Contraindicações e interações medicamentosas - PaxlovidTM

O nirmatrelvir + ritonavir (nome comercial de PaxlovidTM ) atua inibindo a atividade da

enzima protease 3CL do SARS-CoV-2, a qual é fundamental para a replicação do coronavírus.
A coadministração com uma dose baixa de ritonavir é necessária para reduzir a velocidade de
metabolização do nirmatrelvir e, consequentemente, faz com que esse permaneça ativo no
organismo por períodos de tempo mais prolongados. É importante destacar que o ritonavir não
tem atividade antiviral contra o SARS-CoV-2, sendo apenas um potencializador da ação do
nirmatrelvir.2,3

A segurança e eficácia de PaxlovidTM foram avaliadas no estudo EPIC-HR (Evaluation of

Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients), que contou com a participação de 2.246
pacientes adultos (a partir de 18 anos), não vacinados, e considerados com risco elevado de
evoluir para formas graves da COVID-19. Nesse estudo, os pacientes que receberam tratamento
com nirmatrelvir + ritonavir tiveram uma redução de 89% no risco de hospitalização ou morte
relacionada à COVID-19, quando comparado com o grupo placebo, quando a medicação foi
iniciada nos primeiros três dias do início dos sintomas. Para os pacientes que receberam o
tratamento até os primeiros cinco dias do início dos sintomas, essa redução foi de 88%.4

O nirmatrelvir é metabolizado principalmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4),

enquanto o ritonavir se caracteriza por ser um inibidor do CYP3A4. Diante disso, interações
medicamentosas clinicamente relevantes podem ocorrer quando PaxlovidTM (nirmatrelvir +
ritonavir) é administrado em concomitância com outros agentes terapêuticos (por exemplo:
substratos, indutores ou inibidores do CYP3A4), e assim certas limitações para o uso da
medicação podem ser aplicadas.3

De acordo com a bula do medicamento, aprovada pela Agência Nacional de Vigilância

Sanitária (ANVISA), os seguintes pontos devem ser observados pelos profissionais de saúde
quanto a prescrição desse medicamento:5

CONTRAINDICAÇÕES

PaxlovidTM é contraindicado em pacientes:

- com história de hipersensibilidade clinicamente significativa às substâncias ativas
(nirmatrelvir/ritonavir) ou a qualquer um dos excipientes (vide bula do profissional de saúde);
- com insuficiência hepática grave;
- com insuficiência renal grave.

PaxlovidTM (nirmatrelvir + ritonavir) também é contraindicado com medicamentos

altamente dependentes do CYP3A4 para depuração, e para as quais concentrações plasmáticas
elevadas estejam associadas a reações graves e/ou potencialmente fatais (vide Tabela 1). Além
disso, há contraindicação com medicamentos que sejam indutores potentes do CYP3A4, nos
quais as concentrações plasmáticas de nirmatrelvir/ritonavir significativamente reduzidas
possam estar associadas ao potencial de perda de resposta virológica e possível resistência
(vide Tabela 2).5
Tabela 1: Interações que resultam em concentrações aumentadas do medicamento
concomitante, uma vez que inibe a vida metabólica do CYP3A4

Classe de Medicamentos dentro Comentários clínicos

medicamento da classe
Antagonista do alf uzosina Concentrações plasmáticas aumentadas de
adrenoreceptor alfa 1 alf uzosina podem causar hipotensão grave.
petidina, Concentrações plasmáticas aumentadas de
Analgésicos propoxifeno norpetidina e propoxifeno podem resultar em
depressão respiratória grave ou anomalias
hematológicas.
ranolazina Concentrações plasmáticas de ranolazina
Antianginal potencialmente aumentadas podem resultar
em reações graves e/ou potencialmente fatais.
neratinibe Concentrações plasmáticas aumentadas de
neratinibe podem aumentar o potencial para
reações graves e/ou potencialmente fatais,
incluindo hepatotoxicidade.

venetoclax Concentrações plasmáticas aumentadas de

Anticâncer venetoclax podem aumentar o risco de
síndrome de lise tumoral no início da dose e
durante a f ase de titulação da dose.

apalutamida A coadministração é contraindicada devido à

potencial perda de resposta virológica e
possível resistência.
amiodarona, Concentrações plasmáticas potencialmente
bepridil, aumentadas de amiodarona, bepridil,
Antiarrítmicos dronedarona, dronedarona, encainida, flecainida,
encainida, propafenona e quinidina podem resultar em
f lecainida, arritmias ou outros efeitos adversos graves.
propafenona,
quinidina
Antibióticos ácido fusídico Concentrações plasmáticas aumentadas de
ácido fusídico e ritonavir.
colchicina Concentrações plasmáticas aumentadas de
Antigota colchicina podem resultar em reações graves
e/ou potencialmente fatais em pacientes com
insuf iciência renal e/ou hepática.
astemizol, Concentrações plasmáticas aumentadas de
Anti-histamínicos terf enadina astemizol e terfenadina podem resultar em
arritmias graves com esses agentes.
lurasidona, Concentrações plasmáticas aumentadas de
pimozida, lurasidona, pimozida e clozapina podem
Antipsicóticos/ clozapina resultar em reações graves e/ou
neurolépticos potencialmente fatais.

quetiapina Concentrações plasmáticas aumentadas de

quetiapina podem levar ao coma.
diidroergotamina, Concentrações plasmáticas aumentadas de
Derivados do ergot ergonovina, derivados do ergot, levando à toxicidade
 Classe de Medicamentos dentro Comentários clínicos
medicamento da classe
ergotamina, aguda do ergot, incluindo vasoespasmo e
metilergonovina isquemia.
Agente de motilidade cisaprida Concentrações plasmáticas aumentadas de
gastrointestinal cisaprida, aumentando assim o risco de
arritmias graves com este agente.
Agentes modificadores lovastatina, Concentrações plasmáticas aumentadas de
de lipídios lovastatina e sinvastatina, resultando em
aumento do risco de miopatia, incluindo
Inibidores da HMG- sinvastatina rabdomiólise.
CoA redutase

Inibidor da proteína de lomitapida Concentrações plasmáticas elevadas de

transf erência de lomitapida.
triglicerídeo
microssomal (MTTP)
avanaf il, Concentrações plasmáticas aumentadas de
vardenaf ila, avanaf il e vardenafila.

Inibidores PDE5
sildenafila, quando Concentrações plasmáticas aumentadas de
usado para hipertensão sildenafila podem resultar em anormalidades
arterial pulmonar (HAP) visuais, hipotensão, ereção prolongada e
síncope.
clonazepam, Concentrações plasmáticas aumentadas de
diazepam, clonazepam, diazepam, estazolam,
Sedativo/hipnótico estazolam, f lurazepam, triazolam e midazolam oral podem
f lurazepam, aumentar o risco de sedação extrema e
triazolam, depressão respiratória.
midazolam oral

Tabela 2: Interações que resultam em concentrações diminuídas de nirmatrelvir/ritonavir, uma vez

que os medicamentos concomitantes induzem a via metabólica do CYP3A4 de PaxlovidTM

Classe de Medicamentos dentro Comentários clínicos

medicamento da classe
carbamazepina, Diminuição das concentrações plasmáticas de
Anticonvulsivantes f enobarbital, nirmatrelvir/ritonavir pode levar à perda da
f enitoína resposta virológica e possível resistência.
Concentrações plasmáticas potencialmente
Antimicobacterianos rif ampicina diminuídas de nirmatrelvir/ritonavir podem levar
à perda da resposta virológica e possível
resistência.
Erva de São João Concentrações plasmáticas potencialmente
Produtos fitoterápicos (Hypericum diminuídas de nirmatrelvir/ritonavir podem levar
perforatum) à perda da resposta virológica e possível
resistência.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Resultados de estudo in vitro mostraram que nirmatrelvir pode ser um indutor do CYP3A4,
CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. A relevância clínica é desconhecida. Com base em dados in vitro,
o nirmatrelvir tem um baixo potencial para inibir BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 e
OCT2. Existe um potencial para nirmatrelvir inibir MDR1, MATE1, OCT1 e OATP1B1 em
concentrações clinicamente relevantes.5

O ritonavir tem alta afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP), e pode
inibir a oxidação com a seguinte ordem de classificação: CYP3A4 > CYP2D6. O ritonavir também
tem alta afinidade pela glicoproteína P (P-gp) e pode inibir esse transportador. O ritonavir pode
induzir a glicuronidação e oxidação pelo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando
assim a biotransformação de alguns medicamentos metabolizados por estas vias, e pode resultar
na diminuição da exposição sistêmica a esses medicamentos, o que poderia diminuir ou encurtar
o seu efeito terapêutico.5

A coadministração de outros substratos do CYP3A4 que podem levar a uma interação

potencialmente significativa deve ser considerada apenas se os benefícios superarem os riscos
(vide Tabela 3).5

Tabela 3: Interação com outros medicamentos e outras formas de interação.

Medicamento dentro da
Classe de
classe (Alteração de AUC, Comentários clínicos
medicamento
alteração de Cmáx)
Antagonista do ↑alf uzosina Concentrações plasmáticas aumentadas
adrenoreceptor α1 podem causar hipotensão grave e, por isso,
está contraindicado.
↑metilfenidato, É provável que o ritonavir, administrado
↑dexanfetamina como agente antirretroviral, iniba o
Derivados de CYP2D6 e, como resultado, é esperado o
anf etaminas aumento das concentrações de
anf etaminas e seus derivados. É
recomendado o monitoramento cuidadoso
dos efeitos adversos quando esses
medicamentos são coadministrados com
PaxlovidTM.
↑buprenorfina (57%, 77%), Os aumentos dos níveis plasmáticos de
↑norbuprenorfina (33%, buprenorfina e seu metabólito ativo não
108%) levaram a alterações farmacodinâmicas
clinicamente significativas em uma
população de pacientes tolerantes a
opioides. O ajuste da dose de buprenorfina
pode, portanto, não ser necessário quando
os dois são administrados juntos.

Analgésicos ↑petidina, ↑propoxifeno Concentrações plasmáticas aumentadas de

norpetidina e propoxifeno podem resultar
em depressão respiratória grave ou
anomalias hematológicas.
 ↑f entanil O ritonavir administrado como potenciador
f armacocinético inibe o CYP3A4 e, como
resultado, é esperado o aumento das
concentrações plasmáticas de fentanil. É
recomendado o monitoramento cuidadoso
dos efeitos terapêuticos e adversos
(incluindo depressão respiratória) quando o
f entanil é administrado concomitantemente
com ritonavir.

↓metadona (36%, 38%) Pode ser necessário aumentar a dose de

metadona quando coadministrado com
ritonavir administrado como potenciador
f armacocinético devido à indução da
glucuronidação. O ajuste da dose deve ser
considerado baseado na resposta clínica
do paciente à terapia com metadona.

↓morfina Os níveis de morfina podem diminuir

devido à indução da glucuronidação pelo
ritonavir coadministrado como potenciador
f armacocinético.
↑ranolazina Devido à inibição do CYP3A pelo ritonavir,
Antianginoso é esperado que as concentrações de
ranolazina aumentem. A administração
concomitante com ranolazina é
contraindicada.
↑amiodarona, ↑dronedarona, É provável que a coadministração de
↑f lecainida, ↑propafenona, ritonavir resulte em concentrações
↑quinidina plasmáticas aumentadas de amiodarona,
dronedarona, flecainida, propafenona e
Antiarrítmicos quinidina e, portanto, é contraindicada.

↑digoxina Esta interação pode ser devido à

modificação do efluxo de digoxina mediado
pela P-gp pelo ritonavir administrado como
potenciador farmacocinético.
↓teofilina (43%, 32%) Pode ser necessário um aumento da dose
Antiasmático de teofilina quando coadministrado com
ritonavir, devido à indução do CYP1A2.
↑af atinibe As concentrações séricas podem ser
aumentadas devido à proteína de
resistência ao câncer de mama (BCRP) e à
inibição aguda da P-gp pelo ritonavir. A
extensão do aumento na AUC e Cmáx
depende do momento de administração do
ritonavir. Deve-se ter cuidado ao
administrar afatinibe com PaxlovidTM
(consulte a bula do produto afatinibe).
Agentes anticâncer Monitore as reações adversas relacionadas
ao af atinibe.

↑abemaciclibe As concentrações séricas podem ser

aumentadas devido à inibição do CYP3A4
pelo ritonavir.
 A coadministração de abemaciclibe e
PaxlovidTM deve ser evitada. Se esta
coadministração for considerada inevitável,
consulte a bula do produto abemaciclibe
para recomendações de ajuste de dose.
Monitorar as reações adversas
relacionadas ao abemaciclibe.

↑apalutamida A apalutamida é um indutor moderado a

f orte do CYP3A4 e isso pode levar a uma
diminuição da exposição de
nirmatrelvir/ritonavir e perda potencial de
resposta virológica. Além disso, as
concentrações séricas de apalutamida
podem aumentar quando coadministrada
com ritonavir, resultando em potencial para
eventos adversos graves, incluindo
convulsão. O uso concomitante de
PaxlovidTM com apalutamida não é
recomendado.

↑ceritinibe As concentrações séricas podem ser

aumentadas devido à inibição do CYP3A e
da P-gp pelo ritonavir. Deve-se ter cuidado
ao administrar ceritinibe com PaxlovidTM.
Consulte a bula do produto ceritinibe para
recomendações de ajuste de dose.
Monitorar as reações adversas
relacionadas ao ceritinibe.

↑dasatinibe, ↑nilotinibe, As concentrações séricas podem ser

↑vincristina, ↑vimblastina aumentadas quando coadministrado com
ritonavir, resultando no potencial para
aumento da incidência de eventos
adversos.

↑encorafenibe As concentrações séricas de encorafenibe

podem ser aumentadas quando
coadministrado com ritonavir, o que pode
aumentar o risco de toxicidade, incluindo o
risco de eventos adversos graves, como
prolongamento do intervalo QT. A
coadministração de encorafenibe e ritonavir
deve ser evitada. Se o benefício for
considerado superior ao risco e o ritonavir
tiver que ser usado, os pacientes devem
ser monitorados cuidadosamente por
segurança.

↑f ostamatinib A coadministração de fostamatinib com

ritonavir pode aumentar a exposição ao
metabólito R406 do fostamatinib,
resultando em eventos adversos
relacionados à dose, como
hepatotoxicidade, neutropenia, hipertensão
 ou diarreia. Consulte a bula do produto
f ostamatinib para recomendações de
redução da dose se tais eventos
ocorrerem.

↑ibrutinibe As concentrações séricas de ibrutinibe

podem ser aumentadas devido à inibição
do CYP3A pelo ritonavir, resultando em
risco aumentado de toxicidade, incluindo
risco de síndrome de lise tumoral. A
coadministração de ibrutinibe e ritonavir
deve ser evitada. Se o benefício for
considerado superior ao risco e o ritonavir
tiver que ser usado, reduza a dose de
ibrutinibe para 140 mg e monitore o
paciente de perto quanto à toxicidade.

↑neratinibe As concentrações séricas podem ser

aumentadas devido à inibição do CYP3A4
pelo ritonavir.
O uso concomitante de neratinibe com
PaxlovidTM é contraindicado devido às
reações potenciais graves e/ou
potencialmente fatais, incluindo
hepatotoxicidade (vide item 4.
Contraindicações).

↑venetoclax As concentrações séricas podem ser

aumentadas devido à inibição do CYP3A
pelo ritonavir, resultando em risco
aumentado de síndrome de lise tumoral no
início da dose e durante a f ase de
aumento. Para os pacientes que
completaram a f ase de aumento e estão
em uma dose diária constante de
venetoclax, reduza a dose de venetoclax
em pelo menos 75% quando usado com
inibidores fortes do CYP3A (consulte a bula
do produto venetoclax para instruções de
dosagem).
 ↑apixabana, ↑dabigatrana
(194%, 233%)
↑rivaroxabana (153%, 53%)
Anticoagulantes
↑vorapaxar
varf arina,
↑↓S-varfarina (9%, 9%),
↓↔R-varf arina (33%)
carbamazepinaa
Anticonvulsivantes
↓divalproex, ↓lamotrigina,
↓f enitoína
↑amitriptilina, ↑fluoxetina,
↑imipramina, ↑nortriptilina,
Antidepressivos ↑paroxetina, ↑sertralina
Concentrações potencialmente
aumentadas de apixabana e dabigatrana
que podem levar a um risco aumentado de
hemorragia. Consulte a bula do produto
apixabana e dabigatrana para obter mais
inf ormações.
A inibição do CYP3A e da P-gp leva a um
aumento dos níveis plasmáticos e aos
ef eitos farmacodinâmicos de rivaroxabana,
que podem levar a um risco aumentado de
hemorragia. Portanto, o uso de ritonavir
não é recomendado em pacientes
recebendo rivaroxabana.
As concentrações séricas podem ser
aumentadas devido à inibição do CYP3A
pelo ritonavir. A coadministração de
vorapaxar com PaxlovidTM não é
recomendada (consulte a bula do produto
vorapaxar).
A indução do CYP1A2 e do CYP2C9 leva à
diminuição dos níveis de R-varfarina,
enquanto pouco efeito farmacocinético é
observado com S-varfarina quando
coadministrado com ritonavir. Níveis
diminuídos de R-varfarina podem levar à
redução da anticoagulação, portanto, é
recomendado que os parâmetros de
anticoagulação sejam monitorados quando
a varf arina é coadministrada com ritonavir.
A carbamazepina é um forte indutor do
CYP3A4, e isso pode levar a uma
exposição diminuída de nirmatrelvir e
ritonavir e perda potencial de resposta
virológica. O uso concomitante de
carbamazepina com PaxlovidTM é
contraindicado.
O ritonavir administrado como potenciador
f armacocinético induz oxidação pelo
CYP2C9 e glucuronidação e, como
resultado, é esperado a diminuição das
concentrações plasmáticas dos
anticonvulsivantes. É recomendado a
monitorização cuidadosa dos níveis séricos
ou ef eitos terapêuticos quando estes
medicamentos são coadministrados com
ritonavir. A fenitoína pode diminuir os níveis
séricos de ritonavir.
É provável que o ritonavir administrado
como agente antirretroviral inibe o CYP2D6
e, como resultado, é esperado o aumento
das concentrações de imipramina,
 amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina,
paroxetina ou sertralina.
É recomendado a monitorização cuidadosa
dos efeitos terapêuticos e adversos quando
estes medicamentos são administrados
concomitantemente com doses
antirretrovirais de ritonavir.

↑desipramina (145%, 22%) A AUC e Cmáx do metabólito 2-hidroxi

diminuíram 15% e 67%, respectivamente. A
redução da dose de desipramina é
recomendada quando coadministrada com
ritonavir.
↑colchicina Prevê-se que as concentrações de
colchicina aumentem quando
Antigota coadministrada com ritonavir. Foram
relatadas interações medicamentosas
f atais e com risco de vida em pacientes
tratados com colchicina e ritonavir (inibição
do CYP3A4 e P-gp).
O uso concomitante de colchicina com
PaxlovidTM é contraindicado.
↑f exofenadina O ritonavir pode modificar o efluxo da
f exofenadina mediado pela P-gp quando
administrado como potenciador
f armacocinético, resultando em
Anti-histamínicos concentrações aumentadas de
f exofenadina.

↑loratadina O ritonavir administrado como potenciador

f armacocinético inibe o CYP3A e, como
resultado, é esperado o aumento das
concentrações plasmáticas da loratadina. É
recomendado a monitorização cuidadosa
dos efeitos terapêuticos e adversos quando
a loratadina é coadministrada com ritonavir.
É provável que a coadministração de
↑ácido fusídico ritonavir resulte em concentrações
plasmáticas aumentadas de ácido fusídico
e ritonavir e, portanto, é contraindicada.

↑rif abutina (4 vezes, 2,5 Devido ao grande aumento na AUC da

Anti-inf ectivos vezes) rif abutina, a redução da dose de rifabutina
↑metabólito de rifabutina 25- para 150 mg 3 vezes por semana pode ser
O-desacetil (38 vezes, 16 indicada quando coadministrado com
vezes ritonavir como potenciador farmacocinético.

rif ampicina A rif ampicina é um forte indutor do CYP3A4

e isso pode levar a uma exposição
diminuída de nirmatrelvir/ritonavir e perda
potencial de resposta virológica. O uso
concomitante de rifampicina com
PaxlovidTM é contraindicado.
↓voriconazol (39%, 24%) A coadministração de voriconazol e
ritonavir administrado como potenciador
f armacocinético deve ser evitada, a menos
que uma avaliação do benefício/risco para
o paciente justifique o uso de voriconazol.

↑cetoconazol (3,4 vezes, O ritonavir inibe o metabolismo do mediado

55%) pelo CYP3A do cetoconazol. Devido ao
aumento da incidência de reações
adversas gastrointestinais e hepáticas, uma
redução da dose de cetoconazol deve ser
considerada quando coadministrado com
ritonavir.

↑itraconazola, ↑eritromicina O ritonavir administrado como potenciador

f armacocinético inibe o CYP3A4 e, como
resultado, é esperado o aumento das
concentrações plasmáticas de itraconazol e
eritromicina. É recomendado a
monitorização cuidadosa dos efeitos
terapêuticos e adversos quando a
eritromicina ou itraconazol é
coadministrado com ritonavir.

↓atovaquona O ritonavir administrado como potenciador

f armacocinético induz glucuronidação e,
como resultado, é esperado a diminuição
das concentrações plasmáticas de
atovaquona. É recomendado a
monitorização cuidadosa dos níveis séricos
ou ef eitos terapêuticos quando a
atovaquona é coadministrada com ritonavir.

↑bedaquilina Nenhum estudo de interação está

disponível apenas com ritonavir. Devido ao
risco de eventos adversos relacionados à
bedaquilina, a coadministração deve ser
evitada. Se o benefício superar o risco, a
coadministração de bedaquilina com
ritonavir deve ser feita com cautela. É
recomendado o monitoramento de
eletrocardiograma frequente e o
monitoramento de transaminases (ver a
bula do produto bedaquilina).

delamanide Nenhum estudo de interação está

disponível apenas com ritonavir. Em um
estudo de interação medicamentosa com
voluntários saudáveis de delamanide 100
mg duas vezes ao dia e lopinavir/ritonavir
400/100 mg duas vezes ao dia durante 14
dias, a exposição do metabolito delamanide
DM-6705 aumentou 30%. Devido ao risco
de prolongamento do QTc associado ao
DM-6705, se a coadministração de

↑claritromicina (77%, 31%)
↓metabólito de claritromicina
14-OH (100%, 99%)
sulf ametoxazol/trimetoprima
↑amprenavir (64%, 5 vezes)
↑atazanavir (86%, 11 vezes)
Inibidores da
protease (tratamento
da inf ecção pelo HIV)
↑darunavir (14 vezes)
↑f osamprenavir (2,4 vezes,
11 vezes) medido como
amprenavir
delamanide com ritonavir f or considerada
necessária, é recomendado a
monitorização de eletrocardiograma muito
f requente ao longo de todo o período de
tratamento de delamanide (consultar a bula
do produto delamanide).
Devido à grande janela terapêutica da
claritromicina, nenhuma redução da dose
deve ser necessária em pacientes com
f unção renal normal. Doses de
claritromicina superiores a 1 g por dia não
devem ser coadministradas com ritonavir
administrado como potenciador
f armacocinético. Para pacientes com
insuf iciência renal, uma redução da dose
de claritromicina deve ser considerada:
para pacientes com depuração da
creatinina de 30 a 60 mL/min, a dose deve
ser reduzida em 50%, para pacientes com
depuração da creatinina inferior a 30
mL/min, a dose deve ser reduzida em 75%.
A alteração da dose de
sulf ametoxazol/trimetoprima durante a
terapia concomitante com ritonavir não
deve ser necessária.
O ritonavir aumenta os níveis séricos de
amprenavir como resultado da inibição do
CYP3A4. Para obter mais informações, o
prof issional de saúde deve consultar a bula
do produto amprenavir.
O ritonavir aumenta os níveis séricos de
atazanavir como resultado da inibição do
CYP3A4. Para obter mais informações, o
prof issional de saúde deve consultar a bula
do produto atazanavir.
O ritonavir aumenta os níveis séricos de
darunavir como resultado da inibição do
CYP3A. O darunavir deve ser administrado
com ritonavir para garantir o seu efeito
terapêutico. Para obter mais informações,
consulte a bula do produto darunavir.
O ritonavir aumenta os níveis séricos de
amprenavir (de fosamprenavir) como
resultado da inibição do CYP3A4. O
f osamprenavir deve ser administrado com
ritonavir para garantir o seu efeito
terapêutico. Para obter mais informações, o
prof issional de saúde deve consultar a bula
do produto fosamprenavir.

↑ef avirenz (21%)
Outros antirretrovirais ↑maraviroque (161%, 28%)
para tratamento da
inf ecção pelo HIV
↓raltegravir (16%, 1%)
↓zidovudina (25%, ND)
↑clozapina, ↑pimozida
↑haloperidol, ↑risperidona,
↑tioridazina
Antipsicóticos
↑lurasidona
↑quetiapina
β2-agonista (ação ↑salmeterol
prolongada)
Foi observada uma frequência mais
elevada de reações adversas (por exemplo,
tonturas, náuseas, parestesia) e anomalias
laboratoriais (enzimas hepáticas elevadas)
quando o efavirenz é coadministrado com
ritonavir.
O ritonavir aumenta os níveis séricos de
maraviroque como resultado da inibição do
CYP3A. O maraviroque pode ser
administrado com ritonavir para aumentar a
exposição ao maraviroque. Para obter mais
inf ormações, consulte a bula do produto
maraviroque.
A coadministração de ritonavir e raltegravir
resulta em uma pequena redução nos
níveis de raltegravir.
O ritonavir pode induzir a glucuronidação
da zidovudina, resultando em níveis
levemente diminuídos de zidovudina.
Alterações de dose não devem ser
necessárias.
É provável que a coadministração de
ritonavir resulte em concentrações
plasmáticas aumentadas de clozapina ou
pimozida e, portanto, é contraindicada.
É provável que o ritonavir iniba o CYP2D6
e, como resultado, é esperado o aumento
das concentrações de haloperidol,
risperidona e tioridazina. É recomendado a
monitorização cuidadosa dos efeitos
terapêuticos e adversos quando estes
medicamentos são administrados
concomitantemente com doses
antirretrovirais de ritonavir.
Devido à inibição do CYP3A pelo ritonavir,
é esperado que as concentrações de
lurasidona aumentem. A administração
concomitante com lurasidona é
contraindicada.
Devido à inibição do CYP3A pelo ritonavir,
é esperado que as concentrações de
quetiapina aumentem. A administração
concomitante de PaxlovidTM e quetiapina é
contraindicada uma vez que pode
aumentar a toxicidade relacionada com a
quetiapina.
O ritonavir inibe o CYP3A4 e, como
resultado, é esperado um aumento
pronunciado das concentrações

↑anlodipino, ↑diltiazem,
Antagonista do canal ↑nif edipino
de cálcio
↑bosentana
Antagonistas de
endotelina
↑riociguate
Derivados do Ergot ↑di-hidroergotamina,
↑ergonovina, ↑ergotamina,
↑metilergonovina
↑glecaprevir/pibrentasvir
Antiviral de ação
direta contra hepatite
C administração concomitante de
↑lovastatina, ↑sinvastatina
HMG-CoA redutase
↑atorvastatina, ↑fluvastatina, A atorvastatina é menos dependente do
↑pravastatina, ↑rosuvastatina CYP3A para o metabolismo. Enquanto a
plasmáticas de salmeterol. Portanto, o uso
concomitante não é recomendado.
O ritonavir administrado como um
potenciador farmacocinético ou como um
agente antirretroviral inibe o CYP3A4 e,
como resultado, é esperado um aumento
das concentrações plasmáticas dos
antagonistas do canal de cálcio. É
recomendada a monitorização cuidadosa
dos efeitos terapêuticos e adversos quando
estes medicamentos são administrados
concomitantemente com ritonavir.
A coadministração de bosentana e ritonavir
pode aumentar a Cmáx e a AUC de
bosentana no estado estacionário.
As concentrações séricas podem ser
aumentadas devido à inibição do CYP3A e
da P-gp pelo ritonavir. A coadministração
de riociguate com PaxlovidTM não é
recomendada (consulte a bula do produto
riociguate).
É provável que a coadministração de
ritonavir resulte em concentrações
plasmáticas elevadas de derivados do
ergot e, portanto, é contraindicada.
As concentrações séricas podem ser
aumentadas devido à inibição da P-gp,
BCRP e OATP1B pelo ritonavir. A
glecaprevir/pibrentasvir e PaxlovidTM não é
recomendada devido ao aumento do risco
de elevações de ALT associadas ao
aumento da exposição ao glecaprevir.
Prevê-se que os inibidores da redutase da
HMG-CoA que são altamente dependentes
do metabolismo do CYP3A, como a
lovastatina e a sinvastatina, tenham
concentrações plasmáticas
acentuadamente aumentadas quando
coadministrados com ritonavir administrado
como um agente antirretroviral ou como
potenciador farmacocinético. Uma vez que
concentrações aumentadas de lovastatina
e sinvastatina podem predispor os
pacientes a miopatias, incluindo
rabdomiólise, a associação destes
medicamentos com ritonavir é
contraindicada.
eliminação da rosuvastatina não depende
do CYP3A, foi relatado um aumento da
 exposição à rosuvastatina com a
coadministração de ritonavir. O mecanismo
dessa interação não é claro, mas pode ser
resultado da inibição do transportador.
Quando usado com ritonavir administrado
como um potenciador farmacocinético ou
como um agente antirretroviral, as doses
mais baixas possíveis de atorvastatina ou
rosuvastatina devem ser administradas. O
metabolismo da pravastatina e fluvastatina
não depende do CYP3A e não são
esperadas interações com ritonavir. Se o
tratamento com um inibidor da HMG-CoA
redutase f or indicado, é recomendado
pravastatina ou fluvastatina.
↓etinilestradiol (40%, 32%) Devido às reduções nas concentrações de
etinilestradiol, a barreira ou outros métodos
Contraceptivo não hormonais de contracepção devem ser
hormonal considerados com o uso concomitante de
ritonavir quando administrado como um
agente antirretroviral ou como um
potenciador farmacocinético. É provável
que o ritonavir altere o perfil de
sangramento uterino e reduza a eficácia
dos contraceptivos contendo estradiol.
↑ciclosporina, ↑tacrolimo, O ritonavir administrado como um
↑everolimo potenciador farmacocinético ou como um
agente antirretroviral inibe o CYP3A4 e,
Imunossupressores como resultado, é esperado o aumento das
concentrações plasmáticas de ciclosporina,
tacrolimo ou everolimo. É recomendado a
monitorização cuidadosa dos efeitos
terapêuticos e adversos quando estes
medicamentos são administrados
concomitantemente com ritonavir.
Os inibidores do CYP3A4 aumentam a
exposição da lomitapida, com os inibidores
Agentes ↑lomitapida f ortes aumentando a exposição
modificadores de aproximadamente 27 vezes. Devido à
lipídios inibição do CYP3A pelo ritonavir, espera-se
que as concentrações de lomitapida
aumentem. O uso concomitante de
PaxlovidTM com lomitapida é contraindicado
(ver a bula do produto lomitapida).
↑avanaf ila (13 vezes, 2,4 O uso concomitante de avanafila com
vezes) PaxlovidTM é contraindicado.

Inibidores da ↑sildenafila (11 vezes, 4 O uso concomitante de sildenafila para o

Fosfodiesterase vezes) tratamento da disfunção erétil com ritonavir
(PDE5) administrado como um agente
antirretroviral ou como um potenciador
f armacocinético deve ser realizado com
cautela e em nenhum caso as doses de
sildenafila devem exceder 25 mg em 48
horas. O uso concomitante de sildenafila

↑tadalafila (124%, ↔)
↑vardenafila (49 vezes, 13
vezes)
↑clonazepam, ↑diazepam,
↑estazolam, ↑flurazepam
Sedativos/hipnóticos
↑midazolam oral e parenteral
com PaxlovidTM é contraindicado em
doentes com hipertensão arterial pulmonar.
O uso concomitante de tadalafila para o
tratamento da disfunção erétil com ritonavir
administrado como um agente
antirretroviral ou como um potenciador
f armacocinético deve ser realizado com
cautela em doses reduzidas não superiores
a 10 mg de tadalafila a cada 72 horas com
monitoramento aumentado para reações
adversas.
O uso concomitante de vardenafila com
PaxlovidTM é contraindicado (vide item 4.
Contraindicações).
É provável que a coadministração de
ritonavir resulte em concentrações
plasmáticas aumentadas de clonazepam,
diazepam, estazolam e flurazepam e,
portanto, é contraindicada.
O midazolam é extensamente
metabolizado pelo CYP3A4. A
coadministração com PaxlovidTM pode
causar um grande aumento na
concentração de midazolam.
Espera-se que as concentrações
plasmáticas de midazolam sejam
significativamente maiores quando o
midazolam é administrado por via oral.
Portanto, PaxlovidTM não deve ser
coadministrado com midazolam
administrado por via oral (vide item 4.
Contraindicações), enquanto a
coadministração de PaxlovidTM e
midazolam parenteral deve ser usado com
cautela. Dados do uso concomitante de
midazolam parenteral com outros inibidores
de protease sugerem um possível aumento
de 3 a 4 vezes nos níveis plasmáticos de
midazolam. Se PaxlovidTM for
coadministrado com midazolam parenteral,
isso deve ser f eito em uma unidade de
terapia intensiva (UTI) ou ambiente similar
que assegure monitoramento clínico
próximo e tratamento médico adequado em
caso de depressão respiratória e/ou
sedação prolongada. O ajuste da dose de
midazolam deve ser considerado,
especialmente se mais de uma dose única
de midazolam for administrada.
 ↑triazolam (> 20 vezes, 87%)
↓petidina (62%, 59%),
↑metabólito de norpetidina
(47%, 87%)
↑alprazolam (2,5 vezes, ↔)
↑buspirona
Agentes indutores do ↑zolpidem (28%, 22%)
sono
Cessação do fumo ↓bupropiona (22%, 21%)
É provável que a coadministração de
ritonavir resulte em concentrações
plasmáticas aumentadas de triazolam e,
portanto, é contraindicada.
O uso de petidina e ritonavir é
contraindicado devido ao aumento das
concentrações do metabólito de
norpetidina, que possui atividade
analgésica e estimulante do Sistema
Nervoso Central (SNC). Concentrações
elevadas de norpetidina podem aumentar o
risco de efeitos no SNC (por exemplo,
convulsões).
O metabolismo do alprazolam é inibido
após a introdução do ritonavir. Recomenda-
se precaução durante os primeiros dias
quando o alprazolam é coadministrado com
ritonavir administrado como um agente
antirretroviral ou como um potenciador
f armacocinético, antes do desenvolvimento
da indução do metabolismo do alprazolam.
O ritonavir administrado como um
potenciador farmacocinético ou como um
agente antirretroviral inibe o CYP3A e,
como resultado, é esperado o aumento das
concentrações plasmáticas de buspirona. É
recomendado a monitorização cuidadosa
dos efeitos terapêuticos e adversos quando
a buspirona é administrada
concomitantemente com ritonavir.
O zolpidem e ritonavir podem ser
coadministrados com monitoramento
cuidadoso para efeitos sedativos
excessivos.
A bupropiona é metabolizada
principalmente pelo CYP2B6. Espera-se
que a administração concomitante de
bupropiona com doses repetidas de
ritonavir diminua os níveis de bupropiona.
Acredita-se que esses efeitos representam
a indução do metabolismo da bupropiona.
No entanto, como o ritonavir também
demonstrou inibir o CYP2B6 in vitro, a dose
recomendada de bupropiona não deve ser
excedida. Em contraste com a
administração a longo prazo de ritonavir,
não houve interação significativa com
bupropiona após a administração a curto
prazo de baixas doses de ritonavir (200 mg
duas vezes ao dia por 2 dias), sugerindo
que as reduções nas concentrações de
bupropiona podem ter início vários dias
 após o início da coadministração com
ritonavir.
Ef eitos sistêmicos de corticosteroides,
incluindo síndrome de Cushing e supressão
adrenal (os níveis plasmáticos de cortisol
propionato de fluticasona f oram reduzidos em 86%) foram relatados
Corticosteroides inalado, injetável ou em pacientes recebendo ritonavir e
sistêmicos intranasal, budesonida, propionato de fluticasona inalado ou
triancinolona intranasal; ef eitos semelhantes também
podem ocorrer com outros corticosteroides
metabolizados pelo CYP3A, por exemplo,
budesonida e triancinolona.
Consequentemente, a administração
concomitante de ritonavir administrado
como um agente antirretroviral ou como um
potenciador farmacocinético e estes
glicocorticoides não é recomendada a
menos que o benefício potencial do
tratamento supere o risco de efeitos
sistêmicos de corticosteroides. Uma
redução da dose do glicocorticoide deve
ser considerada com monitoramento
próximo dos efeitos locais e sistêmicos ou
uma mudança para um glicocorticoide, que
não é um substrato para CYP3A4 (por
exemplo, beclometasona). Além disso, em
caso de retirada de glicocorticoides, pode
ser necessária uma redução progressiva da
dose por um período mais longo.

O ritonavir administrado como um

potenciador farmacocinético ou como um
agente antirretroviral inibe o CYP3A e,
como resultado, é esperado o aumento das
dexametasona concentrações plasmáticas de
dexametasona. É recomendado o
monitoramento próximo dos efeitos
terapêuticos e adversos quando a
dexametasona é administrada
concomitantemente com ritonavir.

É recomendado a monitorização cuidadosa

dos efeitos terapêuticos e adversos quando
↑prednisolona (28%, 9%) a prednisolona é administrada
concomitantemente com ritonavir. A AUC
do metabólito prednisolona aumentou 37 e
28% após 4 e 14 dias de ritonavir,
respectivamente.
Terapia de reposição levotiroxina Casos pós-comercialização foram
hormonal da tireoide relatados, indicando uma potencial
interação entre produtos contendo ritonavir
e levotiroxina. O hormônio estimulante da
tireoide (TSH) deve ser monitorado em
pacientes tratados com levotiroxina pelo
 menos no primeiro mês após o início e/ou
término do tratamento com ritonavir.

Os medicamentos listados nas Tabelas acima servem como guias, porém não são
considerados uma lista completa de todos os medicamentos possíveis de interagir com
nirmatrelvir/ritonavir. O profissional de saúde deve consultar as referências apropriadas para
obter informações abrangentes.5

REFERÊNCIAS

1. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Anvisa aprova uso emergencial do

medicamento Paxlovid para Covid-19. Disponível em: [https://www.gov.br/anvisa/pt-
br/assuntos/noticias-anvisa/2022/anvisa-aprova-uso-emergencial-do-medicamento-paxlovid-
para-covid-19]. Acesso em: 26 de setembro de 2022.

2. Owen DR, Allerton CMN, Anderson AS, et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical
candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1586-1593.

3. Lamb YN. Nirmatrelvir plus ritonavir: first approval. Drugs. 2022 Mar 19:1-7.

4. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized

adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Feb 16:NEJMoa2118542.

5. Bula do produto PaxlovidTM (nirmatrelvir + ritonavir) aprovada pela ANVISA (agosto/2022).

Disponível em: [https://www.pfizer.com.br/bulas/paxlovid]. Acesso em 26 de setembro de 2022.

Informações detalhadas sobre PaxlovidTM (nirmatrelvir + ritonavir) podem ser obtidas

através da bula do medicamento, disponível através dos seguintes sites:

Agência Nacional de Vigilância em Saúde – Medicamentos aprovados para tratamento da

COVID-19
Link de acesso: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/paf/coronavirus/medicamentos

Pfizer Brasil – bulas

Link de acesso: https://www.pfizer.com.br/bulas/paxlovid

Ainda em conformidade com as regulamentações vigentes, a Pfizer se mantém à

disposição dos profissionais de saúde para esclarecer possíveis dúvidas relacionadas ao uso
adequado de PaxlovidTM pelo canal Fale Pfizer, através do telefone 0800-016-0625.