolin-13-ium cloreto) apresentaram maior
seletividade para AChE em comparação com BChE [248].
15.5.2 Ginkgo biloba L.
Na Europa, preparações foliares de Ginkgo biloba L. (Ginkgoaceae) foram usadas para

tratamento de distúrbios circulatórios na década de 1960, e agora são uma
remédio herbal com reputação de aliviar problemas de memória. No Irã, G.
A biloba tem sido usada tradicionalmente para melhorar a memória associada à circulação
sanguínea
anormalidades de culação [249]. O uso de G. biloba no MTC remonta a séculos
a Farmacopeia da República Popular da China (2005) inclui
Sementes de G. biloba como remédio para tosse e asma e para reduzir leucorréia e
micção [237].
Houve uma extensa pesquisa para determinar qualquer base farmacológica que
pode explicar os efeitos reputados de G. biloba na memória e uma série de
estudos também foram realizados. Grande parte dessa pesquisa usou um padrão
extrato de G. biloba conhecido como EGb 761, que contém glicol flavonóide
lados e lactonas terpenóides entre vários outros constituintes. Este extrato tem
mostraram uma variedade de atividades relevantes para melhorar a função cognitiva,
particularmente
distúrbios neurodegenerativos relacionados, como a DA, indicando que o extrato pode
tem vários modos de ação diferentes. O EGb 761 mostrou efeitos favoráveis
na circulação cerebral e no metabolismo das células neuronais [250, 252, 252] e na
sistema colinérgico [253] e possui atividade antioxidante [254-256]. EGb 761 re-
apoptose reduzida in vitro e in vivo [257, 258] e foi neuroprotetora

contra toxicidade induzida por NO- e β -amilóide in vitro [259, 260], com o último efeito
defeito associado à fração flavonóide (CP 205) [261]. Ginkgolides, o
principais constituintes da fração não flavonóide de EGb 761, são neuroprotetores
contra lesão induzida por hipóxia em neurônios corticais [262].
O EGb 761 também protegeu as mitocôndrias da toxicidade induzida por β -amilóides [263]
e plasticidade sináptica e mitocondrial modulada em roedores deficientes em vitamina E
[264] Outros estudos mostraram que o EGb 761 e o bilobaleto de lactona terpenóide ( 30 )
protegem contra a morte neuronal induzida por isquemia e reduzem a redução mitocondrial
expressão gênica in vivo [265]. Além disso, o bilobalido reduziu o glutamato e
liberação de aspartato em cortes corticais [266], indicando uma ação neuroprotetora. 1
mecanismo para explicar uma ação neuroprotetora do bilobalido é que ele age como um
antagonista nos receptores GABA [267].
A
Alguns constituintes das folhas de G. biloba , incluindo alguns flavonóides (por exemplo,
quercetina (por
e terpenóides ( 31 ))
exemplo, bilobalido e ginkgolidos A ( 32 ), B ( 33 ) e C ( 34 )), foram
associado a uma ação vasodilatadora [268, 269], que também poderia beneficiar a memória
função. A atividade anti-inflamatória também está associada a G. biloba e seus
componentes. O ginkgolide B antagoniza o fator de ativação de plaquetas (PAF) [270],
ginkgetin
( 35 ), uma biflavona de biloba G. folhas, inibe a fosfolipase A , e ginkgetina
2
e a mistura de biflavona regula negativamente a expressão de COX-2 [271, 272]. O antiox-
propriedades importantes do extrato de G. biloba mostraram potencial relevância na modulação
Patologia da DA in vivo. Um extrato reduziu o estresse oxidativo resultante de senil
placas in vivo e alterações estruturais progressivamente revertidas em neurites distróficas
associados a placas senis, indicando que a neurotoxicidade associada à
as placas senis na DA podem ser parcialmente reversíveis com terapias antioxidantes
como o extrato de G. biloba [273]. Algumas evidências sugerem que G. biloba e seus
quercetina, kaempferol e isorhamnetina também podem ter atividade estrogênica
em algumas circunstâncias [274, 275], mas qualquer relevância fisiológica desse efeito
não é claro.
Essas atividades, e talvez outros modos de ação ainda a serem elucidados, podem
explicar os efeitos na cognição observados quando extratos de G. biloba foram testados
na Vivo. Demonstrou-se que extratos aumentam a cognição em jovens e idosos
ratos [276, 277], para melhorar a memória de curto prazo em camundongos [278] e aprendizado
espacial
e memória em ratos com disfunção cerebral induzida por alumínio [279], para reduzir a
comprometimento cognitivo e dano hipocampal após isquemia em ratos [280] e atenuar
amnésia induzida por escopolamina em ratos [281], talvez indicando modulação
da função colinérgica. Essa hipótese é corroborada por outro estudo em que um
extrato padronizado de G. biloba contendo 24% de glicosídeos de flavona inibiu a AChE
atividade in vitro e ex vivo em doses correlacionadas com efeitos contra
déficits induzidos por escopolamina em um teste passivo de prevenção em camundongos [129].
Noutro
estudo, o efeito antagônico do extrato de G. biloba nos déficits de memória espacial em ro-
foi atribuída à atividade colinérgica, mas também foi sugerida como parcialmente
a um mecanismo histaminérgico de ação [282].
A eficácia clínica dos extratos de G. biloba (incluindo EGb 761) foi avaliada
em vários estudos, incluindo ensaios multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo

com administração a DA e indivíduos saudáveis [283-292]. Embora esses

estudos indicaram que G. biloba pode melhorar modestamente a capacidade cognitiva, alguns
Os dados precisam ser interpretados com cautela, pois alguns resultados foram baseados em
questionários de auto-avaliação em vez de métodos de análise mais objetivos. G.
O extrato de biloba também está sendo investigado por qualquer papel que possa ter na
prevenção
de AD [293]. Em outro estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 120 mg
O extrato de G. biloba foi administrado duas vezes ao dia para avaliar se poderia melhorar o
desempenho positivo em pacientes com esclerose múltipla. Embora esse extrato não tenha sido
encontrado
Para melhorar significativamente a cognição neste estudo, sugeriu-se influenciar algumas
processos cognitivos como flexibilidade mental [294].
G. biloba é provavelmente um dos remédios fitoterápicos mais estudados para aliviar
problemas de memória e existem evidências substanciais, tanto farmacológicas quanto
clínica, para incentivar estudos adicionais sobre seu potencial no tratamento de algumas
distúrbios positivos. Como é comum em produtos à base de plantas, os compostos ativos
precisam ser caracterizadas, é necessário estabelecer doses apropriadas e
segurança a longo prazo precisa ser avaliada. Até agora, os ensaios clínicos geralmente
demonstrou que a administração oral de G. biloba é bem tolerada, sem adições graves
efeitos do verso [287, 295]. Também é importante considerar possíveis interações
medicamentosas,
particularmente porque os pacientes que necessitam de terapias para melhorar a cognição já
podem estar
tomando vários outros medicamentos. Um estudo mostrou que G. biloba suplementa
em pacientes com DA que tomam donepezil ( 8 ) (5 mg / d) não tiveram grande impacto
farmacocinética e farmacodinâmica do donepezil [296], embora o uso
de G. biloba com medicamentos antiplaquetários ou anticoagulantes pode aumentar o risco de
hemorragia [297].
15.5.3 Huperzia serrata (Thunb.) Trevis .
Na MTC, uma receita preparada a partir de Huperzia serrata (Thunb.) Trevis. (Lycopo-
diaceae) tem sido um tratamento para perda de memória [298, 299]. Dos alcalóides isolados
de H. serrata , a huperzina A ( 36 ) tem sido extensivamente estudada para avaliação
farmacológica
e efeitos clínicos em relação ao tratamento de distúrbios cognitivos.
Vários estudos em animais mostraram que esse alcalóide melhora a memória
processos de retenção em ratos idosos e adultos com comprometimento cognitivo [300] e
atenuar
déficits cognitivos em ratos com hipoperfusão crônica [301] e em gerbos após a
isquemia [302]. O principal mecanismo de ação considerado responsável pela
efeitos cognitivos que aumentam a huperzina A são modulações da função colinérgica
por inibição de ChE; inibe reversivelmente a AChE in vitro e in vivo [303-
305] A huperzina A é mais seletiva para AChE que BChE, foi menos tóxica que a
inibidores sintéticos da AChE donepezil ( 8 ) e tacrina ( 7 ) e melhorou significativamente
memória e comportamento em pacientes com DA em um estudo multicêntrico, duplo-cego [306,
307].
Nos ensaios clínicos de fase IV na China, a huperzina A melhorou a memória em idosos, DA
e pacientes com demência vascular, com efeitos adversos limitados [308]. Farmacocinético
estudos indicaram que a huperzina A é rapidamente absorvida, amplamente distribuída em
o corpo e eliminado a uma taxa moderada [308].
Além da inibição da ChE, outros efeitos podem contribuir para o benefício cognitivo
benefícios deste remédio. A huperzina A também afeta favoravelmente outros
neurotransmissores
sistemas para melhorar a memória [309]. Também foi neuroprotetor contra β- amilóide
peptídeo [310], privação de oxigênio-glicose [311], citotoxicidade induzida por radicais livres
[312] e glutamato [313] e atua como um antagonista do receptor NMDA no
córtex cerebral [314]. Os enantiómeros da huperzina A dependem da concentração
inibem a ligação ao receptor NMDA sem estereosselectividade, embora a estereosselectividade
é relatado na inibição da AChE, sendo o isômero (+) da huperzina A menor
potente que o isômero ( - ) natural [315]. Huperzine A também é sugerido para atenuar
apoptose por inibir a via mitocôndria-capase [316] e ter neoplasias
efeitos rotróficos [308]. Huperzine B ( 37 ), também de H. serrata , atenua H O -
2 2
e lesão induzida por privação de oxigênio e glicose na célula de feocromocitoma de rato
linha PC12, indicando que possui uma ação neuroprotetora [317, 318].
A huperzina A parece ser terapeuticamente vantajosa em relação a outras
Inibidores de ChE, uma vez que é um inibidor potente, reversível e relativamente seletivo de
AChE, mostra outras atividades que podem ser relevantes no alívio da disfunção cognitiva
demonstrou eficácia em ensaios clínicos em pacientes com comprometimento cognitivo
poucos efeitos adversos. Portanto, não surpreende que as estruturas dos huperzinos A

e B foram utilizados como modelos para a síntese de novos compostos, com a

objetivo de desenvolver medicamentos potencialmente novos com maior eficácia e segurança.
Um estudo envolveu uma tentativa de desenvolver um composto, ( ± ) -14-fluorohuperzine
A, para aumentar a ligação H entre o metil C-14 da huperzina A e a parte traseira
carbonil ósseo de His440 em AChE. A forma racêmica da 14-fluorohuperzina A
AChE hibitou in vitro com uma potência 62 vezes menor que a huperzina A [319].
Outras tentativas de desenvolver análogos fluorados da huperzina A (( ± ) -12,12,12-
trifluorohuperzina A, ( ± ) -14,14,14-trifluorohuperzina A, ( ± ) -12,12,12,12,14,14,14-
hexafluoro -superzina A e ( ± ) -12-fluoro-superzina A) não obtiveram sucesso
estes compostos não inibiram a AChE de forma mais potente que a huperzina A
[320, 321].
Análogos da huperzina A sintetizados para obter a substituição 5 com um
grupo hidroxil, um grupo fluoro ou um grupo acetoxil foram avaliados quanto à sua
Atividade da AChE in vitro. As atividades inibitórias da AChE desses hormônios 5-substituídos
análogos da perzina A também eram menos potentes que a huperzina A quando testados in vitro,
indicando que o grupo amino C-5 na huperzina A (que pode formar um
amônio necessário em condições fisiológicas para imitar a ACh ( 1 )) é uma importante
característica estrutural importante para a inibição da AChE [322]. Outros compostos
sintetizados
são os derivados ( E ) - e ( Z ) -5-desamino-huperzina A, que, embora mais
potente que os derivados 5-fluoro e 5-hidroxil na inibição da AChE em
in vitro, ainda eram menos potentes que a huperzina A [322, 323]. Outra derivação sintética
O objetivo da huperzina A, ( - ) -dimetil-superzina A (DMHA), mostrou inibição da AChE
atividade comparável à ( - ) -uperzina A, e embora o enantiômero (+) - DMHA
inativo contra a atividade da AChE, ambos os enantiômeros foram igualmente eficazes
tecting against glutamate-induced neurotoxicity [324]. Analogues of huperzine B
have also been synthesised with the aim of improving AChE inhibitory potency,
but although some of these analogues are reported to be up to four-fold more po-
tent than huperzine B, they were not as potent as huperzine A in the inhibition of
AChE [325].
Other studies have involved synthesis of hybrid compounds, containing struc-
tural features of both huperzine A and other known ChE inhibitors. Pharmacomod-
ulation of huperzine A and tacrine has produced compounds that include a combi-
nation of the carbobicyclic substructure of huperzine A and the 4-aminoquinoline
substructure of tacrine [326, 327]. One of these compounds, rac-(E)-12-amino-13-
ethylidene-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7-11-methanocycloocta[b]quinoline hy-
drochloride, was less potent than tacrine in the inhibition of AChE, but it was
more active than the (Z)-stereoisomer [326]. Other derivatives synthesised which
lack the ethylidene substituent (rac-12-amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-
methanocycloocta[b]quinoline hydrochloride and rac-12-amino-9-ethyl-6,7,10,11-
tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]quinoline hydrochloride) inhibited AChE more
potently than tacrine [326].
Other synthetic compounds are the huprines. Huprine X ((−)-12-amino-3-chloro-
9-ethyl-6,7,10,11-tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]quinoline hydrochloride)
(38) was found to bind to AChE in a similar manner to huperzine A and tacrine at the
acylation site in the active site gorge; it also interferes with the binding of peripheral-
15 Traditional Medicine for Memory Enhancement 265
site ligands [328]. Huprine X also had an affinity for AChE that was 180 times that
of huperzine A, 1200 times that of tacrine and 40 times that of donepezil [328],
and it may act as an agonist at muscarinic M1 and M2 and at nicotinic receptors
[329]. Both (±)-huprine X and (±)-huprine Y ((±)-12-amino-3-chloro-9-methyl-
6,7,10,11-tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]quinoline hydrochloride) (39) inc-
reased the level of ACh in the synaptic cleft more effectively than tacrine, and the
interaction of (±)-huprine X with nicotinic receptors was weaker than that of (±)-
huprine Y [330], although the nicotinic receptor binding effect of huprine X was
not shown in a separate study [331]. (±)-Huprines Y and Z (40), which differ in
structure by the halogen at position 3 (chlorine and fluorine, respectively), are more
potent inhibitors of AChE than BChE and both compounds inhibited brain AChE
(ex vivo), with (±)-huprine Y being approximately five times more potent than (±)-
huprine Z [332].

Other huperzine A hybrids that have been synthesised include structural fea-
tures of both huperzine A and E2020 (donepezil). These hybrid compounds were
synthesised with the aim of enabling an interaction between the 5,6,7,8-tetrahy-
droquinolinone of huperzine A and the active site of AChE, and an interaction be-
tween the benzyl piperidine of E2020 and the peripheral binding site of AChE,
but these derivatives were less potent than E2020 in the inhibition of AChE in
vitro [333].
15.5.4 Magnolia officinalis Rehder & E.H.Wilson
Na MTC, a casca da raiz e caule de Magnolia officinalis Rehder & EHWilson

(Magnoliaceae) tem sido usado como remédio para aliviar a ansiedade e distúrbios nervosos
turbances. Muitos dos estudos mais recentes que investigam qualquer base para o SNC
efeitos de M. officinalis focaram-se nas lignanas bifenólicas isoladas de M. of-
ficinalis , honokiol ( 41) e magnolol ( 42 ) e, embora uma variedade de testes in vitro
e foram realizados alguns estudos in vivo que podem explicar os efeitos reputados,
falta de evidência clínica para eficácia.
A modulação da função colinérgica poderia explicar quaisquer efeitos favoráveis deste

remédio na memória, à medida que o honokiol e o magnolol aumentam a atividade do ChAT,
eles
inibem a atividade da AChE in vitro e aumentam a liberação de ACh ( 1 ) no hipocampo
vivo [334]. Outras atividades que podem preservar a função cognitiva também foram
associado a M. officinalis e aos componentes lignans. Um extrato [335], mag-
nolol [336, 337] e honokiol [337, 338] mostraram atividade antioxidante, e magnolol
era neuroprotetor in vitro [339]. Em outro estudo, tanto o magnolol quanto o honokiol,
sendo este o mais potente, eram neuroprotetores contra glutamato, NMDA e
disfunção mitocondrial induzida por H O in vitro, efeitos associados a uma
2 2
ação antioxidante e antagonismo da toxicidade excitatória induzida por aminoácidos; estes
sugere-se que dois compostos diferem em alguns mecanismos pelos quais eles são neutros
roprotetor [340, 341]. A atividade anti-inflamatória do magnolol, tanto in vitro
e in vivo poderia ser explicado por sua capacidade de inibir COX e 5-LOX [342, 343]
ou regulando a via NF- κB [344]. A modulação da via NF- κ B tem
também foi demonstrado ocorrer com honokiol [345] e protegido contra
lesão de isquemia-reperfusão em roedores, atribuída ao seu antioxidante,
propriedades de agregação inflamatória e antiplaquetária [346, 347]. Também da casca
de M. officinalis são os (+) - e ( - ) -enantiómeros de syringaresinol e uma mistura
dos seus glucósidos; esses compostos promoveram neuritogênese dose-dependente em
vitro [348]. Essas neurotrofinas em potencial e as lignanas honokiol e magnolol
parecem mostrar algumas atividades que podem ser relevantes em desordens nas quais
comprometida, mas estudos mais aprofundados, particularmente aqueles que avaliam suas
condições clínicas
relevância e segurança.
15.5.5 Polygala tenuifolia Willd.
Polygala tenuifolia Willd. Raiz (Polygalaceae) é um remédio usado no TCM para car-
efeitos diotônicos e cerebrotônicos e é considerado um sedativo e tranqüilizante
aliviar amnésia, neurite e insônia [349, 350]. De acordo com
Materia Medica chinesa, a raiz deve produzir um efeito sobre a vontade
poderes mentais, melhorando a compreensão e fortalecendo a memória, e os
A farmacopeia da República Popular da China (2005) inclui a raiz de P. tenuifolia
como remédio para ancorar a mente e para o esquecimento [237].
Como no TCM uma mistura de ervas, em vez de uma única erva ou outra substância,
é comumente prescrito, vários estudos investigaram um chinês tradicional

prescrição, conhecida como DX-9386, para quaisquer atividades que possam ter relevância em
comprovando processos cognitivos. DX-9386 é composto por P. tenuifolia , além de
Panax ginseng CA Mey. (Araliaceae), Acorus gramineus [Soland.] (Acoraceae)
e Poria cocos (Schwein.) FA Wolf (Fomitopsidaceae) (na proporção 1: 1: 25: 50 seca
peso). Embora essa prescrição tenha mostrado uma série de ações biológicas favoráveis
em relação ao tratamento da disfunção cognitiva, a contribuição de cada um dos
componentes na prescrição dos efeitos observados não é clara. Estudos realizados
mostraram que o DX-9386 pode retardar o processo de envelhecimento, pois melhora a
memória
comprometimento e redução dos níveis de peróxido lipídico [351] e vida útil prolongada [352]
em
camundongos acelerados por senescência e melhorou a memória induzida por etanol
em roedores [353]. O aprimoramento da potencialização a longo prazo do hipocampo de
A transmissão sináptica por DX-9386 foi atribuída a P. ginseng e P. cocos , com
P. tenuifolia produzindo apenas um efeito menor [354].
Outros estudos também investigaram P. tenuifolia entre uma mistura de 12
componentes de inscrição em uma fórmula conhecida como kami-utan-to (KUT), um remédio
usado
na medicina tradicional japonesa para tratar doenças psiconeurológicas. Estudos têm
demonstrou que o KUT aumentou positivamente a atividade de ChAT e aumentou a secreção de
NGF
in vitro e para melhorar o comportamento de prevenção passiva e induzir a atividade de ChAT
no córtex cerebral de ratos idosos e na memória induzida por escopolamina
ratos [355, 356]. Essas atividades foram atribuídas principalmente ao conteúdo de P. tenuifolia
prescrição médica, uma vez que os efeitos na atividade do ChAT e na secreção de NGF não
foram
como pronunciado quando tratado com KUT na ausência de raiz de P. tenuifolia e P.
demonstrou-se que o extrato de raiz de tenuifolia sozinho regula positivamente a atividade de
ChAT e aumenta
Secreção de NGF in vitro [355, 356]. O potencial clínico do KUT nas doenças cognitivas
pedidos mostrou alguma promessa, pois o tratamento KUT melhorou o comportamento
relacionado
em pacientesà com
memória
DA [356].
Alguns estudos sobre extrato de raiz de P. tenuifolia isoladamente na ausência de outras
remédios forneceram mais evidências para explicar o uso desta planta no MTC para
Efeitos do SNC. Extrai o comprometimento cognitivo induzido pela escopolamina e, para
em certa medida, melhora da memória e distúrbios comportamentais induzidos por lesões no
SNC
em roedores; além disso, mostraram ação neuroprotetora contra o glutamato e
proteína precursora de amilóide (APP) in vitro e AChE inibida dependente da dose
in vitro [357-359], indicando um efeito sobre a função colinérgica além
para outros modos de ação. Embora extratos de P. tenuifolia tenham sido associados
com ação neuroprotetora e extrato aquoso aumentado em comprimento axonal em
neurônios clínicos tratados com amilóide in vitro, o extrato aquoso não foi eficaz
na recuperação da atrofia dendrítica e perda sináptica [360]. Ativação anti-inflamatória
também poderia contribuir para os efeitos favoráveis do SNC associados a esta planta.
Um extrato aquoso da raiz de P. tenuifolia inibiu a secreção de TNF mediada por IL-1 por
astrócitos [361] e secreção de IL-1 induzida por etanol, dependente da dose, em
vitro [362].
Os compostos responsáveis pelos efeitos de P. tenuifolia são desconhecidos, embora
some cinnamic acid derivatives may explain the suggested cholinergic action as
sinapic acid, a cinnamic acid derivative from P. tenuifolia root, increased ChAT
activity in the frontal cortex in brain-lesioned rats [355]. Also from P. tenuifolia
root is the acylated oligosaccharide tenuifoliside B, which has a sinapoyl moiety in

its structure. This compound showed a cerebral protective effect on KCN-induced
anoxia, and it ameliorated the scopolamine-induced impairment of performance in
a passive avoidance task in rodents [363]. It is suggested that sinapic acid, or a
sinapoyl moiety, could be an important structural feature for the molecular interac-
tions that modulate cognitve function. To support this theory, a further study was
conduzido que mostrou que o ácido sinápico também inibiu a hipóxia induzida por KCN e
comprometimento da memória induzido pela escopolamina e inibiu a lesão basal do
prosencéfalo
disfunção colinérgica cerebral induzida em roedores [364]. Tenuigenina, extraída
de P. tenuifolia , inibiu β -amilde secreção através β -secretase (BACE) inibição
in vitro [365]. Outros compostos que foram associados a algumas das substâncias in vitro
Os efeitos observados nos extratos de P. tenuifolia incluem saponinas com a aglicona pré-
senegenina (onjisaponinas A, B, E, F e G), que aumentou os níveis de NGF nos astrócitos
culturas, com onjisaponina F também induzindo o nível de mRNA de ChAT na
células cerebrais [366].
15.5.6 Salvia miltiorhiza Bunge
A raiz seca de Salvia miltiorhiza Bunge (Lamiaceae), também conhecida como chinesa
sábio ou 'dan shen', é de cor vermelha e, portanto, acreditava-se ser um tratamento para
doenças do sangue na medicina popular. No TCM, a raiz tem sido usada como remédio para
estabilizar o coração e acalmar os nervos e tratar distúrbios circulatórios, insônia
e neurastenia, e para aliviar a inflamação [151, 367]. A Farmacopeia de
República Popular da China (2005) inclui a raiz de S. miltiorhiza como remédio para
inquietações e insônia, entre outras indicações [237]. Extratos de raiz de S. miltiorhiza
foram investigados para uma ampla gama de atividades em relação aos efeitos no
cardiovascular, mas também para efeitos no SNC e na isquemia cerebral em
especial. Algumas das atividades biológicas associadas a S. miltiorhiza também poderiam
ser relevante para a modulação da função cognitiva e pode fornecer algumas explicações
para os usos tradicionais desta planta em alguns distúrbios neurais.
Demonstrou-se que os extratos de S. miltiorhiza modulam a ação de alguns
marés, embora os estudos sobre esse assunto sejam relativamente limitados e os
As atividades relatadas geralmente fornecem explicações teóricas para sua relevância clínica
nos distúrbios do SNC. S. miltiorhiza tem sido sugerido para modificar as ações dos vasos
peptídeo intestinal positivo (VIP), um neuropeptídeo distribuído dentro do trato gastrointestinal
trato urinário e SNC [368] e somatostatina [369], um neuropeptídeo do SNC que foi
plicada em aprendizado e memória [370, 371]; ambos os neuropeptídeos são considerados
desempenham um papel nas alterações envolvidas na isquemia cerebral. S. miltiorhiza também
foi
sugerido que influencie a ação da substância P, que está associada a neurônios
dano após isquemia cerebral [372] e que é diminuído no cérebro de
Pacientes com DA [373]. Os compostos em S. miltiorhiza que protegem contra isquêmicos
os danos no SNC parecem ser as tanshinonas [374], incluindo a tanshinona IIb,
que foi eficaz na redução de danos cerebrais induzidos por derrame [375].
S. miltiorhiza pode modificar os danos isquêmicos no SNC por efeitos antioxidantes.

Desde o metabolismo dos ácidos graxos livres da quebra das membranas lipídicas
e a geração de radicais livres de oxigênio ocorre na isquemia, mais lesão cerebral
ocorre [376] e a capacidade cognitiva pode ser afetada. S. miltiorhiza reduz lipídios
peroxidação e, portanto, poderia proteger contra esses efeitos no SNC durante
isquemia [377-379]. A mistura de ervas conhecida como ' Salvia compositus', composta
de Dalbergia odorifera TCChen (Leguminosae) e S. miltiorhiza , é relatado como
modular as atividades elétricas do córtex cerebral [380], para melhorar as
edema [381] e inibir a oxidação de lipídios [382].
Vários compostos isolados da raiz de S. miltiorhiza mostraram efeito antioxidante
que podem explicar quaisquer efeitos protetores que esta planta possa ter contra isquêmicos
e também pode ser relevante na modificação da progressão de alguns conhecimentos
distúrbios Os modos antioxidantes de ação dos compostos de S. miltiorhiza
estão bem documentados [383]. Os dímeros, trímeros e tetrâmeros de ácido cafeico são alguns
dos
os compostos antioxidantes da raiz desta planta e incluem ácido rosmarínico
( 43 ) e ácidos salvianólicos A ( 44 ) e B ( 45 ) [378, 384], com os dois últimos compostos
libras também protegendo contra comprometimento da memória induzido por isquemia cerebral
em
roedores [385, 386]. O ácido salvianólico B também protege contra neutrões induzidos por
amilóide
rotoxicidade in vitro, que foi associada a um efeito antioxidante [387]. Um
ricas de quinonas da raiz de S. miltiorhiza demonstraram atividade antioxidante em
vitro [388, 389]. The antioxidant potency of these compounds was rosmariquinone,
dihydrotanshinone (46), miltirone 1 > dehydrorosmariquinone > cryptotanshinone
(47) > tanshinone IIa (48), which suggested that the structural features important
for the antioxidant activity were additional conjugated double bonds in the A ring,
a dihydrofuran ring rather than a furan ring and an isopropyl substituent ortho to a
quinone carbonyl rather than a dihydrofuran ring [388].
The anti-inflammatory effects of some S. miltiorhiza components could perhaps

be exploited for use in cognitive disorders. Tanshinones from S. miltiorhiza root
were anti-inflammatory in vivo and were active against 5-LOX in vitro, although
they were not as active as the crude extracts [349, 390], suggesting that other com-
pounds from the root may be more potent against LOX activity, or perhaps a syner-
gistic effect might occur with the crude extract. In addition to an anti-inflammatory
action in vivo, tanshinone I (49) inhibited phospholipase A2 and prostaglandin (PG)
E2 formation in vitro, but did not affect COX-2 activity or expression [391], but
cryptotanshinone does inhibit COX-2 activity [392]. These studies suggest that
cryptotanshinone, but not tanshinone I, may have potential in modulating inflam-
matory processes in cognitive disorders such as AD, since many studies suggest
that COX-inhibiting drugs prevent or delay the onset of AD [58-62].
Other, perhaps more relevant, activities of S. miltiorhiza root are inhibition of
neuronal cell death by inhibition of presynaptic glutamate release, currently a ther-
apeutic target in AD, and protection against β-amyloid-induced neuropathological
changes in the hippocampus in vivo, effects observed with an extract and tanshi-
none, respectively [393, 394]. Also significant is that the first diterpenoids to show
AChE inhibitory activity were isolated from S. miltiorhiza root, with dihydrotanshi-
none and cryptotanshinone being the most active [395]. These dihydrofurans were
more active than the furans tanshinones I and IIa [395], suggesting that the more
flexible dihydrofuran improves the binding affinity to the active site of the enzyme.
Although many activities associated with the treatment of cognitive disorders

have been associated with numerous traditional remedies, studies to determine the
bioavailability and if active compounds reach the site of action in the CNS are very
limited. Studies on S. miltiorhiza compounds with regard to these parameters have
shown that the bioavailability of salvianolic acid B [396] and tanshinone IIa [397]
is low, and that penetration of cryptotanshinone across the blood-brain barrier may
be limited in vivo [398], effects which may affect efficacy. In addition, an extract of
S. miltiorhiza induced cytochrome P450 [399], which raises the possibility of drug
interactions, and treatment with a preparation of S. miltiorhiza in patients on long-
term warfarin therapy increased haemorrhage risk [400].
15.6 Plants Used in Traditional European Medicine
The practice of herbal medicine in Europe has been influenced by the remedies used
and described by the ancient Greeks and by the traditions of Middle Eastern coun-
tries. Also often used are those herbal remedies used in North American traditional
medicine, whose uses were learnt from the native Americans by the European set-
tlers largely in the period between the 17th and 19th centuries.
15.6.1 Galanthus and Narcissus Species
Galanthus species (Amaryllidaceae) were used traditionally in Bulgaria and Turkey

for neurological conditions [401]. The alkaloid galantamine (50) was originally iso-
lated in the mid-20th century from G. woronowii Losinsk., commonly known as
the ‘snowdrop’, but has now also been isolated from some species of Narcissus
(Amaryllidaceae) and Leucojum aestivum L. (Amaryllidaceae) [401]. Galantamine
is one of the few drugs of natural origin used to alleviate symptoms in AD, and it is
now a licensed drug in Europe for this purpose.
The mode of action of galantamine is principally by inhibition of AChE. It is
reported to bind at the base of the active site gorge of the enzyme (Torpedo cali-
fornica AChE), interagindo tanto com o local de ligação da colina quanto com o
sugere-se que a amina terciária forme uma ligação H (por meio do N- metil
grupo) perto do topo do desfiladeiro (para Asp-72) [402]. A galantamina é mais seletiva

para AChE que BChE e fornece biodisponibilidade oral completa [403, 404].
Em ensaios clínicos, multicêntricos, randomizados e controlados, a galantamina foi bem
função cognitiva tolerada e significativamente melhorada quando administrada à DA
pacientes [405, 406]. Os benefícios cognitivos produzidos com o tratamento com galantamina
parece ser mantida por pelo menos três anos, o que é muito mais tempo do que
outras drogas deste tipo [407]. A galantamina pode ter vantagens sobre outras
inibidores conhecidos da AChE em uso clínico, pois também é um modulador alostérico
positivo
de receptores nicotínicos [408, 409], outra atividade que pode modular a atividade colinérgica
e, portanto, função cognitiva. Há também evidências que sugerem que a galantamina
pode ter algum valor terapêutico na demência vascular e na demência com Lewy
bem como pacientes com DA [410, 411], e também melhorou a memória e a atenção
em pacientes com esquizofrenia que foram estabilizados com risperidona [412].
Tendo em vista o sucesso da galantamina como um medicamento derivado naturalmente, não
é
considerando que outros alcalóides de espécies de Narciso foram investigados
sua atividade anti-ChE. Em um estudo, 26 extratos de diferentes espécies de Narciso
e 23 alcalóides de Amaryllidaceae foram avaliados, mas apenas 7 desses alcalóides, aqueles
com tipos de esqueleto estrutural de galantamina e licor ( 51 ), inibiu a AChE [413].
Neste estudo, a 11-hidroxigalantamina ( 52 ) apresentou potência semelhante à galantamina na
inibição da AChE, a epinorgalantamina ( 53 ) foi menos potente e a sanguinina ( 54 ) foi
ainda mais potente que a galantamina, um efeito atribuído à hidroxila adicional
grupo nessa estrutura, para interação com AChE [413]. Entre o tipo de licor
alcalóides, a assocanina ( 55 ) foi o inibidor mais ativo da AChE neste estudo, mas
ainda era quatro vezes menos potente que a galantamina [413]. Outro estudo identificou a
alcaloide ungiminorine como componente inibidor da AChE, embora a atividade tenha sido
relativamente fraco [414].
15.6.2 Melissa officinalis L.
Na medicina tradicional européia, Melissa officinalis L. (Lamiaceae) tem sido usada

como remédio por mais de 2000 anos, e tem a reputação de tratar melancolia, neuroses e
histeria, e a planta foi aclamada por promover uma vida longa e por restaurar
memória [415-417]. John Hill (1751) relatou que M. officinalis era 'bom
para distúrbios da cabeça e do estômago '[418]. M. officinalis também tem sido utilizado
em outras práticas tradicionais da medicina e foi considerado um tratamento para
depressão na medicina árabe [417] e usada para tratar a histeria no grego tradicional
medicamento [419].
Some clinical studies have investigated the reputed cognitive effects of M. offic-
inalis. Some improvement in cognitive performance has been reported in healthy
(non-AD) participants in randomised, placebo-controlled, double-blind, crossover
studies, following treatment with cholinergically active (determined using in vitro
studies) M. officinalis dried leaf [420] or a standardised extract [421], and cognitive
improvements and a positive effect on agitation were also reported in AD patients
administered an extract of M. officinalis for 4 months in a double-blind, randomised,

placebo-controlled trial [422].
to investigate the effects The results with
of aromatherapy of a double-blind,
M. officinalis placebo-controlled
oil in patients with trial
clin-
ically significant agitation associated with dementia indicated that M. officinalis oil
may be a safe and effective treatment for agitation in people with AD [423].
Some investigations have been conducted to ascertain a pharmacological ba-
sis for the reputed cognitive enhancing effects of M. officinalis and to explain the
favourable effects observed in some clinical trials. The essential oil and an ethano-
lic extract from M. officinalis weakly inhibit AChE [424] and some monoterpenoids
that have been identified in the essential oil of M. officinalis including citral (a mix-
ture of the isomers geranial and neral) [415, 425, 426] are also weak inhibitors of
AChE [155]. Another study showed no AChE inhibitory effect to be associated with
aqueous and methanolic extracts of M. officinalis [427].
Other activities of M. officinalis that may be relevant in AD therapy and that
may explain the reported cognitive improvements include antioxidant effects [425,
428, 429], possible estrogenic effects [97] and binding to muscarinic and nicotinic
receptors in vitro [430, 431]. However, the randomised, placebo-controlled, double-
blind, balanced-crossover study which investigated the acute effects on cognition
and mood of a standardised extract of M. officinalis did not correlate the modu-
lation of cognitive function observed with an effect on cholinergic neurotransmis-
sion [421]. It was proposed that the low cholinergic binding properties shown in
this study could be a result of a loss of volatile components in this particular ex-
tract [421]. Other studies indicate that different M. officinalis extracts may vary
in their cholinergic receptor binding properties [431]. The differences observed in
the cholinergic binding effects of M. officinalis preparations could be due to nat-
ural chemical variation in the M. officinalis used or different extraction methods;
chemical variation can occur in M. officinalis essential oils due to various fac-
fatores [426, 432-434]. Essas possibilidades enfatizam a necessidade de controle de qualidade
em
a produção de remédios fitoterápicos para fins terapêuticos. Investigação continuada
sobre os modos de ação, incluindo a modulação dos sistemas de neurotransmissores no
CNS, seria útil para avaliar melhor o potencial de compostos de M. offici-
extratos de nalis e óleo essencial para uso em distúrbios cognitivos.
15.6.3 Salvia officinalis L. e S. lavandulifolia Vahl
Pesquisas na literatura histórica identificaram várias citações nos períodos 16 e 17

ervas inglesas do século, descrevendo a sálvia (espécies de Salvia (Lamiaceae)) para melhorar
memória [98]. Na sua erva inglesa do final do século XVI, Gerard escreve sobre o sábio:
é singularmente bom para a cabeça e o cérebro e acelera os nervos e a memória ',
e Culpeper, escrevendo cerca de 50 anos depois, diz que 'Isso também cura a memória,
aquecer e acelerar os sentidos ', enquanto Hill, em 1756, descreve comovente a
efeitos trágicos associados ao envelhecimento, afirmando: 'Sage retardará esse rápido progresso
de decadência que pisa em nossos calcanhares tão rapidamente nos últimos anos de vida,
preservará
e memória omais
corpo docente
valiosa para a mente racional do que a própria vida '[98]. Efeitos sobre o
O SNC foi relatado para várias espécies de sálvia , incluindo sedativos e
hipnótico, alucinógeno, que melhora a memória, anticonvulsivante, neuroprotetor e
atividades anti-parkinsonianas [435, 436].
Nos últimos anos, diversos estudos foram realizados para investigar se há
qualquer evidência científica para explicar os usos tradicionais do sábio para melhorar a
memória,
com muitos estudos focados em extratos e óleos essenciais de S. officinalis L. e S.
lavandulifolia Vahl. Um extrato etanólico e o óleo destilado a vapor de S. officinalis ,
eo óleo de S. lavandulifolia deu inibição da AChE em concentrações relativamente baixas
in vitro [430]. Os monoterpenóides cíclicos 1,8-cineol ( 56 ) e α- pineno ( 57 )
demonstraram inibir a AChE in vitro e foram considerados para explicar a ação anti-ChE
atividade do óleo de S. lavandulifolia , embora outros constituintes do óleo também possam
contribuíram, talvez sinergicamente [154, 437].
Embora a atividade anti-ChE observada dos monoterpenóides seja particularmente

interessante, uma vez que muitos dos inibidores da AChE relatados anteriormente
eram aminas, os monoterpenóides eram consideravelmente menos potentes por um fator de
3 do
pelo menos 10 que os inibidores dos alcalóides, como a fisostigmina [154]. A relevância
dos resultados dos testes in vitro com extratos e óleos de sálvia foi explorada por outros testes
na Vivo. Um estudo mostrou que a administração oral de óleo de S. lavandulifolia em ratos
diminuição da atividade da AChE no estriado e no hipocampo, em comparação com o

ratos controle, sugerindo que um ou mais constituintes oleosos ou seus metabólitos atinjam
o cérebro e inibe a AChE em áreas cerebrais selecionadas, o que é consistente com as evidências
of inhibition of AChE in vitro [430, 438]. Another study assessed the effect of an
ethanolic extract of S. officinalis on memory retention of passive avoidance learning
in rodents; the potentiation of memory retention observed with this treatment may
have been associated with an interaction with the muscarinic and nicotinic cholin-
ergic systems [439].
Extracts from some species of Salvia, including from both S. officinalis and
S. lavandulifolia, have also shown antioxidant effects [98, 428, 440]. An aque-
ous methanolic extract of S. officinalis dose-dependently inhibited lipid peroxida-
tion [428], and antioxidant effects were also shown with an ethanolic extract of S.
lavandulifolia; both the water-soluble and chloroform-soluble fractions of the latter
extract gave similar activity [98]. Compounds isolated from species of Salvia that
have shown antioxidant effects include salvianolic acids I, K and L and various other
phenolic compounds [441, 442].
Species of Salvia have also been investigated for activities relevant to producing
an anti-inflammatory action. Inhibition of eicosanoid synthesis was observed with
an ethanol extract of S. lavandulifolia, although this effect was relatively weak [98].
Some essential oil constituents from S. lavandulifolia have also been assessed for
their effects on eicosanoid synthesis, but only the monoterpenoid α-pinene (com-
prising 5% of the essential oil) produced significant activity, although it did show
some weak selectivity for inhibition of leukotriene B4 (LTB4) generation [98]. Ur-
solic acid, from S. officinalis, has anti-inflammatory activity in vivo [443].
Some other, perhaps relevant, activities have also been reported for sage. A stan-
dardised extract of S. officinalis and one of its components rosmarinic acid (43) were
neuroprotetor contra toxicidade induzida por β -amilóide in vitro [444]. Além disso, doses
atividade estrogênica dependente foi observada in vitro com extrato etanólico de
S. lavandulifolia [98] e, embora os possíveis benefícios dos compostos estrogênicos
na cognição ainda não estão claros, um efeito estrogênico da sálvia também pode fornecer
alguma
explicação para os efeitos reputados na medicina tradicional.
Alguns estudos clínicos com voluntários humanos, incluindo pacientes com DA, também
foi relatado. Em um estudo cruzado, duplo-cego, equilibrado, controlado por placebo,
jovens adultos saudáveis receberam um extrato padronizado de óleo de S. lavandulifolia
e veículo (óleo de girassol) sozinho, com um período de lavagem em 7 dias entre cada
tratamento
[445]. O tratamento com sábio foi associado a efeitos significativos sobre a cognição
capacidade, incluindo melhorias nas pontuações imediatas de recall de palavras [445] Um
similar
O estudo também mostrou uma modulação positiva do humor e da cognição em jovens
saudáveis.
adultos quando recebem doses de um óleo essencial padronizado de S. lavandulifolia em um
estudo controlado com placebo, duplo-cego, equilibrado e cruzado [446]. Em uma pequena
No ensaio clínico, 11 pacientes que apresentaram sintomas leves a moderados de DA foram
ministrou óleo de S. lavandulifolia , que melhorou significativamente a função cognitiva;
redução dos sintomas neuropsiquiátricos e melhoria da atenção foram
observado [447]. Evidências adicionais para os efeitos cognitivos do sábio foram
mostrado em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. Nisso
estudo, os pacientes que apresentaram alguns sintomas típicos da DA foram tratados com um
extrato
de S. officinalis e resultados significativamente melhores nas medidas de
função foram observadas; não houve diferença significativa nos efeitos colaterais entre
tratados e grupos placebo, mas uma maior incidência de agitação no grupo placebo
grupo foi observado [448], sugerindo que o tratamento com sálvia também pode ter aliviado
agitação.
15.7 Plantas usadas na África e na América do Sul

Medicina tradicional
Medicina tradicional africana, que é diversificada por causa da vasta gama de habitats,
idiomas e grupos culturais, tem uma longa história de uso e, em alguns países,
90% da população depende de plantas como a única fonte de medicamentos [449].
Os países ao norte do Saara têm uma etnofarmacologia semelhante devido a uma
influência das culturas islâmicas ao longo de muitos séculos. As culturas subsaarianas são mais
diversas, mas compartilham algumas características comuns, como a consideração de
influências e seres no processo de doença e cura. Na África Subsaariana,
a influência da cultura européia chegou muito tarde e foi diversificada por causa de
as diferentes potências coloniais e o clima geralmente não são muito acessíveis a
cultivo de algumas das plantas tradicionais européias. Portanto, os médicos endêmicos
sistemas foram discutivelmente mais preservados do que em muitas partes da América do Sul,

onde
A dominação
partes remotaseuropéia ocorreuespecialmente
do continente, dois ou três séculos antes.também
onde havia No entanto, nos maisbiodiversidade
considerável
permaneceu extenso conhecimento sobre os usos medicinais das plantas locais,
e consequentemente, vários medicamentos foram incluídos na medicina européia ao longo do
anos.
15.7.1 Physostigma venenosum Balf.
O feijão de cabaça, as sementes de Physostigma venenosum Balf. (Leguminosae), foi

tradicionalmente usado na África, particularmente no sudeste da Nigéria, para mortes rituais
associado ao funeral de um chefe e como um veneno de provação, alegou determinar
a culpa ou inocência de pessoas acusadas de um crime [450-452]. A morte rápida foi uma
indicação de que o suspeito era culpado e inocência foi demonstrada pela sobrevivência. este
lógica parece ter alguma base científica, pois diferenças na absorção podem
devido a influências psicossomáticas, com goles nervosos por suspeitos culpados
permitindo maior absorção [453]. Os efeitos tóxicos do extrato de feijão calabar foram
devido à estimulação colinérgica excessiva, resultando em aumento da saliva-
náusea, bradicardia, cãibras musculares e insuficiência respiratória, bem como
efeitos Este efeito foi atribuído à presença de um alcalóide com uma
esqueleto de pirroloindol, fisostigmina ( 58 ), também conhecida como eserina [454], que
inibe temporariamente a AChE [455]. Foi demonstrado que a fisostigmina inibe tanto G como
1
L formas de AChE, o principal AChE isoenzimas presente nos mamíferos SNC [456].
quatro
A fisostigmina também inibe com uma potência semelhante BChE, uma enzima que tem sido
implicado na etiologia e progressão da DA [457].
Fisostigmina protege camundongos contra comprometimento cognitivo causado por oxigênio
déficit e melhora o aprendizado [452] e antagoniza a imunidade induzida pela escopolamina
pareamento da função cognitiva em ratos [458]. Fisostigmina, um reversível de ação curta
Também é relatado por ter demonstrado benefícios cognitivos significativos em ambos
pacientes normais e com DA [306, 459], mas o uso clínico pode ser limitado por sua curta
meia-vida, o que exigiria dosagem frequente. Desenvolver compostos que são
lipofílico e capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e que pode melhorar a
perfil farmacocinético da fisostigmina, um número de compostos estruturalmente
relacionados à fisostigmina que inibem a AChE foram sintetizados com o objetivo de
desenvolvimento de novos medicamentos para aliviar a disfunção cognitiva na DA.
O mais bem sucedido terapeuticamente desses compostos até o momento é a rivastigmina
( 59 ), um inibidor da AChE que agora está licenciado para uso na Europa para o tratamento
sintomático
tratamento da demência leve a moderada na DA ou na doença de Parkinson. Rivastig-
mina inibe a AChE no córtex e no hipocampo e inibe preferencialmente a
G da AChE [460], e melhora a cognição em pacientes com DA, um efeito que
1
foi correlacionado com o nível de inibição da AChE [461-465]. Também potentemente
inibe AChE e BChE nas placas e emaranhados de Alzheimer [466]. Outras sin-
Os compostos téticos que estão sendo investigados incluem cymserine ( 60 ), que possui uma
estrutura
com base na espinha dorsal da fisostigmina e que potente e concentradamente
liga-se de forma dependente ao BChE humano [467] e a um análogo estrutural da cibererina,
bisnorcymserine, que também inibe potentemente BChE in vitro [468]. Outra derivada
O objetivo da fisostigmina é a eptastigmina (tartarato de heptil-fisostigmina) ( 61 ), na qual
o grupo carbamoilmetil na posição 5 da cadeia lateral foi substituído por
um grupo carbamoilheptilo [469]. Embora seja um inibidor eficaz de ambos os AChE
e BChE e melhora o desempenho cognitivo em pacientes com DA, este composto
causou efeitos adversos hematológicos, resultando na suspensão de mais
ensaios clínicos [469].
15.7.2 Espécies de Pilocarpus
As folhas de Jaborandi são obtidas de várias espécies de Pilocarpus (Rutaceae),

encontrados na América do Sul, mas membros desse gênero também são encontrados no

Índias e América Central, embora em menor grau. As folhas das espécies de
Ocidente
Pilocarpus , incluindo P. microphyllus Stapf, tem sido usado tradicionalmente no Sul

América para induzir a transpiração e micção, consideradas para eliminar toxinas do
corpo. As folhas contêm um número de alcalóides imidazol, incluindo a pilocarpina
( 62 ) [450], que possui semelhanças estruturais com a ACh ( 1 ) e é um receptor muscarínico
agonista [116].
Mastigar as folhas de Jaborandi produz efeitos colinérgicos como

contração das pupilas e salivação excessiva. É para esta ação que os sais de
A pilocarpina tem sido usada como tratamento tópico para reduzir a elevação intra-ocular
pressão que ocorre no glaucoma. Como a modulação do sistema colinérgico é
considerado envolvido nos processos de aprendizagem e memória, o receptor muscarínico
moduladores poderiam ser usados clinicamente para alcançar melhorias cognitivas. Pilocarpina
demonstrou melhorar o desempenho cognitivo em roedores [470-472], embora
faltam estudos para investigar efeitos cognitivos em humanos, provavelmente devido à sua
perfil farmacocinético inadequado, uma vez que penetra mal na barreira hematoencefálica,
condição de ter efeitos colaterais indesejáveis, como náusea e vômito, sudorese
e bradicardia. Embora tenha sido sugerido que a coadministração de um
libra que bloqueia receptores muscarínicos periféricos com pilocarpina ou com outros
agonistas do receptor muscarínico, podem reduzir o potencial de efeitos adversos [473]. isto
Também deve ser observado que os sintomas do SNC podem ser induzidos ou exacerbados com
auso de colírio de pilocarpina em pacientes com DA [474, 475].
15.7.3 Ptychopetalum olacoides Benth.
Ptychopetalum olacoides Benth. (Olacaceae) é originária da Amazônia e do

raízes têm sido usadas como remédio tradicional para uma variedade de doenças do sistema
enervoso central
estresse, (SNC)
particularmente condições relacionadas à idade. As raízes são conhecidas como
'mara-puama', 'muirapuama' ou 'miranta' e agora estão disponíveis internacionalmente em
lojas de alimentos naturais em geral. Um extrato etanólico das raízes desta planta melhorou
recuperação de memória quando administrada a roedores jovens e idosos [476, 477].
Os mecanismos de ação para explicar esses efeitos e os compostos ativos não são
conhecido. Alguns estudos mostram extratos de raiz de P. olacoides como antioxidantes [478],
Atividades inibitórias da AChE [479] e neuroprotetoras [480], efeitos que poderiam
esclarecer os efeitos experimentais e de renome na função de memória. Mais estudos são
necessário investigar mais profundamente os modos de ação subjacentes que os compostos
das raízes desta planta têm sobre o SNC e qualquer relevância clínica que esse remédio
pode ter em distúrbios cognitivos.
15.8 Conclusões
Muitas plantas têm reputação em uma variedade de práticas tradicionais de medicina para
aliviar sintomas de distúrbios cognitivos, como declínio da memória; essas plantas
são utilizados para fins medicinais há muito tempo e, em alguns casos, continuam
ser usado. Existem numerosos estudos científicos em várias dessas plantas
estabelecer qualquer base farmacológica para seus usos históricos, embora a extensão
para o qual cada espécie foi investigada varia consideravelmente. Muito poucos dos
plantas que têm reputação de modificar habilidades cognitivas têm sido extensivamente
estudados, e freqüentemente há falta de conhecimento sobre os compostos
responsáveis pelas atividades observadas, e estudos clínicos confiáveis também são incomuns.
Entre as plantas que foram submetidas a investigações mais aprofundadas
é o Ginkgo biloba , que demonstrou atividades biológicas relevantes para a modulação de
função cognitiva in vitro e in vivo, e há alguma evidência de eficácia
em indivíduos saudáveis e com DA.

É particularmente interessante que dos quatro principais países atualmente licenciados
medicamentos (donepezil ( 8 ), galantamina ( 50 ), memantina ( 13 ) e rivastigmina ( 59 ))
usados
para tratar sintomas cognitivos na DA e que foram investigados por seu potencial
essencial para uso em outros distúrbios cognitivos, dois deles (galantamina e rivastigmina)
foram derivados de fontes vegetais. Algumas das entidades químicas terapêuticas únicas
desenvolvidos para uso clínico surgiram de investigações toxicológicas
muitas vezes combinadas com modificação química do composto tóxico ativo
uma vez que sua estrutura tenha sido determinada; rivastigmina, que se baseia na estrutura
da fisostigmina ( 58 ), é um exemplo disso. Em outros casos, um composto útil
no tratamento de um distúrbio cognitivo foi descoberto por estudos em uma planta
espécies que atraiu interesse por causa de seu uso tradicional para outras
finalidades, como a galantamina.
Deve-se considerar também que, embora o desenvolvimento de novos e eficazes
medicamentos "ortodoxos" como entidades químicas únicas para alguns distúrbios cognitivos é
um
objetivo, o uso de extratos de plantas ainda pode ser valioso, principalmente em muitos casos
mais de um constituinte em uma planta é responsável pelo efeito geral e é
simplista demais para conceber que um único composto tenha o mesmo efeito ou eficácia.
Preparações de ervas que consistam em misturas complexas para fins terapêuticos são
geralmente não é aceito na medicina ocidental moderna e, conseqüentemente, muitos
plantas especialmente úteis não serão aceitas para uso clínico, embora possam ser
usado intensivamente em terapias complementares e alternativas. Nestas circunstâncias,
O papel da pesquisa científica é fornecer evidências de sua aplicação terapêutica.
medicina ocidental convencional e identificar os compostos responsáveis pela
a atividade, de modo que os produtos fitoterápicos, com as qualidades qualitativa e quantitativa
perfil químico pode ser disponibilizado, com maior garantia de segurança e eficácia.
Além das preocupações com os problemas de controle de qualidade associados às ervas

medicamentos, o potencial de interações com outros medicamentos ainda não
amplamente estudado e essas questões precisam ser abordadas.
Concluindo, é evidente que as atividades farmacológicas das plantas e
seus compostos geralmente parecem refletir seus usos na medicina tradicional, embora
medicamentos tradicionais usados para tratar outros distúrbios e venenos também podem
fornecer pistas
desenvolver medicamentos fitoterápicos e medicamentos para aliviar os sintomas em distúrbios
cognitivos.
Agradecimentos Gostaríamos de agradecer ao Dr. NC Veitch (Royal Botanic Gardens, Kew) por
desenhando as estruturas químicas.
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240 Os resultados foram analisados com base em dados obtidos por meio de entrevistas semiestruturadas.
241 Os resultados mostraram que o aumento da pressão arterial foi significativamente menor.
243 Lim DK, Lee YB, Kim HS (2004) Neurochem Res 29: 407
244 Os autores relatam que a maioria dos casos de câncer de mama é causada por um câncer de colo de útero.
245 Park CH, Choi SH, Kim CH, Seo JH, Koo JW, Rah JC, Kim HS, Jeong SJ, Joo WS, Lee YJ,
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246 Os dados foram analisados por meio de questionário, com entrevistas semiestruturadas.
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342 Os dados foram analisados por meio de um questionário descritivo, com entrevistas semiestruturadas.
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343 O uso de medicamentos não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
344 Tse AKW, Wan CK, Zhu GY, Shen XL, Cheung HY, Yang MS, Fong WF (2007) Mol Im-
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345 Os resultados mostraram que o uso de antibióticos em pacientes com insuficiência renal crônica não é
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379 Os resultados obtidos mostraram que os níveis de glicose no sangue aumentaram significativamente.
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383 Os dados foram coletados por meio de questionários e entrevistas semiestruturadas.
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479 Siqueira IR, Fochesatto C, da Silva AL, Nunes DS, Battastini AM, Netto CA, Elisabetsky E
(2003) Pharmacol Biochem Behav 75: 645
480 Siqueira IR, Cimarosti H, Fochesatto C, Nunes DS, Salbego C, Elisabetsky E, Netto CA
(2004) Life Sci 75: 1897.

Capítulo 16
Ervas neuroprotetoras para acidente vascular cerebral
Hocheol Kim
Resumo Nos últimos anos, muitas tentativas foram feitas para documentar pesquisas
dados de extratos de fórmulas compostas, ervas simples ou compostos únicos de
ervas tradicionais da medicina oriental (TEM), de acordo com estudos farmacológicos
ortodoxos
ações. A pesquisa básica e clínica em TEM constitui uma fonte abundante de novos
descoberta e desenvolvimento de medicamentos com a integração do TEM e da medicina
ocidental
cologia. Este artigo analisa as ervas que foram documentadas como tendo um efeito neuropro-
efeito protetor nos sistemas isquêmicos in vitro e in vivo e no sistema neuroprotetor
compostos isolados deles. Os mecanismos neuroprotetores de ervas e sin-
compostos importantes relevantes para o tratamento da isquemia cerebral, incluindo
antioxidantes,
efeitos antiexcitotóxicos e anti-inflamatórios também foram discutidos.
Palavras-chave Isquemia cerebral · Ervas · Neuroproteção · Medicina tradicional ·

Derrame
Abreviações
4-VO Oclusão de 4 vasos

BCAo Oclusão bilateral da artéria carótida comum
GATO Catalase
CCA Artéria carótida comum
CNS Sistema nervoso central
COX-2 Ciclooxigenase-2
DPPH 2,2-difenil-1-picril-hidrazilo,
(-) - EGCG (-)-Galato de epigalocatequina
GABA Ácido gama-aminobutírico
GCRP Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina
GPX Glutationa peroxidase
H. Kim (B)
Departamento de Farmacologia Herbal, Faculdade de Medicina Oriental, Universidade Kyung Hee,
Seul 130-701, Coréia
e-mail: hckim@khu.ac.kr

294 H. Kim
GSH-Px Glutationa peroxidase

GSH Glutationa
IFN- γ Interferão γ
IL-1 β Interleucina β
iNOS Óxido nítrico sintase induzível
KA Ácido cainico
LPS Lipopolissacarídeo
MDA Malondialdeído
NMDA N-metil-D-aspartato
NR2B Receptor NMDA 2B
OGD Privação de oxigênio e glicose
PGE Prostaglandina E
2 2
IGP Prostaglandina I
2 2
PTK Proteína tirosina quinase
rt-PA Ativador recombinante de tecido-plasminogênio

SD Sprague-Dawley
SOD Superoxido dismutação
TBARS Substâncias reativas ao tiobarbitúrico
TCM Medicina Chinesa Tradicional
TEM Medicina oriental tradicional
tMCAo Oclusão transitória da artéria carótida média
TNF- α Fator de necrose tumoral α
TXA Tromboxane A
2 2
VCAM-1 Molécula-1 de adesão celular vascular
VEGF Fator de crescimento endotelial vascular
VIP Peptídeo intestinal vasoativo
16.1 Introdução
O AVC é a terceira principal causa de morte nos países industrializados, seguida pela
câncer e ataque cardíaco. É uma das principais causas de incapacidade permanente para a qual
Atualmente, não há tratamento eficaz. A maioria dos acidentes vasculares cerebrais (80%) é
isquêmicaisquêmicos
derrames e a maioriaresultam da oclusão de uma artéria cerebral importante por trombo ou
embolia, o que leva à perda de fluxo sanguíneo em uma região específica. O restante
derrames são hemorrágicos, onde um vaso sanguíneo explode no cérebro ou em seu
superfície [1].
Duas abordagens principais foram desenvolvidas no AVC isquêmico. O primeiro é
estabelecer reperfusão por dissolução do coágulo usando drogas trombolíticas. Atualmente,
O rt-PA é o único medicamento trombolítico aprovado para o tratamento de doenças isquêmicas
agudas
derrame; A administração de rt-PA é restrita a até 3 horas após o AVC e seu uso aumenta
o risco de transformação hemorrágica [2].
A segunda abordagem é desenvolver agentes neuroprotetores que interfiram na
cascata bioquímica de eventos que leva à morte celular na área da penumbra que
16 ervas neuroprotetoras para derrame 295
envolve o núcleo. Essa proteção atenuaria muitos problemas clínicos de

AVC, incluindo incapacidade motora e hemiplegia espacial. No entanto, embora mais
foram estudados mais de 37 potenciais agentes neuroprotetores em mais de 114
ensaios [3], nenhum deles é clinicamente eficaz e está em uso no mundo ocidental [4].
Nos países do Extremo Oriente, como Coréia, China e Japão, o AVC tem sido
tratados pela medicina tradicional oriental (TEM) há milhares de anos. TEM também é
medicina tradicional chinesa (MTC), medicina tradicional coreana, medicina chinesa
Medicina japonesa, medicina oriental, fitoterapia tradicional e medicina tradicional
Medicina asiática. Na China, a medicina tradicional é predominante; aproximadamente um terço
dos pacientes são tratados com medicina tradicional [5] e, na Coréia, 25% dos pacientes com
AVC
os pacientes também visitam médicos de medicina tradicional [6].
Foi extensa experiência e abundantes dados clínicos sobre o tratamento do AVC
acumulado em TEM. A pesquisa básica e clínica em TEM constitui um potencial
rica fonte de descoberta e desenvolvimento de drogas com a integração de TEM e
farmacologia ocidental. Nos últimos anos, muitas tentativas foram feitas para documentar
dados de pesquisa sobre extratos de fórmulas compostas, ervas únicas ou compostos
libras de ervas TEM de acordo com ações farmacológicas ortodoxas. Grupos
de ervas TEM foram identificadas como fontes potenciais para compostos com
efeitos dominantes na circulação, trombogênese, processos inflamatórios e
neuroproteção.
Este capítulo analisa ervas e prescrições que foram rastreadas para
efeitos neuroprotetores em sistemas de modelos isquêmicos in vitro e in vivo e os
compostos protetores isolados a partir deles. Mecanismos neuroprotetores de pré-
inscrições, ervas e compostos únicos relevantes para o tratamento da isquemia cerebral,
efeitos antioxidantes, antiexcitotóxicos e anti-inflamatórios também são
xingou.
16.2 Terapia por AVC na Medicina Tradicional
O AVC é a primeira das quatro principais síndromes graves e a doença mais aguda
em TEM. O AVC no TEM é chamado de 'golpe de vento' porque acontece abruptamente como o
vento. O conceito de acidente vascular cerebral no TEM é bem diferente em muitos aspectos do
que
pela medicina ocidental. A síndrome é caracterizada pelo aparecimento repentino de
hemiplegia, olhos e boca desviados e fala prejudicada que pode ou não iniciar
com súbita perda de consciência.
Os sistemas teóricos do TEM são baseados nas doutrinas de yin e yang, o
cinco elementos, vísceras e sistemas de meridianos. Gong e Sucher analisaram bem o
princípios básicos e classificação do golpe de vento em TEM [7]. Geralmente, a doença
é considerado principalmente como uma destruição dos componentes harmoniosos do yin
e yang. O golpe de vento é considerado causado pela fraca força interna
(denominado ' qi ') invadido por fortes 'ventos' externos ou por excessivo 'fogo' interno,
como raiva, fadiga, consumo excessivo de álcool ou problemas alimentares. Ambos podem
violar o harmonioso negativo-positivo do eu, que eventualmente leva ao derrame.
equilíbrio

296 H. Kim
O tratamento do golpe de vento no TEM visa criar um equilíbrio entre

a força relativa da resistência do corpo do paciente e a intensidade de endógenos
fatores patogênicos exógenos. Como o golpe de vento no TEM é causado por
peratividade do fígado yang, obstrução dos orifícios cardíacos pela fleuma, calor excessivo,
ou estase de sangue. Os tratamentos no TEM incluem medicamentos antitérmicos, anti-
reumáticos,
medicamentos para dispersar o vento exterior, medicamentos para promover a circulação
sanguínea,
alívio medicamentos
da fleuma, para para subjugar o vento interior, medicamentos para reanimação
medicamentos
ou tônicos
para síndromes de deficiência, de acordo com a causa. Recentemente, esses medicamentos têm
demonstrou ter efeito antioxidante, anti-inflamatório e antiglutamato.
defeitos. Geralmente, medicamentos para limpar o calor, induzir ressuscitação, expulsar vento,
a ativação do sangue e a remoção da estase são usadas no estágio agudo inicial e medicamentos
para
revigorantes e tratamento de deficiências são usados na fase posterior.
No livro Tongeuibokam , um dos clássicos famosos do TEM na Coréia, 123
prescrições diferentes para golpe são registradas na seção golpe de vento [8]. o
As ervas utilizadas nestas prescrições incluem Saposhnikoviae Radix, Ligustichi Radix,
Ginseng Radix, Angelicae Sinensis Radix, Paeoniae Radix, Arisaematis Rhizoma,
Atylactylodis Rhizoma, Notopterygii Rhizoma seu Radix, Ephedrae Herba e
Scutellariae Radix, em frequência decrescente. As ervas listadas na Tabela 16.1 são usadas para
tratar sintomas neurológicos de derrames.
16.3 Ervas neuroprotetoras para derrame
A lesão isquêmica cerebral é o resultado de uma obstrução do fluxo sanguíneo em uma grande
vaso cerebral, o que levará a um núcleo de tecido cerebral gravemente isquêmico que pode
não ser recuperado. No entanto, o tamanho final do infarto cerebral também depende de
penumbra, uma zona de tecido ao redor do núcleo do infarto onde o fluxo sanguíneo é
mantidos acima de um nível incapacitante neuronal ou dos 20 a 25% críticos do normal
fluxo sanguíneo. A diminuição do fluxo sanguíneo leva a grave comprometimento da função
celular por de processos dependentes de ATP [9].
interrupção
Isquemia e reperfusão subsequente fornecem circunstâncias que produzem oxigênio
produção radical. Vários estudos sugerem uma relação entre a presença de
isquemia e estresse oxidativo em humanos [10, 11]. Portanto, antioxidantes têm sido
avaliados como agentes neuroprotetores no acidente vascular cerebral [12]. Muitas ervas,
especialmente
contêm aquelas
flavonóides, que
sugere-se que tenham efeitos antioxidantes e possivelmente possam ser
protetora contra lesão cerebral causada por isquemia e reperfusão.
Muitas ervas também demonstraram ter propriedades anti-inflamatórias e, portanto,
existe a possibilidade de novos agentes anti-inflamatórios serem identificados a partir de plantas
fontes. Por exemplo, numerosos compostos flavonóides têm sido associados a
atividade anti-inflamatória e pode ter potencial para uso no tratamento de
distúrbios inflamatórios [13].
A toxicidade do glutamato e a privação de glicose são um mecanismo de in-
júri após isquemia. Por mil anos em TEM, algumas ervas foram usadas
como tranquilizantes pelos efeitos inibitórios do sistema nervoso central (SNC). Alguns

298 H. Kim

300 H. Kim
Sabe-se que essas ervas têm efeitos neuroprotetores pelo antagonismo da excitação
aminoácidos essenciais, particularmente glutamato, que é aumentado no início pós-
período de isquemia e ativa os receptores NMDA.
As ervas individuais são compostas por muitos compostos e, portanto, é difícil
investigar o mecanismo neuroprotetor exato de muitas ervas, mesmo que algumas
mostram alta eficácia em modelos de isquemia in vitro e in vivo . O mecanismo eficaz
Os mecanismos das ervas podem incluir atividades antioxidantes, anti-inflamatórias e
antiglutamato.
ções.
16.4 Extratos únicos de ervas e seus compostos ativos
Mais de 100 ervas foram usadas para prevenção de AVC e terapia em TEM.
A seguir são descritas ervas simples e seus compostos ativos individuais que possuem
demonstrou ter efeitos neuroprotetores in vitro e in vivo .
16.4.1 Panax ginseng
A raiz do Panax ginseng CA Meyer (Araliaceae), geralmente 4 a 6 anos após

cultivo, tem sido usado como tônico geral ou adaptógeno e é frequentemente
nas prescrições TEM. Muitos estudos validaram o uso empírico do ginseng
milhares de anos para efeitos cardiovasculares e estimulantes do qi no TEM. o
Os principais componentes ativos do P. ginseng são os ginsenosídeos, que demonstraram
have a variety of beneficial effects, including anti-inflammatory, antioxidant, and
anticancer effects [14]. P. notoginseng, from the same genus as P. ginseng, and its
saponins exert a protective effect on ischemic brain damage in vivo [15, 16] and
focal cerebral ischemia [17, 18].
Ginseng has neuroprotective effects in transient focal or global cerebral ischemia
[19-21]. Red ginseng powder, which is steamed ginseng under pressure, also pre-
vents delayed neuronal death in gerbils. Ginsenoside Rb1 (Fig. 16.1) protects the
brain from reversible focal brain ischemia in rats [22] and protects hippocampal
CA1 neurons by scavenging free radicals [23]. Ginsenoside Rb1 stimulates the ex-
pression of the mitochondrion-associated antiapoptotic factor Bcl-x(L) in vitro and
in vivo [24]. O ginsenosídeo Rg1 aumenta a proliferação celular induzida por isquemia e
rival no giro dentado de gerbos adultos [25].
Com referência aos estudos realizados, os efeitos neuroprotetores do ginseng
na isquemia cerebral pode ser explicada por vários mecanismos, incluindo a eliminação
radicais livres e inibindo o SNC. Os compostos responsáveis por essas neuro-
efeitos protetores requerem investigação adicional, mas o ginsenosídeo Rb pode ser um dos
1
os principais compostos neuroprotetores da raiz do ginseng.
O
R
3
OH H
O
HO
H
O
O OH
O
R O
1
H
R
2
R1 R2 R3
Gensenoside Rb 1 O-Glc2-Glc -H O-Glc6-Glc Bilobalida
Gensenoside Rg 1 -OH O-Glc O-Glc
OCH
3
HO O HO O
O O
HO
O O
OH O OH O
O O
Tanshinone I Tanshinona II A Baicalein Wogonin

OH
OH
O
HO O
OH OH H C CH NH C CH CH CH COOH
3 2 2 2
O NH
C OH 2
OH O Theanine
OH
OCH
Galato de epigalocatequina 3
OCH
3
COCH
3
OH
H CO
3
H H
Glu
HO O
OCH CH
3 3
Paeonol
O
OH
α -Asarona
OH OH OH
Puerarin NH
2
OH
NÃO
H
Magnolol Honokiol Huperzine A
Fig. 16.1 Estruturas químicas de compostos ativos de ervas neuroprotetoras
302 H. Kim
16.4.2 Salvia miltiorrhiza

A raiz de Salvia miltiorrhiza Bunge (Labiatae) é de cor vermelha e, portanto, era

utilizado no TEM para tratar distúrbios relacionados à estase sanguínea com uma ação de
sangue e dissipando a estase. S. miltiorrhiza e seus ingredientes ativos, tan-
shinonas e ácidos salvianólicos, têm anticoagulante, vasodilatador, anti-inflamatório,
eliminação de radicais livres, proteção mitocondrial e outras atividades. Experimental
estudos demonstraram que S. miltiorrhiza dilatou as artérias coronárias e eliminou
radicais em doenças isquêmicas. Os ensaios clínicos também indicaram que S. miltiorrhiza era
um medicamento eficaz para angina de peito, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral
[26].
Vários estudos investigaram possíveis mecanismos para o efeito protetor
de S. miltiorrhiza contra isquemia cerebral. Disfunção atenuada por S. miltiorrhiza
de VIP [27] e alterações das células isquêmicas moduladas pela modulação da somatostatina
[28] em cerebral. S. miltiorrhiza também diminuiu o tamanho da área infartada após
isquemia
Ligação do CCA em gerbos inibindo a liberação pré-sináptica de glutamato e estimulando
Liberação GABA [29]. A inibição da formação de óxido nítrico (NO) poderia explicar a
Efeitos protetores do SNC observados com S. miltiorrhiza [30].
S. miltiorrhiza pode oferecer uma abordagem terapêutica adicional ao manejo
de acidente vascular cerebral e isquemia. S. miltiorrhiza demonstrou oferecer proteção contra
isquemia cerebral, reduzindo a peroxidação lipídica [31]. Pré-tratamento com S. miltiorrhiza
reduziu o tamanho do infarto em ratos SD machucados com tMCAo [32]. Tanshinonas (Fig.
16.1)
os são
principais constituintes farmacológicos lipossolúveis de S. miltiorrhiza . Infarto cerebral
o volume foi reduzido após o tratamento com tanshinona II e tanshinona II em
A B
Camundongos MCAo [33, 34].
O efeito terapêutico de S. miltiorrhiza pode ser em parte devido à sua
atividades de limpeza, tanzanonas ou outros compostos estruturalmente relacionados podem
têm potencial para um maior desenvolvimento como drogas neuroprotetoras. No entanto, o
sistema
revisão temática sobre ensaios clínicos randomizados comparando S. miltiorrhiza com outros
medicamentos não apoia a noção de que S. miltiorrhiza pode ser benéfico para
melhora da capacidade após acidente vascular cerebral isquêmico agudo [35].
16.4.3 Ginkgo biloba
As folhas de Ginkgo biloba L. (Ginkgoaceae) foram utilizadas no TEM para

distúrbios circulatórios e circulatórios, e seu extrato tem sido usado terapeuticamente para
várias décadas para aumentar o fluxo sanguíneo periférico e cerebral, bem como para o
tratamento de demência. Extrato de G. biloba EGb761, um extrato padronizado de G. biloba
contém cerca de 24% de glicosídeos flavonóides, principalmente quercetina, kaempferol,
isorhamnetina, 6% de terpeno lactonas, 2,8 a 3,4% de ginkgolidos A, B e C e 2,6
a 3,2% de bilobalido. O EGb761 mostrou efeitos favoráveis na circulação cerebral e
metabolismo celular neuronal [36, 37] e também exibiu atividade antioxidante [38, 40].
O EGb761 é neuroprotetor contra toxicidade induzida por amilóide e NO in vitro.
Extratos de G. biloba atenuam a amnésia induzida por escopolamina em ratos [41], melhoram
retenção de memória em ratos jovens e idosos [42] e melhora a memória de curto prazo em
camundongos [43]. G. biloba atenua a morte neuronal tardia no CA1 do hipocampo
pus em gerbos da Mongólia [44] e também está associado à redução do infarto do AVC
volume em camundongos submetidos a 45 min de tMCAo [45].
O bilobalido (Fig. 16.1), um constituinte sesquiterpeno-trilactona de G. biloba , reduz
edema cerebral produzido pela trietilestanho, impedindo o desacoplamento da oxida-
fosforilação ativa. O pré-tratamento com bilobalido reduziu a área de infarto cerebral
em camundongos MCAo [46]. O bilobalido protegeu as fatias contra fosfato induzido por
hipóxia
quebra de lipídios [47]. O bilobalido inibida de NMDA induzida por fosfolipase A
2
ativação e quebra de fosfolipídios em fatias de hipocampo de ratos [48]. Ginkgolides
também teve efeitos protetores na isquemia cerebral focal e seu mecanismo pode estar
relacionado
inibir a trombose dependente de plaquetas e melhorar a hemar-
divisões ecológicas [49].
Evidências cumulativas indicam que G. biloba pode ter efeitos neuroprotetores
em modelos de isquemia cerebral de roedores, e o bilobalido pode ser um dos principais
compostos
responsável por esse efeito. Não há evidências convincentes de ensaios de suficiente
qualidade metodológica para apoiar o uso rotineiro do extrato de G. biloba para promover
recuperação após acidente vascular cerebral [50]. Ensaios clínicos randomizados de alta
qualidade e em larga
são necessários escalasua eficácia.
para testar
16.4.4 Acanthopanax senticosus
A casca de raiz e caule de Acanthopanax senticosus Harms (Araliaceae), também chamada

Ginseng siberiano, têm sido usados como tônico e adaptógeno para fortalecer o qi no TEM
e para tratar artrite reumática e doença induzida por estresse [51]. A. senticosus in-
inclui eleutherósido, chiisanosídeo, senticosídeo, saponina triterpênica, seringa e
flavonas em seus compostos [52] e possui sedativos, antioxidantes, anti-histamínicos,
efeitos polipidêmicos, antistress e imunomoduladores [14].
A. senticosus tem um efeito protector em CCl toxicidade hepática induzida através da sua
4
efeito
an- antioxidante [53, 54]. A saponina isolada das folhas de A. senticosus
tamanho reduzido do infarto do miocárdio em cães agudos isquêmicos [54, 55]. A liriodendrina,
syringaresinol, o hidrolisado de liriodendrina, inibiu a produção induzida por LPS
produção de NO, PGE e TNF- α por macrófagos e diminuição da expressão
2
níveis de enzima iNOS e COX-2 [56]. Meu grupo investigou se a água
extratos de A. senticosus (100 mg / kg, ip) reduziram o volume de infarto em tMCAo de SD
ratos. Neste modelo, A. senticosus inibiu a expressão de COX-2 e OX-42 na
região penumbral às 24 h após MCAo [57]. Esses resultados sugerem que A. senticosus
tem um efeito neuroprotetor através da inibição da inflamação, ativação microglial,
e estresse antioxidante na isquemia cerebral.
304 H. Kim
16.4.5 Scutellaria baicalensis
As raízes de Scutellaria baicalensis Georgi (Labiatae) foram utilizadas no TEM para

tratar doenças inflamatórias e cardiovasculares. S. baicalensis contém três
componentes polifenólicos, ou seja, wogonina, baicalina e baicalina (Fig. 16.1)
Esses três polifenóis são como eliminadores de radicais livres de hidroxila, DPPH e
radicais alquil [58]. Baicalein é o composto mais eficaz dos três polifenóis
testados na prevenção da toxicidade do glutamato [59] e também é conhecido como
inibidor da 12-lipoxigenase [60]. Baicalin também atua como neuroprotetor durante
isquemia cerebral [61].
S. baicalensis e baicalein reduzem a lesão cerebral de isquemia-reperfusão e
infiltração de trófilos em ratos MCAo [62, 63]. S. baicalensis também protege os neurônios
CA1
contra o 4-VO transitório em ratos e inibe a produção microglial de TNF- α e NO em
vitro [64]. A wogonina, 5,7-di-hidroxi-8-metoxiflavona, inibe a inflamação isquêmica do
cérebro
júri e melhora a disfunção comportamental causada pelo MCAo permanente [65]. Wogo-
O nin possui atividades anti-inflamatórias em vários tipos de células e inibe a produção de NO
suprimindo a indução de iNOS e a ativação de NF-kB na microglia [66].
16.4.6 Camellia sinensis (chá verde)
O chá verde contém polifenóis antioxidantes, como catequinas e flavonóis. A maioria

estudos experimentais e epidemiológicos sobre os efeitos do chá verde
foi direcionado para suas possíveis doenças cardiovasculares, anti-inflamatórias e
anticarcinogênicas
efeitos secundários associados às propriedades antioxidantes / pró-oxidantes de seus
constituintes de polifenóis [67, 69]. A ingestão diária de chá como antioxidante também
foi relatado para prevenir acidente vascular cerebral. Extrato de chá verde administrado por via
oral3em
por ratos Wistar
semanas antes da indução de isquemia por oclusão das artérias cerebrais médias
reperfusão minimizou o acúmulo de eicosanóides e os danos oxidativos em
além da redução da morte celular neuronal [70]. Extrato de chá verde impedido
isquemia cerebral causada pela reperfusão global de isquemia em germes da Mongólia
bils [71]. (-) - EGCG possui potentes propriedades antioxidantes em um polifenol do chá verde e
teve um efeito neuroprotetor contra dano neuronal após isquemia global em
Gerbos da Mongólia [72]. Teanina (Fig. 16.1), um componente saboroso do chá verde,
tem um efeito neuroprotetor contra a morte neuronal na isquemia cerebral transitória. o
mecanismo do efeito neuroprotetor da teanina está relacionado não apenas à glutamina
receptor de mate, mas também a outros mecanismos, como o transportador de glutamato [73].
16.4.7 Pueraria thunbergiana, P. lobata
As raízes de Pueraria thunbergiana Benth. (Legumnosae) são amplamente utilizados em TEM

para moderar o abuso de álcool, para efeitos hipotensores, antipiréticos e analgésicos,
e para o tratamento do resfriado comum. Puerarin (Fig. 16.1), daidzin e daidzein

são três dos principais compostos isoflavonóides isolados do extrato de P. lobata.
Os flavonóides de P. lobata aumentam o fluxo sanguíneo cerebral de camundongos anestesiados
[74] e o volume de infarto no MCAo aumentando as atividades de SOD [75]. Deles
reduzir
isoflavonóides têm efeitos inibidores potentes na produção de PGE [76], e os
2
efeito antioxidante, parcialmente dependente da eliminação de radicais livres, peroxidação

eantilipídica,
aprimoramento
As isoflavonasdanasatividade da SOD
plantas são [77]. por terem uma ação estrogênica. Puerarin tem
conhecidas
proteção
efeitos positivos em neurônios corticais cerebrais de camundongos danificados por Glu, NMDA
ou
KA [78]. Puerarin também mostra efeitos neuroprotetores em ratos MCAo [79]. Puerarin
depuração em ratos normais foi muito mais rápida do que na isquemia-reperfusão cerebral
ratos induzidos por MCAo e BCAo [80]. A genisteína, um inibidor da PTK, impediu a
aumento da atividade de ligação ao p-STAT3 e ao DNA na lesão de reperfusão isquêmica no
4-VO [81]. Também evitou a isquemia transitória do gerbilo através da diminuição da tirosina
fosforilação de NR2B [82].
16.4.8 Cnidium officinale, Ligusticum chuanxiong
O rizoma de Cnidium officinale Makino (umbelliferae) é um dos importantes

medicamentos tradicionais utilizados no tratamento de doenças inflamatórias genitais femininas
facilita. C. officinale contém uma variedade de derivados voláteis de ftaletos que foram
demonstrou ter atividades farmacológicas incluindo sedativo, antianemia, antifun-
relaxante muscular, ação anti-inflamatória, analgésica e anticomplemento.
atividades. Falcarindiol (1,9-heptadecadieno-4, 6-diyne-3, 8-diol), que foi isolado
de C. officinale , ea fração solúvel em acetato de etila de C. officinale reduziu o NO
produção e expressão de iNOS suprimida em células BV-2 e microglia primária
células. A inibição da produção excessiva de NO desempenhou um papel importante na
morte celular ronal em culturas de fatias de hipocampo de ratos tratadas com LPS [83, 84].
O rizoma de Ligusticum chuanxiong Hort. também foi usado no TCM para o
mesmas aplicações que C. officnale. L. chuanxiong inibiu a ativação plaquetária em
oclusão lateral da artéria carótida comum (BCAo) em coelhos e corrigiu o TXA -
2
Desequilíbrio da PGI no plasma após isquemia cerebral [85]. Célula reduzida L. chuanxiong
2
formação de danos nos produtos de peroxidação após a ligação bilateral da
artérias carótidas em ratos [86]. Tetrametilpirazina, um medicamento originalmente isolado de
o rizoma de L. chuanxiong , tem sido utilizado rotineiramente na China para o tratamento
de acidente vascular cerebral e angina de peito. A tetrametilpirazina tem potencial terapêutico
para a
tratamento da demência causada por disfunção colinérgica e / ou diminuição da
fluxo sanguíneo bral. O pré-tratamento com tetrametilpirazina mostrou efeito neuroprotetor
sobre isquemia cerebral em gerbos [87].
306 H. Kim
16.4.9 Magnolia officinalis
O córtex de Magnolia officinalis Rehder et Wilson (Magnoliaceae) tem sido utilizado

para o tratamento de dor aguda, diarréia, tosse e problemas urinários na TEM.
Honokiol (Fig. 16.1) e magnolol (Fig. 16.1) são os principais constituintes da casca
desta erva e tem uma variedade de atividades farmacológicas. Honokiol foi
demonstrou ser um antioxidante eficaz [88]. Pode proteger os tecidos animais contra
a peroxidação lipídica [89, 90] serve como uma droga antiplaquetária [91] e exibe uma
efeito anti-inflamatório em macrófagos ativados [92, 93]. Honokiol é um potente
neuroprotetor contra lesão isquêmica cerebral focal por seu antioxidante e
efeitos de agregação antiplaquetária [94, 96].
′ ′
O magnolol (5,5 -dialil-2,2 -di -hidroxidifenil ) inibe o movimento intracelular de cálcio
bilização de plaquetas [97], relaxa as células do músculo liso vascular [98] e apresenta
efeitos tihemostáticos, antitrombóticos [99], anti-inflamatórios e analgésicos [100]. UMA
Também foram encontrados vários outros efeitos do magnolol, incluindo a inibição de
formação de prostaglandina D [100], supressão de hiporreatividade vascular não seletiva
2
atividade aos mediadores [101], redução da formação de mediadores eicosanóides [102],
inibição da adesão neutrofílica [103], prevenção de reperfusão isquêmica
júri [104] e, mais importante, forte atividade antioxidante [105]. Tratamento com magnolol
parece ter um efeito marcante contra isquêmico cerebral induzido por insolação
insultos [106].
16.4.10 Angelica gigas, A. sinensis
Angelicae Radix tem sido utilizado como sedativo ou tônico e no tratamento de distúrbios
formação de mulheres, anemia e síndrome da menopausa. Angelica gigas Nakai (Um-
bellaceae) é usado na Coréia e A. sinensis (Oliv.) Diels é usado na China. A. gigas
inclui decursin, decursinol angelate, angelan e decursinol. A. gigas protege
os ratinhos contra um p enfraquecimento da memória induzido por [107]. A. gigas tem
antinociceptivo
efeitos nas respostas à dor induzidas por TNF- α , IFN- γ , IL-1 β , glutamato, NMDA ou
ácido cainico [108]. Decursina melhora a perda de memória induzida por escopolamina
em camundongos [109]. Decursinol e decursina protegem células corticais primárias de ratos
cultivadas
contra o estresse oxidativo induzido pelo glutamato, reduzindo o influxo de cálcio e ativando
no sistema de defesa antioxidante celular [110].
A. sinensis contém ácido ferúlico, ligustilida, angelicida, brefeldina A, butil-

denaftalida, butiftalida, ácido succínico, ácido nicotínico, uracil e adenina. Ex-
tratos de A. sinensis mostraram um efeito de eliminação nos radicais peróxido e hidroxila
e inibiu a peroxidação lipídica do fígado [111]. A. sinensis protege o cérebro de
dano induzido por isquemia transitória do cérebro anterior em camundongos [112]. Extrato de A.
sinensis
também tem efeitos atenuantes na amnésia induzida por vários medicamentos relacionados à
memória
processos [113].
16.4.11 Rhodiola rosea
A raiz de Rhodiola rosea L. (Crassulaceae) é usada como hemostática e tônica e

por contusões. As plantas de Rhodiola demonstraram antifadiga, antianóxia e memória
efeitos de melhoria. As principais composições dos rizomas de R. rosea são fenóis
como salidrosídeo e seu aglicon-tirosol e glicosídeos cinâmicos, como resina,
rosavin e rosarin. Outros constituintes importantes são flavonóides, taninos, ácido gálico
e seus ésteres e óleos essenciais. A administração do extrato de R. rosea por 10 d produziu
proteção contra comprometimento da memória, avaliada pelas evasões passivas
induzido por eletrochoque em ratos [114]. Vários constituintes de R. sacra e
R. sachalinensis mostrou efeitos protetores contra toxicidade beta-amilóide, oxidativa
estresse e apoptose [115]. Compostos fenólicos exibiram eliminação significativa
efeitos contra os radicais livres do DPPH [116]. O tratamento com R. sachalinensis reduziu o
infarto
indução de volume e atenuação de COX-2 e ativação microglial após tMCAo em
ratos [117].
16.4.12 Paeonia suffruticosa, P. lactiflora
A casca da raiz de Paeonia suffruticosa Andrews (Ranunculaceae) é uma droga usada em

TEM como agente analgésico e anti-inflamatório [118], e é prescrito
em várias preparações TEM para o tratamento da estagnação do sangue. Foi re-
portado para ter forte atividade de remoção de superóxido e radical hidroxila [119]. Está
efeitos antioxidantes são devidos ao aumento das atividades de SOD, CAT e GPX [120].
2+
O paeonol (Fig. 16.1) inibe a lesão isquêmica cerebral, bloqueando os2+ aumentos no Ca ,
diminui a atividade da SOD e o conteúdo do MDA, e melhora a Ca -ATPase
atividade no tecido cerebral isquêmico [121, 122]. α- benzoiloxiponaiflorina, um antioxidante
glicosídeo monoterpeno, de P. suffruticosa, possui atividade potente de eliminação de radicais
no radical DPPH [123].
A raiz de P. lactiflora Palla é utilizada há muito tempo no tratamento da dor abdominal e
deficiências de sangue em TEM. A administração oral de extrato de P. lactiflora e
paeoniflorina, um constituinte importante da raiz da peônia, atenuou déficits cognitivos
espaciais
causada por escopolamina em ratos [124]. A paeoniflorina reduz também o volume do infarto
como melhora os déficits nos sintomas neurológicos causados pelo tMCAo em ratos [125].
A paeoniflorina melhora a perturbação da memória mediada pelo receptor da adenosina A1
roedores [126].
16.4.13 Bombycis Corpus
Bombycis Corpus (BC) é uma larva de Bombyx mori (larva da traça da seda, Bombycidae)
morto por infectar com o fungo B. bassiana . Tem sido utilizado no TEM para tratar
paralisia, dor de cabeça, convulsão e problemas de fala induzidos por derrame e tremor.
308 H. Kim
Vários esteróis foram isolados de BC. BC tem um efeito protetor contra A

citotoxicidade induzida por β em células de astrócitos cultivadas através da inibição da
penetraçãoe proteção
oxidação lipídica de enzimas antioxidantes como catalase, SOD, GSH-Px,
e glutationa-S transferase [127]. Os esfingolipídios do BC também apresentam efeitos
neurotróficos.
efeitos mostrados ao examinar o crescimento de neurites nas células PC12 [128]. Pré-tratamento
com culturas primárias do hipocampo protegidas por BC a partir de embriões do dia 18
embrionários
contra toxicidade induzida por NMDA [129]. O BC contribui para proteger o cérebro humano,
inibindo a liberação de glutamato.
16.4.14 Corydalis yanhusuo

Os tubérculos de Corydalis yanhusuo WT Wang (Papaveraceae) são utilizados em TEM

principalmente como analgésico no tratamento de úlcera gástrica e duodenal, reumatismo,
e dismenorreia. C. yanhusuo é uma das espécies medicinalmente importantes de Cory-
Dalis . Os tubérculos são uma fonte de alcaloides farmacologicamente importantes, com
efeitos gesicos [130], antitrombóticos [131], anti-hipertensivos [132] e anti-inflamatórios
defeitos [133]. A protopina, um componente de C. yanhusuo , tem atividade inibitória em
agregação plaquetária [134], e a DL-tetra-hidropalmatina possui um efeito neuroprotetor
efeito em ratos afetados por insolação [135]. Também inibe a entrada de ânion de cálcio nas
células
para prevenir a morte neuronal em ratos com isquemia-reperfusão [136]. Reduziu a
lesão de infarto em ratos feridos por isquemia-reperfusão focal [137].
16.4.15 Acorus gramineus
Os rizomas de Acorus gramineus Solander (Araceae) têm sido utilizados para a

prova de aprendizado e memória e é frequentemente incluída nas prescrições TEM
para golpe [138, 139]. Extrato de água ou óleo volátil de A. induzida por gramíneas
atividade espontânea diminuída, sono potencializado induzido por pentobarbital
tempo e convulsão induzida por pentilenotetrazol antagonizada em camundongos [140, 141].
As interações de A. gramineus com a dopamina central (D1 e D2) recebem
receptores GABA A e os receptores GABA A foram mediados
Os
essas ações inibitórias centrais. O extrato de metanol e o óleo essencial de A.
gramineus inibiu a morte celular neuronal excitotóxica em corticais primárias de ratos
cultivadas
células [142, 143]. Um princípio ativo foi identificado como asarona (Fig. 16.1), um dos
principais
componente de óleo essencial nos rizomas de A. gramineus [144].
16.4.16 Coptis japonica
Os rizomas de Coptis japonica Makino (Ranunculaceae) ou C. chinensis Franch.,

há muito tempo prescritos no TEM para o tratamento de doenças relacionadas à inflamação
facilita, como distúrbios gastrointestinais e doenças infecciosas ou inflamatórias. C.
japonica contém principalmente alcalóides, incluindo berberina, magnofiorina,
ine e compostos fenólicos [145]. Foi considerado antiflogístico,
propriedades sedativas, antidotais, hemostáticas e antitumorais.
Foi relatado que a Berberina exibe vários tipos de atividades biológicas,
e o interesse foi focado em seu potencial antioxidante [146, 147]. C. japon-
extrato de ica e seus alcalóides ativos foram eficazes em um LPS in vivo mais isquemia
-
modelo de reperfusão que gerou ONOO [148]. C. chinensis administrado por via oral
por 1 semana melhorou a aprendizagem induzida por escopolamina e o déficit de memória em
ratos
[149] Embora os componentes ativos de C. japonica que exercem essas bioatividades
não foram totalmente elucidados, geralmente se considera que seus alcalóides,
como berberina, palmatina e coptisina, contribuem para essas atividades.
16.4.17 Córtex de Phellodendri
A casca do caule de Phellodendron amurense Ruprecht (Rutaceae) há muito tempo

usado no TEM para o tratamento da inflamação e febre como uma erva tradicional
medicamento com atividades anti-inflamatórias, imunoestimuladoras e antitumorais.
Ele contém alguns componentes alcalóides, como berberina e worenina. O antioxi-
atividades importantes, anti-inflamatórias e antitirosinase de P. amurense foram estudadas
.
ied [150]. Phellodendri pode eliminar o radical superóxido (O2- ) Gerado através
o sistema hipoxantina-oxidase e o radical hidroxila OH gerados através da
Reação de Fenton e pode inibir a peroxidação lipídica induzida pelo radical hidroxila
sistema de geração [151].
16.4.18 Huperzia serrata
Huperzia serrata , uma fonte de huperzina A (Fig. 16.1), é usada há séculos

no TEM para tratar febre, inflamação, doenças do sangue e esquizofrenia. Huperzine
A atua como um inibidor potente, altamente específico e reversível da acetilcolinesterase
que atravessa a barreira hematoencefálica. Sua potência de inibição da acetilcolinesterase é
semelhante ou superior ao da fisostigmina, galantamina, donepezil e tacrina
152, 153]
As células PC12 protegidas pela huperzina A contra a toxicidade induzida por OGD,

aliviando
Umprovavelmente
distúrbios
tratamento do metabolismo
é protetor oxidativo
contra lesões e energético
cerebrais [154]. Huperzine
e comprometimento da memória espacial
em uma lesão cerebral isquêmica hipóxica de um modelo de rato neonatal [155, 156]. Huperzine
A protege contra diversos estados neurodegenerativos observados durante isquemia ou
310 H. Kim
Doença de Alzheimer, bloqueando os canais iônicos NMDA [157]. Instruções orais subcrônicas
administração de huperzina A após isquemia global em gerbos reduziu significativamente
comprometimento da memória, degeneração neuronal reduzida na região CA1 e
atividade de colina acetiltransferase no hipocampo restaurada [158].
16.4.19 Menispermum dauricum
As raízes de Menispermum dauricum DC. (Menispermaceae) são utilizados no tratamento

dor de garganta, colite, disenteria e artralgia reumática na TEM. Esta erva contém
alguns alcalóides pertencentes a várias classes, como bisbenzilisoquinolina,
fino, proporfina, protoberberina e oxoisoaporfina.
Alcalóides fenólicos de M. dauricum podem atenuar lesões causadas por
coronária descendente superior e BCAo em coelho por peroxidação lipídica e
melhorar a atividade de SOD [159]. Daurisolina, que foi isolada de M.
dauricum , atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, facilita a função
caracterização internacional dos canais de cálcio cerebral em células granulares recém-isoladas
cerebelo de rato, bem como a exploração dos canais de cálcio do tipo P, conforme
alvos de medicamentos possíveis [160].
16.4.20 Gardenia jasminoides
O fruto de Gardenia jasminoides Ellis (Rubiaceae) tem sido utilizado no TEM para a
tratamento de inflamação, icterícia, dor de cabeça, edema, febre, distúrbios hepáticos e
hipertensão. Suas ações farmacológicas, como atividade protetora contra os
dano idotético, efeitos citotóxicos, efeito anti-inflamatório e atividades fibrolíticas,
já foram demonstrados [161, 162]. Crocetina, um componente importante da
denia, foi considerado um potente inibidor da promoção de tumores via antioxidante
atividade [163]. Outro componente ativo, a crocina, exibia uma variedade de
efeitos cologicos em ratos, incluindo inibio do crescimento de tumores na pele, melhoria
comportamento de aprendizagem anteriormente prejudicado pelo etanol [164] e prevenção de
potencialização a termo causada por etanol em ratos [165]. Pode ser útil como tratamento
para distúrbios neurodegenerativos acompanhados por comprometimento da memória. Crocin
também
combate a formação de ceramida induzida por privação de soro / glicose em células PC12
causada pelo aumento dos níveis de GSH e impede a ativação da via JNK,
que é relatado ter um papel na cascata de sinalização a jusante da ceramida
para morte celular neuronal [166].
16.4.21 Uncaria rhynchophylla
O ramo de macacos de Uncaria rhychophylla (Miq.). (Rubiaceae) tem sido utilizado em

TEM para alívio da tontura e tratamento de tremores e convulsões [167]. isto
tem efeitos antiespasmódicos no músculo liso e diminui a pressão arterial [168, 169].
Os efeitos anticonvulsivos desta erva foram demonstrados experimentalmente em
Ratos tratados com KA [170]. Inibiu um aumento dos níveis de peróxido lipídico evocados por
convulsões epilépticas induzidas por cloreto férrico em ratos [171]. Estudos recentes
demonstraram
que o extrato de U. rhynchophylla tem um efeito neuroprotetor nas cerejas
neuronal induzida por isquemia bral em ratos pela redução do mRNA da COX-2 e
nível de proteína in vivo [172]. A ricofofilina, um dos principais oxiindóis tetraacíclicos
calóide isolado de espécies de Uncaria, é conhecido por ter um efeito protetor contra
morte celular neuronal induzida por glutamato [173]. Tanto o extrato de U. rhynchophylla
e memória espacial induzida por isquemia cerebral transitória melhorada pela rifofilina
déficit em camundongos [174].
16.4.22 Schisandra chinensis
O fruto de Schisandra chinensis Baillon (Schisandraceae) é utilizado no TEM para

melhorar a função hepática e renal como agente antitússico, tônico e sedativo. S.
chinensis inibiu a formação de TBARS in vivo [175]. Os componentes ativos de S.
chinensis são derivados de schisandrin e lignans schisandrol A, B e schisandrin
A, B, C protegem as culturas primárias das células corticais de rato das toxinas induzidas por
glutamato.
cidade [176]. Pré-tratamento com esquisandrina B também protegido contra toxicidade cerebral
induzido pelo tetrabutil-hidroperóxido [177].
16.4.23 Carthamus tinctorius
Carthamus tinctorius , a flor da planta de açafrão, tem sido amplamente utilizada

em TEM por sua suposta capacidade de melhorar o fluxo sanguíneo cerebral. C. tinctorius pro-
contra a excitotoxicidade do glutamato, NMDA, cainato, quisqualato e contra
degeneração neuronal causada por isquemia simulada [178]. C. tinctorius exercido
efeitos neuroprotetores significativos em ratos com lesão isquêmica cerebral focal [179].
C. tinctorius reduziu o dano celular e a formação de produtos de peroxidação após
ligação bilateral das artérias carótidas comuns em ratos [180].
16.4.24 Outras ervas
A raiz de Dioscorea batatas Decne ou D. japonica Thunb, chamada Yam, foi

utilizado no TEM para o tratamento de diarréia, tosse, dispnéia, leucorragia,
micção e diabetes. É composto principalmente de amido com pequenas quantidades de
cilagem, dioscina e dopamina [14]. Dioscoreae Rhizoma foi relatado como tendo
senilidade [181] e atividades antioxidantes [182]. Meu grupo descobriu que extratos de água
de D. japonica protegida contra a morte celular do hipocampo em 4-VO de ratos Wistar.
312 H. Kim
A curcumina, um constituinte ativo do rizoma Curcuma longa , foi demonstrada

com potencial antioxidante em muitos estudos in vitro e in vivo . Curcumina
tem um efeito neuroprotetor no tMCAo [183] e na artéria carótida comum bilateral
oclusão [184] que é mediada por sua atividade antioxidante.
Withania somnifera , conhecido como Aswagandha no sistema indiano de medicina,
é uma erva ativa do sistema nervoso central que tem sido usada para várias doenças
neurológicas.
distúrbios clínicos. Estudos com W. somnifera indicaram que ele exerce um efeito antiagregante
efeito ansiolítico e atividade antidepressiva [185]. Os outros aspectos farmacológicos
As ações exercidas por W. somnifera incluem antiinflamatório, antistress, hemopo-
efeitos imunomoduladores éticos e antioxidantes [186-188]. W. somnifera diminuiu
Níveis de MDA e área de lesão hemisférica na isquemia cerebral focal induzida por
MCAo [189].
A espiramina T é um alcalóide diterpeno do tipo atisina isolado da região de Spiraea japon-
ica var. acuta (Rosaceae). Demonstrou-se ter efeitos neuroprotetores no cérebro
lesão de isquemia-reperfusão produzida por oclusão bilateral da carótida comum
artérias nos gerbilos, e seu mecanismo pode estar relacionado à redução do acúmulo de cálcio
lação e peroxidação lipídica [190]. A espiramina T reduziu o conteúdo de lipídios
óxido, aumento da atividade da glutationa peroxidase e inibiu o aumento da concentração
atividade da oxidase e produção de NO no córtex durante isquemia global do cérebro anterior
reperfusão em gerbos [191].
Gypenosides, saponinas isoladas de Gynostemma pentaphyllum , são amplamente
como são pensados para ter uma ampla gama de benefícios à saúde, incluindo
inibição da inflamação e prevenção de doenças cardiovasculares, devido a
propriedades idantes e hipolipemiantes [192, 193]. Gypenosides diminuição da lesão de
DNA e RNA em neurônios de ratos no modelo 4-VO de isquemia-reperfusão cerebral
[194] Os Gypenosides suprimiram a síntese de NO em macrófagos murinos inibindo
actividade enzimática iNOS e atenuando NF- κ expres- protea iNOS mediada por B
invocando assim um mecanismo pelo qual os gypenosides possam exercer sua
efeitos peuticos [195].
16.5 Extratos Multiherb
No TEM, os medicamentos são usados na forma de prescrições para tratar o derrame. A

prescrição
geralmente são compostas de 4 a 15 tipos de ervas, que têm principal ou acessório
papéis. Mais de 100 prescrições têm sido geralmente usadas para tratar acidente vascular
cerebral em complexas
Prescrições TEM. que demonstraram ter efeitos neuroprotetores
in vitro e in vivo são descritos abaixo.
16.5.1 Decocção Huanglianjiedu
Decocção Huanglianjiedu (HLD), que consiste em quatro ervas, Coptidis Rhizoma,

Scutellariae Radix, Phellodendri Cortex e Gardeniae Fructus, tem sido utilizado em
TEM como terapia para vários sintomas clínicos associados ao trato gastrointestinal

distúrbios, inflamação e doenças cardiovasculares. Estas quatro ervas foram

o assunto de muitas investigações sobre os efeitos neuroprotetores do HLD.
A administração oral crônica pré e pós-HLD preveniu a disfunção sináptica colinérgica e
hiperatividade pré-sináptica serotoninérgica induzida por isquemia transitória [196]. Pré-
tratamento com administração oral de HLD protegido contra comprometimento da
aprendizagem e memória induzidas por isquemia cerebral transitória e impediram um
aumento no conteúdo de ACh no cérebro do rato [197]. HLD também protegido contra
isquemia transitória do cérebro anterior induzida pela oclusão de ambas as artérias carótidas
comuns
em camundongos C57BL / 6, aumentando a expressão de Cu / Zn-SOD e reduzindo a
exposição dos neurônios do hipocampo ao estresse oxidativo [198]. Extrato de HLD reduzido
lesão cerebral por isquemia-reperfusão e infiltração de neutrófilos em ratos MCAo [62]. o
O efeito neuroprotetor do HLD pode ser explicado por múltiplos mecanismos, a
atividade inflamatória e antioxidante de Scutellariae Radix, Coptidis Rhizoma e
Gardiniae
; Fructus e inibição da liberação de ACh por Coptidis Rhizoma e Phel-
lodendri Cortex.
16.5.2 Decocção de Buyanghuanwu
A decocção de Buyanghuanwu (BYHWD), uma receita tradicional chinesa de ervas,

clinicamente usado por centenas de anos para tratar derrame com efeito yang-tônico
perfeito. As ervas componentes do BYHWD são Astragalis Radix, Lumbricus, Angelicae
Sinensis Radix, Ligustici Chuanxiong Rhizoma, Paeoniae Radix Rubra, Persicae
Sêmen e Carthami Flos. BYHWD mostra um efeito antioxidante aumentando a
declínio das atividades da superóxido dismutase e GPX em um modelo de rato induzido por
vacina contra tussis [199]. BYHWD melhora a recuperação da função neurológica, reduz
infarto, estimula a proliferação neural e modula VEGF e Flk1
expressão em cérebros isquêmicos cerebrais focais transitórios de ratos [200]. BYHWD protege
neurônios da apoptose induzida por hipóxia, cujo mecanismo pode estar na
eliminação de radicais livres de NO e oxigênio produzidos durante a hipóxia e também por
regulação positiva da expressão de Bcl-2 [201] e regulação negativa do gene p53 e p21
expressão [202].
Vários estudos demonstraram que a BYHWD melhora o resultado
AVC isquêmico em ensaios clínicos. BYHWD melhora o desequilíbrio metabólico
de endotelina e calcitonina GCRP em pacientes com infarto cerebral precoce [203].
BYHWD promove a proliferação de neurônios corticais de ratos cultivados em
e condições de hipóxia [204]. O pré-tratamento da BYHWD mostrou neuroprotetor
efeitos no modelo de rato 4-VO e suprimiram a expressão da caspase-3 p20 na
Região CA1 [205].
16.5.3 Woohwangchungsim-won
Woohwangchungsim-won (WCW) é uma das prescrições mais populares no TEM

para tratar os sintomas após acidente vascular cerebral, como semicoma, hemiplegia, desvio de
314 H. Kim
olhos e boca, retardo de linguagem, dor de cabeça e vertigem. WCW foi re-
portadores de danos analgésicos, anticonvulsivos e anti-hipóxicos no SNC,
efeitos positivos e anti-inflamatórios.
A administração de WCW aos 30 minutos antes da isquemia reduziu o cérebro oxidativo
danos e liberação de lactato e elevou o conteúdo de ATP na isquemia global de
bils. WCW estimulou a expressão dos reguladores positivos do ciclo celular, c-Myc,
c-Fos e ciclina D e a expressão das proteínas inibidoras de apoptose Bcl-2 e
1
Bcl-XL. Inibiu a expressão de uma proteína promotora de apoptose, Bax, em
dano celular neuronal causado por depleção de nutrientes ou choque frio [206]. WCW
estimulou a expressão do gene eNOS e inibiu a expressão do gene VCAM-1 no
linha celular endotelial humana ECV304 [207].
16.5.4 Shengmaisan
Shengmai San (SMS) é uma fórmula composta que compreende três ervas componentes,
Ginseng Radix, Ophiopogon Radix e Schisandrae Fructus. Foi ampliado
utilizado para o tratamento de doenças cardíacas. O pré-tratamento com SMS reduz o
hidrogênio
morte celular PC12 induzida por peróxido [208]. SMS inibe dano oxidativo cerebral
após isquemia-reperfusão no cérebro anterior em ratos [175]. A injeção de SMS diretamente
no duodeno 2 h antes da isquemia cerebral reduzir a TBARS na carótida bilateral

modelo de rato deapós
foi administrado oclusão da artéria.
45 minutos O SMS também
de reperfusão suprimiu[209,
após isquemia a formação de TBARS, mesmo
211]. Estes
quando
Os resultados sugerem que o SMS melhora o dano oxidativo e, portanto, protege contra
morte celular no modelo de isquemia cerebral em ratos.
16.5.5 Decocção de Qizhu
Decocção de Qizhu (QZD), compreendendo os quatro constituintes à base de plantas Rhizoma

Atracty-
lodis Macrocephalae, Poria cocos, Kadix Notoginseng e Radix Astragali , é efi-
eficaz na prevenção de lesão oxidativa cerebral em ratos [212]. O QZD foi mostrado
.
ter radical (forte hidroxilo OH) actividade eliminadora. Quando o QZD foi incluído
injetado no duodeno do rato duas horas antes da isquemia cerebral, o dano cerebral oxidativo
após 45 minutos, a reperfusão foi fortemente inibida [213].
16.6 Conclusão
Foi demonstrado que uma variedade de ervas e prescrições possui neuroprotec-

efeitos positivos in vivo e in vitro que podem ser relevantes para o tratamento do AVC. o
A maioria dos estudos in vivo foi realizada em modelos de isquemia de roedores, MCAo
como isquemia focal e 4-VO e 2-VO como isquemia global. Os mecanismos de

ervas roprotetoras em TEM são sugeridas como antioxidantes, anti-inflamatórias e
efeitos antiglutamato; no entanto, é difícil ser preciso sobre os mecanismos como os
ervas têm tantos compostos ativos com mecanismos díspares.
Em conclusão, as atividades farmacológicas das ervas freqüentemente parecem refletir sua
usos tradicionais. A abordagem para o rastreio de ervas para investigar o tratamento de
O AVC é um método relativamente bem-sucedido para a identificação de ervas e
compostos.
Agradecimentos Agradeço aos meus alunos de pós-graduação, Jihye Sagong e Dong-hun Lee, por
assistência e ao Prof. Youngmin Bu e Dr. Eun Bang Lee, da NeuMed, por seus conselhos. este
O trabalho foi financiado por uma doação (PF002102-00) do Centro de Pesquisa em Diversidade
Programa de Pesquisa na Fronteira do Século XXI, financiado pelo Ministério da Ciência e Tecnologia da
Governo coreano.
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33 Os autores concluíram que o uso de antimicrobianos pode reduzir o risco de doenças cardiovasculares.
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Sheu FS, Chan E, Zhou SF (2007) Neurosci Lett 417: 261
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36 Heiss WD, Zeiler K, Havelec L (1978) Dtsch Med Wochenschr 103: 597
37) O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia do uso de antimicrobianos em pacientes com câncer de
108: 1457
próstata.
38 Barth SA, Inselmann G, Engemann R, Heidemann HT (1991) Biochem Pharmacol 41: 1521
39 Os resultados obtidos mostraram que o uso de enzimas não-hidrogênicas é um fator de risco para doenças
mol 234: 462
cardiovasculares.
CM, Huston JP (2002) Neurobiol Ag 23: 135
41 Chopin P, Briley M (1992) Psychopharmacology 106: 26
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(1995) Eur J Pharm Sci 3:39
47 Klein J, Chatterjee SS, Loffelholz K (1997) Brain Res 755: 347
48) Os dados foram analisados por meio de questionários, entrevistas e entrevistas semiestruturadas.
Pharmacol 360: 609
49 Rui J, Li YJ, Zhang YL, Liu Y (2006) Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 31: 769
50 Liu J (2006) - Exploração 2: 262
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53 Lin CC, Huang PC (2000) Phytother Res 14: 489
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56 Jung HJ, Park HJ, Kim RG, Shin KM, Ha J, Choi JW, Kim HJ, Lee YS, Lee KT (2003)
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57 A maioria dos casos de câncer de próstata é causada por um câncer de colo de útero.
58 Gao Z, Huang K, Xu H (2001) Pharmacol Res 43: 173
60 Hamada H, Hiramatsu M, Edamatsu R, Mori A (1993) Arch Biochem Biophys 306: 261
61 Os resultados mostraram que a concentração de cloreto de potássio na água foi de 0,4%.
Biomed Life Sci 788: 93
62 Hwang YS, Shin CY, Huh Y, Ryu JH (2002) Life Sci 71: 2105
63 Zhang Y, Wang X, Wang X, Xu Z, Liu Z, Ni Q, Chu X, Qiu M, Zhao A, Jia W (2006) J
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73 Kakuda T (2002) Biol Pharm Bull 25: 1513
74 A maioria dos casos de câncer de próstata é causada por câncer de colo de útero.
75 Wang PY, Wang HP, Li GW (2006) Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 31: 577
76 Yamaki K, Kim DH, Ryu N, Kim YP, Shin KH, Ohuchi K (2002) Planta Med 68:97
77 Zhang G, Fang S (1997) Zhong Yao Cai 20: 358
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79 Xu X, Zhang S, Zhang L, Yan W, Zheng X (2005) Planta Med 71: 585
80 Wang L, Zhao A, Wang F, Chai Q, Chai X (1997) Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 22: 752
81 Li HC, Zhang GY (2003) Acta Pharmacol Sin 24: 1131
82 Pei L, Li Y, Zhang GY, Cui ZC, Zhu ZM (2000) Acta Pharmacol Sin 21: 695
83 Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico de rotina.
85 Liu Z (1991) Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 11: 711
86 Leung AW, Mo ZX, Zheng YS (1991) Neurochem Res 16: 687
87 Ho WK, Wen HL, Lee CM (1989) Curso 20:96
Comun 19 (supl. 1): S71
90 Liou KT, Shen YC, Chen CF, Tsao CM, Tsai SK (2003) Brain Res 992: 159
91 Teng CM, Chen CC, Ko FN, Lee LG, Huang TF, Chen YP, Hsu HY (1988) Thromb Res
50: 757
92 Os resultados obtidos mostraram que os níveis de glicose no sangue foram significativamente menores.
Touro (Tóquio) 49: 716
93 Filho HJ, Lee HJ, Yun-Choi HS, Ryu JH (2000) Planta Med 66: 469

94
95 Liou
ChenKT,
CM,Lin
LiuSM,
SH,Huang SS, Chih
Lin-Shiau CL, Tsai
SY (2007) SKClin
Basic (2003) Planta Med
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96 Cui HS, Huang LS, Sok DE, Shin J, Kwon BM, Youn UJ, Bae K (2007) Fitomedicina
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97 Teng CM, Chen CC, Ko FN, Lee LG, Huang TF, Chen YP, Hsu HY (1988) Thromb Res
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98 Teng CM, Yu SM, Chen CC, Huang YL, Huang TF (1990) Life Sci 47: 1153
99 Teng CM, Ko FN, Wang JP, Lin CN, Wu TS, Chen CC, Huang TF (1991) J Pharm Pharmacol
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101) Wang JP, Raung SL, Chen CC, Kuo JS, Teng CM (1993) Naunyn Schmiedebergs Arch Phar-
macol 348: 663
102 O uso de medicamentos não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
103 Shen YC, Sung YJ, Chen CF Eur (1998) J Pharmacol 343: 79
104 A maioria dos casos de câncer de próstata é causada por um vírus.
107 Yan JJ, Kim DH, Moon YS, Jung JS, Ahn EM, Baek NI, Song DK (2004) Prog Neuropsy-
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119 Liu F, Ng TB (2000) Life Sci 66: 725
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121 Zhang G, Yu Z, Zhao H (1997) Zhong Yao Cai 20: 626
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126 Tabata K, Matsumoto K, Murakami Y, Watanabe H (2001) Biol Pharm Bull 24: 496
127 Kim HJ, Lee WH, Yoon CH, Jeong JC, Nam KS, Kim HM, Choo YK, Lee MC, Kim CH
(2001) Pharmacol Res 43:11
128 Os pacientes foram submetidos a um teste de regressão linear (Kwon HC, Lee KC), Cho OR, Jung IY, Cho
129 Os
SY,pacientes
Kim SY eforam
Lee KR
submetidos
(2003) J aNat
umProd
teste66:
de 466.
imunofluorescência para avaliar a eficácia do medicamento.
Imunotoxicol 25: 191
130 Hsu B, Kin KC (1962) Arch Int Pharmacodyn Ther 139: 318
131 Matsuda H, Shiomoto H, Naruto S, Namba K, Kubo M (1988) Planta Med 54:27
132 Chueh FY, Hsieh MT, Chen CF, Lin MT (1995) Pharmacology 51: 237
133 Os resultados foram comparados com os resultados obtidos com o método de Kubo M, Matsuda H,
Tokuoka
17: 458 K, Kobayashi Y, Ma S, Tanaka T (1994) Biol Pharm Bull.
134 Shiomoto H, Matsuda H, Kubo M (1990) Chem Pharm Bull Tóquio 38: 2320
135 Chang CK, Chueh FY, Hsieh MT, Lin MT (1999) Neurosci Lett 267: 109
136 Liang C, Cheng PH, Liang CS (1998) Chin Pharm Bull 14: 413
137 Liao ET, Chiang SY, Lao CJ, Tang NY, Hsieh CT, Lin JG (2001) Acta Pharmacol Sin 22: 1143
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139 Nishiyama N, Zhou Y, Saito H (1994) Biol Pharm Bull 17: 1481
140 Vohora SB, Shah SA, Dandiya PC (1990) J Ethnopharmacol 28:53
141 Liao JF, Huang SY, Jan YM, Yu LL, Chen CF (1998) J Ethnopharmacol 61: 185
142 Cho J, Joo NE, Kong JY, Jeong DY, Lee KD, Kang BS (2000) J Ethnopharmacol 73:31
144 Cho J, Kim YH, Kong JY, Yang CH, Park CG (2002) Life Sci 71: 591
145 Otsuka H, Fujimura H, Sawada T, Goto M (1981) Yakugaku Zasshi 101: 883
146 Chun YT, Yip TT, Lau KL, Kong YC, Sankawa U (1979) Gen Pharmacol 10: 177
56: 547
149 Os resultados mostraram que a maioria dos pacientes apresentava um quadro de depressão.
Nat Prod 66: 1207
151 Kong LD, Yang C, QuiXi, Wu HP, Ye DJ (2001) Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 26: 245
152 Wang H, Tang XC (1998) Zhongguo Yao Li Xue Bao 19:27
153 Wang XD, Zhang JM, Yang HH, Hu GY (1999) Zhongguo Yao Li Xue Bao 20:31
154 Zhou J, Fu Y, Tang XC (2001) Neurosci Lett 306: 53

155
156 Os dados
Wang LS,foram
Zhou analisados porTang
J, Shao XM, meioXCde(2003)
um questionário.
Zhonghua Er Ke Za Zhi 41:42
158 Zhou J, Zhang HY, Tang XC (2001) Neurosci Lett 313: 137
159 O tempo de duração do tratamento varia de acordo com o tipo de tratamento.
160 Lu YM, Frostl W, Dreessen J, Knopfel T (1994) Neuroreport 5: 1489
161 Jagadeeswaran R, Thirunavukkarasu C, Gunasekaran P, Ramamurty N, Sakthisekaran D
(2000) Fitoterapia 71: 395.
162 Koo HJ, Lee S, Shin KH, Kim BC, Lim CJ, Park EH (2004) Planta Med 70: 467
163 Os autores relatam que a maioria dos casos de câncer de mama é causada por um câncer de pele.
19: 4221
165 Os resultados mostraram que o uso de antibióticos não é recomendado.
166 Ochiai T, Soeda S, Ohno S, Tanaka H, Shoyama Y, Shimeno H (2004) Neurochem Int 44: 321
167 Huang KC (1993) The Pharmacology of Chinese Herbs. CRC, Boca Raton, Flórida
168 Masumiya, Saitoh T, Tanaka Y, Horie S, Aimi N, Takayama H, Tanaka H, Shigenobu K
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170 A maioria dos casos de câncer de próstata é causada por um câncer de colo de útero.
Med 27: 257
171 Liu J, Mori A (1992) Neuropharmacology 31: 1287
procedimento
Life Sci 70: 2467
cirúrgico.
J Chin Med 29: 173
174 Zhang S, Murakami Y, Zheng HZ, Matsumoto K, Sakakibara I, Takayama H, Aimi N, Watan-
abe H (2002) J Tradit Med 19:28
175 Ichikawa H, Wang X, Konishi T (2003) Am J Chin Med 31: 509
176 Kim SR, Lee MK, Koo KA, Kim SH, Sung SH, Lee NG, Markelonis GJ, Oh TH, Yang JH,
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177 Ko KM, Yiu HY (2001) Mol Cell Biochem 220: 141
178 Romano C, Price M, Bai HY, Olney JW (1993) Invest Ophthalmol Vis Sci 34:72
179 Os dados foram coletados por meio de questionários, entrevistas, entrevistas e entrevistas.
180 Leung AW, Mo ZX, Zheng YS (1991) Neurochem Res 16: 687
181 Li XP (1991) Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 11: 486
182 No entanto, é importante ressaltar que a ingestão de alimentos ricos em gorduras é essencial.
Chem 49: 4956
183 Thiyagarajan M, Sharma SS (2004) Life Sci 74: 969.
184 Ghoneim AI, Abdel-Naim AB, Khalifa AE, El Denshary ES (2002) Pharmacol Res 46: 273
185 Bhattacharya SK, iram K, osal S, attacharya A (2000) Phytomedicine 7: 463
187 Head KA (2001) Altern Med Rev 6: 141
188 Ziauddin M, Phansalkar N, Patki P, Diwanay S, Patwardhan B (1996) J Ethnopharma-
col 50:69
30: 399
190 Os resultados obtidos mostraram que a maioria dos pacientes apresentava um quadro de depressão.
191 O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da terapia de reposição hormonal em pacientes idosos.
192 L, J, L, Lau BH (1993) Cancer Biother 8: 263
193 A maioria dos casos de câncer de colo de útero ocorre em homens e mulheres.
195 O óleo de coco é rico em ômega-3, ômega-6, ômega-6 e ômega 9.
196 Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico, que foi realizado em um hospital de
referência.
320 H. Kim
197. Xu J, Murakami Y, Matsumoto K, Tohda M, Watanabe H, Zhang S, Yu Q, Shen J (2000) J

198. Kondo Y, Kondo F, Asanuma M, Tanaka K, Ogawa N (2000) Neurochem Res 25: 205
199. Tan F (1992) Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 12: 538
200. Cai G, Liu B, Liu W, Tan X, Rong J, Chen X, Tong L, Shen J (2007) J Ethnopharmacol
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205. Li XM, Bai XC, Qin LN, Huang H, Xiao ZJ, Gao TM (2003) Neurosci Lett 346: 29
206. Song K, Kim YS, Lua SK, Ko CN, Cho KH, Bae HS, Lee KS (2001) Am J Chin Med
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208. Wang L, Nishida H, Ogawa Y, Konishi T (2003) Biol Pharm Bull 26: 1000
209. Ichikawa H, Konishi T (2002) Biol Pharm Bull 25: 898
210. Xuejiang W, Magara T, Konishi T (1999) Free Radic Res 31: 449
211. Ichikawa H, Wang L, Konishi T (2006) Am J Chin Med 34: 591
212. Xuejiang W, Ichikawa H, Konishi T (2001) Biol Pharm Bull 24: 558
213. Wang XJ, Feng P (2000) Acta Pharmacol Sin 21: 1141

Capítulo 17
Atividade Biológica do Ginkgo
Ján Lehotský, Peter Kaplan, Martina Pavlikova, Peter Urban e Beata Saniova
Resumo O extrato de Ginkgo biloba (Egb) contém mais de 60 ativo

substâncias com alta biodisponibilidade. O EGb tem extensos efeitos protetores sobre o
sistema nervoso central e sistema cerebrovascular. Como agente neuroprotetor,
elimina os radicais livres, atua como antioxidante e eliminador de radicais livres, reduz
peroxidação lipídica e é um estabilizador de membrana e um inibidor de
fator ativador de plaquetas através do terpeno ginkgolide. O sistema neuropro-
efeitos efetivos de Egb foram comprovados em modelos isquêmicos cerebrais e da medula
espinhal
em animais, a ação possivelmente está relacionada a um estado funcional de mitocôndrias
e apoptose. Entretanto, ensaios clínicos randomizados de alta qualidade e em larga escala
são necessários para testar sua eficácia no tratamento de AVC humano.
Palavras-chave Extrato de Ginkgo biloba · EGb · Atividade biológica · Neuroproteção ·

Isquemia
17.1 Introdução
As folhas de Ginkgo biloba L. têm sido usadas em chinês antigo e moderno

farmacopeia à base de plantas como tratamento para disfunções do coração e pulmão e como
um promotor da longevidade [1]. Mais de 60 substâncias biologicamente ativas diferentes
estão presentes nas folhas de G. biloba (Fig. 17.1). Destes, terpenóides, flavonóides e or-
os ácidos ganínicos são os mais importantes. O extrato padronizado de folhas de G. biloba
(EGb761,
Tanakan) foi desenvolvido no início da década de 1970 e contém 24% de glicosídeos de
flavonol
(fração flavonóide), 6% de terpeno lactonas (fração terpenóide), 70% de outros
posturas [tais como a rutina, proantocianidinas ( > 0 . 5%), ácidos orgânicos (5-10%), glu-
ramose, etc.] e não mais de 5 ppm de ácidos ginkgólicos. O flavonóide
fração é composta principalmente de flavanais: quercetina, kaempferol, amentoflavon,
J. Lehotský (B)
Universidade Comenius, Faculdade de Medicina Jessenius, Departamento de Bioquímica Médica,
Malá Hora 4, 036 01 Martin, República Eslovaca,
e-mail: Lehotsky@jfmed.uniba.sk

322 J. Lehotský et al.
Polifenóis não flavonóides
Flavonóis
Flavans
Antocianinas

Polifenóis Flavonóides Flavones
Anthoxantins Flavanols Catequinas
Isoflavons
Ácido fenólico
Fig. 17.1 Classificação de plifenóis naturais encontrados no EGb 761
'
bilobetina, ginkgetin, idoginkgetin, 5 -metoxibobobetina e isorhamnetina. O ter-
A fração penóide contém principalmente ginkgólidos A, B, C, J e M (2,8 a 3,4%), como
bem como bilobaleto de policetona seskviterpenóico (2,6 a 3,4%) com produtos químicos
exclusivos
estruturas de éteres policíclicos contendo um grupo terc-butil característico, que é
muito raro em compostos naturais [2].
17.2 Farmacocinética
A distribuição dinâmica in vivo do extrato de Ginkgo (farmacocinética) foi investigada

por vários métodos, incluindo tomografia por emissão de pósitrons (PET) e LC-
MS / MS [3,4]. Em geral, a extensão da biodisponibilidade dos ginkgolidos é alta e
a ingestão de alimentos não a altera [5]. Administração intravenosa de extrato de Ginkgo
leva à sua eliminação bifásica com uma fase inicial proeminente (meia-vida de 0,3 h,
com pico aos 10 min), seguido de uma fase terminal mais lenta (meia-vida de 1,5 h). Tis-
A concentração de processar diminui várias vezes durante as primeiras 6 horas e os metabólitos
são excretados principalmente na urina (40 a 50%) e fezes (menos de 30%) e vestígios
pela bílis.
Curiosamente, como mostra a imagem PET in vivo, pelo menos o ginkgolide B existe
em duas formas no corpo: o original com seus anéis de lactona fechados e um segundo
forma com um dos anéis abertos. A forma original é retomada rapidamente por vários
órgãos, incluindo o fígado, o intestino e possivelmente o estômago, e consequentemente
no plasma, a proporção de forma aberta aumenta dramaticamente com o tempo para mudar
lentamente em direção ao equilíbrio. Os polifenóis são geralmente compostos não lipofílicos e
não pode atravessar facilmente através da membrana plasmática. Como sugerido por Ramasamy
[6],
eles podem interagir com transportadores ou receptores de membrana plasmática,
vias de sinalização tracelular. É interessante que o primeiro receptor de uma dieta
desencadeando
polifenol foi identificado para EGCG, o receptor de laminina de 67 kDa em
células [7]. A presença de receptores ou transportadores de polifenóis no cérebro permanece
a ser estabelecido. Os efeitos benéficos dos polifenóis parecem ser promissores
classe de compostos para neuroproteção.
17.3 Tratamento da isquemia cerebral
Inúmeros estudos sobre os efeitos do EGb na isquemia cerebral foram realizados

ao longo de muitos anos. O EGb tem extensos efeitos protetores sobre a
sistema nervoso (SNC) e sistema cerebrovascular. Funciona como um neuroprotetor
agente na sua capacidade de eliminar os radicais livres, atua como antioxidante e radical livre
eliminador, reduz a peroxidação lipídica e é um estabilizador e inibidor de membrana
do fator de ativação de plaquetas através do terpeno ginkgolide B [8]. Patológico diferente
modelos de isquemia cerebral foram utilizados para avaliar seus efeitos e medidas
foram tomadas nos níveis celular e molecular para determinar seus mecanismos
ação, que dependem de um efeito direto nas células neuronais e de um efeito indireto
na circulação cerebral. Em modelos experimentais com diferentes paradigmas, como
isquemia global e global, administrada antes ou depois do insulto e administrada oralmente
intraperitonealmente [9-12], em edema e hipóxia, demonstrou-se principalmente que o EGb
distúrbios vasculares, teciduais e metabólicos reduzidos, bem como seus
consequências comportamentais. Em geral, na isquemia cerebral induzida experimentalmente
(MCAO), um tratamento em 7 dias com EGb reduziu o volume de danos no SNC [13, 14],
protegido contra morte neuronal na área do hipocampo CA1 do cérebro gerbil
e proteção estendida às células do lobo frontal [15, 16].
17.3.1 Ação antioxidante / eliminadora
A estrutura química dos constituintes do EGb é responsável por sua notável ação antioxi-
atividade de eliminação de espécies reativas / oxigênio / nitrogênio (RONS). Seus
neuroprotetores
função funcional baseia-se em sua capacidade de eliminar os radicais livres, atua como
antioxidante
e um limpador de radicais livres, e reduz a peroxidação lipídica, o que diminui o tis-

processar níveis de
Os constituintes EROs e inibe
ginkgolídeos a peroxidação
estão lipídica
envolvidos nos da de
efeitos membrana. Tanto
eliminação o flavonóide /
de antioxidantes
quanto olivres.
radicaisdo
efeitos EGb. Os flavonóides reagem preferencialmente com radicais hidroxila [17] e
íons de metais pesados da transição pró-oxidante quelato [18], que consequentemente inibe
a formação de novos radicais hidroxila. Atividade antioxidante significativa é conseqüência
atualmente, um dos efeitos protetores mais analisados do EGb no SNC e na
sistema circulatório.
Um extrato pode eliminar significativamente os radicais livres de oxigênio (superóxido,

hidro-peróxido de hidrogênio e hidroxila) e também mostrou ser um inibidor da
radicais
NADPH-oxidase. A atividade de eliminação de radicais peróxidos do EGb tem sido
comprovado também em lipossomas e lipoproteínas humanas, que se acredita estarem
envolvidos
em peroxidação lipídica e aterogênese humana [19]. Além disso, vários estudos
mostraram que o EGb é capaz de reduzir a lipoperoxidação endógena [20, 21] e pode
alterar a atividade de enzimas antioxidantes endógenas como a catalase (CAT) e
peróxido dismutase (SOD) no hipocampo, estriado e substância negra (SN)
e diminuir a lipoperoxidação no hipocampo de ratos [22]. No pré-tratamento sinaptossomal
rações do estriado de camundongos, o EGb761 demonstrou prevenir a alteração
do sistema de captação de dopamina neuronal e as modificações da memória
fluidez da brana induzida por um sistema ascórbico de ácido pró-oxidante / Fe2 + [23, 24]. o
A fração flavonóide de EGb761 foi implicada nessas proteções. Esta eficácia
também foi observado in vivo. Assim, os neurônios dopaminérgicos foram protegidos contra a
neurotoxina MPTP quando os camundongos receberam EGb761 2 semanas antes da ingestão da
neurotoxina
fundido periférica através de uma minibomba osmótica por 7 dias [24]. A inibição de
atividade de monoaminooxidase (MAO) por EGb761 pode estar envolvida nessa
[25]. Em um modelo experimental de quebra de fosfolipídios induzida por hipóxia,
verificou-se que o bilobalido, um constituinte de sesquiterpeno lactona de EGb761, inibia
ativação da fospolipase A2 induzida pelo receptor de NMDA e liberação de colina em
fatias do hipocampo [26]. O EGb pode desempenhar um papel protetor na homeostase da
inflamação e estresse oxidativo, na prevenção de danos à membrana celular causados
pelos radicais livres e na modulação da neurotransmissão [1].
Como mostrado por Ni et al. [27], EGb761 pode impedir a apopulação induzida por radical
tosehidroxil
em neurônios cultivados. Numerosos estudos mostraram que o EGb761 sozinho ou
administrado com outros compostos com propriedades antioxidantes, como vitamina E
fornece proteção significativa da integridade da membrana, diminui a lipoperoxidação
e afeta positivamente a função imune [20]. Esta é uma das razões pelas quais o EGb é
utilizado no tratamento precoce da doença de Alzheimer para interromper o tratamento proposto
estresse oxidativo associado à doença [28]. Além disso, foi estabelecido
Bastianetto [29], que o EGb tem um efeito protetor contra a toxicidade induzida por NO
células hipocampais e causa depressão significativa da agregação plaquetária induzida
pela fração ginkgolide b de EGb com menor incidência de trombose venosa
sis [30].
O tratamento da isquemia medular lombar pode ter efeitos clínicos muito importantes
implicações. Mechírova e Domorakova [31] demonstraram neuroprotecnia razoável
efeitos positivos do EGb pela análise histoquímica da atividade da NADPH-diaforase (NOS-
atividade semelhante) em segmentos da medula espinhal lombar em coelhos submetidos a 30
min
isquemia e reperfusão de 24 horas. Foi observada redução do dano por reperfusão
e foi baseado na atividade de eliminação de EGb em relação aos radicais livres produzidos
durante isquemia / reperfusão (I / R) da medula espinhal. O número de NADPH-d-
neurônios positivos em seções do segmento L5 da medula espinhal foram elevados em
a medula espinhal isquêmica e os coelhos expressavam paraplegia completa. Pré-tratamento
por EGb por 7 dias causou o desaparecimento da paraplegia e a atividade do NADPH-d no
sangue
vasos e neurônios foram observados, semelhante aos controles. Os autores propuseram
que é a propriedade eliminadora de radicais livres do EGb que diminui os radicais livres
produzido durante a I / R e reduz os danos à reperfusão [31].
O insulto cerebral I / R induz a inibição da tradução geral de proteínas no
neocórtex, bem como no hipocampo altamente sensível, onde, sem proteção,
a inibição da síntese de proteínas persiste até a morte dos neurônios [32]. Curiosamente,
o mecanismo de proteção de danos isquêmicos por EGb foi estudado medindo-se
a extensão em que a inibição da tradução ocorre em ratos. Assim, devido ao seu antioxi-
dante e antirradical, pode reduzir significativamente a inibição induzida por I / R de
tradução no neocórtex, bem como no hipocampo altamente sensível. EGb,
com sua capacidade de proteger o mecanismo de tradução, permite que os recém-sintetizados
mRNAs sejam traduzidos em proteínas funcionais, permitindo que o gene alterado
pressão para ser eficaz. Ratos pré-tratados com EGb na dose de 40 mg / kg / d por 7 dias
foram submetidos a um modelo de oclusão de 4 vasos de isquemia transitória do

20 minutos seguidos de 30 minutos, 4 h ou 7 dias de reperfusão. A isquemia induziu a inibição
adetaxa de síntese de proteínas. A capacidade de reiniciar a proteossíntese foi significativamente
reduzido no córtex frontal e hipocampo em animais tratados com EGb. Além disso,
como mostrado pela coloração com Fluoro-Jade B, alivia a neurodegeneração e aumenta
número de neurônios sobreviventes no hipocampo altamente sensível [12].
No mesmo paradigma de dano isquêmico global, a administração oral profilática
A administração de EGb na dose de 40 mg / kg / d por 7 dias mostrou proteção eficiente dos
neurônios, particularmente nas células piramidais CA1 mais vulneráveis após 20 minutos de
isquemia. Embora a isquemia seja letal para a maioria das populações da piramidal CA1
camada celular, o pré-tratamento com EGb aumentou o número de imunorreativos NeuN
(neurônios sobreviventes), apesar de um número semelhante de astrócitos reativos imunológicos
marcado para GFAP (proteína ácida fibrilar glial) no estrato oriens e estrato
lacunoso e molecular [33]. Conforme relatado pelos autores, a inibição da
A formação radical oferecida pelo EGb pode explicar a proteção dos mais vulneráveis
células piramidais CA1 contra danos isquêmicos.
Em nosso próprio laboratório, avaliamos a atividade antioxidante do EGb761 in vitro
experimentos. A formação de substâncias reativas à TBA (TBARS) foi utilizada como
índice de lipoperoxidação (LPO) em todas as membranas do cérebro anterior [34]. O grau de
per-
oxidação (índice de lipoperoxidação LPO) aumentou gradualmente com o aumento do tempo
(30 a 60 min) de incubação no meio contendo 0,1 mmol / l de FeSO / EDTA
4
mais 1 mmol / l de H O / mg de proteína. A adição de 50 ou 100 μ l / ml EGb761 signifi-
2 2
protege mal a geração de produtos LPO nas membranas cerebrais. Além do que, além do mais,
modificações oxidativas nas proteínas medidas pelo conteúdo do grupo sulfidrila total
nível foi protegido até 75 a 81% através da adição de 50 ou 100 μ l / ml EGb.
A isquemia cria várias condições que podem ser responsáveis pelo aumento da produção
líquidade radicais livres ou comprometimento das defesas celulares que normalmente
produção
proteger contra tais danos. A produção massiva de radicais livres durante I / R foi
observado em muitos estudos por medições indiretas de captura de spin e quimiolu-
miniscência [35]. Em nosso laboratório, provamos que o I / R global transitório do cérebro
anterior
induziu considerável lipoperoxidação e formação de lipoperoxidação dependente
produtos e produtos oxidativos diretos de proteínas neurais. A formação de produtos
dependia do tempo e culminou em um período de reperfusão posterior, onde
morte neuronal pode ser observada [36-38]. No estudo em nosso laboratório realizado
em todas as membranas teciduais, a isquemia do cérebro anterior causou um aumento pequeno,
masLPO
da significativo
avaliada pelo nível de substâncias reativas tiobarbutúricas (TBARS) e
por medição da fluorescência do conjugado de lisina. O nível TBARS da vergonha
animais operados tratados com EGb expressaram um nível mais baixo de TBARS e no
período de reperfusão alcançou valores levemente deprimidos (em cerca de 11%)
animais não tratados. Além disso, o insulto isquêmico causou um aumento significativo nos
níveis
da fluorescência de Lys, que foi pronunciada após 24 h de reperfusão. Observação-
tratamento in vivo com intensidade de fluorescência reduzida de EGb, o que sugere
uma atividade anti-LPO após insulto isquêmico [34].
O insulto isquêmico induz modificações oxidativas na estrutura das proteínas, como
ditado pela medição de mudanças nos níveis do total de grupos com SH e alterações
em triptofano (Trp) e fluorescência de bitrosina. Embora a isquemia significativamente
alterou o nível de grupos SH durante a reperfusão, o tratamento com EGb causou
notável reversão do nível do grupo SH para condições não isquêmicas. Similarmente,
como mostrado por uma análise da intensidade de fluorescência de Trp e isquemia de bitrosina
as alterações induzidas aumentaram com o tempo após o insulto isquêmico. Pré-tratamento com
EGb
induziu recuperação parcial, mas significativa, da intensidade da fluorescência de Trp e bitrosina
em comparação com animais não tratados. Estes resultados sugerem que EGb761
possui atividade antioxidante potente e pode atuar como um fator importante que atenua
oxidação proteica induzida por I / R. As propriedades protetoras do EGb761 suportam sua
potenciais ações benéficas contra patologias cerebrais induzidas por isquemia que
provavelmente estão associados aos efeitos deletérios de espécies reativas de oxigênio /
nitrogênio
desequilíbrio [34].
Curiosamente, as mudanças oxidativas das células neurais induzidas por um breve
episódio isquêmico apareceu principalmente no período posterior de reperfusão, que é muito
semelhante ao curso temporal da vulnerabilidade neuronal avaliada histopatologicamente
[39] Além disso, as alterações oxidativas das proteínas também seguem distúrbios na
oxigenação.
equilíbrio antioxidante / antioxidante e depressão das atividades enzimáticas dos principais
enzimas importantes, como a superóxido dismutase, detectadas em estágios posteriores após a
isquemia
insulto em ambos os gerbos e ratos [40, 41]. Assim, alterações oxidativas das proteínas neurais
após IRI pode explicar pelo menos parcialmente distúrbios funcionais pós-isquêmicos
mecanismos de transporte de íons ronais [42] e inibição induzida por isquemia dos pro-
teossíntese [32, 43], ambas implicadas em danos às células neuronais e / ou
recuperação de insulto isquêmico.
Várias linhas de evidência sugerem que o EGb permite que as mitocôndrias mantenham seus
atividade respiratória sob condições isquêmicas [44] e pode desempenhar um papel protetor
a homeostase da inflamação e estresse oxidativo [22]. O antioxidante e
capacidade tirádica é pelo menos parcialmente responsável por uma redução significativa
inibição induzida da tradução no neocórtex e hipocampo, onde, sem
proteção, a inibição da proteossíntese persiste até a morte dos neurônios [32].
A atividade de eliminação de radicais livres do EGb foi comprovada em diferentes
e estudos in vivo [21, 45, 46].

17.3.2 Outros efeitos anti-isquêmicos
Estudos recentes usando gerbos, camundongos e ratos forneceram algumas dicas sobre a
ação benéfica do EGb. Na isquemia cerebral induzida experimentalmente, um tratamento 7-d
reduziu o grau de dano no SNC induzido pela liga da artéria cerebral média
[46, 47]. Em um paradigma de isquemia semelhante, outros pesquisadores descobriram que
protegida contra a morte neuronal na área CA1 do hipocampo do cérebro do gerbil [15]; uma
estudo de acompanhamento revelou que a proteção se estendia às células do lobo frontal [47].
Além disso, usando o modelo de camundongo mutante de Alzheimer (Tg2576), o tratamento
6com EGbmelhorou
meses para significativamente o desempenho cognitivo espacial, sem afetar o
concentrações tral de β- amilóide [48]. Verificou-se que o EGb poderia aumentar o rato
fluxo sanguíneo cerebral [49] e melhora da memória isquêmica em camundongos [50].
Várias linhas de evidência sugerem que o EGb alivia o dano subcelular da
isquemia bral [51] e permite que as mitocôndrias mantenham sua atividade respiratória
sob condições isquêmicas [44]. O EGb pode desempenhar um papel protetor na homeostase
inflamação e estresse oxidativo e na prevenção de danos à membrana celular
idade causada por radicais livres e modulação da neurotransmissão [1]. Como mostrado por
Ni et al. [27], EGb761 pode prevenir a apoptose induzida por radical hidroxil em culturas
neurônios. O EGb pode prevenir e tratar danos agudos de isquemia cerebral. A respeito de
Na regulação induzida por egb da utilização de glicose cerebral, o bilobalido aumenta a
razão de controle piratório das mitocôndrias, protegendo contra o desacoplamento dos
fosforilação, aumentando assim os níveis de ATP, resultado suportado pela
constatando que o bilobalido aumenta a expressão do DNA mitocondrial codificado
Subunidade COX III da citocromo oxidase [1]. É claro que um bloco irreversível de
síntese protéica no campo CA1 seletivamente vulnerável do hipocampo necessário
leva à morte de neurônios. Contudo, a prevenção da inibição persistente
A tradução não garante a sobrevivência dos neurônios CA1 [32]. Mecanismos que permitem
neurônios para sobreviver, obviamente incluindo a remodelação da expressão gênica, não
ficou claro até agora. O EGb, com sua capacidade de proteger máquinas translacionais, permite
mRNAs recém-sintetizados para serem traduzidos em proteínas funcionais, permitindo
a expressão gênica alterada seja eficaz.
O efeito antiedema do EGb é um aspecto de seus potenciais efeitos terapêuticos
isso não foi amplamente investigado. A primeira indicação de inibição de substâncias tóxicas
A formação de edema na substância branca induzida pela trietilestanho neurotóxica
já em 1986 por Otani [52], e trabalhos posteriores provaram o efeito benéfico do EGb
no edema cerebral induzido também pelo brometalina, uma toxina [53] e pela hipertermia
mia [54]. De todos os constituintes do EGb, o Ginkgolide B foi sugerido como um ativo
fator. Em um estudo muito recente de Mdzinarishvili et al. [55], o efeito antiedema de
bilobalido, outro constituinte do EGb, foi testado tanto in vitro (oxigênio-glicose
privação nas fatias do hipocampo) e in vivo (oclusão da artéria cerebral média
em camundongos). O pré-tratamento de camundongos com bilobalido (10 mg / kg ip) não
apenas
reduziu a área de infarto em 43% [conforme julgado pelo cloreto de 2,3,5-trifeniltetrazólio
(TTC)] e formação de edema em 70%, mas também reduziu a água do prosencéfalo
conteúdo no hemisfério isquêmico em 57%.
No entanto, como os autores mostraram por medição do teor de água, o bilobalido

parece não bloquear o transporte de água e seu efeito é seletivo para a formação de edema
induzida por isquemia. O mecanismo molecular do efeito antiedema da bilobos-
+
alida pode envolver
+ a proteção descrita da energética mitocondrial e Na ,
Atividade da K -ATPase em condições isquêmicas [56, 57] ou através da interferência de
entrada em fluxos de cloretos [58]. Além disso, o bilobalido aumenta a expressão de
bilobalida
fatores de crescimento glial em culturas astrogliais e, portanto, astrócitos, com sua contribuição
ao edema tecidual, podem ser os alvos potenciais do bilobalido [59].
Embora o mecanismo do EGb761 não seja claro, é possível que suas ações sejam
relacionados a mitocôndrias e apoptose porque estudos anteriores descobriram que a caspase
expressão foi alterada [46, 60]. Isso é potencialmente importante, pois as mitocôndrias
desempenham um papel fundamental na apoptose para as vias intrínseca e extrínseca [61]. o
vias intrínsecas e extrínsecas não ocorrem independentemente in vivo, mas estão ligadas
em diferentes pontos, um dos quais é o complexo bax / bcl-2 - um apoptótico para
índice apoptótico [62]. A oligomerização do bax facilita sua inserção no exterior
mitocondrial, desencadeando a liberação do citocromo c, que promove a
tose. Por outro lado, o bcl-2 forma complexos com o bax de tal maneira que a liberação
do citocromo c é inibido para prevenir a apoptose. Portanto, a proporção de bax / bcl-2

évias
crucial na determinação
extrínsecas [62]. Pelodo progresso
menos da apoptose
dois estudos, de Lucelular, tantoe para
et al. [63] o intrínseco
Loh et al. [64] quanto
corroboram a suposição de um efeito protetor antiapoptótico baseado em mitocôndrias
de EGb. Lu et al. [63] investigaram os níveis de marcadores apoptóticos em seis regiões do
cérebro
após isquemia global induzida em camundongos acelerados por senescência (SAMP8). A 4-d
O tratamento com EGb diminuiu significativamente as proporções bax / bcl-2 em todas as
regiões do cérebro
ratos jovens (1 mêsem
de idade) e idosos (16 meses), e os autores sugerem
que a razão bax / bcl-2 fornece um índice adequado de apoptose e modulação de
esses marcadores podem explicar a ação neuroprotetora do EGb761. Curiosamente, o
A ação benéfica do EGb foi eficaz, apesar do processo acelerado de envelhecimento no
estudos futuros da relação bax / bcl-2 no cérebro de animais e humanos
deve ser conduzido. Uma vez que o efeito protetor do EGb761 também foi regional
global em camundongos idosos (16 meses) e jovens (1 mês), isso poderia
explicar por que EGb761 mostrou efeitos protetores para diferentes doenças neurológicas
como as doenças de Parkinson [65] e Alzheimer [66], que envolvem diferentes
áreas do cérebro. A notável proteção cerebral do EGb foi comparada com a
Losartan anti-hipertensivo em ratos acariciados. Ambos os agentes foram administrados
oralmente
(EGb = 50 mg / kg / d) 1 semana antes da indução do acidente vascular cerebral pela artéria
cerebralOs
clusão. média
níveis de mRNA e de proteína dos genes pró-apoptóticos (receptor AT2,
Fas, Bax e Bcl-xS) apresentaram redução significativa nos dois pré-tratamentos
para o grupo de veículos. Além disso, a diminuição do número de células apoptóticas
identificado pelo ensaio TUNEL indica um efeito terapêutico potente e promissor do EGb
para tratamento de AVC, pelo menos em experimentos com animais [64].
Além disso, o efeito neuroprotetor do EGb pode estar correlacionado com o seu efeito
na síntese de glicocorticóides - os ginkgolídeos A e B inibem a síntese de corticosteróides
e restaurar a capacidade de se adaptar ao estresse, reduzindo a LPO e a concentração de
fosfolipídios
barraca no cérebro [67]. Outro mecanismo de neuroproteção evocada por EGb envolve
manter um equilíbrio entre aminoácidos inibitórios / excitatórios [68],

antagonismo do receptor do fator de ativação [69], a capacidade de inibir a pro-
+
atividade da teína
+ cinase C [29] e proteção contra alterações induzidas por isquemia do Na ,
Atividade de K -ATPase [56]. Finalmente, o EGb protege os neurônios contra a excitação de
toxicidade
glutamato. [70] e contra a apoptose (morte celular) induzida pela proteína β- amilóide,
fator patogenético conhecido no envelhecimento cerebral patológico [71].
O bilobalido, um constituinte do EGb, aumenta a taxa de controle respiratório de
tocôndrias, protegendo contra o desacoplamento da fosforilação oxidativa,
aumento dos níveis de ATP. Esse resultado metabólico é corroborado pelo achado de que
alida aumenta a expressão da subunidade COX III codificada por DNA mitocondrial
da citocromo oxidase [1]. É claro que um bloco irreversível de proteínas sintetiza
no campo CA1 seletivamente vulnerável do hipocampo leva necessariamente a
a morte dos neurônios. Contudo, a prevenção da inibição persistente da tradução
não garante a sobrevivência dos neurônios CA1 [32]. O efeito adicional do EGb na
A comunicação da junção de gap induzida por MCAO foi estudada no mRNA e
tein níveis de conexão 43 e comunicação intercelular da junção de gap de astrócitos
(GJIC) induzida por hipoxia-reoxigenação. Pré-tratamento com EGb (100 mg / l) para
7d impediu significativamente a inibição da GJIC por hipoxia-reoxigenação
pela expressão melhorada de Cx43, levando a um déficit neurológico aprimorado [72].
Alterações nos metabólitos relacionados à energia no estriado de gerbos submetidos a
isquemia cerebral crônica por 60 minutos após o pré-tratamento com EGb761 e FK506, um
inibidor da fosfatase calcineurina dependente de cálcio, foram investigados usando
crodiálise. As reduções observadas na glicose (10% da linha de base) e na
20% da linha de base) e aumento de lactato (60% da linha de base) durante
isquemia foi significativamente preservada pelo tratamento com EGb761 e pela combinação
terapêutica nacional (EGb761 e FK506), que sugere que a preservação de energia
metabolismo durante a I / R cerebral pode contribuir para os efeitos neuroprotetores da
EGb [11].
Uma precaução muito importante em relação à atividade neuroprotetora do EGb
é comunicado pelo estudo de da Lima et al. [73] Esses autores não foram capazes
mostrar uma redução no tamanho do infarto cerebral em ratos após MCAO transitório em
condições
febre sem precedentes induzida por isquemia. Aguda (200 mg / kg) ou crônica (100 mg / kg,
uma vez ao dia, por 14 dias) tratamento com EGb em combinação ou não com antipirético
a dipirona antes do insulto isquêmico falhou em reduzir o tamanho do infarto. Os autores
alertam
contra ter grandes expectativas sobre a possibilidade de tratar um AVC com EGb. Há sim
muita evidência bioquímica, mas pouquíssimos estudos em modelos animais in vivo, que
demonstram neuroproteção induzida por EGb contra dano isquêmico regional [74]. No
Nesse contexto, Liu [75], pesquisando ensaios clínicos relevantes (COCHRANE, PubMed,
EMbase) e registros de pesquisa, não encontraram nenhuma evidência convincente dos ensaios
de
qualidade metodológica suficiente para apoiar o uso rotineiro do extrato de Ginkgo biloba
para promover a recuperação após acidente vascular cerebral humano. Randomizados de alta
qualidade e em largasão
ensaios controlados escala
necessários para testar sua eficácia.
Agradecimentos Este documento foi apoiado por doações: VEGA 3380/06, MVTS COST B30 e
WCE 0064/07.

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Os (suplemento
autores concluíram
1): S78que o uso de fármacos em pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente
59 da fórmula
Zeng não deve
LX, Zhou ser utilizado.
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Capítulo 18
Modulação metabólica da vitamina E em plantas
1 1 1 2
Guo Juan , Gongshe Liu , Chen Shuangyan e Amina A. Aly
Resumo Tocoferóis, antioxidantes lipossolúveis conhecidos coletivamente como vitamina

E, são sintetizados apenas por organismos fotossintéticos. Esses compostos desempenham
papéis importantes na nutrição e saúde humana. Durante a década passada, os genes envolvidos
na via de síntese da vitamina E nas plantas foram isoladas. Portanto, é
tornando-se importante manipular esses genes de síntese de vitamina E para melhorar a vitamina
E conteúdo para necessidades humanas por engenharia metabólica em plantas. Neste capítulo,
nós
resumir os recentes progressos na engenharia metabólica da vitamina E em plantas e
apresentar a perspectiva de alterar o fluxo metabólico da vitamina E no futuro.
Palavras-chave Engenharia metabólica · Vitamina E · Plantas
Abreviações
HPPD ρ- hidroxifenolpiruvato dioxigenase

Fitil-transferase homogentizada de HPT
HGGT geranilgeranil transferase do ácido homogentísico
TC Tocoferol ciclase
γ -TMT metiltransferase de γ- tocoferol
VTE1 Codificação de uma tocoferol ciclase
VTE3 Codificação de uma 2-metil-6-phytylbenzoquinol Methyltransferase
VTE4 Codificação de uma y- tocoferol-metiltransferase
ZFP-TFs Fatores de transcrição sintética de dedo de zinco
TF Fator de transcrição
α- T α- tocoferol
γ -T γ- tocoferol
PDH Pré-fenato desidrogenase
G. Liu (B)
Laboratório-chave de fotossíntese e fisiologia molecular ambiental, Instituto de Botânica,
Academia Chinesa de Ciências. 20 Nanxincun, Xiangshan, distrito de Haidian, 100093 Pequim,
PR China
e-mail: liugs@ibcas.ac.cn


334 G. Juan et al.
tyrA Pré-hidrato desidrogenase bifuncional bacteriano

VTE2 Fitil-transferase homogentizada
GGH Difosfato de geranilgeranil hidratase
18.1 Introdução
O conceito de manipulação da via metabólica com o objetivo de dotar

croorganismos com propriedades desejáveis é realmente muito antigo. Engenharia metabólica
surgiu com a recombinação de DNA como a tecnologia capacitadora. Inicialmente atenção
focalizou, quase que exclusivamente, o lado sintético desse campo: expressão de
novos genes em várias células hospedeiras, amplificação de enzimas endógenas, deleção
genes ou modulação da atividade enzimática, desregulação transcricional ou enzimática
etc., como tal, a engenharia metabólica foi, em grande parte, a tecnologia
manifestação tecnológica da biologia molecular aplicada, com muito pouca
conteúdo [1]. Stephanopoulos et al. [1] definiram engenharia metabólica como o direcionado
melhoria da formação do produto ou propriedades celulares através da modificação
reações bioquímicas específicas ou a introdução de novas reações com o uso de
tecnologia de DNA recombinante.
A engenharia metabólica em plantas envolve a modificação de patógenos endógenos
maneiras de aumentar o fluxo em direção a moléculas desejáveis específicas. Dando um
exemplo,
Ye et al. [2] produziram plantas transgênicas superexpressando o gene da fitoeno sintase
PSY, o narciso licopeno β ciclase gene Lvy-B, e o Erwinia fitoeno desat-
urase o gene crtI para produzir um alto nível de acúmulo de β- caroteno no arroz transgênico
sementes. "Arroz dourado" é outro bom exemplo do uso da engenharia metabólica
melhorar o conteúdo de vitamina A da planta, que tem sido aclamado como um
avanço na qualidade dos nutrientes das plantas.
A vitamina E é importante para a saúde humana e animal e sintetizada apenas em
plantas superiores e outros organismos fotossintéticos oxigenados [3-5]. Para humanos e
saúde animal, o α- tocoferol tem a maior atividade de vitamina E [6], em parte porque
é retido no corpo humano em preferência a outros tocoferóis e tocotrienóis [7].
A função da vitamina E em mamíferos é atuar como um limpador de radicais livres para
oxidação lipídica hibitante. Uma alta ingestão de vitamina E está associada a uma diminuição
risco de certos tipos de câncer e doenças neurodegenerativas e cardiovasculares [8]. Pele-
além disso, novas funções da vitamina E como anti-hipercolesterolêmico e imunossupressor.
agente timulatório foi proposto [9].
No entanto, espécies e tipos de tecidos vegetais variam muito em seu total de tococro-
conteúdo e composição do manol. As oleaginosas são a fonte mais rica de vitamina E, com
níveis totais variando tocochromanol 330-2000 μ g por grama de óleo [12]. o
A principal forma de vitamina E nas oleaginosas é o γ- tocoferol. Infelizmente, a vitamina E
A atividade do γ- tocoferol é apenas um décimo da do α- tocoferol. No entanto, em verde
folhas de plantas mais altas, o teor total de tococromanol é muito baixo, mas a proporção
A concentração de α- tocoferol é alta [10].

336 G. Juan et al.
É necessário aumentar a produção de vitamina E através da engenharia de plantas

para atender à demanda de consumo humano. Numerosos estudos foram
realizado neste campo, levando a muitos exemplos de sucesso do aumento da vitamina
E produção. A ingestão elevada de tocoferol também foi relatada para reduzir a ocorrência de
gravidade e gravidade de várias doenças, incluindo doenças cardíacas, alguns tipos de câncer,
doenças neurodegenerativas e cataratas [11].
A dose diária recomendada (RDA) para vitamina E foi originalmente estabelecida em
8 e 10 mg de tocoferol para mulheres e homens adultos, respectivamente. A nova RDA tem
foi aumentado para 15 a 30 mg para homens e mulheres [12]. Esses valores podem ser obtidos
ingerindo uma grande variedade de alimentos ricos em vitamina E. No entanto, a ingestão diária
de vitaminas
min E acima da RDA (100 a 1000 unidades internacionais) evita doenças cardiovasculares
alguns cânceres, melhora a função imunológica e retarda a progressão da doença
uma série de condições humanas degenerativas [9]. Por causa desses benefícios à saúde,
existe um interesse considerável em aumentar o teor de vitamina E e alterar sua composição
posição a favor do α- tocoferol por engenharia metabólica em plantas [12-15, 18].
18.2 História da vitamina E
A vitamina E foi descoberta na Universidade da Califórnia em Berkeley em 1922

(Tabela 18.1). Desde a sua descoberta, os tocoferóis e tocotrienóis constituintes têm
foi estudado intensivamente.
18.3 Estrutura da vitamina E
A vitamina E consiste em uma mistura de tocoferóis e tocotrienóis (Fig. 18.1), e todos os

são derivados do 6-cromanol com uma cadeia lateral alifática. Os quatro tocoferol
R1
HO
A. Tocoferóis CH 3 CH 3 CH
3
CH
3
R O CH 3
2
CH 3
R1
HO
B. Tocotrienóis CH CH CH 3 CH 3
3
3
R2 O CH
3
CH
3
Fig. 18.1 Estruturas de tocoferol e tocotrienol
homólogos ( α -, β -, γ - e δ -) possuem uma cadeia lateral de C fitol completamente saturada

16
Considerando que os tocotrienóis ( α -, β -, γ - e δ -) têm uma cadeia isoprenóide semelhante
[15],
três ligações duplas [16]. Os tocoferóis individuais são nomeados de acordo com a posi-
contendo

eδ-número de grupos
tocoferóis metila
contendo três,no aneldois
dois, fenol, com
e um α -, βmetil,
grupos -, γ -respectivamente.
e
Essas diferenças estruturais determinam a atividade biológica, sendo os a- homólogos a
mais biologicamente ativo. O α- tocoferol predomina nas folhas de plantas superiores,
enquanto o γ- tocoferol é frequentemente a principal forma nas sementes [17].
18.4 Via Biossintética da Vitamina E em Plantas
A via biossintética da vitamina E nas plantas foi elucidada há mais de 30 anos. O to-
coperóis são sintetizados exclusivamente em organismos fotossintéticos, incluindo
plantas; quantidades significativas são encontradas em todos os tecidos verdes, mas ocorrem
predominantemente
em sementes [114]. Nas plantas, a biossíntese de tocoferol ocorre no plastídeo, e a
enzimas estão associadas ao invólucro plastidial [40, 41]. A Figura 18.2 mostra o
via biossintética da vitamina E em plantas [111].
Ácido homogentísico (HGA) e fitildifosfato (PDP), derivados de substâncias citosólicas
metabolismo de aminoácidos aromáticos e via plastídica da desoxililulose 5-fosfato,
respectivamente (phytyl-PP para tocoferóis e GGDP para tocotrienóis) [42], servem como
precursores da biossíntese de vitamina E.
O primeiro passo envolve a produção do grupo principal aromático, HGA, a partir de
ácido ρ- hidroxifenilpirúvico (HPP) pela enzima ácido ρ- hidroxifenilpirúvico
dioxigenase (HPPD) [26, 28, 43-46]. A seguinte reação comprometida, a prioridade
de HGA com PDP, resultando na formação de 2-metil-6-fitil-
benzoquinol (MPBQ), é catalisado pela fitiltransferase homogentizada (HPT),
codificado por slr1736 em Synechocystis sp. PCC 6803 ( Syn-vte2 ) ou em Arabidopsis
pelo gene da vitamina E2 ( At-VTE2 ). Algumas espécies de plantas, como dendezeiros, milho e
tabaco, acumulam quantidades substanciais de tocotrienóis. Essas plantas podem abrigar
uma isoforma VTE2 exibindo uma especificidade de substrato alterada, com preferência
difosfato de geranilgeranil (GGDP) em vez de PDP [47]. Isso resulta na privação
de HGA com GGDP para formar 2-metil-6-geranilgeranilbenzoquinol (MG-
GBQ), um precursor do tocotrienol.
Em Arabidopsis, o destino metabólico do produto da reação VTE2, MPBQ ou MG-
GBQ, é determinado pelas atividades enzimáticas relativas da tocoferol ciclase
(TC) e a metiltransferase MPBQ (MGGBQ) (MPBQ MT) codificada pelo
Locos VTE1 e VTE3, respectivamente. Após a metilação por MPBQ MT, o TC converte
MPBQ e DMPBQ para δ - e γ- tocoferol, respectivamente (e também cicliza a cor
respondendo intermediários geranylgeranylated para formar δ - e γ -tocotrienols).
O produto da reação VTE3, 2,3-dimetil-5-benzoquinol, serve como substrato
para VTE1 para formar y- tocoferol. Essa enzima também utiliza MPBQ como substrato,
sultando na formação de δ- tocoferol. No entanto, a ligação entre o fenótipo
biossíntese de tocoferol não foi estabelecida naquela época e continua sendo
Enganoso.
338 G. Juan et al.

A reação final para converter δ - e γ- tocoferol em β - e α- tocoferol é

catalisada pela γ -metiltransferase ( γ -TMT), codificada por VTE4, e δ - e
γ- tocotrienóis em β - e α- tocotrienóis [17, 34, 40, 48, 49].
18.5 Estratégias para a engenharia metabólica da vitamina E em plantas
A engenharia metabólica nas plantas é geralmente definida como o redirecionamento de um ou

mais reações enzimáticas para produzir novos compostos em um organismo, melhora
de compostos existentes ou mediação da degradação de compostos. Apesar
progresso na descoberta de genes da via biossintética e em nossa capacidade de manipular
A expressão gênica em plantas transgênicas tem sido mais impressionante nos últimos dois
décadas, as tentativas de usar essas ferramentas para projetar o metabolismo das plantas
encontraram
sucesso maisEmbora existam exceções notáveis, a maioria das tentativas de
limitado.
engenharia se concentraram em modificar a expressão de genes únicos que afetam
caminhos.
Existem três objetivos básicos da engenharia metabólica nas plantas: alta produção
de um composto específico desejado, baixa produção de um composto indesejado específico,
e a produção de um novo composto, por exemplo, uma molécula produzida
na natureza, mas geralmente não na planta hospedeira ou em um composto completamente
novo.
inclui este
duas estratégias complementares. (1) Introdução dos genes que codificam
zimas podem aumentar o fluxo através da via biossintética do tocoferol para
reduzir níveis elevados de tocols totais. (2) Introdução dos genes que codificam enzimas
pode afetar a composição dos tocóis e fazer do α- tocoferol a forma predominante
de vitamina E, de modo a elevar a atividade da vitamina E.
Existem dois objetivos básicos da engenharia metabólica da vitamina E nas plantas: (1)
aumentar o fluxo através da via biossintética da vitamina E para aumentar os níveis
tococromanóis totais e (2) alteração da composição do tococromanol em favor
de a- tocoferol. As abordagens para alcançar esses objetivos incluem superexpressão
combinações de genes únicos, múltiplos genes ou um fator de transcrição para estabelecer
controle monogênico ou multigênico na via biossintética da vitamina E, ou use
de RNAi / nocaute antisense de um gene que controla o fluxo de alguns outros metabólitos
caminho para aumentar o conteúdo ou alterar a composição da vitamina E
(Fig. 18.3).
Embora o progresso na descoberta de genes da via biossintética e nossa
capacidade de manipular a expressão gênica em plantas transgênicas tem sido mais
impressionante
Nas últimas duas décadas, tentativas de usar essas ferramentas para projetar o metabolismo das
plantas
encontrou um sucesso mais limitado. Embora existam exceções notáveis, a maioria das
tentativas na engenharia metabólica se concentraram em modificar a expressão de
genes que afetam as vias.
340 G. Juan et al.
Engenharia metabólica da vitamina E em plantas
Metas
Aumento do teor de vitamina E Modulando a composição da vitamina E
Abordagens

Superexpressão Superexpressão de Superexpressão RNAi / Antise
de gene único múltiplos genes de transcrição nse nocaute
combinação fato ou
Fig. 18.3 Estratégias de engenharia metabólica da vitamina E em plantas
18.6 Isolamento e identificação de genes na vitamina E

Caminho Biossintético
A via biossintética da vitamina E foi elucidada há vários anos, mas a

Os genes que codificam as enzimas da via foram identificados apenas muito
central (Tabela 18.2). As enzimas biossintéticas da vitamina E são encontradas em cloroplastos
[40],
[50-53] e cromoplastos [54].
As primeiras enzimas em potencial envolvidas na síntese de tocoferol são as
fenil piruvato dioxigenase (HPPD) e geranilgeranil difosfato redutase
(GGDPR). Uma única cópia do gene que codifica para a HPPD foi identificada em Dau-
cus carota, Arabidopsis thaliana , cevada ( Hordeum vulgare ) e Synechocystis
sp. PCC 6803 e é essencial para a biossin- tocoferol e plastoquinona
sis [26, 28, 45, 55-57]. HPPD é uma enzima citosólica [64]. HPPD e GGDPR foram
selecionados como enzimas reguladoras candidatas com base em observações in vivo mostrando
que
HGA e PDP podem ser fatores limitantes na biossíntese de tocoferol. Cultura de tecidos
estudos mostraram que HGA e PDP fornecidos exogenamente causaram
aumentos significativos na biossíntese de tocoferol [58]. A expressão de codificação de genes
HPPD, que é superexpressa nas folhas e sementes de Arabidopsis e de
bacco, prova que os níveis de HGA limitam a biossíntese de tocoferol [59, 60].
Em uma patente recente, Grimm e Tanaka [62] identificaram uma geranilgeranil redutase
cDNA (CHL P) de uma biblioteca de tabaco Lambda ZAP II cDNA. A enzima de
A geranilgeranil redutase está envolvida no metabolismo dos isoprenóides e funciona em duas
vias metabólicas: biossíntese de tocoferol e biossíntese de clorofila.
Outra enzima reguladora de fluxo importante é a fitiltransferase homogentizada
(HPT), codificado pelo locus da vitamina E2 (VTE2) de Arabidopsis . Os genes codificam
HPT foram identificados independentemente usando bioinformática em três diferentes
grupos em Synechocystis sp. PCC 6803 e Arabidopsis com base na semelhança de
sua sequência para clorofila sintase [32, 63, 64].
Tabela 18.2 Enzimas e genes envolvidos na biossíntese de vitamina E de diferentes espécies

Atividade enzimática Espécies Gene Locus Substrato Referência
Homogentizado Synechocystis Slr1736 HGA, PDP, [32, 63, 64]

Fitiltransferase (HPT) Arabidopsis At2g18950 VTE2, GGDP [32, 64]
HPT1
Homogentizado Arabidopsis HGA, PDP, [36]
geranilgeranil
transferase (HGGT) Cevada, arroz, trigo GGDP [47]
Homogentizado Arabiopsis At3g11950 VTE2- [84, 85]
paralog
prenildifosfato
transferase
2-metil-6- Synechocystis Sll0418 MPBQ, [73]
prenilbenzoquinol
metiltransferase Arabidopsis At3g63410 VTE3 MGGBQ [34, 74]
(PrBQMT)
Tocoferol / tocotrienol Girassol (D) MPBQ, [86]
ciclase (D) MGGBQ
(TC) Synechocystis Slr1737 [77]
Arabidopsis At4g32770 VTE1 [33, 77]
Tocoferol / tocotrienol Milho SXD1 δ -, γ - [78]
metiltransferase (TMT) Batata StSXD1 Tocoferol, [51]
Synrchocystis Slr0089 δ -, γ - [29]
Arabidopsis At1g64970 VTE4 Tocotrienol [29, 87]
Fitol quinase (PK) Perilla Slr1652 Phytol, [88]
Girassol At5g04490 VTE5 PMP [89]
Synechocystis [90]
Arabidopsis [90]
P-hidroxiperilpirúvico Synechocystis Slr0090 HPP [28, 45, 56]
ácido
dioxigenase (HPPD) Arabidopsis At1g06590 PDS1
O ácido homogentísico geranilgeranil transferase (HGGT) é um componente funcionalmente

diver-
forma gentil de HPT que exibe especificidade de substrato para GGDP em vez de PDP.
Os cDNAs que codificam HGGT, com 40 a 50% de identidade para Arabidopsis HPT, foram
isolados
de sementes de monocotiledôneas, como cevada, trigo ( Triticum aestivum ) e arroz
( Oryza sativa ). Os tocotrienóis nem sempre são sintetizados por espécies de dicotiledôneas,
observado por Cahoon et al. [47] Quando o gene HGGT da cevada foi superexpresso
nas folhas de Arabidopsis , os tocotrienóis se acumularam em níveis muito altos, enquanto que
os níveis de copherol não foram afetados. Isso indica que HGGT e HPT são altamente
específicos para seus substratos prenil, GGDP e PDP, respectivamente, e devem
pete um com o outro para HGA. Embora a superprodução de tocotrienóis claramente

mostra que o GGDP e o HGA estão disponíveis em abundância, o fato de o HGGT
A pressão não afeta a produção de tocoferol indica que o PDP deve ser limitante.
Portanto, a superexpressão da GGDP redutase pode aumentar a disponibilidade de PDP
significativamente e, assim, aumentam o fluxo do caminho.
342 G. Juan et al.
O papel do GGH em catalisar a conversão de GGDP em PDP em tocoferol

e a biossíntese da clorofila foi sugerida [10-13]. Estudos sobre Synechocystis
Mutantes de deleção de GGH e expressão anti-sentido de GGH em plantas de tabaco claramente
demonstram que o GGH é essencial para a biossíntese de tocoferol em bactérias e plantas
[65-67]. No entanto, a expressão transgênica de At-GGH sozinha ou a coexpressão
At-GGH com At-HPPD, Eh-TYRA e At-VTE2 em sementes de soja, não apresentaram
reduzir o teor de tocotrienol [68], sugerindo que uma via independente adicional
pode governar a síntese de PDP em plantas. Isto foi confirmado pelos primeiros relatórios de
presença de forte atividade de fitasol quinase em cloroplastos de folhas de espinafre e
cento de Arabidopsis mutante que codifica um gene de fitol quinase [40, 69]. O gene do fitol
quinase é essencial para a biossíntese de pelo menos 80% dos tocoferóis de sementes em Ara-
bidopsis [70], sugerindo que 80% da PDP para a biossíntese de tocoferol é catalisada
pela fitol quinase e até 20% do PDP é formado diretamente via redução da GGDP.
A atividade do MPBQ / MSBQ MT foi detectada no espinafre ( Spinacia ol-
eracea ) cloroplastos [41] e milho ( Zea mays ) e girassol ( Helianthus
mutus ) foram identificados com fenótipos que perturbam o MPBQ / MSBQ
Atividade de MT [71, 72]. MPBQ / MSBQ MT foi clonado a partir de Synechocystis PCC6803
(SLL0418) com base na similaridade de sua sequência com γ- TMT [34, 73]. Porque
o ortólogo da planta de SLL0418 não estava funcional, MPBQ / MSBQ MT foi clonado
a partir de Arabidopsis (VTE3) através da abordagem de clonagem com base em mapas usando
parcialfuncionais
alelos perda-dede plantas de Arabidopsis mutagenizadas com EMS [34, 74]. Curiosamente,
as duas proteínas de VTE3 e SLL0418 compartilhavam menos de 20% de identidade de
aminoácidos,
exibiram mas similares nas vias tocoferol e plastoquinona [34, 74],
atividades
sugerindo que a evolução convergente ocorreu nesta etapa do caminho em
cianobactérias e plantas. O VTE3 é a única enzima da via que também é
envolvidos na síntese de plastoquinona, que catalisa uma etapa fundamental da metilação em
ambos
síntese de tocoferol e plastoquinona (PQ) [34, 73-75]. A função essencial
VTE3 em duas vias metabólicas independentes pode aumentar o desafio de
engenharia de vias de copherol; como conjuntos intermediários alterados de tocoferol,
resultando
do em
fluxo aprimorado de tocoferol, pode levar à competição de substrato entre o MPBQ
ou MGGBQ e o precursor do plastoquinol MSBQ.
A função da tocoferol ciclase (CT) na biossíntese de tocoferol foi
com a ajuda da análise mutacional em Synechocystis [76, 77]. TC, codificado
pelos loci Arabidopsis VTE1, catalisa a formação do grupo de cromanol
das várias isoformas de tocoferol, DMPBQ ou MPBQ. Até agora, o TC tem sido
rificada e caracterizada apenas a partir da cianobactéria Anabaena variabilis [79].
Recentemente, genes que codificam para o CT de Synechocystis sp. PCC6803 (slr1737), Ara-
bidopsis thaliana ( VTE1 ) e milho (SXD1) foram clonados [33, 77, 78, 80].
A mutação dos genes VTE1, SXD1 ou slr1737 resultou em uma deficiência de tocoferol.
eficiência e acúmulo de 2,3-dimetil-6-fitil-1,4-benzoquinona (DMPBQ),
o que sugere que a atividade da CT é conservada evolutivamente entre plantas e
cianobactéria.
A γ- tocoferol metiltransferase ( γ- TMT), codificada por um locus VTE2 no
Arabidopsis , também foi descoberto através de análises bioinformáticas e con-
firmado pela análise mutacional em Synechocystis [29]. Uma abordagem baseada em genômica
foi usado para clonar γ- TMT, que é a enzima final na síntese de α- tocoferol.
O gene para γ- TMT no banco de dados genômico Synechocystis PCC6803 foi identificado
usando Arabidopsis HPPDase para iniciar uma pesquisa. Para identificar o gene γ- TMT
a partir de Arabidopsis , as Synechocystis y sequência da proteína -TMT foi utilizada para
pesquisar
o banco de dados de tag de seqüência expressa (EST) de Arabidopsis , resultando na descoberta
de um clone de cDNA com uma similaridade de sequência de aminoácidos de 66% com
Synechocys-
tis [29, 81].
O isolamento e a identificação das enzimas no biossintético da vitamina E
O caminho levou os pesquisadores a plantas de bioengenharia com melhorias na vitamina E
barraca e alterações em sua composição. Enquanto isso, loci quantitativos de vitamina E
Arabidopsis fornece informações sobre a regulação e / ou metabolismo da vitamina E em
plantas e tem ramificações claras para melhorar o conteúdo nutricional das culturas
através da seleção assistida por marcadores e engenharia metabólica [82].

18.7 Plantas de engenharia para melhorar o conteúdo de vitamina E
Vários grupos relataram a composição do conteúdo de tocoferol de engenharia em Ara-

folhas e sementes de bidopsis por superexpressão de várias enzimas da via
(Tabela 18.3) [29, 32, 47, 59, 64, 74, 91, 92].
A expressão específica de sementes de Arabidopsis VTE3 e VTE4 isoladamente ou em
nãoconjunto
altera significativamente o nível total de tocoferóis nas sementes transgênicas de soja, mas
teve um impacto dramático na composição do tocoferol [92]. Superexpressão do VTE3
sozinho aumenta os níveis de γ - e α- tocoferol da semente de soja e
reduz os níveis de δ - e β- tocoferóis. Como superexpressão de VTE4 em Ara-
bidopsis seed [29], a superexpressão de VTE4 em sementes de soja converte γ- tocoferol
quase completamente ao α- tocoferol, um aumento de sete vezes para 75% do total e
δ- tocoferol quase completamente em β- tocoferol, um aumento de dez vezes para 25% do
total. A superexpressão de VTE3 e VTE4 em conjunto mudou a composição do tocoferol.
de sementes de soja de apenas 10% de α- tocoferol a cerca de 90% de α- tocoferol.
A expressão sensorial do gene HPD da cevada, sob controle do promotor 35S,
resultou em um aumento de até duas vezes no teor de tococromanol das sementes de tabaco.
UMA
Um aumento semelhante foi obtido pela expressão sensorial do gene que codifica o HPT de
Synechocystis PCC6803 sob o controle do promotor de napina específico da semente [64].
Dufourmantel et al. expressaram um gene HPPD bacteriano sensível de Pseu-
domonas fluorescens em transformantes plastídeos de tabaco e soja. HPPD
acumula para aprox. 5% da proteína solúvel total em cloroplastos transgênicos de
ambas as espécies. Como resultado, os transformantes plastídeos de soja e tabaco adquirem uma
forte tolerância a herbicidas, com melhor desempenho do que os transformantes nucleares. Em
contraste,
a superexpressão da HPPD não teve impacto significativo no conteúdo de vitamina E da
folhas ou sementes, quantitativa ou qualitativamente.
A superexpressão de CHL P em plantas de tabaco resultou em quatro a seis vezes
aumento de duas a três vezes no nível de tocoferol nas folhas e sementes, respectivamente,
em comparação com as plantas de tipo selvagem. Curiosamente, as progênies transgênicas
tiveram
maior teor de tocoferol que o controle não transformado [62].
344 G. Juan et al.
Tabela 18.3 Engenharia metabólica e o nível potencial de vitamina E nas plantas

Fonte do gene Promotor usadoGene Espécies de plantasNível do produto
Referência
engenharia
A. thaliana 35S VTE1 A. folha thaliana 7 [102]

A. thaliana , Zea Napin VTE1 Semente de B.napus 0,28 [80]
mays
0,18
A. thaliana 35S VTE1 Folha de N.tabacum 10,2 [96]
A. thaliana 35S HPPD Synechocystis 7 [68]
A. thaliana, Laca Na HPPD, A. thaliana 1,78 [93]
E.herbicola Eh-tyrA
B.campestris 2,44 [68]
G.max 2,58
A. thaliana, Sac- 35S Na HPPD e Folha de N.tabacum 10 [91]
charomyces Sc-PDH
cerevisiae
Synechocystis sp. 35S Na HPPD e Synechocystis sp. 16,5 [68]
PCC6803 Eh-tyrA PCC6803
At-VTE2 e G. max seed 14,7
At-GGH
A. thaliana 35S HPPD, tyrA B.campestris 3.7 [68]
VTE2 semente
A. thaliana 35S HPPD, tyrA, A. thaliana 5 [68]
VTE2
35S HPPD & tyrA Sementes de A. thaliana1.8 [68]
G. max seed 2.6
A. thaliana Napin HPPD - 1.0-1.2 [60]
A. thaliana 35S HPPD A. thaliana 0,28 [59]
0,96-1,1 [68]
A. thaliana 35S HPPD Synechocystis sp. 7 [68]
Semente PCC6803
A. thaliana DC3 HPPD Sementes de A. thaliana1,28 [59]
H.vulgare 35S HPPD Semente de N.tabacum 2 [60]
H.vulgare 35S HGGT A. folha thaliana 10-15 [68]
Z.mays seed 6
Zea mays 35S HGGT Sementes de Zea mays 8 [68]
A. thaliana Napin HPT Sementes de A. thaliana 2 [22]
Synechocystis
sp. PCC6803
A. thaliana 35S HPT A. folha thaliana 3-4,4 [93]
Sementes de A. thaliana0,4
A. thaliana 35S HPT & γ - TMT Sementes de A. thaliana12 [93]
A. thaliana 35S γ -TMT Sementes de A. thaliana10 [93]
E.herbicola 35S TYRA Synechocystis 1.6 [68]
Napin A. thaliana 1,53
B.campestris 2,37
G.max 1.11
E.herbicola Napin TYRA - 1-1,4 [60]
E. herbicola 35S TYRA - 0,72-1,14 [60]
A. thaliana Napin GGH - 0,94-1,12 [68]
A. thaliana 35S GGH - 0,9-1,06 [68]


Fonte do gene Promotor usado Gene Espécies de plantas Nível do produto
Referência
engenharia
A. thaliana 35S VTE2 A. folha thaliana 4.4. [93]

A. thaliana 35S VTE2 G. max seed 1.4 [93]
Sementes de A. thaliana 1.8 [64]
[68]
A. thaliana Napin VTE2 - 1,29-1,53 [64]
Synechocystis sp. Napin VTE2 - 1.2-1.52 [64]
PCC 6803
Synechocystis sp. 35S VTE2 - 0,9-1,05 [68]
PCC 6803
A. thaliana 35S γ -TMT B.campestris 2 [98]
canola 2
A. thaliana 35S γ -TMT Latuca sativa L. 2 [99]
A. thaliana Napin MPBQ-MT & γ - G. max seed 5 [74]
TMT
Perilla frutrscens 35S γ - TMT G. max seed 4.8 [88]
Solanum 35S Zeaxantina Solanum 2 a 3 vezes α- T [113]
tuberoso epoxidase tuberoso
Sintético 35S ZFP-TFs A. thaliana Α- T 20 vezes [106]
N.tabacum 35S CHL P Folha de N.tabacum 4-6 [62]
Semente de N.tabacum 2-3
Em estudos de superexpressão, um aumento de dez vezes na atividade de HPT traduzido em

Aumento de 4,4 vezes nos níveis de tocoferol nas folhas, em relação às plantas do tipo selvagem
[93]. Semelhante
foram obtidos resultados em sementes, mas a magnitude do aumento do tocoferol foi
menor, variando de 0,4 a duas vezes em comparação com os níveis de tipo selvagem [93, 94].
Ambos
HPT1 e γ- TMT superexpressos em sementes resultaram em um teor total de tocoferol 12-
dobre mais alto que os tipos selvagens.
O gene HGGT do milho foi superexpresso em sementes de milho, levando a um aumento de
20 vezes
aumento dos níveis de tocotrienol, que se traduziu em um aumento de 8 vezes no total
cols (tocoferóis e tocotrienóis) [47]. Esse resultado é o maior aumento de
produção de col já observada nas plantas e aumenta significativamente o antioxidante
potencial do milho. Infelizmente, porque os tocotrienóis na dieta não são absorvidos como
bem como o α- tocoferol, o grande aumento nos níveis de tocotrienol observado no HGGT
a superexpressão de sementes de milho não agregou muito ao valor nutricional da vitamina E
essas plantas. No entanto, porque os tocotrienóis possuem atividade antioxidante in vitro
superior.
[3], plantas transgênicas com níveis elevados de tocotrienol podem ser usadas como fontes
de antioxidantes químicos para aplicações industriais, como estabilizadores oxidativos para
tintas, revestimentos e outros produtos lipofílicos. Além disso, tem sido relatado
que os tocotrienóis podem ter um papel terapêutico na diminuição do nível de colesterol
humanos [95].
Superexpressão de genes para CTs de Arabidopsis em plantas de milho e canola
levou a um aumento de 18% e 28% no teor total de tococromanol na semente
óleo, respectivamente. O conteúdo médio de δ- tocoferol aumentou até 1,6 vezes e
346 G. Juan et al.
2,7 vezes, respectivamente [80]. Superexpressão da tocoferol ciclase (sequência ATPT2)

em Arabidopsis resultou em um aumento de 50% nos níveis de tocoferol total de e ao longo de
um de trêsde vezes nos níveis de δ- tocoferol na semente (Tabela 18.3). O δ- tocoferol con-
aumento
tenda aumentada pela conversão de 2-metil-6-fitil-1,4-hidroquinol (MPQ) em
δ- tocoferol em linhas de superexpressão. Nossos resultados mostraram que a superexpressão de
At-
VTE1 no tabaco aumentou 10,2 vezes, em comparação com o controle [96].
Em um relatório recente de Van Eenennaam et al. [74], os genes que codificam γ- TMT e
O MPBQMT foi superexpresso em sementes de soja para melhorar esta importante dieta
fonte de vitamina E. A superexpressão das duas tocoferol metiltransferases
resultou em uma conversão de 95% dessas formas menores de vitamina E em α- tocoferol,
que se traduziu em um aumento de cinco vezes no teor de vitamina E. Para colocar isso em um
perspectiva do mundo real, embora quatro colheres de sopa de óleo de soja de origem selvagem
plantas contém apenas 13 unidades internacionais (UI) de vitamina E, o mesmo volume de
O óleo das linhas de sobre-expressão da metiltransferase contém 65 UI de vitamina E.
Porque 100 UI é a dose terapêutica mínima recomendada para diminuir o risco
de doenças cardíacas, o trabalho de Van Eenennaam et al. [74] fez muito para aumentar
o potencial nutracêutico da vitamina E. derivada de plantas
As enzimas que catalisam as reações nos pontos de controle de fluxo foram excessivamente
expressa com o objetivo de aumentar os níveis totais de tocoferol. Os estudos incluem

ae superexpressão
Falk et al. [60], da
de hidroxifenilpiruvato
desoxililulose fosfatodioxigenase
sintase por por Tsegaye
Estevez et al.et[97]
al. [59]
e
da fitil transferase homogentizada por Collakova e DellaPenna [93] e Savidge
et al. [64] As taxas de sucesso nesses estudos variaram, mas não de maneira muito drástica.
Metilf enilbenzoquinona metil transferase, tocoferol ciclase e γ- TMT são
as enzimas importantes na determinação da composição do tocoferol [14]. O excesso
expressão de MBPQMT e γ- TMT em sementes de soja resultou em um aumento de
α- tocoferol em mais de 8 vezes, à custa de δ -, β - e γ- tocoferóis [98],
enquanto a superexpressão de γ- TMT na planta modelo A. thaliana aumentou a
níveis de α- tocoferol da semente em 80 vezes [29]. Na alface, levou a um número mais do que
duplo
evação [99]. A superexpressão do gene γ- TMT aumentou os níveis de α- tocoferol
mais de seis vezes [100]. O gene γ- TMT isolado de Perilla frutescens foi
superexpressos na soja usando um promotor específico de sementes e o conteúdo de vitamina E
As sementes T2 foram 4,8 vezes superiores às do tipo selvagem [88].
Estratégias de engenharia de gene único para abordagens mais complexas envolveram a
superexpressão simultânea e / ou supressão de múltiplos genes. O uso de regras
fatores secundários para controlar a abundância ou atividade de várias enzimas também
mais difundido. Em combinação com métodos emergentes para modelar metabólicos
vias, isso deve facilitar a produção aprimorada de produtos naturais e as
síntese de novos materiais de maneira previsível e útil [101].
18.8 Plantas projetadas para modular a composição da vitamina E
Sementes de soja contêm aprox. 20 a 30% de δ- tocoferol, 2 a 5% de β- tocoferol, 60 a

70% γ -tocoferol, e 10 a 20% α -tocoferol. A superexpressão do At-VTE3 (2-
metil-6-phytylbenzoquinol methyltransferase) em sementes de soja resultou em quase
uma conversão completa de δ - e β- tocoferóis em γ - e α- tocoferóis, que
citado que o VTE3 controla o fluxo de MPBQ para γ - e α- tocoferol [74]. Quando
O At-VTE3 foi co-superexpressado com At-VTE4 ( γ- tocoferol metiltransferase) em
Na soja, quase todos os β -, γ - e δ- tocoferóis foram convertidos em α- tocoferol, com
acúmulo de sementes de > 95% de α- tocoferol e até um aumento de cinco vezes na vitamina
Atividade E (Tabela 18.3) [74, 103]. Essas experiências combinadas poderiam ser estendidas
para outras culturas agronomicamente importantes.
Recentemente, foi demonstrado que a superexpressão de VTE3 em sementes de soja
é suficiente para canalizar quase todos os tocoferóis na piscina de α - e γ -tocopherols
[74, 98]. Uma soja não transgênica contém em média 30 a 35% de β - e δ -
tocoferol.
A superexpressão de VTE1 nas folhas de Arabidopsis resultou em até sete vezes
aumento de tocoferóis e uma mudança dramática na composição de tocoferol de α -
tocoferol (16,5%) a γ- tocoferol (80,5%), o que indicou que tanto o VTE1 quanto o
γ-TMT are limiting factors for tocopherol biosynthesis [102]. This differs from pre-
vious work, in which overexpression of γ-TMT and HPT, singly or in combination,
clearly demonstrated that γ-TMT was not a limiting factor for tocopherol biosynthe-
sis in Arabidopsis leaves in the absence of stress but became a limiting factor under
abiotic stress [29, 93, 104]. Accumulation of tocopherol in VTE1 overexpressing
plants led to a 60% and 40% decrease in ascorbate and glutathione, two key water-
soluble antioxidants, respectively [102]. It is unclear why increased VTE1 activity
would lead to a reduction in ascorbate and glutathione, indicating that there is still
much to be learned on the regulation of tocochromanol synthesis in plants.
Arabidopsis, Perilla, and canola seeds contain predominantly γ-tocopherol. Over-
expression of the gene γ-TMT led to the efficient conversion of γ-tocopherol to
α-tocopherol and resulted in dramatic increase in seed α-tocopherol content [29,
81, 98, 105]. The gene encoding Arabidopsis γ-TMT was overexpressed in lettuce
(Latuca sativa), which resulted in an increase in the ratio of α-/γ-tocopherol content
(TR) by up to 0.8 to 320 from 0.6 to 1.2 in nontransformed plants (Table 18.3) [99].
Among the transformed plants, the total tocopherol content did not change. There-
fore, γ-TMT may play an important role in determining the composition of toco-
pherols, but not in the total tocopherol content in transgenic plants.
γ-Tocopherol methyl transferase cDNA from Arabidopsis thaliana, coding for
the enzyme catalyzing the conversion of the large γ-tocopherol pool to α-tocopherol,
was overexpressed in Brassica juncea plants. T1 transgenic lines showed a shift in
tocopherol profile, having α-tocopherol levels as high as sixfold over the nontrans-
genic controls [100].
In a recent report, designer transcription factors were used to regulate vitamin E
synthesis [106]. Five three-finger zinc finger proteins (ZFPs) were designed to bind
a uma sequência alvo de 9 pb de comprimento nas regiões promotora ou de codificação da
Arabidopsis

348 G. Juan et al.
Gene GMT ( γ- tocoferol metiltransferase). Esses ZFPs foram fundidos separadamente para
o sinal de localização nuclear opaco-2 do milho e o ED de ativação do milho C1 para
fazer fatores de transcrição sintética de dedo de zinco (ZFP-TFs). Superexpressão destes
ZFP-TFs em sementes de Arabidopsis sob o controle de um promotor específico de embriões
resultou em um aumento hereditário de 20 vezes no α- tocoferol em comparação com o controle
semente (Tabela 18.3) [106]. O aumento dramático do α- tocoferol foi derivado de
a expressão aumentada de γ- TMT modulada por ZFP-TFs. Isso fornece um gráfico
exemplo de fator de transcrição de estilista que regula a expressão da vitamina E
enzimas de maneira.
18.9 Conclusões e perspectivas
Fica claro em alguns relatos que, em muitos casos, um único gene será insuficiente.
eficiente para alcançar a produção de alto nível dos produtos químicos desejados. Por exemplo,
embora
linhagens transgênicas que superexpressam o gene que codifica a HPPD mostraram grandes
aumentos
na atividade enzimática em comparação com as linhas de controle, apenas pequenos aumentos
no tocoferol
conteúdo (10% nas folhas e 30% nas sementes) [59, 60], sugerindo que
O HPPD sozinho não é suficiente para aumentar o fluxo biossintético do tocoferol. Portanto,
a engenharia metabólica multiponto está começando a substituir o ponto único
engenharia como a melhor maneira de manipular o fluxo metabólico em plantas transgênicas.
Set-
vários pontos de uma determinada via metabólica podem ser controlados simultaneamente
superexpressando e / ou suprimindo várias enzimas, ou através do uso de
reguladores escricionais para controlar vários genes endógenos. Muitos pesquisadores são
aproximando-se rapidamente de um momento em que estratégias sofisticadas para a
manipulação
A localizaçãomultiponto
das vias metabólicas pode ser modelada e implementada por múltiplos genes.
transferência, facilitando assim a produção de moléculas desejáveis em transgênicos
plantas [101, 107].
Experimentos combinados sobre a co-superexpressão de TyrA, HPPD e VTE2,
HPT e γ- TMT, VTE3 e VTE4 aumentaram significativamente o teor de tococromanol ou
atividade da vitamina E a um nível muito superior ao derivado da expressão de um único gene
missão. Os fatores de transcrição oferecem grande potencial para a manipulação metabólica
vias devido à sua capacidade de controlar etapas de múltiplas vias e
processos necessários para a acumulação de metabólitos [108], destacando a
benefício potencial do uso de fatores de transcrição para modificar patologias metabólicas
complexas
caminhos nas plantas [109, 110]. O uso de fatores de transcrição para regular a vitamina E
vias metabólicas nas plantas ainda são limitadas. Nenhum regulamento de transcrição endógena
fatores que controlam as enzimas da via da vitamina E foram isolados. No entanto, o
potencial de fatores de transcrição para manipular múltiplos fluxos de doenças metabólicas
maneiras facilitarão a descoberta de genes e a melhoria das culturas.
Zhu et al. [112] sobre-expresso sintase dihydrodipicohinate bacteriana num Ara-
mutante nocaute bidopsis na via do catabolismo de Lys e afetou uma dramática
aumento da Lys livre no mutante. Seu trabalho nos induz a projetar a superexpressão
de uma enzima resistente à inibição do tocoferol, juntamente com a eliminação do
via do catabolismo do tocoferol e a fim de produzir tocoferol muito mais alto

níveis superiores aos produzidos por qualquer uma das estratégias. Por outro lado, podemos
pelas outras vias do metabolismo que consomem intermediários comuns que são
quebrar
relacionados à síntese de tocoferol.
A zeaxantina é um importante carotenóide da dieta e pode ser convertida em violax
anina por zeaxantina epoxidase. O gene da zeaxantina epoxidase, com sentido
e construções anti-sentido, foi transformado em batata ( Solanum tuberosum ). Ambos
abordagens (anti-sentido e co-supressão) resultaram em níveis mais altos de zeaxantina
acumulação em tubérculos de batata. Além disso, o α- tocoferol foi elevado até dois a
três vezes nas linhas geneticamente transformadas [113]. Isso fornece um exemplo de
o uso de uma abordagem anti-sentido para eliminar um gene da via metabólica para
modular o conteúdo de vitamina E.
A demonstração de que os dados obtidos da síntese da engenharia de tocoferol em
sistemas de modelos podem ser facilmente transferidos para plantas de colheita indica que
àestamos
beira denouma era emocionante em que a engenharia metabólica da planta pode ser usada para
ter uma positivo na nutrição e saúde humanas em escala global.
impacto
A lógica é que, embora a maioria das pessoas possa obter quantidades suficientes de
minvitalidade,
E de uma dieta típica, os alimentos atuais não fornecem os níveis terapêuticos de
min E que permitiria ao público usufruir dos benefícios adicionais à saúde dessa vitamina.
As plantas biofortificadas forneceriam uma alternativa sustentável a um regime prescrito
de suplementação de vitamina E que estaria disponível para todos em todo o mundo.
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72 O que é a doença de Alzheimer?
74 Van Eenennaam AL, Lincoln K, Durrett TP, Valentin HE, Shewmaker CK, Thorne GM, Jiang
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77 O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito de um sistema de irrigação por gotejamento.
78 O que é a doença de Alzheimer? Quais são os sintomas da doença de Alzheimer?
79 Os resultados mostraram que os níveis de glicose no sangue foram significativamente menores do que os
80 Os
níveis
dados
de glicose
foram analisados
no sangue.por meio de questionários, entrevistas e entrevistas.
Enders D, Frentzen M, Weier D (2005) FEBS Lett 579: 1357
81 Shintani DK, DellaPenna D (2003) Patente dos EUA 118637
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87 Os resultados obtidos mostraram que as plantas foram submetidas a
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90 Valentin HE, Lincoln K, Moshiri F, Jensen PK, Qi Q, Venkatesh TV, Karunanandaa B, Baszis
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94 Savidge B, Weiss JD, Wong YH, Lassner MW, Mitsky TA, Shewmaker CK, Pós-
O que é o processo de decomposição do solo?
95 Os resultados obtidos mostraram que o uso de antibióticos não é recomendado.
96 Liu XL, Hua XJ, Guo J, Wang LJ, QI DM, Liu ZP, Jin ZP, Chen SY, Liu GS (2008)
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97 Os resultados obtidos mostraram que a concentração de cloridrato de tetraciclina na urina é menor do que a
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Capítulo 19
Medicamentos à base de plantas de abuso
Jochen Beyer, Olaf H. Baterista e HC Hans H. Maurer
Resumo Substâncias tomadas por razões não médicas, geralmente por alterar a mente
efeitos, são chamados drogas de abuso. O uso de plantas psicoativas como drogas de abuso
tem uma longa tradição. Os medicamentos mais abusados, extraídos ou baseados em
produtos naturais são substâncias ilícitas, como produtos de maconha, morfina ou
outros produtos à base de plantas usados para produzir um "alto" estão se tornando cada vez
mais
drogas populares de abuso. Infelizmente, esses “novos medicamentos fitoterápicos” são
falsamente
tão seguro erotulados
legal. Este capítulo apresenta um breve histórico dos medicamentos fitoterápicos de
abuso, uma descrição dos medicamentos fitoterápicos clássicos e suas tendências atuais
de uso. As monografias dos diferentes medicamentos fitoterápicos do abuso contêm descrições
plantas, seus compostos farmacologicamente ativos e os conhecimentos atuais
de suas propriedades farmacológicas.
Palavras-chave fitoterápicos · Abuse
Abreviações
CE Era comum
AEC Antes da era comum
DMT N, N-dimetiltriptamina
LSD Dietilamida do ácido lisérgico
MAO Monoamina oxidase
MMDA 3-metoxi-4,5-metilenodioxi-anfetamina
Ácido NMDA N-metil-D-aspártico
RNA ácido ribonucleico
THC Δ 9-Tehtrahydrocannabinol
TMA 3,4,5-trimetoxianfetamina
J. Beyer (B)
Instituto Vitoriano de Medicina Forense, Departamento de Medicina Forense,
Universidade Monash, 57-83 Kavanagh St, Southbank, Victoria 3006, Austrália,
jochenb@vifm.org

354 J. Beyer et ai.
19.1 Introdução
Drogas de abuso são definidas como substâncias tomadas por razões não médicas, geralmente
por
seus efeitos que alteram a mente. Na maioria das vezes, essas drogas abusadas são substâncias

como
ilícitas
Abuseheroína,
como
of cocaína,
ethical etc., mas drogas
drugs (prescription prescritas e sem receita
or over-the-counter) occurs também são abusadas.
when people use
the drugs in a manner or in quantities other than those directed, or for purposes that
are not legitimate.
Many drugs abused in modern society are extracted from or based on natural
products. The dangers associated with these drugs are substantially enhanced when
the active substance is isolated from the plant material and used as essentially a pure
drug, for example, heroin (derived from acetylation of morphine from the opium
poppy) and cocaine when isolated from Erythroxylum coca.
Herbal products used to produce a “high” are becoming increasingly popular
drugs for abuse [1]. These substances include obvious examples mentioned earlier
as well as plants containing tropane alkaloids, plants containing stimulants such
como cafeína, efedrina e khat, plantas alucinógenas ou mesmo o alcenobenzeno
derivados na noz-moscada. As drogas mais comuns de abuso de origem vegetal, classificadas
por
nome científico, incluindo o nome comum em inglês, o uso mais comum e a maioria
importante composto ativo estão resumidos na Tabela 19.1.
A fonte de conhecimento dos usuários geralmente é baseada na Internet; "Relatórios de
viagem"das
descrições e plantas são compartilhadas entre os usuários de drogas e, infelizmente, muitas
vezes
“Novos medicamentos fitoterápicos” são falsamente rotulados como seguros e legais [2].
19.2 Antecedentes históricos das drogas à base de plantas de abuso
O uso de plantas psicoativas para fins de alteração da mente tem uma longa tradição. Ar-
evidência chaeológica mostra o uso de plantas psicoativas por seres humanos por muitos
milhares de anos, geralmente em um contexto altamente ritualizado e cerimonial [3].
As primeiras evidências arqueológicas de uma potencial planta psicoativa em uma
O contexto estrutural é de um cemitério neandertal no norte do Iraque. Grandes quantidades
de pólen de diferentes plantas (incluindo Ephedra spp .) foram encontrados no solo
ao redor de um enterro neandertal masculino [4]. O pólen foi datado em mais de
50.000 aC.
Essa descoberta pode indicar que o corpo estava deliberadamente, talvez ritualisticamente,
enterrado em um canteiro de plantas [4].
A evidência do uso de maconha encontrada em Taiwan foi datada para aprox. 10.000
AEC. A cerâmica impressa em cordão com possível evidência de fibra foi encontrada no início
locais de pesca pós-glacial [3].
Restos preservados de material vegetal e animal, incluindo sementes de Papaver
niferum foram encontrados em ruínas de um assentamento da Idade da Pedra na Itália. As
sementes foram cultivadas para uso alimentar, médico e possível culto e foram datadas de
presumivelmente
5500 AEC [3].

356 J. Beyer et ai.
Recentemente, a presença de um composto psicoativo em uma cachoeira seca de 5700 anos

O “botão” encontrado em uma caverna no Texas reforçou a evidência de que os seres humanos
reconheceu as propriedades psicoativas das plantas na época [5].
Aproximadamente 3000 aC P. somniferum foi descrita como a “planta de
piedade ”em um tablete sumério [6]. Muitas evidências do uso médico e abuso de
ópio pode ser encontrado em relatórios egípcios, gregos e romanos entre 3000 e 1000
AEC [3]. Além disso, artefatos incluindo vasos e ornamentos cheios de ópio bruto foram
encontrado e datado para este período de tempo [3].
Na Idade Média, autores como o cientista árabe Avicenna (980-1037)
ea abadessa alemã Hildegard von Bingen (1098-1179) descreveu numerosas
plantas e seus efeitos, incluindo sua psicoatividade. A descrição das plantas
incluindo sua psicoatividade foi continuada principalmente no século 16 pelo
os chamados pais fundadores da botânica. Estes foram os botânicos Hieronymus Bock
(1498-1554), Leonhart Fuchs (1501-1566) e Otto Brunfels (1488-1534). o
O primeiro estudo sistemático publicado sobre plantas psicoativas foi publicado em 1855 por
Heinrich von Bibra. Seu livro descreveu 17 plantas narcóticas e estimulantes, incluindo
seus efeitos no corpo humano [6].
O abuso de drogas à base de plantas iniciou o primeiro tratado de controle internacional de
Emdrogas.
1912, a Convenção Internacional do Ópio foi assinada por 13 países para fornecer
controle sobre a distribuição de morfina e cocaína. Em 1925, a convenção foi
revisado pela adição da proibição do haxixe devido a seu abuso comum. Hoje,
muitos medicamentos fitoterápicos de abuso são controlados por convenções nacionais e
internacionais
e leis.
19.3 Drogas clássicas à base de plantas de abuso
19.3.1 Cannabis e Tetrahydrocannabinol
A maconha é derivada da Cannabis sativa , uma planta anual herbácea. As espécies

C. sativa pode ser dividida nas seguintes subespécies e variedades: C. sativa var.
sativa, C. sativa var. spontanea, C. sativa spp. indica, C. sativa var. indica e C.
sativa var. kafiristanica [6, 7]. A planta é altamente reconhecível: as folhas são tipicamente
separados em cinco ou mais folhetos serrilhados. O caule da planta é extremamente
fibrosa e é, portanto, uma fonte popular de fibra de tecido.
É relatado que a maconha foi usada pela primeira vez pelos chineses em 2737 aC. isso foi
também conhecido no subcontinente indiano e na Península Arábica muito antes do
nascimento de Cristo como um remédio herbal. Os restos de sementes de cannabis descobertos
em
Data da Alemanha para 500 aC. A maconha foi usada como antimalárico e anti-reumático
narcótico, afrodisíaco, carminativo e como remédio para tratar náuseas e
dor de cabeça.
Sinsemilla é uma forma mais potente e sem sementes, produzida a partir do fluxo não
fertilizado.
topo de plantas femininas de cannabis, freqüentemente encontradas nos EUA [8]. Outras formas
de
cannabis incluem paus tailandeses, haxixe (resina) e óleo (óleo de haxixe). Nomes modernos
usados
para descrever a maconha incluem “erva daninha”, “grama”, “narcótico”, “dagga” e “maconha”.
Os compostos mais interessantes contidos na cannabis são os canabinóides, um
grupo de pelo menos 66 substâncias [9]. O canabinóide mais psicoativo da cannabis
9
é Δ -tetra-hidrocanabinol (THC). A estrutura química do THC ( 1 ) é mostrada na
Fig. 19.1.
A planta da cannabis é dióica, com flores masculinas e femininas nascidas em separado
plantas. A planta feminina é mais robusta com flores maiores e, mais importante, contém
um conteúdo mais alto de THC. Todas as partes da planta contêm THC, incluindo flores, folhas,
sementes e caules. O óleo é produzido a partir das sementes e das cabeças das flores.

As plantas preferem um clima quente e úmido, embora ele cresça na maioria dos climas.
No entanto, o cultivo interno e em estufa é necessário para os climas mais frios.
A maconha é usada principalmente por fumar na forma de cigarros (articulações) ou usar
tubos de água fria (bongos). Também pode ser transformado em "biscoitos" e comido. O calor é
essencial para ativar procanabinóides em THC.
O THC aumenta a freqüência cardíaca, pressão arterial e temperatura corporal. Mais im-
principalmente, fumar THC produz uma série de efeitos cognitivos e psicomotores,
associado a um efeito eufórico transitório que geralmente é percebido como um "alto". Baixo
perda de memória a longo prazo pode ocorrer particularmente com o uso repetido.
Os canabinóides são ligantes dos receptores acoplados à proteína G canabinóide.
Foram encontradas evidências da existência de um receptor canabinóide humano em meados
1980, e o receptor CB foi confirmado por clonagem em 1990. Um segundo cannabis
1
o receptor noid, o receptor CB , foi confirmado por clonagem em 1993 [10]. O CB
2 1
O receptor é predominantemente encontrado nos terminais nervosos central e periférico,
enquanto
o receptor CB é distribuído principalmente nas células imunológicas [9].
2
Com a descoberta dos receptores canabinóides, surgiu a questão de saber se
esses receptores tinham ligantes endógenos ou se eram alvos apenas para THC
e outros canabinóides vegetais. O primeiro canabinóide endógeno foi descrito
em 1992. A substância foi identificada como araquidonoil etanolamida e denominada
anandamida. Até agora, cinco agonistas endógenos de receptores de canabinóides foram
rabiscado [10].
19.3.2 Coca e cocaína
A coca é uma planta do gênero Erythroxylum e é nativa do noroeste do sul

América. Para fins de uma planta de abuso, folhas de coca são usadas. A cocaína é a
alcalóide psicoativo mais importante da planta. A estrutura química da cocaína
( 2 ) é mostrado na Fig. 19.1. As folhas contêm até 2% de cocaína em estado seco [6].
Embora o gênero Erythroxylum inclua várias centenas de espécies, apenas E. coca
e E. novogratense contêm quantidades significativas de cocaína [6]. Rastrear quantidades de
cocaína foram detectados recentemente em 23 espécies de Erythroxylum , com conteúdo
abaixo de 0,001% [11].
358 J. Beyer et ai.
Fig. 19.1 Estruturas químicas dos compostos ativos mais importantes de medicamentos comuns de
Abuso

O uso da coca tem uma longa tradição na América do Sul. Análise capilar de
datadas de pelo menos 1000 CE provou o consumo de coca através da detecção
de cocaína e seus metabólitos no cabelo [12]. A primeira descrição européia da coca
é de Amerigo Vespucci de 1499. Ele descreveu como o aborto na América do Sul
acabavam mastigando as folhas com um pó branco [6]. Os principais psico-
composto cocaína, foi isolado pela primeira vez em 1859 por Albert Niemann, um alemão
químico [13].
360 J. Beyer et ai.
Em 1863, o químico italiano Angelo Mariani introduziu um extrato de coca em doces

vinho como tônico, o chamado Vin Mariani. Este tônico foi copiado em 1884 no
EUA por John Pemberton. Um ano depois, Pemberton respondeu ao jornal americano
Legislação de proibição, desenvolvendo um extrato de coca carbonatado não alcoólico,
chamado
Coca-Cola, que continha uma quantidade estimada de 9 mg de cocaína e no
mercado até 1903.
O uso de folhas de coca como anestésico local foi proposto pela primeira vez por Samuel
Percy
1856 [13].em
Após o isolamento da cocaína, o farmacologista austríaco Karl Damian
Ritter descreveu efeitos narcóticos após aplicação na pele. Cerca de 25 anos depois,
a cocaína foi utilizada na prática clínica como anestésico local em cirurgia oftalmológica.
A vantagem da cocaína como anestésico local é sua combinação exclusiva de
anestesia e vasoconstrição intensa. Portanto, a cocaína ainda é usada para uso tópico.
anestesia por otorrinolaringologistas [13].
Os efeitos anestésicos são causados farmacologicamente pelo bloqueio dos canais de sódio
enquanto a vasoconstrição é causada pela ativação simpática [14]. Cocaína

inibe a recaptação
sinapses. de catecolaminas,
Essa estimulação o que no
também ocorre aumenta a atividade
cérebro; portanto,dos receptores
a cocaína simpáticos
causa eufotismo
ria, tagarelice e aumento da atividade motora [14]. A cocaína também diminui a fadiga
e é abusado como estimulante.
Em algumas comunidades, as folhas de coca são tipicamente misturadas com uma substância
alcalina
(como limão) e mastigado como uma goma. Alternativamente, as folhas de coca podem ser
infundidas em
líquido e consumido como chá, como o mate de coca . Este é um método tradicional de
para tratar a doença da altitude, reduzir a fadiga e aumentar a energia e tem
praticado por muitos séculos por alguns nativos da América do Sul [6].
19.3.3 Papoilas e opiáceos
As papoilas incluem várias espécies atraentes de flores silvestres que crescem singularmente
ou em grandes grupos. Muitas espécies também são cultivadas em jardins. De todas as plantas
adepapoula
papoula,
do ópio ou o Papaver somniferum é o mais importante. A planta foi
usado por muitos milhares de anos.
P. somniferum é uma planta anual com caule simples ou apenas ligeiramente ramificado.
As folhas são ovais oblongas e de cor esverdeada azul-acinzentada. A flor pode variar em
cor; variedades rosa são as mais comuns. Incisões feitas nas cápsulas verdes de
P. somniferum libera látex branco que endurece rapidamente e fica marrom após contato
com oxigênio. O látex marrom endurecido é chamado de ópio bruto; cada cápsula libera
Aproximadamente. 20 a 50 mg.
O principal alcalóide ativo no ópio e em outras partes de P. somniferum é a morfina,
que foi isolado pela primeira vez em 1806 pelo farmacêutico alemão Friedrich Sertuerner
[15] Ele chamou o alcalóide isolado de "morphium" em homenagem ao deus grego dos sonhos,
Morfeu. Não foi apenas o primeiro alcalóide a ser extraído do ópio, mas o primeiro
alcalóide a ser isolado de qualquer planta. Com a invenção da agulha oca
e a seringa, a morfina foi utilizada no tratamento pós-operatório e crônico
dor, bem como um complemento aos anestésicos gerais. Infelizmente, a morfina teve como
muito potencial para abuso como ópio. Procurando por um opiáceo mais seguro e não viciante,
Felix Hofmann sintetizou em 1898 diacetilmorfina [16]. De 1898 a 1910,
A acetilmorfina foi comercializada pela Bayer sob a marca heroína. A droga foi
promovido como substituto não-viciante da morfina e remédio para tosse para crianças.
A Bayer comercializou heroína também como uma droga substituta do vício em morfina antes
de
descobriram que a heroína é convertida em 6-acetilamorfina e morfina por humanos
colinesterases [17]. A Figura 19.1 mostra as estruturas químicas da morfina (3)
e heroína (4) .
O abuso de opioides era comum no final do século 19, levando ao Inter-
Comissão Nacional do Ópio em 1909 (em Xangai) como o primeiro passo para a
proibição nacional de drogas. Com base nesta reunião, o primeiro con-
tratado internacional, a Convenção Internacional do Ópio, foi assinado em 1912 em Haia.
Esta convenção entrou em vigor globalmente em 1919, quando foi incorporada ao
o Tratado de Versalhes [18]. Hoje, o ópio e os opiáceos são controlados pela
Conselho Internacional de Controle de Narcóticos das Nações Unidas, nos termos do Artigo 23
da
Convenção Única sobre Estupefacientes e, posteriormente, sob a Convenção sobre
Substâncias psicotrópicas. Os países produtores de ópio são obrigados a designar um governo
internacional para tomar posse física das plantações ilícitas de ópio o mais rápido possível
após a colheita e realizar toda a venda por atacado e exportação através dessa agência [19].
19.4 Fármacos de abuso de ervas atuais
19.4.1 Nightshades
A família botânica de nightshades contém plantas comestíveis e venenosas.

Plantas venenosas conhecidas, como Atropa belladonna (sombra mortal),
Datura stramonium (thornapple) e Brugmansia spp. (trombeta de anjo), foram
usado por suas propriedades psicoativas por centenas de anos [6]. Nomes comuns
dwale, erva da morte ou baga de bruxa dão uma impressão de sua toxicidade e
uso na Idade Média. A toxicidade e os efeitos farmacológicos das mortes noturnas
sombra, por exemplo, também fazem parte da etimologia do nome botânico. O gênero
Atropa recebeu o nome da deusa Atropos, conhecida na mitologia grega como
o cortador do fio da vida. O nome da espécie beladona é italiano por “bonito
senhora ”e se origina do uso histórico de seu suco de baga pelas mulheres para dilatar
seus alunos [20].
As plantas dessa família são geralmente distribuídas em regiões temperadas e subtropicais.
regiões clínicas. Algumas espécies como Brugmansia sp. são frequentemente cultivadas em
vasos como casa
plantas.
Muitas plantas desta família contêm alcaloides tropanos tóxicos como (S) - ( - ) -
hyoscyamine e (S) - ( - ) -escopolamina. (S) - ( - ) -hiosciaamina é convertida durante
armazenamento e / ou isolamento de uma mistura racêmica de 50% de (S) - ( - ) -iosciamina e
(R) -

362 J. Beyer et ai.
(+) - hiosciamina, chamada atropina. A atropina ( 5 ) e a escopolamina ( 6 ) agem como

medicamentos
logicamente, bloqueando os receptores de acetilcolina dos subtipos de muscarina [14]. o
O bloqueio desses receptores causa sintomas como taquicardia, pupilas dilatadas,
motilidade gastrointestinal aumentada, pele quente e seca e boca seca devido à diminuição do
suor
e produção de saliva. Além desses efeitos periféricos, a atropina também afeta a
sistema nervoso central, causando agitação, desorientação e alucinações [14].
Devido às propriedades alucinógenas desses alcalóides, as plantas são frequentemente abusadas.
Para
Por exemplo, esse uso indevido crescente levou a uma proibição legal na Flórida de
plantando trombetas de anjo.
19.4.2 Ayahuasca
Ayahuasca é o nome de uma bebida psicoativa originária da Amazônia

região. O nome significa “videira das almas” em quíchua, um idioma nativo americano
medidor da América do Sul. Tradicionalmente, a Ayahuasca é preparada por fervura ou imersão
as hastes e cascas de Banisteriopsis caapi juntamente com várias plantas contêm
o alcalóide psicoativo N, N-dimetiltriptamina (DMT). O mais comum
A planta usada que contém DMT é Psychotria viridis . DMT é um potente halogênio de ação
agente lucinogênico, mas não é ativo após a ingestão oral de doses de até 1000 mg.
Após administração parenteral de mais de 25 mg, o DMT mostra efeitos psicoativos
defeitos [21]. O alcalóide é metabolizado via monoamina oxidase (MAO) para inativo
metabolitos.
As hastes e casca de B. caapi contêm β- carbolinas, como harmine e harma-
linha. Essas carbolinas não são psicoativas, mas são inibidoras da enzima
MAO. A combinação dessas plantas leva a efeitos psicoativos porque a
a quebra do DMT psicoativo é inibida [22]. Esse "truque" farmacológico
hoje é comum também o uso de outros medicamentos inibidores da MAO. Tais combinações
são
dez chamados farmahuasca [6]. A Figura 19.1 mostra as estruturas químicas do DMT (7 ),
harmine ( 8 ) e harmaline ( 9 ).
19.4.3 Glória da manhã e amida do ácido lisérgico
A glória da manhã é um nome comum para mais de 1000 espécies de plantas da família Con-
volvulaceae . Se a glória da manhã é abusada, a planta provavelmente é Ipomea tricolor
ou Rivea corymbosa . Ambas as plantas são lianas geminadas perenes, nativas da
América do Sul. As sementes de ambas as plantas foram usadas pelos nativos americanos para
suas propriedades alucinógenas. As sementes de I. tricolor foram chamadas pelos astecas
tlilitzin , que significa “muito preto”, enquanto as sementes de R. corymbosa foram nomeadas
ololiuqui , que é traduzido como "aquilo que causa reviravoltas" [6]. Atualmente, o mais
termo comumente usado para as sementes de I. tricolor é badoh negro e para as sementes de
R. corymbosa badoh blanco [6].
As sementes frescas ou secas são moídas e misturadas com água e ingeridas por via oral.
Após a ingestão, as sementes produzem efeitos psicodélicos semelhantes aos do Psilocybe
cogumelos ou dietilaminde ácido lisérgico (LSD). Os efeitos alucinógenos de um
extrato de água fria não são exatamente iguais aos do LSD, mas a visão de “pequenos
pessoas ”é típico [23]. Comer as sementes pode induzir efeitos colaterais, como náusea e
vômito, provavelmente induzido por alcalóides não solúveis em água [6].
Albert Hofmann isolado em 1960 alcalóides de ergot como a amida do ácido lisérgico de R.
corimbosa [24]. Os efeitos psicoativos da amida do ácido lisérgico, também chamados ergina,
foram avaliados por Albert Hofmann por auto-administração em 1947, muito antes
isso foi descoberto como um composto natural. Ele descreveu um estado cansado e sonhador
incapacidade de manter pensamentos claros após a administração intramuscular de
500 mg de ergina [21]. Além do próprio ácido lisérgico, a ergina é listada como depressora na
a categoria de medicamentos do Anexo III na Lei de Substâncias Controladas. Este regulamento
provavelmente tenta controlar essas substâncias como precursores lógicos do LSD. o
estruturas químicas de LSD ( 10 ) e ergina ( 11 ) são mostradas na Fig. 19.1.
19.4.4 Éfedra e Kath
O gênero Ephedra inclui aprox. 45 espécies indígenas de clima temperado e

regiões subtropicais da Ásia, Europa e América. A espécie E. sinica tem sido
usado na medicina tradicional chinesa sob o nome de Ma Huang por mais de 500
anos. O uso de Ma Huang como estimulante foi documentado pela primeira vez no tempo de
a dinastia Han (ca. 206 aC-220 dC) [25]. Uma possível tradução do chinês
O nome da planta é "cânhamo amarelo", o que poderia explicar seu principal uso como
estimulante.
Infelizmente, essa suposição não é confirmada por fontes históricas.
Os principais ingredientes farmacologicamente ativos da espécie Ephedra são os
alcalóides efedrina ( 12 ) e pseudoefedrina ( 13 ). Outras atividades farmacologicamente
compostos ativos na planta são a noradredrina ( 14 ), a norpseudoefedrina ( 15 , também
chamado catina), metilefedrina ( 16 ) e metilpseudoefedrina ( 17 ). Estes
compostos são potentes estimulantes do sistema nervoso central e também apresentam
efeitos tomiméticos no sistema nervoso periférico [14]. No esporte, o uso de
efedrina, norpseudoefedrina e metilefedrina foram proibidas pela Inter-
Comitê Olímpico Nacional. Por causa de seus efeitos periféricos, os alcalóides da efedra
são frequentemente contidos em medicamentos para resfriados. Recentemente, o uso de
pseudoefedrina
remédios em
para resfriado foi proibido em muitos países porque o alcalóide é usado como
um precursor na síntese de metanfetamina [26].
Catha edulis , vulgarmente conhecida como khat, não está relacionada botanicamente a
Efedra
Ambos os .grupos de plantas são descritos aqui devido aos seus ingredientes ativos semelhantes.
Khat
é indígena da Etiópia e agora é cultivada em outros países africanos,
Arábia e Afeganistão. As folhas frescas são mastigadas o mais rápido possível após a colheita.
aquisição. Khat tem sido usado tradicionalmente como estimulante na Etiópia por homens mais
velhos
em conjunto com ritos religiosos [27]. Hoje, as folhas de khat são mastigadas por homens e
mulheres de todas as idades, principalmente nos países onde o khat é cultivado. Mas também em
outros países
364 J. Beyer et ai.
tenta, emigrantes tentam manter esse hábito. Portanto, grandes quantidades de folhas frescas
são importados ilegalmente para outros países [27, 28]. As folhas devem ser consumidas
frescos e não devem ter mais de 2 dias, pois as propriedades psicoativas do
as folhas diminuem rapidamente após a colheita [27].
Os ingredientes ativos do khat são semelhantes aos da efedra . além da
alcalóides da efedrina, norpseudoefedrina e noradredrina, o que contém os alcalóides
catinona solta [27]. As propriedades farmacológicas da catinona são idênticas às
os dos alcalóides da efedra . Devido ao abuso de khat, a planta e seus ingredientes
nenhum e norpseudoefedrina são substâncias controladas em muitos países. Meth-
A catinona é um derivado potente formado pela oxidação da pseudoefedrina [29].
A Figura 19.1 mostra as estruturas químicas da catinona ( 18 ) e da metacininona ( 19 ).
19.4.5 Iboga
O arbusto perene da floresta tropical Tabernanthe iboga , conhecido como iboga, é

nativo da África ocidental central [6]. A planta atinge cerca de 1,5 a 2 m de altura
e tem flores amareladas ou rosadas que se transformam em frutas doces que não contêm
alcalóides psicoativos. A planta é um sacramento e símbolo de poder no Bwiti
religião com as raízes usadas nas cerimônias religiosas como uma "ponte para os antepassados".
Em pequenas quantidades (até 5 mg / kg), a raiz é mastigada pelos habitantes locais para reduzir
afadiga,
fome emas quantidades maiores (10 mg / kg ou mais) causarão alucinações e
até causou a morte [30, 31].
A casca da raiz contém cerca de 6% de alcaloides indólicos: principalmente ibogaína
(12-metoxibogamina), mas também tabernantina, ibogalina e ibogamina.
A ibogaína ( 20 ) é um antagonista não competitivo nos receptores nicotínicos α 3 β 4 e uma
agonista do receptor sigma , aumenta a expressão do RNA de neutrófilos derivados da linha
2
fator
celularrotrófico,
glial é um agonista fraco do receptor da serotonina 5HT2A e é um
antagonista fraco do receptor NMDA [32]. O principal metabólito, a noribogaína (12-
hidroxiibogamina), é um potente inibidor da recaptação de serotonina e também é um moderado
kappa e agonista total do receptor opioide mu fraco. A ibogaína também tem sido usada para
tratar
dependência de álcool e drogas ilícitas, embora sua eficácia seja questionável [33].
Ele é classificado como substância controlada pelo Cronograma I nos EUA e venda e
a posse é proibida na Suécia, Dinamarca, Bélgica e Suíça.
19.4.6 Noz-moscada
Noz-moscada são as sementes da árvore tropical perene Myristica fragrans , que é

indígenas das Ilhas das Especiarias. As sementes são cobertas por um aril vermelho semelhante
aé uma
usadorede
paraque
produzir maça. As sementes e a maça são usadas principalmente, mas as sementes
são
descrito como psicoativo quando administrado em altas doses.

As propriedades psicoativas da noz-moscada já foram descritas por Hildegard von

Bingen na Idade Média. Mais tarde, em 1829, o primeiro auto-experimento humano
escrevendo a psicoatividade da noz-moscada foi fornecido pelo fisiologista Johann E.
Purkyne. Ele descreveu a sonolência com sonhos pacíficos e tontura em níveis mais elevados
centrações [6]. Intoxicações por noz-moscada por abuso foram descritas no início
Século XX, subseqüentemente apenas alguns casos foram descritos até seu ressurgimento
meados do século XX. Desde então, a noz-moscada foi descoberta principalmente
periodicamente
pelos adolescentes como uma elevação natural e legal. Abuso generalizado é incomum devido a
efeitos colaterais desagradáveis e assustadores. O consumo de grandes quantidades de
noz-moscada também é perigoso; algumas intoxicações fatais e casos de noz-moscada
psicose tem sido descrita [34].
Acredita-se que a psicoatividade da noz-moscada seja causada por ingredientes da
óleo volátil. Os principais ingredientes do óleo volátil da noz-moscada são o alcenebenzeno
derivados elemicina ( 21 ), miristicina ( 22 ) e safrol ( 23 ). Em 1966, Shulgin [35] hy-
enfatizou que os possíveis efeitos psicotrópicos da miristicina podem ser causados pela
adição metabólica de amônia à cadeia lateral alílica, levando à anfetamina
derivado 3-metoxi-4,5-metilenodioxi-anfetamina (MMDA) e o de
emicina por conversão para a droga projetada 3,4,5-trimetoxi-anfetetamina (TMA).
Embora essa etapa metabólica seja improvável, uma formação desses medicamentos projetados
explicar os possíveis efeitos psicoativos da noz-moscada. Embora essa hipótese fosse
amplamente aceito, a formação desses medicamentos projetados em humanos nunca foi
comprovada. Recentemente, um estudo mostrou que esses metabólitos propostos não poderiam
ser
detectados na urina de humanos e ratos após a ingestão de grandes quantidades de noz-moscada
eingredientes isolados em si [36]. Estudos adicionais para explicar os efeitos psicoativos da
são necessários noz-moscada.
19.4.7 Salvia divinorum
Salvia divinorum é uma planta herbácea nativa da região Mazateca da Serra

Madre Oriental, no estado mexicano de Oaxaca. Esta planta tem sido utilizada em
práticas espirituais dos aborígines Mazatecas de maneira muito semelhante à dos cogumelos
mágicos.
quartos ( Psilocybe spp.). A planta e seu uso foram descobertos pelo Ocidente em 1962
por Gordon Wasson, seguido pela primeira descrição botânica de Carl Epling e
Carlos Játiva-M. no mesmo ano [6]. Logo após a primeira descrição botânica
da planta e de suas propriedades psicoativas, Albert Hofmann tentou descobrir o
constituintes ativos, analisando o suco prensado da planta. Sua análise foi
sem sucesso, e levou até 1982 para isolar os diterpenos salvinorin A e salv-
norin B. Até agora, 14 diterpenos foram isolados de S. divinorum , mas salvinorin A
parece ser o principal composto ativo. Mesmo que a planta esteja intimamente relacionada a
sábio comum ( S. officinalis ), nem óleo essencial nem tujona, comum em outras
Espécie Salvia , foi descoberta em Salvia divinorum .
Em 1994, Daniel Siebert mostrou que as folhas de S. divinorum têm efeitos psicoativos
efeitos quando os ingredientes do suco são absorvidos pela mucosa oral [37]. o
366 J. Beyer et ai.
o material vegetal estava inativo quando ingerido o mais rápido possível para contornar a
mucosa. Neste estudo, o autor também mostrou que a salvinorina A produziu o mesmo
efeitos psicoativos como o suco da planta. Alguns anos depois, em 2002, a salvinorina A foi
verificou-se ser um potente e o primeiro agonista nonnitrogenous do κ receptor -opiáceos
[38], enquanto a salvinorina B é inativa neste receptor. Um estudo em 2004 também relatou
Efeitos discriminativos agonistas do receptor κ- opióide em macacos rhesus [39]. Desde a
Naquela época, a disponibilidade da planta aumentou rapidamente, em parte devido à Internet
negociação. Dentro de alguns anos, S. divinorum tornou-se uma popular droga herbal de abuso.
A farmacologia única da salvinorina A como o primeiro medicamento opióide não nitrogênio
agonista do receptor e sua popularidade como droga de abuso aumentaram substancialmente a
interesse por pesquisadores. Mais de 60 publicações sobre salvinorina A têm
publicado nos últimos 3 anos. A estrutura química da salvinorina A ( 24 ) pode
ser manipulado para o desenho de medicamentos com potencial terapêutico.
19.4.8 Kava
Kava é o nome comum em inglês para a planta ocidental do Pacífico Piper methysticum .
Outros nomes para a planta são 'wake', usado no Havaí, ou “yaqona”, comum em Fiji.
Kava é um arbusto sempre verde que cresce até 3 m de altura, com folhas em forma de
20 coração até
cm de comprimento. A planta está intimamente relacionada à pimenta preta ( Piper nigra ) e
também
tem um sabor picante. Em 1777, a planta foi descrita pela primeira vez botanicamente por
Johann Gregor
Forster, um companheiro do capitão James Cook. Durante esta viagem, eles também
descreveram
psicoatividadeo da planta e as cerimônias pelos polinésios indígenas [6]. o
a psicoatividade do kava também é indicada pelo nome da espécie científica methysticum ,

que é grego por intoxicar.
Hoje, o kava é a planta psicoativa mais importante da Oceania e de plantas aborígenes.
culturas no Território do Norte da Austrália [20]. Tradicionalmente, o Kava é preparado
moendo ou mastigando o rizoma, que é misturado com água ou leite de coco.
Os efeitos após o consumo de kava são de comportamento falador e eufórico, ansiolítico
efeitos, sensação de bem-estar, pensamento claro e músculos relaxados.
A planta contém uma mistura de kavalactones e kavapyrones. A Figura 19.1 mostra o
estrutura básica de kavapyrones (25 ). Postula-se que os ingredientes de Kava tenham
propriedades macológicas, incluindo bloqueio de canais de íons de sódio dependentes de
voltagem,
inibição reversível da monoamina oxidase B e redução da recaptação neuronal
de noradrenalina. A eficácia dos ingredientes de kava e kava no tratamento de
ansiedade foi demonstrada em estudos clínicos. Portanto, extratos da planta foram
introduzido na medicina moderna como um ansiolítico leve. Após o relato de algumas mortes
devido ao seu uso medicinal, os medicamentos kava foram proibidos. Kava contendo
medicamento
causa insuficiência hepática aguda [40]. O uso tradicional de kava pelos habitantes das ilhas do
Pacífico
por e comunidades aborígines não se acredita estar associado a danos no fígado.
algumas
Um estudo recente mostrou que a alimentação de kava em ratos não causa danos ao fígado [41].
Investigações adicionais são necessárias para demonstrar a segurança a longo prazo do kava
preparações.
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27 Al-Hebshi NN, Skaug N (2005) Addict Biol 10: 299-307
28 Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico com o objetivo de reduzir a dor.
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36 Além disso, é um medicamento indicado para o tratamento de diversas doenças.
37) Siebert DJ (1994) J Ethnopharmacol 43: 53-56
38 Roth BL, Baner K, Westkaemper R, Siebert D, Rice KC, Steinberg S, Ernsberger P, Rothman
RB (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99: 11934-11939
39 No entanto, é importante ressaltar que a maioria dos pacientes apresenta algum tipo de câncer.
40 Anonymous (2002) S Afr Med J 92 (12): 961
41 DiSilvestro RA, Zhang W, DiSilvestro DJ (2007) Food Chem Toxicol 45: 1293-1300

Capítulo 20
Atividades biológicas da cinetina
Kalina Duszka, Brian FC Clark, Frank Massino e Jan Barciszewski
6
Resumo A cinetina (N -furfuriladenina) é um fator de crescimento de citocinina com vários
efeitos lógicos observados para células humanas e moscas da fruta. Foi dado o nome de cinetina
por causa de sua capacidade de induzir divisão celular. A cinetina é freqüentemente usada em
células vegetais
cultura de tecidose para indução da formação de calos (em conjunto com auxina) e para
regenera os brotos do calo (com menor concentração de auxina). A cinetina existe naturalmente
no DNA de quase todos os organismos testados até o momento, incluindo células humanas, e
várias plantas. Pensa-se que o mecanismo de síntese de cinetina no DNA seja através do
produção de furfural, um produto de dano oxidativo da desoxirribose do DNA, e
é extinta pela base de adenina que a converte em N6-furfuriladenina. Desde 1994
A cinetina foi exaustivamente testada por seus poderosos efeitos antienvelhecimento na pele
humana
células e outros sistemas. Atualmente, a cinetina é um dos componentes mais amplamente
em numerosos cosméticos e cosmecêuticos para cuidados com a pele. Existem alguns relatórios
utilizados
publicado sobre outros efeitos biológicos da cinetina em seres humanos, como antiplaquetário
fator de agregação que reduz a formação de trombos e sua capacidade de corrigir
doenças de RNA com erros de A cinetina demonstrou ser mais eficaz na im-
melhora da textura da pele, tornando-a mais suave e com uma redução significativa no
linhas finas e rugas. É um antioxidante estável que retarda o processo de envelhecimento.
Palavras-chave citocininas · kinetin · danos no DNA · atividade biológica · antiaging
Abreviações
AGEP Produto final de glicação avançada

ALT Alanina aminotranferease
AML Leucemia mielóide aguda
AST Aspartato aminotransferase
6-BAP 6-benzilaminopurina
BSA Albumina sérica bovina
J. Barciszewski (B)
Instituto de Química Bioorganica, Academia Polonesa de Ciências, Noskowskiego 12/14, 61-704
Poznan, Polônia
e-mail: jan.barciszewski@ibch.poznan.pl

370 K. Duszka et ai.

′ ′
cGMP Guanosina-3 , 5 -monofosfato cíclico
CK-MB Creatina quinase muscular
2,4-D Ácido 2,4-diclorofenoxiacético
CEE Células epiteliais do esôfago
ERM Ezrin / radixin / moesin
FD Disautonomia familiar
GDI rho Inibidor da dissociação do PIB
HMDMEC Células endoteliais microvasculares dérmicas humanas
Células endoteliais da veia umbilical humana
IAA Ácido indol-3-acético
MAPK Proteína quinase ativada por mitogênio
PIP Fosfatidilinositol
2
PR-10c Proteína c relacionada à patogênese
ROS Espécies que reagem ao oxigênio
20.1 Introdução
Cinqüenta anos após a descoberta da cinetina, continua sendo um objeto interessante de

pesquisa e uma rica fonte de inspiração. Estudos de longa duração aprofundaram nossa
conhecimento sobre seu papel e significado, além de tornar a cinetina a mais conhecida
citocinina. Dados recentemente descobertos nos mostraram um grande potencial e amplo campo
de
atividade da cinetina, pois desempenha um papel em muitos processos, desde a regulação do
crescimento e
desenvolvimento de plantas através de propriedades antioxidantes e antienvelhecimento
Utilitário.
20.2 Ocorrência de cinetina, estrutura,

e propriedades químicas

A cinetina foi isolada em 1955 a partir de DNA de esperma de arenque autoclavado. Por muitos
anos
foi considerado um produto sintético. Agora, sabe-se que ocorre no comércio
disponível inicialmente e naturalmente como um componente de plantas recém-extraídas e
DNA humano, bem como na urina e na água de coco, onde atinge uma concentração
de 0 . 31 × 10 - 3 M [1-4].
A cinetina pertence a um grupo de hormônios vegetais chamado citocinina. Estes são
adequados
nove derivados com uma cadeia lateral adicional no átomo de N6. De acordo com
estrutura da cadeia lateral, as citocininas são classificadas como isoprenóides com
tenil ou um grupo hidroxi-isopentenil ou aromático, onde ocorre um grupo benzil.
A cinetina contém um grupo furfuril em N6 (Fig. 20.1) [1].
A cinetina é solúvel em ácidos fortes, álcalis e ácido acético glacial. É um pouco
álcool em etanol, butanol, acetona e água [1]. A citocinina mostra eletroquímica
20 atividades biológicas da cinetina 371
CH
2
O
NH
N N
N N
H
Fig. 20.1 Estrutura química da cinetina
propriedades que permitem o monitoramento simples de seu nível. Esse recurso é encontrado
em, entre
outros, adutos de ácidos nucleicos, mas não compostos modificados de DNA [2].
20.3 Síntese e modificação de cinetina
Pensa-se que a cinetina seja sintetizada dentro da célula como resultado de danos oxidativos
processos de idade. Em tais condições, o DNA sofre degradação e, como resultado de
′
oxidação do carbono desoxirribose 5 , é formado′ furfural. De fato, o principal alvo
da oxidação de desoxirribósido é carbono C1 , o que resulta em 5-metileno-2-furanona '
formação. O rendimento furfural atinge 15% dos produtos de oxidação por desoxirribose C5 .
reage
isto com a adenina no DNA, forma a base de Schiff e, após intramolecular
rearranjo e desidratação, resultados de cinetina [5, 6].
Quando a cinetina ocorre no DNA, a polimerase do DNA incorpora timina oposta.
local para a base modificada no cordão complementar; no entanto, nas proximidades de
ocorre uma má incorporação de cinetina. A presença de citocinina no DNA induz con-
mudanças formais. O aumento do risco de mutação é reduzido pela ativação de um reparo
mecanismo que extirpa a cinetina [7].
As citocininas estão presentes nas plantas como bases livres, nucleosídeos ou derivados de
nucleotídeos.
tives. A interconversão entre essas formas é mantida por enzimas envolvidas na
metabolismo da purina[8] As modificações da citocinina incluem O-xilosilação,
O-glicosilação e N-glicosilação. Todas essas formas estão inativas. O-glicosilação
fornece resistência à clivagem por citocinina oxidase da cadeia lateral N6. A reação
é reversível e a molécula pode ser convertida na forma ativa por β- glucosidases.
Poderia servir como uma forma de armazenamento de citocinina inativa. Glicosilação do anel de
adenina
pode ocorrer nos locais N3, N7 e N9. Como o N9-glicosídeo, o N7-glicosídeo é resistente
importante para as glucosidases, uma vez que não podem ser convertidas nas formas ativas.
Portanto
A N-glicosilação é considerada uma via irreversível da inativação da citocinina.
[9, 11]. As citocininas podem ser modificadas por clivagem da cadeia lateral por citocinina
oxidase. A reação leva à degradação irreversível [12].
20.4 Atividades biológicas da cinetina
20.4.1 Influência da cinetina nas plantas
O papel da cinetina está relacionado ao crescimento e desenvolvimento das plantas. Isso

estimula
reduz a germinação das sementes, regula a divisão celular e a reação ao estresse e determina
minas dominância apical, formação e atividade de meristemas de brotação. Cinetina e
O 6-BAP neutraliza o efeito inibitório da escuridão na formação de brotamentos de epicotil e
brotando e elevando-o para o mesmo nível que no tecido incubado à luz [13]. Isto é
também implicado no desenvolvimento vascular e síntese de metabólitos secundários
lites como alcalóides indol e antocianinas. A cinetina influencia as diferenças de cloroplastos
biossíntese de clorofila por estimulação do ácido 5-aminolevulínico
tese [8], [14-16]. A citocinina inibe a iniciação da raiz lateral, bloqueando a
ciclo de divisão celular das células fundadoras do ciclo na fase de transição G2 para M.
Estimula
alonga a raiz lateral estimulando a transição de fase G1 para S [17-19] e
inibe fortemente a RNase da folha isolada de Pisum sativum , inibe a proteólise
e mantém a integridade das membranas celulares [17]. Como a maioria das plantas
Como os hormônios carregam uma carga, a citocinina pode ser absorvida em lipídios
específicos[20].
domínios da membrana.
Induz uma resposta rápida na face externa da membrana moduladora
transporte de íons [21]. Os hormônios afetam a diminuição da pressão superficial observada em
o relaxamento de monocamada fosfolipídica. A maior deterioração da pressão superficial
registrada na presença de auxinas em todos os sistemas, a menor na presença
de citocininas. Hormônios com carga negativa, como IAA e 2,4-D, afetam a monocamada
desorganização ao mais alto grau, enquanto o efeito de cargas positivas
libras (cinetina, zeatina) é menos pronunciada. Tanto as citocininas, zeatina e cinetina,
apresentam efeitos muito semelhantes, o que sugere que o anel de purina é o principal
componente
parâmetro estérico
que determina a interação com a monocamada lipídica construída a partir de fosfo-
lipídios como fosfatidilcolina e ácido fosfatídico, com as mesmas propriedades hidrofóbicas
peças [22].
A cinetina aplicada exogenamente estimula a transcrição de rRNA dependente de promotor
dos genes repetidos que codificam o precursor de 17-18, 5.8 e 25-28 S riboso-
RNA mal em Arabidopsis thaliana . A RNA polimerase I aumentou a atividade no crescimento
células e diminuiu em células inativas. Em média, é responsável por aprox. 34% de
transcrição nuclear total, mas em células tratadas com citocinina esse número é de aprox. 60%.
Foi sugerido que a cinetina operasse no nível de iniciação da transcrição, em vez de
estabilização do rRNA e atua como um regulador geral da atividade de síntese de proteínas e
modulador de crescimento em células vegetais [23].
A cinetina influencia o ciclo celular. Em N. plumbaginifolia , mostrou-se indis-
aceitável na transição celular para a fase G2 e histona cinase H1 p34cdc2 normal
funcionando [24]. A cinetina e o ácido 1-naftilacético (auxina) aumentam a fosforila-
da proteína ribossômica S6 e ativação de sua cinase cognata, AtS6K, bem como
como mRNAs S6 e S18A de regulação positiva da translação na célula de suspensão de
Arabidopsis
cultura [25].
A cinetina atrasa o envelhecimento e a senescência das folhas e causa a mobilização de

nutrientes.
influencia isto
a atividade da invertase extracelular, uma enzima responsável pela nutrição
remobilização de folhas senescentes para outras partes da planta. A expressão é
inibidos pelos inibidores da invertase expressos sob o controle da citocinina-
promotor induzível. Como resultado, a cinetina contribui para a retenção nutricional e, portanto,
inibe a senescência [26].
A cinetina interage com a proteína c (PR-10c) relacionada à patogênese do PR-10
família de proteínas de uma árvore de bétula. O PR-10c mostra uma baixa atividade da
ribonuclease
conhecido pore participar
é em resposta ao estresse. A cinetina interage com a alça rica em glicina
através da sua porção adenina [27].
A cinetina serve como um inibidor da quitinase e pode ser um composto antifúngico eficaz
libra. É considerada a mais potente das 880 moléculas semelhantes a drogas testadas. isto
atua como um inibidor competitivo, com seu grupo furfuran ocupando um bolso profundo de
a enzima. No bolso, os átomos de oxigênio podem interagir com Tyr32, o que provavelmente
determina a ligação incomumente forte da molécula [28].
Também pode desempenhar um papel protetor. A citocinina reduz os danos à membrana
causada pelo ácido fusárico da toxina fúngica e necrose provocada pela clorose mercúrica
passeio [29].
Também combate infecções virais. O tratamento com cinetina do tabaco Xanthic-nc reduz
o número de lesões induzidas por infecção viral do mosaico do tabaco, mas apenas ligeiramente
afeta a multiplicação do vírus [30].
BT37 é um teratoma da vesícula biliar induzido no tabaco por Agrobacterium tumefa-
ciens contendo pTi-T37, um plasmídeo Ti do tipo nopalina. O tecido BT37 tratado com
a cinetina a 1 mg / L resulta no desenvolvimento de brotos com aparência relativamente normal.
Os rebentos podem produzir sementes viáveis e são suscetíveis a A. tumefaciens infectados
ção. As células perdem a maioria das seqüências de plasmídeos Ti (T-DNA) encontradas no
DNA BT37
contendo uma região altamente conservada do plasmídeo Ti que foi encontrado para ser
incorporado em todos os tumores. Contudo, as células retêm sequências homólogas às
extremidades do DNA T presente no tecido do teratoma [31].
A cinetina provoca um aumento do cálcio citoplasmático, um evento precoce em
formação positiva de brotos no musgo Physcomitrella patens através da estimulação de
ligação da azidopina aos canais de cálcio sensíveis à 1,4-di-hidropiridina [32]. O cy-
A tokinina também foi sugerida para aumentar o catabolismo de fosfoinositida na soja
′ ′
culturas em suspensão [33]. Cinetina, bem como a guanosina-3 , 5 -monofosforada cíclica
O análogo 8-Br-cGMP do phate (cGMP) induz uma abertura estomática em Tradescantia albi-
flora . Seu efeito é inibido reversivelmente pelos inibidores da guanilato ciclase [34].
Foi demonstrado que a cinetina está presente em um nódulo radicular de Casuarina
folia modulada por Frankia [35]. Provavelmente é produzido como resultado de oxidação
estresse durante a infecção. Nesse processo, espécies reativas de oxigênio (EROs) são geradas
em quantidades elevadas nas células da raiz [36], o que poderia causar danos ao DNA
e resultar na formação de cinetina. No mesmo processo, a citocinina poderia servir como um
fator que regula as quantidades de ROS, pois seu saldo é necessário para a infecção
progressão.
20.4.2 Influência da cinetina em animais
20.4.2.1 Propriedades antioxidantes da cinetina
Em experimentos com células animais e outros organismos, foi demonstrado que a cinetina
influencia muitos processos, regula a proliferação e possui antienvelhecimento e antioxidante
propriedades.
A atividade antioxidante e eliminadora da cinetina foi confirmada in vivo e in vitro.
Poderia atuar de várias maneiras diferentes: como doador de hidrogênio, como enzima ou como
um
ativador da atividade enzimática [37-40]. Devido a essas propriedades, a cinetina impede
danos ao DNA, proteínas e outras macromoléculas, evitando o acúmulo de
partículas anormais nos órgãos, tecidos e células.
A cinetina pode atuar como um eliminador de radicais livres quando os radicais de oxigênio
abstraemdo
hidrogênio diretamente
carbono α da ligação amina da N6-furfuriladenina [37].
O complexo cinetina-cobre catalisa a dismutação do superóxido em oxigênio
e peróxido de hidrogênio nas constantes da taxa de reação 2 . 3 × 10 - 7 M - 1 s - 1 a pH 9,8
◦
e 25 C [38].
Foi comprovado que a cinetina protege o DNA contra a formação de 8-oxodeoxigananina,
que é o resultado da geração de peróxido de hidrogênio em uma reação de Fenton. Inibição
A formação de 8-oxo-dG foi exibida de maneira dependente da dose, com um máximo
eficiência de 50% a uma concentração de 100 μ M [41].
A cinetina protege contra os danos oxidativos e glicoxidativos das proteínas gerados em
in vitro por açúcares e sistema ferro / ascorbato. A glicação é uma reação não enzimática de
hexose de ligação, principalmente glicose, ao grupo amina de proteínas ou nucleotídeos [42].
Os produtos dessas reações são acumulados nas células durante o envelhecimento [43]. Dentro
célula, devido a uma alta concentração de glicose e outros açúcares reativos como
toses e α- oxoaldeídos, as reações de glicação / glicoxidação progridem rapidamente [44, 45].
A cinetina na concentração de 50 μM exibe uma inibição de 82% do soro bovino
formação de albumina (BSA) -pentosidina. A 200 μM, a citocinina impede a agregação da ASC
durante a glicação e também inibe 59 a 68% do produto final de glicação avançada
(AGEP) [46].
20.4.2.2 Propriedades antienvelhecimento da cinetina
As propriedades antienvelhecimento da cinetina foram demonstradas usando culturas de células

in vitro,
na pele einmoscas
vivo da fruta. A mosca da fruta Zaprionus , com sua dieta suplementada com 125
a 625 μM de cinetina, vida útil prolongada devido a uma redução na morte específica da idade
desenvolvimento, retardou o desenvolvimento e atrasou a maturação dos insetos nas larvas e
estágios pupais. O envelhecimento tardio é atingido à custa da diminuição da atividade
reprodutiva
e capacidade de postura. O mecanismo molecular da atividade da cinetina está conectado
com um aumento na atividade da catalase. A enzima pertence à oxidorredutase
grupo, exibe forte atividade antioxidante e catalisa a decomposição de
peróxido de drogênio em água e oxigênio. Uma concentração de 125 μ M parece ser
o mais eficaz para efeitos antienvelhecimento e prolongamento da vida. Uma concentração mais
alta,
500 μM e acima, fornece resultados tóxicos e de redução da vida útil. A citocinina exerce uma
efeito semelhante nas culturas de células humanas nessas doses [39, 40].
As ninfas de Lipaphis erysimi alimentadas com Raphanus sativus L. tratadas com cinetina
mostraram
aumento da atividade da catalase, glutationa peroxidase e superóxido dismutase e
uma diminuição na atividade do APTaze [47].
Em culturas cutâneas in vitro, atrasos no carcinoma mamário e na doença cística da cinetina
o início de vários processos morfológicos e bioquímicos relacionados ao envelhecimento.
Durante a senescência, as culturas de células in vitro tornaram-se grandes e achatadas, cheias de
lisossomos.
corpos residuais e macromoléculas modificadas por oxidação, detritos e
lipofuscina com citoesqueleto desorganizado e alguns deles contêm mais de um
núcleo. A adição de cinetina nas concentrações de 40 a 200 μ M nos meios de cultura

impede que os fibroblastos desenvolvam essas alterações. Apesar de evitar problemas
degeneração,
relacionados àa idade
cinetina também pode reverter ligeiramente as alterações. Após a remoção do
citocromo
tokinin, algumas das características do envelhecimento são revertidas [48]. Algumas
propriedades
foram da cinetina
comprovados in vivo usando a pele envelhecida de cães sem pêlos. Após 50 dias de
aplicação diária cinetina com uma melhora de 0,01-, 0,1-, 1-, 10- e 96,6 mM
solução contendo
na textura da pele, foram observadas rugas e pigmentação. Após 100 d rejuvena-
ção e despigmentação se tornaram mais visíveis. Concentrações mais baixas de
hiperpigmentação malizada e melhorou a estrutura da pele envelhecida. Em todo o
nenhum efeito adverso foi observado, mostrando que a cinetina é segura para uso prolongado
terapia [49].
20.4.2.3 Influência da cinetina em culturas de células e tecidos animais
A cinetina influencia a epiderme e a derme na pele da mesma maneira. isto

estimula a proliferação e diferenciação de queratinócitos na epiderme, aumenta
quantidade de laminina 5 na junção dérmico-epidérmica e influencia a formação
deposição de fibrilina-1 e elastina, bem como sua organização perpendicularmente
à junção dérmico-epidérmica na derme [50]. Por outro lado, os seres humanos
cultura de atinócitos exibe inibição significativa do crescimento em meios contendo 40 a
200 μ concentração M cinetina. Ao mesmo tempo, estimula as células a diferenciar
principalmente, fortemente na presença de cálcio [51]. A cinetina retarda o
crescimento de culturas epiteliais da pele de 1 a 0,25 mg / 100 ml e aumenta a concentração
epitelial
produção de folhas de 0,006 a 0,015 mg / 100 ml [52]. Seu ribosídeo parece ser tóxico
a fibroblastos, carcinomas da mama e células da doença cística a 1 mg / 100 ml e resultados
em crescimento reduzido ou nulo na cultura in vitro. Mas não é tóxico a 0,1 mg / 100 ml
[48]
A cinetina em altas concentrações (100 mg / 1000 ml) atua como uma toxina e desencadeia
vacuolização do toplasmo e alterações degenerativas em culturas de células de fibroblastos. No
mais
dosesbaixo
(1 mg / 1000 ml, 10 mg / 1000 ml) de cromatina tornaram-se mais sensíveis ao ácido
drólise, o que resulta em maior atividade de transcrição. Quantidades de DNA no fibroblasto
o último núcleo aumenta após 24 e 72 h de incubação com cinetina [53].
20.4.2.4 Influência da citocinina nas células cancerígenas
As citocininas influenciam a proliferação e diferenciação de células animais, o que torna

atraentes como agentes potenciais no tratamento do câncer. Algumas citocininas, por exemplo,
cinetina, isopenteniladenina e benziladenina são inibidores de ML-1, NB4,
e proliferação celular de leucemia U937 e estimulam os granulócitos maduros das células
diferenciar e influenciar células cancerígenas vegetais [54, 55]. Além disso, outras
nove derivados como 6-metiladenina, 6-anilinopurina e 2-aminopurina induzem
diferenciação de HL-60 de células de leucemia mielóide [56]. Ribosídeos de citocinina,
incluindo
ribossídeo de cinetina, inibe o crescimento de HL-60, M4 Beu humano e B16 murino
células de melanoma. Depois que as células são incubadas com ribosídeos de citocinina e
antioxidantes,
a apoptose é reduzida e a diferenciação é aumentada. Isso desencadeia apenas esse resultado
na presença de antioxidantes, sequestradores ou inibidor da caspase. Normalmente,
os ribosídeos de tokinina reduzem o conteúdo intracelular de ATP e perturbam a função
mitocondrial
potencial de membrana e acúmulo de espécies de oxigênio, levando à apoptose
irmã. Isso mostra que os ribosídeos de citocinina podem induzir diferenciação, mas primeiro
estimulam
relaciona apoptose [56, 57]. cAMP e ATP também estimulam a diferenciação de HL-60
células, mas a uma taxa muito menor do que o derivado da citocinina da adenina [55]. Di-
Os análogos da adenina em verso apresentam influências variadas no crescimento da HL-60.
Metiladenina
(IC 1.172-1.713 μ M), adenosina (IC 685 μ M), desoxiadenosina (IC 662 μ M),
50 50 50
e trans zeatina (IC 516 μ M) pareceu ser o menos prejudicial. Outras citocininas
50
tal como cinetina (IC 48,6 μ M), benzilaminopurina (IC 67,6 μ M), e isopen-
50 50
tenyloadenine (IC 47,6 μ M) exibe habilidades muito semelhantes para inibir o crescimento. o
50
ribosídeo benzilaminopurina, bem como o ribosídeo cinetina e isopenteniladeno-
todos seno mostram uma forte influência inibidora com seu IC 0,706 a 0,981 μ M.
mecanismo de ação da citocinina está ligado ao metabolismo da50adenina
de
e à adenina
atividade de cinase que converte adenina em AMP. Parecia que uma citocinina não podia
influenciar as células até que fosse fosforilada e convertida em seu nucleotídeo. Adenina
a inibição da quinase interrompe a diferenciação do HL-60 desencadeada pela cinetina e o
ribosídeo da cinetina
causou apoptose [56]. Sabe-se que o mecanismo de ação da cinetina no HL-60
coloque o receptor P2, que é um membro do mecanismo de diferenciação conhecido. isto
envolve a indução de proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) e S100P [58].
S100P pertence à família das proteínas de cálcio de ligação ao S100 e é temporariamente
expressa durante os estágios iniciais da diferenciação nas células epiteliais do esôfago
(CEE) [56, 59, 60] Nas células neutrófilas normais, o S100P é fortemente expresso, enquanto
na expressão AML, é fraco ou indetectável [61].
20.4.2.5 Aplicações terapêuticas da cinetina
A disautonomia familiar (DF) é uma doença neurodegenerativa causada por uma mutação
no gene IKBKAP que codifica a proteína IKAP. Na substituição da citosina pela timina em

íntron 20, ocorre o pulo do íntron específico do tecido durante a emenda alternativa [62].
O IKAP participa do alongamento da transcrição. No caso de FD, emenda precisa
é particularmente ineficaz no sistema nervoso. A cinetina estimula a inclusão de
exão 20 de um gene endógeno e de um minigene IKBKAP adequado. Isso é conhecido

'
que a sequência CAA no exão 5 é necessária para que a cinetina mostre sua atividade [63].
A cinetina é utilizada na terapia para o tratamento da doença de Meniere. Uma solução de 4%
de e citocinina foram introduzidas na cavidade timpânica dos pacientes. 87,5%
docaína
relataram uma diminuição notável dos sintomas vestibulares e 66,7% dos
esses pacientes estavam livres de ataques por uma média de 26,5 meses com o mesmo ou
melhora da audição em 87,5% dos pacientes [64].
20.4.2.6 Mecanismo de ação molecular da cinetina em células animais
Nas células do endotélio, a cinetina influencia as vias de sinalização conectadas à

esqueleto. Células endoteliais microvasculares dérmicas humanas (HDMEC) entre os
As 5ª e 30ª passagens foram tratadas com cinetina a 50 μ M. Isso resultou em alterações
na expressão de moesina, actina e inibidor da dissociação do PIB rho (GDI) e
um aumento da atividade da rho GTPase, que influencia a actina. A actina é uma proteína que
forma o citoesqueleto e está conectado com a via rho. Moesin pertence ao
Família de proteínas ERM (ezrin / radixin / moesin) que conecta proteínas da membrana celular
com actina por baixo da membrana. Moesin participa da transdução de sinal e
remodelação do citoesqueleto. É modulado por fosforilação, o fosfoinositida
via, e é controlado mutuamente com rho GTPase. A expressão Rho GDI é
células endoteliais da veia umbilical humana envelhecida (HUVEC) e suprime
atividade rho GTPase. Interage diretamente com a proteína ERM, o que reduz o rho GDI
atividade, ativando assim a rho GTPase [65, 69].
Utilizando vias semelhantes, a cinetina participa na regulação da proliferação celular.
A parada do ciclo celular na fase G1 está conectada à senescência e leva à
tose. Isso ocorre quando a ciclina D1 específica da G1 ou a ciclina E1, pRB, p16, p21 e
p27 sofre alterações. Quando a função celular diminui, a ativação do p53 ocorre.
Isso suprime a progressão do ciclo celular, estimula um aumento de p21 e p27 e
reduz a parada G1. A cinetina diminui a expressão de p16, p27 e p53 e aumenta
a quantidade de ciclina D1. A via rho, além de influenciar o citoesqueleto,
suporta a transição do ciclo celular G1 / S e, portanto, promove a proliferação. O rho GT-
A Pase melhora a expressão de p27 e, portanto, regula a ciclina D1. Em HDMEC tratado
com a cinetina, a rho GTPase é ativada, o total de p16, p21, p27 é reduzido, a quantidade
da ciclina D1 é aumentada e a estimulação da transição G1 / S é observada. Kinetin
atrasa o envelhecimento das células endoteliais e aumenta a proliferação e capacidade
metabólica
[69, 70]. Experiências anteriores mostraram que a cinetina atrasou o início do envelhecimento
da
fibroblastos e ajudou a completar a citocinese, mas não promove a indução de
a fase S. Isso sugere diversas atividades da citocinina, dependendo da célula
tipo [48].
Existem também outros casos em que se provou que a cinetina age através do cGMP e
2+
Ca vias conectadas. De 50 a 150 μM ,+inibe+ a agregação plaquetária. Isto é
deveria parar a ativação do trocador Na / H e a ativação da fosfolipase C e
ao mesmo tempo, previnem o metabolismo do fosfatidilinositol (PIP ) e o sinal lipídico.

2 2+
caminhos. Isso resulta em menor alcalinização intracelular e mobilização de Ca ,
síntese AMP cíclica aumentada e inibição da formação de tromboxano A2,
+
que é conhecido por ser responsável pela agregação
2+ de plaquetas. O cAMP interrompe o Na /
+
trocador
H e leva à mobilização reduzida de Ca intracelular e fosfo-
rilação de P47 [família de GTPases relacionadas à imunidade (IRG)]. A 70 μ M e 150 μ M
a cinetina diminuiu a quantidade de radicais livres nas plaquetas ativadas por colágeno. Intra-
a injeção venosa de 4 a 6 mg / kg de citocinina em camundongos prolongou o tempo de
sangramento
por aprox. 1,9 a 2,1 vezes [71, 72].
6-benzilaminopurina (6-BAP), cinetina e zeatina induzem efeitos inotrópicos positivos
nos átrios de ratos envolvendo receptores purin-P2, cGMP e cálcio intracelular
locação, mas não utilizando vias conectadas com arginina / óxido nítrico, ciclooxigenase,
fosfolipase C ou canais de cálcio do tipo L [73].
A cinetina, assim como algumas outras citocininas, auxinas e giberelininas, aumenta
atividade de guanilato ciclase do pulmão, intestino delgado, fígado e córtex renal de dois a
quádruplo. A estimulação máxima de adenilato ciclase foi observada a uma 1- μ M

concentração dos inibe
As citocininas hormônios vegetais
a creatina [74].muscular (CK-MB), ativa a amino alanina
quinase
transferência (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumenta o nível de
AST, CK e LDH, mas não influenciam a anidrase carbônica e a glicose-6
fosfato desidrogenase [75, 76].
As citocininas também são incorporadas ao rRNA, tRNA e tRNA do tabaco
Tyr
células de calo, E. coli e levedura. Incorporação específica de cinetina no tRNA de E. coli
na posição 37 pelo suposto tRNA cinetina transglicosilase ocorre. O ex-
reação de mudança ocorre na presença de proteína de E. coli , levedura ou MRC-5V2
extratos celulares. Da mesma forma, as enzimas de E. coli ou MRC-5V2 são capazes de
catalisar
porção de cinetina no tRNA de levedura [77]. Isso mostra uma relação entre o tRNA
e enzimas em organismos procarióticos e eucarióticos.
20.5 Perspectivas
Pluripotência das citocininas, especialmente no contexto de

torna um assunto atraente para experimentos relacionados a uma molécula com
papéis simples e possíveis aplicações. O potencial está amplamente conectado à cinetina
utilidade em cosméticos. Como não é apenas um antioxidante, mas também um composto
antienvelhecimento
reduz as rugas, regula a pigmentação da pele e melhora a aparência geral da pele
perinência, a cinetina tornou-se objeto de interesse das empresas de cosméticos. Numerosos
relatórios sobre diversas doenças que a cinetina pode influenciar aumentaram suas possíveis
aplicações
cação em medicina. Atualmente, a cinetina pode ser útil na terapia da DF, mas também pode
provavelmente exerce efeitos sobre outros distúrbios genéticos. Como as citocininas induzem
células AML eles também podem afetar outros tipos de células cancerígenas.
diferenciação,
Referências

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2) Barciszewski J, Siboska GE, Pedersen BO, Clark BFC, Rattan SI (1996) FEBS Lett 393: 197
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obtidos com
Commun 228:
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Capítulo 21
Questões de segurança dos fitomedicamentos na
e Pediatria
gravidez
Laura Cuzzolin e Giuseppina Benoni
Resumo Nesta revisão, discutimos alguns aspectos do uso de ervas entre gestantes
mulheres e crianças, uma vez que a exposição a fitomedicamentos é frequente nesses
com freqüência, com base no autotratamento.
A partir de uma análise da literatura, emergem alguns aspectos interessantes: (1)
o consumo durante a gravidez varia de 7 a 45%, dependendo da região geográfica.
área calórica; (2) o uso de produtos à base de plantas durante a gravidez deve-se a fatores
preexistentes
condições, sintomas / problemas relacionados ao novo estado fisiológico (náusea,
vômitos, etc.), para evitar aborto ou se preparar para o parto; (3) as importantes
O aspecto do uso seguro deve levar em consideração que algumas plantas são contra-indicadas
(oxi-
ervas táticas e estimulantes do útero, teratogenicidade, efeito no peso ao nascer neonatal),
pode afetar condições concomitantes como diabetes gestacional e pré-eclâmpsia e
pode ser perigoso para o recém-nascido (alguns relatos de casos de reações adversas são
portado); (4) o uso de ervas em crianças é relativamente comum e está aumentando; (5) poucos
dados
existe sobre a evidência clínica para eficácia; (6) a maioria dos produtos à base de plantas não
possui
foram submetidos a rigorosos ensaios clínicos em crianças e vários relatos de casos
estão disponíveis na literatura relatando efeitos colaterais devido ao consumo de ervas por
recém-nascidos (através da lactação), lactentes e crianças.
Com base nas informações resumidas nesta revisão, o uso de ervas durante a gravidez
e em crianças permanece inadequadamente estudado em termos de eficácia e segurança.
No entanto, os dados relatados mostram que os produtos à base de plantas não estão isentos de
oriscos e ser contraindicado na gravidez e um comportamento cauteloso
uso deve
adotado em crianças.
Palavras-chave Ervas · Segurança · Gravidez · Crianças
L. Cuzzolin (B)
Departamento de Medicina e Saúde Pública - Seção de Farmacologia da Universidade
de Verona, Policlinico GB Rossi, Piazzale LA Scuro, 37134 Verona, Itália
e-mail: laura.cuzzolin@univr.it

382 L. Cuzzolin e G. Benoni
21.1 Introdução
A fitomedicina está se tornando cada vez mais popular no tratamento de muitos problemas
diferentes.
lems. A quantidade de informações sobre esse uso é substancial e indica que até
50% da população em geral experimentou pelo menos um produto à base de plantas [1-4].
Quão-
sempre, os fitomedicamentos têm o potencial de provocar os mesmos tipos de reações adversas
como drogas sintéticas, uma vez que consistem em extratos inteiros ou, mais comumente, em
partes finas de plantas (raiz, rizoma, folha, cabeça de flor) que contêm numerosas
moléculas [5]. Além disso, na maioria dos países, as ervas são vendidas como alimento não
licenciado.
acessórios ou estão disponíveis para os consumidores como itens vendidos sem receita em
vários
rações não regulamentadas com o mesmo escrutínio que os medicamentos convencionais, com
riscos de
contaminação ou adulteração com metais venenosos, ervas não declaradas ou
medicamentos convencionais.
A segurança dos fitomedicamentos se torna particularmente importante em algumas
subpopulações.
pacientes, como mulheres grávidas e crianças, que são mais vulneráveis
efeitos de drogas, mas também de produtos naturais, por suas características fisiológicas
istics. Apesar dos dados disponíveis serem insuficientes para justificar o uso de ervas durante
na gravidez e na pediatria, a exposição a produtos fitoterápicos é frequente
[6, 7], frequentemente com base no autotratamento [8, 9].
Nesta revisão, discutiremos alguns aspectos do uso de ervas em mulheres grávidas e
crianças, com o objetivo de alertar clientes e profissionais de saúde para o fato
que esses compostos não estão totalmente livres de risco nesses indivíduos.
21.2 Métodos
As pesquisas Medline e Embase foram realizadas entre 1990 e 2007 usando o

termos 'compostos fitoterápicos', 'fitomedicina', 'eficácia', 'segurança' e 'epi-
dados demológicos 'combinados com os termos' gravidez ',' recém-nascidos 'e'
dren '.
Informações sobre o uso de produtos fitoterápicos nas subpopulações examinadas
deriva de prontuários médicos, dados de prescrição, entrevistas pessoais,
questionários de preenchimento ou uma combinação destes.
21.3 Produtos à base de plantas na gravidez
O uso de produtos à base de plantas na gravidez é comum, embora haja poucas evidências
segurança da sua segurança [6]. A incidência real desse uso é desconhecida, mesmo que tenha
citado por alguns autores como variando entre 7 e 45%, dependendo da região
área gráfica [10-14]. Esse uso frequente é particularmente preocupante porque muitos
destes compostos são tomados sem o conhecimento do médico. De fato, enquanto
gestantes reconhecem os riscos potenciais do consumo de drogas, elas não reagem

21 Questões de segurança dos fitomedicamentos na gravidez e na pediatria 383
Os produtos à base de plantas, se tomados incorretamente, também podem ser tóxicos. Isso
deriva deimplícita de que os remédios fitoterápicos, sendo naturais, são necessariamente seguros
a crença
[15].
21.3.1 Dados epidemiológicos
Existem poucos dados sobre a extensão do consumo de ervas durante a gravidez,

mas a partir da análise dos estudos disponíveis, esse consumo varia de 7,1
para 50%.
Uma série de pesquisas realizadas na Finlândia entre 1985 e 1988 mostrou um aumento
no uso de medicamentos alternativos (principalmente produtos à base de plantas) de 4 a 15%
[16].
Uma pequena série australiana publicada em 1996 sugeriu que 15% dos pacientes em um
o departamento de emergência havia tomado preparações à base de plantas durante a gravidez
[17].
Outro estudo realizado na África do Sul mostrou que 43,7% das 577 mulheres tinham
usava produtos à base de plantas durante a gravidez, principalmente no segundo trimestre, para
melhorar
condições fetais ou para facilitar o trabalho de parto [10].
Uma pesquisa com 500 parteiras americanas mostrou que aproximadamente metade usava
ervas com a finalidade de induzir o parto [18], com prímula, groselha vermelha
berry, óleo de mamona e cohosh azul sendo os mais usados.
Uma pesquisa realizada entre 1200 mulheres nigerianas grávidas demonstrou que
12,1% consumiram ervas nativas, com uso predominante em mulheres nulíparas
(42%) [19].
Outra pesquisa com 200 mulheres grávidas nos EUA demonstrou que 15% usavam ervas
produtos (principalmente gengibre, camomila e cola), na tentativa de aliviar as
[20].
Vinte e duas das 242 (9,1%) mulheres grávidas dos EUA que comparecem a consultas pré-
partoter tomado pelo menos um produto à base de plantas, com alho, aloe, camomila,
relatou
gengibre, Echinacea e ginseng são os mais usados [11].
Achados semelhantes foram observados em outra pesquisa nos EUA, onde 20 de 150
mulheres (13%) usaram suplementos alimentares, principalmente Echinacea e gengibre: o
A razão mais citada para começar a usar um produto à base de plantas era aliviar
náusea e vômito [12].
Duzentas e onze gestantes atendidas na clínica pré-natal da
O Hospital da Mulher e da Criança de Adelaide (Austrália) foi entrevistado para avaliar
uso de ervas. Durante toda a gravidez, 71 de 211 (33,6%), 43 de
211 (20,4%) e 49 de 211 (23%) das mulheres tomaram pelo menos um produto à base de plantas
no primeiro, segundo e terceiro trimestre, respectivamente. O gengibre foi usado por cerca de
quinto das mulheres no primeiro trimestre para tratar a doença da manhã. Camomila substituída
gengibre como o principal produto à base de plantas ingerido no segundo trimestre. Folha de
framboesa, de
preparação o ervas mais frequentemente usada no terceiro trimestre, foi tomada principalmente
para
prepare-se para o trabalho [21].
Outra pesquisa foi realizada entre 305 pacientes que se apresentaram em um hospital
australiano.
clínica pré-natal com 16 a 24 semanas de gestação. O estudo mostrou que 37 de 305
(12%) mulheres usavam produtos à base de plantas. Os tratamentos fitoterápicos mais usados
folha de framboesa, gengibre e erva de São João para evitar aborto e tratar
doença da manhã e depressão, respectivamente [22].
Entre uma amostra de 1203 gestantes que responderam a um questionário sobre
fitoterapia, 7,1% usavam produtos à base de plantas, principalmente Echinacea, St. John's
erva e éfedra. Esse uso foi mais comum entre mulheres acima de 40 anos e
em 46% dos casos foi baseado no conselho de um médico [13].
Quatrocentas mulheres que deram à luz no Hospital Universitário Ulleval de Oslo
(Noruega) foram entrevistados sobre o uso de produtos à base de plantas. Cento e quarenta-
quatro mulheres (36%) usaram pelo menos um produto à base de plantas durante a gravidez, no
total
249 produtos contendo 46 ervas diferentes. As ervas mais usadas foram
Echinacea, ervas ricas em ferro, gengibre, camomila e amora. A proporção de uso
aumentou durante o primeiro, segundo e terceiro trimestres da gravidez. Aproxi-
quase 40% das mulheres usavam produtos fitoterápicos considerados possivelmente
prejudicial ou sem qualquer informação sobre segurança na gravidez. Apenas 11,8% dos
mulheres haviam sido recomendadas para uso em plantas medicinais por profissionais de saúde
[23].
Entre uma amostra de 500 mulheres australianas, 36% usaram pelo menos um produto à base
de plantas
durante a gravidez. As ervas mais comuns tomadas foram a folha de framboesa como uterina
tônico, gengibre para aliviar náuseas e camomila para dormir ou relaxar [24].
21.3.2 Ervas comumente usadas durante a gravidez
O uso de produtos à base de plantas durante a gravidez pode ser devido a condições pré-
existentes
ou a sintomas / problemas relacionados ao novo estado fisiológico, como náusea,
vômitos, prisão de ventre, fadiga, depressão, infecções do trato urinário e coceira.
O gengibre , um remédio conhecido para a doença gestacional, é usado por seus antieméticos
propriedades relacionadas às atividades gastrointestinais, anticolinérgicas e anti-histamínicas

locaisAlguns autores demonstraram melhorias significativas na severidade da
[25].
náuseas e vômitos [26], enquanto outros pesquisadores o consideraram eficaz para
peremese [27].
Várias plantas (consolda, salsa, hortelã-pimenta, prímula, semente de linho)
e óleo de peixe, fornecendo vitaminas e minerais essenciais, são usados durante a gravidez
como tônicos nutricionais, mesmo que seus benefícios específicos não sejam claramente
identificáveis
As mulheres [28].
que procuram remédios naturais para a constipação associada à gravidez são
aconselhado a usar laxantes a granel, pois os laxantes estimulantes são contra-indicados [29].
No
Em particular, Cascara sagrada , senna e aloe contêm antroquinonas que podem causar
contração do músculo liso do útero [8].
A raiz do dente-de-leão é um tônico hepático que aumenta suavemente o fluxo biliar: ajuda
na digestãode resíduos. A folha do dente-de-leão diminui o edema e é rica em cálcio e
e eliminação
outras substâncias que promovem a força óssea [30]. A documentação científica é limitada
apesar de seu uso prolongado [31].
Os extratos da erva de São João são usados por mulheres grávidas como antidepressivos.
sant [32], já que quase 10% das mulheres experimentam depressão durante a gravidez
e pacientes com histórico de depressão correm risco de piora puerperal da
humor [33].
A camomila é tradicionalmente usada como sedativo leve e contra problemas digestivos

problemas, mas o uso excessivo na gravidez deve ser evitado [31]. Echinacea é freqüentemente
profilaticamente contra o resfriado comum por suas propriedades antivirais e antibacterianas
usada
laços [34]. A maioria dos estudos disponíveis apresenta resultados positivos, mas não há
evidência suficiente para recomendar seu uso durante a gravidez [35]. Cranberry é usado para
prevenir e tratar infecções do trato urinário, mesmo se não houver evidências conclusivas
recomendar seu uso [36]. Além disso, ervas específicas são tradicionalmente usadas para
prevenir
aborto ou para se preparar para o parto no final da gravidez devido ao seu
propriedades estimulantes uterinas essenciais. O inhame selvagem e a lobelia têm a reputação de
impedir
aborto [28]. Pensa-se que o cohosh azul aumenta a eficiência das contrações em
trabalho [18] atribuível à caulosaponina. A folha de framboesa é freqüentemente ingerida por
mulheres no terceiro trimestre, uma vez que se pensa tonificar o útero em preparação para
trabalho de parto, tornando as contrações mais eficazes e menos dolorosas [37].
21.3.3 Dados de segurança
Entre as ervas usadas especificamente durante a gravidez, há evidências claras de

existem efeitos em alguns casos: para outras plantas, os avisos de advertência são cautelosos,
pois
A relação causa-efeito nem sempre foi estabelecida além de uma dúvida razoável
mas os dados disponíveis sobre sua segurança são muito limitados. Além disso, em muitos casos
a toxicidade a produtos à base de plantas pode ser devido a adulteração, contaminação,
relacionados
rotulagem
ou incorreta
identificação incorreta da planta [5].
O aspecto importante do uso seguro de compostos à base de plantas durante a gravidez pode
ser considerado sob diferentes pontos de vista.
Primeiro, algumas plantas específicas são contra-indicadas por seus efeitos nos resultados da
vem.gravidez.
Ervas oxitóxicas e estimulantes do útero que podem potencialmente induzir
aborto espontâneo incluem aloe, cohosh azul e preto, camomila, selo dourado,
poejo, salsa, alecrim, arruda, tansy, castas e castor. Obviamente, como
Para ervas aromáticas como salsa, alecrim e camomila, é importante
distinguir doses terapêuticas das quantidades mais baixas comumente usadas [28]. Rel-
poucos efeitos teratogênicos foram demonstrados para ervas ou sua contaminação
residentes. Com base em estudos com animais, é possível que certos constituintes do gengibre
deve ser mutagênico de maneira dependente da dose, mesmo que isso não tenha sido
demonstrado
estratificado em humanos [38]. As mulheres grávidas devem ser aconselhadas a interromper o
usoerva
A de de São João, como dano aos oócitos, pode ocorrer em altas concentrações [39]. o
O uso de Ginkgo biloba durante a gravidez pode causar danos fetais devido ao acúmulo
ção de colchicina na placenta [40]. Além disso, a principal preocupação no uso de ginkgo
folha gira em torno de suas propriedades antiplaquetárias que podem prolongar o sangramento
durante
libré [41]. A frangulin, a principal antroquinona contida em Cascara sagrada , é
teratogênico [28]. A potencial teratogenicidade da anagirina no cohosh azul tem sido
sugerido [42], e uma possível ligação entre anormalidades vasculares e esqueléticas e
o consumo materno desta erva foi relatado [43]. Um recente estudo epidemiológico
O estudo destaca uma possível associação entre hipospádia e consumo de leite de soja

[44]. Outros
algumas dados
ervas. Umpublicados apóiam
pequeno efeito o efeito direto
dose-resposta no pesoque
de bebidas ao nascer
contêmneonatal por
cafeína em
redução do peso de recém-nascidos foi relatada [45]. Autores finlandeses testados
os efeitos do consumo materno de alcaçuz no peso ao nascer neonatal: bebês
com forte exposição à glicirrizina contendo alcaçuz (um inibidor do cortisol
metabolismo) não eram significativamente mais leves ao nascer, mas eram significativamente
mais
provável nascer prematuramente [46].
Em segundo lugar, certas atividades das plantas podem afetar mulheres grávidas com
condições atuais. Propriedades hipertensivas de produtos à base de plantas, como
hosh, gengibre, ginseng e alcaçuz podem aumentar as complicações da pré-eclâmpsia
[31] Da mesma forma, as propriedades hiperglicêmicas do ginseng e alcaçuz podem
diabetes gestacional ou compostos contendo cumarina (angélica, dong quai,
anis, camomila) pode ser uma preocupação para as mulheres que sofrem de doenças da
coagulação.
ordens [28].
Apenas um pequeno número de ensaios clínicos e pesquisas retrospectivas relatam
especificamente
sobre a segurança do uso de produtos à base de plantas durante a gravidez; suas descobertas são
sintetizadas
em uma revisão recente de Ernst [47]. Além disso, alguns relatos de casos estão disponíveis no
literatura (Tabela 21.1).
Cohosh azul tomado no último mês de gravidez levou ao infarto do miocárdio,
insuficiência cardíaca congestiva e choque cardiovascular em um recém-nascido cuja mãe
tomou
três vezes a dose recomendada [42]. Outra mulher ingeriu um medicamento não especificado
quantidade de cohosh azul e preto para induzir o parto [48], e o recém-nascido desenvolveu
convulsões, danos nos rins e necessidade de ventilação mecânica. Depois de materna
consumo de cohosh azul, um bebê nasceu com convulsões graves, encefalopatia
tua e insuficiência renal [49]. Nestes casos, os autores sugeriram o envolvimento de
caulosaponina, um constituinte que contrai os vasos sanguíneos coronários e causa
reações tóxicas ocardiais. Outro caso em que a camomila foi usada para induzir o parto
resultou em anafilaxia materna e asfixia fetal [50]. Dois casos documentados
de uma malformação decorrente da ingestão de ervas durante a gravidez envolve androgênios
neonatais.
após o uso materno de uma preparação de ginseng [51, 52]. Um fígado neonatal fatal
lesão estava relacionada ao consumo da mãe de um chá para tosse com ervas
0,6 mg de alcaloides de pirrolizidina durante a gravidez [53]. Oito recém-nascidos apresentaram
depressão cardiorrespiratória que requer cuidados intensivos após a ingestão de infusões de
Montanoa tomentosa por suas mães durante o parto: os autores levantaram a hipótese de
mecanismo semelhante à ocitocina ou alcaloides do ergot [54]. Um caso de álcool fetal
síndrome foi associada ao consumo de um tônico herbal por uma pessoa de 29 anos
Mulher chinesa durante a gravidez [55]. Uma mulher japonesa tomou um remédio
manter Tripterygium wilfordii durante a gravidez para artrite reumatóide: após uma
parto sem complicações às 38 semanas de gestação, o recém-nascido sofria de
meningoencefalocele e agenesia cerebelar [56].

21.4 Produtos à base de plantas em pediatria
Para muitas famílias e seus filhos, o uso de produtos à base de plantas é um

junct ou alternativa aos cuidados médicos ortodoxos. Porque as mulheres são as maiores
porcentagem de usuários de ervas [3, 57], não é inesperado que eles também administrem
remédios de ervas para seus filhos. No entanto, dados sobre a eficácia e segurança em
as populações infantis são escassas, pois a maioria das pesquisas excluiu crianças de
suas análises.
21.4.1 Dados epidemiológicos
Várias pesquisas internacionais indicam que o uso de ervas em crianças está no

mas a maioria dos dados disponíveis está relacionada a atividades complementares / alternativas
medicamentos (CAM) em geral [58, 60] e, portanto, é difícil extrapolar detalhes
informações sobre o consumo de ervas em crianças. Em todos os casos, esses estudos relataram
prevalências de 11 a 41% para o uso de CAM, sendo as mais frequentemente relatadas
apies sendo medicamentos fitoterápicos ou homeopáticos.
De uma pesquisa telefônica baseada na população, 5% dos entrevistados relataram
ingerindo medicamentos fitoterápicos para seus filhos no ano passado [61]. Em uma pesquisa
on-line
41% dosnacional,
520 adolescentes relataram ter usado remédios à base de plantas nos 6 anos anteriores
meses, principalmente ginseng, gengibre, Ginkgo biloba , valeriana e erva de São João [62].
Os resultados de outro estudo realizado em quatro práticas de atendimento pediátrico primário
em Washington mostrou que 8% das crianças foram tratadas com terapias à base de plantas
no ano anterior [58]. Outros autores [63] verificaram o uso de ervas entre 2562 famílias
no Kansas e Wisconsin através de questionários: o uso de ervas em crianças foi indicado em
35,8% das pesquisas. As ervas mais comumente usadas pelas crianças eram camomila,
Aloe vera , hortelã, alho e lavanda.
Em outros casos, as informações são focadas em grupos de pacientes com diagnóstico
específico.
narizes ou problemas.
Alguns autores [64] exploraram o uso de ervas em crianças com déficit de atenção
transtorno de hiperatividade ou depressão: a prevalência de fitoterapia entre 117
pacientes era de 20% e, curiosamente, os psiquiatras e pediatras infantis
os médicos não estavam cientes desse uso. Ginkgo biloba , Echinacea e erva de São João
foram as ervas mais frequentemente dadas. Uma pesquisa realizada em três
centros gastroenterológicos relataram que 14% das 208 crianças com inflamação
doença intestinal usava fitoterápicos para tratar essa condição, além de
terapias ventionais [65]. Na Austrália, 29% das 174 crianças asmáticas em terapia
com broncodilatadores e cromoglicato dissódico ou esteroides inalados, utilizaram
preparações para aliviar seus sintomas [66].
Os resultados de uma pesquisa realizada em um serviço de emergência pediátrica de
Pittsburgh
mostrou que aprox. 6% dos pais já deram ervas aos filhos [67].
Em outra pesquisa com 142 famílias em um pronto-socorro, 45% dos cuidadores
relataram dar ao filho um produto à base de plantas, principalmente aloe, Echinacea e óleo doce:
As razões de uso mais comumente relatadas foram resfriados, queimaduras, estimulação

imunológica
e relaxamento [68].
O uso de fitoterápicos em pacientes pré-operatórios despertou grande interesse
causa da possibilidade de que tais terapias possam alterar a resposta imune, retardar a ferida
curar ou interferir com drogas ou parâmetros de coagulação: relativamente pouco se sabe
sobre a incidência do uso de ervas especificamente na população cirúrgica pediátrica.
Entre 1021 pacientes pediátricos pesquisados por meio de questionários durante um período

Na cirurgia, 12,8% usavam remédios à base de plantas antes da cirurgia: as ervas mais
geralmente tomadas foram echinacea, aloe e cranberry [69]. Duas outras pesquisas confirmadas
o uso de fitoterápicos também no pré-operatório em crianças. No primeiro estudo [70],
entre 601 crianças, 6,4% relataram estar atualmente tomando uma preparação à base de plantas:
Echinacea e arnica foram os remédios fitoterápicos mais comuns, mas a maioria
Um número significativo tomou ervas interagindo com anestesia e cirurgia.
Na outra pesquisa [71], 3,5% dos 894 pacientes cirúrgicos pediátricos estavam tomando
medicamentos à base de plantas nas 2 semanas anteriores à cirurgia, principalmente Echinacea.
Trinta
pais e seis
(4%) de 914 pacientes cirúrgicos pediátricos submetidos a procedimentos cirúrgicos
um hospital infantil urbano relatou que seu filho havia tomado um produto à base de plantas:
15 dessas crianças estavam sendo submetidas a grandes cirurgias e 13 estavam em risco de
interações medicamentosas ou anestésicas. Echinacea, camomila e aloe foram os mais
medicamentos fitoterápicos freqüentemente usados [72].
Apesar da interferência potencial de produtos à base de plantas com produtos químicos
antitumorais
terapia [73], diferentes pesquisas relatam o uso de ervas entre crianças com câncer como
coadjuvante à terapia convencional ou de suporte, especialmente para reduzir o efeito colateral
efeitos da quimioterapia. Uma análise de tais pesquisas mostrou que a prevalência de
uso de ervas é de até 20% e uma grande proporção de usuários comunica esse uso
ao seu médico.
Fernandez et al. [74] pesquisaram 583 pacientes pediátricos diagnosticados com câncer em
Colúmbia Britânica entre 1989 e 1995. Entre os 366 entrevistados, 42% usaram
terapias complementares, principalmente agentes à base de plantas. Entre 75 crianças tratadas
porHospital
no câncer Infantil e Infantil de Nova York e entrevistado sobre o uso
de terapias não convencionais, 20 (27%) relataram ter tomado pelo menos uma
agente, e esse uso não estava relacionado à gravidade da quimioterapia ou radioterapia
efeitos colaterais induzidos, mas sim para melhorar a saúde geral da criança. Verde
a garra do chá e do gato eram as ervas mais usadas [75]. Cento e
um paciente pediátrico com câncer no estado de Washington foi identificado e telefonou
entrevistas foram realizadas: 34,7% usavam preparações à base de plantas, tanto para uso
primário quanto
prevenção secundária, principalmente para manter a boa saúde e evitar doenças não-
cancerígenas
cuidados: esses tratamentos foram maiores em crianças acima de 5 anos e entre
pacientes com tumores neurológicos [76]. Outros pesquisadores [77] entrevistados por tele-
telefonar para pais de crianças com câncer na província de Saskatchewan (Canadá) para
estimar a prevalência de terapias não convencionais. Entre as famílias que respondem a
Na pesquisa, 36% relataram usar produtos à base de plantas para seus filhos. Uma pesquisa [78]
foi
realizado entre pais de crianças atendidas na clínica oncológica de Sainte Jus-
Hospital de Montreal, Canadá: 18 dos 92 pais que responderam ao questionário (20%)
relataram que seus filhos usavam pelo menos um produto à base de plantas. Durante um período
de 6 meses,
110 pacientes pediátricos consecutivos com câncer atendidos em um hospital terciário

no oeste do México foram entrevistados sobre o uso de tratamentos não convencionais: 53
(69%) relataram ter tomado extratos de ervas ou plantas, principalmente para limitar a
efeitos colaterais das terapias convencionais [79]. Um questionário detalhado foi preenchido
por 95 pacientes atendidos na Unidade de Oncologia Pediátrica de Gazi na Turquia: 25
de 95 (26,3%) usavam pelo menos um produto à base de plantas, principalmente urtiga. A
maioria
A razão frequentemente citada para usar um produto à base de plantas era a crença de que
poderia
curar o câncer [80].
21.4.2 Ervas comumente usadas em crianças
Em pacientes pediátricos, produtos à base de plantas são usados para promover a saúde, prevenir
doenças
tratamento e condições crônicas agudas, mas gerais, recorrentes ou incuráveis, como
asma, dermatite atópica, rinite alérgica, fibrose cística, intestino inflamatório
doença, artrite reumatóide ou câncer.
Em relação ao aspecto importante da eficácia de tais tratamentos em pacientes jovens,
alguns estudos revelaram resultados promissores, enquanto em outros casos nenhuma evidência
clínica
comprovada eficácia. Em um estudo, chás de ervas contendo
camomila parecia ter um efeito favorável na cólica infantil [81]. Dois con-
ensaios clínicos controlados envolvendo um número limitado de indivíduos foram realizados
de cranberry para a prevenção e tratamento de infecções do trato urinário em crianças
com bexiga neurogênica [82, 83]: ambos os estudos sugeriram que o suco de cranberry era
não efetivo. Echinacea é comumente usada para prevenir e tratar o resfriado comum
respiratórias e respiratórias, mas sua utilidade em crianças ainda não foi claramente
demonstrado. Um estudo randomizado, controlado por placebo, envolvendo 524 crianças de 2 a
11
anosanos
avaliaram a eficácia deste produto à base de plantas na redução da duração e / ou
gravidade dos sintomas respiratórios superiores [84]. Echinacea não foi eficaz e seu uso
foi associado a um risco aumentado de erupção cutânea. Outros autores investigaram a clínica
eficácia clínica de Echinacea em um estudo observacional em que 1322 crianças foram
sofrem de infecções respiratórias superiores recorrentes. O tratamento com ervas foi eficaz
seja eficaz na resolução dos sintomas ou na redução da duração da doença, mas existem
não houve comparação com placebo [85]. A experiência clínica sugere que o uso de ervas
remédios como a erva de São João em crianças e adolescentes com desordem afetiva
está aumentando. Os resultados preliminares [86, 87] indicam que a erva de São João pode ser
clinicamente eficaz no tratamento da depressão juvenil. Seis ensaios clínicos têm
avaliaram a eficácia do óleo de prímula usado em populações pediátricas para curar
dermatite atópica [88, 91] e distúrbios de hiperatividade [92, 93]. A administração
deste produto à base de plantas produziu apenas melhorias comportamentais mínimas ou
inexistentes em 49 enquanto alguns benefícios foram observados no tratamento da
crianças hiperativas,
dermatite. A suplementação de óleo de prímula também foi avaliada em 11
crianças diabéticas [94], mas ainda não se sabe se esse tipo de terapia pode ter
efeito preventivo nas complicações vasculares diabéticas.
21.4.3 Dados de segurança
A maioria dos produtos à base de plantas não foi submetida a rigorosos ensaios clínicos, e não
permanece uma escassez de conhecimento sobre como as crianças são afetadas por esses
posturas. Os indivíduos pediátricos são fisiologicamente mais vulneráveis a certos efeitos
adversos.
efeitos de ervas do que adultos. Por exemplo, algumas ervas como senna e aloe são
catárticos conhecidos e alguns chás de ervas contêm compostos diuréticos poderosos:
ações podem causar desidratação e distúrbios eletrolíticos rapidamente em uma criança ou
criança pequena. Além disso, algumas subpopulações são mais suscetíveis a certas
conseqüências
efeitos de ervasadversas.
do que outras crianças. Indivíduos com alergias podem estar em maior risco,
desde o potencial alérgico de algumas plantas comumente usadas em crianças que poderiam
causa dermatite de contato, rinite, conjuntivite e chiado no peito é bem conhecida. Para
Por exemplo, a camomila pode causar anafilaxia e outras ervas, como angélica e
rue são capazes de fotossensibilização [95]. Assim, os pediatras devem ter cautela
quanto aos riscos do uso prolongado de ervas, mesmo que a causalidade às vezes seja
eventos incertos e adversos podem ter sido causados por overdose ou contaminação.
remédio e não pelo próprio ingrediente à base de plantas. Uma publicação do
O Centro de Monitoramento da OMS incluiu 8985 relatos de casos de eventos adversos
associados
produtos fitoterápicos observados em 55 países durante o período 1968-1997: cerca de
100 desses eventos foram encaminhados a crianças até 10 anos e mais 100
foram relacionados a adolescentes [96].
Antes de tudo, devemos distinguir entre neonatos e crianças. No primeiro caso,
recém-nascidos podem ser expostos a produtos fitoterápicos, tanto indiretamente (durante o
período dee diretamente.
lactação)
Como as ervas podem afetar a lactação em mulheres que amamentam ainda não foi
totalmente
plored. A excreção de ervas no leite materno é uma preocupação, pois muitas ervas têm
produtos químicos lipofílicos que podem se concentrar no leite materno e ser transferidos para o
recém-nascido. Durante a lactação, a erva de São João deve ser usada com cautela devido ao
potencial
efeitos colaterais Apesar das boas evidências científicas de que esta erva não afeta materiais
produção de leite ou peso corporal infantil [97], há também evidências de que São João
constituintes do mosto cruzam-se para o leite materno [98] e alguns casos de cólica, sonolência
ou letargia foram relatados [97]. Uma chinesa de 32 anos que tomou Dong quai
para a fraqueza pós-parto desenvolveu hipertensão aguda, e o filho de 3 semanas de idade
pressão arterial aumentada para 115/59 [99]. Durante a lactação, a segurança da folha de ginkgo,
usado para aumentar a memória, varizes ou edema cíclico, também é desconhecido
e deve ser evitado até que estudos humanos de alta qualidade sejam realizados [100]. Estamos-
ver o artigo recomendado que o cohosh preto deve ser evitado durante a lactação devido
aos seus potenciais efeitos hormonais [101, 102].
Relativamente poucos relatos de casos estão disponíveis na literatura relatando efeitos
colaterais
consumo de por bebês e crianças (Tabela 21.2).
de ervas
Um recém-nascido hospitalizado por suspeita de sepse desenvolveu queimaduras químicas
umapós
tratamento tópico com vinagre, um remédio caseiro comum [103]. Uma colesterol fatal
precoce
Foi observado em um menino de 4 anos de idade após exposição aos alcalóides detectados
em Chelidonium majus [104]. Outros relatos de casos documentaram bradicíase com risco de
vida.
cárdia e depressão respiratória em três crianças pequenas após tratamento não intencional

sobredosagem do remédio chinês Jin Bu Huan que contém grandes quantidades de

dropalmatina [105]. Uma criança de 6 meses sofreu queimaduras de alho quando seu pai
dobrou dentes de alho esmagados nos pulsos [106], enquanto uma criança de 6 anos
desenvolveu
uma úlcera necrótica no pé depois que a avó aplicou alho amassado sob uma
bandage as a remedy for a minor sore [107]. Two cases of serious or fatal toxic-
ity have been described in two infants who had been given 90 to 120 ml of mint
tea containing pennyroyal oil for colic and minor ailments [108]. A case of methe-
moglobinemia in a 5-week-old infant treated with a gum asafetida preparation has
been reported [5]. In a study carried out in two hospitals in South Africa, 20 chil-
dren were diagnosed with hepatic veno-occlusive diseases, and pyrrolizidine alka-
loid poisoning was suggested as the cause of the problem, confirmed from the pres-
ence of these alkaloids in the urine samples of four subjects [109]. The case of a
13-year-old child with fulminant seronegative liver failure requiring transplantation
has been reported [110]: the most likely cause of the liver damage was Valeriana
officinalis contained in a self-administered herbal mixture. The toxicity of euca-
lyptus oil in young children has been well documented and was the leading cause
of hospital admission for 149 childhood poisoning in Australia [111]. In addition,
systemic effects of eucalyptus oil applied topically have been reported. A 6-year-old
girl was topically treated with a homemade concoction containing eucalyptus oil for
pruritus: the child developed symptoms of intoxication and was admitted to hospital
unconscious [112].
21.5 Conclusions
Based on the information obtained in the literature and summarized here, the fol-
lowing conclusions can be drawn.
Despite their widespread popularity, the use of many herbs during pregnancy
and in children remains poorly documented and inadequately studied as regards
both efficacy and safety. However, data reported above show that herbal products
are not free of risk for pregnant women, their newborns and children, even though
scientific evidence is incomplete due to a high rate of under-reporting. This under-
reporting can be explained by various factors. Firstly, consumers of herbal products,
comprised mostly of pregnant women, act differently than the general population in
reporting adverse events to their physician [113], believing these substances to be
natural and, therefore, necessarily safe [15]. Secondly, monitoring of adverse effects
due to herbal consumption is inefficient, as in many countries these products are
not regulated as traditional medicines. Thirdly, standard search techniques are not
always able to locate certain information if the signalled adverse effect appears in
uncited journals. Another important aspect is that the cause-effect relationship with
these substances is not always well established due to the presence of confounding
factors and to a lack of independent confirmation. In every case, until definitive
data emerge, the use of herbal products should be considered contraindicated in
pregnancy and a cautious behaviour should be adopted towards their consumption
in children.
394 L. Cuzzolin and G. Benoni
Finally, we would underline that physicians and other health-care professionals

have an important educational role. Overall, pregnancy-care providers should be
aware of the common use of herbal products by women, learn as much as possi-
ble about herbal remedies and discuss their potential risks and benefits with their
patients.
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53. Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico.
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70 São Paulo, SP, Brasil.
71 Os pacientes foram encaminhados para o Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
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75 Os autores concluíram que o consumo de álcool é um fator de risco para doenças cardiovasculares.
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80 Os dados foram analisados por meio de questionário, com entrevistas semiestruturadas.
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107 O uso de antibióticos na prevenção de doenças crônicas não transmissíveis
108 Os autores concluíram que o uso de antibióticos pode reduzir o risco de câncer de mama.
110 O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito da aplicação de ácido acetilsalicílico sobre a pele.
(1998) Therapie 53:77
111 Parson BJ, Dobbin M, Tibbals J (1997) Aust NZJ Publ Health 21: 297
112 O tratamento é indicado para pacientes que sofrem de disfunção erétil.
113 O tratamento é indicado para pacientes que sofrem de insuficiência renal crônica.

Índice
Abrus precatorius , 37 Anethol, 155

Abuso, 354-361 Angelica gigas , 306
Abutilon indicum , 38 Angelica sinensis , 217
Acacia catechu , 38 Antienvelhecimento, 374-375
Acanthopanax senticosus , 303 Antibióticos, 158-159
Acetilcolina (ACh), 58-60, 243 Anticâncer, 104-107, 158-164, 195-204,
Acetilcolinesterase (AChE) 207-217
inibição, 254 Anticoagulante, 262, 302
inibidores, 309-310 Anti-inflamatório
Doença de Alzheimer, 241 ciclo-oxigenase (COX), 246
Achyranthes aspera , 37 fator de transcrição nuclear κ B (NF- κ B),
Acorus gramineus , 308 256
Acteosídeo, 85, 91 Compostos anti-inflamatórios, 245-246
Adansonia digitata , 40 Sistema antioxidante, 198
Adenosina, 3 Anti-oxidante, 98
Aegle marmelos , 35 Apoptose
Africana, Europeia, 11-12 atividade biológica, 99, 104, 154, 328-329
Medicina tradicional africana, 276 metabolismo energético, 309, 329
Alcalóides isquemia, 314
11-hidroxigalantamina, 272 neuroproteção, 23, 295, 328-329
arecolina, 250 Areca catechu , 250-251
assocanine, 272 Arecolina, 244, 250-251
desidroevodiamina, 259-260 Argemone mexicana , 38
epinorgalantamina, 272 Arisaema tortuosum , 38-39
evodiamina, 259 Aristolochia bracteolata , 39
galantamina, 271 Artemisinina, 3, 26, 28, 173-189
licor, 272 Arteriosclerose, 142
fenólicos, 21-24 Artrite, 86-87
fisostigmina, 276 Ásia, 58, 129, 250
pilocarpina, 278 Ácido asiático, 230, 253
rutaecarpine, 259-260 Espargos racemosus , 229
sanguinina, 272 Asphodelus tenuifolius, 40
Allergies, 48, 391 Assoanine, 272
Allicin, 155 Atropa belladonna, 19, 361
Alternative medicines, 138, 167 Atropine, 18-19, 21, 362
Alzheimer’s disease, 109, 139, 241 Ayurveda and medicinal plants, 8, 9-10,
Amaryllidaceae, 19, 271-272 222-224, 229-235, 249, 250-258
β-Amyloid, 139-140 Ayurvedic medicine, 9-10, 250
Ampelocissus latifolia, 37-38 Azadirachta indica, 40, 51, 52
397
398 Index
Bacopa monniera, 251 Chemoprevention, 155-158

Bacoside A3, 251 Chemotherapy, 212-216
Badmajeff, Wlodzimierz, 124 Children, 390
Balanites aegyptiaca, 40 Chitinase inhibitor, 373
Banisteriopsis caapi, 362 Chlorophytum borivilianum, 46
BAP Cholinergic, 241-242
plant hormones, 372, 378 Cholinesterase (ChE), 242
B-carotene, 155 Chronic heart failure
Benzyladenine, 376 claudicatio intermittens, 127
Benzyl isoquinoline alkaloids, 20 peripheral arterial occlusive disease, 126
Betulinic acid, 153 1,8-Cineole, 274
Bhagora, 34 Circulatory disorder, 124, 260
Bhil, 33, 34 Citrullus colocynthis, 42
Biflavons, 130 Claudicatio intermittens, 127
Biosynthesis pathway, 337-339 Clitoria ternatea, 254
Biosynthetic enzymes, 340 Cnidium officinale, 305
Bisdemethoxycurcumin, 98 CNS active medicinal plants, 226-227
Blood pressure, 117, 121-122, 128, 357 Cocaine, 19-20, 357-360
Bombax ceiba, 40 Cocculus pendulus, 35
Bombyx mori, 307-308 Cola acuminata, 69
Brain diseases Combretum caffrum, 164
Brain ischemia, 295, 300-304 Commiphora wightii, 35
Brugmansia, 361 Congestive heart failure (CHF), 119, 386
Buchanania lanzan, 40 Coptis japonica, 309
Butea monosperma, 38 Corallocarpus epigaeus, 50, 52
Butyrylcholinesterase (BChE) Corydalis yanhusuo, 308
inhibition, 260 Costus speciosus, 44

inhibitors, 265 Crataegus, 116-117 116
Crataegus monogyna,
Caesalpinia bonduc, 40-41 Crataegus oxyacantha, 117
Calcium channels, 310, 373, 378 Cryptotanshinone, 270-271
Calebin A, 231 Curculigo orchioides, 35, 45, 231
Calligonum polygonoides, 42 Curcuma amada , 45
Camellia sinensis , 304 Curcuma longa
Camptotecina, 163 anticâncer, 104-107
Câncer, 153-168, 179-181, 197, 199-200, antioxidante, 98
207-217, 376 Curcumina, 97-111, 119-133, 155, 210,
Cannabis sativa , 356 231-232, 255-256, 312
Capsaicina, 155, 157-158, 197 genistein, 155-157
Captopril, 121 Adenosina monofosfato cíclico (cAMP),
Carthamus tinctorius , 311 118
′
Cascara sagrada na gravidez, 184 Guanosina-3 cíclica , 60
Cassia tora , 42 Ciclo-oxigenase (COX), 246
Catequinas, 144, 155 Cymserine, 277
Catha edulis , 364 Cytisine, 244
Catharanthus roseus , 21, 159, 161 Citocinina oxidase, 371
Cayratia trifolia , 35
Celastrus paniculatus , 253-254 Daidzein, 24
Centella asiatica , 230 Dalbergia odorifera , 269
Sistema nervoso central (SNC), 63, 138-145, Linfoma de Dalton, 200-201
222-224 Damiana, 69
Cephalotaxus harringtonia , 163 Damor, 33, 34
Isquemia cerebral, 323-329 Datura stramonium , 361
Camomila na gravidez, 213, 216, 385 Desidroepiandrosterona, 70
Índice 399
Desidroevodiamina, 259-260 Eurycoma longifolia, 76-77

Demência, 130, 144 Medicina baseada em evidências (EBM), 116
Demetoxicurcumina, 98 Evodiamina, 259
Desoxiadenosina Evodia rutaecarpa , 259-260
benzilaminopurina, 376
Via 1-desoxi-D-xilulose (DOX), 26, 338 Disautonomia familiar, DF
Oxidação por desoxirribose C5 ', 371 IKBKAP, 376-377
Garra do Diabo, 82-83 Reação de Fenton, 309
Diabetes, 53, 107, 146, 161 Flavanols, 117-118
Sulfureto de dialilo, 155 Flavonóides
Digoxina, 2, 34, 119 terpenóides, 23, 26-27
Dihydrotanshinone, 269-270 Flavonóis, 136
2,3-Dihidrowithaferin A, 257 Ácidos fólicos, 155
Dioscorea batatas , 311 Folclore, 33
Dioscoreae Rhizoma , 311 Furfural, 371
Dioscorea japonica , 311
Diosgenina, 155
Dismutação Galantamina, 271-272
glicação, 374 Galantamina, 19, 235
Dano ao DNA, 144, 203 Galanthus , 19, 235, 271-272
Donepezil, 245 Galanthus woronowii , 235
Dopamina, 20-21, 140 Gama-Butirolactona (GBL), 270
Desenvolvimento de medicamentos, 2-4, 168 Ganoderma lucidum , 76
Descoberta de drogas, 13 Garasias, 33, 34
Relação medicamento-extrato (DER), 119 Gardenia jasminoides , 310
Gardenia turgida , 40
Echinacea na gravidez, 383 Genistein, 24, 247-248
Echinacea purpuria , 197 Gengibre na gravidez, 213, 384
EGb761, 232, 302 (6) -gingerol, 155-157
Ácido elágico, 155 Ginkgetin, 261-262
Espécies ameaçadas de extinção, 12 Ginkgo, 129-132
Enicostemma axillare , 52 Ginkgo biloba
Efedra , 35 extrato, 72
Ephedra sinica , 11 na gravidez, 385
Galato de epigalocatequina Ginkgolides
sistema nervoso central, 138-145, 222-224 Ginkgolide A, 130, 261-262
sistema endócrino, 146-148 Ginkgolide B, 130, 261-262
Epimedium brevicornum , 72-73 Ginkgolide C, 130, 261-262
Epinorgalantamina, 272 Ginseng, 71-72
Eptastigmina, 277 Glicina max , 157
Disfunção erétil, 67-68 Chá verde, 138, 148, 210
Coca eritroxila, 12-13, 354 Gynostemma pentaphyllum , 312
Óleos essenciais, 15, 232
Estrogênico, 24, 247-248 Harpagophytum procumbens , 12, 82
Etnobotânica, 55 Harpagoside, 86-88
Etnomedicina, 34, 116 Harringtonine, 163-164
Etoposídeo, 159 Hawthorn, 116-124
Eugenol, 155 Hemidesmus indicus , 46
Eulophia ochreata , 46 Droga de ervas
Agência Europeia de Avaliação da preparação, 130
Medicamentos (EMEA), 116 Medicamento à base de plantas (HMP), 83, 116
Medicina européia, 271-275 Fitoterapia, 123
Cooperativa Científica Europeia em Preparação de ervas, 130
Fitoterapia (ESCOP), 83, 119 Terapias com ervas, 69

400 Índice
Ervas, 7-30, 154, 207-217, 249-280, Licopeno, 155

293-315, 382-394 Lycorine, 272
Heroína, 354
Alto rendimento Magnolia officinalis , 306
triagem, 13 Magnolol, 265
Himbacine, 244 Malária, 175
homoharringtonine, 163-164, 174 Carga máxima de trabalho, 120-121
Honokiol, 265-266 Distância máxima a pé, 127
Doença de Huntington, 141-142 Plantas medicinais, 1-4, 7-30, 125,
Huperzia serrata , 263-265 226-236
Huperzines Melissa officinalis , 272-273
Huperzine A, 235 Melzer, Saller, 2
Huperzine B, 263 Memantine, 249
Huprines Memória, 144
Huprine X, 264 Menispermum dauricum , 310
Huprine Y, 265 Meta-análise, 120-123
Huprine Z, 265 Engenharia metabólica
11-hidroxigalantamina, 272 plantas, 339
Produção metabólica, 339
Imunomodulação, 203 Metabolômica, 13
Impotência, 58, 78 Metiladenina, 376
libido, 58 Metileritriol-4-fosfato (MEP)
Indol-3-carbinol, 155 caminho, 26
Inflamação, 313 Via do ácido mevalônico (MVA), 24
Imunidade inata Modulação, 266
doenças autoimunes, 149 Guanilato ciclase de 5 ′ -monofosfato
doenças neurodegenerativas, inibidores, 373
224-226 Monoterpenóides
Ipomea tricolor , 362
α- pineno, 252
Isoeugenol, 155
1, 8-cineol, 274
Isoflavonas
Montanoa tomentosa na gravidez, 386
Daidzein, 25, 247
Morfina, 17
Genistein, 305
Múltiplos alvos, 128
Puerarin, 305
Receptor muscarínico, 243-244
Isopenteniladenina, 376
Myristica fragrans , 23
Isoprenóide, 337
Isotiocianatos, 155
Espécies de Narcissus , 271-272
Kathodia, 33, 34 NCE (novas entidades químicas), 2
Cinetina, citocininas, 371 Neurodegeneração, 141
Ribosídeo de cinetina, 376 Doenças neurodegenerativas, 224-226
Doenças neurológicas, 68
Lamiaceae, 247 Distúrbios neurológicos, 138
L-arginina, 73-74 Neuroproteção, 295
Leea macrophylla , 47 Associação do Coração de Nova York (NYHA), 120
Lepidium meyenii , 74 Nicotina
Leptadenia reticulata , 47 receptores nicotínicos, 244-245
Leucojum aestivum , 271 Óxido nítrico, 62-63
Lignins, 15 N- metil- D- aspartato (NMDA), 140
Ligusticum Chuanxiong , 305 Porcas, 129
Lipofuscina, 375
Lipoperoxidação, 324-325 Procianidinas oligoméricas (OPC), 118
Lobelia inflata , 244 Osteoartrite, 83
Lobeline, 244 8-oxodeoxigguanina 374
Índice 401
Receptor P2, 376 Pró-fármacos, 3-4

Padma, 28, 124-129 Tratamento profilático, 107, 325
Produtos pediátricos à base de plantas, 388-393 Oxidação de proteínas
Segurança pediátrica de produtos à base de plantas, 391
efeito antiedema, 327
Paeonia lactiflora , 298, 307 desempenho cognitivo espacial, 327
Paeonia suffruticosa , 307 Proteossíntese, 325-326
Curta distância a pé, 115, 131-132 Ptychopetalum olacoides , 75
Panax ginseng , 60, 71-72 Pueraria lobata, 248
Papaver somniferum, 11, 20 Pueraria thunbergiana , 304-305
Doença de Parkinson, 140-141 Pueraria tuberosa , 35, 49
Patentes, 4 Puerarin, 248, 305
Pedalium murex , 47, 48 Alcalóides de purina, 20
Pentoxifilina, 128
Doença arterial oclusiva periférica (DAOP) Quercetina, 143, 210
126
Indústria farmacêutica, 2, 222 Limpeza radical, 130, 307
Farmacognosia, 13 Radioproteção, 200
Farmacocinética, 119, 167, 322-323 Rajasthan
Pharmacology, 118-119 conhecimento indígena, 33-35
Phellodendron amurense , 309 tribais, 34-35
Fenóis, 25 Estudo controlado randomizado (ECR), 120,
303,
Fenilalquilaminas, 17 329
Fenilpropanóides, 23, 197, 246 Framboesa na gravidez, 383-385
Fosohodiesterase, 118 Espécies que reagem ao oxigênio
Fosfatidilinositol citocinas, 148-150
TRNA de E. coli , 378 óxido nítrico, 72-73, 149
Physostigma venenosum, 276, 277 Espécies reativas de oxigênio (ERO), 126,
138,
Fisostigmina, 276-277 149-150
Fito-equivalência, 122-123 Responsividade, 123, 128
Fitoestróis, 155 Resveratrol, 153
Pilocarpina, 278 Rhodiola rosea , 307
Pilocarpus, 277-278 Rhus mysurensis , 50
Pilocarpus microphyllus, 278 Ricinus communis , 38, 47
α- Pineno, 28, 252-253, 274-275
Piper betel, 250 Rivea corymbosa
Rivastigmina, 277,, 362
279
Alcalóides da piperidina, 17 Ácido rosmarínico, 269, 275
Piper methysticum , 366 Rutaecarpine, 259, 260
Extratos vegetais, 67, 68, 151, 247
Agregação plaquetária, 130, 308, 377-378 Safety, 92, 110, 122, 123
Plumbago zeylanica, 48, 49 Sahariya, 33, 34
Pluripotency, 378 St John’s wort in pregnancy, 384
Podophyllotoxin, 153 Salicylate, 3, 216
Podophyllum peltatum, 8 S-allyl cysteine, 155
Polygala tenuifolia, 266 Salvia
Polygonum multiflorum, 70 S. divinorum, 365-366
Polyphenolics, 156, 164 S. lavandulifolia, 274-275
Polysaccharides, 15, 201, 204 S. miltiorhiza, 268-271
Pregnancy S. miltiorrhiza, 302
herbal products, 382-387 S. officinalis, 274-275
safety, 385 Salvianolic acids
raspberry in, 383-384, 385 A, 269
Preparation, 116, 119, 130, 157 B, 269, 271
Pressure-heart rate product, 120 Sanguinine, 272
Primary outcome, 120-121, 127, 131 Saponines, 126
402 Index
Sauromatum venosum, 50 Tecomella undulata , 51

Atividade de limpador, 374 Teniposídeo, 8, 159
Atividade de eliminação, 323-324 Terpenes, 211, 232
Base Schiff, 371 Testosterona, 75
Schisandra chinensis , 311 Medicina Tibetana, 124
Esquizofrenia, 249, 272, 309 Zumbido, 131
Seleção, 13 Tinospora cordifolia , 51, 197
Scutellaria baicalensis , 304 Tocoferol, 336-337
Metabolitos secundários, 13, 15, 372 Topotecano, 8
Sêmen, 40, 48, 129 Camptotheca accuminata , 8
Sesquiterpenos irinotecano, 8
esquistossomose, 181 Trachyspermum ammi , 42, 46
medicina tradicional chinesa, 174, 248, Medicina árabe tradicional, 11
259, 295 Medicina tradicional chinesa (MTC), 10-11
infecções virais, 182, 373 Medicina tradicional egípcia, 11
Comportamento sexual, 57 Medicina tradicional indiana, 9
Via do ácido shikímico, 22 Medicina tradicional, 239, 295
Efeitos colaterais, 243, 244, 251, 275, 278 Transcriptômica, 4
Silimarina, 155 Planta transgênica, 339, 348
Sitoindoside IX, 256 Transglicosilase, 378
Sitoindosides, 257-258 Trans zeatina, 376
Medicina tradicional sul-americana, 276 Tribulus terrestris, 77
Julgamento SPICE (Survival and Prognosis In- Trichosanthes bracteata , 52
extrato de Crataegus), Trichosanthes cucumerina , 52
121 Tripterygium wilfordii na gravidez, 386
Spiraea japonica , 312 Triterpens, 118
Sterculia urens , 46, 52 Alcaloides de tropano, 19
Esteróis, 15, 27, 308 Turnera diffusa , 69
Curso, 142
Estrutura, 59, 63, 110, 160 Uncaria rhynchophylla , 310-311
Sinefrina, 259 Ácido ursólico, 155
Synergy, 3-4
Revisão sistemática, 120, 122-123, 127 Valeriana officinalis, 393
Biologia de sistemas, 4 Vertigo, 123, 131
Vincristine, 153
Tabernanthe iboga , 364
Vitamina E, 336-338, 340, 347
Tacrine, 264-265
Taninos, 15
Tanshinona I, 270 Varfarina, 271
Tanshinona IIa, 269, 271 Com umaferina A, 257, 258
Tanshinonas Withania somnifera, 256
cryptotanshinone, 269-271 Withanolides, 256-258
di-hidrotanshinona, 269, 270
tanshinona I, 270, 301 Xanomeline, 243, 251
tanshinona IIa, 269, 271, 301 Xanthium strumarium , 53
Taraxerol, 254
Taxol Yohimbine, 77-79
Espécie Taxus , 8
vinblastina, 8 Zeatin
vincristina, 8 proteína relacionada à patogênese, 373

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17/05/2020 3016fd12-9884-11ea-8b25-0cc47a792c0a_id_3016fd12-9884-11ea-8b25-0cc47a792c0a.

Medicamentos à base de plantas: etnomedicina para a

Medicamentos à base de plantas:

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ISBN: 978-3-540-79115-7 e-ISBN: 978-3-540-79116-4

Design da capa: WMXDesign GmbH, Heidelberg

Impresso em papel sem ácido

file:///C:/Users/Giovanni/AppData/Local/Temp/Temp1_Herbal Drugs - Ethnomedicine to Modern Medicine (2009).zip/3016fd12-9884-11ea-8b25… 2/267

O professor KG Ramawat (nascido em 1952) recebeu seu mestrado. (1974) e Ph.D.

Um progresso considerável foi alcançado em nosso sistema de saúde, em particular com

file:///C:/Users/Giovanni/AppData/Local/Temp/Temp1_Herbal Drugs - Ethnomedicine to Modern Medicine (2009).zip/3016fd12-9884-11ea-8b25… 3/267

Julho de 2008 KG Ramawat

1 1 Plantas Medicinais: Um Recurso Renovável para Novos Leads

2 A diversidade química de moléculas bioativas e terapêuticas

3 Povos e florestas indígenas: perspectivas de um etnobotânico

file:///C:/Users/Giovanni/AppData/Local/Temp/Temp1_Herbal Drugs - Ethnomedicine to Modern Medicine (2009).zip/3016fd12-9884-11ea-8b25… 4/267

4 Ginseng e comportamento sexual masculino 57

5 Tratamentos à base de plantas para disfunção erétil 67

6 Harpagophytum procumbens - Antiinflamatório Tradicional

7 The Role of Curcumin in Modern Medicine 97

file:///C:/Users/Giovanni/AppData/Local/Temp/Temp1_Herbal Drugs - Ethnomedicine to Modern Medicine (2009).zip/3016fd12-9884-11ea-8b25… 5/267

7.5 7.4.9 Multidrug

7.5.8 Cystic Fibrosis 109

9 Os efeitos do chá verde da polifenol epigalocatequina galato

9.2.10 Atividade neuronal 144

file:///C:/Users/Giovanni/AppData/Local/Temp/Temp1_Herbal Drugs - Ethnomedicine to Modern Medicine (2009).zip/3016fd12-9884-11ea-8b25… 6/267

11 Artemisinina: Uma Arma Versátil do Chinês Tradicional

12 Propriedades anticâncer e imunomoduladoras de Tinospora 195

13 Segurança e eficácia dos fitomedicamentos no câncer

14 Novas indicações de medicamentos à base de plantas para doenças 221

14.5.5 Centella asiatica 230

15 Medicina Tradicional para Aprimoramento de Memória 239

15.4.4 Celastrus paniculatus Willd 253

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16.4.18 Huperzia serrata 309

17 Atividade Biológica do Ginkgo 321

19 Medicamentos à base de plantas de abuso 353

file:///C:/Users/Giovanni/AppData/Local/Temp/Temp1_Herbal Drugs - Ethnomedicine to Modern Medicine (2009).zip/3016fd12-9884-11ea-8b25… 9/267

19.3.1 Cannabis e Tetrahydrocannabinol 356

20 Atividades biológicas da cinetina 369

Laboratório de Pesquisa em Citocinas Bharat B. Aggarwal , Departamentos de

Amina A. Aly Autoridade de Energia Atômica, Centro Nacional de Pesquisa em Radiação

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Lisa A. Beltz Departamento de Biologia, Universidade de Northern Iowa, Cedar Falls, IA

Giuseppina Benoni Departamento de Medicina e Saúde Pública, Seção Farmacêutica

Jochen Beyer Instituto Vitoriano de Medicina Forense, Departamento de Medicina Legal

Laboratório de Biotecnologia e Neurociência Animal Maheep Bhatnagar , Departamento

Brian FC Clark Departamento de Biologia Molecular e Estrutural, Universidade de Aarhus

Laura Cuzzolin Departamento de Medicina e Saúde Pública, Seção de Farmácia

S. Dass Laboratório de Tecnologia Biomolecular, Departamento de Botânica, ML

Olaf H. Drummer Instituto Vitoriano de Medicina Forense, Departamento de

Instituto Kalina Duszka de Genômica e Bioinformática, Universidade de Graz de

Thomas Efferth , Centro Alemão de Pesquisa do Câncer, Biologia Farmacêutica (C015),

James S. Ferraro Departamento de Fisiologia, Southern Illinois, University School

Laboratório Shaily Goyal de Tecnologia Biomolecular, Departamento de Botânica,

Peter J. Houghton Departamento de Farmácia, King's College London, Franklin-

Jardim Botânico Real de Melanie-Jayne R. Howes , Laboratório Jodrell, Kew,

Guo Juan Laboratório Chave de Fotossíntese e Molecular Ambiental

Universidade Peter Kaplan Comenius, Faculdade de Medicina Jessenius, Departamento de

Laboratório de Etnobotânica e Agrostologia da SS Katewa , Departamento de Botânica,

Hocheol Kim Departamento de Farmacologia Herbal, Faculdade de Medicina Oriental,

Universidade Ján Lehotský Comenius, Faculdade de Medicina Jessenius, Departamento de

file:///C:/Users/Giovanni/AppData/Local/Temp/Temp1_Herbal Drugs - Ethnomedicine to Modern Medicine (2009).zip/3016fd12-9884-11ea-8b2… 11/267