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ARTIGOS ORIGINAIS

Declaração de consenso sobre armazenamento e reutilização de

Neuromoduladores previamente reconstituídos
Murad Alam, MD,*†‡ Diana Bolotin, MD, PhD,x Jean Carruthers, MD,k
Doris Hexsel, MD,¶# Naomi Lawrence, MD,** Kira Minkis, MD, PhD,*††
e Edward Victor Ross, MD‡‡

ANTECEDENTES As recomendações antigas sugerem que os frascos de toxina botulínica sejam usados dentro de 24 horas após a
reconstituição e em um único paciente. O padrão atual de atendimento é consistente com o armazenamento após a reconstituição e o uso de
um único frasco para vários pacientes.

OBJETIVO Desenvolver um consenso de especialistas sobre a eficácia e segurança do armazenamento e reutilização da toxina botulínica.

MATERIAIS E MÉTODOS A Sociedade Americana de Cirurgia Dermatológica autorizou uma força-tarefa de especialistas em conteúdo para
revisar a literatura e fornecer orientações. A extração de dados foi seguida pela revisão de questões clínicas, um processo Delphi de consenso
e validação dos resultados por revisão por pares.

RESULTADOS Após 2 rodadas do processo Delphi, a força-tarefa concluiu por consenso unânime e com o mais alto nível de confiança que um
frasco de toxina reconstituído adequadamente pode, para indicações de músculos faciais, ser (1) refrigerado ou recongelado por pelo menos 4
semanas antes da injeção sem risco significativo de contaminação ou diminuição da eficácia e (2) usado para tratar vários pacientes, assumindo
o manuseio adequado.

CONCLUSÃO O padrão de atendimento, que permite o uso da toxina botulínica mais de 24 horas após a reconstituição e em mais de 1 paciente
por frasco, é adequado e condizente com a prática segura e eficaz da medicina.

J. Carruthers é consultor e pesquisador da Allergan, Merz e Kythera Biopharma. D. Hexsel é consultor e pesquisador da Allergan, Galderma e
Ipsen. Os autores restantes indicaram nenhum interesse significativo com apoiadores comerciais.

Escopo das Diretrizes

O objetivo deste
revisar documentodisponíveis
as evidências de orientação é o armazenamento
sobre
Estas diretrizes destinam-se a abordar o tempo desde a
e reutilização de frascos previamente reconstituídos
reconstituição com solução salina durante o qual a toxina
de toxina botulínica Tipo A e para oferecer
botulínica tipo A pode ser usada com segurança e eficácia
recomendações clínicas. Este é um novo tópico de diretriz e para indicações clínicas em humanos adultos e até que ponto
nenhuma diretriz anterior, revisada ou atualizada da American um único frasco estéril pré-embalado dessa toxina pode ser
Society for Dermatologic Surgery trata especificamente desse reconstituído com segurança e eficácia para usar em mais de
tópico. 1 desses pacientes.

Departamentos de *Dermatologia, † Otorrinolaringologia e ‡ Cirurgia, Feinberg School of Medicine, Northwestern University,

Chicago, Illinois; x Seção de Dermatologia, Medicina da Universidade de Chicago, Chicago, Illinois; kDepartamento de
Oftalmologia, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canadá; ¶ Departamento de Dermatologia, Pontificia
Universidade Catolica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil; # Brazilian Center for Studies in Dermatology, Porto
Alegre, Brasil; **Divisão de Dermatologia, Cooper University Hospital Medical Center, Marlton, Nova Jersey; ††Departamento de
Dermatologia, Weill Cornell Medical College, Cornell University, Nova York, Nova York; ‡‡Divisão de
Dermatologia, Clínica Scripps, San Diego, Califórnia

© 2015 da Sociedade Americana de Cirurgia Dermatológica, Inc. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Todos os direitos reservados.
ISSN: 1076-0512 · Dermatol Surg 2015;41:321–326 · DOI: 10.1097/DSS.0000000000000303

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ARMAZENAMENTO DE TOXINA BOTULÍNICA
A segurança e a eficácia são revisadas no contexto da injeção
cutânea e subcutânea de toxina botulínica reconstituída para
induzir a desnervação quimioterápica temporária da
musculatura afetada, particularmente os músculos prócero,
corrugador, frontal e orbicular dos olhos da face superior.
Os principais resultados considerados são (1) se a potência da
toxina permanece inalterada por algum tempo após a
reconstituição e, em caso afirmativo, qual é a melhor estimativa
dessa duração e (2) se o reacesso ao mesmo frasco de toxina
reconstituída para tratar outra
paciente seja realizada sem aumentar o risco de
contaminação.
Questões auxiliares que não serão abordadas incluem o uso de
vários diluentes não salinos para reconstituição; as
particularidades da técnica manual de reconstituição; eficácia
comparativa, potência e área de difusão associada a diferentes
toxinas botulínicas; concentração da solução reconstituída
(ou seja, nível de diluição); e dosagem apropriada.
Os usuários pretendidos desta diretriz podem ser médicos de
várias especialidades médicas, incluindo dermatologia,
otorrinolaringologia, oftalmologia, cirurgia plástica e neurologia,
bem como enfermeiros e pessoal médico auxiliar.
Métodos
Estratégia de pesquisa
As bases de dados eletrônicas (MEDLINE, EMBASE e
CINAHL) foram pesquisadas por um período de 15 anos, de 1999
a 2014, para os artigos em inglês. O termo de busca “toxina
botulínica” foi utilizado, de forma seriada, em conjunto com as
seguintes palavras-chave: “seguro”, “segurança”, “estéril”,
“esterilidade”, “efetivo”, “eficácia”, “eficácia, ” “armazenamento”,
“armazenar”, “refrigerar” e “refrigerar”. Um total de 3.167 artigos
foi detectado, e a revisão consensual dos resumos
disponíveis por 2 extratores de dados (MA e KM) reduziu
esse número para 114. Revisão manual (ou seja, busca
manual) do texto completo desses artigos pelos mesmos extratores
de dados resultou em 42 fontes selecionadas
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documentos, que foram analisados pelos integrantes da força-
tarefa das diretrizes.
Extração de dados
Uma revisão sistemática dos documentos de origem foi
realizada para analisar as evidências. Isso foi realizado por
uma força-tarefa especialmente constituída de 5 especialistas
em conteúdo propostos pelo diretor executivo da ASDS e
ratificados pelo comitê executivo da ASDS. A avaliação da
qualidade e força da evidência foi realizada pela força-tarefa
completa, a Força-Tarefa ASDS sobre Diretrizes para o Uso e
Armazenamento de neurotoxinas, por um processo de consenso
de especialistas baseado em comitê. Todos os materiais de
origem foram disponibilizados para cada membro da força-tarefa,
e as evidências foram discutidas durante uma série de reuniões
presenciais e teleconferências.
Questões clínicas e processo de revisão
Para simplificar o desenvolvimento desta diretriz, 4
perguntas foram apresentadas à força-tarefa que compôs o
painel de especialistas. Foi solicitado aos especialistas que se
restringissem a respostas que seriam apropriadas para todos
os produtos de toxina botulínica Tipo A disponíveis nos Estados
Unidos:
1. Por quanto tempo a toxina botulínica tipo A reconstituída pode
ser armazenada sem risco de contaminação?
2. Por quanto tempo a toxina botulínica Tipo A reconstituída pode
ser armazenada sem perda de eficácia clínica?
3. 1 frasco de toxina botulínica Tipo A reconstituída pode ser
usado com segurança para o tratamento de mais de 1
paciente?
4. 1 frasco de toxina botulínica Tipo A reconstituída pode ser
efetivamente utilizado para o tratamento de mais de 1 paciente?
As recomendações foram formuladas por consenso de
especialistas com base no método Delphi e foram realizadas 2
rodadas do processo Delphi. Para abordar as questões clínicas
primárias de maneira sistemática, as seguintes questões
funcionais foram feitas aos membros da força-tarefa: (1) a
toxina botulínica reconstituída é eficaz (ou seja, não apresenta
perda de potência clinicamente significativa) por mais de 24
horas desde a reconstituição?, (2) se sim para a Questão 1,
quanto tempo
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em dias é a duração desde a reconstituição para a qual há 95%
de confiança de que não há perda clinicamente significativa
de potência, (3) um único frasco de toxina botulínica
reconstituída pode ser usado sem risco elevado de
contaminação para o tratamento de mais de 1 paciente, (4) se
sim para a pergunta 3, quantos pacientes podem ser tratados
com um único frasco sem risco elevado de contaminação?, (5)
se sim para as perguntas 1 e 3, há alguma interação entre a
duração que um frasco é armazenado e o número de pacientes
que podem ser tratados com o mesmo frasco (por exemplo,
hipoteticamente, o aumento do tempo de armazenamento
diminuiria o número de pacientes que poderiam ser tratados
sem risco de contaminação).
Processo de Consenso
As recomendações finais exigiam a concordância unânime
de todos os membros da força-tarefa das diretrizes. Além
disso, os membros individuais da força-tarefa foram
solicitados a avaliar cada uma das recomendações finais em uma escala de 1
a 5 (1 = menos confiante e 5 = mais confiante) em relação
à sua avaliação pessoal da qualidade e relevância da evidência
de apoio.
Processo de Validação
A validação desta diretriz antes do envio para publicação
foi realizada por revisão interna e externa por pares. A revisão
interna por pares incluiu a revisão por membros do comitê de
diretrizes da ASDS não envolvidos na produção dessas
diretrizes. A revisão externa por pares foi feita por especialistas
em conteúdo, tanto dermatologistas quanto não dermatologistas,
identificados pelo Conselho de Administração da ASDS.
Resumo da Literatura
Um resumo abreviado da literatura médica relevante conforme
avaliado pela força-tarefa é o seguinte:
Estudos humanos de uso tardio de refrigeradores
Toxina em aplicações faciais estéticas
Em um estudo controlado randomizado, 105 indivíduos foram
tratados na glabela com frascos de toxina botulínica
reconstituídos 8 horas, 8 dias ou 15 dias antes da injeção;
nenhuma diferença foi encontrada por 5 avaliadores cegos
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ALAM e outros
avaliando a motilidade em 5 pontos de tempo culminando
em 112 dias após a injeção, e nenhum patógeno microbiano foi
cultivado de qualquer um dos frascos no final do estudo.1,2
Um estudo com desenho comparável comparou a eficácia
clínica medida pelo avaliador do tratamento a cada 2 semanas
após a injeção até 4 meses para 88 indivíduos que receberam
toxina da glabela de frascos reconstituídos no dia anterior
ao tratamento ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 semanas antes da injeção;
novamente, não foram observadas diferenças no efeito clínico
entre os grupos.3
Estudos humanos do uso tardio de toxina refrigerada e
recongelada em estética
Aplicações faciais
Já em 1993, Greene4 observou que frascos reconstituídos
parcialmente usados de toxina botulínica podem ser congelados
a 220°C, descongelados novamente e reutilizados por “dias
a várias semanas” sem perda de eficácia clínica para o
tratamento de blefaroespasmo. Da mesma forma, Greene
não detectou nenhum caso de contaminação da toxina usada
dessa maneira ou qualquer infecção atribuível a ela. Um
estudo de coorte prospectivo de 118 locais de injeção facial
em 80 indivíduos comparou a toxina reconstituída em 4 horas e
a toxina recongelada por até 180 dias após a reconstituição e
não encontrou diferença na eficácia clínica avaliada ou na
frequência de eventos adversos (EAs).5 Uma divisão ensaio
duplo-cego randomizado controlado (ECR) de 30 indivíduos
injetados com toxina fresca em 1 canto lateral e toxina
reconstituída
armazenado por 1 semana no outro lado não detectou nenhuma
diferença avaliada pelo avaliador na aparência clínica ou nos
parâmetros de neurocondução em qualquer um dos 6
pontos de tempo até 18 semanas após a injeção.6 Em outro
estudo randomizado controlado de face dividida de injeções
cantais laterais , 45 pacientes receberam toxina fresca em 1
lado e toxina reconstituída 2 horas antes no lado
contralateral; nem os avaliadores cegos nem o auto-relato do
paciente revelaram qualquer diferença na eficácia clínica
durante o acompanhamento de 3 meses.7 Um estudo duplo-
cego, randomizado, de controle e divisão da testa de 40
indivíduos envolveu injeção de toxina para a redução de mediada
frontal linhas horizontais, com substâncias comparadas
incluindo toxina recém-reconstituída, toxina armazenada a 4°C
(isto é, refrigerada) por 2 semanas e toxina armazenada a 220°C
(isto é, congelada) por 2 semanas e depois descongelada
antes do uso; nenhuma diferença no grau ou
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ARMAZENAMENTO DE TOXINA BOTULÍNICA
a duração do efeito foi detectada em pontos de tempo até
120 dias após a injeção.8
Com base em pelo menos 5 RCTs,9-13 a toxina
botulínica reconstituída com solução salina contendo
conservante demonstrou ser eficaz na redução da dor da
injeção, com aproximadamente 50% de redução detectada
nas escalas numéricas de dor. A solução salina
preservada inclui álcool benzílico, que tem propriedades anestésicas.
Há um único relato de dermatite de contato em
pacientes sensíveis a fragrâncias associada à
reconstituição da toxina botulínica com solução salina
preservada, mas nenhuma indicação de risco aumentado associado
armazenamento ou reutilização de toxina.14
Estudos humanos de uso tardio de toxina refrigerada e
recongelada em aplicações não faciais
Um estudo semelhante das mesmas 3 formulações injetadas
no extensor curto dos dedos (EDP) que mediu a amplitude
e a área do potencial de ação muscular composto, antes
e depois da injeção, não detectou nenhuma diferença
quantitativa na atividade entre as formulações em qualquer
um dos 6 pontos de tempo após a injeção .15 Um estudo
de controle randomizado e cego com 94 participantes
de potenciais de ação EDP comparou a toxina usada em
2 horas, 72 horas, 1, 2, 3 ou 4 semanas após a
reconstituição; 1 semana após a injeção, o ponto de
efeito máximo, não houve diferença na paralisia
quantitativa entre os pacientes injetados com cada um dos 5
tipos de toxina, e a duração da paralisia efetiva não diferiu
durante 16 semanas de acompanhamento.16 Em um estudo
cruzado de 43 pacientes com disfonia espasmódica
adutora injetada com toxina recém-reconstituída ou
recongelada e descongelada, não houve diferença
significativa na duração da ação pós-injeção, satisfação
autoavaliada ou EAs.17
Estudos em animais de uso tardio de toxina refrigerada e
recongelada em estética
Aplicações faciais
Outro estudo colocou a toxina reconstituída refrigerada em
um refrigerador mecanizado que agitava o frasco invertendo
e endireitando-o continuamente 30 vezes por minuto; entre
grupos de camundongos injetados intraperitonialmente com
a toxina em 8 pontos de tempo variando de 1 a 42 dias após
o início da agitação, exatamente metade de cada
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grupo (4/8 camundongos) morreu dentro de 48 horas após
a injeção.18 A injeção de toxina no músculo auricular
anterior direito de coelhos brancos realizada com
toxina reconstituída recentemente e toxina recongelada por
2, 6 e 12 semanas após a reconstituição mostrou potência
semelhante com base em estudos de condução nervosa e
inspeção visual, mas retorno mais rápido à linha de
base por inspeção visual no grupo de 12 semanas e por
condução nervosa nos grupos de 6 e 12 semanas.19 Em
outro estudo do músculo auricular de coelho, a
ultraestrutura do nervo avaliada por a microscopia eletrônica
não foi diferente 12 semanas após a injeção em orelhas
queareceberam toxina reconstituída recentemente versus
toxina reconstituída refrigerada por 2 semanas.20
Estudos humanos de risco de contaminação durante
Uso Retardado e Múltiplo de Toxina Refrigerada
Vários outros estudos também avaliaram o risco potencial
de contaminação da toxina botulínica reconstituída.
Em 1 estudo, 11 frascos consecutivos de toxina reconstituída
foram expostos ao ar ambiente por 4 horas, depois
refrigerados por 3 a 5 dias e depois cultivados para possível
contaminação microbiana, que não foi detectada.21 Em
outro estudo, 127 frascos reconstituídos consecutivos ,
usados para tratar de 1 a 3 pacientes cada um ao longo
de uma semana, foram então refrigerados e reacessados
repetidamente por diferentes funcionários que retiraram
e descartaram pequenas alíquotas com diferentes seringas,
com o frasco médio passando por 4,5 procedimentos de
acesso ao longo de 7 semanas; no final do estudo, cada
frasco foi cultivado e nenhum contaminante microbiano foi detectado.22
Relatórios de eventos adversos da FDA, relatórios da
indústria e relatórios e pesquisas de consenso médico
Entre os EAs graves associados à toxina botulínica Tipo A
relatados ao FDA durante os primeiros 13,5 anos, quando
o medicamento foi aprovado pelo FDA para qualquer
indicação (ou seja, dezembro de 1989 a maio de 2003),23
houve 28 mortes, todas associadas a usos terapêuticos
em vez de cosméticos . Atualmente, não há evidências de
que EAs graves ou não graves tenham sido associados ao
uso de frascos de toxina mais de 4 horas após a reconstituição
ou para mais de 1 paciente cada. Roger Aoki, então
pesquisador da Allergan, fabricante de 1 tipo de toxina
botulínica tipo A, relatou que a toxina reconstituída é
estável com refrigeração por até
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ALAM e outros

5 semanas.13 Um painel de consenso de O uso de solução salina contendo conservantes para

especialistas multiprofissionais de 25 membros, reunido em reconstituir a toxina botulínica é rotineiro, tem se
2004, constatou que 73% dos membros armazenavam mostrado definitivamente eficaz na redução do desconforto
rotineiramente a toxina por mais de 4 horas após a do paciente e não está associado a EAs.
reconstituição, e o restante armazenava a toxina dessa
maneira ocasionalmente. Dos 322 dermatologistas Esquema de Classificação para a Força das
certificados que responderam a uma pesquisa, 68,6% Recomendações
relataram armazenar rotineiramente a toxina por mais de 1
A classificação da força das recomendações e qualidade
semana após a reconstituição e usar rotineiramente cada
da evidência nesta diretriz clínica foi realizada de acordo
frasco para mais de 1 paciente e 67,0% acreditavam que a
com a modificação do sistema GRADE desenvolvido
toxina poderia ser armazenada com segurança e reutilizada
pelo American College of Chest Physicians.
por 1 a 4 semanas ; nenhum dos entrevistados, que estava
na prática clínica por um período médio de 15 anos, relatou
qualquer infecção local associada à injeção de toxina cosmética.25
A força-tarefa da ASDS determinou que as evidências de
apoio para as recomendações feitas incluíam vários ECRs

Principais recomendações sem limitações importantes e evidências esmagadoras

de estudos observacionais.
Recomendações específicas surgiram das 2 rodadas
Além disso, a força-tarefa determinou que os benefícios das
do processo Delphi descritas acima e foram então adotadas
recomendações claramente superavam os riscos e ônus,
por unanimidade (ou seja, consenso total) com o mais alto
que foram considerados extremamente baixos.
nível de confiança (ou seja, pontuação média de confiança
de 5) pelos membros da força-tarefa. Dado que a
preponderância da evidência relevante revisada
Como resultado, as recomendações receberam o grau de
descrevia o uso estético facial da toxina botulínica, as
1A/recomendação forte, evidência de alta qualidade. A
recomendações abaixo são para indicações musculares
implicação desse grau é que a força-tarefa acredita que essas
faciais, mas a força-tarefa acredita que elas provavelmente
recomendações podem ser aplicadas à maioria dos pacientes
também são válidas para aplicações terapêuticas:
na maioria das circunstâncias sem reservas.

1. Um frasco de toxina botulínica A, reconstituído de maneira

clinicamente apropriada, pode ser refrigerado ou
recongelado por pelo menos 4 semanas antes da injeção
sem risco clinicamente significativo de contaminação ou
diminuição da eficácia.
2. Um frasco de toxina botulínica A, reconstituído de forma
clinicamente adequada, pode ser utilizado para tratar
vários pacientes, desde que haja manuseio adequado.
Benefícios potenciais
Os benefícios potenciais desta diretriz incluem melhor
acesso à medicação, redução de custos e desperdícios e
potencialmente melhor qualidade de vida do paciente.
Nenhuma análise de custo formal foi realizada.
Potenciais danos, contra-indicações e
Declarações de qualificação

A frase “de maneira clinicamente apropriada” é usada para
denotar a prática usual e habitual, pois o método preciso de
reconstituição não é o assunto desta diretriz. Da mesma
forma, “assumir o manuseio adequado” significa que os
frascos reconstituídos de toxina usados para vários pacientes
devem ser, em geral, administrados e manuseados da mesma
maneira que os frascos usados para um único paciente.
Os danos potenciais, incluindo a perda da eficácia do
medicamento e o risco de contaminação ou infecção
associada, foram classificados como extremamente baixos
pela força-tarefa. Em particular, a contaminação e/ou
infecção associada ao armazenamento da toxina reconstituída
por mais de 24 horas antes do uso nunca foi relatada em
RCTs, estudos observacionais, relatórios de EA da FDA,
dados de pesquisas ou simulações clínicas.

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ARMAZENAMENTO DE TOXINA BOTULÍNICA
A força-tarefa emitiu as seguintes declarações de qualificação:
(1) embora seja provável que a toxina reconstituída possa ser
refrigerada ou recongelada por mais de 4 semanas antes do
uso, não há evidências suficientes para uma forte
recomendação a esse respeito, (2) além de Por
considerações práticas em relação ao volume limitado de
material disponível para uso, não há limite específico para o
número de pacientes que podem ser tratados com um único
frasco de toxina botulínica reconstituída.
Aprovação da Declaração de Consenso
Esta declaração de consenso foi aprovada pela Força-Tarefa
da ASDS sobre Diretrizes para o Uso e Armazenamento de
Neuromoduladores em 15 de março de 2014 e foi
adotada conforme alterada pelo Conselho de Administração da
ASDS em 12 de maio de 2014, quando entrou imediatamente em vigor.
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Recomendações e práticas atuais para a reconstituição e armazenamento da toxina
botulínica tipo A. J Am Acad Dermatol 2012;67: 373–8.
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Murad Alam, MD, Departamento de Dermatologia, Feinberg
School of Medicine, Northwestern University, 676 N. St.
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