Anestesia Venosa Total

 
Ricardo  Francisco  Simoni  
Luiz  Eduardo  de  Paula  Gomes  Miziara  
Jose  Eduardo  Bagnara  Oroz  
 

INTRODUÇÃO  
A   técnica   de   promover   anestesia   geral   sem   utilizar   agentes   inalatórios   chama-­‐se   anestesia   venosa   total   (AVT).   O  

aspecto  mais  importante  desse  técnica  foi  o  desenvolvimento  de  fármacos  que  tivessem  curta  duração  e  que  mesmo  

após  longo  período  de  infusão,  a  recuperação  fosse  razoavelmente  rápida.  Com  esse  raciocínio,  pode-­‐se  dizer  que  a  

era   AVT   foi   definitivamente   inaugurada   após   a   introdução   do   propofol.   Com   um   perfil   farmacocinéti-­‐

co/farmacodinâmico  muito  superior  aos  seus  antecessores  no  que  se  refere  ao  seu  efeito  hipnótico/sedativo  e  efei-­‐

tos  adversos,  o  propofol  ainda  é  o  hipnótico  de  eleição  da  técnica  AVT.  Mais  recentemente,  o  remifentanil  mostrou  o  

quão   rápido,   intenso   e   fugaz   poderia   ser   um   efeito   analgésico.   Esse   opióide   introduziu   um   novo   conceito   de  

meia-­‐vida,   a   meia-­‐vida   contexto   independente.   Ou   seja,   não   importa   quanto   tempo   durar   a   sua   infusão,   uma   vez  

interrompida  sua  administração,  sua  concentração  reduz  pela  metade  após  míseros  4-­‐6  min.  

Em  contrapartida,  as  duas  principais  causas  de  despertar  intraoperatório  com  o  uso  de  AVT  são:  falha  no  equipa-­‐

mento  em  entregar  a  dose  desejada  e  falta  de  conhecimento  de  princípios  farmacológicos  subjacentes.1  

Os  objetivos  desse  capítulo  são:  expor  alguns  desfechos  anestésicos  com  AVT,  descrever  os  tipos  de  infusão  (manu-­‐

almente  controlada  e  alvo  controlada)  salientando  os  modelos  farmacocinéticos/biofase  e  vários  aspectos  práticos  e  

finalizar  com  a  interação  do  propofol  com  os  diversos  opióides.            

 
DESFECHOS  ANESTÉSICOS  E  ANESTESIA  VENOSA  TOTAL  
Teoricamente,   o   emprego   da   técnica   de   AVT   possui   inúmeras   vantagens   em   relação   aos   agentes   inalatórios   para  

manutenção  da  anestesia  geral.  Fármacos  utilizados  em  AVT  diminuem  o  risco  de  efeitos  indesejados  da  anestesia  

geral,  como  náusea  e  vômitos  do  pós-­‐operatório  (NVPO)  e  a  poluição  da  sala  cirúrgica  com  os  agentes  inalatórios.2  

Embora   existam   essas   e   outras   potenciais   vantagens,   o   emprego   da   AVT   continua   baixo.   Alguns   dos   motivos   para  

esse  baixo  uso  são  a  possibilidade  aumentada  de  despertar  intraoperatório  e  a  falta  da  mensuração  direta  da  con-­‐

centração  dos  anestésicos  venosos.  

 
   ANESTESIA  VENOSA  TOTAL  E  CÂNCER  
A  ressecção  tumoral  é  a  base  terapêutica  para  muitos  tipos  de  câncer.  Paradoxalmente,  o  ato  cirúrgico  pode  causar  

disseminação   das   células   tumorais   para   a   circulação   periférica   e   resultar   numa   proliferação   tumoral.   Associado   a  

isso,  o  estresse  cirúrgico  promove  alterações  metabólicas  e  neuroendócrinas  que  deprimem  a  imunidade.  Essa  com-­‐

binação  de  possível  propagação  e  uma  resposta  imune  prejudicada,  aumenta  a  suscetibilidade  dos  pacientes  oncoló-­‐

gicos  submetidos  à  cirurgia  ao  desenvolvimento  de  metástases  e  está  associado  a  piores  desfechos  a  longo  prazo.  A  

possibilidade  de  agentes  anestésicos  afetar  esse  processo  tem  atraído  o  interesse  de  vários  pesquisadores.  

Uma   análise   retrospectiva   com   1.158   pacientes   submetidos   à   cirurgia   de   câncer   de   cólon,   concluiu   que   os   pacientes  

anestesiados   com   propofol   tiveram   melhor   sobrevida   global   em   relação   ao   pacientes   anestesiados   desflurano  

(86,6%   e   56,5%,   respectivamente),   menor   recidiva   local   (5,8%   e   9,1%,   respectivamente)   e   menos   metástases   no  

pós-­‐operatório  (16,7%  e  42,5%,  respectivamente).3  

Outro   estudo   retrospectivo   com   492   pacientes   submetidos   a   hepatectomia   por   carcinoma   hepatocelular,   mostrou  

que  os  pacientes  anestesiados  com  AVT  tiveram  menor  mortalidade  pelo  câncer  em  relação  aos  pacientes  submeti-­‐

dos  a  anestesia  com  desflurano     (30%  e  73%,  respectivamente),  menor  recidiva  local  (37,8%  e  70,1%,  respectiva-­‐

mente)  e  menor  metástase  a  distância  (5,5%  e  15,9%,  respectivamente).4  

Entretanto,  estudo  retrospectivo  com  943  pacientes  diagnosticados  com  câncer  pulmonar  de  células  não-­‐pequenas  

submetidos   a   ressecção   curativa,   não   mostrou   diferença   significativa   na   recidiva   e   mortalidade   entre   pacientes  

submetidos  a  AVT  ou  anestesia  com  agentes  inalatórios.5  

De   uma   maneira   geral,   metanálise   e  revisão  sistemática  sobre  o  tema   sugerem   que   o   uso   de   propofol   /   AVT   pode  

estar  associado  a  uma  sobrevida  global  maior  e  livre  de  recidiva  em  pacientes  submetidos  à  cirurgias  oncológicas,  

mais   evidente   nas   cirurgias   de   grande   porte.   Entretanto,   para   fortalecer   a   evidência,   estudos   clínicos   aleatórios,  

prospectivos,  devem  ser  realizados  para  guiar  a  prática  clínica.6,  7  

 
  RECUPERAÇÃO  DA  ANESTESIA  
A  recuperação  do  procedimento  anestésico  cirúrgico  é  complexo  e  depende  do  paciente,  da  cirurgia  e  das  caracterís-­‐

ticas  dos  anestésicos  utilizados.8  

A  farmacocinética  e  a  farmacodinâmica  da  combinação  propofol  e  opioides  na  AVT  tem  sido  detalhada  nos  últimos  

30  anos.  Propofol  tem  um  bom  perfil  para  infusão  contínua  porque  a  sua  meia  vida  contexto  dependente  aumenta  

somente  de  20  para  30  minutos  com  a  duração  de  infusão  passando  de  2   para  8  horas.9  Sua  rápida  depuração  e  re-­‐

distribuição  após  longo  tempo  em  infusão,  permite  um  rápido  retorno  da  consciência.  
A  adição  de  opioide  na  técnica  de  AVT  diminui  a  quantidade  utilizada  de  propofol  em  até  50%.9  Isso  possibilita  um  

despertar   mais   precoce   após   o   termino   da   infusão   de   propofol-­‐opioide.   Esse   tempo   de   recuperação   depende   princi-­‐

palmente  da  escolha  do  opioide  e  da  duração  da  infusão.10  O  propofol  associado  ao  remifentanil  permite  recupera-­‐

ção  mais  rápida  da  consciência  do  que  o  propofol  combinado  com  fentanil,  sufentanil  ou  alfentanil.10,  11  

Clinicamente,   o   emprego   da   AVT   tem   demonstrado   melhora   na   recuperação   em   diferentes   grupos   de   pacientes   e  

configurações.  Anestesia  venosa  total  com  propofol  tem  sido  associada  com  um  melhor  perfil  de  recuperação  e  di-­‐

minuição   nos   custos   quando   comparado   com   anestesia   com   sevoflurano.12   Os   pacientes   que   receberam   AVT   com  

propofol   permaneceram   menos   tempo   na   sala   de   recuperação   anestésica,   tiveram   alta   hospitalar   mais   precoce   e  

ficaram  mais  satisfeitos.  Apesar  da  diferença  ter  sido  pequena,  o  intervalo  de  tempo  entre  o  final  da  anestesia  e  a  

alta  hospitalar  foi  de  51  minutos  no  grupo  do  propofol  e  62  minutos  no  grupo  do  sevoflurano.12  

Um   estudo   comparou   a   recuperação   da   função   cognitiva  em   pacientes   submetidos   à   AVT   com   propofol-­‐remifentanil  

e   anestesia   com   desflurano   ou   sevoflurano.13   O   despertar   foi   mais   precoce   no   grupo   AVT   em   relação   aos   grupos  

sevoflurano  e  desflurano,  sem  diferença  entre  os  agentes  inalatórios.  Após  60  minutos,  o  retorno  da  função  cognitiva  

foi  mais  rápido  no  grupo  AVT  em  relação  ao  grupo  sevoflurano  e  desflurano.  Não  houve  diferença  entre  os  grupos  

após  90  minutos.  

Em   neurocirurgia,   não   houve   diferença   no   tempo   de   extubação   e   recuperação   entre   os   grupos   de   AVT   pro-­‐

pofol-­‐remifentanil   e   sevoflurano-­‐sufentanil   quando   ambos   os   grupos   foram   guiados   com   BIS.14   Os   autores   argu-­‐

mentaram  que  o  uso  do  BIS  em  ambos  os  braços  do  estudo  pode  ter  disfarçado  as  vantagens  farmacodinâmicas  da  

AVT.  

Outro   estudo   mostrou   uma   recuperação   mais   rápida   em   pacientes   submetidos   à   cirurgia   de   coluna   sob   anestesia  

com   sevoflurano   quando   os   pacientes   foram   monitorizados   com   potenciais   somatossensitivos.15   Entretanto,   tem  

sido   demonstrado   que   a   monitorização   da   profundidade   anestésica   foi   capaz   de   acelerar   a   recuperação   e   diminuir   a  

quantidade  de  propofol  durante  a  AVT.16,  17  A  utilização  do  BIS  também  diminuiu  o  risco  de  despertar  intraoperató-­‐

rio  em  AVT.18  

Recentemente,   um   grande   estudo   com   1.158   pacientes   estudou   as   características   da   recuperação   em   pacientes  

submetidos  a  AVT,  propofol  na  indução  e  isoflurano/N2O  ou  sevoflurano/N2O  e  sevoflurano  na  indução  e  manuten-­‐

ção   da   anestesia.   Monitorização   de   profundidade   anestésica   não   foi   utilizada.   A   incidência   de   NVPO   foi   menor   no  

grupo  AVT,  mas  não  houve  diferença  entre  os  grupos  em  relação  aos  tempos  de  despertar,  recuperação,  alta  hospi-­‐

talar  e  readmissão  hospitalar.19  

Em  crianças  submetidas  a  cirurgias  otorrinolaringológicas,  a  agitação  pós-­‐operatória  foi  maior  no  grupo  de  pacien-­‐

tes  que  receberam  desflurano  em  relação  ao  grupo  que  recebeu  AVT,  80%  e  44%  respectivamente.20    

Recentemente,  um  estudo  realizado  com  crianças  em  regime  ambulatorial  mostrou  níveis  semelhantes  na  cognição  

pós-­‐operatória  com  propofol  ou  isoflurano.21  O  tempo  de  reação  e  a  coordenação  psicomotora  estavam  diminuídos  

em  ambos  os  grupos  após  60  minutos  de  pós  operatório,  mas  estavam  restabelecidos  após  24  horas.  Em  ambos  os  

grupos,  a  memória  visual  estava  comprometida  após  60  minutos  e  24  horas.  

  NÁUSEAS  E  VÔMITOS  NO  PÓS  OPERATÓRIO  

A  presença  de  náuseas  e  vômitos  no  pós-­‐operatório  (NVPO)  é  uma  das  experiências  mais  desagradáveis  do  paciente  

submetido   à   anestesia  geral.  Embora  existam   significativos   avanços   sobre   o   conhecimento   da   NVPO   e   da   introdução  

de   novos   agentes   antieméticos,   a   incidência   geral   de   NVPO   é   em   torno   de   30%.22   Em   pacientes   de   alto   risco,   essa  

incidência  sobe  para  80%.22  A  NVPO  pode  prolongar  o  tempo  de  recuperação,  aumentar  os  cuidados  da  equipe  de  

enfermagem,  bem  como  aumentar  a  taxa  de  readmissão  em  cirurgias  ambulatoriais.23  

Anestesia   venosa   total   com   propofol   está   associada   a   menor   incidência   de   NVPO   quando   comparada   aos   agentes  

inalatórios.24  O  uso  de  AVT  reduz  o  risco  de  NVPO  em  aproximadamente  25%.25  O  efeito  antiemético  do  propofol  é  

mais   evidente   no   período   de   recuperação   imediata.26   O   propofol   usado   como   parte   da   AVT   é   efetivo   em   todos   os  

pacientes  para  redução  de  NVPO.22  

A  técnica  de  AVT  livre  de  opioides  realizada  com  propofol,  cetamina  e  dexmedetomidina  foram  capazes  de  reduzir  o  

risco   absoluto   de   NVPO   em   17%   comparado   com   o   grupo   que   recebeu   anestesia   inalatória   com   opioide.27   O   fato  

mais  interessante  nesse  estudo  foi  que  ambos  os  grupos  receberam  profilaxia  tripla  para  NVPO  (patch  de  escopola-­‐

mina  transdérmica,  dexmetasona  e  ondansetrona).  

Doses  sub  hipnóticas  de  propofol  é  mais  eficaz  que  placebo  no  manejo  de  NVPO.28  A  concentração  média  de  propofol  

associada  a  redução  da  NVPO  é  de  343  ng.ml-­‐1.29  Isto  pode  ser  atingido  com  uma  dose  bolus  de  10  mg  de  propofol  

seguido   de   uma   infusão   contínua   de   10   µg.kg-­‐1.min-­‐1.29   Uma   alternativa  para  conseguir  alta  precoce  na  sala  de  recu-­‐

peração  pós  anestésica,  é  utilizar  dose  bolus  de  20  mg  de  propofol  via  PCA  venoso.28  

Embora  o  exato  mecanismo  de  ação  do  propofol  na  redução  da  NVPO  não  foi  todo  esclarecido,  muitos  mecanismos  

foram  propostos,  incluindo  o  efeito  depressor  direto  na  zona  quimiorreceptora  do  gatilho  e  no  núcleo  vagal.30,  31  

Uma   revisão   sistemática   que   incluiu   58   estudos   mostrou   que   a   AVT   com   propofol   foi   mais   eficaz   que   a   anestesia  

inalatória  na  redução  da  NVPO  pós-­‐alta  hospitalar.32  A  NVPO  pós-­‐alta  hospitalar  é  uma  problema  importante,  com  
uma   incidência   de   37%   nas   primeiras   48   horas   após   alta   de   pacientes   ambulatoriais.33   Essa   intercorrência   é   de   difí-­‐

cil  tratamento,  uma  vez  que  o  paciente  já  está  sem  acesso  venoso.  A  utilização  da  técnica  e  AVT  é  recomendada  como  

parte  de  uma  abordagem  multimodal  em  todos  os  pacientes  de  alto  risco  para  NVPO  e  NVPO  pós-­‐alta  hospitalar.  

CARDIOPROTEÇÃO  

Agentes   inalatórios   possuem   efeito   cardioprotetor.   Uma   meta   análise   com   22   estudos   mostrou   uma   redução   signifi-­‐

cativa  na  taxa  de  infarto  do  miocárdio  e  morte  em  pacientes  submetidos  à  cirurgia  cardíaca  com  desflurano  ou  sevo-­‐

flurano  quando  comparado  com  AVT.34  

O  efeito  cardioprotetor  do  propofol  é  controverso.  O  propofol  aumenta  a  capacidade  antioxidante  dos  eritrócitos  e  

tecidos  promovendo  proteção  dose  dependente  durante  isquemia  e  reperfusão.35  Em  modelos  animais,  o  propofol  

tem  sido  capaz  de  promover  um  efeito  cardioprotetor  em  até  48  horas.36  

Em  estudo  retrospectivo  com  10.535  pacientes  submetidos  à  cirurgia  cardíaca  concluiu  que  o  sevoflurano  e  propofol  

possuem   propriedades   cardioprotetoras,   embora   de   maneira   diferente.37   Esse   estudo   também   demonstrou   que  

estratificando  os  pacientes  em  grupos  baseados  no  EUROSCORE,  não  houve  diferença  na  mortalidade  em  até  30  dias  

em  pacientes  submetidos  à  AVT  com  propofol  ou  anestesia  inalatória.  

Os  resultados  de  estudos  clínicos  controlados  e  aleatórios  são  contraditórios.  Alguns  estudos  concluem  que  a  AVT  

não   oferece   cardioproteção   em   pacientes   submetidos   à   cirurgia   cardíaca   em   comparação   com   os   agentes   inalató-­‐

rios.38-­‐40  Entretanto,  outros  estudos  mostram  não  haver  diferença  entre  as  técnicas  utilizadas.41-­‐43  É  importante  citar  

que  todos  esses  estudos  utilizam  o  aumento  da  troponina  pós-­‐operatória  como  marcador  de  necrose  do  miocárdio.  

A  relevância  clínica  desse  aumento  é  incerta.  De  fato,  é  muito  questionável  extrapolar  essa  pequena  diferença  esta-­‐

tística,   embora   significativa,   encontrada   na   diminuição   dos   marcadores   bioquímicos   de   necrose   do   miocárdio   ob-­‐

servados  com  o  uso  dos  agentes  inalatórios,  em  demonstrar  alguma  melhora  no  desfecho  anestésico  cirúrgico.2  

Mais   recentemente,   um   grande   estudo   multicêntrico   (36   centros   em   13   países),   controlado,   com   5.400   pacientes  

submetidos   a   revascularização   do   miocárdio,   sendo   2.709   com   anestesia   inalatória   e   2.691   com   anestesia   venosa  

total,   não   observou   diferença   significativa   na   mortalidade   após   1   ano   (2,8%   e   3,0%,   respectivamente).   Também   não  

observaram  diferença  significativa  em  nenhuma  variável  secundária  ou  evento  adverso  entre  os  dois  grupos,  inclu-­‐

indo  infarto  agudo  do  miocárdio.44  

DOR  PÓS  OPERATÓRIA  

Recente   estudo   sugere   que   86%   dos   pacientes   tiveram   dor   no   pós   operatório.   Destes,   75%   experimentaram   dor  

moderada  ou  intensa  no  pós  operatório  imediato,  e  74%  ainda  permaneceram  com  nível  de  dor  importante  após  a  

alta   hospitalar.45   Há   alguma   evidência   emergindo   que   o   tipo   de   anestesia   pode   afetar   o   nível   de   dor   no   pós   operató-­‐

rio.   Modelos   animais   têm   demonstrado   que   os   agentes   inalatórios   podem   causar   hiperalgesia   na   recuperação   da  

anestesia,  possivelmente  por  inibição  dos  receptores  nicotínicos  de  acetilcolina  no  cérebro  e  na  medula  espinhal.46,  

47  Em  contrapartida,  o  propofol  pode  ter  um  efeito  de  antinocicepção  periférica.48  

Outro  estudo  comparou  propofol  e  isoflurano  em  80  mulheres  submetidas  à  cirurgia  uterina.49  A  variável  primaria  

foi   dor   reportada   através   de   escala   analógica   visual.   Eles   observaram   que   AVT   com   propofol   resultou   em   menor  

incidência  de  dor  no  pós  operatório  e  menor  consumo  de  morfina  nas  primeiras  24  horas,  ambos  estatisticamente  

significativos.  

Em  contrapartida,  alguns  autores  estudaram  dor  pós  operatória  em  cirurgia  de  ouvido  médio  e  constataram  que  os  

pacientes  que  receberam  AVT  tiveram  mais  dor  na  sala  de  recuperação  e  consumiram  mais  morfina.50  

Não  menos  interessante,  um  grande  estudo  clínico  controlado  e  aleatório  com  366  pacientes  avaliaram  os  efeitos  da  

anestesia   na   síndrome   de   dor   crônica   pós-­‐toracotomia   (DCPT).51   Os   pacientes   anestesiados   com   AVT   pro-­‐

pofol/remifentanil   desenvolveram   significativamente   menos   DCPT   em   relação   aos   pacientes   que   receberam   aneste-­‐

sia   inalatória.   O   grupo   AVT   teve   menos   alodínea   e   DCPT   em   3   meses   de   acompanhamento   em   relação   ao   grupo   ina-­‐

latório  (38%  e  56%,  respectivamente  p  =  0,001)  e  em  6  meses  (33%  e  50%,  respectivamente  p  =  0,002).  Esses  au-­‐

tores  teorizaram  que  redução  na  DCPT  deve-­‐se  ao  efeito  do  propofol  na  antinocicepção   periférica,  ao  seu  efeito  an-­‐

tioxidante,  a  sua  neuroproteção  na  injúria  dos  nervos  intercostais  e  na  sua  inibição  dos  receptores  NMDA.48,  52-­‐54  

Também  foi  demonstrado  que  AVT  com  propofol  reduziu  a  hiperalgesia  induzida  pelo  remifentanil.36  Nesse  estudo  

os  autores  concluíram  que  os  pacientes  submetidos  à  cirurgia  de  câncer  de  mama  sob  propofol  e  alta  doses  de  remi-­‐

fentanil   tiveram   melhor   analgesia   pós   operatória   com   um   menor   consumo   de   morfina   acumulativo   nas   primeiras  

24h,  em  relação  ao  grupo  do  sevoflurano/remifentanil.  

  SINUSECTOMIA  

Foram  demonstrados  em  alguns  estudos  que  os  pacientes  submetidos  a  cirurgias  endoscópicas  dos  seios  da  face  sob  

AVT  tiveram  perda  de  sangue  inferior  e  campo  operatório  visual  mais  satisfatório  ao  cirurgião,  como  resultado  da  

boa  estabilidade  cardiovascular.50  Porém,  recentemente  uma  meta  análise  com  42  estudos  concluiu  não  haver  dife-­‐

rença  na  perda  sanguínea,  frequência  cardíaca  ou  pressão  arterial  entre  a  AVT  e  a  anestesia  inalatória.55  Somente  7  
estudos  demonstraram  um  escore  de  campo  operatório  visual  mais  favorável  a  AVT.  (p  <  0,001).  

  QUEIMADOS  

Anestesia   venosa   total   baseada   em   cetamina   é   frequentemente   utilizada   em   pacientes   queimados   críticos   que   re-­‐

querem  anestesia  geral,  principalmente  aqueles  com  lesão  concomitante  da  árvore  brônquica.  Um  estudo  demons-­‐

trou  que  o  uso  de  cetamina,  fentanil  e  propofol  nesse  grupo  de  pacientes  foi  seguro  e  resultou  em  maior  estabilidade  

hemodinâmica  que  os  pacientes  submetidos  à  anestesia  inalatória.56  

  BRONCOSCOPIA  

Um  estudo  comparou  AVT  e  anestesia  inalatória  em  crianças  menores  de  3  anos  submetidos  a  broncoscopia  rígida  

em  respiração  espontânea  para  remoção  de  corpo  estranho  traqueal/bronquial.57  Os  resultados  foram  mais  favorá-­‐

veis   a   anestesia   inalatória   com   sevoflurano,   uma   vez   que   promoveu   melhor   estabilidade   hemodinâmica   e   respirató-­‐

ria,  bem  como  indução  e  recuperação  mais  rápida.  

  FUNÇÃO  PULMONAR  

Os  parâmetros  de  função  pulmonar  são  afetados  negativamente  após  qualquer  tipo  de  anestesia  administrada.  Po-­‐

rém,  um  estudo  com  60  pacientes  submetidos  à  cirúrgica  de  hérnia  discal  lombar  demonstrou  que  nos  pacientes  que  

receberam  AVT  houve  redução  na  capacidade  residual  funcional  em  relação  ao  grupo  que  recebeu  anestesia  inalató-­‐

ria.58  

   

INFUSÃO  MANUALMENTE-­‐CONTROLADA  (MCI)  

A   forma   mais   tradicional   de   uso   dos   fármacos   venosos,   através   de   injeções   ou   bolus   intermitentes,   é   ainda   utilizada   na  

técnica   de   anestesia   balanceada,   quando   uma   dose   inicial   é   feita   na   indução,   seguida   da   administração   de   agentes   ina-­‐

latórios  para  manutenção  do  plano  anestésico.  A  dose  endovenosa  inicial  produz  elevação  grande  e  abrupta  da  con-­‐

centração  do  fármaco  no  plasma  e  nos  receptores,  produzindo  um  pico  plasmático.  Além  do  agente  inalatório,  muitas  

vezes  se  utilizam  novos  bolus  de  opioides  e  bloqueadores  neuromusculares.  Logo  após  os  bolus  ocorrem  os  picos  de  

concentração  plasmática,  seguidos  de  decaimento  rápido,  que  evoluem  para  os  “vales”.59  Essa  prática  tão  comum  na  

clínica  diária  produz  o  que  se  convencionou  chamar  de  efeito  de  “picos  e  vales”  (figura  113.1).  

Durante  os  “picos”,  concentração  plasmática  superior  à  necessária  pode  determinar  alterações  hemodinâmicas  inde-­‐
sejáveis,  como  hipotensão  arterial  e  eventualmente  deficit  de  perfusão  tecidual,  agravando  o  risco  de  acidentes  isquê-­‐

micos   perioperatórios.60   Eleva   também   a   incidência   de   efeitos   adversos,   como   náuseas,   vômitos   e   despertar   prolonga-­‐

do,   e   a   eventual   demanda   por   assistência   ventilatória   pós-­‐operatória.   Náuseas   e   vômitos   não   raro   exigem   internação   e  

cancelamento  da  alta  hospitalar  de  um  paciente  inicialmente  admitido  em  regime  ambulatorial,  o  que  compromete  o  

conforto  e  reduz  seu  grau  de  satisfação  com  a  anestesia.61,  62  

Os   “vales”   se   caracterizam   por   períodos   em   que   a   concentração   plasmática   frequentemente   se   apresenta   abaixo   da  

faixa  terapêutica  do  fármaco.  Nesses  momentos  podemos  ter  plano  anestésico  inadequado.  Insuficiente  hipnose  pode  

permitir  a  ocorrência  de  memória  intraoperatória,  sabidamente  nociva.63  Analgesia  aquém  do  necessário  para  o  estí-­‐

mulo   nociceptivo   vigente   pode   propiciar   a   ocorrência   de   alterações   hemodinâmicas   indesejadas,   como   hipertensão  

arterial  e  taquicardia,  e  também  conduzir  à  superficialização  da  consciência.  

Maior  variação  hemodinâmica  eleva  a  demanda  por  drogas  vasoativas,  além  de  aumentar  o  risco  de  complicações  rela-­‐

cionadas  à  perfusão  coronariana  e  cerebral,  como  isquemias  ou  sangramentos  perioperatórios.  

A  administração  da  anestesia  venosa  se  faz  nos  dias  atuais  através  de  dispositivos  eletroeletrônicos  precisos  e  seguros,  

chamados  bombas  de  infusão,  que  permitem  injetar  o  fármaco  de  forma  contínua.     Apresentam  inúmeras  vantagens  

em   relação   à   administração   por   bolus   fracionados,   pela   possibilidade   de   manutenção   de   concentrações   plasmáticas  

adequadas  dos  anestésicos,  mantendo-­‐as  dentro  da  chamada  “janela  terapêutica”  (figura  113.2),  quando  se  obtêm  os  

efeitos  desejados,  com  o  mínimo  de  para-­‐efeitos.  O  uso  de  dispositivos  como  buretas  e  equipos  de  microgotas  não  ofe-­‐

rece  controle  da  infusão  com  a  precisão  necessária,  e  apresenta-­‐se  como  má  prática,  não  devendo  ser  admitido  atual-­‐

mente.64  

Figura  113.1  –  Efeito  de  “picos  e  vales”  após  bolus  sucessivos.  Em  vermelho,  a  concentração  plasmática  e,  em  verde,  a  concentração  do  

fármaco  na  biofase  (receptores).  

ENTRA  A  FIGURA  110.1  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Figura  113.2  –  Infusão  contínua  mantendo  concentração  plasmática  dentro  da  faixa  terapêutica  do  fármaco.   Em  vermelho,  a  concen-­‐

tração  plasmática  e,  em  verde,  a  concentração  do  fármaco  na  biofase  (receptores).  

ENTRA  A  FIGURA  110.2  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

O  organismo  é  descrito  didaticamente  como  um  modelo  tricompartimental.  Quando  injetamos  por  via  venosa  qualquer  
fármaco,  o  fazemos  no  chamado  compartimento  central  (V1),  formado  por  sangue  e  órgãos  ricamente  vascularizados,  

como  cérebro  (onde  se  encontra  a  biofase,  ou  seja,  os  receptores),  coração,  pulmões,  fígado  e  rins,  além  de  glândulas  

endócrinas.   É   nesses   locais   que   o   fármaco   chega   primeiro,   conduzido   pela   circulação.   A   seguir,   o   fármaco   é   distribuído  

rapidamente  ao  segundo  compartimento  (V2),  formado  sobretudo  pelos  músculos  e  órgãos  de  perfusão  intermediária,  

levando  a  uma  grande  redução  de  sua  concentração  no  plasma,  ou  compartimento  central.  Neste  compartimento  in-­‐

termediário  as  moléculas  chegam  após  um  breve  intervalo,  que  varia  de  acordo  com  débito  cardíaco  e  estado  da  per-­‐

fusão   dos   diversos   tecidos,   além   de   lipossolubilidade   e   grau   de   ligação   à   proteínas   plasmáticas,   essas   duas   últimas,  

características  inerentes  a  cada  fármaco.  Posteriormente,  à  medida  em  que  os  tecidos  do  chamado  terceiro  comparti-­‐

mento  (V3),  recebem  com  atraso  ainda  maior  uma  fração  do  fármaco  presente  no  plasma,  trazida  pela  circulação,  que  é  

menor   nesse   reservatório   mais   periférico,   há   progressivo   declínio   de   sua   concentração,   tanto   no   sangue   como   nos  

receptores,  com  consequente  redução  de  seus  efeitos.65  

A  transferência  aos  compartimentos  de  forma  sequencial,  ocorre  na  realidade  de  forma  simultânea,  mas  com  veloci-­‐

dade  distintas  entre  V1  e  V2  e  entre  V1  e  V3,  pelas  diferenças  de  perfusão,  lipossolubilidade  e  ligação  a  proteínas,  exis-­‐

tentes  entre  os  tecidos  dos  diversos  compartimentos.  Assim,  a  somatória,  ou  resultante  final,  se  altera  com  o  tempo,  

variando  de  forma  exponencial.    

Diferentemente,  a  redução  da  concentração  do  fármaco  no  plasma  pela  eliminação,  que  é  feita  a  partir  do  comparti-­‐

mento  central,  acontece  de  forma  contínua  e  linear.65  

O   movimento   das   moléculas   ocorre   também   no   sentido   inverso,   quando   se   reduz   o   aporte   do   fármaco   ao   comparti-­‐

mento   central,   e,   em   consequência   do   processo   de   eliminação,   acontece   então   a   queda  de   sua   concentração,   abaixo   da  

encontrada  nos  compartimentos  periféricos,  e  passa  a  haver  retorno  ao  sangue,  pela  tendência  de  equilíbrio  entre  os  

compartimentos.65  

A   infusão   manualmente   controlada   pode   ou   não   ser   precedida   de   um   bolus   inicial.   Este   bolus   oferece   uma   “dose   de  

carregamento”  do  fármaco  à  circulação,  fornecendo  ao  compartimento  central  determinada  massa  de  moléculas,  que  

distribuídas  em  seu  volume,  produzirão  a  chamada  concentração  plasmática.  A  infusão  contínua  provê  administração  

do  fármaco  em  velocidade  constante,  que  pode  ser  reajustada  pelo  anestesiologista  no  momento  em  que  julgar  ade-­‐

quado.   A   intenção   é   produzir   concentração   necessária   para   se   obter   os   efeitos   desejados,   adequados   às   alterações   que  

vão  se  impondo  ao  momento  cirúrgico,  sobretudo  às  variações  da  intensidade  do  estímulo  nociceptivo.  

Ambos,  bolus  inicial  e  taxa  (ou  velocidade)  de  infusão,  devem  ser  calculados  pelo  profissional  de  acordo  com  a  massa  

corporal,  e  ponderados  também  em  função  de  idade,  estado  físico  ou  compleição  corporal,  de  acordo  com  o  fármaco  
empregado.   Quando   da   utilização   de   fármacos   que   demandem   variação   da   infusão   ao   longo   do   procedimento,   seja   em  

função  da  redistribuição  aos  tecidos,  seja  pelas  mudanças  no  contexto  geral  do  paciente,  tais  ajustes  também  têm  que  

ser  feitos  pelo  anestesiologista.  

A  infusão  contínua  do  fármaco  visa  manter  estável  sua  concentração  no  plasma,  e  por  consequência,  nos  receptores,  

repondo  ao  compartimento  central  a  fração  das  moléculas  que  é  distribuída  aos  demais  compartimentos  ou  eliminada.  

E  assim  oferecer,  pelo  tempo  necessário  à  realização  do  procedimento,  as  condições  adequadas  de  inconsciência,  anal-­‐

gesia   e   imobilidade,   que   devem   ser   alcançadas   na   indução,   e   terminadas   na   recuperação   anestésica,   de   forma   efetiva   e  

rápida,  com  um  mínimo  de  para-­‐efeitos.66  

Fármacos   com   pequeno   volume   de   distribuição,   cujo   melhor   exemplo   é   o   remifentanil,   difundem-­‐se   pouco   pelos   di-­‐

versos   compartimentos   do   organismo,   ficando   virtualmente   restritos   ao   volume   central,   que   é   o   mais   próximo   da   bio-­‐

fase,  ou  seja,  dos  receptores.  Assim,  a  massa  adicionada  à  circulação  tem  pouca  ou  praticamente  nenhuma  “perda”  para  

os  outros  compartimentos,  e  uma  infusão  contínua,  que  ofereça  ao  compartimento  central  a  reposição  das  moléculas  

daí   eliminadas,   é   suficiente   para   manter   estável   sua   concentração   junto   aos   receptores,   no   decorrer   do   tempo.   Ajustes  

elevando   ou   reduzindo   a   taxa   de   infusão   somente   são   necessários   quando   houver   mudanças   no   contexto   de   estímulos  

vigente,   para   adequá-­‐los   às   mudanças   que   acompanham   as   diversas   fases   da   cirurgia,   não   havendo   necessidade   de  

infusão  decrescente.  

Por  outro  lado,  fármacos  com  grande  volume  de  distribuição  como  o  propofol,  difundem-­‐se  mais  pelos  diversos  com-­‐

partimentos  do  organismo,  a  ponto  de  seus  efeitos  declinarem,  cessada  ou  reduzida  a  infusão,  pela  sua  redistribuição  a  

compartimentos   periféricos.   Inclusive   acontecendo   de   forma   mais   rápida   que   sua   própria   eliminação,   sobretudo   na  

fase   inicial   de   equilíbrio   rápido,   quando   começa   a   haver   transferência   do   primeiro   ao   segundo   compartimentos.   No  

entanto,  com  o  decorrer  do  tempo,  tais  compartimentos  periféricos  tendem  a  se  equilibrar  com  o  central,  à  semelhança  

de   um   sistema   de   vasos   comunicantes.   À   medida   em   que   esse   equilíbrio   vai   se   tornando   mais   próximo,   diminui   o   gra-­‐

diente  de  concentração  do  fármaco  entre  os  compartimentos,  e,  com  isso,  se  reduz  sua  transferência  aos  mais  periféri-­‐

cos.   Ao   mesmo   tempo,   declina   a   quantidade   de   moléculas   que   necessitam   ser   adicionadas   ao   volume   central   para  

manter  estável  a  concentração  do  fármaco,  e  a  infusão  deve  ser  progressivamente  reduzida.  

Como   sua   própria   denominação   deixa   claro,   na   infusão   manualmente   controlada   os   ajustes   tem   que   ser   feitos   pelo  

anestesiologista,   o   que   na   prática   clínica   não   é   possível   executar   de   forma   precisa,   pois   demandaria   a   realização   de  

grande   quantidade   de   cálculos,   rápida   e   continuamente,   a   fim   de   estimar   as   velocidades   de   transferência   que   são   dife-­‐

rentes  entre  os  compartimentos,  e  cuja  resultante,  por  isso,  não  é  linear.  
Para  viabilizar  alguma  adequação  da  infusão  à  demanda,  foram  idealizados  regimes  de  infusão  decrescentes  para  fár-­‐

macos  como  propofol,  alfentanil  e  sufentanil,  a  fim  de  auxiliar  o  anestesiologista  a  manter  a  concentração  plasmática  

estável  durante  a  anestesia,  entre  as  concentrações  efetivas  EC  50  e  EC  95,  demonstrados  nas  Tabelas  113.1  a  113.3.10  

Uma  vez  que  se  busca  com  a  anestesia  venosa  total  explorar  a  oportunidade  de  manejar  hipnose,  analgesia  e  relaxa-­‐

mento  muscular  separadamente,  através  do  uso  de  fármacos  específicos  para  cada  um  desses  componentes,  é  no  mí-­‐

nimo  incoerente  associar  numa  mesma  solução  fármacos  com  propósitos  diferentes,  tal  como  um  hipnótico  como  pro-­‐

pofol,   e   um   analgésico   como   o   remifentanil.   Além   disso,   diluir   remifentanil   em   propofol   pode   causar   diferentes   con-­‐

centrações  de  remifentanil  ao  longo  da  seringa  e  causar  hidrólise  do  grupo  éster  do  opióide  em  solução  de  baixa  con-­‐

centração  de  remifentanil  (5  µg.mL-­‐1).1,  67  

Do   ponto   de   vista   técnico,   a   depender   das   concentrações   de   cada   um   dos   fármacos   na   solução,   há   grande   risco   de  

ocorrer  memória  intraoperatória  ou  variações  hemodinâmicas  tão  indesejadas  quanto  perigosas,  motivos  suficientes  

para  que  o  uso  dessa  mistura  de  fármacos  seja  também  considerada  má  prática,  devendo  ser  desaconselhada.1    

Idealmente   deve-­‐se   ainda   utilizar   acesso   venoso   dedicado   e   exclusivo   para   infusão   dos   anestésicos,   a   fim   de   evitar  

acidentes   com   bolus   inadvertido   pela   variação   do   fluxo   do   cristalóide   utilizado.   Quando   isso   não   é   possível,   deve-­‐se   ao  

menos  posicionar  o  divisor  de  fluxo  ou  “torneirinha”  o  mais  próximo  possível  do  acesso  venoso  do  paciente.  

Quanto  às  soluções,  é  imprescindível  que  sejam  preparadas  sob  condições  assépticas,  sobretudo  quando  se  emprega  o  

propofol,   pois   sua   apresentação   sob   a   forma   de   emulsão   lipídica,   é   em   veículo   rico   como   meio   de   cultura.   Deve-­‐se   res-­‐

tringir   ao   mínimo   a   manipulação   do   propofol,   evitando   diluí-­‐lo,   pelo   risco   de   contaminação.   Isso   reduz   também   a   pos-­‐

sibilidade  da  emulsão  tornar-­‐se  instável  com  eventual  coalescência  das  microvesículas  lipídicas,  presentes  nas  apre-­‐

sentações  comercialmente  disponíveis,  diminuindo-­‐se  assim  a  dor  à  infusão  e  alterações  de  sua  latência.68  

PROPOFOL  

O   propofol   (2,3-­‐diisopropilfenol)   é   um   alcalifenol   com   propriedades   hipnóticas,   curta   latência   e   grande   volume   de  

distribuição,   que   é   o   responsável   por   seu   rápido   término   de   ação,   em   parte   devido   a   sua   alta   lipossolubilidade.   Seu  

mecanismo   de   ação   parece   estar   na   ativação   de   receptores   do   ácido   gama   aminobutírico   (GABA)   e   modificação   da  

transmissão   glutaminérgica.   O   T1/2  ke0   do   propofol   é   de   2,6   minutos,   o   que   faz   com   que   alcance   equilíbrio   entre   o   plas-­‐

ma  e  a  biofase  após  cerca  de  8  a  10  minutos  do  início  da  infusão.  Apresenta  elevada  eliminação,  o  que  sugere  a  existên-­‐

cia  de  sítios  de  metabolismo  e  eliminação  extra-­‐hepáticos.  

Mas  o  fator  determinante  de  seu  sucesso  na  anestesia  venosa  total  é  a  sua  meia  vida  contexto  dependente  favorável  à  

infusão   contínua,   sendo   na   atualidade   o   hipnótico   de   escolha   para   anestesia   venosa   total.   Contribui   para   isso   o   fato   de  

apresentar  poucos  para-­‐efeitos,  sendo  os  mais  importantes  as  ações  vasodilatadora  e  depressora  da  função  miocárdica,  

que,  no  entanto,  são  facilmente  contornáveis  com  ajustes  da  dose,  e  raramente  inviabilizam  seu  uso.69  

Propicia  rápido  despertar  ao  término  da  infusão,  com  estado  mental  claro,  e  grande  satisfação  dos  pacientes.  Não  de-­‐

sencadeia  náuseas  e  vômitos,  e  oferece  sensação  de  bem  estar,  e  de  sono  fisiológico  e  reparador.70  

Em  AVT,  o  propofol  é  administrado  em  bolus  de  indução,  em  dose  variando  entre  2  e  2,5  mg.kg-­‐1,  que  deve  ser  reduzida  

em  idosos  para  cerca  de  1  mg.kg-­‐1,  e  elevada  para  3  mg.kg-­‐1  em  crianças.  Nestas  o  compartimento  central  chega  a  ser  

50%  maior  que  no  adulto  jovem,  enquanto  a  depuração  no  idoso  está  diminuída  em  20%.  Segue-­‐se  à  infusão  de  manu-­‐

tenção,  que  deve  começar  com  80  a  150  µg.kg-­‐1.min-­‐1  e  ser  ajustada  às  necessidades  e  características  de  cada  paciente  e  

cada  procedimento,  e  limitada  por  eventuais  variações  farmacodinâmicas,  evidenciadas  sobretudo  por  alterações  he-­‐

modinâmicas.  

No  decorrer  da  infusão,  para  oferecer  uma  concentração  plasmática  estável,  é  necessário  se     proceder  à  progressiva  

redução  da  taxa  de  infusão  ao  longo  do  tempo,  conforme  descrito  na  Tabela  113.1.  O  objetivo  é  manter  a  concentração  

ao  redor  de  3  ƞg.mL-­‐1  na  biofase,  e  evitar  hipotensão  arterial  e  alargamento  do  tempo  de  despertar,  ao  final  de  proce-­‐

dimentos  mais  demorados.  

Tanto   o   ajuste   da   dose   de   manutenção   quanto   sua   adequação   ao   tempo   de   infusão   devem,   no   entanto,   ser   sempre  

ponderados  e  reavaliados  considerando  o  contexto  vigente,  quanto  às  condições  gerais  e  hemodinâmicas  do  paciente,  e  

principalmente  em  relação  à  intensidade  do  estímulo  nociceptivo,  que  varia  muito  em  função  do  tempo  cirúrgico.  

Especificamente   quanto   a   esse   último   fator,   a   adequação   da   infusão   do   propofol   deve   ser   balizada   considerando   o   fato  

de  ser  hipnótico  quase  desprovido  de  poder  analgésico.  Assim,  é  de  suma  importância  que  a  analgesia  seja  efetivamen-­‐

te  provida  pelo  emprego  adequado  de  opioides,  ficando  a  cargo  do  propofol  apenas  a  manutenção  da  hipnose,  sua  me-­‐

lhor  habilidade.  Quando  esse  cuidado  não  é  lembrado  corre-­‐se  o  risco  de  estar  explorando  seu  para-­‐efeito  cardiode-­‐

pressor,   para   apenas   mascarar   os   efeitos   de   uma   analgesia   insuficiente,   sem,   no   entanto,   oferecer   proteção   contra  

eventuais  consequências  da  nocicepção,  como  a  ativação  simpática  e  a  liberação  de  catecolaminas  e  cortisol,  com  risco  

de  acidemia  e  hiperglicemia.71  

A  monitorização  de  efeito  do  propofol,  pelo  acompanhamento  contínuo  do  grau  de  hipnose,  através  de  índice  bispec-­‐

tral   ou   da   entropia,   por   exemplo,   torna   possível   proceder   aos   ajustes   de   forma   infinitamente   mais   segura   e   refinada.72  

Tal  prática  oferece  ganhos  relevantes  em  qualidade,  pois  a  administração  da  anestesia  pode  ser  feita  de  forma  indivi-­‐
dualizada,   adequada   ao   paciente   assistido,   o   que   é   evidenciado   por   menores   alterações   hemodinâmicas,   menor   tempo  

de   despertar,   e   redução   da   dose   total   empregada.73,  74   Mas   ainda   mais   importante   é   o   fato   de   se   poder   oferecer   um   pa-­‐

drão  de  segurança  muito  superior  quando  se  utiliza  a  monitorização  cerebral,  pois  é  comprovada  a  redução  da  inci-­‐

dência  de  consciência  e  memória  intraoperatórias,  eventos  que  podem  ter  graves  consequências,  pelo  grande  potencial  

de  causar  seqüelas.75  O  emprego  de  monitorização  de  efeito  deve,  portanto,  ser  incentivado,  sobretudo  nos  casos  de  

maior  risco,  como  em  pacientes  com  baixa  reserva  cardiovascular,  gestantes,  pacientes  em  uso  crônico  de  benzodia-­‐

zepínicos,  opióides  e  anticonvulsivantes,  e  naqueles  submetidos  a  cirurgias  com  circulação  extracorpórea.76  

Diferenças   farmacocinéticas   em   relação   ao   adulto   são   decorrência   do   maior   volume   do   compartimento   central   nas  

crianças   (9.500   mL.kg-­‐1,   contra   4.700   mL.kg-­‐1   no   adulto),   inversamente   proporcional   à   idade,   com   menor   proporção  

corporal  de  gordura.  Também  decorrem  da  maior  depuração  plasmática  (50  versus  28  mL.min-­‐1.kg-­‐1),  pela  maior  ativi-­‐

dade  enzimática  e  maior  fluxo  sanguíneo  hepático,  exceto  em  prematuros.  O  mesmo  ocorre  com  a  ligação  dos  fármacos,  

que   decresce   em   valores   absolutos,   com   a   diminuição   das   proteínas   plasmáticas   com   a   idade,   sobretudo   da   al-­‐

fa-­‐1-­‐glicoproteína  ácida  circulante.  

Na  criança  observa-­‐se  menor  sensibilidade  dos  receptores  na  biofase  ao  propofol,  ao  fentanil,  e  ao  alfentanil.  

Doses  usadas  em  adultos  podem  também  ser  insuficientes  para  alcançar  e  garantir  hipnose  efetiva  em  crianças,  devido  

ao   maior   volume   de   distribuição   e   à   maior   depuração   hepática.   Isso   foi   comprovado   pela   monitorização   cerebral   atra-­‐

vés  de  eletroencefalografia  processada  por  monitor  de  índice  bispectral  (BIS),  que  demonstrou  que  o  valor  da  cons-­‐

tante   que   descreve   a   saída   do   fármaco   da   biofase   (ke0)   decresce   com   a   idade,   variando   de   0,91   min-­‐1   aos   12   meses   de  

idade,  a  0,15  min-­‐1  aos  16  anos.    

Assim,  para  crianças  entre  4  e  12  anos  de  idade,  a  fim  de  se  obter  concentração  na  biofase  em  torno  de  3  µg.mL-­‐1,  suge-­‐

re-­‐se  bolus  seguido  de  infusão  decrescente,  de  acordo  com  a  Tabela  113.  4.    

   

REMIFENTANIL  

O   fármaco   opioide   de   introdução   mais   recente   na   anestesiologia   clínica   apresenta   características   peculiares   que   o   dis-­‐

tingue   dos   demais   agonistas   de   receptores   µ.   Exibe   ligação   éster   em   sua   molécula,   suscetível   à   quebra   por   enzimas  

esterases  plasmáticas  e  tissulares,  é  responsável  por  seu  rápido  término  de  ação,  prescindindo  de  metabolização  hepá-­‐

tica,  regra  nessa  classe  de  substâncias.77  

Em   razão   de   sua   alta   lipossolubilidade,   menor   ligação   a   proteínas   plasmáticas,   e   altíssima   afinidade   pelo   receptor,  

apresenta  rápido  início  de  ação,  com  volume  de  distribuição  extremamente  pequeno,  virtualmente  restrito  ao  compar-­‐
timento  central,  já  que  apenas  5%  das  moléculas  infundidas  chega  ao  terceiro  compartimento.  

Comportando-­‐se  dessa  forma,  difunde-­‐se  muito  pouco  pelo  organismo,  atinge  concentração  estável  muito  mais  rapi-­‐

damente  após  início  de  uma  infusão  contínua,  e  apresenta  meia-­‐vida  contexto  independente,  diferentemente  dos  de-­‐

mais  opioides  em  uso  clínico.  Independentemente  da  duração  da  infusão,  após  cerca  de  4  minutos  de  sua  interrupção  já  

há  redução  de  50%  da  concentração  que  vinha  sendo  mantida  no  plasma  e  na  biofase.  Como  exemplo,  uma  vez  que  

tenha  sido  mantida  concentração  plasmática  de  3  ƞg.mL-­‐1  no  perioperatório,  após  3  a  5  minutos  do  término  da  infusão  

haverá  retomada  da  ventilação  espontânea,  que  reaparece  abaixo  de  1,5  ƞg.mL-­‐1.78  

Tais   características   de   curta   latência,   fácil   titulação   de   efeito   e   grande   previsibilidade   tornam   seu   uso   clínico   muito  

simples  e  absolutamente  adequado  ao  regime  cirúrgico  ambulatorial.79  

Em  procedimentos  de  maior  porte  e  duração,  em  associação  ou  sucedendo  a  administração  dos  opióides  de  duração  

mais   longa,   oferece   possibilidade   de   controle   do   plano   anestésico   de   forma   efetiva   durante   períodos   transitórios   de  

maior  estimulação  nociceptiva,  graças  a  seu  rápido  início  de  ação,  com  pico  em  cerca  de  1,5  minuto.  É,  por  isso,  o  opió-­‐

ide   de   eleição   para   esse   tipo   de   evento.   Idealmente   deve   ser   administrado   continuamente   durante   o   procedimento,  

com   associação   de   pequenos   bolus   ou   de   elevação   da   taxa   de   infusão   imediatamente   antes   de   episódios   de   maior   esti-­‐

mulação  nociceptiva,  como  tração  de  vísceras  ou  peritônio.80,  81  

Como   agente   analgésico   único,   em   anestesia   geral   para   procedimentos   que   demandam   despertar   intraoperatório,  

permite  grande  controle  do  plano  anestésico,  sobretudo  em  associação  com  o  propofol.82  

Como  não  tem  efeito  residual,  é  destituído  também  de  analgesia  pós-­‐operatória,  que  tem  que  ser  planejada  e  provida  

com  a  devida  antecedência,  sempre  que  for  prevista  dor.83  

Apresenta  alguns  inconvenientes  pela  forma  breve  sendo  os  mais  relevantes  as  alterações  hemodinâmicas,  sobretudo  

hipotensão   arterial   e   bradicardia,   e   a   eventual   rigidez   torácica,   consequentes   não   só   à   dose   mas   principalmente   ao  

emprego  de  bolus  na  indução.  Esse  tem  ficado  restrito  às  indicações  de  indução  em  sequência  rápida,  e  aos  pacientes  

jovens  e  hígidos.84  Tem  sido  substituído  por  infusão  iniciada  com  taxa  de  cerca  de  0,5  µg.kg-­‐1.min-­‐1,  que  em  3  minutos  

produz  concentração  efetiva  ao  redor  de  6  ƞg.ml-­‐1,  suficiente  para  intubação  traqueal.  E  então  reduzida,  de  acordo  com  

as  características  do  paciente  e  do  procedimento.84  

Em   associação   com   o   propofol,   detém   a   maior   sinergia   entre   os   opióides,   podendo   (e   devendo)   ter   sua   taxa   de   infusão  

reduzida  em  até  50%.10  

Para  manutenção  da  AVT,  o  ajuste  da  dose  pela  idade  é  tão  ou  mais  importante  do  que  pelo  peso,  pois  seu  efeito,  função  

da  concentração  na  biofase,  é  alterado  radicalmente  por  variações  do  volume  de  distribuição,  ou  seja,  pelo  tamanho  do  
compartimento  central,  cerca  de  20%  menor  no  idoso  e  até  50%  maior  no  recém  nascido,  em  relação  ao  adulto  jovem.  

Também  a  depuração  pode  estar  reduzida  em  30%  no  idoso  e  elevada  em  20%  na  criança,  na  mesma  comparação.85  

Por  tudo  isso,  a  dose  de  manutenção  no  idoso  deve  ser  um  terço  da  usada  no  adulto  jovem,  e  na  criança  até  2  anos,  

100%  maior.86  

Pelo   fato   de   induzir   modificações   nos   receptores,   com   risco   de   hiperalgesia   pós-­‐operatória,   não   se   recomendam   doses  

de  manutenção  acima  de  0,5  µg.kg-­‐1.min-­‐1,  exceto  por  breves  períodos.87  

Remifentanil   exibe   pequeno   volume   de   distribuição,   que   em   muito   se   deve   ao   fato   de   ficar   praticamente   restrito   ao  

compartimento  central.  Por  isso  teria  sua  farmacocinética  pouco  influenciada  pelas  modificações  da  compleição  cor-­‐

poral,   decorrentes   da   maturidade   e   da   velhice.   Mas   à   medida   em   que   também   o   compartimento   central   é   maior   em  

crianças,  há  necessidade  de  se  elevar  a  dose  utilizada  em  até  100%,  principalmente  durante  o  primeiro  ano  de  vida.  

Assim   como   no   adulto,   não   há   necessidade   de   se   proceder   a   reduções   da   taxa   de   infusão   de   remifentanil   com   o   decor-­‐

rer  do  tempo,  pois  não  há  migração  do  fármaco  para  os  compartimentos  periféricos.  Cuidado  importante,  rotina  em  

anestesia  pediátrica,  deve  ser  tomado  quanto  à  diluição  do  fármaco,  pois  apesar  de  os  dispositivos  de  infusão  terem  

atingido  satisfatório  nível  de  precisão,  qualquer  resíduo  do  fármaco,  remanescente  nas  linhas  de  infusão  ou  em  suas  

ramificações,   pode   provocar   acidentes   com   graves   consequências,   ainda   piores   se   for   empregada   solução   com   mais   de  

25  µg.mL-­‐1.88  

ALFENTANIL  

Congênere   dos   opióides   sintéticos   utilizados   na   rotina   diária   da   anestesiologia   clínica,   o   alfentanil   exibe   depuração  

menor  do  que  o  do  fentanil,  mas,  por  ser  menos  lipossolúvel  que  este,  e  que  o  sufentanil,  apresenta  menor  volume  de  

distribuição,  ficando,  à  semelhança  do  remifentanil,  mais  restrito  ao  compartimento  central,  de  onde  é  eliminado  por  

metabolização  hepática  com  relativa  rapidez.69  

Sua   latência   também   é   das   mais   curtas,   pois   em   pH   fisiológico   tem   90%   de   suas   moléculas   na   forma   não-­‐ionizada,  

prontas   para   ligação   aos   receptores   na   biofase,   o   que   proporciona   pico   de   ação   em   cerca   de   2   minutos,   como   pode   ser  

visto  na  Tabela  113.5.  

Dessa  forma,  combinando  curta  latência  com  rápida  recuperação,  presta-­‐se  à  indução  e  manutenção  de  anestesia  geral  

sob  infusão  contínua,  oferecendo  facilidade  de  titulação  do  plano  anestésico  e  segurança  no  pós-­‐operatório.89  

Diferentemente   do   remifentanil,   pode   ser   usado   em   bolus   na   indução   com   relativa   segurança,   desde   que   se   ajuste   a  

dose  em  função  de  idade  e  estado  geral  do  paciente.  Sua  sinergia  com  propofol  é  da  ordem  de  25%,  e  também  deve  ser  
considerada  no  cálculo  da  dose  de  indução.10  

Adultos  jovens  requerem  em  torno  de  50  µg.kg-­‐1  na  indução  anestésica,  enquanto  em  idosos  esta  dose  deve  ser  redu-­‐

zida  em  50%.  Crianças,  por  apresentarem  maior  volume  central,  podem  demandar  até  70  µg.kg-­‐1.  Para  manutenção,  a  

infusão   deve   ser   titulada   de   acordo   com   a   intensidade   do   estímulo   nociceptivo   e   a   eventual   associação   de   fármacos  

adjuvantes,  entre  0,3  e  2  µg.kg-­‐1.min-­‐1.65  

A  interrupção  da  infusão  deve  ser  feita  antecedendo  a  conclusão  do  procedimento  em  cerca  de  10  a  20  minutos,  pois  

sua  meia  vida  contexto  dependente  é  maior  que  a  do  remifentanil,  e  maior  também  que  a  do  sufentanil,  até  cerca  de  

600  minutos  de  infusão.66,  90  

Apesar   de   viável   e   fácil   na   prática   diária,   a   infusão   contínua   de   alfentanil   para   manutenção   da   AVT   não   apresenta   van-­‐

tagens  sobre  a  realizada  com  remifentanil,  e  é  mais  onerosa,   devido  ao  custo  por  ampola,  à  potência  relativa  do  fárma-­‐

co,   e   à   apresentação   disponível   em   nosso   meio.   Não   oferece   ganhos   em   analgesia   residual   pós-­‐operatória,   talvez   o  

ponto   fraco   do   remifentanil,   apenas   com   a   vantagem   de   determinar   menor   labilidade   hemodinâmica   na   indução.   O  

controle  do  plano  anestésico,  no  entanto,  é  inferior  ao  que  se  obtém  com  o  uso  do  remifentanil,  que  apresenta  facilida-­‐

de  ímpar  na  titulação  do  efeito.91  

Na   concentração   de   0,5   mg.mL-­‐1,   a   forma   comercializada   é   adequada   ao   uso   em   bolus   fracionados,   para   se   corrigir  

eventuais   alterações   do   plano   anestésico,   ou,   idealmente,   evitar   que   aconteçam,   quando   o   bolus   antecede   elevação  

transitória  da  estimulação  nociceptiva.  Doses  de  0,5  a  1  mg  são  efetivas  no  controle  imediato  de  eventual  superficiali-­‐

zação  inesperada  do  plano  anestésico.89  

SUFENTANIL  

Sendo  duas  vezes  mais  lipossolúvel  que  o  fentanil,  era  de  se  esperar  que  o  sufentanil  apresentasse  volume  de  distri-­‐

buição   maior,   difundindo-­‐se   mais   pelos   compartimentos,   depositando-­‐se   muito   no   tecido   gorduroso,   de   onde,   retor-­‐

nando  por  mais  tempo,  teria  duração  de  ação  maior.  

Mas  não  é  isso  o  que  acontece,  pois  exibe  também  a  maior  taxa  de  ligação  a  proteínas  plasmáticas  dentre  os  opióides  

em   uso   clínico   atualmente,   o   que   limita   seu   volume   de   distribuição,   e   sua   deposição   em   gorduras.   Além   disso,   tem   de-­‐

puração  hepática  superior  ao  do  fentanil,  o  segundo  opióide  mais  lipossolúvel  em  uso  clínico  (Tabela  110.5).  

E  são  justamente  essas  duas  características:  menor  volume  de  distribuição  e  maior  depuração,  que  o  tornam  elegível  

para  infusão  contínua,  diferentemente  do  fentanil,  pois  fazem  com  que  seu  tempo  de  meia-­‐vida  contexto  dependente  se  

mantenha   favorável,   à   medida   em   que   o   prolongamento   de   seus   efeitos   com   a   infusão   contínua   é   relativamente   pe-­‐
queno,   e   não   inviabiliza   a   administração   por   horas,   para   manutenção   da   anestesia.   Sua   maior   lipossolubilidade   não  

atrapalha  o  uso  em  infusão  prolongada,  ou  mesmo  em  bolus  fracionados  e  repetidos  ao  longo  do  procedimento.69  

Porém,   a   disponibilidade   de   suas   moléculas   na   forma   não   ionizada   em   pH   fisiológico   –   apenas   20%,   contra   90%   de  

alfentanil  e  70%  de  remifentanil  –  faz  com  que  sua  latência  seja  maior  até  que  a  do  fentanil,  demandando  cerca  de  5  

minutos  para  alcançar  pico  plasmático,  após  bolus  de  indução.    

Para  indução  de  anestesia  geral  utiliza-­‐se  doses  de  0,5  a  1  µg.kg-­‐1,  de  acordo  com  as  características  do  paciente,  além  de  

porte  e  duração  do  procedimento.89  

Novas   doses   menores   podem   ser   associadas   no   decorrer   da   cirurgia,   a   fim   de   manter   sua   concentração   plasmática   em  

níveis  efetivos,  à  medida  em  que  vai  sendo  metabolizado,  sem  tanto  comprometimento  do  tempo  de  recuperação,  co-­‐

mo  poderia  acontecer  com  o  fentanil.  

Se  a  opção  é  por  oferecer  concentração  plasmática  estável,  com  maior  controle  do  plano  anestésico,  doses  de  indução  

de  0,3  a  0,5  µg.kg-­‐1  devem  ser  seguidas  de  infusão  de  0,3  a  0,6  µg.kg-­‐1.h-­‐1,  reajustadas  sempre  conforme  as  necessidades  

da  anestesia.65  

Para  evitar  alargamento  do  tempo  de  recuperação,  pode-­‐se  proceder  a  reduções  periódicas  da  taxa  de  infusão  no  de-­‐

correr  do  tempo  (Tabela  113.3),  sobretudo  em  procedimentos  muito  prolongados,  interrompendo-­‐a  com  antecedência  

de  20  a  40  minutos  do  término  do  procedimento.66  

A  maioria  dos  autores  considera  as  apresentações  disponíveis  comercialmente  muito  concentradas  para  infusão  con-­‐

tínua,  e  sugerem  o  uso  de  solução  com  5  µg.ml-­‐1.  

Um  estudo  comparou  MCI  de  sufentanil  e  remifentanil  em  cirurgias  videolaparoscópicas  e  concluiu  que  sabendo  ma-­‐

nejar  corretamente  o  sufentanil,  o  tempo  de  despertar  foi  semelhante  entre  os  grupos  e  a  incidência  de  dor  pós  opera-­‐

tória  foi  menor  nos  pacientes  que  receberam  sufentanil.92      

 
INFUSÃO  ALVO-­‐CONTROLADA  –  TARGET-­‐CONTROLLED  INFUSION  (TCI)  
 
DEFINIÇÃO  
A  infusão  alvo-­‐controlada  é  um  tipo  de  infusão  na  qual  o  usuário  define  a  concentração  do  fármaco  (dose-­‐alvo)  em  

um   determinado   compartimento   corporal   (plasma   ou   biofase)   e   o   sistema   de   infusão,   através   de   um   modelo   farma-­‐

cocinético   e   constante   ke0   acoplado   a   uma   bomba   de   infusão,   varia   a   taxa   de   vazão   para   atingir   rapidamente   e   man-­‐

ter  constante  a  concentração  do  fármaco  predefinida  pelo  usuário.  

HISTÓRICO  
Em  1968,  Kruger-­‐Thiemer  descreveu  uma  abordagem  teórica  para  atingir  e  manter  uma  concentração  plasmática  es-­‐

tável  baseada  em  modelo  farmacocinético  bicompartimental.93  Ele  mostrou  que  para  atingir  uma  concentração  plas-­‐

mática  estável  era  necessária  primeiramente  uma  dose  em  bolus  para  “preencher”  o  volume  de  distribuição  inicial,  e  

uma   infusão   para   compensar   a   eliminação   do   fármaco   e   sua   distribuição   aos   compartimentos   periféricos.   Posterior-­‐

mente,   Vaughan   e   Tucker94   desenvolveram   a   primeira   aplicação   clínica   dessa   teoria:   o   sistema   CATIA   (Compu-­‐

ter-­‐Assisted  Total  Intravenous  Anesthesia).  

O  método  desenvolvido  por  esses  pioneiros,  baseado  em  modelo  bicompartimental,  ficou  conhecido  como  método  

BET   (Bolus,   Elimination,   Transfer).   Nesse   método   era   administrada   uma   dose   inicial   em   bolus,   para   preencher   o  

compartimento  central,  seguido  por  duas  infusões:  uma  para  compensar  a  eliminação  e  outra  para  manter  a  redis-­‐

tribuição  do  fármaco.  Uma  proporção  fixa  da  quantidade  total  do  fármaco  no  compartimento  central  é  eliminada  por  

unidade   de   tempo,   portanto,   esse   declínio   da   concentração   do   fármaco   pode   ser   reposto   por   uma   taxa   de   infusão  

constante.   Em   contrapartida,   certa   quantidade   de   fármaco   é   distribuída   do   compartimento   central   aos   comparti-­‐

mentos   periféricos,   e   esse   declínio   é   exponencial.   Então,   para   repor   o   declínio   ocorrido   pela   distribuição,   é   necessá-­‐

ria  uma  infusão  com  taxa  de  infusão  exponencial.  A  somatória  dessas  duas  infusões  é  naturalmente  uma  infusão  com  

taxa  decrescente.  

Posteriormente,  foi  demonstrado  que  a  maioria  dos  fármacos  venosos  se  adéqua  melhor  ao  modelo  farmacocinético  

tricompartimental.   Algoritmos   apropriados   ao   modelo   tricompartimental   têm   sido   propostos   por   vários   autores,  

tendo  como  alvo  a  concentração  plasmática  ou  a  concentração  no  local  de  ação.95-­‐98  

No  início  da  década  de  1990,  vários  programas  para  infusão  alvo-­‐controlada  foram  desenvolvidos  em  diversos  cen-­‐

tros   (STANPUMP,   STELPUMP,   RUGLOOP,   ANESTFUSOR)   e   estão   disponíveis   pela   internet,   assim   como   programas  

simuladores  da  farmacocinética,  como  o  TIVA  Trainer,  IVA-­‐SIM,  dentre  outros.  

Somente  em  1996,  é  que  o  primeiro  sistema  para  infusão  alvo-­‐controlada  (Diprifusor  –  Astra-­‐Zeneca)  foi  validado  

comercialmente.97   Hoje   esse   sistema   existe   em   muitos   países,   exceto   nos   EUA.   Esse   sistema   só   funciona   com   uma  

seringa  previamente  preenchida  com  propofol  a  1%  ou  2%,  comercializada  pelo  fabricante.    

Até   recentemente,   o   propofol   comercializado   por   outros   laboratórios   não   podia   ser   utilizado   para   realização   de  

infusão   alvo-­‐controlada.   Entretanto,   com   o   desenvolvimento   de   segunda   geração   de   sistemas   com   infusão   al-­‐

vo-­‐controlada,  os  chamados  de  “Open-­‐TCI”  (Alaris  Asena  PK   –  Alaris  Medical  System,  Base  Primea  –  Fresenius-­‐Kabi,  

Agilia  –  Fresenius-­‐Kabi,  Space  –  BBraun  e  ST7000  -­‐  Samtronic),  propofol  de  qualquer  marca  e  até  mesmo  opioides  
podem  ser  utilizados  para  realização  de  infusão  alvo-­‐controlada.    

COMPONENTES  
Os   componentes   básicos   de   qualquer   sistema   de   infusão   alvo-­‐controlada   são:   uma   interface   com   o   usuário,   um  

computador  com  um  ou  mais  microprocessadores  e  uma  bomba  de  infusão.  

A  interface  permite  ao  usuário  adicionar  os  dados  do  paciente  (idade,  sexo,   peso  e  altura)  e  definir  a  dose   alvo  dese-­‐

jada   através   de   uma   tela   gráfica   ou   numérica.   Também   informa   a   taxa   e   o   tempo   de   infusão,   a   concentração   plasmá-­‐

tica  e  o  local  de  ação  prevista.  

O  microprocessador  controla  a  interface  e  a  bomba  de  infusão,  aceita  e  inclusão  de  dados  e  instruções  dadas  pelo  

usuário,   realiza   cálculos   matemáticos   do   modelo   farmacocinético   e   aciona   alarmes   caso   aconteça   algum   problema  

(desconexão  da  seringa,  fim  da  solução,  falta  de  energia,  etc.).  

A  bomba  de  seringa  incorporada  ao  sistema  é  capaz  de  alcançar   taxas  de  infusão  de  até  1200  mL.h-­‐1  e  com  uma  pre-­‐

cisão  de  0,1  mL.h-­‐1.  

INFUSÃO  ALVO-­‐CONTROLADA  VERSUS  INFUSÃO  MANUALMENTE-­‐CONTROLADA  

Em   linhas   gerais,   os   sistemas   de   infusão   alvo-­‐controlada   são   programados   com   o   modelo   farmacocinético,   o   qual,  

matematicamente,  descreve  a  distribuição  e  eliminação  do  fármaco.  

Quando   o  anestesiologista  aumenta  a  dose-­‐alvo,  o  sistema  administra  uma  rápida   infusão   (bolus)   para  rapidamente  

preencher   o   compartimento   central,   alcançando   a   concentração   (dose-­‐alvo)   desejada.   A   quantidade   de   fármaco  

infundida  é  calculada  de  acordo  com  o  volume  sanguíneo  estimado  do  compartimento  central  e  pela  diferença  entre  

a  concentração  atual  calculada  e  a  concentração-­‐alvo  desejada.    

Uma  vez  que  a  concentração  calculada  alcançou  a  dose-­‐alvo  desejada,  o  sistema  interrompe  a  infusão  rápida  e  inicia  

uma   infusão   com   taxa   mais   lenta   e   gradualmente   decrescente,   com   o   objetivo   de   repor   o   fármaco   que   será   distribu-­‐

ído  e  eliminado.  

Em   contrapartida,   quando   o   anestesiologista   diminui   a   dose-­‐alvo,   o   sistema   de   infusão   interrompe   a   infusão   e   espe-­‐

ra   até   a   concentração   calculada   atingir   a   nova   dose-­‐alvo.   A   taxa   pela   qual   a   concentração   calculada   declina,   depende  

da  taxa  de  eliminação  do  fármaco  e  do  gradiente  entre  a  concentração  no  compartimento  central  e  nos  periféricos.  

Quando  a  concentração  calculada  pelo  sistema  alcança  a  nova  dose-­‐alvo,  a  infusão  é  religada  numa  taxa  mais  lenta  e  

gradualmente  decrescente.99  

Como   se   pode   observar   (Figura   113.3),   a   concentração   desejada   do   fármaco   é   alcançada   o   mais   rápido   possível,  

tanto   para   cima   como   para   baixo.   A   anestesia   é   uma   das   poucas   áreas   dentro   da   Medicina   onde   é   importante   variar  
rapidamente   a   concentração   no   plasma   e,   consequentemente   em   seu   local   de   ação,   para   se   obter   o   mais   precoce-­‐

mente  possível  o  efeito  farmacodinâmico  desejado.  

A  infusão  manualmente  controlada  é  aquela  onde  a  taxa  de  infusão  é  fixa  (mL.h-­‐1,  µg.kg-­‐1.min-­‐1,  mg.kg-­‐1.h-­‐1)  e  o  usuá-­‐

rio  manualmente  altera  essa  taxa  de  infusão.  Quando  fármacos  são  administrados  sob  taxa  de  infusão  fixa,  a  concen-­‐

tração   plasmática   aumenta   lentamente   e   só   atinge   um   platô   ou   estado   de   equilíbrio   (steady-­‐state)   depois   de   um  

longo  tempo.  No  caso  do  propofol,  mesmo  após  12  horas  de  infusão,  a  concentração  plasmática  continua  a  subir.  Isso  

acontece   porque   é   necessário   até   24   horas   para   que   o   fármaco   se   equilibre   em   todos   os   tecidos   corporais.   Para   a  

morfina,   fentanil   e   midazolam   esse   tempo   para   o   estado   de   equilíbrio   é   mais   longo   ainda.   Então,   mesmo   grandes  

alterações  na  taxa  de  infusão  desses  fármacos,  não  se  observam  alterações  da  concentração  plasmática  de  maneira  

rápida  e  significativa.  Existe  um  longo  intervalo  de  tempo  entre  alterar  a  taxa  de  infusão,  aumentar  a  concentração  

plasmática,  consequentemente,  alterar  a  concentração  no  seu  local  de  ação  e  obter  o  efeito  clínico  desejado.  Geral-­‐

mente,  esse  atraso  não  é  aceitável.  

Quando  o  anestesiologista  deseja  aumentar  rapidamente  a  concentração  plasmática  de  um  fármaco  dentro  de  uma  

infusão   manualmente-­‐controlada,   ele   pode   administrar   um   bolus,   porém,   é   difícil   julgar   o   tamanho   do   bolus   apro-­‐

priado.   Similarmente,   se   ele   deseja   diminuir   a   concentração   plasmática   de   um   fármaco   rapidamente,   ele   pode   desli-­‐

gar  a  infusão  e  religar.  Mas  quanto  tempo  deixar  desligada?  E  se  por  algum  motivo  esquecermos  de  religar?  

Por  esses  motivos  é  que  a  infusão  alvo-­‐controlada  ficou  tão  popular  entre  os  anestesiologistas.  O  seu  fácil  manuseio,  

alto   grau   de   previsibilidade   do   efeito   anestésico   e   menor   número   de   ajustes,   a   tornou   técnica   gold-­‐standart   para  

realização  de  AVT.100,  101  

Recente  guideline  da  Association  of  Anaesthesia  e  da  Society  for  Intravenous  Anaesthesia,  recomenda  o  uso  de  infusão  

alvo-­‐controlada  quando  se  utilizar  propofol  para  manutenção  de  anestesia  geral.1    

Um  estudo  comparou  o  uso  do  remifentanil  em  MCI  e  TCI  em  pacientes  submetidos  a  cirurgia  cardíaca.  Os  pacientes  

que  receberam  remifentanil  via  TCI  consumiram  menos  remifentanil  em  relação  pacientes  que  receberam  remifen-­‐

tanil  via  MCI  (3,6  e  5,3  mg,  respectivamente).  Consequentemente,  os  pacientes  do  grupo  TCI  tiveram  menos  hipe-­‐

ralgesia  no  pós  operatório,  apesar  do  consumo  de  morfina  ser  semelhante  nas  primeiras  44  horas.102  

Figura  113.3  –  Infusão  alvo-­‐controlada  plasma  de  propofol  (modelo  de  Marsh).  Vermelho:  concentração  plasmática;  verde:  concen-­‐
tração  no  local  de  ação;  barras  brancas:  velocidade  de  infusão.  
ENTRA  FIGURA  110.3  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  
 

MODELOS  FARMACOCINÉTICOS  
Modelo  farmacocinético  é  um  modelo  matemático  usado  para  prever  a  concentração  plasmática  de  um  fármaco  após  
uma   dose   em   bolus   ou   durante   uma   infusão.   Tipicamente,   esses   modelos   são   desenvolvidos   pela   mensuração   da  

concentração   plasmática   (arterial   ou   venosa)   de   um   fármaco   após   uma   dose   em  bolus   ou   infusão,   num   determinado  

grupo  de  pacientes  ou  voluntários.  Então,  usando  uma  abordagem  estatística  padrão  e  um  programa  de  computador  

(NONMEM,  por  exemplo),  estimam-­‐se  os  parâmetros  do  modelo  nessa  população.99  

Modelos  bi  ou  tricompartimentais  têm  sido  usados  para  descrever  o  comportamento  de  vários  agentes  venosos  com  ra-­‐

zoável  precisão.  É  comum  haver  vários  modelos  descritos  para  cada  fármaco  venoso.  O  modelo  farmacocinético  descreve  

o   número   de   compartimentos   e   seus   respectivos   volumes,   a   taxa   de   eliminação   e   a   taxas   de   transferência   do   fármaco  

entre  os  diversos  compartimentos.  

Por  convenção,  o  compartimento  na  qual  é  injetado  o  fármaco  é  chamado  de  compartimento  central  (V1  ou  Vc)  ou  

volume  de  distribuição  inicial.  O  segundo  compartimento  (V2)  é  chamado  de  compartimento  de  redistribuição  rá-­‐

pida,  porque  existe  uma  rápida  distribuição  do  fármaco  entre  V1  e  V2.  O  terceiro  compartimento  (V3)  é  chamado  de  

compartimento   de   redistribuição   lenta,   porque   existe   uma   distribuição   lenta   entre   V1   e   V3.   A   somatória   de   V1,   V2   e  

V3  é  o  volume  de  distribuição  no  estado  de  equilíbrio  (Vdss).  

As   taxas   intercompartimentais   são   taxas   constantes   descritas   por   unidade   de   tempo   (min-­‐1   ou   h-­‐1).   Por   convenção  

usam-­‐se  os  símbolos  k10  para  descrever  a  taxa  de  eliminação,  assim  como  os  símbolos  k12,  k21,  k13  e  k31  são  usados  para  

descrever  as  constantes  entre  V1  e  V2,  V2  e  V1,  V1  e  V3  e  entre  V3  e  V1,  respectivamente  (Figura  113.4).  

Por   outro   lado,   depuração   descreve   o   volume   (de   um   compartimento)   o   qual   é   extraído   (eliminado)   durante   uma  

unidade  de  tempo.  Geralmente  sua  unidade  é  mL.min-­‐1  ou  mL.h-­‐1.  Se  o  volume  do  compartimento  e  as  constantes  são  

conhecidos,  então  facilmente  se  calcula  a  depuração:    

 

Depuração  de  eliminação  =  V1  x  k10  

Depuração  2  =  V2  x  k21  

Depuração  3  =  V3  x  k31  

 

É  importante  relembrar  que  a  concentração  plasmática  do  fármaco  mostrada  pela   interface  do  sistema  de  infusão  

alvo   controlada   é   somente   uma   concentração   prevista   pelo   modelo   farmacocinético.   Em   1992,   Varvel,   Donoho   e  

Shafer103  propuseram  alguns  critérios  de  avaliação  da  previsibilidade  dos  modelos  farmacocinéticos.  Estes  critérios  

são:  

MDPE:  medida  do  desempenho  de  erro  (medida  do  viés)  

MDAPE:  medida  absoluta  do  desempenho  de  erro  (medida  da  imprecisão)  

Wobble:  medida  da  variabilidade  intra  individual  

Divergência:  medida  da  tendência  de  erro  (tamanho  e  magnitude)  durante  o  tempo  

Um  sistema  de  infusão  alvo-­‐controlada  juntamente  com  seu  modelo  farmacocinético  é  considerável  aceitável  quan-­‐

do  o  MDPE  e  o  MDAPE  estão  entre  10%  a  20%  e  20%  a  40%,  respectivamente.  Portanto,  quando  o  erro  é  positivo  

indica  que  o  modelo  subestima  a  concentração  do  fármaco,  e  quando  o  erro  é  negativo  o  modelo  superestima  a  con-­‐

centração  do  fármaco.  

Numa  primeira  análise,  esses  números  podem  indicar  uma  discrepância  muito  grande  entre  a  concentração  prevista  

e  a  concentração  plasmática  real  do  fármaco.  Entretanto,  mesmo  com  analisador  de  gases,  estudos  mostram  que  a  

diferença  entre  a  concentração  de  isoflurano  exalado  e  sua  concentração  arterial  mensurada  pode  haver  um  erro  de  

até  20%.104,  105  

Figura  113.4  –  Modelo  Tricompartimental  

ENTRE  FIGURA  110.4  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  
 
Obs.:  Ve  (local  de  ação)  é  localizado  dentro  do  V1.  
 

PROPOFOL  
 
ADULTOS  
Os  dois  principais  modelos  farmacocinéticos  são  os  modelos  descritos  por  Marsh  e  col.106  e  Schnider  e  col.107  

O   modelo   farmacocinético   mais   conhecido   entre   os   anestesiologistas   é   o   modelo   de   Marsh.   Este   modelo   é   uma  

adaptação   do   artigo   original   publicado   por   Gepts   e   col.108  Nele,  o   volume   do   compartimento   central   é   uma   função  

linear  do  peso  do  paciente  e  as  constantes  intercompartimentais  são  fixas.  

Muitos   estudos   têm   demonstrado   que   a   idade,   sexo,   altura,   modo   de   administração   (bolus   ou   infusão)   e   local   da  

retirada  de  amostras  sanguíneas  (veia  ou  artéria)  pode  influenciar  nos  parâmetros  do  modelo  farmacocinético.    

Schuttler  e  Ihmsen109  analisaram  dados  de  vários  estudos  de  farmacocinéticos  em  adultos  e  crianças  e  desenvolve-­‐

ram  um  modelo  incorporando  todos  os  fatores  aferidos  e  validaram  para  pacientes  de  todas  as  idades.  

Schnider  e  col.107  desenvolveram  um  modelo  farmacocinético  no  qual  o  V1  é  fixo,  a  idade  é  uma  covariável  no  cálculo  

de  V2  e  da  Depuração  2  e  o  peso,  altura  e  massa  magra  são  covariáveis  para  cálculo  da  depuração  de  eliminação.  

A  maioria  dos  estudos  mostra  que   o  modelo  de  Marsh  tende  a  subestimar  a  concentração  plasmática  real  (viés  posi-­‐
tivo).  Nesses  estudos  a  MDPE  e  a  MDAPE  variaram  entre  –7%  e  23%  e  entre  18  e  30%,  respectivamente.  A  previsibi-­‐

lidade  é  maior  quando  se  reduz  a  dose-­‐alvo,  ou  seja,  quando  não  está  infundindo  propofol.110-­‐112    

Com  objetivo  de  melhorar  o  desempenho  do  modelo  de  Marsh,  White  e  cols.  introduziram,  além  do  peso,  o  sexo  e  a  

idade  como  variáveis  para  cálculo  do  V1  e  da  depuração.113  Com  isso,  o  MDPE  e  a  MDAPE  foram  de  3.2%  e  18,3%,  

respectivamente.  No  Brasil,  o  sistema  ST7000  da  Samtronic  foi  inovador  em  introduzir  esse  modelo  de  propofol  no  

seu  sistema.  

Em  pacientes  obesos,  a  escolha  do  peso  a  ser  informada  ao  modelo  de  Marsh  altera  o  seu  desempenho  e  isso  ainda  é  

assunto  controverso.  Na  prática  clínica,  se  o  peso  corporal  total  for  informado  ao  sistema  TCI,  no  modelo  de  Marsh  

os   pacientes   obesos   mórbidos   receberam   na   indução   uma   sobredose   de   propofol,   podendo   resultar   em   eventos  

hemodinâmicos  adversos.  Essa  observação  provavelmente  resulta  no  fato  que  o  V1  não  está  significativamente  au-­‐

mentado  nos  pacientes  obesos,  então  a  dose-­‐alvo  de  indução  (bolus  inicial  fornecido  pelo  sistema  TCI)  deve  ser  rela-­‐

cionado   com   o   peso   de   massa   magra.   Entretanto,   durante   a   manutenção   quando   a   dose   é   calculada   pelo   peso   de  

massa  magra,  a  dose-­‐alvo  deve  ser  aumentada  significativamente  durante  a  infusão,  pois  a  dose-­‐alvo  de  manutenção  

está  melhor  correlacionada  com  o  peso  corporal  total.114  Esse  fato  foi  demonstrado  num  estudo  no  qual  os  pesqui-­‐

sadores  utilizaram  o  peso  corporal  corrigido  (fórmula  de  Servin)  no  modelo  de  Marsh.  A  previsão  desse  modelo  foi  

boa   durante   os   20   minutos   iniciais,   entretanto   após   40   minutos   a   previsibilidade   do   modelo   piorou   consideravel-­‐

mente.115  Nesse  mesmo  estudo,  quando  se  utiliza  o  peso  real  do  paciente,  a  MDPE  é  de  -­‐6,21%,  entretanto,  quando  

se  utiliza  o  peso  corporal  corrigido,  a  medida  do  viés  é  -­‐32,6%.  Já  os  valores  de  MDAPE,  wobble  e  divergência  per-­‐

manecem  semelhantes.115  Entretanto,  estudo  mais  recente,  demonstrou  que  a  utilização  do  peso  corporal  corrigido  

melhora   o   desempenho   do   modelo   de   Marsh,   melhorando   a   previsão   da   concentração   plasmática.116   Modelos   far-­‐

macocinéticos  mais  específicos  e  exclusivos  para  essa  população  foram  desenvolvidos.116-­‐118.  Entretanto,  esses  mo-­‐

delos  não  estão  disponíveis  para  o  uso  em  nenhum  sistema  de  infusão  alvo-­‐controlada  comercial  no  Brasil.  

Em  pacientes  idosos  (56  e  80  anos)  a  MDPE  e  a  MDAPE  do  modelo  de  Marsh  foram  similares  aos  pacientes  mais  jo-­‐

vens,  entretanto,  nos  pacientes  mais  idosos  a  variação  dentro  do  grupo  foi  maior,  chegando  ser  84%  em  um  pacien-­‐

te.111  Talvez  por  usar  a  idade  e  a  massa  magra  como  covariáveis,  o  modelo  de  Schnider  e  col.  seja  mais  apropriado  para  

essa  população.  Entretanto,  nenhum  estudo  formal  sobre  o  desempenho  da  previsibilidade  do  modelo  de  Schnider  e  

col.  foi  realizado  (Tabela  110.6).  

Mais  recentemente,  um  novo  modelo  farmacocinético-­‐farmacodinâmico  de  propofol  foi  desenvolvido  utilizando  mais  

de  30  estudos  prévios  que  tinha  o  índice  bispectral  como  desfecho.  Esse  estudo  abrangeu  um  população  bastante  he-­‐
terogênia,   sendo   recomendado   para   pacientes   com   qualquer   faixa   de   idade   e   peso,   tanto   para   anestesia   geral   ou   seda-­‐

ção.119   Esse   modelo   utilizou   em   seu   algoritmo   as   seguintes   variáveis:   idade,   idade   pós-­‐menstrual,   peso,   altura,   sexo   e   a  

presença  ou  não  de  fármacos  anestésicos  concomitantes  (por  exemplo,  remifentanil).  De  maneira  geral,  o  desempenho  

farmacocinético   na   previsão   da   concentração   plasmática   do   propofol   foi   superior   em   relação   a   outros   modelos   já   exis-­‐

tentes.  Infelizmente,  esse  modelo  não  está  disponível  em  nenhum  sistema  de  infusão  comercial.    

CRIANÇAS  
 
No  início  dos  anos  1990,  a  precisão  do  modelo  de  Marsh  foi  estudada  em  20  crianças  e  foi  demonstrado  que  a  con-­‐

centração   predita   era   maior   que   a   concentração   plasmática   real   (MDPE   -­‐20%)106   Outros   autores   encontraram   re-­‐

sultados  semelhantes,  mostrando  que  a  farmacocinética  do  propofol  entre  crianças  e  adultos  é  diferente.120,  121  

O   modelo   de   Marsh   foi   revisado   e   estabelecido   um   modelo   específico   para   criança   (o   tamanho   do   compartimento   cen-­‐

tral  foi  aumentado,  permanecendo  uma  função  linear  em  relação  ao  peso  corporal).  Com  isso,  a  precisão  do  modelo  

melhorou  e  o  viés  diminuiu  (MDAPE  21,5%  e  MDPE  -­‐0,1%).  Desde  então,  modelos  farmacocinéticos  específicos  para  

essa  população  foram  desenvolvidos.  Os  dois  modelos  mais  conhecidos  são  o  modelo  de  Kataria  e  col.122  e  o  modelo  

Paedfusor  (Tabela     113.7)  .123  

O  modelo  de  Kataria  e  col.  é  baseado  num  modelo  tricompartimental  para  crianças  entre  3  e  11  anos.  Neste  modelo,  

as  constantes  são  fixas  e  o  volume  dos  compartimentos  tem  uma  correlação  linear  com  o  peso.  Não  há  nenhum  es-­‐

tudo  publicado  em  literatura  peer-­‐reviewed  sobre  o  desempenho  desse  modelo.  

O  modelo  Paedfusor  é  uma  adaptação  do  modelo  preliminar  desenvolvido  por  Schuttler  e  col.109,  incorporado  a  um  

sistema  de  infusão  alvo-­‐controlada  desenvolvido  e  utilizado  em  Glasgow.  Neste  modelo  o  volume  do  compartimento  

central  e  a  depuração  possuem  uma  correlação  não-­‐linear  com  o  peso.  Nesse  modelo  os  valores  de  viés  (MDPE)  e  

precisão  (MDAPE)  foram  de  4,1%  e  9,7%,  respectivamente.123  

REMIFENTANIL  
O  modelo  farmacocinético  para  o  remifentanil  é  o  modelo  de  Minto  e  cols.124,  125  Esse  modelo  foi  desenvolvido  atra-­‐

vés  de  estudos  farmacocinéticos  realizados  numa  população  heterogênea,  com  uma  grande  variação  de  idade  e  peso.  

Além  do  peso,  esse  modelo  utiliza  em  seu  algoritmo  outras  variáveis,  como:  idade,  altura,  sexo  e  massa  magra.  Esse  

modelo  caracteriza-­‐se  por  apresentar  pequenos  compartimentos  e  constantes  (eliminação  e  redistribuição)  eleva-­‐

das.  

Muito  se  questiona  sobre  a  real  utilidade  da  infusão  alvo-­‐controlada  de  remifentanil.  Por  ter  uma  farmacocinética  
bastante  linear  e  pela  rápida  constante  de  equilíbrio  plasma-­‐local  de  ação,  a  infusão  alvo-­‐controlada  de  remifentanil  

não   seria   tão   vantajosa.   Entretanto,   principalmente   nos   extremos   de   idade   e   peso,   a   vantagem   é   nítida,   uma   vez   que  

a  infusão  alvo-­‐controlada  de  remifentanil  incorpora  em  seu  algoritmo  a  idade  e  a  massa  magra  do  paciente.  Vale  a  

pena  lembrar  que,  para  o  remifentanil,  a  idade  é  fator  até  mais  importante  que  o  peso  para  correção  da  dose  a  ser  

empregada.  

Estudos   realizados   com   o   objetivo   de   avaliar   o   desempenho   do   modelo   de   Minto   obtiveram   um   viés   (MDPE)   entre   –

15%  e  1,59%,  e  uma  precisão  (MDAPE)  entre  18,2%  e  20%.126  

SUFENTANIL  
Para   o   sufentanil,   os   modelos   farmacocinéticos   mais   conhecidos   são   os   modelos   de   Gepts   e   col.127   e   Bovill   e   col.128   A  

característica  principal  desses  dois  modelos  é  apresentar  grandes  volumes  compartimentais  (particularmente  V3)  e  

alto  clearance  de  eliminação.  Pelo  grande  volume  de  V3,  a  meia-­‐vida  de  eliminação  do  sufentanil  é  alta.  

No   modelo   de   Bovill,   V1   é   uma   função   linear   em   relação   ao   peso   e   as   constantes   são   fixas,   entretanto,   no   modelo  

descrito  por  Gepts  tanto  os  volumes  compartimentais  quanto  as  constantes  são  fixas.  A  idade  parece  não  influenciar  

na  farmacocinética  do  sufentanil.  

Estudos  realizados  para  avaliar  o  desempenho  do  modelo  farmacocinético  de  Gepts  obtiveram  MDPE  entre  -­‐22,3%  e  

-­‐2,3%,   e   MDAPE   entre   20,7%   e   29%.129   Em   pacientes   obesos,   a   MDPE   e   a   MDAPE   foram   de   -­‐12,8%   e   19,8%,   respec-­‐

tivamente.130    

ALFENTANIL  
O   modelo   farmacocinético   para   o   alfentanil   mais   conhecido   é   o   modelo   de   Maitre   e   col.131   Esse   modelo   foi   desenvol-­‐

vido   utilizando   dados   de   quatro   estudos   prévios   de   farmacocinética   no   programa   NONMEM   (modelo   não-­‐linear  

efeito-­‐misto).  

Nesse  modelo,  as  variáveis  peso,  idade  e  sexo  são  utilizadas  para  cálculo  dos  volumes  compartimentais  e  das  cons-­‐

tantes  de  eliminação  e  distribuição.  A  principal  característica  desse  modelo  é  apresentar  volumes  compartimentais  

reduzidos  e  uma  constante  de  eliminação  relativamente  pequena.  

O  desempenho  de  previsibilidade  no  modelo  de  Maitre  em  adultos  submetidos  à  cirurgia  abdominal  e  cirurgias  su-­‐

perficiais  foi  de  MDPE  –7,9%  e  MDAPE  22,3%132.  Entretanto,  em  idosos  a  imprecisão  (MDAPE)  foi  maior  que  40%,  

portanto,  não  aceitável  clinicamente.133  (Tabela  113.8).  

INFUSÃO  ALVO-­‐CONTROLADA  NO  LOCAL  DE  AÇÃO  (TCI  EFEITO)  

A  primeira  geração  dos  sistemas  de  infusão  alvo-­‐controlada  de  propofol,  embora  mostrasse  em  sua  tela  a  concen-­‐
tração  prevista  em  seu  local  de  ação,  não  permitia  que  a  escolha  da  dose-­‐alvo  fosse  feita  diretamente  em  sua  biofase.    

O   maior   problema   em   escolher   uma   determinada   dose-­‐alvo   no   plasma   é   que   existe   certo   atraso   para   haver   o   equilí-­‐

brio  entre  a  concentração  plasmática  e  a  concentração  no  local  de  ação  (Figura  110.3).  Além  disso,  observou  que  a  

perda  e  recuperação  da  consciência  (efeito  clínico)  correlacionavam-­‐se  melhor  com  a  concentração  do  fármaco  em  

seu   local   de   ação   (Ce)   do   que   com   sua   concentração   no   plasma   (Cp),   mostrando   que   o   equilíbrio   entre   Ce   e   Cp   não   é  

instantâneo.134,  135    

Não  tão  somente  a  perda  e  recuperação  da  consciência  se  correlaciona  melhor  com  a  Ce,  mas  todo  o  grau  de  sedação  

(farmacodinâmica)  durante  uma  infusão  também.136      

Baseado  nesses  estudos,  é  muito  mais  racional  conduzir  uma  infusão  alvo-­‐controlada  com  a  dose-­‐alvo  baseado  no  

local  de  ação  (TCI  Efeito),  uma  vez  que  a  farmacodinâmica  encontra-­‐se  no  efeito  e  não  no  plasma,  tornando  o  con-­‐

trole  do  efeito  muito  mais  preciso.114  

A  constante  de  equilíbrio  entre  plasma  e  local  de  ação  depende  de  vários  fatores,  dentre  eles:  débito  cardíaco,  fluxo  

sanguíneo  cerebral,  lipossolubilidade,  grau  de  ionização  etc.  Esse  tempo  de  equilíbrio  pode  ser  descrito  matemati-­‐

camente  pela  constante  conhecida  como  ke0.  Rigorosamente  falando,  a  ke0  deveria  ser  utilizada  para  descrever  a  taxa  

de  remoção  e  eliminação  do  fármaco  do  local  de  ação,  entretanto,  o  volume  deste  compartimento  é  virtual,  não  ha-­‐

vendo,  portanto  necessidade  de  separar  constantes  de  entrada  e  saída  do  local  de  ação.  

Obviamente,  a  concentração  no  local  de  ação  (Ce)  não  pode  ser  diretamente  mensurada,  porém,  o  período  de  tempo  

referente  às  alterações  da  concentração  no  local  de  ação  pode  ser  estimado  por  parâmetros  clínicos  (farmacodinâ-­‐

mica).   Quando   a   concentração   plasmática   é   conhecida,   parâmetros   farmacodinâmicos   podem   ser   utilizados   para  

estimar  a  constante  ke0,  desenvolvendo-­‐se  um  modelo  farmacocinético-­‐farmacodinâmico.  

Quando  não  se  conhece  os  dados  farmacocinéticos  e  farmacodinâmicos  do  grupo  em  estudo,  o  tempo  para  o  pico  do  

efeito  (time  to  peak  effect  –  TTPE)  é  utilizado  para  estimar  a  ke0  (Mertens  e  col.).126  Após  uma  dose  em  bolus,  a  con-­‐

centração   máxima   no   local   de   ação   ocorre   quando   as   curvas   de   concentração   plasmática   (Cp)   e   concentração   no  

local  de  ação  (Ce)  se  cruzam.  O  intervalo  de  tempo  entre  a  injeção  da  dose  bolus  e  o  cruzamento  das  curvas  de  Cp  e  

Ce  é  o  chamado  tempo  para  o  pico  do  efeito  (TTPE).  Geralmente  utiliza-­‐se  uma  ferramenta,  como  o  índice  bispectral,  

para  reconhecer  esse  efeito  máximo  (Figura  113.5).  

Com  a  infusão  alvo-­‐controlada  no  plasma  (TCI   plasma),   o   usuário   define  a  dose-­‐alvo  no  plasma  e  a  concentração  no  

local  de  ação  acompanhada  passivamente,  sempre  com  certo  atraso  determinado  pelo  ke0  do  fármaco  (Figura  110.3).  

Já  na  infusão  alvo-­‐controlada  no  efeito  (TCI  efeito),  o  usuário  define  sua  dose-­‐alvo  no  local  de  ação  e  o  sistema  ma-­‐
nipula   a   concentração   plasmática   com   o   objetivo   de   alcançar   a   dose-­‐alvo   no   local   de   ação   o   mais   rápido   possível.  

Quando  se  aumenta  a  dose-­‐alvo  no  local  de  ação,  o  sistema  calcula  uma  concentração  plasmática  ótima,  a  qual  cau-­‐

sará  um  gradiente  suficiente  para  subir  rapidamente  a  concentração  no  local  de  ação  sem  ultrapassar  a  dose-­‐alvo  

efeito  selecionada.  Após  o  cálculo,  o  sistema  administra  a  dose  que  corresponderá  a  essa  concentração  plasmática  

necessária.  Então,  o  sistema  para  a  infusão  e  aguarda  que  a  dose-­‐alvo  no  local  de  ação  alcance  o  valor  definido  pelo  

usuário.   O   sistema   religará   a   infusão   para   manter   a   concentração   plasmática   e   o   local   de   ação,   constantes   (Figura  

113.6).99  

Diferentemente  do  TCI  plasma,  onde  a  ke0  não  participa  no  cálculo  do  bolus  e  da  taxa  de  infusão,  na  modalidade  TCI  

Efeito,  a  ke0  é  de  fundamental  importância  porque  é  ela  que  irá  determinar  o  overshoot  e  o  undershoot  na  concentra-­‐

ção  plasmática  para  que  a  dose-­‐alvo  no  local  de  ação  seja  alcançada  rapidamente.  

Se   dois   diferentes   sistemas   de   infusão   utilizam   o   mesmo   modelo   farmacocinético,   porém   com   valores   de   ke0   dife-­‐

rentes,  doses  diferentes  serão  administradas  atingindo  picos  e  concentrações  plasmáticas  distintas.  

Um  ke0  “lento”  (constante  baixa)  causará  um  alto  pico  de  concentração  plasmática  quando  a  dose-­‐alvo  no  local  de  

ação   for   aumentada   e   houver   uma   profunda   queda   na   concentração   plasmática   quando   a   dose-­‐alvo   no   local   de   ação  

for  diminuída  (Figura  110.7).  

TCI  EFEITO  DE  PROPOFOL  

Com  o  modelo  de  Marsh  

Os  sistemas  de  infusão  alvo-­‐controlada  de  propofol  que  utilizam  o  modelo  de  Marsh  podem  apresentar  valores  de  

ke0  diferentes.  Originalmente,  o  valor  da  ke0  incorporado  no  Diprifusor  para  estimar  a  concentração  de  propofol  no  

local   de   ação   é   0,26min-­‐1,   equivale   a   uma   T½ke0   de   2,6   minutos   e   um   tempo   para   o   efeito   máximo   (TTPE)   de  

4,57min.133   Entretanto,   outros   sistemas   de   infusão   (Agilia,   por   exemplo)   utilizam   o   mesmo   modelo   de   Marsh,   mas  

com  uma  ke0  de  1,21  min-­‐1  (T½ke0  =  34  seg),  baseado  num  tempo  para  o  efeito  máximo  (TTPE)  de  1,6  minuto  (Figura  

110.7).137  

Figura  113.6  –  Infusão  alvo-­‐controlada  efeito  de  propofol  (modelo  Schnider).  

ENTRA  FIGURA  110.6  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  
 
Vermelho:  concentração  plasmática;  verde  concentração  no  local  de  ação;  barras  brancas:  velocidade  de  infusão  
 
 
A   diferença   clínica   é   que   com   a   ke0  “rápida”   (1,21   min-­‐1)   a   concentração   plasmática   de   propofol,   gerada   para   promo-­‐

ver  alto  gradiente  e  atingir  rapidamente  a  dose  alvo  no  local  de  ação,  é  bem  inferior  em  relação  à  ke0  “lenta”  (0,26  
min-­‐1).    

Num  paciente  de  70kg,  com  a  ke0  “lenta”,  a  concentração  plasmática  de  propofol  atingida  quando  se  deseja  uma  do-­‐

se-­‐alvo   no   local   de   ação   de   4,0   µg.mL-­‐1   é   de   quase   10   µg.mL-­‐1,   enquanto   que   com   a   ke0   “rápida”   a   concentração   plas-­‐

mática  não  ultrapassa  6,0  µg.mL-­‐1  (Figura  113.7).    

Figura  113.7  –  TCI  efeito  de  propofol  (modelo  de  Marsh  com  ke0  1,21  min-­‐1)  –  (A);  TCI  efeito  de  propofol  (modelo  de  Marsh  com  ke0  0,26  
min-­‐1)  –  (B).  
ENTRA  FIGURA  110.7  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  
 

Por  esse  motivo,  é  que  o  primeiro  modelo  do  Diprifusor  não  disponibiliza  ao  usuário  a  opção  TCI  efeito,  uma  vez  que  

em  pacientes  com  pouca  reserva  cardiovascular,  dependendo  da  dose-­‐alvo,  poderia  gerar  concentração  plasmática  

de  propofol  extremamente  alta,  e  isso  poderia  ser  prejudicial.  

Recentemente,  um  novo  valor  de  ke0  (0,61  min-­‐1)  foi  incorporado  ao  modelo  farmacocinético  de  Marsh  para  o  pro-­‐

pofol   para   o   uso   em   TCI   Efeito.138     Esse   novo   valor   de   ke0   no   modelo   de   Marsh   foi   comparado   em   TCI   efeito  

(M0.6Ce)  com  outros  modelos/ke0s  amplamente  utilizados:  modelo  de  Marsh  –  TCI  plasma  ke0  0,26  min-­‐1(M0.26Cp),  

modelo  de  Marsh  –  TCI  efeito  ke0  1,21  min-­‐1  (M1.21Ce),  modelo  de  Schnider  –  TCI  efeito  ke0  0,46min-­‐1(S0.46Ce).139  As  

variáveis  estudadas  nesse  estudo  foram  tempo  de  indução,  alterações  hemodinâmicas  e  ventilatórias.  Para  um  alvo  

inicial  de  4,0  µg.ml-­‐1,  o  tempo  de  indução  no  M0.6Ce,  M0.26Cp,  M1.21Ce  e  S0.46Ce  foram  81,  78,  132  e  298  segundos,  

respectivamente.  Após  2  min,  89%  dos  pacientes  que  utilizaram  M0.6Ce  perderam  a  consciência.  As  alterações  he-­‐

modinâmicas  e  ventilatórias  não  tiveram  diferença  significativa  entre  os  grupos.  

No  Brasil,  vale  a  pena  atentar  que  o  novo  sistema  TCI  New  Diprifusor  incorpora  o  novo  valor  de  ke0  (0,61min-­‐1)  ao  

modelo  farmacocinético  de  Marsh,  porém  o  sistema  não  permite  a  modalidade  TCI  efeito,  permanecendo  ainda  so-­‐

mente  com  a  modalidade  TCI  plasma.  

Com  o  modelo  de  Schnider      

Preferencialmente,   o   modelo   de   Schnider   é   utilizado   para   se   realizar   TCI   efeito.   Como   descrito   anteriormente,   o  

modelo  de  Schnider  é  muito  mais  complexo  que  o  modelo  de  Marsh,  pois  nele  outras  covariáveis  (idade,  sexo,  altura  

e  peso  de  massa  magra)  são  utilizadas  em  seu  algoritmo.  Durante  o  estudo  Schnider  estabeleceu  um  ke0  mais  rápido  

resultando  num  TTPE  de  1,6  minuto.  Com  isso,  nessa  modalidade  o  modelo  de  Schnider  promove  menor  overshoot  e  

undershoot  da  concentração  plasmática.  Por  esta  razão  e  pelos  parâmetros  farmacocinéticos  utilizados  por  Schnider,  
mesmo  em  TCI  efeito  resultam  em  doses  menores  de  propofol  quando  comparado  ao  modelo  de  Marsh  na  modali-­‐

dade  plasma.  

Com  o  modelo  de  Cortinez118  

O   modelo   de   Cortinez   para   o   propofol   foi   desenvolvido  para   utilização   em   TCI   Efeito   exclusivamente   para   pacientes  

obesos   (IMC   >   35   kg.m2-­‐1),   havendo   risco   de   sub-­‐dosagem   se   utilizado   em   pacientes   não   obesos.   O   peso   corporal  

total   foi   o   melhor   parâmetro   de   escala   para   cálculo   dos   volumes   compartimentais   e   clearences.   Nenhum   efeito   da  

idade  ou  sexo  foi  observado.  Semelhante  ao  modelo  de  Marsh,   é  um  modelo  proporcional  ao  peso,  mas  foi  derivado  

exclusivamente   de   pacientes   obesos.   Os   erros   preditivos   farmacocinéticos   desse   modelo   estão   dentro   dos   limites  

aceitáveis  para  uso  clínico  (MDPE  11,5%  e  MDAPE  26,8%).  Já  na  parte  farmacodinâmica  os  erros  preditivos  foram  

0,4%  e  11,9%  para  MDPE  e  MDAPE,  respectivamente.  

TCI  EFEITO  DE  OPIOIDES  

Em  comparação  com  a  infusão  alvo-­‐controlada  no  plasma,  essa  modalidade  de  infusão  (TCI   efeito)   é   mais   vantajosa  

para  opióides  com  tempo  para  o  efeito  máximo  alargados.  

Num  TCI  plasma  de  sufentanil  (ke0  0,12  min-­‐1),  o  tempo  de  equilíbrio  entre  a  concentração  no  local  de  ação  e  a  con-­‐

centração  plasmática  é  de  até  40  minutos.  Entretanto,  na  modalidade  TCI  efeito  esse  equilíbrio  se  daria  em  6  minu-­‐

tos.    

Considerando  um  paciente  do  sexo  masculino,  40  anos,  70  kg,  170  cm  de  altura,  mesmo  com  o  remifentanil  e  alfen-­‐

tanil  que  possuem  alta  ke0  (0,58  e  0,77  min-­‐1,  respectivamente),  na  modalidade  TCI  plasma  o  equilíbrio  entre  a  con-­‐

centração  no  local  de  ação  e  a  plasmática  se  daria  em  aproximadamente  10  minutos,  enquanto  que  num  TCI  efeito  

esse  equilíbrio  se  daria  em  1,5  e  3,0  minutos,  respectivamente.  

É  importante  observar  que  com  essa  modalidade  grandes  concentrações  plasmáticas  podem  ser  atingidas  se  a  do-­‐

se-­‐alvo  efeito  desejada  for  elevada,  consequentemente  os  efeitos  adversos  (bradicardia,  hipotensão,  rigidez  toráci-­‐

ca)   serão   frequentes,   principalmente   para   o   remifentanil.   Para   diminuir   ou   até   mesmo   evitar   esses   efeitos   adversos,  

é  recomendado  selecionar  uma  dose-­‐alvo  efeito  mais  baixa  e  ir  aumentando  gradualmente  até  atingir  a  dose-­‐alvo  e  

efeito  farmacodinâmico  desejado.  

 
ASPECTOS  PRÁTICOS  
  
PROPOFOL  
Sedação  

Para  sedação  em  adultos,   estudos   mostram  que  a   concentração  plasmática   de   propofol   deve   permanecer   entre  0,8  e  

1,2µg.mL-­‐1.  Entretanto,  a  dose  alvo  pode  variar  entre  0,4  e  3,0µg.mL-­‐1.140  

 

Indução  e  Manutenção  em  TCI  Plasma  modelo  de  Marsh  

A  maioria  dos  pacientes  sem  medicação  pré-­‐anestésica  perde  a  consciência  após  a  concentração  plasmática  prevista  

atingir  5  a  6µg.mL-­‐1  141.  Entretanto,  naqueles  pacientes  que  receberam  medicação  pré-­‐anestésica  ou  algum  opióide  

antes  do  propofol,  a  concentração  plasmática  média  para  perda  da  consciência  é  de  4  µg.mL-­‐1.  142  

Logo  após  a  venopunção,  utilizar  uma  dose  alvo  plasmática  de  1,0  a  1,5  µg.mL-­‐1  pode  ser  útil  com  ansiolítico  para  o  

período  entre  a  venopunção  e  o  preparo  do  paciente  (monitorização,  posicionamento,  etc.),  reduzindo  a  concentra-­‐

ção  plasmática  necessária  para  a  perda  da  consciência.  

Quando  se  realiza  uma  indução  em  TCI  plasma,  deve-­‐se  escolher  uma  dose-­‐alvo  inicial  superior  à  provável  concen-­‐

tração  no  local  de  ação  que  ocorrerá  a  perda  da  consciência.  Nesse  caso,  é  o  usuário  que  fazendo  o  overshoot.  Com  

isso,  a  concentração  no  local  de  ação  subirá  mais  rapidamente  e  o  paciente  será  induzido  mais  rápido.    

Após  a  perda  da  consciência  e  intubação  traqueal  deve-­‐se  baixar  a  dose  alvo  plasmática  para  valores  próximos  ao  

valor  da  concentração  no  local  de  ação  previsto  na  tela  do  sistema  de  infusão.  Caso  o  paciente  permaneça  hemodi-­‐

namicamente  estável  e  sem  sinais  de  superficialização  após  a  intubação,  essa  concentração  no  local  de  ação  servirá  

como  base  para  dose-­‐alvo  plasmática  de  manutenção.  

Outra   forma   de   induzir   com   TCI   plasma   modelo   de   Marsh   é   aumentar   gradativamente   a   dose-­‐alvo   plasmática   de  

propofol,   observar   a   concentração   no   local   de   ação   na   perda   da   consciência,   completar   a   indução   com   opioide   e  

bloqueador  neuromuscular,  realizar  a  intubação  traqueal  e  reduzir  a  dose-­‐alvo  plasmática  de  propofol  para  valores  

próximos  à  concentração  no  local  de  ação  na  perda  da  consciência.  Lembrando  que  essa  dose  alvo  necessita  de  ajus-­‐

tes   para   corrigir   o   erro   inerente   ao   modelo   farmacocinético   (20%   a   40%),   caso   o   estímulo   nociceptivo   não   esteja  

adequadamente  bloqueado.134    

Dessa  maneira,  cada  paciente  terá  uma  dose  alvo  plasmática  de  propofol  específica,  tornando  uma  anestesia  perso-­‐

nalizada,   diminuindo   a   probabilidade   de   despertar   intraoperatório.   Diferentemente,   quando   se   pratica   um   ajuste  

baseado   em   médias   populacionais   (C50   e   C95)   existe   a   possibilidade   real   de   encontrar   algum   paciente   que   se   com-­‐

porte  tangencialmente  a  essas  médias.  

Lembrando  que  essa  “personalização”  da  dose   alvo  plasmática  de  manutenção  através  da  concentração  de  propofol  

no  seu  local  de  ação  é  mais  adequada  com  o  modelo  de  Marsh,  pois  a  concentração  no  local  de  ação  (Ce)  prevista  por  

esse  modelo  na  perda  e  recuperação  da  consciência  é  semelhante.134,  135    

A  concentração  plasmática  necessária  para  abolir  a  movimentação  em  resposta  à  incisão  cirúrgica  em  50%  dos  pa-­‐

cientes  (Cp50)  é  em  torno  de  6,0  a  7,0  µg.mL–1  e  de  4,0  a  5,0  µg.mL-­‐1  em  pacientes  recebendo  67%  de  óxido  nitro-­‐

so.143    
 

Indução  e  Manutenção  em  TCI  efeito  

Quando  a  indução  é  feita  com  TCI  efeito,  não  há  necessidade  de  extrapolar  a  dose-­‐alvo,  pois  essa  é  aplicada  direta-­‐

mente  no  local  de  ação.  O  sistema  de  infusão  calculará  a  concentração  plasmática  ótima  para  que  a  dose  alvo  no  local  

de  ação  desejada  chegue  o  mais  rápido  possível.  

Independente  do  modelo  farmacológico,  a  melhor  maneira  de  induzir  e  manter  uma  anestesia  em  TCI  efeito  é  titular  

a  dose-­‐alvo  no  efeito  (Ce)  de  acordo  com  a  resposta  farmacodinâmica  (efeito)  que  deseja.  

Concentração  no  local  de  ação  (Ce)  em  torno  de  0,5  µg.mL-­‐1  tem  propriedades  ansiolíticas  e  permite  estimar  a  sensibili-­‐

dade  do  paciente.140  

É   de   extrema   importância   conhecer   a   diferença   entre   os   modelos   de   Marsh,   “Fast”   Marsh   (Agilia   –   Fresenius-­‐Kabi)   e  

Schnider  antes  de  realizar  um  TCI  efeito.  

Nos  sistemas  que  incorporaram  o  modelo  de  Marsh  com  a  ke0  de  0,26  min-­‐1,  só  existe  a  opção  de  realizar  TCI  plasma,  uma  

vez  que  o  volume  central  (paciente  de  70  kg)  é  de  15,9  litros.  Por  essas  características,  caso  fosse  realizado  nesse  paciente  

um  TCI  efeito  com  uma  dose-­‐alvo  no  local  de  ação  de  apenas  2,0  µg.mL-­‐1,  o  valor  da  concentração  plasmática  atingida  em  

poucos  segundos  seria  de  5,0  µg.mL-­‐1  (8,6  mL  de  propofol  infundido).  Num  paciente  sadio  isso  não  teria  muito  problema,  

entretanto  num  paciente  idoso  poderia  haver  instabilidade  hemodinâmica.  

Para  permitir  o  modalidade  TCI  Efeito  com  o  modelo  de  Marsh  foi  proposta  uma  nova  ke0  com  valor  de  1,21  min-­‐1,  

baseado  no  tempo  para  o  pico  do  efeito  (TTPE).  Com  isso  criou-­‐se  o  “Fast”  Marsh,  pois  o  equilíbrio  entre  a  concen-­‐

tração  no  local  de  ação  e  a  plasmática  acontece  mais  rapidamente.  Para  uma  dose  alvo  no  local  de  ação  (Ce)  de  2,0  

µg.mL-­‐1,  naquele  paciente  de  70  kg,  a  concentração  plasmática  atingida  é  de  2,8  µg.mL  com  apenas  4,9  mL  de  pro-­‐

pofol  infundido.      

Entretanto,  vale  a  pena  observar  que  com  essa  modificação  no  valor  da  ke0,  a  concentração  no  local  de  ação  (Ce)  na  

perda  e  recuperação  da  consciência  com  o  “Fast”  Marsh  é  diferente.135,  144    

As   principais   diferenças   do   modelo   de   Schnider   em   relação   ao   modelo   de   Marsh   estão   no   tamanho   do   comparti-­‐

mento   central   e   no   valor   da   ke0.   No   modelo   de   Schnider,   num   paciente   de   70   kg,   os   valores   do   volume   central   e   a   da  

ke0  é  de  4,27  litros  e  0,45min-­‐1,  respectivamente.  Com  isso,  com  uma  dose  alvo  no  local  de  ação  (Ce)  de  2,0  µg.mL-­‐1,  a  

concentração  plasmática  prevista  atingida  pelo  modelo  de  Schnider  é  de  7,2  µg.mL,  porém  com  somente  3,4  ml  de  

propofol  infundido.  

Usando   o   modelo   de   Schnider,   a   Ce50   para   perda   da   consciência   foi   de   2,9   µg.mL-­‐1  quando   somente   propofol   foi   utili-­‐

zado,  1,8  µg.mL-­‐1  quando  associado  a  2,0  ƞg.mL-­‐1  de  remifentanil  e  1,7  µg.mL-­‐1  na  presença  de  4,0  ƞg.mL-­‐1  de  remi-­‐

fentanil.   Entretanto,   a   Ce50   para   abolir   a   resposta   motora   ao   estímulo   nociceptivo   é   de   4,1   µg.mL-­‐1     quando   somente  

propofol   é   usado,   1,8   µg.mL-­‐1   na   presença   de   2,0   ƞg.mL-­‐1   de   remifentanil   e   1,7   µg.mL-­‐1   quando   administrado   4,0  

ƞg.mL-­‐1  de  remifentanil.145  

Com  dose-­‐alvo  plasmática  (Cp)  Marsh  e  dose-­‐alvo  no  local  de  ação  (Ce)  Schnider  de  4,0  µg.mL-­‐1,  o  total  de  propofol  

infundido   após   1   e   30   minutos   é   de   7,7   e   6,8   mL,   46,9   e   40,8   mL,   respectivamente.   Isso   mostra   com   TCI   plasma  

Marsh  e  TCI  efeito  Schnider  que  a  quantidade  de  propofol  infundida  é  bastante  semelhante.  Consequentemente,  caso  

o  usuário  deseje  utilizar  TCI  plasma,  deve  optar  pelo  modelo  de  Marsh,  e  caso  deseje  utilizar  Schnider,  a  modalidade  

TCI  efeito  é  a  mais  indicada.146  

Formulações  de  Propofol  e  Infusão  Alvo  Controlada  

Um  estudo  comparou  o  efeito  farmacodinâmico  (hipnose)  e  o  modelo  farmacocinético  de  Marsh  com  o  fármaco  re-­‐

ferência   de   propofol   (Diprivan®   -­‐   Astrazeneca   Ltda)   e   sua   formulação   genérica   (Propovan®   -­‐   Cristália   Laborató-­‐

rios)  ambos  amplamente  utilizados  no  Brasil,  e  posteriormente  analisou  as  propriedades  físico-­‐químicas  das  duas  

apresentações,   como   a   concentração   do   princípio   ativo   e   ao   tamanho   médio   da   gotícula   da   emulsão   lipídica.136   As  

duas  formulações  de  propofol  estudadas  apresentaram  efeito  hipnótico  semelhante,  entretanto  o  tempo  de  recupe-­‐

ração   foi   mais   prolongado   com   o   fármaco   referência   (Figura   113.8).   Também   ficou   evidenciado   forte   correlação  

entre   a   concentração   de   propofol   no   local   de   ação   prevista   pelo   modelo   farmacocinético   de   Marsh   e   o   índice   bispec-­‐

tral  com  ambas  formulações  (Figura  113.9).  A  análise  qualitativa  demonstrou  que  as  duas  formulações  apresenta-­‐

ram  quantidade  semelhante  do  princípio  ativo  propofol.  As  emulsões  lipídicas  das  formulações  estudadas  se  mos-­‐

traram   estáveis   e   com   tamanho   médio   das   gotículas   semelhantes   e   dentro   da   faixa   de   segurança   (Tabela   113.9   e  

Figuras  113.10  e  113.11).  

 
Figura  110.8  –  Valores  médios  do  índice  bispectral  (BIS)  

ENTRA  FIGURA  110.8  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Figura  110.9  –  Relação  entre  Cp,  Ce  e  valores  do  índice  bispectral  (BIS)  com  Diprivan®  e  Propovan®.  

ENTRE  FIGURA  110.9  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Cp  =  concentração  plasmática  de  propofol  prevista;  Ce  =  concentração  no  local  de  ação  de  propofol  prevista  

Figura  110.10  –  Fotomicrografia  do  Diprivan®:  microscopia  óptica  com  aumento  de  1.000x.  

ENTRE  FIGURA  110.10  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Figura  110.11  –  Fotomicrografia  do  Propovan®:  microscopia  óptica  com  aumento  de  1.000x.  

ENTRE  FIGURA  110.11  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Indução  Rápida  e  Lenta  de  Propofol  com  TCI  Plasma  Modelo  de  Marsh  (ke0  0,26  min-­‐1)  

Recente  estudo147  comparou  indução  com  infusão  alvo-­‐controlada  de  propofol.  No  grupo  indução  lenta  (L),  os  paci-­‐

entes  foram  induzidos  com  propofol  em  infusão  alvo  controlada  (IAC)  plasmática,  modelo  farmacocinético  de  Marsh  

(ke0   0,26   min-­‐1),   com   concentração   alvo   (Ca)   em   2,0   µg.ml-­‐1.   Quando   a   concentração   de   propofol   prevista   no   local   de  

ação  (Ce)  atingia  metade  do  valor  da  Ca,  aumentava-­‐se  a  Ca  para  Ca  anterior  +  1,0  µg.ml-­‐1.  Assim  sucessivamente  até  

o  momento  da  perda  da  consciência  do  paciente  (perda  da  resposta  verbal  e  do  reflexo  palpebral).  No  grupo  indução  

rápida  (R),  os  pacientes  foram  induzidos  com  propofol  em  IAC  plasmática  com  Ca  em  6,0  µg.ml-­‐1  e  aguardava-­‐se  a  

perda  da  consciência  do  paciente.  Esse  estudo  concluiu  que  em  casos  de  uma  indução  rápida  com  modelo  de  Marsh  

ke0  0,26min-­‐1,  a  Ce  na  perda  e  recuperação  da  consciência  são  semelhantes  (1,63  e  1,60  µg.mL-­‐1,  respectivamente).  

Porém,  a  Ce  durante  o  intraoperatório  deve  ser  em  torno  de  50%  maior.  Já  nos  casos  de  indução  lenta,  a  dose  alvo  de  

manutenção  (intraoperatório)  pode  ser  a  semelhante  a  Ce  durante  a  perda  da  consciência  (Figura  113.12).  

   

REMIFENTANIL  
Doses   sedativas   são   alcançadas   com   concentração   de   até   2,0   hg.mL-­‐1,   pois   a   maioria   dos   pacientes   permanece   em  

ventilação  espontânea  nessa  dose-­‐alvo.  

 
Figura  113.12  –  Concentração  de  propofol  prevista  no  local  de  ação  (mcg.ml-­‐1).  L  =  Grupo  Indução  Lenta;  R  =  Grupo  Indução  Rápida;  

PDC  =  perda  da  consciência;  IO  =  intraoperatório;  RDC  =  recuperação  da  consciência.  *vs  •  p  =  0,004;  *  vs  •  p<0,001;  •  vs  p  =  0,002.  

ENTRE  FIGURA  110.12  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Para  adequada  analgesia  durante  a  laringoscopia  e  intubação  traqueal,  a  dose  alvo  de  remifentanil  no  local  de  ação  

(TCI  efeito)  deve  permanecer  entre  4  a  6  hg.mL-­‐1.  Caso  a  opção  seja  a  inserção  de  máscara  laríngea,  uma  dose  alvo  

entre  2,0  e  3,0  hg.mL-­‐1  é  suficiente.  

Para  promover  analgesia  adequada  em  cirurgias  de  médio  e  grande  porte,  a  concentração  no  local  de  ação  (Ce)  deve  

permanecer  ao  redor  de  6  a  8  hg.mL-­‐1,  porém  concentrações  de  até  15  hg.mL-­‐1  podem  ser  utilizadas  com  segurança.  

SUFENTANIL  
Em  se  tratando  de  um  fármaco  com  longo  tempo  para  o  seu  efeito  máximo  (ke0  lenta),  o  sufentanil  na  modalidade  

TCI  efeito  é  o  mais  recomendado,  pois  o  equilíbrio  entre  plasma  e  o  local  de  ação  ocorre  mais  rápido,  consequente-­‐

mente  o  efeito  farmacodinâmico  é  mais  precoce.  

Em  concentrações  abaixo  de  0,4  ƞg.mL-­‐1no  local  de  ação,  o  paciente  é  capaz  de  respirar  espontaneamente.  

Para  cirurgias  de  médio  porte,  concentrações  entre  0,5  e  0,8  ƞg.mL-­‐1  no  local  de  ação  promovem  analgesia  adequada.  

Entretanto,  dose  alvo  de  até  3,0  ƞg.mL-­‐1  pode  ser  necessária  para  procedimentos  de  grande  porte.    

ALFENTANIL  
Os   valores   de   Cp50   para   o   alfentanil   em   combinação   com   o   propofol   (3,0   µg.mL-­‐1)   é   de   92   ƞg.mL-­‐1  para   intubação  

traqueal,   55   ƞg.mL-­‐1   para   incisão   na   pele,   84   ƞg.mL-­‐1para   incisão   peritoneal   e   66   ƞg.mL   para   o   tempo   in-­‐

tra-­‐abdominal.  Entretanto,  em  combinação  com  óxido  nitroso  (66%)  esses  valores  são  de  429,  101  e  206  ƞg.mL-­‐1,  

respectivamente.148  

 
INTERAÇÃO  PROPOFOL  E  OPIÓIDES  
Durante   o   desenvolvimento   dos   fármacos   anestésicos,   os   parâmetros   farmacocinéticos   e   farmacodinâmicos,   são  

caracterizados   isoladamente.   No   entanto,   na   prática   anestésica   ocorre   a   interação   de   pelo   menos   dois   fármacos,  

geralmente  um  opióide  e  um  hipnótico  (remifentanil  e  propofol,  por  exemplo)  sendo  muito  importante  compreen-­‐

der  a  farmacodinâmica  da  interação  desses  fármacos  quando  são  utilizados  clinicamente.  

Shoushtarian  e  col.149,  realizaram  comparações  eletroencefalográficas  de  medidas  de  hipnose  e  antinocicepção  em  

resposta  a  estímulos  padronizados  durante  anestesia  alvo-­‐controlada  com  propofol  e  diferentes  doses  de  remifen-­‐

tanil.   Os   autores   concluíram   que   o   estado   cortical   composto-­‐CCS   e   o   índice   bispectral-­‐BIS   mostraram   fortes   correla-­‐
ções  com  o  sinergismo  entre  os  fármacos,  sugerindo  que  eles  se  comportam  adequadamente  como  indicadores  de  

hipnose.  Isto  pode  ter  implicações  importantes  para  o  desenvolvimento  de  abordagens  precisas  para  otimizar  uma  

anestesia  equilibrada.    

Um  bom  método  para  a  visualização  do  comportamento  da  interação  farmacodinâmica  de  fármacos  é  por  meio  de  

modelos   de   superfície   de   resposta.150   Ao   contrário   dos   tradicionais   isobalogramas   que   representam   as   concentra-­‐

ções   dos   dois   agentes   que   se   combinam   para   produzir   um   único   grau   de   efeito   do   fármaco,   como   a   concentração   de  

50%  do  efeito  máximo  do  fármaco  ou  ED50,  os  modelos  de  superfície  de  resposta  são  capazes  de  caracterizar  o  es-­‐

pectro   completo   de   interação   entre   dois   ou   mais   agentes   para   todos   os   níveis   possíveis   de   concentração   e   efeito.  

(Figura  113.13)  

Figura  113.13  –  Modelo  de  superfície  de  resposta  e  isobalograma.  

ENTRE  FIGURA  110.13  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Para  essa  análise  da  interação,  Minto  e  col   150,  descreveram  um  modelo  de  superfície  de  resposta.  Este  modelo  for-­‐

nece  uma  análise  quantitativa  e  representação  gráfica  da  interação  entre  dois  ou  três  fármacos,  mais  completa  que  a  

prevista  por  um  isobalograma.  

O  modelo  se  baseia  em  dois  conceitos  fundamentais,  em  que:  

1)     a  combinação  das  dois  fármacos  é  considerada  a  atuar  como  um  único  fármaco  e  com  uma  determinada  relação  

de  concentração  de  efeito;  

2)  as  propriedades  desta  interação  são  dependentes  da  razão  das  concentrações  dos  dois  fármacos.151  

As  concentrações  de  cada  fármaco  são  normalizados  para  o  correspondente  ED50,  que  é  a  concentração  que  produz  

50%  do  efeito  máximo  e  que  está  relacionada  com  a  sua  potência  (Figura  110.14).  

Figura  113.14  –  Modelo  de  superfície  de  resposta  

ENTRE  FIGURA  110.14  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

As   três   linhas   radiais   na   superfície   mostram   a   relação   sigmoide   entre   a   concentração   e   resposta   para   três   razões   de  

fármacos  A  e  B.  O  efeito  do  fármaco  por  qualquer  combinação  de  drogas  A  e  B  é  descrito  pela  superfície  de  resposta.  
As  características  morfológicas  da  superfície  podem  também  identificar  se  a  interação  é  aditiva,  sinérgica  ou  anta-­‐

gônica,  sendo  que  o  grau  desta  interação  pode  ser  expresso  quantitativamente.  Além  disso,  a  superfície  de   resposta  

também  pode  ser  integrada  com  informações  farmacocinéticas  do  fármaco,  identificando  parâmetros  para  otimiza-­‐

ção  da  concentração  no  local  de  ação  dos  dois  fármacos  para  o  resultado  desejado  (Figura  113.15).  

Figura  113.15  –  Superfície  de  resposta  com  interação  entre  um  fármaco  agonista  e  outro  aditiva  agonista  (A),  supra-­‐agonista  (B),  in-­‐

fra-­‐agonista  (C),  parcial  agonista  (D),  antagonista  competitivo  (E)  e  agonista  inverso  (F).  As  isoboles  de  10%  e  90%  são  representadas  

nas  figuras.  

ENTRE  FIGURA  110.15  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Vuyk  e  col.  combinaram  conhecimento  da  superfície  de  resposta  da  interação  entre  o  propofol  e  alfentanil  com  mo-­‐

delos  farmacocinéticos,  identificaram  concentrações  de  efeito  ou  na  biofase  das  duas  drogas  que  resultaram  em  

anestesia  adequada  com  o  mais  rápido  despertar  e  grau  de  hipnose  e  analgesia  adequados.10  

Para  identificar  as  concentrações  de  efeito  que  otimizariam  algum  desfecho  de  interesse,  como  o     tempo  de  recu-­‐

peração,  custo  dos  fármacos  utilizados  e  estado  analgésico  no  final  da  anestesia,  é  fundamental  que  a  superfície  de  

resposta  tenha  sido  definida  previamente.  

Bouillon   e   col.152   publicaram   um   estudo   sobre   a   interação   farmacodinâmica   entre   o   propofol   e   remifentanil.   Eles  

demonstraram  a  superfície  de  resposta  descrevendo  o  sinergismo  entre  propofol  e  remifentanil  com  a  probabilida-­‐

de  de  hipnose  (Figura  113.16)  e  resposta  a  laringoscopia  (Figura  113.7).  As  linhas  grossas  refletem  as  isoboles  50%.  

No  mesmo  estudo,  os   autores  demonstraram  a  correlação  entre  a  interação  dos  fármacos  e  o  índice  bispectral,  onde  

os   pontos   pretos   representam   os   indivíduos   acima   da   superfície   de   resposta   e   os   pontos   brancos,   os   indivíduos  

abaixo  da  superfície  de  resposta  (Figura  113.18).  

Kern   e   col.153     também   analisaram   o   sinergismo   entre   opioides/hipnóticos   e   os   resultados   deste   estudo   indicam  

que  os  fármacos,  representados  por  propofol  e  remifentanil,  exibem  diferentes     graus  de  sinergismo  que  podem  ser  

quantificados.   Além   do   mais,   as   superfícies   produzidas   pelas   combinações,   são   muito   úteis   para   diminuir   a   resposta  

aos  estímulos  propostos,  como  apresentado  na  Figura  113.19.  

A  partir  destes  conceitos,  pesquisas  estão  sendo  realizadas  para  desenvolver  modelos  farmacológicos  de  anestésicos  

que  permitam  a  administração  de  fármacos  com  visualização  em  tempo  real  da  sua     farmacocinética  e  farmacodi-­‐
nâmica   mostrando   as   concentrações   previstas   na   biofase   e   os   efeitos   previstos   dos   fármacos,   incluindo   sedação,  

analgesia  e  bloqueio  neuromuscular.153,  154  Estes  sistemas  interativos  representam  um  avanço  em  comparação  com  

sistemas  de  TCI  passivos,  ou  seja,  TCI  em  que  incluem  não  apenas  previsões  farmacocinéticas  sobre  as  concentra-­‐

ções  dos  fármacos,  mas  também  previsões  de  farmacodinâmicas  em  relação  à  probabilidade  de  certos  efeitos  anes-­‐

tésicos.  

Figura  113.16  –  Sinergismo  entre  propofol  e  remifentanil  e  probabilidade  de  hipnose.  

ENTRE  FIGURA  110.16  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Figura  113.17  –  Sinergismo  entre  propofol  e  remifentanil  e  probabilidade  de  resposta  à  laringoscopia.  

ENTRE  FIGURA  110.17  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Figura  113.18  –  Sinergismo  entre  propofol  e  remifentanil  e  probabilidade  e  relação  com  o  BIS.  

ENTRE  FIGURA  110.18  DA  8ª  EDIÇÃO  DO  TRATADO  

Figura  113.19  –  Sinergismo  entre  propofol  e  remifentanil  relacionando  vários  desfechos.  

   

Portanto,  os  modelos  de  superfícies  de  resposta  constituem  a  base  fundamental  desses  sistemas  de  visualização  com  

imagens   bidimensionais,   tridimensionais,   ou   topográficas,   exibindo   as   informações   num   formato   facilmente   com-­‐

preensível   em   tempo   real,   entendendo   que   os   anestesiologistas   não   podem   resolver   equações   poliexponenciais  

complexas  para  manutenção  de  um  plano  ideal.155,  156  Em  vez  de  simplesmente  pensar  sobre  hipnóticos  e  opioides  

isoladamente,   a   abordagem   de   superfície   de   resposta   permite   o   entendimento   do   sinergismo   resultante   quando  

sedativos  e  opioides  são  administrados  em  conjunto.  

Recentemente   introduzido   na   prática   clínica,   Navigator®   (GE   Healthcare)   e   SmartPilot®   Vista   (Dräger   Medical),  

mostram  as  concentrações  e  os  efeitos  previstos  dos  fármacos  anestésicos  combinados,  facilitando  e  otimizando  sua  

titulação.    

Estudo   publicado   por   Cirillo   e   col.   concluiu   que   tanto   Navigator®   quanto   SmartPilot®   Vista   podem   ser   de   uso   clíni-­‐

co  para  monitorizar  e  estabelecer  parâmetros  ideais  de  anestesia,  com  diminuição  do  consumo  dos  fármacos  e  oti-­‐
mização   das   três   fases   bem   definidas   do   procedimento   anestésico   :   indução,   manutenção   e   despertar.157   A   Figura  

110.20  mostra  um  exemplo  de  vista  topográfica  de  uma  superfície  de  resposta  com  interação  farmacodinâmica  de  

propofol  e  remifentanil.  A  Figura  110.21  simula  graficamente  uma  superfície  de  resposta  tridimensional  (A)  e  uma  

vista  topográfica  bidimensional  da  superfície  de  resposta  (B).  

Figura  110.20  —  Exemplo  de  vista  topográfica  de  uma  superfície  de  resposta  com  interação  farmacodinâmica  de  propofol  e  
remifentanil,  com  os  tempos  de  recuperação  associados  com  diferentes  combinações  de  propofol  e  o  remifentanil.  Os  isoboles  
representam  as  combinações  de  dois  fármacos  que  produzem  uma  probabilidade  de  %  de  ausência  de  resposta  à  laringoscopia  
(linha  contínua),  e  uma  probabilidade  de  50%  de  resposta  a  falar  ou  movimentar  (linha  pontilhada).  As  linhas  numeradas  (1,  2  e  3)  
entre  as  isoboles  mostram  o  tempo  necessário  para  passar  de  anestesiado  a  acordado,  após  infusões  de  10  horas.107,  124,  158,  159  

Figura  110.21  —  Esta  simulação  apresenta  graficamente  uma  superfície  de  resposta  tridimensional  (A)  e  uma  vista  topográfica  
bidimensional  da  superfície  de  resposta  (B).  As  três  fases  do  anestésico  são  mostradas  como  linhas  coloridas.  As  isoboles  representam  
as  combinações  de  duas  que  produzem  50%  de  probabilidade  de  ausência  de  resposta  à  laringoscopia  direta  (linha  contínua)  e  50%  
de  ausência  de  resposta  de  falar  e  movimentar  (linha  pontilhada).  LOR:  perda  da  capacidade  de  resposta;  Ce:  concentração  no  sítio  
efetor.  
 

 
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