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Neurociência para Psicólogos
INCERTEZA E ESTRESSE: POR QUE CAUSA DOENÇAS E COMO É

DOMINADO PELO CÉREBRO 1
Peters, Achim, McEwen, Bruce S., Friston, Karl, Incerteza e estresse: por que causa doenças
e como é dominado pelo cérebro.Progress in Neurobiology:
http://dx.doi.org/10.1016/j.pneurobio.2017.05.004
Tradução livre: Franciele Maftum
Resumo
O termo "estresse" - criado em 1936 - tem muitas definições, mas até agora
faltava um fundamento teórico. Aqui, apresentamos uma abordagem teórica
da informação - baseada no "princípio da energia livre" - definindo a
essência do estresse; a saber, incerteza. Abordamos três perguntas: o que é
incerteza? O que isso faz conosco? Quais são os nossos recursos para
dominá-lo? Matematicamente falando, a incerteza é entropia ou "surpresa
esperada". O "princípio da energia livre" repousa no fato de que agentes
biológicos auto-organizados resistem a uma tendência a desordem e,
portanto, devem minimizar a entropia de seus estados sensoriais. Aplicado à
nossa vida cotidiana, isso significa que nos sentimos incertos, quando
prevemos que os resultados serão diferentes do esperado - e que não
podemos evitar surpresas. Como todos os sistemas cognitivos se esforçam
para reduzir sua incerteza sobre resultados futuros, eles enfrentam uma
restrição crítica: reduzir a incerteza requer energia cerebral. A
característica do cérebro vertebrado de priorizar sua própria alta energia é
capturada pela noção de 'cérebro egoísta'. Assim, em tempos de incerteza, o
cérebro egoísta exige energia extra do corpo. Se, apesar de tudo isso, o
cérebro não puder reduzir a incerteza, uma crise de energia cerebral
persistente pode se desenvolver, sobrecarregando o indivíduo com 'carga
alostática' que contribui para o mau funcionamento sistêmico e cerebral
(memória prejudicada, aterogênese, diabetes e eventos cardiovasculares e
cerebrovasculares subsequentes). Com base no princípio básico de que o
estresse se origina da incerteza, discutimos as estratégias que nosso cérebro
usa para evitar surpresa e, assim, resolver a incerteza.
ACC: Córtex cingulado anterior
1
Achim Peters,a,* Bruce S. McEwen,b Karl Fristonc. Medical Clinic 1, Endocrinology & Diabetes, University of
Luebeck, Luebeck, Germany; Harold and Margaret Milliken Hatch Laboratory of Neuroendocrinology, The
Rockefeller University, New York, NY, USA, mcewen@mail.rockefeller.edu; The Wellcome Trust Centre for
Neuroimaging, University College London, London, UK, k.friston@ucl.ac.uk. *Autor correspondente. E-mail:
achim.peters@uksh.de (A. Peters)
Uso exclusivo para estudo
Tradução Livre
Franciele Maftum
GABA: Ácido γ-aminobutírico
GLUT1: Transportador de glicose 1
GLUT4: Transportador de glicose 4
GR: Receptores de glicocorticoides
HPA: Eixo adrenal da hipófise
KL: Divergência de kullback leibler
L1: Camada 1
LC: Locus coeruleus
LTP: Potencialização a longo prazo
LTD: Depressão a longo prazo
MR: Receptores mineralocorticoides
NE: Noradrenalina
Pré- SMA: Área motora pré-suplementar
OFC: Córtex orbitofrontal
PFC: Córtex pré-frontal
SNS: Sistema nervoso simpático
TrkB: Receptor de tropomiosina quinase b
vmPFC: Córtex pré-frontal ventromedial
1. Introdução
Indivíduos que se sentem ameaçados por mudanças no ambiente externo ou no meio

interno do corpo podem se deparar com a pergunta: ‘Qual estratégia devo escolher para
proteger meu futuro bem-estar físico, mental e social? (pergunta 1)
O estresse surge nas pessoas que não têm certeza da resposta. Assim, indivíduos
estressados não têm controle. Ao enfatizar a noção de "incerteza", propusemos
recentemente essa nova definição do termo "estresse" (Peters e McEwen, 2015).
Como nosso cérebro faz previsões sobre o mundo quando ele só tem acesso a pequenos
fragmentos dele? Aparentemente, o cérebro utiliza métodos estatísticos sofisticados. Ao
operar com probabilidades, o cérebro é capaz de fazer previsões de resultados futuros,
mesmo sob condições de incerteza. Como exatamente esses procedimentos são executados
é uma das questões mais fascinantes da neurociência (Friston, 2010).
1.1. O que é incerteza?
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Franciele Maftum
Começamos com um breve resumo de como os matemáticos lidam com o problema da

incerteza. Na década de 1740, o reverendo Thomas Bayes teve uma ideia engenhosa, que o
levou à regra matemática simples que leva seu nome - mas depois, desconcertantemente,
ele desistiu. Setenta anos depois, Pierre-Simon Laplace redescobriu-o de forma
independente e deu-lhe sua forma matemática moderna. A regra de Bayes diz: "Ao atualizar
nossas crenças iniciais com novas evidências, obtemos uma crença nova e aprimorada". O
teorema de Bayes é particularmente interessante, pois permite inferir de um efeito para sua
causa provável. Essa inferência causal funciona melhor à medida que mais evidências
observacionais são disponibilizadas.
As pesquisas atuais sobre o cérebro usam o mesmo princípio do chamado conceito

Bayesian Brain, segundo o qual o cérebro usa efeitos - isto é, os dados sensoriais (ou
dados), a que tem acesso - para descobrir suas prováveis causas. Obviamente, este é um
resumo bastante breve da aplicação do vernáculo bayesiano ao cérebro. Por trás disso, há
uma visão mais substancial, baseada na ideia bastante incontroversa de que o cérebro se
envolve com o processamento da informação e que a teoria da informação é lançada em
termos da teoria da probabilidade da qual deriva a regra de Bayes. Em 1948, o matemático,
engenheiro elétrico e criptógrafo Claude Shannon fundou a teoria da informação em seu
trabalho seminal (Shannon, 1948). Foi ele quem afirmou que 'informação' é 'redução da
incerteza'.
O Cérebro Bayesiano é essencialmente uma construção teórica que pode ser rastreada até
os estudantes de Platão, até a filosofia de Kant. Herda muito dos escritos de pessoas como
Helmholtz no século 19 e pessoas como Richard Gregory no século 20. Geoffrey Hinton e
colegas formalizaram essas ideias na década de 1980. Um de nós importou essas ideias para
as ciências biológicas na forma de um 'princípio de energia livre' (Friston et al., 2006). De
acordo com esse conceito, todos os sistemas cognitivos ou biológicos são direcionados para
minimizar uma quantidade teórica da informação conhecida como 'energia livre'. Mais
precisamente, essa quantidade é 'energia livre variacional' e difere de 'energia livre
termodinâmica', embora os dois sejam matematicamente equivalentes. A energia livre,
definida no artigo atual como a quantidade teórica da informação, surpreende e é
concebida como a diferença entre as previsões de um organismo sobre suas entradas
sensoriais (incorporadas em seu modelo interno do mundo) e as sensações que ele
realmente encontra.
Em termos concisos, reduzir a "energia livre" inevitavelmente reduz a "surpresa" - medida

por uma violação das previsões. Na mesma linha, reduzir a "energia livre esperada"
inevitavelmente reduz a "surpresa esperada" - conhecida como entropia ou incerteza.
Assim, em longo prazo, somos todos obrigados a evitar surpresas e resolver incertezas.
Curiosamente, encontramos 'energia livres variacionais’ (em bits) e intimamente acopladas,
uma descoberta que surgiu primeiro ao analisar matematicamente sua inter-relação
(Sengupta et al., 2013; Sengupta et al., 2016) e segundo ao estudar experimentalmente
como o cérebro responde ao estresse (Harris et al., 2012; Hitze et al., 2010).
1.2. Quais são os nossos recursos para dominar a incerteza?
Vamos dar uma rápida olhada em como os neurocientistas consideram nossos recursos para
dominar a incerteza. Em meados do século XX, Hans Selye identificou um conjunto de
reações, que ele denominou "síndrome de adaptação geral" (Selye, 1956). Esse padrão
uniforme de respostas que ele descreveu incluía o aumento do córtex adrenal, atrofia do
timo e úlceras gastrointestinais. Selye se concentrou nas noxas físicas, químicas e
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microbiológicas que causavam mudanças no ambiente externo e no meio do corpo interno:

a falta de oxigênio, nutrição ou água; calor ou frio; toxinas; microrganismos, etc. John W.
Mason, no entanto, criticou que Selye havia subestimado o papel das influências
psicossociais (Mason,1959).
Ele enfatizou que a novidade, a imprevisibilidade e a incontrolabilidade de uma condição e

a expectativa de sequelas adversas são fatores-chave de uma reação ao estresse (Mason,
1968). Nos últimos quarenta anos, muitos pesquisadores definiram situações estressantes -
de uma perspectiva biopsicológica - como caracterizadas por 'sem informação, sem
controle, incerteza com um senso de ameaça' (Koolhaas et al., 2011; Lyons e Levine, 1994
Monat et al., 1972). Mais recentemente, os experimentos confirmaram que os seres
humanos são capazes de calcular a incerteza ambiental e que suas crenças sobre a incerteza
mediam a força de suas respostas ao estresse (de Berker et al., 2016). Além disso, quanto
melhor as pessoas ajustam suas crenças sobre a incerteza, melhor conseguem prever
resultados futuros - sugerindo que a resposta ao estresse tem uma função adaptativa (de
Berker et al., 2016). De acordo com essas noções "maçônicas", conflitos familiares em casa,
assédio moral no trabalho ou bairros altamente desordenados também indicam um
ambiente inóspito. De qualquer forma, como sugerido acima, a incerteza sobre como lidar
com essas mudanças no ambiente interno do corpo ou no ambiente externo causa
"estresse".
A abordagem ao estresse proposta aqui envolve uma pergunta bem definida (isto é, a
pergunta 1), na qual temos em mente um conjunto de respostas sem necessariamente saber
qual é o correto. Isso significa que podemos tratar os aspectos de estresse de Mason -
novidade, imprevisibilidade e incontrolabilidade - de maneira mais precisa e formal,
usando a incerteza de Shannon (entropia). Um segundo aspecto dessa nova definição de
estresse é que é necessário um "senso de ameaça". Um terceiro recurso é a inclusão de
respostas comportamentais opcionais.
Para resolver a incerteza, três processos desempenham um papel crucial: atenção,

aprendizado e habituação. Quando as pessoas se sentem incertas e ameaçadas, devido a
um ambiente interno ou externo em mudança, seus cérebros entram em um status
hipervigilante para diminuir a incerteza (sobre a seleção da estratégia) o mais rápido
possível. Para reunir as informações necessárias, é necessária energia cerebral extra. Do
ponto de vista físico, aplica-se o seguinte: obter qualquer informação custa energia, apagar
informações produz energia (Berut et al., 2012; Brillouin, 1953; Toyabe et al., 2014; Tribus e
McIrvine, 1972). Com relação ao cérebro, isso significa: Reduzir a incerteza e fornecer ao
cérebro a energia necessária implica respostas neuroendócrinas e neuroenergéticas que
constituem a resposta ao estresse (Figura 1). A teoria do Cérebro egoísta - fundada por um
de nós em 1998 - descreve essa característica do cérebro de vertebrados para cobrir seus
próprios requisitos de energia, relativamente altos, com a maior prioridade no controle de
fluxos de energia dentro do organismo (Peters et al., 2004). A esse respeito, o cérebro se
comporta de maneira "egoísta" - como foi confirmado experimentalmente (Hitze et al., 2010;
Kubera et al., 2012b; Oltmanns et al., 2008; Peters et al., 2011). Essa priorização do
metabolismo da energia cerebral é uma característica inerente aos vertebrados - uma
característica evidente em escalas de tempo curtas e longas para preservar a função
cerebral, energia e massa durante o estresse ou a privação de alimentos (Gong et al., 1998;
Kind et al. 2005; Miller et al., 2002; Muhlau et al., 2007).
Os principais mecanismos da resposta aguda ao estresse - que foram divulgados até agora -
são os seguintes: O córtex cingulado anterior (ACC) avalia o grau de incerteza sobre se os
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resultados futuros são incertos (Figura 2) (Behrens et al., 2007; Feinstein et al., 2006;
Karlsson et al., 2012; Liljeholm et al., 2013; Paulus et al., 2002; Sarinopoulos et al., 2010). A
amígdala (através da troca de informações com o córtex orbito frontal) pode desempenhar
um papel fundamental na resposta às ameaças ao bem-estar (Schulkin et al., 1994). Pessoas
que não têm certeza do seu bem-estar futuro exibem atividades correlatas no ACC e na
amígdala (Sarinopoulos et al., 2010). As vias descendentes do ACC são numerosas e
incluem a amígdala, bem como o núcleo do cérebro (por exemplo, cinza periaqueductal) e
os núcleos do tronco cerebral, que contribuem para vários elementos da resposta ao
estresse (Barrett e Simmons, 2015). O complexo ACC-amígdala pode estimular duas
projeções descendentes importantes: primeiro, o caminho para o locus coeruleus (LC); essa
ativação causa um estado hipervigilante (Hermans et al., 2011; Reyes et al., 2011; Valentino
e Van Bockstaele, 2008), que tem sido associado a um aumento no consumo de energia
cerebral (Hitze et al., 2010; Kubera et al. 2012b); segundo, o caminho para o hipotálamo
ventromedial e o núcleo paraventricular, estimulando, assim, o sistema nervoso simpático
(SNS) e o eixo hipotalâmico da hipófise adrenal (HPA), que por sua vez fornecem a energia
adicional necessária para o cérebro (Figura 3) (Hitze et al. al., 2010; Kubera et al., 2012b;
Peters et al., 2004).
Ativado pelo primeiro caminho, o CL no tronco cerebral retorna aos hemisférios cerebrais,
onde a noradrenalina (NE) atua nas sinapses corticais (Aston-Jones e Cohen, 2005; Berridge
e Waterhouse, 2003). Dessa maneira, a norepinefrina aumenta a atenção e melhora a
transmissão de informações nas sinapses neuronais. Crucialmente, a transmissão
aprimorada de informações nas sinapses é particularmente cara em termos de energia
(Harris et al., 2012).
Ativado pelo segundo caminho, o eixo HPA libera cortisol na circulação geral. O cortisol
passa facilmente a barreira hematoencefálica e liga-se aos receptores mineralocorticóides
(RM) e receptores glicocorticóides (GR) localizados nos neurônios do hipocampo, da
amígdala e do córtex cerebral (Arriza et al., 1988; McEwen et al. ., 1968; Patel et al., 2000;
Sanchez et al., 2000). Aqui, o cortisol regula a plasticidade sináptica (potencialização em
longo prazo e depressão em longo prazo) e, dessa forma, elimina a aprendizagem (Maggio
e Segal, 2007, 2009; Pavlides et al., 1995). O aprendizado após o estresse pode ser
interpretado como a atualização de crenças falhas no mundo, fornecendo assim melhores
previsões de resultados futuros (Figura 3).
Algumas pessoas - mas não todas - se adaptam ao estresse crônico, habituando-se. A

habituação ao estresse pode ser considerada uma forma de adaptação quando se vive sob
incerteza. Definimos 'habituadores' como aqueles que exibem reações autonômicas,
endócrinas e metabólicas atenuadas, quando expostos repetidamente ao mesmo ambiente
hostil. Como veremos mais adiante, a habituação ao estresse reduz a incerteza sobre qual
estratégia selecionar.
1.3. O que acontece quando a incerteza não pode ser resolvida?
A seguir, veremos como os neurocientistas e médicos estão preocupados com os efeitos na

saúde que surgem do fracasso em resolver a incerteza. Quando as respostas agudas ao
estresse são insuficientes para resolver a incerteza, a situação crítica pode se tornar crônica
e o organismo é sobrecarregado por 'carga alostática'. De acordo com o conceito de 'carga
alostática' - desenvolvida por um de nós (McEwen e Stellar, 1993) - as respostas
neuroendócrinas, cardiovasculares, neuroenergéticas e emocionais tornam-se ativamente
ativadas para que as turbulências do fluxo sanguíneo arterial no coração e no cérebro,
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pressão alta, aterogênese, disfunção cognitiva e humor deprimido aceleram a progressão

da doença. Todos esses efeitos duradouros das reações de estresse ativamente persistentes
são chamados de "carga alostática" (McEwen, 1998).
Quando danos graves se manifestam, os efeitos são chamados de "sobrecarga alostática"

(McEwen e Wingfield, 2003). A incerteza pode levar a um ciclo vicioso de arquitetura
cerebral alterada e fisiopatologia sistêmica, o que prejudica ainda mais a capacidade do
sujeito de lidar com a incerteza. As pessoas que vivem em um ambiente volátil e inseguro
(por exemplo, um emprego inseguro, relacionamento infeliz, pobreza, etc.) têm um alto
risco de depressão, comprometimento cognitivo, infarto do miocárdio e acidente vascular
cerebral (McEwen, 1998; Peters e McEwen, 2015).
No presente artigo, os aspectos matemáticos, neurobiológicos e médicos da incerteza são

combinados. Nesse cenário, o estresse é considerado uma forma de incerteza: geralmente
fazemos previsões falsas sobre o mundo e, portanto, nossos erros de previsão são grandes.
Quando estressados, somos incapazes de evitar erros de previsão ou resolver incertezas.
Em resumo, os cérebros em perigo não funcionam no mínimo de "energia livre". Mais uma
vez, há surpresas. Embora relacionar o conceito do cérebro bayesiano com 'estresse'
pareça plausível, os mecanismos neuroendócrinos subjacentes a esse vínculo ainda não
foram estabelecidos. O objetivo do presente artigo é divulgar os mecanismos
neuroendócrinos que poderiam cumprir as funções bayesianas na regulação da atenção,
aprendizado e habituação. Em resumo, consideraremos os recursos que o cérebro
bayesiano tem à sua disposição para controlar a incerteza - mas também o que acontece
quando a incerteza não pode ser resolvida.
2. O Cérebro Bayesiano
O cérebro bayesiano lança o processamento neuronal como o processo de inferir as causas

das sensações (por exemplo, esse padrão de entrada visual é causado por alguém sorrindo
para mim). Essa inferência está de acordo com a regra de Bayes, que diz que a evidência
(sensorial) é usada para atualizar 'crenças anteriores' em 'crenças posteriores' mais
informadas e baseadas em evidências. Consequentemente, o Cérebro Bayesiano atualiza
iterativamente suas crenças anteriores com base em evidências emergentes. Todas as
experiências passadas ao longo da vida formaram as crenças anteriores atuais, que formam
a base de como o Cérebro Bayesiano faz previsões ou decisões. Assim, a adversidade no
início da vida e o apego fracassado aos pais, mas também qualquer forte experiência
positiva ou negativa na escola, no trabalho e na vida pessoal, influencia a maneira como o
Cérebro Bayesiano seleciona sua estratégia para garantir o bem-estar futuro.
Para entender o cérebro bayesiano, dois processos principais devem ser considerados em
relação um ao outro: inferência perceptiva e ativa. Começamos com o primeiro processo,
que se concentra em como percebemos. Esse aspecto perceptivo do cérebro bayesiano é
frequentemente chamado de 'codificação preditiva'.
2.1. Inferência Perceptiva
Nossos sentidos são bombardeados com informações sobre objetos no mundo. Com base
nessa entrada sensorial, percebemos o que está lá fora. O problema que nos preocupará é
como o cérebro realiza esse feito da percepção - transformando sensações em
percepções.Uma formulação básica e útil do problema da inferência perceptiva é em
termos de causa e efeito. Os estados de coisas no mundo têm efeitos no cérebro - objetos e
processos no mundo são as causas da entrada sensorial. O problema da percepção é o
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problema de usar os efeitos - que são os dados sensoriais aos quais o cérebro tem acesso -
para descobrir as causas. Isso representa um problema de inferência causal para o cérebro,
análogo em muitos aspectos ao nosso raciocínio cotidiano sobre causa e efeito e aos
métodos científicos de inferência causal (Hohwy, 2013). O problema da percepção é um
problema, porque não é fácil raciocinar apenas dos efeitos conhecidos, de volta às suas
causas ocultas. Isso ocorre porque o mesmo efeito pode surgir de várias causas diferentes.
Em outras palavras, em muitas situações, enfrentamos um problema mal colocado que só
pode ser resolvido usando expectativas anteriores. Inferir as causas das sensações - e
facilitar essa inferência resolvendo a incerteza - é essencial para navegar em nosso mundo
e, em alguns pontos de vista, um prelúdio necessário para a ação.
2.1.1. Duas modalidades de atualização bayesiana
Ilustraremos a inferência bayesiana usando o exemplo de um médico, que infere o

diagnóstico (causa) do inconsciente (efeito) observado em um paciente jovem (Quadro 1): o
médico deve escolher entre três possíveis diagnósticos. Embora um livro de medicina atual
possa estender a lista de possíveis diagnósticos, é comum que os humanos considerem um
número limitado de opções (Ortega e Braun, 2015). Os exemplos usados nas caixas 1 e 2
descrevem duas formulações distintas da inferência bayesiana em termos facilmente
compreensíveis. A primeira é a inferência bayesiana exata (Quadro 1), usando a fórmula
explícita do teorema de Bayes, na qual uma crença anterior é diretamente atualizada em
uma crença posterior. O segundo é aproximado bayesianoinferência (Caixa 2), que
normalmente é usada em 'codificação preditiva' e foi amplamente estudada no campo de
aprendizado de máquina. A última abordagem descreve como um "modelo generativo" é
usado para inferir de um efeito para sua causa provável. O modelo generativo consiste em
uma crença "anterior" e a "probabilidade" (para detalhes, ver Caixa 2). Com a ajuda do
modelo generativo, pode-se prever um efeito, dada a causa que considera mais provável.
Em outras palavras, pode-se gerar um efeito a partir de uma causa. Consequentemente,
modelos generativos no cérebro são capazes de prever dados sensoriais. O efeito previsto
é então comparado ao efeito observado, e a diferença entre os dois constitui o chamado
"erro de previsão". O erro de previsão é usado por sua vez para atualizar a crença anterior
para transformá-la em uma crença posterior aproximada. Diferentemente do procedimento
matemático na atualização bayesiana exata, o procedimento usado na codificação preditiva
prescreve um processo específico que obtém os mesmos resultados.
Além disso, ambas as formas de inferência bayesiana podem ser moldadas como um
processo que minimiza a energia livre variacional, onde a energia livre é, efetivamente, a
quantidade total de erro de previsão. Foi demonstrado que tanto a inferência perceptiva
quanto o aprendizado podem ser descritos como uma minimização de energia livre ou a
supressão de erros de previsão (Friston, 2005; Rao e Ballard, 1999). O conceito de energia
livre se origina da mecânica estatística; é frequentemente usado para converter problemas
de integração difíceis - inerentes à aplicação direta das regras de Bayes - em um problema
de otimização mais fácil (por exemplo, a minimização do erro de previsão). "Energia livre"
pode ser considerada a informação que falta a uma pessoa e que ela poderia usar para
tornar seu modelo interno o mais próximo possível da realidade. Assim, a minimização da
energia livre corresponde à minimização do erro de previsão na codificação preditiva. Ao
minimizar o erro de previsão, o modelo interno é aprimorado passo a passo, atualizando as
crenças posteriores, dadas as crenças anteriores e a probabilidade de observações
sensoriais.
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Em conclusão, a inferência bayesiana, usada na percepção, reduz nossa incerteza sobre os

estados de coisas no mundo que causaram nossas sensações.
2.1.2. Precisão e atenção
Um conceito-chave - que desenvolveremos mais adiante - é a noção de "precisão" na

codificação preditiva. Em resumo, a formulação de codificação preditiva do Cérebro
Bayesiano diz que os erros de previsão representam a informação interessante que ainda
não foi explicada. Claramente, o cérebro também precisa selecionar os canais de 'notícias'
aos quais deve participar. Esse processo de seleção corresponde ao aumento do volume ou
"ganho" de erros de previsão precisos ou confiáveis. 'Modulação de ganho' é um fenômeno
comumente observado na neurociência que altera a amplitude de uma resposta neuronal,
mas não a sua seletividade. Computacionalmente, o aumento no ganho de neurônios que
codificam erros de previsão garante que informações precisas sejam usadas para revisar
modelos internos. Psicologicamente, fornece uma bela metáfora para a seleção atencional.
Finalmente, de uma perspectiva fisiológica, coloca a neuromodulação e o controle do ganho
cortical em uma posição-chave para influenciar a síntese perceptiva. Isto decorre do fato de
que os aumentos da influência dos erros de previsão se baseiam no aumento da
responsividade das populações neuronais, que as relatam.
Simplificando, quanto maior a precisão dos erros de previsão, maior sua influência na
atualização da crença. Durante o estresse, a neuromodulação amplifica a precisão dos erros
de previsão sensorial, conferindo maior peso às informações sensoriais, em relação às
expectativas anteriores.
2.1.3. Os correlatos anatômicos da codificação preditiva hierárquica
A arquitetura do cérebro é organizada hierarquicamente (Felleman e Van, 1991). Essa

organização tem sido intensamente investigada no sistema visual: as áreas corticais
inferiores estão localizadas mais próximas das entradas sensoriais primárias, enquanto as
áreas superiores desempenham um papel associativo. A arquitetura hierárquica permite
que o cérebro aprenda seus próprios antecedentes, bem como a estrutura causal intrínseca
do mundo que cria as informações sensoriais. Na inferência bayesiana hierárquica (ou
codificação preditiva), os priores em níveis intermediários agora se tornam 'priores
empíricos'. Isso ocorre porque eles se tornam responsáveis pelos dados empíricos
(sensoriais) e, portanto, podem ser otimizados para minimizar os erros de previsão em cada
nível hierárquico.
Neuroanatomicamente, a noção de hierarquia é baseada na distinção entre conexões de

baixo para cima e de cima para baixo (Salin e Bullier, 1995). A noção de conexões de cima
para baixo forneceu uma explicação melhor dos dados experimentais do que a ideia de que
apenas as conexões de baixo para cima são necessárias (Garrido et al., 2007). As conexões
de cima para baixo surgem em grande parte de células piramidais da camada 5 e células
piramidais da camada 2-alvo das áreas corticais inferiores (Figura 4). Por outro lado, as
conexões de baixo para cima surgem amplamente nas células piramidais da camada 2 e se
projetam nos neurônios espinhosos da camada 4 de uma área cortical mais alta.
A Figura 4 ilustra nosso modelo simplificado de organização hierárquica do cérebro. De

acordo com estudos neuroanatômicos (Feldmeyer et al., 2005; Harris e Shepherd, 2015;
Lubke et al., 2000; Ramaswamy e Markram, 2015; Thomson e Lamy, 2007) e análises
neurocomputacionais (Bastos et al., 2012; Haeusler e Maass, 2007; Shipp, 2016; Shipp et al.,
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2013), propomos a seguinte atribuição de crenças empíricas prévias, a probabilidade, os

dados sensoriais e os erros de previsão para seus substratos anatômicos.
Assim, as crenças empíricas prévias estão localizadas na camada 3 do córtex, e as

probabilidades ou previsões estão representadas na camada 5. A expectativa empírica
anterior codifica a causa mais provável de estímulos sensoriais. A combinação de
probabilidade e probabilidade empíricas fornece uma previsão que é transmitida às células
da camada 2-piramidal no nível abaixo. Aqui, a previsão é comparada com os dados
sensoriais e, dessa maneira, um erro de previsão é calculado. Em troca, esse erro de
previsão é transmitido para cima, através de células estreladas de camada 4 para células
piramidais de camada 3, onde ele pode atualizar os antecedentes empíricos. Esta breve
descrição foi simplificada para maior clareza; para uma descrição mais detalhada, consulte
a legenda da Figura 4. A arquitetura computacional mostrada na Figura 4 permite a
atualização contínua de crenças anteriores de maneira hierárquica, em resposta à flutuação
da entrada sensorial no nível mais baixo.
Na inferência perceptiva, o cérebro utiliza um modelo hierárquico interno no qual as

previsões de cima para baixo são atualizadas continuamente por erros de previsão de baixo
para cima (Friston et al., 2006). A passagem recíproca de cima para baixo / de baixo para
cima nessa hierarquia parece capaz de acomodar os aspectos sensíveis e invariantes da
percepção do contexto, enquanto explica ao mesmo tempo muitos fatos neuroanatômicos e
neurofisiológicos sobre hierarquias corticais (Hohwy, 2013).
Em resumo, a inferência perceptiva reduz nossa incerteza sobre o que causou nossas
observações sensoriais. A seguir, consideramos o fato importante de que podemos escolher
quais sensações provar.
2.2. Inferência ativa
O segundo processo que é importante para a compreensão do cérebro bayesiano é a

"inferência ativa". "Inferência perceptiva" e "inferência ativa" representam as duas maneiras
pelas quais podemos minimizar erros de previsão. Na inferência perceptiva, os indivíduos
se esforçam para atualizar seu modelo interno de mundo, enquanto na inferência ativa os
indivíduos alteram seu ambiente (ou sua amostragem do ambiente) com o objetivo de
informar melhor suas crenças sobre o mundo (Adams et al., 2013; Friston et al., 2006).
Simplificando, podem-se mudar as crenças empíricas anteriores (através da percepção)
para tornar as previsões mais parecidas com as sensações ou podem-se mudar as
sensações (através da ação) para torná-las mais semelhantes às previsões. O segundo é
"inferência ativa". Evidências experimentais apoiam a noção de que os princípios da
inferência ativa estão subjacentes ao funcionamento dos sistemas visual e auditivo (Chennu
et al., 2013; Kok e de Lange, 2014). No aqui e agora, minimizar certas formas de erros de
previsão (por exemplo, erros de previsão proprioceptivos) por meio da ação pode ser
muito simples. Por exemplo, reflexos motores podem ser descritos como erros de previsão
proprioceptiva de extinção (Adams et al., 2013).
Outro exemplo diz respeito à regulação alostática (preditiva) do meio interno do corpo
(Sterling, 2012), onde os erros de previsão viscerossensorial são reduzidos (Barrett e
Simmons, 2015).
Parece haver uma dialética em relação à ação e à incerteza. Tanto o comportamento

exploratório quanto o comportamento de esquiva mostram efeitos bifásicos na incerteza. O
comportamento exploratório é caro porque envolve uma variedade de riscos, levando a
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'incerteza de curto prazo' (por exemplo, as viagens de Christopher Columbus); mas o

possível benefício (epistêmico) do comportamento exploratório é a redução da "incerteza
em longo prazo" (preenchimento das áreas brancas nos mapas). Por outro lado, o
comportamento de esquiva pode reduzir a "incerteza de curto prazo" (a retirada pode
realmente ter um efeito relaxante e redutor de incerteza); mas as pessoas que suspenderam
a atualização de crenças apropriada durante um episódio de evasão podem se surpreender
muito com um mundo que mudou profundamente nesse meio tempo. Como o
comportamento de esquiva prejudica a forragem epistêmica, ele pode promover a adesão a
crenças desatualizadas, causando 'incerteza em longo prazo'. Em suma, há um equilíbrio
ideal entre comportamento de abordagem e prevenção que se baseia na volatilidade
ambiental e, mais importante, na capacidade de um agente estimar a volatilidade e usá-la
para minimizar a incerteza em longo prazo (Friston, 2009). Por analogia, a exploração de
energia enfrenta a mesma dialética: embora o próprio comportamento de forrageamento
seja um processo consumidor de energia, ele serve para acessar recursos energéticos
(Peters et al., 2007b).
A mesma noção de minimizar erros de previsão esperados no futuro (isto é, incerteza) está
subjacente à extensão da inferência ativa no domínio da tomada de decisão e planejamento
direcionados a objetivos (Friston et al., 2015). A seleção de ação implícita é o ponto final da
inferência ativa e tem particular relevância para o tratamento do estresse. Agora,
examinamos mais detalhadamente como o cérebro infere a melhor estratégia.
2.2.1. Tomada de decisão direcionada a metas
Recentemente, a tomada de decisão direcionada a objetivos foi considerada em termos de

inferência ativa (Friston et al., 2013, 2014). Em outras palavras, o problema de selecionar
estratégias comportamentais pode ser tratado como um problema de inferência. Para esse
processo de tomada de decisão, três tipos de distribuições de probabilidade são
relevantes: Distribuições de probabilidade ao longo dos:
• Estados atuais do mundo / corpo,

• Estados que podem ser alcançados, ou seja, estados atingíveis,
• Declara que o agente acredita que ele / ela deve ocupar, ou seja, estados da meta.
A seleção da estratégia ocorre com a crença anterior de que minimizará a diferença entre a
distribuição de probabilidade em "estados atingíveis" (dadas crenças sobre o estado atual)
e a distribuição de probabilidade em "estados de meta". Ou, dito de outra maneira, as
escolhas são baseadas em crenças sobre estratégias alternativas, onde a estratégia mais
provável minimiza a diferença entre resultados atingíveis e desejados (repertório versus
objetivo) (Friston et al., 2013, 2014).
As crenças sobre os 'estados atuais do mundo' são atualizadas continuamente durante a

inferência perceptiva. O córtex pré-frontal lateral (PFC) é uma região importante do
cérebro onde se pensa que os estados ambientais atuais estão codificados
(Panagiotaropoulos et al., 2012). Assim, estea região do cérebro representa anteriores
empíricos atualizados ou crenças posteriores sobre os 'estados atuais do mundo'. O PFC
lateral ocupa uma alta posição hierárquica no cérebro. Ele envia previsões para o córtex
sensorial, localizado em um nível inferior, e, por sua vez, o PFC lateral recebe erros de
previsão do córtex sensorial. O córtex viscerossensorial avalia sinais interoceptivos (por
exemplo, dor, luz cutânea 'toque' sensual 'e sensações térmicas) que resultam de alterações
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no ambiente interno do corpo (vísceras, músculos e pele) (Barrett e Simmons, 2015; Chanes
e Barrett, 2016).
As crenças sobre os 'estados que podem ser alcançados' podem ser representadas na área
motora pré-suplementar (pré-SMA) (Figura 2) (Nguyen et al., 2014; Rushworth et al.,
2004).Nessa visão, a pré-SMA compreende um modelo generativo que prevê resultados que
podem ser alcançados pelo uso de estratégias alternativas (estratégia1, estratégia2, ...,
estratégia) retiradas de um determinado repertório (Friston et al., 2013). Experiências
passadas - como adversidade no início da vida e falha no apego aos pais - têm um forte
impacto sobre quais eventos futuros estão previstos quando se considera a respectiva
estratégia. Em um processo iterativo duradouro, as memórias emocionais e declarativas
dependentes da amígdala e do hipocampo moldam o modelo generativo, que permite a
previsão dos estados atingíveis. Nesse sentido, nenhuma pessoa ou animal está livre de tais
preconceitos biográficos em direção à previsão de novos eventos. Tecnicamente falando, as
crenças sobre os 'estados que podem ser alcançados' são representadas por uma
distribuição de probabilidade sobre - ou expectativas sobre - estados (contra fatuais)
(Figura 6A; azul).
Os 'estados que os agentes acreditam que devem ocupar' estão representados em regiões
como o córtex pré-frontal ventromedial e o córtex orbitofrontal (OFC) (Barron et al., 2015;
echara et al., 2000; Gottfried et al. , 2003; O'Doherty et al., 2003; Roesch e Olson, 2004).
Essas regiões ocupam a mais alta posição hierárquica no cérebro bayesiano. Eles
desempenham um papel fundamental na definição do valor esperado (ou seja, energia
livre) dos estados futuros. Essas metas ou preferências anteriores fornecem um ponto de
referência para o comportamento direcionado à meta, mas também podem ser atualizadas.
As crenças sobre os estados também são representadas como uma distribuição de
probabilidade entre os estados do mundo (Figura 6A; vermelho).
O ACC é uma região central que está em posição de integrar crenças sobre estados
atingíveis e objetivos (Lee et al., 2007; Nguyen et al., 2014). De uma perspectiva teórica, a
diferença entre estados atingíveis e objetivos pode ser formalizada pela chamada
'divergência Kullback Leibler (KL)' (Kullback e Leibler, 1951). Na teoria da informação, a
divergência KL mede a diferença entre duas distribuições de probabilidade. Embora muitas
vezes seja intuída como uma maneira de medir a distância entre distribuições de
probabilidade, a divergência de KL não é uma métrica verdadeira. É frequentemente usado
como uma medida das informações obtidas quando se revisa as crenças de uma
distribuição de probabilidade anterior a posterior. No caso do ACC, a divergência de KL
pode ser considerada como uma medida sobre quanto os estados atingíveis diferem dos
estados de objetivo (Figura 6A, Figura 6B). Na teoria da engenharia e do controle ótimo, o
processo de minimizar a divergência entre os estados predito e preferido é chamado
controle KL. Em economia, a divergência KL é conhecida como risco; levando a uma
descrição formal do comportamento sensível ao risco.
Em resumo, um aspecto importante da resolução da incerteza é a seleção de ações ou

estratégias que reduzem a surpresa esperada, em relação às preferências ou objetivos
anteriores.
2.2.2. O grau de incerteza sobre o que fazer a seguir
O princípio de como o cérebro resolve a incerteza sobre qual ação ou estratégia selecionar
também é encontrado nas formas mais básicas de vida. Na quimiotaxia, por exemplo, uma
bactéria muda sua estratégia (isto é, a direção da natação) até atingir um ambiente rico em
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nutrientes (estado objetivo). Essa estratégia itinerante baseia-se na expectativa prévia de

que o agente só mude sua direção de movimento se estiver enfrentando estados
inesperados (Friston, 2011). Da mesma forma, o Cérebro Bayesiano (ideal) alimenta
estratégias alternativas quando não pode alcançar os estados objetivos. Figurativamente
falando, a bactéria privada de nutrientes mostra o mesmo comportamento inquieto - que é
uma indicação de 'incerteza' para onde deve ir - como muitos humanos estressados que não
sabem o que fazer a seguir.
Entre as várias regiões do cérebro, o ACC está em uma posição privilegiada para integrar
informações do pré-SMA e do vmPFC / OFC e avaliar o risco relativo (divergência de KL)
(Figura 2). A seleção de ações é baseada nessas medidas de divergência, onde a estratégia
mais provável minimiza a divergência de KL ou o risco relativo (Figura 6C). Dessa maneira,
o ACC desempenha um papel central na seleção de uma estratégia.
Se um indivíduo se sente seguro sobre a resposta à pergunta 1 ('Que estratégia deve ser
selecionada para proteger o bem-estar futuro?'), Existem estratégias disponíveis para
alcançar os objetivos desejados (ou seja, estratégias com pequenas divergências de KL) e a
estratégia que produz melhor aproxima o resultado desejado (a menor divergência de KL)
pode ser selecionado e transmitido do pré-SMA para o córtex motor primário. Por sua vez, o
córtex motor primário gera 'previsões' proprioceptivo, que são cumpridas ao transformar
'erros de previsão' proprioceptivos periféricos em movimento (Adams et al., 2013; Shipp et
al., 2013). Dessa maneira, o comportamento selecionado é instanciado (Figura 2). A certeza
sobre o que fazer a seguir se manifesta através de um forte senso de controle.
Claramente, é possível que nenhuma das estratégias do jogo atinja o objetivo desejado com
uma probabilidade suficientemente alta (ou seja, nenhuma estratégia em jogo
provavelmente atingirá o objetivo desejado). Sugerimos que, em situações tão arriscadas e
incertas, o ACC inicie um programa de emergência que compreende um conjunto de
respostas coordenadas ao estresse (Figura 2). Por conseguinte, o ACC emite 'previsões'
visceromotoras do tronco cerebral e da medula espinhal por meio de conexões em cascata
através da amígdala. Tais 'previsões' visceromotoras são cumpridas convertendo 'erros de
previsão visceromotoras' em ação neuromodulatória, autonômica e hormonal (Barrett e
Simmons, 2015). Dessa forma, a rede alostática é ativada. As 'regiões visceromotoras' que
controlam os processos alostáticos (amígdala, estriado ventral, ínsula, córtex orbito frontal,
córtex cingulado anterior, córtex pré-frontal medial) são comumente consideradas como os
'circuitos para emoções' (Barrett, 2017). Com essa ativação emergencial do complexo ACC-
amígdala, o indivíduo experimenta sentimentos de ameaça, incerteza e falta de controle.
Como demonstrado experimentalmente, pessoas que apresentam as maiores respostas ao
estresse exibem níveis mais baixos de autoestima e lócus de controle, ou seja, autoconceito
de competência própria (Kirschbaum et al., 1995; Pruessner et al., 2005; Pruessner et al.
1999). Em casos extremos, no entanto, quando parece impedido de que qualquer uma das
estratégias disponíveis possa atingir o estado da meta (ou seja, toda estratégia exibe uma
divergência KL extremamente grande), o indivíduo pode se desesperar e abandonar sua
meta.
A seguir, focaremos o estado de risco - no qual o indivíduo experimenta sentimentos de

ameaça, incerteza e perda de controle. O risco associado é duplo: primeiro, há o risco de
resultados surpreendentes (por exemplo, lesão física, perda de posição social, perda
financeira, separação do parceiro de vida, etc.). Em segundo lugar, existe o risco de que a
falta de controle associado ao "estresse tóxico" e a sobrecarga alostática possam progredir
para a doença. Uma vez exposto a mudanças ameaçadoras no ambiente externo ou interno,
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o indivíduo é confrontado com três resultados possíveis: o primeiro resultado indica 'bom
estresse'; representa um resultado satisfatório; a certeza pode ser recuperada e o indivíduo
experimenta um senso de domínio e boa autoestima; o bem-estar é restaurado
completamente (Figura 1; asterisco) McEwen e Gianaros, 2010). O segundo resultado
especifica "estresse tolerável"; nesse caso, o indivíduo não poderia desfazer as mudanças
no ambiente inóspito; No entanto, a incerteza pode ser reduzida através de mecanismos de
proteção, como habituação.as pessoas mostram apenas baixas respostas ao estresse e
níveis intermediários de auto-estima e lócus de controle (Kirschbaum et al., 1995; Pruessner
et al., 2005; Pruessner et al., 1999). Este segundo resultado será discutido mais adiante no
capítulo "Habituação - atualização dos estados-meta". O terceiro resultado caracteriza
'estresse tóxico'; nesse caso, os mecanismos de proteção falharam e os indivíduos
permanecem presos no ambiente inóspito; suas respostas ao estresse são máximas, seus
níveis de auto-estima e lócus de controle são mínimos (Kirschbaum et al., 1995; Pruessner et
al., 2005; Pruessner et al., 1999); essas pessoas têm alto risco de morbimortalidade física e
mental (Figura 1; dois asteriscos) (McEwen, 2012). É importante ressaltar que, à medida que
se passa de um estresse 'bom' para um estresse 'tolerável' para um estresse 'tóxico', há uma
sensação decrescente de controle e certeza e aumento da carga alostática.
Em conclusão, se nos sentirmos confiantes de que podemos alcançar nossos objetivos (ou
seja, um curso de ação tem um risco particularmente baixo), o ACC informa o sistema motor
sobre a melhor ação. No entanto, se tivermos dúvidas sobre o que fazer em seguida (todas
as estratégias são igualmente arriscadas), o ACC inicia um programa de emergência para
garantir que as inferências sobre o estado do mundo sejam adequadamente informadas.
Para evitar todos esses riscos de curto e longo prazo associados à incerteza, o cérebro inicia
seu programa de emergência assim que uma pessoa entra em uma situação tão precária. O
ponto principal dessa formulação é a ativação das amígdalas. Essas regiões cerebrais -
localizadas dentro dos lobos temporais - organizam as respostas ao estresse que visam, em
última instância, solucionar o risco e a incerteza sugeridos pelo ACC.
A redução da incerteza nesses estados de emergência envolve as ações benéficas dos

hormônios do estresse. Tanto o cortisol quanto as catecolaminas são importantes para
determinar a memória de coisas importantes para evitar perigos no futuro. Os hormônios do
estresse são necessários para atualizar nossas crenças sobre o mundo (e nossos planos),
que não são mais adequadas ao seu objetivo.
3. Dominar a incerteza
Como mencionado, o cérebro usa três processos para dominar a incerteza: atenção,
aprendizado e habituação. Fundamentalmente, esse repertório de processos de resolução
de incertezas está intimamente entrelaçado com o metabolismo cerebral e sistêmico da
energia.
3.1. Atenção - a obtenção de informações sensoriais mais precisas para

atualização bayesiana
A primeira e imediata resposta a um desafio estressante é a excitação. A excitação inclui

um aumento da atenção e vigilância. Em uma situação incerta, o cérebro muda do estado
vigilante normal durante a vigília para um estado hipervigilante. Aqui, revisamos
evidências que mostram como os mecanismos neuroendócrinos que levam à hipervigilância
obtêm informações sensoriais mais precisas. Como mencionado acima, são necessárias
informações para reduzir a incerteza (Shannon, 1948). Para obter informações mais
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precisas, é necessária energia cerebral extra. A relação entre informação e custo

termodinâmico decorre do fato de que é necessária energia para alterar as informações
codificadas em qualquer sistema. De uma perspectiva neuronal, o aumento no ganho de
neurônios que codificam erros de previsão é metabolicamente caro. Do ponto de vista da
codificação preditiva, um aumento na precisão ou ganho atencional necessariamente
implica um aumento no suprimento de energia neuronal.
Durante um desafio psicossocial (por exemplo, exame oral, disputa), a amígdala e o núcleo
do leito da estria terminal fornecem entrada para o eixo LC, SNS e HPA (Figura 3) (Swanson,
2000). Como resultado, o fator de liberação de corticotrofina é liberado dos terminais
nervosos direcionados aos neurônios da LC, regulando assim seus padrões de disparo
(Valentino e Van Bockstaele, 2008). Este neuropeptídeo leva a um aumento no tônico e uma
diminuição na descarga fásica dos neurônios da LC. A descarga fásica envolve apenas um
número limitado de neurônios da LC e caracteriza o modo de 'atenção concentrada'. Nesse
modo, as projeções de LC para áreas corticais levam ao aprimoramento de apenas algumas
partes do córtex envolvidas em uma tarefa específica (Aston-Jones e Cohen, 2005; Berridge
e Waterhouse, 2003). Por outro lado, descargas tônicas de neurônios do locus coeruleus
envolvem grande número desses neurônios. Este modo leva à ativação generalizada de
áreas corticais (Aston-Jones e Cohen, 2005; Berridge e Waterhouse, 2003). O modo tônico é
ativado durante o estresse agudo e facilita a interação de muitas áreas corticais (ou seja,
aumentando a influência de erros de previsão ascendentes), que - em conjunto - visam a
revisar crenças para reduzir a incerteza.
A seguir, veremos como a atenção otimiza o processamento de informações sensoriais

precisas. Especificamente, consideramos como a noradrenalina aumenta a transmissão de
informações sinápticas corticais, como os fluxos de informações particulares são
aumentados, quais custos de energia surgem e como a energia extra necessária é
fornecida.
3.1.1. Regulação noradrenérgica da liberação pré-sináptica de glutamato
As projeções de LC visam sinapses corticais, onde liberam noradrenalina de maneira

parácrina (Figura 3) (Berridge e Waterhouse, 2003). Aqui, a noradrenalina modula a
probabilidade de liberação de glutamato e GABA a partir dos terminais nervosos pré-
sinápticos. Nós nos concentramos na modulação das entradas que chegam aos dendritos
basais das células piramidais da camada 2 com erro de unidades (Figura 5). Mara Mather e
colegas de trabalho descreveram um ciclo de feedback positivo e cunharam o termo 'hot
spot', descrevendo a coincidência de um 'trem de pico de chegada de alta frequência' com
um 'drive de alta LC' (Mather et al., 2015 ) Em tal coincidência, um 'hot spot' pode ser
observado onde a probabilidade de liberação de glutamato é aumentada (para detalhes,
consulte a Caixa 3).
O conceito de pontos quentes de NE (Mather et al., 2015) explica bem duas observações
experimentais: Primeiro, aumentar a frequência da estimulação de LC leva à facilitação ou
supressão das respostas neuronais evocadas sensoriais (Devilbiss e Waterhouse, 2004).
Pois, de acordo com o conceito de Mather, um hot spot NE facilita a transmissão sináptica de
um trem de pico de alta frequência, enquanto suprime a transmissão sináptica de um trem
de pico de baixa frequência. Segundo, a alta ativação de LC aumenta a probabilidade de
um potencial de ação resultar na liberação de glutamato, enquanto a baixa ativação de LC
diminui essa probabilidade (Chiu et al., 2011; Kobayashi et al., 2009).
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Esses pontos quentes neuromodulatórios parecem oferecer o mecanismo perfeito para o

controle de ganho implícito nos relatos de codificação preditiva da inferência perceptiva.
Em outras palavras, a seleção de certos fluxos de erros de previsão ascendentes (que
surgem em pontos ativos) fornece precisão e influência a esses erros de previsão - para que
eles exerçam um efeito maior mais alto na hierarquia cortical. Dessa maneira, o controle
pré-sináptico mediado pela NE está em uma posição privilegiada para obter seletivamente
informações sensoriais inexplicáveis ou dignas de notícia que são necessárias para revisar
as crenças empíricas anteriores sobre o mundo.
Em resumo, o estresse acende vários pontos ativos de NE, melhorando seletivamente a

transmissão de informações sensoriais precisas.
3.1.2. Restrições energéticas na transmissão de informações
A transferência de informações neurais incorre em uma quantidade excepcional de energia

(Harris et al., 2012). O cérebro utiliza 20% da energia total disponível no organismo
humano, embora sua massa contribua apenas 2% para a massa corporal total (Peters et al.,
2004). Assim, o cérebro ocupa uma posição metabólica privilegiada. Seu combustível
primário é a glicose. Consome mais de 60% da glicose circulante em repouso (Reinmuth et
al., 1965). Notavelmente, um desafio mental ou psicossocial experimental aumenta a
captação de glicose no cérebro inteiro em mais de 10% (Hitze et al., 2010; Madsen et al.,
1995). Os chamados 'mecanismos de atração cerebral' - um termo que se origina da
logística - permitem uma (re)alocação sistêmica tão rápida de recursos energéticos dentro
do organismo humano (Peters e Langemann, 2009). Mesmo no nível de célula a célula, tem
sido demonstrado que os neurônios absorvem energia 'sob demanda' (Magistretti et al.,
1999; Pellerin e Magistretti, 1994). Esse processo de demanda é causado por outros
'mecanismos de atração cerebral', que permitem uma (re) alocação rápida local de recursos
energéticos dentro do próprio cérebro (Peters e Langemann, 2009). A maior parte da
energia cerebral é gasta na transmissão sináptica (Harris et al., 2012).
Nem todo potencial de ação que chega à sinapse leva à liberação de uma vesícula de
glutamato. Levy e Baxter usaram uma abordagem hegemônica da informação para mostrar
que o cérebro otimiza o quociente de 'informação transmitida à energia gasta', em vez de
otimizar sua 'capacidade de codificação' (Levy e Baxter, 1996). Em outras palavras, o
cérebro é, em princípio, capaz de transmitir informações a uma taxa muito mais alta do que
realmente, porque operar com uma capacidade de transmissão mais baixa é mais
econômico; ou seja, com eficiência de energia (para obter detalhes, consulte a Caixa 4).
Sob condições sem estresse, a ativação da LC é baixa e o cérebro opera em um modo

econômico de economia de energia, abstendo-se do uso incorreto de sua capacidade
potencialmente mais alta de processamento de informações. Sob condições de estresse, no
entanto, a ativação da LC é alta e o cérebro opera em um modo energeticamente caro,
explorando toda a sua capacidade de processamento de informações e abandonando a
eficiência energética ideal.
Em suma, o uso do modo energeticamente caro é restrito a períodos de estresse e

incerteza.
3.1.3. Erros de previsão são codificados com maior precisão durante o estresse
Agora surge a pergunta: para qual tarefa é realmente necessária energia extra. Na visão
preditiva da codificação, a incerteza ou perda de confiança sobre as previsões de cima para
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baixo exigem um aumento na precisão dos erros de previsão sensorial - que induzem a
atualização de crenças bayesianas.
As unidades de erro de previsão avaliam quanta informação de baixo para cima sobre
evidências sensoriais difere das informações de cima para baixo sobre expectativas (Figura
5). Mas que mecanismos neurobiológicos ajudam as células piramidais da camada 2 com
erro na unidade a avaliar uma incompatibilidade entre previsões descendentes e o estado
esperado das coisas no nível atual?
Há muito que se reconhece que os neurônios corticais exibem coletivamente padrões de

atividade síncrona (Salinas e Sejnowski, 2001). As flutuações correlacionadas (isto é,
coerentes) desempenham um papel crucial em muitos processos corticais. Se um neurônio
dispara, e o outro tem mais (ou menos) probabilidade de disparar, chamamos sua atividade
de 'temporariamente correlacionada'. Muitos neurônios são capazes de detectar padrões de
entrada temporariamente correlacionados. Um neurônio pode detectar padrões de disparo
coincidentes, se os picos de duas entradas chegarem dentro de um curto intervalo de
tempo. Mas os neurônios também podem resumir suas entradas para obter um potencial de
ação (Konig et al., 1996; Shadlen e Newsome, 1994). Um neurônio é chamado de
'equilibrado', se as entradas excitatórias e inibitórias são fortes e se cancelam. Dessa forma,
a corrente de entrada média se aproxima de zero e a tensão média no estado estacionário é
insuficiente para gerar um potencial de ação. No entanto, um neurônio tão equilibrado
ainda pode gerar um potencial de ação, uma vez que sempre ocorrem flutuações
estocásticas de tensão que são grandes o suficiente para cruzar o limiar necessário. Os
neurônios equilibrados são mais sensíveis à entrada pré-sináptica coerente (isto é,
correlacionada) do que os neurônios desequilibrados (Salinas e Sejnowski, 2001).
Alguns anos atrás foram demonstrados que, se a entrada de um neurônio excitatório A e a

entrada de um neurônio inibitório B estão correlacionadas, então as flutuações do neurônio
pós-sináptico diminuem (Salinas e Sejnowski, 2001). Suponhamos que as células piramidais
da unidade de erro L2 recebam entrada inibitória (transmitindo previsões do nível acima) e
entrada excitatória (codificando os anteriores empíricos do nível atual). Se as previsões do
nível acima e anteriores do nível atual estiverem altamente correlacionadas, as flutuações
das unidades de erro L2 serão atenuadas. Por outro lado, se houver uma incompatibilidade,
ocorrerão flutuações sinápticas e a unidade de erro L2 começará a disparar. Dessa maneira,
as unidades de erro L2 são capazes de codificar e transmitir erros de previsão.
Os mecanismos descritos aqui para a detecção de insumos não correlacionados podem

explicar como as células piramidais superficiais extraem erros de previsão dignos de nota
por serem transmitidos mais profundamente na hierarquia do cérebro. No entanto, a
precisão desses erros de previsão depende de como as unidades de erro L2 respondem às
suas entradas pré-sinápticas opostas (Brow e Friston, 2012). É aqui que o NE (e outros
neuromoduladores) entra em cena de uma maneira muito especial.
3.1.4. NE aumenta a precisão com que erros de previsão induzem atualizações

bayesianas
Se o cérebro deduz o que seu corpo deve fazer a seguir, ele deve codificar - em algum nível
- distribuições de probabilidade (Richmond e Wiener, 2007). Vários códigos neuronais
probabilísticos são matematicamente possíveis, mas a maioria das evidências disponíveis
aponta para a codificação preditiva, na qual a atividade de unidades ou populações únicas
codifica a média de uma distribuição de probabilidade gaussiana (Friston, 2009). Ao
assumir que os neurônios codificam uma distribuição posterior gaussiana (a chamada
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"aproximação de Laplace"), sua taxa de disparo é tomada para representar a média ou

expectativa posterior.
No entanto, se o disparo neuronal codifica um meio, o que codifica o desvio padrão; isto é,
incerteza? A premissa da codificação preditiva é que a precisão é codificada pela amplitude
da resposta ou ganho dos neurônios que codificam erros de previsão. O ponto chave aqui é
que a modulação noradrenérgica afeta o controle de ganho pré-sináptico - e, portanto,
contribui para a codificação da precisão: NE aumenta a probabilidade de liberação de
neurotransmissores pré-sinápticos nos neurônios L2 e, dessa forma, torna o neurônio L2
pós-sináptico mais responsivo a não correlacionado entradas.
Assim, NE aumenta o número de potenciais de ação que a unidade de erro L2 gera quando
recebe sinais de entrada não correlacionados. Esse aumento no número de potenciais de
ação da unidade de erro L2 encaminha mais peso ao erro de previsão ascendente; ou seja,
para o fluxo de informações sensoriais de baixo para cima.
Em resumo, o NE aprimora a transmissão de informações nas sinapses e, ao fazer isso,

permite que as populações L2-erro-unidade-piramidal atribuam erros de previsão com
maior precisão. Dessa maneira, o NE que atua no córtex sensorial - que ocorre em situações
de incerteza - agrega valor e peso ao fluxo de informações de baixo para cima. Portanto,
durante o estresse, a evidência sensorial se torna mais influente do que as expectativas
anteriores (relativamente imprecisas). Tais aumentos seletivos de precisão são
fundamentais para atualizar crenças sobre o mundo que geram incerteza e estresse.
3.1.5. O 'cérebro egoísta' fornece energia para aumentar a precisão
De onde vem a energia extra do cérebro necessária durante a incerteza e o estresse? Em

muitas pessoas - mas não em habituadores (veja abaixo) - o cérebro exige energia cerebral
suplementar das reservas corporais (Peters e McEwen, 2015). O complexo ACC-amígdala
não apenas estimula os neurônios da LC, mas em paralelo estimula o SNS e o eixo HPA
(Figura 3). As ativações do eixo SNS e HPA suprimem imediatamente a secreção de insulina
das células β pancreáticas (Ahren, 2000; Chan et al., 2007; Frühwald-Schultes et al., 2000;
Tong et al., 2007).Consequentemente, evita-se a captação de glicose mediada por GLUT4,
dependente de insulina, nos músculos e gorduras, reequilibrando o consumo de energia
em favor da captação de glicose mediada por GLUT1, independente da insulina, na barreira
hematoencefálica (Hasselbalch et al., 1999). Dessa maneira, o cérebro prenuncia sua
própria necessidade crescente de energia cerebral induzida pelo estresse.
Em conclusão: Durante a excitação, a regulação noradrenérgica das probabilidades de

liberação de neurotransmissores pré-sinápticos leva a uma transmissão precisa e de alto
ganho de evidências sensoriais necessárias para atualizar crenças hierárquicas profundas
sobre mudanças no ambiente externo e interno. Ao mesmo tempo, o cérebro egoísta
fornece-se a energia extra necessária para a atualização de crenças com engenharia de
precisão.
3.2. Aprendizagem - atualização durante e após o estresse
O segundo processo chave para dominar a incerteza é o aprendizado. Os glicocorticóides

controlam a plasticidade funcional e estrutural em muitas regiões do cérebro (Figura 3).
3.2.1. Os glicocorticóides bloqueiam a janela do tempo para plasticidade

cortical
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No caso de incerteza sobre o que fazer em seguida (ou seja, grandes divergências entre as
crenças sobre 'estados atingíveis' e 'estados-meta' em todas as estratégias disponíveis), o
complexo ACC-amígdala estimula o eixo HPA e - ao fazê-lo - aumenta a concentração de
glicocorticóides no sangue e no cérebro (Figura 7A). No hipocampo, na amígdala e no
córtex cerebral, os glicocorticóides se ligam aos receptores MR e GR que estão localizados
tanto dentro dos neurônios (citosol, núcleo) quanto nas superfícies neuronais (membranas)
(Arriza et al., 1988; Patel et al., 2000; Sanchez et al., 2000).
Aqui, nos concentramos em MRs e GRs intracelulares. Esses dois receptores intracelulares
diferem em sua afinidade pelo cortisol: a MR liga o cortisol com alta afinidade, GR com
baixa afinidade (Arriza et al., 1988). Depois que o cortisol ativa esses receptores no citosol,
a RM e a GR entram no núcleo da célula onde exercem efeitos diferenciais na expressão
gênica (de Kloet et al., 1998). A Figura 7B mostra as características de ligação a MR e GR dos
glicocorticóides em uma célula piramidal. No que diz respeito à plasticidade sináptica; ou
seja, foi demonstrado que a potencialização em longo prazo (LTP) e a depressão em longo
prazo (LTD), MR e GR atuam de maneira oposta na expressão gênica (Diamond et al., 1992;
Pavlides et al., 1994; Pavlides et al., 1996). Aqui, focamos em como as memórias
declarativas são formadas sob estresse, o que é distinto do modo como às memórias
emocionais são conservadas (Maggio e Segal, 2012; Quirarte et al., 1997; Zhou et al., 2010).
Em baixas concentrações de cortisol, prevalece o efeito facilitador dos RMs na plasticidade,

enquanto em altas concentrações de cortisol, o efeito inibitório dos GRs. Devido às ações
opostas de MR e GR, a diferença de efeitos na expressão gênica se torna primordial (Datson
et al., 2001). A diferença de MR-GR depende da concentração de glicocorticóide e mostra
uma dependência em "forma de sino" (ou "forma de U invertida") (Figura 7C) (de Kloet et
al., 1998; Joels, 2006). Uma dependência em forma de sino dos glicocorticóides é evidente,
por exemplo, para a probabilidade de ocorrência de LTP (Figura 7C) (Diamond et al., 1992;
Joels, 2006; Pavlides et al., 1994; Pavlides et al., 1996). A consolidação de memórias
declarativas é mais provável quando as concentrações de glicocorticóides estão baixas na
faixa normal (onde a curva em forma de sino tem seu pico). Por outro lado, a consolidação é
improvável quando os glicocorticóides estão ausentes (lado esquerdo da curva em forma
de sino) (Wagner et al., 2005) ou quando as concentrações de glicocorticóides são altas
(lado direito da curva em forma de sino) (Plihal et al., 1999). Da mesma forma, a
recuperação de memórias também mostra uma dependência em forma de sino dos
glicocorticóides, ou seja, a recuperação é ideal em concentrações de glicocorticóides
baixas (faixa normal), mas prejudicada em concentrações de glicocorticóides muito baixas
e muito altas (Rimmele et al., 2013).
Para uma compreensão abrangente do papel dos glicocorticóides na atualização do

"modelo interno do mundo", precisamos considerar a aprendizagem no contexto da
codificação preditiva. Anteriormente, falamos sobre inferir estados do mundo em termos de
atividade neuronal e como isso depende da precisão dos erros de previsão codificados por
mudanças dependentes de atividade, eficácia sináptica mediada, neste cenário, pelo NE.
No entanto, essa inferência depende de ter um bom modelo do mundo codificado nas
conexões hierárquicas que transmitem previsões descendentes. Esse modelo é aprendido
em longas escalas de tempo através da plasticidade dependente da experiência; como LTP
e LTD. Nessa visão, a diferença MR-GR está, portanto, em uma posição privilegiada para
controlar a taxa de aprendizado - da mesma maneira que NE controla a taxa de inferência e
acumulação de evidências aumentando a precisão dos erros de previsão. Essa taxa de
aprendizado deve ser otimizada para produzir os melhores modelos generativos.
Claramente, se experimentarmos o mundo como incerto ou ambíguo, queremos suspender
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Franciele Maftum
o aprendizado. Por outro lado, se considerarmos isso previsível e lúcido, queremos

consolidar o que aprendemos. Dado que o LTP é ativado seletivamente em uma janela
cuidadosamente controlada da diferença de MR-GR (Figura 7), os glicocorticóides abrem e
fecham as janelas de tempo para 'aprendizado' (Joels, 2006; McEwen, 2015). Eles estão,
portanto, em uma posição estratégica chave para consolidar seletivamente quando e o que
aprendemos.
Em conclusão: altas concentrações de glicocorticóides criam uma 'fase de mudança',

revisando o modelo atual do mundo (incluindo suas estratégias). Baixas concentrações de
glicocorticóides criam uma 'fase de conservação', estabilizando o modelo atual do mundo.
Como mencionado, a LTP mostra uma dependência em forma de sino dos glicocorticóides.
O insight crucial agora reside no fato de que a sinalização TrkB é necessária para a
produção de proteínas que mantêm LTP (Langemann et al., 2008; Minichiello et al., 1999;
Zhang e Poo, 2002), e que a taxa de produção de receptor TrkB exibe uma dependência de
resposta à dose em forma de sino dos glicocorticóides (Schaaf et al., 1997; Shi e Mocchetti,
2000). Consequentemente, o TrkB constitui um elo que medeia a dependência da resposta à
dose em forma de sino da probabilidade de LTP em glicocorticóides - e determina quando
as alterações em nossos modelos internos devem ou podem ser consolidadas.
Muitas outras funções biológicas também mostram uma dependência em forma de sino dos
glicocorticóides (de Kloet et al., 1998). No presente artigo, consideramos essa dependência
em forma de sino dos glicocorticóides como um ponto de referência para o nível ideal de
plasticidade dependente da experiência. Como a incerteza ou o estresse são, por definição,
um sinal de que nossos modelos generativos não são adequados ao objetivo (ou seja,
possuem alta energia livre), não devemos endossar nada aprendido sob esses modelos
consolidando a plasticidade associativa. Isso é consistente com uma suspensão de
(manutenção de) LTP durante altos níveis de glicocorticóide e estresse. Invertendo esse
argumento, o estado mínimo de energia livre deve estar associado a baixos níveis de
glicocorticóides que permitem o aprendizado. Esses níveis ideais refletem, portanto, um
sinal de referência ou ponto de ajuste aos quais nossos corpos (e cérebros) devem aspirar.
Em resumo, os níveis de glicocorticóides podem ser interpretados como um correlato de
incerteza ao longo dos prazos da plasticidade dependente da experiência.
Heuristicamente, isso significa que nos esforçamos para alcançar estados que acompanham
baixas concentrações de glicocorticóides (isto é, normais) (isto é, o nível de referência µ na
Figura 7C). Um caso especial e interessante se apresenta, onde a função biológica
dependente de glicocorticóide é a 'liberação de glicocorticóide na circulação sanguínea'.
Nesse caso, a própria concentração de glicocorticóide depende da relação em forma de
sino dependente de glicocorticóide. Assim, é gerado um ponto de ajuste que depende
primariamente do funcionamento do RM em coordenação com GR (de Kloet et al., 1998;
Peters et al., 2007a). Como resultado, o eixo HPA sempre se esforça para reter uma baixa
concentração sanguínea de cortisol. Portanto, aqueles estados com baixa concentração de
glicocorticóides (normais) são os estados mais prováveis em que nos encontramos.
Funciona assim: Concentrações diminuídas de glicocorticóides estimulam o eixo HPA,
enquanto concentrações aumentadas de glicocorticóides (induzidas por estresse ou
circadianas) o inibem (Akana et al., 1988; Fehm et al., 1977; Jacobson et al., 1988; Peters et
al., 2007a). Dessa maneira, é atingida uma concentração de cortisol de equilíbrio
(normalmente durante o sono profundo) que representa o modo da distribuição de
referência mostrada na Figura 7C. Por outro lado, estados com altas concentrações de
glicocorticóides devem ser evitados (por exemplo, ao aprender a dirigir um carro).
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Franciele Maftum
Além do feedback auto estabilizador de MR / GR, o eixo HPA recebe informações do córtex
cerebral. Uma entrada substancial deriva do ACC, que está em posição de transmitir
mensagens sobre o aumento da incerteza (isto é, energia livre esperada) e, ao fazê-lo,
estimula o eixo HPA. Sob a suposição de que nossas escolhas são informadas por objetivos
biológicos e pró-sociais (por exemplo, saciedade, toque afiliativo, temperatura agradável
etc.), as concentrações de glicocorticóides permanecerão baixas se esses estados de
objetivo forem atingíveis. Por outro lado, se esses objetivos são considerados inatingíveis,
as concentrações de glicocorticóides aumentam. Em resumo, a concentração de
glicocorticóides é um reflexo direto de o mundo estar se desenrolando de acordo com as
expectativas ou não.Em conclusão, a probabilidade de uma sinapse sofrer LTP mostra uma
dependência em forma de sino da concentração de glicocorticóides. Há uma concentração
ideal de glicocorticóide que favorece a LTP. Esse ótimo reflete a ausência de erros de
previsão ou, em outras palavras, o mínimo de energia livre.
3.2.2. Estresse e surpresa
Na teoria da informação, o termo 'surpresa' - cunhado por Myron Tribus - é usado para
descrever o desvio das expectativas de alguém (Tribus, 1961). Para uma dada distribuição
de probabilidade sobre os resultados Y, surpresa é definida como o logaritmo negativo de
P (Y): ou seja, - log (𝑃 (𝑌)). Assim, a surpresa representa a improbabilidade ou "surpresa"
de observar um resultado; por exemplo, procurando no telefone o bolso e descobrindo que
ele não está lá. Fundamentalmente, a "surpresa esperada" é a "entropia". Entropia é a
medida matemática da incerteza, que é aproximada pela energia livre esperada. Isso
significa que os níveis de glicocorticóides podem não apenas subscrever a energia livre
metabólica esperada associada a respostas estressantes (por exemplo, fugir ou lutar), mas
também refletir mudanças na energia livre informativa ou variacional. A análise acima
também sugere que os níveis de alta energia livre impedem uma consolidação da
plasticidade dependente da experiência - até que o mundo se torne mais previsível e os
níveis de glicocorticóides retornem aos seus níveis de equilíbrio.
Em situações incertas e ameaçadoras, as previsões decrescentes das respostas

relacionadas ao estresse são transmitidas pelo ACC para a insula anterior e para os centros
autonômicos, para obter reflexos autonômicos (Barrett e Simmons, 2015; Behrens et al.,
2007; Feinstein et al., 2006 ; Karlsson et al., 2012; Liljeholm et al., 2013; Paulus et al., 2002;
Sarinopoulos et al., 2010). O complexo ACC-amígdala ativa o eixo HPA, as concentrações
de cortisol aumentam, o cortisol se liga principalmente aos GRs cerebrais. Somente se as
concentrações de glicocorticóides retornarem às baixas concentrações, que se ligam
principalmente a MRs cerebrais, a plasticidade em longo prazo nos neurônios corticais (por
exemplo, células da camada 5-piramidal) será induzida e mantida. Assim, o aprendizado de
nosso modelo interno do mundo só pode ocorrer em uma baixa concentração de
glicocorticóides, quando nossos modelos são adequados para a finalidade - de acordo com
o nosso ACC.
Em conclusão, se o modelo interno do mundo faz previsões falsas, altos valores de

glicocorticóides indicam uma alta energia livre (ou seja, incerteza); o modelo é alterado e a
plasticidade funcional é impedida. Uma vez que o modelo atualizado consegue fazer
previsões corretas, baixos valores de glicocorticóides indicam uma baixa energia livre (isto
é, previsibilidade); o modelo é consolidado e a plasticidade funcional ressurge.
3.2.3. Plasticidade funcional no topete apical
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Franciele Maftum
No tratamento anterior, distinguimos entre inferência e aprendizado; onde o primeiro

implica otimizar as expectativas sobre os estados do mundo através da atividade sináptica e
o segundo implica otimizar as expectativas sobre os parâmetros do modelo através da
plasticidade sináptica. A seguir, focaremos nos mecanismos específicos que os
glicocorticóides usam para otimizar a eficácia sináptica a longo prazo.
Os glicocorticóides agem, entre outras coisas, nas sinapses localizadas no topete apical das
células piramidais. Um axônio de entrada de camada 1 excita os dendritos do topete apical
ou os inibe usando colaterais axonais com um Inter neurônio GABA interposto (Figura 8A,
Figura 9A) (Jiang et al., 2013). Os glicocorticóides controlam a manutenção de LTP ou LTD
nessas sinapses glutamatérgicas e GABAérgicas. As entradas excitatórias e inibitórias que
chegam ao topete apical desempenham um papel importante na regulação do ganho pós-
sináptico dos neurônios piramidais. Assim, os glicocorticóides estão em uma posição ideal
para modular o ganho sináptico dos neurônios piramidais em longo prazo.
Ao controlar o ganho pós-sináptico dos neurônios piramidais, os glicocorticóides podem

desempenhar um papel fundamental no aprendizado da 'precisão dos erros de previsão'
(codificados pelos neurônios L2) e do 'modelo generativo' (codificado pelos neurônios L5)
(Figura 8A, Figura 9A) . Foi demonstrado que a modulação do ganho dendrítico no tufo
apical aumenta o ganho dos neurônios piramidais da camada 5 (Larkum et al., 2004; Larkum
et al., 1999). A combinação de entrada para dendritos basais ou soma com entrada distal no
tufo apical aumenta a inclinação da função entrada / saída do neurônio.
Esse aumento no ganho se deve ao fato de que os potenciais de ação de Na + de

propagação traseira interagem com a fraca entrada sináptica distal; essa interação gera
potenciais de ação de Ca ++ propagados para a frente que, por sua vez, provocam uma
explosão de múltiplos potenciais de ação originários da zona de iniciação do pico axonal
(Larkum, 2013; Larkum et al., 2004). A entrada excitatória no tufo apical aumenta o ganho
pós-sináptico do neurônio piramidal, enquanto a entrada inibitória no tufo apical o reduz
(Figura 8B, Figura 9B).
A ocorrência de LTP ou LTD em uma sinapse depende de dois fatores: primeiro, a atividade
correlacionada entre o neurônio pré e pós-sináptico e as concentrações de glicocorticóides.
A LTP é consolidada se houver atividade altamente correlacionada entre o neurônio pré e
pós-sináptico e as concentrações de glicocorticóides permanecerem na faixa baixa
(normal) (Maggio e Segal, 2007, 2009). Em todos os outros casos, a LTP é atenuada ou até o
LTD ocorre (Maggio e Segal, 2007, 2009). A consolidação de um modelo generativo através
de LTP ou LTD ocorrendo no topete apical de neurônios piramidais é seletivamente ativada
quando o mundo é aprendível; isto é, quando se espera surpresa, os níveis de incerteza e
glicocorticóides são baixos. A seguir, consideramos esse aprendizado com mais detalhes.
3.2.4. Os glicocorticóides impedem o aprendizado da precisão do erro de

predição
Por que o cérebro aprenderia a precisão dos erros de previsão? Muitas vezes, é difícil
decidir se devemos confiar em informações sensoriais ou em expectativas anteriores. Ao
anoitecer, por exemplo, é melhor confiar nas expectativas anteriores do que nas
informações sensoriais (estas fornecem informações imprecisas devido aos baixos níveis de
iluminação). No entanto, sob a luz do dia, pode ser melhor confiar em informações
sensoriais confiáveis e precisas do que as expectativas anteriores. Assim, a precisão dos
erros de previsão codificados nos níveis inferior e superior da hierarquia cortical permite a
ponderação ideal do fluxo de informações de baixo para cima e de cima para baixo.
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Franciele Maftum
Dependendo do que for mais preciso a entrada sensorial ou a expectativa anterior recebem
maior peso. O ponto chave aqui é que a precisão pode ser aprendida com base em
experiências passadas que permitem ao cérebro prever quando a entrada sensorial será
precisa ou imprecisa.
Como mencionado acima, o NE aumenta a probabilidade de liberação de

neurotransmissores pré-sinápticos nos dendritos basais, tornando o neurônio L2 mais
sensível a entradas pré-sinápticas não correlacionadas. Dessa forma, o NE aumenta
efetivamente a precisão do erro de previsão relatado, que se manifesta como maior
atenção. Por outro lado, os glicocorticóides alteram a eficácia das sinapses localizadas no
topete apical dos neurônios piramidais, resultando em mudanças a longo prazo na maneira
como o erro de previsão é avaliado - e na maneira como é ponderado de acordo com sua
precisão. O LTP nas sinapses glutamatérgicas das entradas da camada 1 aumenta a precisão
do erro de previsão (Figura 8B). O LTP nas sinapses GABAérgicas das entradas da camada 1
diminui a precisão do erro de previsão. No entanto, se o LTD estiver envolvido em sinapses
glutamatérgicas ou GABAérgicas no topete apical, essa depressão a longo prazo retornará a
função de entrada e saída para um modo padrão com uma 'inclinação padrão neutra' (Figura
8B). Portanto, altas concentrações de glicocorticóides podem levar ao "desaprendizagem"
da precisão dos erros de previsão, enquanto baixas concentrações de glicocorticóides
podem facilitar o aprendizado da ponderação de precisão (Liston et al., 2013; Liston e Gan,
2011). Isso pode parecer complicado; no entanto, o cérebro precisa (i) otimizar a precisão
dos erros de previsão ascendente (por exemplo, criando pontos de acesso NE), precisa (ii)
aprender as previsões corretas (por exemplo, através da plasticidade sináptica que é
consolidada seletivamente durante baixa (normal) níveis de glicocorticóide) e, finalmente,
tem que (iii) aprender a otimizar a precisão dos erros de previsão (por exemplo, através da
interação entre os níveis de NE e glicocorticóide descritos acima).
Em conclusão, os glicocorticóides governam como o cérebro aprende a precisão dos erros

de previsão. Esse processo de aprendizado nos permite discriminar entre fontes confiáveis
e imprecisas de informação.
3.2.5. Os glicocorticóides impedem o aprendizado do modo generativo
Também podemos otimizar e aprender a maneira como traduzimos uma expectativa em

uma previsão. Como observado acima, um prior empírico é codificado por uma expectativa
(isto é, as taxas de disparo nas células piramidais da camada 3) e a probabilidade de uma
previsão (representada nas células piramidais da camada 5). O neurônio L3-'empírico
anterior' fornece a entrada para o neurônio L5-'probabilidade', que por sua vez responde
com a previsão. Foi demonstrado experimentalmente que três caminhos de entrada podem
influenciar a saída da célula piramidal: entrada de acionamento, entrada de modulação
excitatória e entrada de modulação inibitória (Mehaffey et al., 2005; Silver, 2010). A entrada
de acionamento tem como alvo os dendritos basais ou o soma da célula piramidal. A
entrada de modulação excitatória tem como alvo o tufo apical das células piramidais que
está localizado na camada 1. A entrada de modulação inibidora - que consiste em uma
célula forma de neuroglia alongada GABAérgica interposta (Jiang et al., 2013) - também tem
como alvo o tufo apical. Essas vias de entrada de modulação permitem modificar a
inclinação da função entrada / saída ou o ganho pós-sináptico da célula piramidal ehaffey et
al., 2005; Silver, 2010).
Aqui, aplicamos esse conceito de entrada tripla às conexões entre os neurônios empíricos
anteriores L3 e os neurônios de previsão L5 (Figura 9) (Jiang et al., 2013; Thomson e Lamy,
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Franciele Maftum
2007). Os caminhos de modulação excitatória e inibidora aumentam ou diminuem a

inclinação da função L5-entrada-saída. Baixas concentrações de glicocorticóides (normais)
facilitam a LTP nas sinapses glutamatérgicas e GABAérgicas no tufo apical, fixando assim
uma inclinação aumentada ou diminuída da função de entrada e saída (Figura 9B). Um
aumento na inclinação significa que uma determinada expectativa (codificada pela entrada
de acionamento L3) resulta em um valor maior da previsão (codificado pela taxa de saída
L5). Assim, a relação funcional entre expectativa e previsão pode ser aprendida. Por outro
lado, LTD, que ocorre em altas concentrações de glicocorticóides, redefine a inclinação da
função de entrada e saída para um modo padrão. Essa depressão em longo prazo pode
corresponder a um "desaprendizagem" da relação funcional entre expectativa e previsão
(Bennett et al., 1964).
Em resumo, os glicocorticóides também governam as expectativas, gerando previsões. Um

efeito benéfico dos glicocorticóides é que eles nos permitem aprender a fazer previsões
ideais em uma situação específica.
3.2.6. Plasticidade estrutural no apical tufts
Nas células da pirâmide, os glicocorticóides também influenciam a forma como é formada a

estrutura da espinha dendrítica. Os circuitos cerebrais podem ser remodelados pela
experiência (Bennett et al., 1964), e experiências estressantes têm efeitos funcionalmente
relevantes no número de sinapses, na formação da espinha dendrítica e na formação do
mandril dendrítico em muitas regiões do cérebro, incluindo o hipocampo, a amígdala e o
PFC ( Liston et al., 2013; McEwen e Gianaros, 2011). Plasticidade e remodelação são
processos que consomem uma quantidade considerável de energia (Placais e Preat, 2013).
Na remodelação da espinha dendrítica, o aprendizado leva à indução da formação da

coluna, e sucessivamente, uma porção de novas espinhas é estabilizada e uma porção das
espinhas existentes é podada (Hubener e Bonhoeffer, 010; Yang et al., 2009). A estabilização
da coluna mostra uma dependência em forma de sino dos glicocorticóides. Foi
demonstrado que altas concentrações de glicocorticóides favorecem a formação da espinha
dendrítica pós-sináptica (os GRs exercem efeitos tróficos por meio da sinalização TrkB)
(Ikeda et al., 2015; Jeanneteau et al., 2008), enquanto baixas concentrações de
glicocorticóides são necessárias para a estabilização de espinhos recém-formados , sendo o
último processo essencial para a consolidação da memória (Liston et al., 2013).
A modelagem do mandril dendrítico também depende da exposição ao estresse. No PFC de

animais jovens, o estresse crônico leva ao encolhimento dos dendritos apicais distais; após
cessação do estresse crônico, as árvores dendríticas voltam a crescer (McEwen e Morrison,
2013). Quando os animais se recuperaram do estresse, os dendritos distais não foram
totalmente reconstruídos, mas os dendritos proximais mostraram hiperextensão e
crescimento da coluna, e os déficits na plasticidade sináptica foram completamente
restaurados (Goldwater et al., 2009). Essa recuperação após a interrupção do estresse é
embotada pela meia idade e desaparece em animais idosos (McEwen e Morrison, 2013). O
tratamento com glicocorticóides em longo prazo imita os efeitos do estresse crônico; leva à
retração de dendritos apicais no PFC (Cerqueira et al., 2005). Se a incerteza e o estresse
persistirem, diversos processos como LTD, estabilização da coluna suspensa e o
encolhimento dos dendritos apicais impedem a modulação do ganho dendrítico (Liston e
Gan, 2011; McEwen e Gianaros, 2011). Dessa forma, a especificação do modelo generativo
e a precisão dos erros de previsão são suspensas. Assim, o estresse crônico resulta em
alterações funcionais e estruturais, que podem ser consideradas como a desconstrução da
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'representação interna do mundo' - que não era mais apropriada. Essa desconstrução
parece ser um pré-requisito para reconstruir um novo modelo de mundo mais adequado ao
propósito.
Em resumo, a plasticidade funcional e estrutural dos neurônios piramidais mostra uma

dependência em forma de sinos dos glicocorticóides. Assim, as altas concentrações de
glicocorticóides durante o estresse e a incerteza permitem que a eficácia sináptica das
entradas apicais do tufo mude ao longo do tempo. Além disso, estresse e incerteza levam ao
encolhimento dos dendritos apicais distais. Dessa maneira, o modelo generativo e os
mecanismos sinápticos de precisão ou controle de ganho são desmontados. Quando o
estresse é resolvido e a situação é amenizada, as concentrações de glicocorticóides
diminuem: Em seguida, os parâmetros (eficácia sináptica) que aprendem a precisão dos
erros de previsão e o modelo generativo são consolidados - permitindo o aprendizado de
um modelo interno quando, e somente quando, eles são capazes de resolver incertezas e
tensões.
3.3. Habituação - atualização dos estados-objetivo

3.3.1. Habituação
O terceiro processo para lidar com a incerteza é a habituação ao estresse. Como as pessoas
reagem durante episódios estressantes pode mudar durante o curso da vida. Quando
expostas a mudanças ameaçadoras no ambiente externo ou no meio do corpo, as pessoas
mostram dois padrões de resposta geneticamente predispostos (Kirschbaum et al., 1995).
Os não-habituadores mantêm suas respostas de alto estresse quando os episódios
estressantes se repetem. Por outro lado, os habituadores mostram atenuação de suas
respostas autonômicas e endócrinas ao longo do tempo. A habituação ao estresse pode ser
vista como uma forma especial de aprendizado, na qual não apenas os glicocorticóides, mas
também os endocanabinóides desempenham um papel central (Hill et al., 2010; Patel e
Hillard, 2008). Fundamentalmente, a habituação nos permite discriminar melhor entre
condições que devem ser evitadas e condições que podem ser toleradas. A habituação não
ocorre apenas no sistema de estresse, mas também em muitos outros processos biológicos
nos níveis celular e sistêmico. Em relação à habituação, surge a questão de saber se a
atenuação típica induzida pela repetição é causada por mecanismos inibitórios ou por
processos (centrais) mais sofisticados, como 'codificação preditiva'. De fato, existem
evidências experimentais que apoiam a visão de que a habituação tem todas as
características da codificação preditiva (Ramaswami, 2014; Wacongne et al., 2012).
3.3.2. Habituadores podem tolerar o estresse
Ocorrem problemas, se não pudermos atualizar adequadamente nossas crenças sobre os

estados atuais e os estados atingíveis do mundo. Como recurso final, podemos aliviar a
incerteza atualizando as crenças sobre nossos estados-objetivo. Essa opção pode ser
considerada como uma última opção, pois implica a revisão de nossas preferências ou
objetivos principais (que geralmente são mantidos com alta confiança ou precisão).
Se os habituadores revisarem suas preferências anteriores, ampliando a distribuição de

probabilidade sobre os estados de meta (isto é, atenuando sua precisão), as divergências
de KL diminuirão. À medida que a distribuição de probabilidade do estado objetivo é
ampliada, as crenças sobre os estados atingíveis e os estados objetivos começam a se
sobrepor mais. Como pode ser visto na Figura 10, uma preferência anterior menos precisa
permite uma maior sobreposição entre as crenças sobre 'estados atingíveis' e 'estados de
meta' (compare a Figura 10A e a Figura 10B). Assim, a habituação reduz o risco relativo
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(divergência de KL) de uma ou mais estratégias (Figura 10C). Essas mudanças no risco
relativo também garantem que uma ou mais estratégias possam garantir o bem-estar futuro;
reduzindo assim a incerteza sobre os resultados futuros (Figura 10D). Por meio dessas
mudanças adaptativas na distribuição de probabilidade das estratégias, o indivíduo
habituado se torna mais confiante sobre qual estratégia selecionar (Figura 11). Como uma
ampliação das crenças sobre os estados-objetivo reduz a incerteza em muitas situações, os
habituadores exibem respostas glicocorticóides e cardiovasculares menores que os não-
habituadores. Consequentemente, as respostas glicocorticóides e cardiovasculares são
mais baixas nos habituadores quando comparados aos não habituadores (Figura 11; três
asteriscos) Kirschbaum et al., 1995). Paralelamente, a habituação ao estresse melhora os
níveis de autoestima e lócus de controle; ou seja, o autoconceito de competência própria
(Pruessner et al., 2005; Pruessner et al., 1999). No contexto dos habituadores, há outro
benefício tangível em longo prazo; por exemplo, escape da tirania da carga alostática.
Em resumo, a carga alostática pode ser evitada - no nível sub pessoal - reduzindo a precisão
das preferências anteriores; heuristicamente, adotando expectativas mais realistas sobre o
que pode ser alcançado.
4. Carga alostática
4.1. A plasticidade e vulnerabilidade do cérebro
A incerteza sobre nossas respostas a situações pode ser resolvida com a atualização de
nossas crenças sobre estados atuais, estados atingíveis e objetivos. Um grande problema
surge se a atualização da crença bayesiana falha em resolver a incerteza, levando a
resultados surpreendentes ou aversivos. Uma atualização bem-sucedida exigiria uma
reorganização da arquitetura do cérebro e dos circuitos neuronais que incluem plasticidade
sináptica (LTP) e plasticidade estrutural (remodelação da coluna vertebral; reconstrução
das árvores dendríticas) (McEwen et al., 2016). No entanto, quando as atualizações não
podem evitar surpresas, os processos de aprendizado em diferentes níveis são suspensos.
As evidências acumuladas de que a aprendizagem é suspensa quando os glicocorticóides
são secretamente persistentes durante o estresse crônico (Bangasser e Shors, 2007; De
Quervain et al., 1998; Lupien et al., 1998). Com altas concentrações de glicocorticóides, as
espinhas dendríticas pós-sinápticas são perdidas e os ramos dendríticos encolhem em
várias partes do córtex e do hipocampo (Dias-Ferreira et al., 2009; Liston e Gan, 2011; Liston
e Gan, 2011; Liston et al., 2006; Radley et al., 2006). , 2006; Watanabe et al., 1992; Wellman,
2001). Concentrações flutuantes de glicocorticóides sustentam uma interação bem ajustada
entre formação, poda e manutenção da coluna, enquanto estados de exposição prolongada
a glicocorticóides interrompem essa interação (Liston et al., 2013).
Assim, atualizações inadequadas de nosso modelo interno levam a altas concentrações de

glicocorticóides, e altas concentrações de glicocorticóides, por sua vez, impedem a
conservação de tais atualizações inadequadas. Da mesma forma, atualizações inadequadas
podem levar a distúrbios do sono ou pesadelos (Antonijevic, 2008; Rodenbeck e Hajak,
2001). Enquanto o sono normalmente serve para otimizar e conservar nossos modelos
generativos (Hobson e Friston, 2012), é provável que o sono ruim impeça a revisão de
modelos inadequados (Wagner e Born, 2008). Da mesma forma, se alguém usa drogas
terapêuticas ou recreativas que interferem nos mecanismos cerebrais para controlar a
incerteza, um bem-estar temporário pode ser alcançado aliviando a rede alostática, mas
uma atualização bayesiana bem-sucedida de seu modelo interno é suspensa.
Tradução Livre
Franciele Maftum
Como mencionado acima, altas concentrações de glicocorticóides criam uma 'fase de

mudança' revisando o modelo atual do mundo (incluindo suas estratégias). Se nenhuma
atualização apropriada puder ser encontrada, o ACC continuará relatando alta incerteza (ou
entropia) sobre qual estratégia selecionar. Sugerimos que o complexo ACC-amígdala
sustente um estado hipervigilante e hiperatividade da rede alostática; em particular, os
componentes principais SNS e o eixo HPA - este último mantendo altas concentrações de
glicocorticóides. A ativação recorrente ou persistente da rede alostática leva a efeitos
adversos prejudiciais que levam à patologia sistêmica e cerebral. Isso é carga alostática
(McEwen e Stellar, 1993).
O cérebro saudável é resiliente diante dos estressores e os mecanismos celulares e

moleculares epigenéticos produzem mudanças contínuas na expressão gênica. Assim, não
se pode "reverter o relógio" após o estresse terminar, de modo que devemos falar de
"resiliência" e "recuperação" em vez de "reversão", mesmo que as alterações na estrutura e
função neuronais pareçam ter sido "revertidas”; ainda não são os mesmos de antes
(McEwen et al., 2015a; McEwen et al., 2015b; McEwen e Morrison, 2013). O estresse agudo
e crônico interfere na cognição, na tomada de decisões, na ansiedade e no humor, e, ao
fazê-lo, afeta a fisiologia sistêmica por meio de mediadores neuroendócrinos, autonômicos,
imunológicos e metabólicos, e a multi-morbidade dos distúrbios ocorre com frequência
(McEwen, 2007; McEwen et al., 2015b ; Rasgon e McEwen, 2016). No curto prazo, maior
vigilância ou ansiedade em um ambiente hostil pode ser adaptável; no entanto, quando o
perigo passa e o estado comportamental e as mudanças nos circuitos neurais se tornam
crônicos, os quais ficam "presos", essa má adaptação pode exigir uma intervenção externa
para deixá-lo "livre", como é o caso da ansiedade crônica ou dos transtornos depressivos
(McEwen, 2007; McEwen et al., 2015b).
A plasticidade alostática estrutural e funcional é particularmente evidente no hipocampo,

uma estrutura essencial para a memória episódica e espacial e para a regulação do humor
(McEwen, 2007; McEwen et al., 2015a). O hipocampo foi a primeira estrutura cerebral fora
do hipotálamo que possuía receptores de estresse e de hormônios sexuais e forneceu uma
porta de entrada para a sensibilidade hormonal do resto do cérebro (McEwen et al., 2015b).
A amígdala envolvida no medo, ansiedade e agressão e o córtex pré-frontal, importante

para a memória de trabalho e a função executiva, mostram plasticidade alostática funcional
e estrutural. Na amígdala, ondas sobrepostas de concentrações excessivamente altas de
glicocorticóides e norepinefrina causam uma janela prolongada de excitabilidade (Karst e
Joels, 2016). Pensa-se que uma janela tão prolongada de excitabilidade contribua para o
desenvolvimento de condições patológicas; por exemplo, transtorno de estresse pós-
traumático (Karst e Joels, 2016). Os neurônios da amígdala basolateral expandem os
dendritos do estresse crônico (Chattarji et al., 2015) enquanto, como observado
anteriormente, os neurônios do PFC medial, bem como os neurônios do hipocampo,
mostram retração dendrítica do mesmo estresse (McEwen e Morrison, 2013).
4.2. Os não-habituadores estão totalmente expostos ao estresse tóxico
Por causa da incerteza contínua, o cérebro está constantemente exigindo energia extra. Tal
crise energética com falta de habituação leva à carga alostática, contribuindo para a
patologia sistêmica e cerebral. Essa crise energética tem duas consequências: primeiro,
hiperatividade no eixo SNS / HPA e segundo, alterações metabólicas e comportamentos
prejudiciais à saúde relacionados ao estresse (tabagismo, consumo de álcool, privação de
sono). A hiperatividade do eixo SNS / HPA aumenta o risco de turbulências no fluxo
Tradução Livre
Franciele Maftum
sanguíneo arterial, levando à aterosclerose, causando patologia sistêmica e cerebral

(Peters e McEwen, 2015). Alterações metabólicas e maus comportamentos de saúde levam
ao metabolismo mitocondrial ineficiente, resultando em espécies reativas de oxigênio
(ERO) e inflamação e agravando a patologia sistêmica e cerebral (Picard et al., 2014). Essas
patologias incluem comprometimento da memória, depressão, infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral, acúmulo de gordura visceral, diabetes tipo 2, perda muscular,
osteoporose, crescimento e reprodução perturbados (McEwen, 1998).
Por um lado, uma crise energética duradoura do cérebro danifica o sistema vascular. Para
salvaguardar sua demanda de alta energia, o cérebro (através das amígdalas) envia uma
mensagem simpática ao coração, aumentando assim a frequência cardíaca e, ao fazê-lo,
aumenta o débito cardíaco para obter energia extra para si. À medida que a taquicardia
induzida pelo estresse aumenta a velocidade do fluxo no sistema vascular arterial, a alta
velocidade do fluxo, por sua vez, aumenta o risco de turbulências arteriais (Falsetti et al.,
1983) - particularmente em locais de ramificação do sistema de vasos sanguíneos (Malek et
al., 1999 ) 'Remodelação vascular adaptativa' descreve processos na vasculatura que
melhoram essas turbulências (Chatzizisis et al., 2007). No entanto, se a capacidade de
"remodelação vascular adaptativa" for sobrecarregada, é provável que as turbulências
persistam. Nesse caso, há um risco aumentado de que ocorram turbulências nos locais de
predileção, levando à aterosclerose (Stone et al., 2012). A aterosclerose, por sua vez,
frequentemente causa infarto do miocárdio ou derrame - e, portanto, leva a um aumento da
mortalidade cardiovascular. Recentemente, uma equipe de cardiologistas, psiquiatras e
psicólogos mostrou que a atividade da amígdala em repouso previa de forma independente
e robusta os eventos de doenças cardiovasculares (Tawakol et al., 2017).
Por outro lado, uma crise energética duradoura do cérebro pode danificar as mitocôndrias
e, dessa forma, produtos tóxicos podem se acumular, o que pode levar a inflamação
sistêmica e envelhecimento celular acelerado (Du et al., 2009; Picard et al. , 2014). A carga
alostática mitocondrial pode ser provocada por níveis elevados de glicocorticóides,
embora níveis baixos (isto é, normais) causem a translocação de receptores de
glicocorticóides nas mitocôndrias para promover o sequestro de Ca ++ e manter baixos
níveis de radicais livres (Du et al., 2009).
4.3. Comparação da mortalidade entre habituadores e não habituadores
Ensaios clínicos randomizados mostraram que o estresse psicossocial é um fator que causa
mortalidade cardiovascular e que a diminuição da carga alostática por meio de programas
de alívio do estresse reduz as respostas ao cortisol e a mortalidade cardiovascular (Gaab et
al., 2003; Gulliksson et al., 2011; Hammerfald et al. ., 2006; Orth-Gomer et al., 2009; Storch et
al., 2007). A característica especial desses programas de alívio do estresse é que os
participantes podem aprender, entre outras coisas, a atualizar seus modelos desatualizados
do mundo de maneira cognitiva, enquanto o Cérebro Bayesiano frequentemente atualiza
suas crenças em nível sub pessoal. Também existem estudos observacionais que apoiam a
noção de que as pessoas que respondem fortemente a desafios estressantes apresentam um
alto risco de aterosclerose e mortalidade cardiovascular (Carroll et al., 2012; Everson et al.,
1997; Hamer et al., 2010; Lynch et al. 1998; Seldenrijk et al., 2012). Por outro lado, as
pessoas que respondem fracamente a desafios estressantes exibem uma menor mortalidade
cardiovascular, mesmo que permaneçam em um ambiente inóspito. Dessa maneira, os
habituadores podem aliviar sua carga alostática quando expostos repetidamente ao mesmo
estressor. Como consequência de uma carga alostática aliviada, os habituadores podem
tolerar um ambiente inóspito e são protegidos contra eventos cardiovasculares e cerebrais
Tradução Livre
Franciele Maftum
(Carroll et al., 2012; Everson et al., 1997; Hamer et al., 2010; Lynch et al. , 1998; Seldenrijk et
al., 2012). Essa tolerância leva a efeitos colaterais no metabolismo energético sistêmico do
indivíduo, que iremos relatar em outro lugar. Os não-habituadores, no entanto, estão
totalmente expostos ao estresse tóxico e, portanto, apresentam maior risco de morte
cardiovascular.
Em resumo, os habituadores podem atualizar seus 'estados de meta'; como conseqüência,

eles mostram respostas atenuadas quando desafiados recorrentemente e, dessa maneira -
embora continuem vivendo em um ambiente inóspito -, eles mostram uma expectativa de
vida pouco limitada. Por outro lado, os não-habituadores exibem uma expectativa de vida
drasticamente reduzida; mas são os indivíduos que mais se beneficiariam dos programas de
alívio do estresse que incluem reestruturação cognitiva, desenvolvimento de habilidades
sociais e atenção plena (Gulliksson et al., 2011; Orth-Gomer et al., 2009).
5. Atualizando a 'definição de estresse'
Conforme sugerido no artigo atual, ocorre estresse, se somos surpreendidos por nossas
sensações e não temos certeza sobre o que fazer para proteger nosso bem-estar físico,
mental ou social. As surpresas podem ser múltiplas e podem dizer respeito ao meio interno
do corpo (falta de energia, falta de oxigênio, perda de sangue, infecção, toxinas, trauma,
infarto do miocárdio etc.) ou ao ambiente externo (conflitos sociais, sobrecarga / sub carga,
vizinhança desordenada), assédio moral, discriminação, derrota social, etc.). A ativação do
SNS ou do eixo HPA é típica em todas essas situações, mas não é considerada aqui como um
critério suficiente para 'estresse'.
Dois exemplos ilustram o princípio de como reagimos às mudanças no ambiente interno e

externo: jejum e disputa conjugal. O jejum - chamado de estado metabólico alcançado após
a digestão e absorção completas de uma refeição - acompanha a ativação do SNS e do eixo
HPA. Essas ativações nos eixos SNS e HPA servem para fornecer adequadamente energia ao
cérebro (glicose, cetonas ou lactato) (Kubera et al., 2012a; Kubera et al., 2014). Como as
concentrações de energia cerebral são fortemente reguladas (Oltmanns et al., 2008), tais
aumentos na atividade do eixo SNS e HPA são comuns na vida cotidiana (Peters e
Langemann, 2009). O cérebro egoísta adquire-se com energia (Peters et al., 2007b). Após
algumas horas de jejum, sentimos fome e percebemos sinais não receptivos induzidos pelo
SNS, como nervosismo, fraqueza, tremor, taquicardia, tontura e sudorese. O cérebro
bayesiano (egoísta) usa a inferência perceptiva para inferir a causa (falta de energia
termodinâmica) do efeito (os sinais interoceptivos). Em seguida, utiliza inferência ativa
(comportamento de busca de alimentos) para minimizar a energia livre variacional; ou seja,
para eliminar os erros de previsão (fome, sintomas autonômicos). Se tivermos certeza de
que os alimentos estarão disponíveis em breve, a ação apropriada será selecionada e "não
haverá estresse". No entanto, se não tivermos certeza se conseguiremos comida, o estresse
ocorre - como é o caso da "insegurança alimentar" (Bhattacharya et al., 2004). Nesse caso, a
incerteza (entropia) monitorada pelo ACC estimula a amígdala e, ao fazê-lo, aumenta a
atividade dos eixos LC, SNS e HPA; dessa maneira, o estresse facilita a busca de uma nova
estratégia (Figura 2, Figura 3).
Em uma disputa conjugal, sensações externas surpreendentes podem evocar

imediatamente um estado de incerteza, no qual não se sabe como resolver a situação. Isso
também é 'estresse'. A incerteza monitorada pelo ACC estimula a amígdala e,
consequentemente, os eixos LC, SNS e HPA; também nesse caso, o estresse facilita uma
mudança de estratégia (Figura 2, Figura 3). O cérebro bayesiano egoísta adquire-se com
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Franciele Maftum
energia termodinâmica extra (alocação aprimorada de glicose no cérebro), a fim de

minimizar a energia livre variacional (erros de previsão), procurando uma nova estratégia.
À luz do exposto, definimos "estresse" como o estado individual de incerteza sobre o que
precisa ser feito para proteger o bem-estar físico, mental ou social.
6. Conclusões
Introduzimos um relato teórico-informativo do estresse e da carga alostática, com base nos

desenvolvimentos recentes na neurobiologia teórica. Em particular, estabelecemos o
vínculo entre o cérebro bayesiano e o cérebro egoísta em termos de minimizar a energia
livre variacional e metabólica, respectivamente. Quando descompactadas, as
considerações teóricas fornecem um nível notável de detalhes explicativos; particularmente
em relação ao papel da norepinefrina na maturação da inferência perceptiva (e ação)
através de seus efeitos no controle de ganho pré-sináptico - e efeitos implícitos na
capacidade das evidências sensoriais de revisar crenças sobre causas ocultas no mundo ou
no corpo. Tendo estabelecido a estreita relação entre os papéis da atividade sináptica e da
eficácia (isto é, precisão) na otimização da inferência perceptiva em situações de incerteza,
passamos a examinar o papel permissivo dos glicocorticóides na aprendizagem. Essa
análise sugere que existe um nível ótimo de glicocorticóide que permite a consolidação da
plasticidade dependente de atividade (onde a curva de dependência de glicocorticóide 'em
forma de sino' tem seu pico) (Joels, 2006) que medeia o aprendizado dependente da
experiência - quando e somente quando, nossos modelos generativos são suficientes para
resolver incertezas, estresse e níveis elevados de glicocorticóides.
Finalmente, consideramos processos de longo prazo que poderiam minimizar a energia

livre variacional e o estresse, observando a causa última; ou seja, a discrepância entre os
estados que podemos alcançar agindo no mundo e os que esperamos a priori ocupar (ou
seja, objetivos interoceptivos, proprioceptivos, emocionais e pró-sociais). Nossa
observação principal é que a exposição ao estresse crônico - e a carga alostática que isso
implica - pode ser remediada através da revisão de nossas crenças anteriores de mais alto
nível; ou seja, expectativas anteriores sobre os estados a que aspiramos. Isso fornece uma
bela metáfora que distingue entre habituadores e não-habituadores em resposta ao estresse
crônico.
A remodelação funcional e estrutural da arquitetura neural geralmente permite evitar ou

dominar estados de incerteza, ansiedade e hipervigilância. "Bom estresse" denota um
episódio de incerteza em que os efeitos benéficos das respostas ao estresse apoiam uma
atualização e um aprendizado bayesiano bem-sucedido do modelo interno do mundo.
Como resultado, a incerteza é resolvida. "Estresse tolerável" caracteriza uma situação em
que a habituação leva a uma redução parcial na incerteza; essa redução é alcançada pelo
ajuste dos objetivos principais. Nesse caso, os efeitos prejudiciais das reações persistentes
ao estresse podem ser mantidos afastados. É de notar que os indivíduos nem sempre
conseguem resolver a incerteza reconstruindo seu modelo interno de mundo. O ambiente
inóspito também pode limitar tal resolução, p. quando os indivíduos vivem na pobreza, em
áreas afetadas pela guerra, são desempregados de longa duração ou vítimas de
discriminação (Kubera et al., 2016; Ludwig et al., 2012; Puhl e Heuer, 2009). Se a resolução
da incerteza é alcançada muito tarde ou não é possível, os efeitos adversos dos esforços
fúteis e que consomem energia do cérebro para a resolução vêm à tona e a crise atual de
energia cerebral leva a uma carga alostática que contribui patologia sistêmica e cerebral.
'Estresse tóxico' refere-se a uma condição crônica em que prevalecem os efeitos
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prejudiciais das respostas ao estresse e a incerteza não pode ser resolvida por uma
atualização bayesiana bem-sucedida nem reduzida pela habituação. Se, em tal situação, o
cérebro 'travar' e não se recuperar é necessária intervenção externa.
A utilidade potencial de formular estresse e carga alostática em termos de um cérebro

bayesiano egoísta é que se podem usar os princípios fornecidos pela neurobiologia teórica
para organizar resultados empíricos existentes e futuros (Quadro 5; 'Perguntas abertas').
Além disso, as inter-relações entre a função cerebral e a fisiologia são expostas no sentido
de que tudo parece ser o jogo de reduzir a incerteza, a energia livre variacional, a surpresa
ou, mais simplesmente, o estresse. Princípios conceituais desse tipo podem ser úteis, não
apenas do ponto de vista científico, mas como estruturas organizadoras da terapia
comportamental cognitiva nos distúrbios de estresse.
Caixa 1
Abordagem bayesiana exata para diagnóstico médico. Aqui, damos um exemplo de

como um clínico poderia usar a abordagem bayesiana para estimar a probabilidade de uma
doença subjacente. Neste primeiro exemplo, o médico é matematicamente talentoso e
utiliza a fórmula explícita de Bayes (Equação 1). Como médica de emergência, ela foi
chamada porque um transeunte ocasional encontrava um paciente em coma de 17 anos na
beira da estrada. Ao ver a jovem paciente inconsciente (o que o médico vê é um efeito), ela
não tem certeza sobre a causa provável, isto é, a doença subjacente. Três possíveis
diagnósticos vêm à sua mente: intoxicação (por exemplo, álcool ou drogas), coma
neuroglicopênico (ou seja, deficiência de energia cerebral) ou sangramento cerebral. Com
base em sua experiência anterior, ela atribui as chamadas "probabilidades anteriores" a
cada um de seus três diagnósticos em potencial (consulte a tabela). A propósito, a versão
resumida do termo "probabilidade anterior" é "anterior". Observe que essas três
probabilidades anteriores somam 1,0. Primeiro de tudo, o médico deixa em consideração
outros possíveis diagnósticos. Nesse momento, "intoxicação" é seu diagnóstico favorito,
porque tem a maior probabilidade anterior P (X) = 0,5. No entanto, ela ainda permanece
incerta. O exame físico é seguido de uma verificação de glicemia, que indica 25 mg / dl
(normal 70 - 110 mg / dl). A medida também pode ser considerada como um efeito (Y) da
doença subjacente (X). Após a obtenção do valor de glicose no sangue, o médico considera
'qual a probabilidade de a doença (causa) se ajustar à medida (efeito) da glicose no
sangue'. Essa é a 'probabilidade' P (Y│X): a probabilidade de que a causa descrita no
diagnóstico realmente cause esse efeito específico. Se 'coma neuroglicopênico' é a causa
subjacente nesse paciente, então a probabilidade é alta de que seja obtida uma medida de
glicose no sangue com risco de vida de 25 mg / dl. A probabilidade do diagnóstico "coma
neuroglicopênico" é de 0,9. Os outros dois diagnósticos exibem uma probabilidade
particularmente pequena (0,1 em ambos os casos). Na atualização de crenças bayesianas, a
'probabilidade anterior' é multiplicada pela 'probabilidade' e o resultado é proporcional à
chamada 'probabilidade posterior' P (X│Y).
Atualização da crença bayesiana: (Equação 1)
Chamamos o fator entre parênteses de 'fator de atualização', pois o anterior multiplicado por
esse fator de atualização é igual ao posterior. A inferência de Bayes leva a um novo
diagnóstico favorito, que é 'coma neuroglycopenic' com uma probabilidade posterior P (Y│
X) = 0,857. Os outros dois diagnósticos se tornam menos prováveis. É importante ressaltar
que as probabilidades posteriores para todos os diagnósticos somam novamente 1,0
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(consulte a tabela). Afinal, o posterior se torna o novo prior, que pode ser usado na próxima
etapa de diagnóstico que envolve mais evidências de diagnóstico.
Paciente de 17 anos em coma
Causa Efeito Propriedade Anterior Posterior
X Y P(X) P(Y|X) P(X|Y)
Intoxicação 0.5 0.1 0.119

A medição da
Neuroglicêxino 0.4 0.9 0.857
glicemia
Coma mostra
Sangramento 25 mg/dl 0.1 0.1 0.024

Cerebral
Caixa 2
Abordagem bayesiana aproximada ao diagnóstico médico. A 'inferência perceptiva' -

como se acredita ser implementada no cérebro - difere do ponto de vista metodológico da
atualização bayesiana explícita ('exata') descrita na Caixa 1. Para ilustrar como a 'inferência
perceptiva' funciona, damos um segundo exemplo: um médico diferente também é
confrontado com um paciente em coma de 17 anos. Em contraste com o médico do primeiro
exemplo (Quadro 1), ele não usa a fórmula explícita de Bayes, mas, no caso dele, o
processo de inferência bayesiana é bastante baseado na intuição subconsciente. De fato, a
'inferência perceptiva' funciona de maneira tão inconsciente. O segundo médico também
tem seu diagnóstico favorito, que é "intoxicação", ou seja, o diagnóstico com a maior
probabilidade anterior. As probabilidades anteriores são novamente como mostradas na
tabela (Quadro 1). Antes de obter a medida de glicose no sangue, o médico usaria seu
diagnóstico favorito juntamente com a probabilidade P (Y│X) para prever qual a medida
de glicose no sangue com maior probabilidade de ser observada (dado que seu
diagnóstico favorito é verdadeiro). Isso significa, de um modo geral, que a 'distribuição
anterior sobre as causas', juntamente com a 'probabilidade do efeito, dadas as causas' é
usada para prever valores de dados observáveis. Na teoria das probabilidades e nas
estatísticas, esse modelo usado para prever valores de dados observáveis é referido como
'modelo generativo'. Caso o diagnóstico favorito 'intoxicação' seja verdadeiro, o médico
preveria um valor de glicose no sangue de Y = 90 mg / dl. Quando o médico vê o valor de
glicose no sangue realmente obtido de Y * = 25 mg / dl, é diferente do que ele esperava.
Ele está surpreso. A diferença entre os 90 mg / dl (Y) previstos e os 25 mg / dl (Y *)
realmente observados é chamada de 'erro de previsão'. Nesse caso, o médico usa o erro de
previsão para estimar uma nova probabilidade posterior. O problema técnico é que o
cálculo preciso do novo posterior não pode ser realizado facilmente. Em vez disso, ele pode
usar uma aproximação do verdadeiro posterior Q (X), que ainda pode ser muito útil.
Simplificando, ele ajusta sucessivamente seus valores de Q (X) para minimizar (glicose no
sangue e erros de previsão anteriores). Na inferência perceptiva, o "posterior verdadeiro
aproximado" fica perto de 0,857 para o diagnóstico de um "coma neuroglicopopênico",
indicando que agora é a melhor escolha. Deve-se mencionar que o processo de 'codificação
preditiva' é um pouco mais complexo do que o ilustrado aqui, uma vez que lida com estados
contínuos, enquanto o exemplo com o médico lida com estados discretos. Embora diferente
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Franciele Maftum
em termos matemáticos, "inferência bayesiana exata" e "inferência bayesiana aproximada"

(usada na codificação preditiva) seguem a mesma linha de pensamento: deduzindo do
efeito à sua causa provável. A principal utilidade da codificação preditiva é que ela
prescreve uma teoria de processo para fazer inferência bayesiana (suprimindo erros de
previsão ou energia livre variacional) que pode ser implementada no cérebro.
Caixa 3
A norepinefrina inflama "pontos quentes" locais de excitação neuronal. Se uma alta

atividade da LC leva à liberação de NE em uma sinapse glutamatérgica, a NE se liga a
receptores adrenérgicos localizados no neurônio glutamatérgico pré-sináptico: liga-se aos
α2-adrenorreceptores de alta afinidade e aos α-e β-adrenorreceptores de alta afinidade
(Ramos e Arnsten, 2007). No local pré-sináptico dos neurônios corticais, os
adrenorreceptores de alta e baixa afinidade demonstraram exercer ações opostas. Embora
os receptores α1- e β-adrenérgicos baixos afinem o aumento da probabilidade de liberação
de glutamato (Ferrero et al., 2013; Kobayashi et al., 2009), os receptores α2-
adrenorreceptores afinos diminuem (Chiu et al., 2011). Além disso, em baixas
concentrações de NE, as ações dos receptores α2-adrenérgicos elevados prevalecem,
enquanto em altas concentrações de NE as ações dos receptores α1- e β-adrenérgicos de
baixa afinação prevalecem (Nai et al., 2009; Nai et al., 2010). Esses achados estão alinhados
com as curvas bifásicas de resposta à dose de NE nas gravações do patch clamp (Linster et
al., 2011).
Uma vez liberado o glutamato do local pré-sináptico na fenda sináptica, ele se liga, por um
lado, aos receptores pós-sinápticos AMPA e NMDA e, por outro lado - como
transbordamento de glutamato - aos receptores NMDA localizados nos locais de liberação
da noradrenalina. Dessa forma, encontramos um loop modulatório com probabilidade de
liberação de glutamato regulador de NE e transbordamento de glutamato regulando a
liberação de NE (Mather et al., 2015). Esse loop modulador age de maneira positiva e foi
denominado 'hot spot' (Mather et al., 2015).
Assim, altas unidades de LC levam a altas concentrações de NE no local pré-sináptico, o que

leva a um aumento da probabilidade de liberação de glutamato. Se, coincidentemente,
houver um trem de alta frequência chegando ao local pré-sináptico, uma quantidade
particularmente alta de glutamato é liberada na fenda sináptica. Um transbordamento alto
de glutamato, por sua vez, amplifica ainda mais a liberação de NE, resultando em
probabilidades máximas de liberação de glutamato. Por outro lado, no caso de uma baixa
unidade de LC e liberação espontânea de glutamato, as baixas concentrações do
transbordamento de glutamato são insuficientes para promover maior liberação de NE - a
probabilidade de liberação de glutamato é ainda mais reduzida.
A alta atividade de LC também inflama pontos de acesso nos locais de liberação

GABAergic. A NE aumenta as probabilidades de liberação de GABAr por receptores α1
baixos de afina, enquanto a NE suprime as probabilidades de liberação de GABA por
adrenorreceptores alfa2 de alta afinidade (Hirono e Obata, 2006; Salgado et al., 2012). Em
resumo, dentre os potenciais de ação que chegam à sinapse, apenas alguns realmente
provocam a liberação das vesículas dos neurotransmissores (glutamato ou GABA). Somente
no caso de alta atividade de LC ocorre hotspots, onde a maioria dos potenciais de ação de
entrada de um trem de alta frequência produz realmente uma liberação de
neurotransmissor (glutamato ou GABA).
Tradução Livre
Franciele Maftum
Vale ressaltar que o NE também afeta a excitabilidade pós-sináptica dos neurônios corticais
(suprimindo os potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios) (Kobayashi et al., 2009;
Salgado et al., 2011), mas os efeitos facilitadores da NE na liberação de neurotransmissores
pré-sinápticos (glutamato e GABA) têm foi demonstrado que substitui os efeitos de NE
menos eficazes na excitabilidade pós-sináptica (Salgado et al., 2011). Em resumo, o NE
acende os locais de liberação de neurotransmissores dos pontos ativos, aumentando assim
a informação transmitida (bits por segundo).
Caixa 4
Os custos energéticos limitam as probabilidades de liberação pré-sináptica. Nos

neurônios com uma taxa máxima de disparo de 400 Hz, a capacidade de transmissão é
máxima se eles dispararem na metade da taxa máxima; isto é 200 Hz. No entanto, na prática,
as taxas médias de disparo de neurônios in vivo são muito mais baixas - em torno de 4 Hz
(Harris et al., 2012). Neste contexto, parece plausível que uma probabilidade tão baixa de
liberação de glutamato basal possa ser aumentada sob demanda. É muito mais provável
que um potencial de ação resulte na liberação de glutamato, se a produção do locus
coeruleus for alta. De acordo com os cálculos de Levy e Baxter, uma probabilidade tão alta
de liberação de glutamato - induzida pela alta ativação de LC - é energeticamente muito
mais cara que a transmissão sináptica que ocorre com baixa ativação de LC, que constitui o
modo economicamente ideal (Levy e Baxter, 1996).
Com relação às restrições energéticas, também é importante o número de locais de

liberação de um axônio para uma célula pós-sináptica. Esse número é maior que 6 para
sinapses corticais piramidais a interneurônios, maior que 4 para sinapses de células
piramidais a células piramidais no córtex e 6 para sinapses excitatórias em células
piramidais na área hipocampal CA1 (Deuchars e Thomson, 1995; Larkman et al., 1997;
Markram et al., 1997). Julia Harris e David Attwell mostraram que, no caso de múltiplos
locais de liberação - de um axônio a uma célula pós-sináptica - a probabilidade ideal de
liberação é de 25% a 50%; ideal em relação ao quociente de informação transmitida à
energia gasta (em bits por joule) (Harris et al., 2012).
Caixa 5
Perguntas abertas. Ainda existem lacunas em nosso conhecimento dos fundamentos

neurobiológicos do conceito Cérebro Bayesiano. Pesquisas futuras podem abordar as
seguintes questões em aberto:
• Qual é o papel funcional da membrana de ação rápida MR e GR no conceito do

cérebro bayesiano?
• Como o cérebro bayesiano controla a codificação e recuperação de memórias
emocionais?
• O que acontece no cérebro bayesiano quando se desenvolve o transtorno de
estresse pós-traumático?
• Como as alterações / adaptações do cérebro bayesiano afetam o metabolismo
energético sistêmico, ou seja, promovem o desenvolvimento de anorexia ou
obesidade?
Tradução Livre
Franciele Maftum
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Figura 1: Respostas repetidas ao estresse em tempos de incerteza. As respostas ao

estresse são desencadeadas quando o ambiente muda e o indivíduo fica incerto sobre qual
estratégia selecionar para proteger seu futuro bem-estar. Nessa situação, o cérebro calcula
as probabilidades de cada estratégia disponível (S1, S2, S3) de que salvaguardará o bem-
estar futuro (inserção superior). Se todas as estratégias disponíveis exibem probabilidades
iguais, a incerteza (entropia) é máxima. Novas informações são necessárias para resolver a
incerteza. Para obter novas informações, é necessária energia. Assim, as respostas ao
estresse contêm um componente-chave, a saber, a aquisição de energia adicional para o
cérebro. Com a ajuda da energia cerebral extra, o processamento da informação é
aprimorado. Se a incerteza for resolvida, o indivíduo certamente poderá selecionar uma
estratégia adequada em um repertório (T1, T2, T3) (inserção inferior). Nesse caso, a certeza
foi recuperada e as reações de estresse diminuíram (*). Os não-habituadores são pessoas
que mostram respostas neuroenergéticas, neuroendócrinas, emocionais e cardiovasculares
completas quando expostas repetidamente a um ambiente inóspito. As respostas de
estresse cronicamente ativadas também exercem efeitos adversos que levam a danos no
corpo e no cérebro - referido como carga alostática (**).
Figura 2: Gerando uma resposta ao estresse. O cérebro recebe dados sensoriais e

viscerossensoriais sobre os estados ocultos do mundo e do corpo. Por sua vez, o cérebro
atua no mundo e no corpo através de suas respostas comportamentais e de estresse. A
percepção e a ação visam minimizar os erros de previsão (energia livre). Propõe-se que
crenças sobre os estados atuais do mundo / corpo, sobre os estados atingíveis e sobre os
estados objetivos sejam representadas no PFC lateral, no pré-SMA e no vmPFC / OFC,
respectivamente. O córtex cingulado anterior (ACC) compara os estados atingíveis com os
objetivos. A partir dessa comparação, os riscos para estratégias alternativas podem ser
avaliados. Com base na avaliação de risco, o ACC pode selecionar a melhor estratégia para
salvaguardar o bem-estar futuro: se a seleção da estratégia for certa, o pré-SMA e o córtex
motor primário iniciam a respectiva resposta comportamental. Se a seleção de ações é
incerta e ameaçadora, a amígdala inicia uma resposta ao estresse.
Figura 3: Três respostas ao estresse para reduzir a incerteza. Durante a incerteza sobre
o que fazer a seguir, o complexo ACC-amígdala ativa três subsistemas que retornam ao
cérebro: o eixo LC, SNS e o eixo HPA. Primeiro, a unidade LC leva à liberação cortical de
NE, o que aprimora a transmissão de informações corticais. Segundo, o SNS aloca a energia
extra necessária para o cérebro, necessária para apoiar a passagem de mensagens
neuronais aprimoradas e mais precisa. Terceiro, o eixo HPA libera glicocorticóides, que
suspendem a plasticidade cortical.
Figura 4: Modelo simplificado da organização hierárquica do cérebro. Aqui, crenças

prévias posteriores ou empíricas P (X), probabilidades P (Y│X), dados sensoriais (Y *) e
erros de previsão estão associados a estruturas anatômicas. As células L3-piramidais
superficiais codificam as estatísticas suficientes (isto é, a média) da distribuição empírica da
probabilidade anterior; células L5-piranidais profundas codificam estatísticas suficientes da
distribuição de probabilidade de probabilidade. A atualização do prior empírico envolve
dois processos: primeiro, o prior empírico (L3) e a probabilidade (L5) geram uma previsão
de cima para baixo. Essa previsão é comparada aos dados sensoriais (Y *), gerando, assim,
um primeiro erro de previsão na célula piramidal L2 do nível mais baixo (Y * -Y). Este erro
de predição de nível inferior é transmitido ainda mais para cima via células estreladas L4
para células piramidais L3. Contribui para a atualização do prior empírico. Segundo, um
erro de previsão no nível atual é calculado em células piramidais de camada 2. Este
segundo erro de previsão resulta da comparação entre as previsões de nível superior e o
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anterior empírico do nível atual. A influência relativa do primeiro e do segundo erro de

predição em antecedentes empíricos é determinada por sua precisão ou confiabilidade.
Tecnicamente falando, a precisão de um erro de previsão corresponde à sua variabilidade
inversa. Fisiologicamente, acredita-se que a precisão seja codificada pela capacidade de
resposta ou ganho das células que codificam o erro de previsão, enquanto,
psicologicamente, pode ser associada ao ganho atencional que seleciona fontes precisas de
erro de previsão; ou seja, informações confiáveis que ainda precisam ser explicadas. O
objetivo final da propagação de crenças ou da mensagem neuronal transmitida por esse
circuito é minimizar o erro de previsão (ponderado com precisão) ou energia livre e, assim,
otimizar o modelo generativo. Por simplicidade, mostramos apenas o nível sensorial mais
baixo e o primeiro nível da hierarquia. Uma arquitetura semelhante pode ser imaginada
para níveis subsequentes, onde os dados se tornam anteriores empíricos no nível inferior.
Figura 5: A atividade da LC aprimora a transmissão de informações sinápticas em

vários locais de liberação. Com alta atividade de LC, os pontos ativos são inflamados nas
sinapses glutamatérgica e GABAérgica. No caso de múltiplos locais de liberação de um
axônio para uma célula pós-sináptica, a probabilidade de liberação energeticamente ótima
de neurotransmissores é de 25% a 50%. Ao inflamar pontos de acesso em vários locais de
liberação, o NE aumenta a parcela de potenciais de ação que liberam vesículas de
neurotransmissores (glutamato ou GABA). Os pontos ativos diminuem a eficiência
energética da transmissão sináptica e aumentam o consumo total de energia sináptica. Ao
gastar energia extra, os pontos de acesso permitem selecionar ou aumentar erros de
previsão específicos; dotando-os com maior precisão.
Figura 6: Selecionando a melhor estratégia. Painel A. Durante o estresse, o ACC

monitora a divergência entre a distribuição de probabilidade em "estados atingíveis" e
"estados de meta" em busca de estratégias plausíveis que constituem um repertório. Tais
divergências são chamadas de divergência Kullback-Leibler (DKL). Quanto maiores as
divergências ou o risco relativo, maior a incerteza sobre qual estratégia selecionar - e mais
forte é a ativação da amígdala. Painel B. Cada estratégia exibe um risco relativo diferente
(DKL). Painel C. Com base na distribuição de risco, o ACC avalia para cada estratégiai (i =
1,2,…, n) a probabilidade de garantir o bem-estar. No exemplo descrito aqui, nenhuma
dessas probabilidades é alta. Assim, o indivíduo permanece incerto sobre a resposta à
pergunta 1. Devido ao alto grau de incerteza ou entropia, uma resposta ao estresse é
iniciada.
Figura 7: Os glicocorticóides ativam ou impedem a plasticidade cortical. Painel A. No

caso de o ACC falhar na seleção de estratégias plausíveis, surge uma incerteza sobre qual
estratégia seguir, levando à ativação da amígdala, que resulta no aumento das
concentrações de glicocorticóides no sangue e no cérebro. Painel B. Os glicocorticóides se
ligam com alta afinidade à RM intracelular e com baixa afinidade à GR intracelular. MR e GR
intracelulares exercem ações opostas nas expressões de um subconjunto de genes
envolvidos na plasticidade em longo prazo, p. o gene que codifica o receptor TrkB (Schaaf
et al., 1997). Assim, o efeito combinado de MR e GR na expressão gênica corresponde à
diferença entre a curva MR-dose-resposta e a curva GRdose-resposta. Painel C. O efeito
combinado de MR e GR é representado por uma curva "em forma de sino". Por exemplo, a
taxa de produção dos receptores TrkB segue uma função em forma de sino. Como a
produção de proteínas é necessária para manter a plasticidade em longo prazo, a
dependência da probabilidade de LTP das concentrações de glicocorticóides também
mostra uma forma em forma de sino. De notar, a curva em forma de sino descrita aqui pode
ser interpretada como uma probabilidade sobre a consolidação da plasticidade
Tradução Livre
Franciele Maftum
dependente da experiência. O modo µ indica a concentração de glicocorticóide, onde a

probabilidade de LTP tem seu pico.
Figura 8. Aprendendo a precisão do erro de previsão. Painel A. O topete apical de um

neurônio piramidal L2 está envolvido no controle de precisão. O topete apical recebe
entrada excitatória e inibitória da camada 1 que modula o ganho pós-sináptico do neurônio
piramidal. A entrada de modulação excitatória aumenta o ganho pós-sináptico, enquanto a
entrada de modulação inibitória diminui. Painel B. A saída do neurônio L2, que é o erro de
previsão ponderado com precisão, depende da diferença entre entradas excitatórias e
inibitórias. A entrada modulatória no topete apical aumenta ou diminui a inclinação da
função entrada-saída; portanto, controlando o ganho de respostas pós-sinápticas que
codificam erros de previsão. O LTP que ocorre nas sinapses glutamatérgicas da entrada do
topete apical fixa uma inclinação aumentada da função entrada / saída. Nesse caso, o erro
de previsão é codificado com alta precisão, ou seja, ganha mais peso em comparação com o
erro de previsão de nível superior correspondente. O LTP que ocorre nas sinapses de
entrada GABAergic do topete apical fixa uma inclinação reduzida da função de saída de
entrada. Nesse caso, o erro de previsão é dotado de baixa precisão, ou seja, é ponderado
mais baixo.
Figura 9: Aprendendo o modelo generativo. Painel A. Caminhos triplos controlam a

atualização do modelo generativo. O neurônio L3 anterior envia três vias para o neurônio L5
de probabilidade: o caminho de entrada de direção, o caminho de entrada de modulação
excitatória e o caminho de entrada de modulação inibitória (que inclui um interneurônio
inibitório). Desde que as concentrações de glicocorticóides sejam altas (durante o
estresse), a LTP nas sinapses glutamatérgicas e GABAérgicas é evitada. LTP ocorre emo tufo
do neurônio L5 apenas se as concentrações de glicocorticóides caírem (após o estresse) e
pode ocorrer tanto no caminho excitatório quanto no inibidor. Painel B. O modelo
generativo consiste no anterior e na probabilidade. A inclinação da função de entrada e
saída do neurônio da camada 5 representa ganho funcional entre expectativa e previsão. A
entrada modulatória excitatória aumenta o ganho pós-sináptico, enquanto a entrada
modulatória inibitória diminui. Uma vez atualizado o modelo generativo, ele pode ser
conservado através do LTP. Por outro lado, o LTD redefiniria a inclinação da função de
entrada e saída em uma 'inclinação padrão' neutra.
Figura 10: Habituação como 'atualização dos estados de meta'. Painel A. Nos não
habituadores, os estados dos objetivos são fixos e permanecem inalterados. Painel B. Nos
habituadores, a precisão dos estados dos objetivos é relaxada. Mesmo que, para uma
determinada estratégia, as crenças dos habituadores sobre estados atingíveis e as crenças
sobre os estados objetivos não se sobreponham completamente, elas ainda exibem mais
sobreposição do que os não habituadores. Painel C. As divergências de KL para cada
estratégia são menores nos habituadores do que nosnão habituadores. Assim, a habituação
diminui o risco. Painel D. Como uma ampliação das crenças sobre os "estados-objetivo"
reduz as divergências de KL, altera a probabilidade de cada estratégia de garantir o bem-
estar. Essas mudanças na distribuição de probabilidade sobre as estratégias significam que
os habituadores se tornam mais confiantes sobre qual estratégia selecionar. Isso explica por
que os habituadores exibem respostas glicocorticóides menores que os não-habituadores.
Figura 11: Habituação ao estresse. Definimos habituadores como aqueles que apresentam
atenuação da resposta induzida pela repetição (neuroenergética, neuroendócrina,
emocional e cardiovascular), quando expostos cronicamente a um ambiente inóspito.
Quando os habituadores são expostos repetidamente ao mesmo estressor homotípico, eles
Tradução Livre
Franciele Maftum
podem reduzir sua incerteza sobre qual estratégia eles devem selecionar redefinindo seus
estados de objetivo (***).
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Franciele Maftum

3.incerteza+e+estresse+-+por+que+causa+doenc As+e+como+e +dominado+pelo+ce Rebro

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Neurociência para Psicólogos

INCERTEZA E ESTRESSE: POR QUE CAUSA DOENÇAS E COMO É

Tradução livre: Franciele Maftum

Uso exclusivo para estudo

GABA: Ácido γ-aminobutírico

GLUT1: Transportador de glicose 1

GLUT4: Transportador de glicose 4

GR: Receptores de glicocorticoides

HPA: Eixo adrenal da hipófise

KL: Divergência de kullback leibler

LC: Locus coeruleus

LTP: Potencialização a longo prazo

LTD: Depressão a longo prazo

MR: Receptores mineralocorticoides

Pré- SMA: Área motora pré-suplementar

OFC: Córtex orbitofrontal

PFC: Córtex pré-frontal

SNS: Sistema nervoso simpático

TrkB: Receptor de tropomiosina quinase b

vmPFC: Córtex pré-frontal ventromedial

Indivíduos que se sentem ameaçados por mudanças no ambiente externo ou no meio

1.1. O que é incerteza?

Uso exclusivo para estudo

Começamos com um breve resumo de como os matemáticos lidam com o problema da

As pesquisas atuais sobre o cérebro usam o mesmo princípio do chamado conceito

Em termos concisos, reduzir a "energia livre" inevitavelmente reduz a "surpresa" - medida

1.2. Quais são os nossos recursos para dominar a incerteza?

Uso exclusivo para estudo

microbiológicas que causavam mudanças no ambiente externo e no meio do corpo interno:

Ele enfatizou que a novidade, a imprevisibilidade e a incontrolabilidade de uma condição e

Para resolver a incerteza, três processos desempenham um papel crucial: atenção,

Uso exclusivo para estudo

Algumas pessoas - mas não todas - se adaptam ao estresse crônico, habituando-se. A

1.3. O que acontece quando a incerteza não pode ser resolvida?

A seguir, veremos como os neurocientistas e médicos estão preocupados com os efeitos na

Uso exclusivo para estudo

pressão alta, aterogênese, disfunção cognitiva e humor deprimido aceleram a progressão

Quando danos graves se manifestam, os efeitos são chamados de "sobrecarga alostática"

No presente artigo, os aspectos matemáticos, neurobiológicos e médicos da incerteza são

O cérebro bayesiano lança o processamento neuronal como o processo de inferir as causas

2.1. Inferência Perceptiva

Uso exclusivo para estudo

2.1.1. Duas modalidades de atualização bayesiana

Ilustraremos a inferência bayesiana usando o exemplo de um médico, que infere o

Uso exclusivo para estudo

Em conclusão, a inferência bayesiana, usada na percepção, reduz nossa incerteza sobre os

2.1.2. Precisão e atenção

Um conceito-chave - que desenvolveremos mais adiante - é a noção de "precisão" na

2.1.3. Os correlatos anatômicos da codificação preditiva hierárquica

A arquitetura do cérebro é organizada hierarquicamente (Felleman e Van, 1991). Essa

Neuroanatomicamente, a noção de hierarquia é baseada na distinção entre conexões de

A Figura 4 ilustra nosso modelo simplificado de organização hierárquica do cérebro. De

Uso exclusivo para estudo

2013), propomos a seguinte atribuição de crenças empíricas prévias, a probabilidade, os

Assim, as crenças empíricas prévias estão localizadas na camada 3 do córtex, e as

Na inferência perceptiva, o cérebro utiliza um modelo hierárquico interno no qual as

2.2. Inferência ativa

O segundo processo que é importante para a compreensão do cérebro bayesiano é a

Parece haver uma dialética em relação à ação e à incerteza. Tanto o comportamento

Uso exclusivo para estudo

'incerteza de curto prazo' (por exemplo, as viagens de Christopher Columbus); mas o

2.2.1. Tomada de decisão direcionada a metas

Recentemente, a tomada de decisão direcionada a objetivos foi considerada em termos de