Embracing Complexity in Health p1

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Abraçando a Complexidade na Saúde

Joachim P. Sturmberg
editor
Abraçando a Complexidade
na Saúde
A Transformação da Ciência, Prática e

Política
123
Editor
Escola de Medicina e Saúde Pública
Universidade de Newcastle Wamberal,
NSW, Austrália
Sociedade Internacional de Sistemas

e Ciências da Complexidade para a Saúde
Waitsfield, VT, EUA
ISBN 978-3-030-10939-4 ISBN 978-3-030-10940-0 (e-book) https://doi.org/

10.1007/978-3-030-10940-0
© Springer Nature Switzerland AG 2019 Este

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Um movimento social que apenas comove as

pessoas é apenas uma revolta. Um movimento
que muda pessoas e instituições é uma revolução.
Martin Luther King jr.
Dedico este livro aos membros fundadores

da International Society for Systems and
Complexity Sciences for Health por seus esforços
incansáveis para promover o pensamento
sistêmico e complexo e mudar as pessoas e suas
instituições – David Aron, Jeanette Bennett, Curt
Lindberg, Gaetano Lotrecchiano, Paige McDonald,
Jennifer Potts, John Scott, Andrew Seely, Chad
Swanson, Randy Thompson e Peter Tsasis.
Prefácio
Não tememos a complexidade nem a abraçamos por si mesma, mas a

enfrentamos com a fé de que a simplicidade e a compreensão estão ao nosso alcance.
Frederick R. Adler, Departamento de Matemática, Universidade de Utah
Em novembro de 2017, a 3ª Conferência Internacional de Sistemas e Ciências da Complexidade

para a Saúde foi realizada no Virginia Science & Technology Campus da George Washington University,
Ashburn, VA. O tema da conferência – Abraçando a Complexidade na Saúde: A Transformação da
Ciência, Prática e Política – destacou a necessidade urgente de promulgar o pensamento de sistemas
e complexidade como uma forma pragmática de melhorar a saúde de nossos pacientes, a eficácia de
nossos profissionais de saúde e a acessibilidade e sustentabilidade dos nossos sistemas de saúde em
geral.
Os 19 capítulos deste livro demonstram como abraçar as ciências da complexidade transformou
abordagens e entendimentos dos problemas de saúde a partir de uma perspectiva filosófica fundamental
tanto quanto em termos pragmáticos em relação à dinâmica fisiológica que sustenta a saúde e a
doença, a prestação de cuidados de saúde, educação e liderança e planejamento e redesenho de
sistemas e políticas de saúde.
Os leitores encontrarão muitos exemplos esclarecedores para contemplar e adaptar ao contexto de seu
próprio trabalho. Como disse Adler, não devemos temer, mas adotar abordagens de complexidade para
o benefício de nossos pacientes e do sistema de saúde em geral.
Gostaria de agradecer aos meus editores Janet Kim e Christina Tuballes por sua assistência na
compilação deste livro, bem como seu entusiasmo e apoio na promoção de livros publicados
anteriormente, em particular Handbook of Systems and Complexity in Health and Health System
Redesign: How to Make Health Cuidado centrado na pessoa, equitativo e sustentável. Meus
agradecimentos também a toda a equipe de produção por seu trabalho na formação do layout de
Abraçando a Complexidade em Saúde: A Transformação da Ciência, Prática e Política.
Holgate, NSW, Austrália Joachim P. Sturmberg

Outubro de 2018 Joachim Sturmberg
vii
Agradecimentos
Drs. Paige McDonald e Gaetano Lotrecchiano da Escola de Medicina e Ciências

da Saúde organizaram e convocaram a 3ª Conferência Internacional de
Sistemas e Ciências da Complexidade para a Saúde no Virginia Science &
Technology Campus da George Washington University, Ashburn, VA. Seu
entusiasmo e hospitalidade são muito reconhecidos.
ix
Conteúdo
Parte I Introdução: Uma Ciência de Sistemas e Complexidade

Compreensão da Saúde
Se você mudar a maneira como vê as coisas, as coisas que você vê

mudam. O Desafio de Max Planck para a Saúde, os Cuidados de Saúde e o
Sistema de Saúde ..................................... ....................... 3
Falhe pequeno, falhe frequentemente: a visão de um estranho da complexidade

fisiológica .... 45 Bruce J. West
Parte II Fisiologia
Uma pergunta intrigante: como diferentes fenótipos podem ter sintomas de

doença indistinguíveis? ......................................... 59 Tilo Winkler
As ciências da complexidade melhoram drasticamente a pesquisa e o uso

de biomarcadores ............................................. ......................... 69 James Caldwell Palmer
Analisando Informações Complexas de Imagens

Médicas: Convolução Versus Wavelets em uma Rede Neural................................ 85 Jason
HT Bates , Elena A. Doty e C. Matthew Kinsey
Os mecanismos de como a heterogeneidade genômica impacta as

propriedades bioemergentes: os desafios para a medicina de precisão ......... 95 Henry H.
Heng, Guo Liu, Sarah Alemara, Sarah Regan, Zachary Armstrong e Christine J. Ye
XI
xii Conteúdo
Parte III Cuidados de Saúde
O Quarteto do Sistema de Saúde: Quatro Sistemas Básicos – Curar,

Cuidar, Curar e Lidar – Para Promover a Coprodução da Saúde Sustentada ........ 113 Jan
van der Kamp e Thomas Plochg
Humanos e Big Data: Nova Esperança? Aproveitando o poder da análise

de dados centrada na pessoa ................................................ ........ 125 Carmel Martin, Keith
Stockman e Joachim P. Sturmberg
A tomada de decisão das mulheres sobre seus relacionamentos

violentos é verdadeiramente não linear? . . e por que isto? ........................ 147
David Katerndahl, Sandra Burge, Robert Ferrer, Johanna Becho, Robert
Wood, and Maria Del Pilar Montanez Villacampa
Coprodução de Intervenções de Saúde: Transformando a

Pesquisa Transdisciplinar para Desenvolver Serviços de Saúde para
Atender às Necessidades de Pacientes com Problemas Complexos ....................... 169
Susanne Reventlow, Alexandra BR Jønsson, Marlene CR Møller, Annette Sofie Davidsen e Line
Olsen
Parte IV Educação e Liderança
Tensão coordenada: o “molho secreto” para permitir a tomada

de decisões em um sistema adaptativo complexo de saúde global ........... 187 Robert C.
Hausmann, Ferdinando Regalia, Emma Iriarte e Jennifer Nelson
Uma Perspectiva de Sistemas para Medir Características de Equipes

Transdisciplinares de Produção de Conhecimento (TDKPTs) .................... .. 207 Gaetano R.
Lotrecchiano e Shalini Misra
Como e por que líderes eficazes constroem e evoluem atratores estruturais

para superar a complexidade espacial, temporal e social... 225 James K. Hazy
Esgotamento médico: uma crise de saúde pública nos EUA que

precisa de uma solução socioecológica ............................................. ................ 237 Suzie
Carmack
Parte V Sistemas e Política de Saúde
Relatividade Organizacional—Mudando Nossa Perspectiva

sobre Saúde e Cuidados de Saúde........................................ ............... 257 John Watkins
Um Modelo de Sistemas de Complexidade Induzida por HIT .............................. 267 Craig

Kuziemsky e Andrea Ghazzawi
Conteúdo xiii
Salutogênese revisitada .............................................. .......... 279 Alonzo H. Jones
Melhoria do sistema orientada para a decepção nos cuidados de saúde .............. 289 Kevin E.
Nortrup
A Study on the Modeling of Obesity ........................................... 307 Sung Young Lim, Leticia Mucci
da Conceição, and Sergio G. Camorlinga
Índice .................................................... .............................. 331

Contribuintes
Centro Sarah Alemara de Medicina Molecular e Genômica, Wayne State

Faculdade de Medicina da Universidade, Detroit, MI, EUA
Zachary Armstrong Center for Molecular Medicine and Genomics, Wayne State
Faculdade de Medicina da Universidade, Detroit, MI, EUA
Jason HT Bates Larner College of Medicine, University of Vermont, Burlington, VT, EUA
Johanna Becho Departamento de Psiquiatria, University of Texas Health Science

Centro San Antonio, San Antonio, TX, EUA
Sandra Burge Departamento de Medicina de Família e Comunidade, Universidade de

Texas Health Science Center San Antonio, San Antonio, TX, EUA
Sergio G. Camorlinga Departamento de Ciência da Computação Aplicada, Universidade de

Winnipeg, Winnipeg, MB, Canadá
Universidade Suzie Carmack George Mason, Washington, DC, EUA

Adjunct Faculty School of Integrative Studies, George Mason University, Fairfax,
GO, EUA
Leticia Mucci da Conceição Department of Nutrition, University of São Paulo,

São José dos Campos, São Paulo, Brazil
Annette Sofie Davidsen Seção de Clínica Geral e Unidade de Pesquisa para Clínica Geral,
Departamento de Saúde Pública, Universidade de Copenhague, Dinamarca
Faculdade de Medicina Elena A. Doty Larner, Universidade de Vermont, Burlington, VT, EUA
Robert Ferrer Departamento de Medicina de Família e Comunidade, Universidade de

Andrea Ghazzawi Telfer School of Management, Universidade de Ottawa, Ottawa,

ON, Canadá
xv
xvi Contribuintes
Faculdade de Educação Robert C. Hausmann , Universidade de Houston, Houston, TX, EUA
James K. Hazy Robert B. Willumstad School of Business Management, Adelphi University,

Garden City, NY, EUA
Henry H. Heng Center for Molecular Medicine and Genomics and Department of Pathology,
Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI, EUA
Emma Iriarte Proteção Social e Saúde, O Desenvolvimento Interamericano

Banco, Washington, DC, EUA
Alonzo H. Jones Medicina do Senso Comum, Plainview, TX, EUA
Alexandra BR Jønsson Seção de Clínica Geral e Unidade de Pesquisa para Clínica Geral,
David Katerndahl Departamento de Medicina Familiar e Comunitária, Centro de Ciências da

Saúde da Universidade do Texas San Antonio, San Antonio, TX, EUA
C. Matthew Kinsey Larner College of Medicine, University of Vermont, Burlington, VT, EUA
Craig Kuziemsky Telfer School of Management, Universidade de Ottawa, Ottawa,

ON, Canadá
Sung Young Lim Departamento de Ciência da Computação Aplicada, Universidade de

Winnipeg, Winnipeg, MB, Canadá
Centro Guo Liu de Medicina Molecular e Genômica, Wayne State University

Escola de Medicina, Detroit, MI, EUA
Gaetano R. Lotrecchiano Departamento de Pesquisa Clínica e Liderança, Escola de

Medicina e Ciências da Saúde da Universidade George Washington, Washington, DC, EUA
Carmel Martin Departamento de Medicina, Enfermagem e Saúde Aliada, Monash

University e Monash Health, Clayton, VIC, Austrália
Shalini Misra Virginia Tech School of Public and International Affairs, Alexan dria, VA, EUA
Marlene CR Møller Unidade de Pesquisa para Clínica Geral, Departamento de Saúde

Pública, Universidade de Aarhus, Dinamarca
Maria Del Pilar Montanez Villacampa Departamento de Família e Comunidade

Medicina, Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas San Antonio, San Antonio,
TX, EUA
Jennifer Nelson Proteção Social e Saúde, O Desenvolvimento Interamericano

Banco, Washington, DC, EUA
Kevin E. Nortrup Sugar Creek Solutions LLC, Fairland, IN, EUA

Contribuintes xvii
Linha Olsen Seção de Clínica Geral e Unidade de Pesquisa para Clínica Geral,
James Caldwell Palmer DMan, Denver, CO, EUA
Thomas Plochg Federação Holandesa de Saúde Pública, Amersfoort, Holanda
Ferdinando Regalia Proteção Social e Saúde, Banco Interamericano de Desenvolvimento,

Washington, DC, EUA
Sarah Regan Center for Molecular Medicine and Genomics, Wayne State University School
of Medicine, Detroit, MI, EUA
Susanne Reventlow Seção de Clínica Geral e Unidade de Pesquisa para Geral

Prática, Departamento de Saúde Pública, Universidade de Copenhague, Dinamarca
Keith Stockman Operations Research and Projects, General Medicine Program,

Monash Health, Clayton, VIC, Austrália
Joachim P. Sturmberg School of Medicine and Public Health, University of Newcastle,

Wamberal, NSW, Austrália
Sociedade Internacional de Sistemas e Ciências da Complexidade para a Saúde, Waitsfield,
VT, EUA
Jan van der Kamp Health Systems Innovations, Blaricum, Holanda
John Watkins Center for Population Medicine, Cardiff University and Public
Health Wales, Cardiff, Reino Unido
Bruce J. West Information Science Directorate, Army Research Office, Research Triangle
Park, Carolina do Norte, EUA
Tilo Winkler Departamento de Anestesia, Cuidados Intensivos e Medicina da Dor, Mass

chusetts General Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA, EUA
Robert Wood Departamento de Medicina de Família e Comunidade, Universidade de

Christine J. Ye Divisão de Hematologia e Oncologia, Departamento de Medicina Interna,

Universidade de Michigan, Ann Arbor, MI, EUA
Parte I
Introdução: A Sistemas e Complexidade
Compreensão científica da saúde
Se você mudar a maneira como vê

as coisas, as coisas que você vê mudam.
O desafio de Max Planck para a saúde, os
cuidados de saúde e o sistema de saúde
Max Planck observou que “se você mudar a maneira como vê as coisas, as coisas que
você vê mudam”. Já é hora de os profissionais de saúde abraçarem o desafio – a visão
reducionista linear da saúde e da doença está falhando com nossos pacientes, nossa
profissão e nossas sociedades. Esses insights não são realmente novos, Osler cunhou
muitos aforismos para enfatizar a necessidade de entender a pessoa com uma doença
além das doenças que podem ser responsáveis por sua situação. Os desafios propostos
neste capítulo estão resumidos na Figura 1. Então, vamos olhar para o que é saúde,
cuidados de saúde e sistema de saúde a partir de uma perspectiva de sistemas adaptativos
complexos e ver como 'as coisas que vemos mudam'.
1 Olhando de forma diferente: na saúde, na doença e na doença
Essa pessoa tem uma doença, qual é a doença e o que podemos fazer sobre isso - esta é
a maneira predominante de olhar para aqueles que nos procuram em busca de cuidados
de saúde. Assim, e de acordo com nossa forma de pensar e ver, respondemos — como
reflexo — solicitando testes para encontrar a doença com o objetivo de 'removê-la'.
Há pelo menos três falhas inerentes a essa abordagem simplista – a suposição de que
as pessoas que procuram cuidados de saúde realmente têm uma doença; essa doença
tem uma causa definida, e essa doença é definida por seu correlato anatômico visualizável.
JP Sturmberg )
(Escola de Medicina e Saúde Pública, Universidade de Newcastle, Wamberal, NSW, Austrália
Sociedade Internacional de Sistemas e Ciências da Complexidade para a Saúde, Waitsfield, VT, EUA
© Springer Nature Switzerland AG 2019 JP 3

Sturmberg (ed.), Embracing Complexity in Health, https://
doi.org/10.1007/978-3-030-10940-0_1
4 JP Sturmberg
Fig. 1 Você está ciente de qual lente você usa olhando para um paciente? "Se você mudar a maneira como
vê as coisas, as coisas que você vê mudam." Até que ponto estamos cientes das lentes que usamos para
'olhar' pacientes específicos e quanto estamos cientes de como isso influencia a maneira como abordamos e
gerenciamos suas doenças. A pesquisa mostrou repetidamente vieses subconscientes no gerenciamento de
pacientes com base em idade, gênero e etnia
1.1 A maioria das pessoas é saudável na maior parte do tempo
Apesar da crença generalizada, propagada pelo sensacionalismo na mídia, poucas pessoas que
apresentam sintomas de doença têm uma doença definível. Os números devem falar por si mesmos
[1–3] – a qualquer momento 80% das pessoas são saudáveis ou saudáveis o suficiente para não
perceber a necessidade de cuidados de saúde, dos 20% que procuram cuidados de saúde 80% (ou
16% do total) necessitam apenas de atenção primária, dos 20% que necessitam de atenção específica
à doença 80% (ou 3,2% do total) requerem atenção secundária e apenas os 20% restantes (ou 0,8%
do total) requerem serviços de atenção terciária. Da mesma forma, 80% das pessoas têm 20% de
todas as doenças e cerca de 80% de todas as consultas de cuidados primários resultam em uma
condição inespecífica [4-6], ou seja, a maioria das pessoas que procuram atendimento de GP o faz
por outros motivos que não o gerenciamento específico do diagnóstico (Fig. . 2).
1.2 Doença versus doença versus saúde
A maioria das coisas que causam doenças não são causadas por doenças. A experiência de saúde e
doença são fenômenos dinâmicos, e nos sentimos saudáveis e/ou doentes em
Se você mudar a maneira como vê as coisas 5
Fig. 2 Epidemiologia da saúde e doença na comunidade e na atenção primária. A divisão 80/20 ou distribuição
de Pareto é onipresente em fenômenos naturais. A experiência de saúde e doença na comunidade mostra
que 80% da população é saudável ou saudável o suficiente para não procurar cuidados de saúde, 16%
necessitam apenas de atenção primária, 3,2% requerem intervenções específicas focadas na doença e 0,8%
cuidados de um terciário centro médico (a). A divisão 80/20 também é observada no resultado das consultas
- 80% das consultas terminam sem que um 'diagnóstico específico' seja estabelecido (figura não mostrada),
e 80% dos pacientes têm 20% de todos os diagnósticos diferentes, ou seja, a maioria dos todas as diferentes
doenças afetam apenas um pequeno número de pacientes (b)
maneiras diferentes em momentos diferentes. Os quatro principais componentes que

contribuem para nossa experiência de saúde e doença são nossa condição somática (ou
corporal), nossa conexão social, nossos sentimentos emocionais e nossas habilidades
semióticas (ou de criação de sentido) – esses quatro domínios definem o somato-psico-
socio. -modelo semiótico de saúde e doença [7].
Embora a definição de saúde permaneça controversa, quase todos abraçam sua natureza
experiencial e, em menor grau, sua natureza semiótica [7]. A saúde e a doença são pessoais
e podem ser experimentadas tanto na presença como na ausência de patologia identificável
(ou seja, doença); portanto, saúde e doença são melhor definidas em termos de 'estados
adaptativos complexos' (Fig. 3) [7, 8].
Nesse ponto, cabe ressaltar que, ao longo do tempo, o termo 'doença' sofreu uma mudança
de significado; já não se refere ao seu significado experiencial subjetivo de doença e adquiriu
o significado objetivo de – principalmente visualizável – patologia.
1.3 A Causa da Doença
Historicamente, as doenças eram apenas observáveis no nível macroscópico e, portanto,

classificadas por suas características observáveis com base em experiências morfológicas,
emocionais e cognitivas. Essa visão de mundo fenomenológica via doenças e enfermidades
decorrentes de maus espíritos, desequilíbrios humorais ou conflitos com os deuses. Assim, os
maus espíritos precisavam ser libertados (por exemplo, trepanação), os desequilíbrios corrigidos com
6 JP Sturmberg
Fig. 3 Imagem dinâmica de saúde e diferentes estados de doença. A experiência de saúde e doença varia ao
longo do tempo – não somos 'saudáveis' exatamente da 'mesma maneira' todas as manhãs que acordamos. O
lado esquerdo da figura ilustra como os diferentes componentes da saúde podem mudar nossa experiência de
saúde ao longo do tempo e como geralmente recuperamos nossa experiência de saúde com o tempo. Recolher
a linha do tempo em uma planície mostrará diferentes padrões de nossa 'dinâmica de saúde' - pequenas
variações em torno do estado de saúde equilibrado, uma mudança no equilíbrio para o componente somático
associado a um curto episódio de uma doença aguda (como gripe, pneumonia ou um osso quebrado) resultando
em uma recuperação completa da saúde, uma mudança permanente do centro de saúde associado a doenças
crônicas (como diabetes, osteoartrite ou depressão melancólica) e o padrão de somatização em que uma
pessoa 'salta' entre dois estados de saúde
remédios (eg ervas e poções mágicas) e conflitos com os deuses resolvidos com ações
simbólicas (eg danças e rituais) [9].
Não mudou muita coisa - ainda seguimos os antigos padrões de visualização de
doenças e, em seguida, visamos corrigir essa aparência anormal para seu "estado pré-
doença", uma abordagem que se mantém bem dentro da visão de mundo newtoniana
mecanicista ainda prevalecente. Embora as técnicas de visualização tenham se expandido
e melhorado, as abordagens terapêuticas permaneceram praticamente inalteradas –
extirpar lesões, matar invasores ou substituir partes quebradas (Fig. 4). Essa mentalidade
visível de 'causa e efeito' prevalece, apesar dos entendimentos fisiológicos da rede
emergente de respostas adaptativas serem capazes de manter e restaurar a 'função saudável'.
1.3.1 A Falácia da 'Causa Macroscópica'
A falácia da 'causação macroscópica' - ou, essas mudanças 'causam' esta doença -

remonta a Giambattista Morgagni, que descreveu as lesões que observou em um órgão
afetado como a 'sede da doença'. Sua compreensão está de acordo com as idéias antigas
de compreensão de doenças. Surpreendentemente, ou talvez não tão surpreendente, essa
noção persiste até o presente – a ideia de “sede da doença” vive na Classificação
Internacional de Doenças (CID) [10] e reforça constantemente o conceito de que o principal
esforço da medicina é a identificação e tratamento de 'entidades de doença macroscópica'.
Fig. 4 O quadro macroscópico da doença e suas 'consequências terapêuticas'. Nossa compreensão

da doença é historicamente limitada por sua visualização - primeiro, foi a correlação post-mortem dos
sintomas do paciente com suas alterações patológicas que as causaram, e 'naturalmente' resultou
na abordagem terapêutica de remover essas alterações (painel superior ). O desenvolvimento do
microscópio permitiu a descoberta dos organismos 'causadores de doenças' por trás das doenças
infecciosas dominantes que levam à mortalidade prematura. A observação de que os corantes usados
para visualizar as bactérias também podem matar levou ao surgimento da área antibiótica (painel do
meio). Finalmente, a descoberta dos raios X permitiu a visualização da doença na pessoa viva e a
correção de muitas anormalidades associadas ao desenvolvimento de condições incapacitantes ou
potencialmente fatais
1.3.2 O surgimento de uma rede de compreensão fisiológica da saúde

e da doença
A equação 'mudança anatômica = doença' não é mais uma estrutura viável.

Essa equação ignora que as mudanças anatômicas visíveis para o patologista são o
produto final de 'processos' e, portanto, a verdadeira questão deve ser: quais foram os
gatilhos nessa pessoa para desencadear os caminhos que 'criaram' a lesão macroscópica
dessa pessoa de doença (Fig. 5)?
Em outras palavras, a preocupação com a 'aparência estrutural' da doença diminui
o foco necessário na compreensão de COMO a saúde e a doença emergem, ou seja,
COMO os circuitos de retroalimentação interconectados das interações fisiológicas básicas
8 JP Sturmberg
Fig. 5 Mudando a compreensão da doença – não mais estrutural, mas sim funcional. A falácia ainda
prevalecente de “essas mudanças 'causam' esta doença” – como vista pelo patologista – é mostrada à
esquerda da figura. No entanto, um número crescente de médicos desafia esse entendimento e faz as
perguntas: COMO essas mudanças surgiram? Qual é a disfunção nos mecanismos fisiológicos que criaram
essas mudanças? A fisiologia da rede desvendou os caminhos interdependentes e circulares que 'nos
mantêm saudáveis' e sua disfunção 'nos deixando doentes'
ações regulam as atividades genômicas, transcriptômicas, metabolômicas, proteômicas

e inflamatórias (Fig. 6)?
1.4 Doença: um resultado de feedback regulatório

mal/ adaptativo
As vias fisiológicas visam manter os organismos em um 'estado estacionário', ou seja, os

parâmetros fisiológicos variam apenas ligeiramente dentro de uma estreita 'faixa
normal' (ostasia inicial). No entanto, isso nem sempre é possível, e algumas disfunções
podem resultar em mudanças temporárias fora do intervalo, resultando em 'estados de
doença reversíveis'. Se não for possível retornar à 'faixa normal', o organismo transita
para um novo 'estado estacionário sustentável', ou seja, o sistema fisiológico e o
organismo como 'um todo' se adaptam (homeocinese) [11, 12] (Fig. 7).
Assim, a doença surge como resultado de um feedback regulatório mal/adaptativo
entre as interações de múltiplas redes fisiológicas - em particular, aquelas que regulam
redes gênicas [14, 15], atividades do sistema nervoso autônomo [16] e
Fig. 6 A 'Fisiologia da Vida'. Ciclo regulatório ligando as ômicas da vida. O genoma compreende a
totalidade de genes dentro de um organismo, que constituem o modelo para o transcriptoma, cuja
tradução leva a proteínas que realizam funções enzimáticas, incluindo transformações bioenergéticas
que consomem e produzem metabólitos que constituem o metaboloma. Por sua vez, transcritos de
genes, proteínas e metabólitos impactam os elementos genéticos de expressão através de processos
dinâmicos sujeitos a regulação. Reproduzido de: Sturmberg et al. [13] (Licença de atribuição Creative
Commons (CC BY))
Fig. 7 Homeostase/Homeocinese
10 JP Sturmberg
o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) [17, 18] , bem como a bioenergética dentro da

mitocôndria [19, 20].
1.4.1 Regulação do Genoma
Os genes fornecem as unidades individuais de informação necessárias para produzir os blocos

biológicos de construção de células e órgãos; no entanto, é o genoma, ou seja, as interações
da rede de genes que codificam o 'organismo como um todo' [15]. Doenças comuns e
complexas parecem raramente resultar de mutações genéticas específicas, mas sim da
instabilidade do genoma, resultando em metilação alterada do DNA e mudanças na expressão
gênica [15].
Além disso, diferentes células podem conter características genéticas adquiridas únicas na
sequência de DNA, metilação de DNA e expressão de proteínas [21, 22] , resultando em
múltiplas variantes celulares. Estes são essenciais para a adaptação celular durante a mudança
ambiental dinâmica, mas como compensação, também contribuem para a doença [23].
1.4.2 Sistema Nervoso Autônomo e Regulação do Eixo HPA
A função geral do corpo é regulada pelo eixo HPA e pelas vias regulatórias do sistema nervoso
autônomo (ANS) que controlam em conjunto as respostas do sistema imunológico a estressores
internos e externos.
A perturbação do eixo HPA influencia a expressão gênica através de mediadores
neuroendócrinos primários, neurotransmissores, hormônios e citocinas [18] que, por sua vez,
influenciam as vias proteômicas e metabólicas da rede. Desregulados ou perturbados além da
capacidade adaptativa do sistema, os estressores podem resultar no surgimento de doenças
[24].
É importante ressaltar que as experiências passadas e a avaliação das circunstâncias da
vida atual modulam o eixo HPA e os controles ANS [25]. Perceber ter os recursos ou habilidades
para lidar com uma situação impede uma resposta fisiológica excessiva. No entanto, a
experiência consciente ou subconsciente de um estressor como 'perda de controle' - cuja
importância foi destacada por Antonovsky [26, 27] - ou ameaça ao self resulta em
superestimulação dos sistemas de estresse e retirada do calmante. Influência ANS.
Situações ameaçadoras de curto prazo ativam o sistema nervoso simpático, resultando na

liberação sistêmica de altos níveis de epinefrina/norepinefrina que, por sua vez, promovem a
atividade do sistema imunológico – em particular, a produção de citocinas pró-inflamatórias
[28-30]. Durante a recuperação, o cortisol e a acetilcolina inibem a atividade imunológica,
restaurando assim o equilíbrio entre os sistemas neuroendócrino e imunológico.
No entanto, sob condições de ameaça crônica [31], a recuperação do sistema nervoso

calmante pode não ocorrer, e as células imunes tornam-se resistentes à presença constante
de cortisol [32], levando à remoção/redução de ambas as vias anti-inflamatórias. Assim, a
produção de citocinas pró-inflamatórias aumenta e continua a alimentar os sistemas de estresse
– criando um ciclo vicioso de feedback negativo e perturbação multissistêmica.
1.4.3 Regulação mitocondrial
As mitocôndrias são particularmente sensíveis aos efeitos do estresse crônico e, como

consequência, interferem na produção de energia celular e outras funções celulares
através da sinalização intracelular [33].
O estresse crônico pode resultar em dano mitocondrial [20] levando a cascatas de
sinalização patogênica que podem desencadear inflamação sistêmica, alterar o
metaboloma circulante, reduzir a capacidade de produção de energia e influenciar a
expressão gênica celular [34]. Estes têm efeitos amplos em parâmetros específicos de
células e no 'organismo como um todo'. A disfunção mitocondrial pode causar doença
órgão-específica, bem como doença multissistêmica resultante do aumento do estresse oxidativo [19, 35]
1.5 Doenças como Fenótipos
Goh et ai. descreveu pela primeira vez a ligação entre o genoma da doença e o fenômeno
da doença - a observação resultou na definição do doensome [14]. Esses achados
desafiam a compreensão histórica da 'doença fenotípica' como resultado de disfunções
específicas; em vez disso, eles demonstram que a doença resulta de perturbações de
redes intracelulares e intercelulares complexas que ligam tecidos e sistemas de órgãos
dentro de um contexto ambiental dinâmico. Isso explica como e por que as doenças –
como fenótipos – ocorrem em grupos dentro da mesma pessoa [14, 36].
1.6 Saúde, Doença e Doença: Um 'Todo da Pessoa'

Fenômeno
Todas as evidências emergentes de diversos campos de estudos indicam que saúde,

doença e doença são três estados 'prototípicos' diferentes decorrentes do feedback
regulatório entre as redes fisiológicas interconectadas de uma pessoa, ou seja, eles são
um fenômeno 'total da pessoa' [13, 37, 38]. A regulação pró e anti-inflamatória –
envolvendo o sistema imunológico, o sistema nervoso autônomo e mediadores baseados
em lipídios – são as principais vias reguladoras que mediam os estados de saúde, doença
e doença [13, 39].
As redes fisiológicas são constantemente perturbadas por distúrbios internos (agentes
causadores de doenças) e externos (agentes sociais) – é a capacidade do sistema
fisiológico de uma pessoa de manter a estabilidade homeostática que resulta em saúde;
a incapacidade de manter a homeostase resulta em doença e/ou doença. Principalmente,
a perda de homeostase é temporária, e o sistema é capaz de retornar a um estado
homeostático estável, ou seja, restaurar o 'estado de saúde'. No entanto, se incapaz de
fazê-lo, o sistema visa se adaptar a um 'novo estado estável' ( adaptação homeocinética)
- felizmente, esse novo estado está associado principalmente à experiência de saúde,
apesar de estar objetivamente associado à doença física e/ou deficiência ( Fig. 7).
12 JP Sturmberg
Os entendimentos de saúde, doença e doença como um fenômeno de "pessoa como um todo"

que surge de interações de rede em escalas macro e micro podem ser resumidos conforme ilustrado
na Fig. 8. McEwen delineou as consequências dos estressores no cérebro e suas efeitos fisiológicos
nos sistemas – quantificados como carga alostática [40, 41]. A carga alostática determina respostas
agudas e crônicas levando a 'alterações biológicas' adaptativas, especialmente no cérebro1
resultando em 'alterações fixas' de doenças emocionais e físicas [42]. Sturmberg et ai. delinearam
as consequências da "perturbação crônica de toda a pessoa" no desenvolvimento de doenças
crônicas e suas implicações para a prevenção de doenças e promoção da saúde [37, 38].
1.7 Detecção de Desregulação Fisiológica
Em primeiro lugar, a desregulação fisiológica deve ser diagnosticada com base nas queixas do
paciente, como:
• Ansiedade
• Mau humor •
Irritabilidade •
Baixa autoestima •
Distúrbio do sono e privação do sono • Isolamento
social • 'Estar estressado' • Problemas no local de
trabalho – alta carga de trabalho, bullying e falta de
apoio • Abuso físico e sexual
e a presença de condições clínicas como:
• Obesidade
• Diabetes
• Doença cardíaca – hipertensão e doença cardíaca isquêmica •
Infecções frequentes
Essas características são observadas em muitos pacientes que procuram cuidados de saúde e
devem alertar o médico para explorar e gerenciar a natureza do aumento da carga alostática do paciente.
1O estresse crônico resulta na remodelação do cérebro:
• Atrofia do córtex pré -frontal - tomada de decisão prejudicada, perda de memória de trabalho e perda
de memória de medo - distúrbios de impulso, aumento da vigilância
• Atrofia do hipocampo - memória contextual, temporal e espacial prejudicada e humor
desregulação
• Hipertrofia inicial, atrofia posterior da amígdala - aumento do medo e da ansiedade, sintomas semelhantes ao TEPT e
controle de agressão prejudicado
Fig. 8 Compreensão da rede fisiológica de saúde, doença e doença. O papel central do cérebro na
regulação do estresse e seus efeitos na carga alostática (adaptado de McEwan [43]) (topo), e a dinâmica
do sistema entre mecanismos externos e internos na experiência de saúde pessoal (adaptado de
Sturmberg et al. [37] ]) (inferior)
14 JP Sturmberg
Esforços científicos exigem que se deve medir a desregulação fisiológica –

medidas propostas com base em seu neuroendócrino (cortisol, sulfato de
dehidroepiandrosterona (DHEA-S), dopamina, epinefrina, norepinefrina e TSH),
metabólico (IMC, colesterol, glicose, HbA1c, HDL, insulina resistência, insulina, fator
de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), LDL, triglicerídeos, circunferência da
cintura, relação cintura-quadril (RCQ)), cardiovascular (albumina, PA, variabilidade da
frequência cardíaca (VFC), pressão de pulso e repouso frequência cardíaca), imune
(PCR, E-selectina, ESR, fibrinogênio, molécula de adesão intracelular 1 (ICAM-1),
interleucina-6 (IL-6), porcentagem de neutrófilos, fator de necrose tumoral alfa (TNF-
ÿ) e WBC contagem) e consequências pulmonares (VEF1 e PEFR) e excretoras
(creatinina e homocisteína) [44].
1.7.1 Biomarcadores de Desregulação Fisiológica Têm Aplicação

Limitada na Prática Clínica
Ainda não há consenso sobre qual combinação de biomarcadores deve ser incluída
em um escore de carga alostática – os mais usados são pressão arterial sistólica e
diastólica, IMC e relação cintura-quadril, triglicerídeos, relação HDL/TC, HDL, HbA1c ,
norepinefrina, epinefrina, cortisol DHEA-S e PCR [45] – e não há pontos de corte
claros para orientar a prática clínica [46]. Além disso, os conselhos dos especialistas
precisam ser ouvidos – os biomarcadores são frequentemente uma medida imperfeita
dos processos fisiológicos reais [47].
Em geral, embora a carga alostática preveja morbidade e mortalidade futuras,
como medida atualmente tem aplicação promissora, mas limitada na prática clínica
[48-50]. A pesquisa mostrou que a carga alostática prediz o envelhecimento bem-
sucedido - alta carga alostática foi associada ao aumento da mortalidade e diminuição
do funcionamento físico e cognitivo [51] - e que a carga alostática explica os efeitos
multissistêmicos do status socioeconômico na mortalidade [52].
1.8 ... Sua apreciação das mudanças de saúde, doença

e doença
• 'Sentir-se saudável' e 'estar saudável' é a regra, sofrer de doença é incomum, ter

uma doença é raro. • As interações fisiológicas da rede asseguram a homeostase
e o estado de saúde; perturbações de baixo nível excessivas ou prolongadas por
fatores internos e externos resultarão em adaptação homeocinética, que pode
resultar em um estado de saúde diferente - mesmo se associado a uma doença,
um estado de doença ou um estado de doença sem a experiência da Saúde.
• A ativação e regulação das vias fisiológicas de resposta ao estresse são os principais mecanismos
que mantêm, causam e – na maioria das vezes – restauram a saúde.
• O diagnóstico de saúde, doença e doença é clínico - ensaios de biomarcadores

em geral estão apoiando, mas não confirmando, o julgamento clínico.
2 Olhando de forma diferente: na prestação de cuidados de saúde
Ver a 'saúde' de forma diferente levanta questões sobre a forma como prestamos 'cuidados de saúde'.
Algumas perguntas óbvias incluem:
• Qual deve ser o foco da prestação de 'cuidados de saúde'? • O

que realmente deve ocorrer na consulta entre um profissional de saúde e
seu paciente?
• A composição atual de prestadores de serviços de saúde pode realmente atender 'saúde
precisa'?
• Quem são os provedores ausentes necessários para garantir a entrega de 'saúde
cuidado' que pode alcançar 'saúde'?
Essas questões estão ligadas e precisam ser exploradas como uma só, e não isoladamente. Eles
levantam questões que abrangem os domínios da educação profissional de saúde – o que é ensinado
(cultura, conteúdo e contexto) e o que é mostrado (cultura e práxis) – à organização de saúde – as
estruturas de entrega predominantes em torno de silos baseados em órgãos ou tecnologia. Uma
cultura focada na doença, uma práxis focada na doença e um sistema de entrega focado na doença
limita mentalidades e perspectivas, falha em apreciar 'o todo', limita a criatividade e o pensamento
lateral e falha em integrar os 'determinantes sociais da saúde' ao nosso atendimento.
2.1 Cuidados de Saúde: Isso é Realmente o que Fazemos?
Historicamente, os médicos sempre lidavam com pacientes – ou seja, sofredores – sem a experiência
da saúde, independentemente de sua causa subjacente. A assistência médica baseava-se no
fortalecimento dos 'poderes de autocura dentro do paciente'. Era a única coisa que podiam fazer, pois
as causas de quase todas as doenças eram amplamente desconhecidas. Estar com o paciente durante
sua doença ensinou uma lição importante, a saber , é preciso conhecer a pessoa que tem a doença .
ajudando o paciente a se autocurar - fazendo
2É muito mais importante saber que tipo de paciente tem uma doença do que que tipo de doença ele
tem. — William Osler.
16 JP Sturmberg
o paciente o produtor de sua saúde e seu médico o coprodutor — a uma de remover as causas visualizáveis
da doença por trás de seu sofrimento — e tornar a pessoa um receptor passivo de intervenções 'ditadas
pelo médico'.
2.1.1 Mudança do - Mental - Quadro Mental
O quadro [53] de 'cuidados de saúde' mudou para um de 'gestão de doenças', e com ele:
• A maneira como pensamos sobre os

pacientes • A maneira como interagimos com
os pacientes • A maneira como vemos nosso
papel e • A maneira como atribuímos valor ao que fazemos
2.1.2 Em essência, os profissionais de saúde são gestores de doenças
Estamos fixados em doenças e operamos dentro de impérios de gerenciamento de doenças.
• Pensamos nos pacientes como 'portadores de doenças' que precisam ser encontrados e
gerenciados
• Interagimos com os pacientes como 'objetos da doença' •
Vemos a nós mesmos - os profissionais de saúde - como os 'consertadores de doenças' e •
Valorizamos predominantemente o que fazemos 'em relação às doenças' - em vez de
'saúde'
2.1.3 Desinteresse pela Pessoa com a Doença
O que esquecemos é a essência de ser médico, nosso principal compromisso com a 'pessoa com a
doença'2 [54-56]. Também esquecemos nossas ciências básicas:
• Em primeiro lugar, a natureza da epidemiologia da comunidade - a maioria das pessoas que procuram cuidados de saúde
não terá uma doença, eles estão em doença [1-3], e
• Em segundo lugar, a base fisiológica da rede de regulação e desregulação é responsável pela manutenção
da saúde e pelo surgimento de doenças [13, 39].
2.2 Cuidados com Doenças no Trabalho
'A unidade de produção do cuidado clínico' é a consulta, e como ela é conduzida determina sua eficácia e
eficiência [57] - sem dúvida, o foco atual está nas doenças e no manejo da doença, e não na pessoa com
sua experiência de doença. A maneira como você fala reflete a maneira como você pensa e age – as
consequências
são vistos na maneira como você se comunica com seus pacientes, o que você faz, como você usa os
recursos limitados do sistema de saúde e o que você considera as medidas de sucesso de suas
intervenções.
2.2.1 Comunicação: Sobre Doença
A comunicação médico-paciente é um forte preditor sobre consulta e resultados de saúde [58, 59].
Uma boa comunicação leva a entendimentos compartilhados, cria confiança e melhora a tomada de
decisões.
Hoje, a comunicação está focada nos aspectos técnicos dos cuidados de saúde – a dimensão
psicossocial é geralmente vista como um 'bonito complemento'. Assim, não é de surpreender que,
desde a década de 1980, o tempo médio em que o médico interrompe um paciente contando sua
queixa tenha diminuído de 23 para 11 s [60], apesar de sabermos que um paciente em média necessita
entre 90 e 120 s para contar a história completa de sua doença (ou seja, sua reclamação).
O declínio lento e contínuo na comunicação médico-paciente tem sido comparado à 'relação fugaz'
entre um motorista de táxi e seu passageiro [61], e o uso crescente de provedor e cliente - em vez de
médico e paciente - como um dos uma interação contratual comercial [62, 63].
2.2.2 Uma Abordagem Orientada por Protocolos/Diretrizes para o Gerenciamento de Doenças
As abordagens atuais das queixas dos pacientes refletem uma cultura de medo do fracasso e das
consequências médico-legais subsequentes. As crenças e expectativas sociais são 'objetivamente'
irreais; no entanto, eles não são inesperados se vistos no contexto.
O sucesso gera desprezo – ter conseguido superar as doenças infecciosas comuns no início do século
XX encorajou os profissionais de saúde a prometer a cura de todas as outras doenças e fazê-lo sem
falhas.
Hoje, uma cultura simbiótica tácita reina nos cuidados de saúde, baseada em uma ilusão de auto-
reforço – os profissionais de saúde “projetaram a maneira perfeita” de gerenciar cada doença e os
“clientes de doenças” recebem o resultado perfeito, conforme prometido. No entanto, manter esta
ilusão torna-se cada vez mais difícil e reforça, para os prestadores, o ciclo vicioso do medo do
insucesso e da ameaça médico-legal, e para os 'clientes de doença' o ciclo vicioso das repetidas
desilusões e perda de confiança nos profissionais de saúde.
'Diretrizes de prática clínica são declarações que incluem recomendações destinadas a otimizar o
atendimento ao paciente que são informadas por uma revisão sistemática de evidências e uma
avaliação dos benefícios e malefícios de opções alternativas de atendimento' [64]. Apesar dessa
declaração clara de intenção, as diretrizes de prática clínica surgiram como uma das respostas para
gerenciar o medo do fracasso e a ameaça médico-legal [65, 66].
As diretrizes são percebidas como a 'única e certa maneira' de gerenciar a doença – uma a uma. Mais
uma vez, eles fornecem uma ilusão de certeza no mundo real complexo e vago da doença com e sem
doença. Afinal de contas, as orientações baseiam-se principalmente na
18 JP Sturmberg
evidências limitadas decorrentes de ensaios clínicos que, em geral, usam medidas substitutas3 para
determinar a eficácia de uma intervenção em estudo [67-69]. No entanto, substitutos não raramente são
indicadores enganosos e/ou ruins de prever causas de resultados [70, 71] em termos de melhoria da
qualidade de vida e mortalidade [72-74].
Muitas diretrizes são problemáticas, pois são conflitantes – geralmente não divulgadas – por conflitos de
interesse [66]. As diretrizes, sejam quais forem, são escritas para o 'paciente médio sem qualquer
comorbidade' - e não podem abranger a variabilidade entre os pacientes - e, portanto, devem ser vistas
apenas como um guia, em vez de um livro de receitas e uma defesa médico-legal [ 75]. Infelizmente, em
muitas jurisdições, a adesão às diretrizes é agora vista como o padrão para a prática apropriada, em grande
parte reforçada pelas próprias seguradoras de indenização das profissões.
Muitas seguradoras argumentam por razões puramente econômicas – é mais barato para elas resolver –
muitas vezes espúrias – reivindicações fora do tribunal do que defender “cuidados apropriados” no tribunal.
2.2.3 Resultados da Gestão de Doenças no Desperdício de Recursos Escassos
Diretrizes foram fortemente promovidas como 'um meio racional' para padronizar a prática [76]. As diretrizes
implicam uma suposição inerente, em particular que as doenças podem ser claramente definidas e que
existe 'uma maneira comprovada' de gerenciar racionalmente cada doença e, assim, ser capaz de alcançar
um resultado predefinido previsível.
Existem várias falhas fundamentais nessas suposições, as quais contribuem para o desperdício de
recursos de saúde. Eles incluem:
• As doenças são definidas por critérios únicos – etiologia específica e bem definida, patologia, quadro
clínico e tratamento específico. Essa suposição ignora que as doenças 'como entidades' são socialmente
construídas e que sofrem constante redefinição [77-84]. Como destacou Rosenberg, não se pode discutir
o que é a doença sem discutir o quando e o onde, ou seja, a doença é tanto uma entidade biomédica
definível quanto uma entidade social e cultural em um determinado momento e tradição de pensamento4
(Apêndice 1 detalha a mudanças de definição para três doenças comuns: hipertensão, diabetes e
depressão).
• O comportamento da doença é previsível – um determinado tratamento terá uma relação dose-resposta

específica. Essa suposição ignora que as doenças mostram um alto grau de variabilidade em termos de
'etiologia causativa', bem como um alto grau de variabilidade nos resultados de dose-resposta
(comportamento não linear de sistemas adaptativos complexos, veja exemplos de câncer, hipertensão,
diabetes, fraturas de quadril e doença de Alzheimer [85-101]).
3Um substituto é uma medida laboratorial ou um sinal físico que se destina a ser usado como substituto para um desfecho
clinicamente significativo, por exemplo, redução no tamanho do tumor como medida da eficácia da quimioterapia; colesterol
baixo como medida de baixo risco cardiovascular; e escalas de avaliação como medidas de doença/dor/angústia/humor.
4Muitas vezes referido como Zeitgeist.

• Intervenções específicas de doenças funcionam – evidenciadas por resultados de ensaios

controlados randomizados que mostram um ' benefício relativo estatisticamente significativo
5"
', conforme demonstrado por um “valor p ÿ 0,05.
hipertensão, (vereexemplos
triagem prevençãodeprimária
câncer,[103–114]).
diabetes,
O foco na doença, em vez da doença, e a crença de que a detecção precoce da doença

salva vidas, teve outras consequências não intencionais - a medicalização das experiências
da vida cotidiana ou a comercialização de doenças [81, 115] e o rápido aumento dos
diagnósticos excessivos, ou seja, a descoberta 'doenças' que nunca causariam sintomas ou
morte durante a vida restante de um paciente [107, 116-119]. Esses desenvolvimentos não
apenas resultaram em muitos danos aos pacientes [120, 121], eles também têm sido um
grande impulsionador de custos [122-124] - no nível individual e social, gerando conflitos de
interesse irreconciliáveis [123- 127], e uma ferramenta de marketing para TODAS, cujo
objetivo principal tácito é o aumento de seus lucros. As consequências da medicalização ou
do comércio de doenças são vistas na crescente prevalência de condições comuns como
hipertensão, hiperlipidemia, diabetes e depressão e seu respectivo consumo de drogas (Fig.
9 e Apêndice 2), bem como 'diagnóstico precoce de câncer' e seus tratamentos associados
[ 128-130].
Acredita-se que o manejo da doença melhore a morbidade e a mortalidade; no entanto,
como Tudor Hart já apontou, o manejo de doenças é de muito menos importância do que os
fatores socioeconômicos comuns que afetam a saúde – padrões de nutrição, moradia,
ambiente de trabalho e educação, e a presença ou ausência de guerra [57]. O foco na doença
deixa de ver o quadro maior – a pessoa com a doença e sua capacidade de lidar com as
expectativas e demandas dos profissionais para se autogerenciar e alcançar suas metas pré-
estabelecidas – determinadas por diretrizes.
No geral, as 'consequências não intencionais' do manejo da doença são a fragmentação
do cuidado, a perda da relação terapêutica, taxas mais altas de complicações causadas pelo
excesso de tratamento e efeitos colaterais do tratamento e menor qualidade de 'toda a
assistência ao paciente' em níveis insustentáveis. custos de saúde crescentes. A gestão de
doenças é o resultado inevitável do paradigma racionalista econômico - o louvável objetivo de
diminuir a variabilidade e melhorar a qualidade transformou 'sofredores em consumidores' e
'profissionais de saúde em assistentes administrativos'.
2.3 Composição da Força de Trabalho em Saúde
A composição da força de trabalho reflete o foco na doença dos sistemas de saúde

predominantes. A Figura 10 mostra a composição da força de trabalho de saúde australiana,
três quartos dos quais são médicos e enfermeiros.
5Lembre-se – o valor-p é uma função do tamanho da amostra, quanto maior o tamanho da amostra
necessário para atingir um valor-p ÿ 0,05, mais provável é que a diferença seja pragmaticamente sem
sentido [102].
20 JP Sturmberg
Fig. 9 Contrastando doença e cuidado com a doença. Observe a ampla variação na taxa de
prescrição de medicamentos para hipertensão, hipercolesterolemia, diabetes e depressão em
países selecionados da OCDE entre 2000 e 2015 (Fonte: OECD (2017), Health at a Glance 2017:
OECD Indicators, OECD Publishing, Paris. https://doi.org/10.1787/health_glance-2017-en). Os
painéis superiores mostram a prevalência de alterações na prevalência de hipertensão,
hipercolesterolemia, diabetes e depressão entre 2001 e 2014 – observe o declínio nas Condições
Mentais e Comportamentais e o aumento acentuado na prescrição de antidepressivos (Fonte: Australian Bureau of
Pesquisa Nacional de Saúde. Austrália 2001: http://www.ausstats.abs.gov.au/Ausstats/
subscriber.nsf/ 0/90A3222FAD5E3563CA256C5D0001FD9D/\protect\T1\textdollarFile/
43640_2001.pdf e Australian Bureau of Statistics. Pesquisa Nacional de Saúde. Primeiros
resultados Austrália 2014–15: http://www.ausstats.abs.gov.au/Ausstats/subscriber.nsf/0/
CDA852A349B4CEE6CA257F150009FC53/ \protect\T1\textdollarFile/national%20health%20survey%20first%20res
Fig. 10 O trabalho da maioria dos profissionais de saúde está centrado na doença. A atual composição da força de
trabalho em geral é composta por profissionais de saúde focados em doenças e, portanto, são claramente melhores
descritos como gestores de doenças. Entre a força de trabalho, psicólogos e terapeutas ocupacionais
(e até certo ponto fisioterapeutas) lidam com o apoio de pessoas que vivem com doenças
A maioria dos 102.805 médicos registrados trabalha em um ambiente focado em doenças –

35% são especialistas (134 por 100.000 habitantes), 31,1%
especialistas em formação e não especialistas hospitalares, mas apenas 33,1% são generalistas
22 JP Sturmberg
praticantes (112 por 100.000 habitantes). De notar, dos 35.982 especialistas, apenas 655 trabalham
em medicina geral e 511 em medicina geriátrica [131].
O mesmo padrão é evidente entre os 331.804 enfermeiros registrados (273.404 enfermeiros
registrados e 58.000 enfermeiros matriculados) – 55,8% dos RNs e 45,1% dos ENs trabalham no setor
hospitalar. Apenas um pequeno número de enfermeiros está trabalhando em serviços de cuidados de
apoio, como Cuidados a Idosos (10% dos RNs e 32,7% ENs), Saúde Mental (6,7% dos RNs e 5,5%
ENs), Saúde Comunitária (5% dos RNs e 3,1% ENs) ), Reabilitação e Incapacidade (2,5% dos RNs e
5,7% dos ENs) e Saúde da Criança e da Família (1,8% dos RNs e 0,4% dos ENs) [132].
Um serviço de saúde mais orientado para o paciente requer uma força de trabalho de saúde
localmente adaptada e adaptável que possa gerenciar as necessidades de sua comunidade [133]. Isso
ajudará a superar a fragmentação dos cuidados ao longo dos silos de doenças e a integração dos
serviços entre os serviços médicos, sociais e comunitários [134, 135].
Assim, uma força de trabalho em grande parte ausente ou não contada no setor da saúde focada
em manter a saúde e a independência, ou prevenir a ocorrência de doenças em primeira instância,
inclui:
• Assistentes sociais
• Agentes de saúde para
adolescentes • Agentes de apoio social para famílias com crianças
pequenas • Agentes de apoio a idosos e pessoas frágeis • Trabalhadores
que criam e mantêm infraestrutura pública que permite uma vida saudável e independente, como
caminhadas e ciclovias, playgrounds e parques, habitação para os necessitados e transporte público
2.3.1 Avaliando Resultados: Quais Contam?
O que importa e para quem? O foco na gestão de doenças exige uma avaliação dos resultados
específicos da doença, como doenças curadas, indicadores de doença melhorados, taxas de
complicações específicas da doença, impacto na mortalidade por doença e impacto nas despesas
específicas da doença.
A satisfação dos pacientes com seu manejo é uma das poucas medidas de resultado que envolvem
a contribuição do paciente. No entanto, a satisfação do paciente é em grande parte um indicador de
expectativas sendo atendidas [136], em vez de um verdadeiro indicador de qualidade do atendimento
[136-139 ] ou o impacto na capacidade de enfrentamento dos pacientes ou sua experiência de bem-
estar [140].
Em geral, as medidas de resultados que importam para os pacientes, além da sobrevivência,
permanecem limitadas [141]. Além disso, os resultados que importam para os pacientes e profissionais
de saúde no contexto de uma determinada condição variam amplamente em três domínios principais:
a história natural e os efeitos do tratamento da condição; objetivos e preocupações do tratamento; e
opções de tratamento e sua eficácia e impactos (Tabela 1) [142, 143]. O foco predominante no manejo
de doenças, sem surpresa, olha para 'facilmente mensuráveis' e
Tabela 1 Diferenças significativas nas prioridades entre as prioridades do paciente e do provedor (em %) em
tomada de decisão para seis condições diferentes
% pacientes % fornecedores
Câncer de mama [143] Esperar 4 semanas para tomar uma decisão de 14 53

tratamento não afeta a sobrevida
Mantenha o peito 7 71
Faça o que seus médicos acham melhor 86 14
A radiação pode aumentar as complicações 24 60

e afetar o resultado cosmético da reconstrução
Mulheres que não têm reconstrução 5 30

geralmente estão tão satisfeitos quanto as mulheres
Quem faz
Evite usar prótese 33 0
Mulheres com sérios problemas de saúde 35 5

pode obter menos benefícios da quimioterapia/
terapia hormonal
A quimioterapia/terapia hormonal pode 24 0

causar efeitos secundários raros e graves (coração
problemas, câncer, infecção e coágulos)
Viva o maior tempo possível 59 96
Concentre-se nos sintomas da HPB 27 61

próstata benigna
Necessidade de tratamento 9 50
hiperplasia [144]
Evite cirurgia 22 68
Hérnia de disco História Natural 48 77

[144] Continuando suas atividades habituais como 58 27
tanto quanto possível, não vai piorar o disco dela
Evite tomar medicamentos 39 5
Faça o que o médico achar melhor 36 9
Estenose espinal História Natural 31 59

[144] A cirurgia é mais provável de ajudar a dor nas pernas 44 73
do que dor nas costas
Evite tomar medicamentos 28 5
Faça o que o médico achar melhor 46 5
Osteoartrite do quadril [144] Faça o que o médico achar melhor 84 44

Joelho 51 88
Estimativas quantitativas de benefícios de
osteoartrite
substituição total do joelho
[144] Faça o que o médico achar melhor 78 35
medidas de processo 'contáveis burocraticamente6' (1.181 de 1.958 medidas de resultado

na base de dados da Câmara Nacional de Medidas de Qualidade); enquanto relevante para o paciente
medidas de 'saúde funcional' estão em grande parte ausentes, apesar do fato de serem
aqueles mais relevantes para os pacientes que procuram atendimento [141].
6Contáveis não equivalem a responsáveis.

24 JP Sturmberg
2.4 ... Sua apreciação das mudanças na prestação de cuidados de saúde
• Compreender a experiência de saúde e doença da pessoa é fundamental para os cuidados de saúde

Entrega.
• O objetivo da consulta é melhorar a experiência de saúde da pessoa, sua capacidade de lidar e manter
sua independência, independentemente da natureza subjacente de suas queixas. • Leva tempo
ininterrupto para que os pacientes transmitam suas preocupações. É um tempo bem gasto na
consulta, pois a história do paciente invariavelmente revela o diagnóstico de doença (ou mal-estar) ou
doença.
• Saúde, doença e doença são fenômenos complexos e, portanto, requerem abordagens de gestão
adaptativa que considerem a interdependência dos domínios biológico, social, emocional e cognitivo
do paciente.
• A prestação de cuidados de saúde é orientada pelos objetivos do paciente e não pelas suas
doenças. • Sempre considere se o diagnóstico precoce, os últimos testes, medicamentos e intervenções
e a obtenção de metas de tratamento 'predefinidas' são congruentes com as necessidades e
objetivos do paciente.
• Monte a equipe de saúde, social e de apoio certa para seu paciente e seu
comunidade.
• A medida final do sucesso na prestação de cuidados de saúde é a melhoria da autoavaliação da
saúde do paciente (Fig. 11).
3 Olhando de forma diferente: no sistema de saúde
Em resumo, a mentalidade do profissional de saúde é predominantemente focada na doença – não na

saúde ou na doença – e seu trabalho é controlado por diretrizes e protocolos que levam em consideração
mínimas as preocupações e necessidades pessoais dos pacientes que devem cuidar . Assim, nossos
chamados sistemas de saúde nada mais são do que 'sistemas de gerenciamento de doenças' (Fig. 12).
De fato, uma análise mais detalhada mostra que os sistemas de saúde são:
• Fragmentado em termos de organização ao longo de silos de doenças, e •

Controlado por interesses financeiros, seja maximização de lucros pela iniciativa privada ou motivos de
controle de custos por governos e/ou seguradoras [134, 135].
Esse foco na doença e na economia moldou a mentalidade e a linguagem que domina o 'discurso
do sistema de saúde' entre médicos, formuladores de políticas e gerentes de sistemas de saúde.
Annas - em meados da década de 1990 - já enfatizava como as metáforas do 'militar' e do 'mercado'

permeavam o discurso do sistema de saúde e suas consequências para o atendimento ao paciente,
bem como a organização e o financiamento do sistema de saúde (Apêndice 3) [144].
Fig. 11 Contrastando doença e cuidado com a doença. Os cuidados de saúde centrados na pessoa têm abordagens
distintamente diferentes para os cuidados centrados na doença – os pacientes podem falar ininterruptamente para
descrever suas queixas, os cuidados suscitam e trabalham para alcançar os objetivos do paciente e, como corolário,
evitarão intervenções desnecessárias e/ou prejudiciais. A abordagem centrada na pessoa para o cuidado mede seu
sucesso em termos de melhoria da autoavaliação da saúde do paciente. Uma abordagem universal centrada na
pessoa para o atendimento ao paciente é um passo importante para garantir um sistema de saúde equitativo e sustentável
26 JP Sturmberg
Fig. 12 A dinâmica dos 'sistemas de saúde' predominantes. Os sistemas de saúde são disfuncionais –
seu foco principal está nas doenças e nos orçamentos, permeando a hierarquia do sistema conforme
representado pelo vórtice da saúde. Notavelmente, pacientes e médicos têm uma agenda para lidar e
gerenciar suas preocupações; no nível da política, a saúde é desconectada de outros domínios da
política, e os próprios departamentos de saúde são fragmentados e isolados de acordo com entidades
de doenças e linhas de itens orçamentários
A linguagem 'militar' e 'econômica de mercado' apoia claramente o status quo, ou seja,

eles mantêm a estrutura de gerenciamento de doenças e apoiam grupos de interesse que
lucram com isso. Esses agrupamentos não se limitam às indústrias farmacêuticas e
fabricantes de dispositivos, mas também incluem seguradoras de saúde, organizações
hospitalares e de outros sistemas de saúde, profissionais de saúde e grupos de apoio e
interesse de 'pacientes doentes'.
3.1 O foco na doença desvia a atenção e os recursos de

'ser saudável' e 'manter-se saudável'
Os sistemas de saúde estão amplamente focados no nível secundário e terciário de

prestação de cuidados que atende cerca de 4% da comunidade [1, 2], e só muito recentemente
começaram a prestar mais atenção à atenção primária – embora com foco no gerenciamento de
doenças – atendendo a 16% da comunidade que procura cuidados de saúde – apenas um lembrete:
a atenção primária fornece 80% de todos os serviços de saúde.
Quanto maior o foco da doença de um sistema de saúde, como exemplificado pelos EUA, mais
caro ele será – o sistema de saúde dos EUA é quase duas vezes mais caro que o segundo sistema
de saúde mais caro (Alemanha) e cerca de três vezes mais caro do que , por exemplo, os sistemas
de saúde no Reino Unido, Espanha ou Suécia. Apesar de seus altos gastos, os EUA têm os piores
indicadores do estado de saúde da população de todos os países da OCDE [145].
A maior orientação para a doença dos sistemas de saúde tem impactos negativos diretos na
morbimortalidade. Sistemas de saúde mais orientados para a atenção primária com um maior número
de médicos da atenção primária têm melhores resultados de saúde da população, evidenciados por
menor mortalidade por todas as causas, mortalidade prematura por todas as causas, mortalidade
prematura específica por asma, bronquite, enfisema e pneumonia, doenças cardiovasculares e
doenças cardíacas, acidente vascular cerebral, câncer e mortalidade infantil, bem como uma menor
taxa de bebês com baixo peso ao nascer, um aumento na expectativa de vida e o número de pessoas
que relatam autoavaliação de saúde boa, muito boa ou excelente [146, 147].
O sistema de saúde focado na doença falha no teste de equidade, ou seja, afeta mais as pessoas
nos estratos socioeconômicos mais baixos – o foco na doença perpetua a lei do cuidado inverso; as
pessoas com mais necessidades têm menos acesso aos serviços de saúde e recebem cuidados
menos abrangentes do que aquelas com menos necessidades de estratos socioeconômicos altos
[148].
De fato, os cuidados primários de saúde com maior foco na pessoa e apesar de sua maior
complexidade [149], em grande parte decorrentes das múltiplas morbidades que afetam seus
pacientes [150], alcançam os mesmos resultados específicos da doença a um custo significativamente
menor [151, 152 ]—o atendimento especializado orientado para a doença resultou em uma taxa de
hospitalização 41% maior e uma taxa 12% maior de prescrição em comparação com o atendimento
orientado generalista para a mesma condição.
Os benefícios dos cuidados primários focados na pessoa têm sido atribuídos ao desenvolvimento
e manutenção de uma relação terapêutica [55, 153] que requer um nível significativo de continuidade
do provedor [154] para construir a familiaridade e a confiança necessárias entre o médico e o médico.
paciente [153, 155, 156]. Os benefícios e, portanto, a justificativa para um relacionamento terapêutico
centrado na pessoa foram estudados extensivamente e estão bem documentados na literatura
[157-161].
3.2 Reestruturando Nossas Metáforas: Alcançando a Saúde
Compreender o status quo é um pré-requisito para 'reenquadrar' as metáforas [53] necessárias para
facilitar o redesenho de estruturas que permitem que um sistema diferente emerja - um focado na
pessoa, sua saúde e doença, bem como suas doenças [ 162].
28 JP Sturmberg
Fig. 13 O Vórtice da Saúde como metáfora para o redesenho de um sistema de saúde com foco na saúde. Em
um sistema de saúde totalmente integrado, todos os agentes em todos os níveis estão focados na experiência de
saúde da pessoa – o principal impulsionador do sistema. Embora várias camadas dentro do sistema tenham um
trabalho específico a fazer, o sistema só se torna perfeitamente integrado se todos - apesar de suas diferentes
tarefas - mantiverem seu foco no driver principal - a experiência de saúde da pessoa
Uma metáfora para alcançar um sistema de saúde adaptativo complexo centrado na pessoa é que
do vórtice de saúde (Fig. 13).
• Como qualquer sistema social adaptativo complexo requer um ponto focal claramente definido para
emergir, um sistema de saúde focado na saúde das pessoas deve colocar a pessoa com suas
experiências de saúde e doença no centro [134, 163]. • Além disso, é importante entender as
relações 'causativas' entre os sistemas adaptativos complexos humanos em camadas – a causação
de cima para baixo impõe restrições contextuais que limitam as possibilidades emergentes de
baixo para cima [37, 164].
• A importância de entender essa relação hierárquica de cima para baixo de baixo para cima explica
por que é tão importante para o nível de política integrar todos os domínios de política de uma
maneira 'foco na saúde' - precisamos exigir de nossos políticos que forneçam uma 'saúde
declaração de impacto” para todas as novas políticas para garantir que elas promovam a saúde e
não destruam a saúde (Fig. 14).
Fig. 14 Restrições de cima para baixo limitam a emergência de baixo para cima – implicações para o redesenho
do sistema de saúde. Ellis [164] apontou para a relação causal de cima para baixo de baixo para cima de
sistemas adaptativos complexos hierárquicos. Sistemas hierárquicos, como o sistema de saúde, são de cima
para baixo, restringindo seus potenciais emergentes de baixo para cima. Em outras palavras, fatores externos
afetam a pessoa e – por meio da ativação da resposta fisiológica ao estresse e da regulação do sistema
nervoso autônomo – a fisiologia de órgãos, células e genes (sítio esquerdo), limitando todo o potencial biológico
de uma pessoa e sua habilidades para ter sucesso em seu ambiente (site à direita). Observe que diferentes
interações de rede de nível inferior podem resultar no mesmo resultado de nível superior, ou o que Rothman
chamou de “múltiplas combinações diferentes de causas suficientes” para alcançar o mesmo resultado [165]
30 JP Sturmberg
Estas considerações são um pré- requisito para a concepção de sistemas de saúde que sejam eficazes,
equitativos e sustentáveis [162].
3.3 ... Sua apreciação das mudanças no sistema de saúde
• Os sistemas de saúde devem adotar as dinâmicas emergentes hierárquicas de cima para baixo e de baixo para
cima entre a política de nível macro e a fisiologia de nível micro que afetam a saúde no nível da pessoa.
• Os sistemas de saúde devem ter as necessidades da pessoa/ paciente em seu centro. • Os sistemas de
saúde precisam reconstruir a confiança de que seus profissionais de saúde atuam em
o melhor interesse do paciente.
• Os sistemas de saúde precisam ser perfeitamente integrados a outros serviços sociais
e todos os outros domínios de política.
• Levanta a questão se os sistemas de saúde devem ser um bem comum para todos ou
entidades comerciais com fins lucrativos.
• Levanta a questão da melhor forma de financiar os sistemas de saúde para que eles sejam
centrado na pessoa, equitativo e sustentável [162]?
Os Aspectos Transformadores deste Estudo
Este ensaio descreve os desenvolvimentos históricos de nossos sistemas de saúde atuais. Quando finalmente
fomos capazes de entender os sintomas nos pacientes estudando seus achados post-mortem da doença,
seguidos de ver as causas da doença sob a microscopia ou por raios-X, a doença se estabeleceu como o foco do
empreendimento médico. O sucesso de lidar com as manifestações da doença havia desviado qualquer
questionamento sobre os 'caminhos fisiológicos' que resultavam nas doenças, e com ela a curiosidade de
trabalhar preventivamente para eliminar aqueles fatores que interferiam na manutenção da saúde ou na
recuperação da saúde. Engajar-se com os fundamentos da saúde e da doença deve ser o passo necessário para
redesenhar um sistema de saúde que se concentre novamente na natureza dos profissionais de cura – é mais
importante conhecer a pessoa com a doença.
Mensagem para levar para casa
• A abordagem atual da atenção à saúde e a estrutura organizacional do sistema de saúde devem ser
compreendidas em seu contexto histórico – a descoberta das mudanças macroscópicas e
microscópicas das doenças. • A experiência da doença é emergente com uma rede hierárquica de
fatores ambientais de nível macro para disfunção/função fisiológica de nível micro.
(contínuo)
• A estimulação da resposta fisiológica ao estresse – eixo HPA e regulação do SNS

– controla a disfunção/função do sistema imunológico responsável pela
manutenção da saúde, bem como a causa da doença.
• Os profissionais de saúde precisam dar aos pacientes o tempo necessário para
explicar ininterruptamente sua queixa atual. • A principal conquista dos cuidados
de saúde é a melhoria da autoavaliação da saúde dos pacientes. O redesenho do
sistema de saúde precisa colocar o paciente no centro do sistema.
Apêndice 1: Definições e Redefinições de Doenças
Hipertensão
1948 A pressão arterial é [considerada] elevada quando a pressão sistólica é igual ou superior a
180, e/ ou a pressão diastólica é igual ou superior a 110, em três exames consecutivos, e
na presença de evidência clínica, radiológica e cardiográfica de doença cardiovascular
hipertrofia.— Evans W. Hipertensão. In: Cardiologia. Londres, Inglaterra: Paul B.
Hoeber, Inc; 1948:204
1949 Em um paciente com hipertensão benigna leve—[definida como] pressão arterial
<200/ <100 mm Hg, não há indicação para uso de hipotensores. A observação
contínua é desejável e o tratamento conservador que consiste em tranquilização,
sedativos leves e redução de peso é indicado.— Friedberg CK. Doenças do Coração.
Filadélfia, PA: WB Saunders Co; 1949 1960
Hipertensão = PA > 100+idade 1977 JNC 1— Moser
M. De JNC I a JNC 7-o que aprendemos? Prog Cardiovasc Dis.
2006;48:303–315
• PA diastólica >105 mm Hg requer tratamento
2003 JNC 7— Moser M. Do JNC I ao JNC 7-o que aprendemos? Prog Cardiovasc Dis.
2006;48:303–315
• PA normal 120–129/80–89
2017 American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)

diretrizes—Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE, Collins KJ, Dennison
Himmelfarb C, DePalma SM, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ,
Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC, Spencer CC, Stafford RS , Taler SJ, Thomas RJ,
Williams KA, Williamson JD e Wright JT. 2017 ACC/ AHA/ AAPA/ ABC/ ACPM/ AGS/
APhA/ ASH/ ASPC/ NMA/ PCNA Diretriz para a Prevenção, Detecção, Avaliação e
Manejo da Pressão Arterial Alta em Adultos.
Um relatório do American College of Cardiology/ American Heart Association Task
Force on Clinical Practice Guidelines. Hipertensão. 2017;71(6):1269–324
• Hipertensão >130/80 mm Hg
(contínuo)
32 JP Sturmberg
Hipertensão
Diabetes mellitus – a definição é baseada na ocorrência de retinopatia diabética 1979
National Diabetes Data Group—Classificação e diagnóstico de diabetes mellitus e outras
categorias de intolerância à glicose. Grupo Nacional de Dados sobre Diabetes. Diabetes. 1979
Dez;28(12):1039–57 Baseado em 77 de 1213 pessoas que desenvolveram retinopatia
• Concentração de glicose plasmática em jejum (FPG) de ÿ 7,8 mmol/L (140 mg/dL),

ou
• Valor de 2 h após 75 g de glicose oral de ÿ 11,1 mmol/L (200 mg/dL)
1997 Comitê de Peritos sobre o Diagnóstico e Classificação do Diabetes Mellitus—

Relatório do Comitê de Peritos sobre o Diagnóstico e Classificação do Diabetes Mellitus. Cuidados
Diabéticos. 1997;20(7):1183–97 Diagnóstico de diabetes ligando os níveis de glicemia com
retinopatia diabética em populações de índios Pima (n = 960), egípcios (n = 1081) e uma coorte
selecionada aleatoriamente no Third National Health and Pesquisa de Exame Nutricional (NHANES
III) (n = 2821)
• Critério de glicose plasmática em jejum (FPG) de ÿ 7,0 mmol/L (126 mg/dL)
Diabetes mellitus – a definição é baseada na ocorrência de retinopatia diabética 2010

American Diabetes Association —Diagnóstico e classificação do diabetes mellitus. Associação
Americana de Diabetes. Cuidados Diabéticos. 2010;33(Suplemento 1):S62–9
• Níveis de HbA1c ÿ 6,5%
Depressão – doença ou síndrome

1920-1970 Definições de livros didáticos de depressão endógena e reativa:
• Depressão endógena (transtorno grave com delírios e alucinações) • Depressão reativa

(transtorno mais leve sem delírios e alucinações; muitas vezes com a conotação de uma
personalidade vulnerável, no contexto de estresse da vida, características de variação diurna
com piora matinal, insônia tardia com início precoce despertar matinal e distúrbios somáticos
maiores, como perda de apetite e peso e retardo ou agitação psicomotora
2013 DSM-V depressão maior

(A) Cinco (ou mais) dos seguintes sintomas estiveram presentes durante o mesmo período de
2 semanas e representam uma mudança em relação ao funcionamento anterior; pelo menos um
dos sintomas é (1) humor deprimido ou (2) perda de interesse ou prazer
Nota: Não inclua sintomas claramente atribuíveis a outra condição médica
1. Humor deprimido a maior parte do dia, quase todos os dias, conforme indicado por
relato subjetivo (por exemplo, sente-se triste, vazio e sem esperança) ou observação feita por
outras pessoas (por exemplo, parece chorosa). (Nota: Em crianças e adolescentes, pode
haver humor irritável)
(contínuo)
Depressão – doença ou síndrome
2. Interesse ou prazer acentuadamente diminuídos em todas ou quase todas as atividades na

maior parte do dia, quase todos os dias (conforme indicado por relato subjetivo ou observação)
3. Perda de peso significativa quando não faz dieta ou ganho de peso (por exemplo, uma mudança
de mais de 5% do peso corporal em um mês), ou diminuição ou aumento do apetite quase
todos os dias. (Nota: em crianças, considere a falha em obter o ganho de peso esperado)
4. Insônia ou hipersonia quase todos os dias 5. Agitação
ou retardo psicomotor quase todos os dias observáveis por outras pessoas, não apenas sentimentos
subjetivos de inquietação ou desaceleração)
6. Fadiga ou perda de energia quase todos os dias 7.
Sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva ou inadequada (que pode ser delirante) quase todos
os dias (não apenas autocensura ou culpa por estar doente)
8. Capacidade diminuída de pensar ou se concentrar, ou indecisão, quase todos os dias
(seja por conta subjetiva ou conforme observado por outros)
9. Pensamentos recorrentes de morte (não apenas medo de morrer), ideação suicida recorrente
sem um plano específico, ou tentativa de suicídio ou plano específico para cometer suicídio
(B) Os sintomas causam sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social,

ocupacional ou em outras áreas importantes do funcionamento
(C) O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância ou a outra condição
médica
Nota: Os critérios A–C representam um episódio depressivo maior

Nota: As respostas a uma perda significativa (p. perda, insônia, falta de apetite e perda de peso
observadas no Critério A, que podem se assemelhar a um episódio depressivo Embora tais
sintomas possam ser compreensíveis ou considerados apropriados à perda, a presença de um
episódio depressivo maior além da resposta normal a uma perda significativa também deve ser
cuidadosamente considerada. Essa decisão inevitavelmente exige o exercício do julgamento clínico
baseado na história do indivíduo e nas normas culturais para a expressão do sofrimento na disputa
da perda (D) A ocorrência do episódio depressivo maior não é melhor explicada pelo transtorno
esquizoafetivo, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme , transtorno delirante ou outro espectro
de esquizofrenia especificado e não especificado e outros transtornos psicóticos (E) Nunca houve
um episódio maníaco ou um episódio hipomaníaco. Nota: Esta exclusão não se aplica se todos os
episódios do tipo maníaco ou do tipo hipomaníaco forem induzidos por substância ou forem
atribuíveis aos efeitos fisiológicos de outra condição médica
(contínuo)
34 JP Sturmberg
Transtorno de ajuste do DSM-V
• Sintomas emocionais ou comportamentais se desenvolvem em resposta a um

estressor ou estressores dentro de 3 meses do início do(s) estressor(es) mais
ou ambos (1) sofrimento acentuado que é desproporcional à gravidade ou
intensidade do estressor, mesmo quando o contexto externo e os fatores culturais que
podem influenciar a gravidade dos sintomas e a apresentação são levadas em consideração
e/ou (2) prejuízo significativo em áreas sociais, ocupacionais ou outras áreas de
funcionando
• O distúrbio relacionado ao estresse não atende aos critérios para outro transtorno mental
transtorno e não é meramente uma exacerbação de um transtorno mental pré-existente
• Os sintomas não representam luto normal
• Após o término do estressor (ou suas consequências), os sintomas
persistir por não mais do que 6 meses adicionais
Apêndice 2: Prevalência de Condições de Longo Prazo no

Pesquisa Nacional de Saúde Australiana
2001a 2014b
Artrite 15,3% (3,5 milhões de pessoas)
Asma 12% (2,2 milhões de pessoas) 10,8% (2,5 milhões de pessoas)
Câncer 1,6% (311.300 pessoas) 1,6% (370.100 pessoas)
Colesterol alto 6,0% (1,1 milhão de pessoas) 7,1% (1,6 milhão de pessoas)
Diabetes 2,9% (554.200 pessoas) 5,1% (1,2 milhão de pessoas)
Doença cardíaca 5,2% (1,2 milhão de pessoas)
Hipertensão 10% (1,8 milhão de pessoas) 11,3% (2,6 milhões de pessoas)
Doenca renal 0,9% (203.400 pessoas)
Mental e 18% (3,3 milhões de pessoas) 17,5% (4,0 milhões de pessoas)
condições comportamentais
Osteoporose 3,5% (801.800 pessoas)
aAustralian Bureau of Statistics. Pesquisa Nacional de Saúde. Austrália 2001. http://www.ausstats.abs.

gov.au/Ausstats/subscriber.nsf/0/90A3222FAD5E3563CA256C5
D0001FD9D/\protect\T1\textdollarFile/43640_2001.pdf
b Bureau Australiano de Estatísticas. Pesquisa Nacional de Saúde. Primeiros resultados Austrália 2014–15. http://
www.ausstats.abs.gov.au/Ausstats/subscriber.nsf/0/CDA852A349B
4CEE6CA257F150009FC53/\protect\T1\textdollarFile/national%20health%20sur
vey%20primeiros%20resultados,%202014-15.pdf
Apêndice 3: Análise de Annas das Consequências do

Metáforas Militares e de Mercado sobre Cuidados de Saúde [144]
Metáfora militar • A Consequências •

medicina é uma batalha contra a morte • Ignorar custos •
Estamos quase constantemente engajados em guerras Fortalece a crença de que todos os problemas podem ser
contra várias doenças, como câncer e resolvidos com tecnologia mais sofisticada e avanços
AUXILIA científicos, levando hospitais e médicos a se
• As doenças atacam o corpo, os pacientes combatem a envolverem em
doença e os médicos intervêm ou contra-atacam corridas armamentistas
aderência
• As analogias de guerra levam à aceitação como
• Os médicos são em sua maioria especialistas e apoiados inevitável de que as organizações são hierárquicas e
por profissionais de saúde aliados, todos treinados amplamente dominadas por homens • O corpo do
para serem agressivos, combatem essas doenças paciente torna-se um campo de batalha, portanto
invasoras com armas projetadas para nocauteá-las • apropriado para ter objetivos táticos de curto prazo e
Os médicos dão ordens nas trincheiras e na linha de objetivos
frente, usando seu armamentaria em busca de descobertas • Concentra-se no físico, vê o controle como central e
incentiva o gasto de recursos massivos para alcançar
o domínio • Falhamos em afirmar que a medicina,
• Os tratamentos são convencionais ou heróicos, e os como a guerra, deve ser financiada e controlada apenas
pacientes corajosos seguem em frente . que os pelo governo • A metáfora também se tornou mítica.
compram com base no preço Como um historiador da guerra, John Keegan,
argumenta corretamente, a guerra moderna tornou-se tão
horrível que “é quase impossível em qualquer lugar
do mundo hoje levantar um corpo de apoio
fundamentado para a opinião de que a guerra é uma
atividade justificável”. colocado sobre:
• A assistência médica é um negócio que precisa

ily envolve marketing por meio de publicidade e
competição entre fornecedores que são motivados
– Eficiência
principalmente pelo lucro • Cuidados de saúde tornam-
– Maximização do lucro
se cuidados gerenciados • Fusões e aquisições tornam-
– Satisfação do cliente
se atividades centrais
- A capacidade de pagamento
– Planejamento
– Empreendedorismo
– Modelos competitivos
• A ideologia da medicina é substituída pela ideologia do

mercado • A confiança é substituída pela advertência
emptor (continuação)
36 JP Sturmberg
Metáfora de mercado Consequências

• As cadeias são desenvolvidas, a integração vertical • Não há lugar para os pobres e inseguros na metáfora do
é perseguida e as preocupações antitruste mercado
proliferar • A ética empresarial suplanta a ética médica como
• A escolha do consumidor torna-se o ponto central a prática da medicina torna-se corpo
tema da metáfora do mercado avaliar
• Na linguagem do seguro, os consumidores tornam- • Organizações médicas sem fins lucrativos podem tender
se 'vidas cobertas' ou mesmo ser corrompido adotando os valores de
'estruturas biológicas geradoras de dinheiro' seus concorrentes com fins lucrativos
• Um diploma de gestão torna-se pelo menos tão
• Economistas tornam -se financiadores da saúde importante como diploma de medicina
gurus • Instituições públicas, que por definição
• O papel dos médicos é radicalmente alterado não pode competir na arena com fins lucrativos, arriscar
como eles são instruídos pelos gerentes que desaparecimento, status de segunda classe ou simplesmente
eles não podem mais ser defensores pacientes privatização
(mas, em vez disso, devem advogar por • Os pacientes, como consumidores, devem tomar decisões
todo o grupo de vidas cobertas no que são regidas por entidades corporativas
plano de saúde)
• O objetivo da medicina torna-se um • A metáfora do mercado oculta as imperfeições inerentes
linha de fundo saudável em vez de uma saudável ao mercado e ignora
população a natureza pública de muitos aspectos da
medicamento
• Ignora a incapacidade do mercado de

distribuir bens e serviços cujo fornecimento
e a demanda não tem relação com o preço
• A metáfora finge que existe tal
coisa como um mercado livre no seguro de saúde
planos e que os compradores podem e devem
contentar-se com suas escolhas quando ferimentos ou
doenças inesperadas os atingem ou

seus familiares
• A realidade é que os mercados americanos são:
- Altamente regulado,
– As grandes indústrias beneficiam de grandes subsídios
públicos,
– As organizações industriais tendem a
oligopólio e
– Exigir leis fortes que protejam os consumidores e
lhes ofereçam recursos por meio de
processos de responsabilidade pelo produto para evitar lucros
de ser perseguido impiedosamente
Compilado a partir de Annas: ressignificando o debate sobre a reforma da saúde substituindo nossas metáforas;
o itálico enfatiza os conceitos pertinentes do artigo. Extraído de: Sturmberg et al. [135]
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Falhe pequeno, falhe frequentemente: um estranho

Visão da Complexidade Fisiológica
Bruce J. West
1. Introdução
Os seres humanos desconfiam das estatísticas, em grande parte, porque se sentem

desconfortáveis com a incerteza e desconfiam da variabilidade imprevisível. Isso nem
sempre foi o caso, no entanto. O homem primitivo era sensível à variabilidade do ambiente,
porque a mudança poderia ser perigosa. Esse mecanismo realmente encontrou seu caminho
em nossa composição fisiológica por meio da macroevolução, para que os humanos
pudessem se adaptar a pequenas mudanças previsíveis, enquanto mudanças intermitentes
desencadeariam respostas defensivas. Notamos o vestígio desse mecanismo em nossa
capacidade de adormecer em um quarto de motel apesar do barulho do tráfego do lado de
fora da janela, ou a rapidez com que deixamos de ouvir os murmúrios de um grande jantar
quando começamos a conversar com nosso vizinho e estamos não mais consciente do
aroma de queijo na delicatessen logo após entrar. Esse mecanismo recebeu o nome de
habituação e é como nosso sistema nervoso se adapta à variabilidade sensorial.
Os cientistas, que quantificam tudo para obter uma medida da regularidade subjacente,
desenvolveram a primeira teoria matemática da imprevisibilidade empírica na virada do
século XIX. Gauss na Europa e Adrian na América, simultaneamente, construíram uma
matemática para explicar por que dois experimentos aparentemente idênticos nunca
produziram os mesmos resultados. Eles raciocinaram independentemente que todos os
dados de um conjunto de tais experimentos poderiam ser melhor representados por uma
média numérica. A dispersão dos dados em torno da média eles determinaram ser melhor
caracterizada pelo desvio padrão dos dados, que fornece uma medida de quão bem a média
caracteriza os dados experimentais. Essas duas quantidades, a média e o desvio padrão,
foram mostradas para determinar completamente
BJ West )
(Diretoria de Ciência da Informação, Army Research Office, Research Triangle Park, Carolina do
Norte, EUA e-mail: bruce.j.west.civ@mail.mil

Sturmberg (ed.), Embracing Complexity in Health, https://
doi.org/10.1007/978-3-030-10940-0_2
46 BJ West
Fig. 1 A curva sólida parabólica é uma distribuição normal, enquanto a outra curva é uma distribuição de
Pareto inversa da lei de potência. A seta descreve um processo de controle discutido no texto
as propriedades das medições em termos de uma função de distribuição de conjunto em forma

de sino centrada na média e uma largura dada pelo desvio padrão. Esta é a distribuição normal
representada na Fig. 1 em papel gráfico log-linear pela curva parabólica em forma de sino.
A distribuição em forma de sino recebeu o nome infeliz de lei da frequência de erro (LFE).
É lamentável porque esse nome solidificou a interpretação de que a média é o valor correto
para a quantidade que está sendo medida e, portanto, os desvios da média devem ser erros.
Essa era, de fato, a interpretação original e consistente com a visão mecânica do universo dada
pelas leis do movimento de Newton na física, mas levou a interpretações errôneas dos
fenômenos mais complexos da medicina, como veremos.
O LFE orientou o desenvolvimento dos processos de fabricação durante a Era da Máquina

do século XIX. O centro do LFE tornou-se a especificação de projeto do engenheiro para o
widget que está sendo fabricado, e a largura do LFE tornou-se a tolerância aceita. A necessidade
de ter as especificações de um widget dentro de uma determinada faixa de tolerância reforçou
a noção de que a largura da distribuição deveria ser a mais estreita possível, a fim de reduzir a
variabilidade nas dimensões do produto saindo da linha de montagem. A mesmice controlada
de tudo que compramos na sociedade ocidental, desde os carros que dirigimos, às ferramentas
que usamos, às roupas que vestimos, reforçam a noção de que a variabilidade é ruim e deve
ser suprimida. Isso afastou o típico ocidental do conforto limitado que historicamente desfrutava
com a incerteza. Também fomentou a crença equivocada de que a variabilidade era o inimigo.
Enquanto a complexidade nas ciências físicas estava sendo compreendida usando loops de
feedback simples e os métodos estatísticos da LFE, essas ideias também estavam encontrando
seu caminho nas ciências sociais e biológicas, bem como na medicina. Não é
Falhe pequeno, falhe frequentemente 47
claro exatamente quando a visão mecânica de como o corpo humano funciona começou a
permear a sociedade, mas na medicina o conceito atingiu a maturidade com a introdução da
homeostase por Claude Bernard [1] na segunda metade do século XIX. O conceito foi
popularizado meio século depois por Walter Cannon [2] e tornou-se o princípio orientador da
medicina.
Uma razão para sua adoção foi a evidência esmagadora de que temperatura corporal,
frequência cardíaca, frequência respiratória, intervalo de passadas e assim por diante têm
valores médios bem definidos. A interpretação do LFE é que o valor médio é característico do
processo fisiológico que está sendo medido e o que é necessário é um loop de feedback para
estabilizar o sistema. A homeostase, resultado de eras de macroevolução, fornece o mecanismo
para explicar como a sub-rede apropriada, dentro do corpo, controla tanto as flutuações internas
quanto as interrupções externas para manter o nível médio de temperatura, frequência cardíaca
e assim por diante.
2 Complexo é Típico Não Normal
Apresentamos brevemente uma imagem agradável de como as redes fisiológicas se comportam.

Infelizmente, é menos fato do que ficção. A triste verdade é que nem o sistema cardiovascular,
nem o sistema respiratório, nem o sistema de controle motor, nem qualquer outro sistema
fisiológico para o qual existam dados que se comportem dessa maneira. O argumento bem
entrelaçado, centrado na LFE, começou a se desfazer na década de 1990, com a pesquisa de
Peng et al. [3] sobre as estatísticas da variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Eles
determinaram que o intervalo de tempo entre os batimentos cardíacos sucessivos flutua, e a
distribuição estatística dessas flutuações de intervalo não se parece em nada com o LFE.
Foi determinado que a escala de dados de séries temporais fisiológicas e tal escala
acarretam importantes vantagens fisiológicas associadas à adaptabilidade da resposta [4, 5]. O
trabalho de Peng et al. [3] foi o primeiro de muitos estudos sobre as propriedades invariantes de
escala de séries temporais de VFC, a saída de um sistema de controle integrativo, veja West [6]
para revisão subsequente desta área. As séries temporais da VFC flutuam de maneira complexa
e errática em indivíduos saudáveis, mesmo em repouso. A mesma forma de flutuação também
foi observada na variabilidade da frequência da passada (SRV) [7, 8] e na variabilidade da
frequência respiratória (BRV) [9, 10].
O espectro das escalas de dados de séries temporais de incremento entre batimentos como uma lei
de potência inversa (IPL) em frequência:
1
S(f) ÿ 2Hÿ , (1)
1f
e usando um teorema tauberiano, o nível quadrático médio das flutuações interbatidas aumenta
no tempo à medida que t2H. O espectro é uma consequência das correlações em eventos,
digamos batimentos cardíacos, em que diferentes dinâmicas podem ocorrer em diferentes
escalas de tempo na série temporal fisiológica. Costa et ai. [11] demonstram um alto nível de
caos na dinâmica cardíaca juntamente com um alto grau de entropia em séries temporais
normais da VFC e sugerem que esse comportamento fractal regula a VFC [12].
48 BJ West
O índice IPL substitui a média como métrica para um sistema complexo. É o índice IPL que
quantifica o desequilíbrio na fisiologia da dependência que uma escala dentro de uma rede tem
em outra, de modo que nenhuma escala domine a dinâmica da rede. O que realmente está
sendo medido é a complexidade do fenômeno subjacente e matematicamente essa é a
dimensão fractal. A conclusão final a que se chega, depois de examinar uma variedade de
fenômenos fisiológicos, é que a noção tradicional de doença como perda de regularidade deve
ser substituída pela ideia de que doença é perda de complexidade, onde aqui essa complexidade
é medida pela variabilidade em o processo [13]. Isso é discutido não matematicamente em
Where Medicine Went Wrong [14], e matematicamente em vários outros lugares, por exemplo
[15].
3 Mas por que Multifractal?
A matéria viva é significativamente mais complexa do que a matéria inanimada e,

consequentemente, não temos leis e princípios fundamentais para governar os fenômenos
vivos equivalentes aos da física. Alguns podem se opor a essa caracterização dura, mas não
há equivalentes à lei da força de Newton, às equações de Maxwell e ao princípio de Boltzmann
na fisiologia. A biofísica foi, de fato, inventada para buscar e estabelecer a existência de tais
Leis da Vida e relacioná-las com leis físicas conhecidas, de modo que tanto os aspectos
animados quanto os inanimados da matéria viva possam ser melhor compreendidos.
No entanto, o objetivo aqui é muito mais modesto do que identificar tais princípios biofísicos
fundamentais. O objetivo é apresentar uma estratégia para entender um conjunto diversificado
de dados fisiológicos em termos de complexidade subjacente e introduzir um método de
processamento de dados que revele uma simetria oculta nos dados que podem ser explorados
para obter informações sobre como o corpo pode obter controle sobre processos fisiológicos
complexos.
Se você ainda não adivinhou, a complexidade que exploramos aqui é a multifractalidade
em séries temporais fisiológicas. Para nossos propósitos, introduzimos a noção de
escalonamento, tal que se X(t) define um X observável, digamos HRV, SRV, BRV ou fluxo
sanguíneo cerebral (CBF), em um tempo t, e se mudarmos a resolução de escala de tempo por
um fator ÿ, obtemos a relação de escala:
X(ÿt) = ÿH X(t) (2)
onde H é um índice de escala. Mandelbrot [16] introduziu H para homenagear o engenheiro

civil Hurst que primeiro usou a Eq. (2) para quantificar o comportamento de escala de conjuntos
de dados hidrostáticos e ele (Mandelbrot) usou-o para definir a dimensão fractal de dados com
estatística fractal, caso em que esta equação é interpretada em termos de uma função de
densidade de probabilidade (PDF).
A PDF de escala mais conhecida é a distribuição normal de Gauss, caso em que H = 1/2
para o movimento browniano. Mais geralmente, o índice de escala cai na faixa 0 ÿ H ÿ 1 e então
temos o movimento browniano fracionado (fBm) para o qual
o PDF pode ser escrito em escala:
1 x
F .
P (x, t) =
tH º (3)
No caso de fBm, a dimensão fractal é uma constante e o processo é dito ser monofractal.
Usando este PDF, pode-se mostrar que a escala do valor médio do observável é dada por:
X; ÿt = xP (x, ÿt)dx = ÿH X;t , (4)
que é da mesma forma que a Eq. (2), mas a escala é expressa em termos do valor médio
e não da variável dinâmica.
Uma série temporal monofractal é caracterizada por uma única dimensão fractal. Em
geral, as séries temporais possuem um expoente Hölder local h que varia ao longo da
trajetória definida pela série temporal e está relacionado à dimensão fractal por D = 2 ÿ h.
Observe que para uma série temporal infinitamente longa, o expoente h e o expoente H
de Hurst são idênticos; no entanto, para uma série temporal de comprimento finito, eles
não precisam ser os mesmos. Ressaltamos que a dimensão fractal e o expoente de Hölder
são grandezas locais, enquanto que o expoente de Hurst é uma grandeza global;
consequentemente, a relação D = 2 ÿ H só é verdadeira para uma série temporal
infinitamente longa. A função f(h), chamada de espectro multifractal ou de singularidade,
descreve como a distribuição de expoentes locais (fractais) contribui para tal série temporal [17].
Uma forma de manifestação da multifractalidade é através das flutuações estatísticas do
índice IPL. Uma maneira relativamente simples de modelar isso é através de um processo de
passeio aleatório no qual os dados da série temporal são usados para gerar um processo de
difusão, como o passeio aleatório multifractal [18]. Formalmente, podemos escrever a solução
para qualquer processo como [17]:
t
ÿX(t) = X(t) ÿ X(0) = Kÿ(t ÿ t )ÿ t dt (5)
0
.
onde ÿ (t) é um processo estatístico fBm, que escala como ÿH O kernel de memória Kÿ(t)
contém toda a dinâmica do sistema fisiológico considerado. Assumimos que tanto a função
de forçamento aleatório ÿ (t) quanto o kernel de memória Kÿ(t) escalam, permitindo
escrever
ÿX (ÿt) = ÿH + ÿÿX (t). (6)
Este dimensionamento do kernel de memória com parâmetro ÿ implica que a dinâmica

subjacente requer uma nova infraestrutura matemática para sua compreensão e essa
infraestrutura é dada pelo cálculo fracionário [19]. Aqui, o parâmetro ÿ é a ordem da
derivada fracionária no intervalo 0 ÿ ÿ ÿ 1. Além disso, a natureza multifractal da série
temporal é determinada pela derivada fracionária ser uma variável aleatória.
50 BJ West
Diferentes processos fisiológicos são descritos por diferentes PDFs para os derivados
fracionários. Considere uma derivada fracionária como uma variável aleatória com estatísticas
normais. Este modelo produz um espectro de singularidade, ou espectro de expoentes de
Hölder que é quadrático no expoente e a largura do espectro é determinada pelo desvio
padrão da distribuição normal ÿ [20]:
(h ÿ H) f 2
(h) = f (H ) ÿ . (7)
4ÿ
Aqui, H é o expoente de Hurst (valor assintótico para o expoente de escala) e h é o expoente

da série temporal.
3.1 Alguns Resultados
Dez séries temporais CBF para dez sujeitos normais foram calculadas em média e deram
origem ao espectro de expoentes mostrado na Fig. 2a onde fica claro que o espectro do
modelo, a curva gerada pela Eq. (7), ajusta-se muito bem aos dados, dados pelos pontos.
Um grupo de 13 indivíduos que sofrem de enxaqueca produz o espectro reduzido
representado na Fig. 2b pelos pontos e ajustado usando a Eq. (7). A perda de multifractalidade
entre os dois grupos é evidente a partir da largura reduzida do espectro multifractal.
Uma redução semelhante no espectro de multifractalidade foi obtida para séries temporais
de VFC após um ataque cardíaco [3], bem como para outras séries temporais fisiológicas,
revisadas em West [6, 14]. Essa mudança na largura do espectro de singularidade representa
uma perda na variabilidade normal do processo fisiológico e é diagnóstica de uma patologia.
4 Controle de Variabilidade
Como o corpo controla o nível de variabilidade nos sistemas fisiológicos? Na Fig. 3, um

esboço qualitativo dos dados denota os PDFs para a variabilidade do intervalo de batimentos
cardíacos (VFC) I (t), de um estudo [21] de uma coleção de 670 pacientes pós-IAM usando
conjuntos de dados de monitor Holter de 24 horas. Esta figura mostra esquematicamente as
distribuições estatísticas para aqueles desta coleção que sofreram uma morte cardíaca,
aqueles que morreram por causas não cardíacas e aqueles que sobreviveram. Observe que
nenhuma das três PDFs empíricas possui estatísticas gaussianas, que em termos da variável
padronizada coincidiria com a curva tracejada. Todos os PDFs empíricos têm formas não
gaussianas, com os sobreviventes e os que sucumbiram à morte não cardíaca quase
coincidentes.
Por outro lado, o PDF para as estatísticas de variabilidade dos pacientes com morte
cardíaca é muito diferente daqueles que sobrevivem, embora haja muita sobreposição nas
regiões centrais dos PDFs. A diferença entre as curvas de sobrevivente e de fatalidade
cardíaca sugere que a morte induzida pelo coração pode ser modelada
Fig. 2 Topo, (a): Representado é o espectro de singularidade médio f (h) dos indivíduos saudáveis (círculos
preenchidos). O espectro é a média de dez medições de cinco sujeitos. Abaixo , (b): Representado é o
espectro de singularidade médio dos pacientes com enxaqueca (círculos preenchidos) calculado da
mesma forma que os dados em cima. O espectro é a média de 14 medições de 8 sujeitos. As curvas
sólidas são o melhor ajuste de mínimos quadrados dos parâmetros na Eq. (7) ao espectro de singularidade.
Adaptado de [20] com permissão
por um PDF de Lévy, enquanto aqueles que sobrevivem ou sofrem mortes não cardíacas podem
ser modelados por um PDF de Lévy truncado ou moderado. A primeira identificação da VFC
com as estatísticas de Lévy foi feita há um quarto de século por Peng et al. [3].
Aqui, nós hipotetizamos a existência de um mecanismo cardíaco no nó sinoatrial que produz
um PDF de Lévy temperado para sobreviventes e, mais geralmente, para indivíduos saudáveis.
Este mecanismo hipotético é o complemento do tipo de filtro que temos discutido. Ele suprime
as maiores mudanças nos intervalos entre batimentos, sendo aquelas nas caudas do Lévy PDF,
que persistem no grupo de fatalidade cardíaca.
52 BJ West
Fig. 3 As distribuições da VFC são indicadas esquematicamente a partir da série temporal do intervalo RR de
24 horas para um grupo que sofreu infarto agudo do miocárdio. Os pacientes são separados entre aqueles que
sofrem morte cardíaca, outro com morte não cardíaca e o terceiro composto por sobreviventes (adaptado de [21])
A fisiopatologia da PDF da VFC sendo Lévy estável, portanto, resulta da supressão desse
processo de controle fisiológico; um processo selecionado pela macroevolução para suprimir
mudanças extremas em intervalos entre batidas.
Para aqueles que têm inclinação matemática, podemos aplicar a ideia de filtragem aos
dados mostrados na Fig. 3. Considere o modelo dinâmico para os intervalos de tempo entre
batimentos na forma de um processo de difusão filtrado:
di (t)
= F (I) + ÿ (t) (8)
dt
onde F (I ) é um driver determinístico e ÿ (t) é um driver estocástico. O driver determinístico

é determinado pela dinâmica do nó sinoatrial e o driver aleatório pelo sinal autonômico e
pode ser funcionalmente específico pelo que se conhece sobre as séries temporais da VFC.
A série temporal da VFC é o resultado de entradas neuroautonômicas concorrentes. A

competição entre esses dois ramos do sistema nervoso involuntário é o mecanismo
assumido para fornecer a variabilidade errática registrada em indivíduos saudáveis [4, 13]
e, portanto, determina as estatísticas do driver estocástico. Assumimos que resultantes da
competição as estatísticas são Lévy estáveis com índice 0 < ÿ ÿ 2.
A forma do driver determinístico emerge das propriedades dinâmicas intrínsecas das
células marcapasso do nó sinoatrial. Essas propriedades são modeladas aqui usando a
recente observação de que os sistemas biológicos estão posicionados na criticidade [22],
que podem, em princípio, produzir as oscilações cooperativas, bem como a variabilidade

errática, observadas em séries temporais de batimentos cardíacos rítmicos. No entanto, as
flutuações decorrentes de tal dinâmica caótica podem ser razoavelmente assumidas como
superadas pelas estatísticas de Lévy da entrada autonômica e, portanto, ignoradas aqui. A
força determinística é, portanto, modelada pelo comportamento cooperativo das células marcapasso.
Uma versão genérica desta equação foi analisada [23]. Em geral, o termo de realimentação
é um polinômio, mas restringimos a análise ao termo de maior ordem, pois este é o termo que
domina o processo de controle e escrevemos F (I ) ÿ ÿÿ2nI 2n+1, onde ÿ2n > 0 e n é um número
inteiro. Observe que o índice é restrito à ordem par para garantir que os termos de ordem
superior não alterem a simetria do processo de controle daquele de um termo de realimentação
linear. Observe ainda que o nó sinoatrial é composto por uma rede complexa de células marca-
passo interativas, cada uma com seu próprio relógio interno, que atua dentro do coletivo para
coordenar o ritmo cardíaco.
Vários modelos matemáticos foram desenvolvidos para manifestar tal comportamento coletivo,
fornecendo insights sobre transições de fase críticas em redes não físicas.
Um desses modelos é o DMM [17], cuja criticidade próxima se reduz aos termos n = 0 lineares
e n = 1 quárticos. Na criticidade, o coeficiente do termo linear vai para zero.
Sem apresentar os detalhes, afirmamos que a PDF que resolve a equação fracionária de
evolução para a densidade de probabilidade no estado estacionário tem a forma [24]:
Nÿ
Pss(I ) =; µ = ÿ + 2n + 1. (9)
Iÿ
2
É bem conhecido que para um índice IPL ÿ ÿ 3, o segundo momento I é finito, implicando que
o teorema do limite central vale assintoticamente. Conseqüentemente, como ÿ < 2 para
estatísticas de Lévy então deve ser n ÿ 1 para que a estatística de I(t) tenha um segundo
momento finito assintoticamente e a PDF em estado estacionário faça a transição
assintoticamente de Lévy estável para gaussiana. Essa transição explica os resultados obtidos
por Kiyono et al. [25, 26], sem a necessidade de temperar exponencialmente o condutor de
Lévy, contando apenas com a dinâmica sinoatrial para temperar as flutuações extremas
decorrentes da competição entre os dois ramos do sistema nervoso involuntário.
5 Discussão e Conclusões
Muitas vezes, ao apresentar argumentos matemáticos em apoio de uma interpretação clínica,

é comum que esta se perca nos detalhes torturantes da primeira. Então, vamos recapitular os
aspectos mais importantes da discussão formal.
O nível de complexidade em séries temporais fisiológicas é um equilíbrio entre regularidade
e variabilidade, não apenas variabilidade sozinha. Assim, o Lévy PDF truncado tem esse
equilíbrio embutido com extrema variabilidade em intervalos de tempo curtos, mas variabilidade
suprimida em intervalos de tempo muito longos. Seguindo essa nova perspectiva,
54 BJ West
a homeostase, que se concentra no controle de longo prazo de um processo fisiológico, e

as leis de potência inversa que se concentram na variabilidade irrestrita, cada uma tem
apenas parte da resposta. Tem sido levantada a hipótese de que a doença está associada
à perda de complexidade [13]. Esta hipótese foi repetidamente testada com sucesso, usando
dados de VFC, veja [17] para uma discussão mais detalhada.
Nós levantamos a hipótese de um mecanismo de rede coletiva que produz um PDF Lévy
truncado para aqueles que sobrevivem, não muito diferente dos “chutes” para longe das
excursões extremas postuladas há um quarto de século por Peng et al. [3] para explicar a
anticorrelação dos dados de VFC. Esse mecanismo suprimiria os maiores extremos, mas
eles persistem no grupo de morte cardíaca e, portanto, esse mecanismo de controle, ou
pelo menos contribuições de n ÿ 1, não está presente nesse grupo. A patologia da
distribuição da VFC sendo Lévy estável seria então o resultado da perda do processo de
controle fisiológico, ou seja, um processo não para inibir eventos no tempo cronológico, mas
para suprimir o tamanho do intervalo entre batimentos.
A invariância de escala, a propriedade que relaciona séries temporais em várias escalas,
forneceu uma nova perspectiva sobre fenômenos fisiológicos e seus sistemas de controle
subjacentes. Revisamos a mudança das séries temporais fisiológicas da visão de engenharia
de “sinal mais ruído”, para fractais no tempo e, finalmente, para multifractais. No exemplo
que discutimos, o cérebro humano saudável é perfundido pelo fluxo laminar de sangue
através dos vasos cerebrais fornecendo substratos ao tecido cerebral, como oxigênio e
glicose. Acontece que o CBF é relativamente estável entre limites estreitos, apesar das
variações substanciais na pressão sistêmica.
Esse fenômeno é conhecido como autorregulação cerebral, e análogos a essa autorregulação
ocorrem em todas as outras séries temporais fisiológicas mencionadas.
Imitar a autorregulação suprimindo externamente a variabilidade natural de um sistema
fisiológico pode parecer o chamado apropriado, pois reduz a frequência de doenças e,
portanto, prolonga os intervalos de saúde e bem-estar. No entanto, um sistema “projetado”
para enfrentar a adversidade quando nenhuma adversidade é encontrada por longos
períodos de tempo torna-se menos robusto, ou seja, mais frágil ao longo do tempo. Assim,
tal suavização artificial da variabilidade natural é precisamente a coisa errada a se fazer.
Saúde robusta não é estar livre de todas as doenças, pois tal estratégia aumentaria
paradoxalmente a probabilidade de que, quando ocorre um risco, o fracasso seja catastrófico.
Isso é uma consequência do acoplamento entre escalas em fenômenos complexos, e a
redução da variabilidade em escalas de tempo curtas para fenômenos de escala apenas
garante uma variação devastadoramente em grande escala quando ocorre. Essa perspectiva
particular foi desenvolvida em um contexto político por Taleb e Blyth [27], em que o subtítulo
de seu artigo diz tudo: Como suprimir a volatilidade torna o mundo menos previsível e mais
perigoso. A questão é que não é a palha que quebra as costas do camelo, é toda a história
da carga transportada pelo camelo mais o
gota d'água. É um erro atribuir causa à flutuação que finalmente produz uma falha catastrófica
do sistema. A verdadeira causa da falha em larga escala é uma propriedade do comportamento
geral do sistema e não o último evento antes da falha.
A probabilidade de uma falha catastrófica surgir devido a uma flutuação em grande escala é
exponencialmente pequena para o processo difusivo. No entanto, suavizando as pequenas
falhas que ocorrem com bastante frequência, a probabilidade de uma falha catastrófica ocorrer
é da forma de Pareto. O resultado da filtragem é transformar um sistema robusto que tem
frequentes falhas não fatais em um que é frágil e dominado por alguns eventos possíveis, sendo
os Cisnes Negros de Taleb [28].
Mensagem para levar para casa
• A complexidade fisiológica é o equilíbrio entre aleatoriedade e regularidade, ambas

contribuindo em quantidades iguais para a variabilidade necessária para uma saúde
robusta.
• A falha (doença) é consequência da perda da complexidade fisiológica, pois
definido em 1.
• O mecanismo de autorregulação fisiológica é mantido permitindo que pequenas falhas
ocorram regularmente, permitindo assim que o regulador mantenha um status robusto
ao longo do tempo.
• Suprimir artificialmente a aleatoriedade fisiológica (pequenas falhas) inibe um aspecto
da complexidade na autorregulação e, paradoxalmente, aumenta a probabilidade de
falha catastrófica (morte).
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2007.
parte II
Fisiologia
Uma pergunta intrigante: como

diferentes fenótipos podem ter
sintomas de doença indistinguíveis?
Tilo Winkler
Os organismos vivem em ambientes que podem mudar a qualquer momento. Se a estrutura

interna e a função dos organismos fossem totalmente expostas a todas essas mudanças, isso
poderia ter um impacto negativo substancial em sua sobrevivência como indivíduos e
potencialmente como espécie. A capacidade de organismos unicelulares e multicelulares de criar
e manter um meio interno resulta em homeostase e fornece condições mais estáveis para os
processos internos do organismo. A homeostase é o resultado da autorregulação.
No entanto, os mecanismos de homeostase não são totalmente compreendidos. De fato, nosso
conhecimento sobre os mecanismos da homeostase são tipicamente aproximações que podem
descrever a autorregulação dentro de uma faixa estreita do estado normal, mas não dentro do
contexto mais amplo do desenvolvimento do organismo e de sua função geral.
Além disso, é muito provável que as doenças envolvam interações entre os mecanismos de
homeostase, mas raramente são compreendidas no contexto mais amplo da biologia de sistemas.
Uma compreensão mais profunda das doenças e sua relação com a saúde requer uma
abordagem além da significância estatística das correlações lineares. Peter Macklem defendeu
ativamente essa abordagem [1, 2] e publicou um excelente artigo de revisão intitulado “Fenômenos
emergentes e os segredos da vida” [3]. Revisitar seu artigo inspirou uma revisão da literatura e
uma análise mais aprofundada das origens dos comportamentos emergentes que são os
fundamentos da vida e da evolução.
T. Winkler )
(Departamento de Anestesia, Cuidados Intensivos e Medicina da Dor, Massachusetts General
Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA, EUA e-mail: twinkler@mgh.harvard.edu
© Springer Nature Switzerland AG 2019 59

JP Sturmberg (ed.), Abraçando a Complexidade na
Saúde, https://doi.org/10.1007/978-3-030-10940-0_3
60 T. Winkler
1 Mecanismos Básicos que Permitem o Surgimento da Vida
Uma compreensão mais profunda da saúde e da doença requer insights sobre os blocos
básicos de construção que são a base para a estrutura e função dos organismos. Quais
foram as restrições físicas para o desenvolvimento da vida na terra? A estrutura dos
organismos requer obviamente algum arranjo estável de moléculas. Tais arranjos estáveis
existem no mundo físico na forma de cristais onde as moléculas são confinadas à sua posição
dentro de uma grade tridimensional. Seu movimento térmico é muito pequeno e não há
rearranjo entre as moléculas vizinhas no cristal.
No entanto, essa estabilidade é um problema para a função dos organismos porque não
permite nenhum rearranjo entre as moléculas em resposta a um estímulo. A liberdade nos
arranjos moleculares existe no mundo físico na forma de líquidos. O movimento térmico das
moléculas em líquidos é maior do que em cristais, e as moléculas vizinhas são livres para se
moverem umas sobre as outras, o que permite respostas funcionais, mas não estruturas
estáveis. Como os organismos vivos requerem estabilidade estrutural e rearranjos funcionais,
parece que esses dois estados físicos levam a um confinamento da vida no limite do caos na
transição entre o mundo congelado dos cristais e o mundo caótico dos líquidos (Fig. 1) . ).
Cristais ou líquidos consistem em muitos elementos individuais. Mas, isso é em grande

parte irrelevante se o comportamento dos elementos individuais for praticamente o mesmo,
se todas as interações mantiverem os elementos firmemente juntos como em cristais ou
todos permitirem o fluxo livre de elementos como em líquidos. Neste caso, o comportamento
de todo o sistema é caracterizado pelo comportamento médio das interações individuais
entre seus elementos.
caos
VIDA
Complexidade
Líquido
Cristal
ordem
baixo Alto
Energia
Fig. 1 Esquema da relação entre energia e nível de complexidade. Nos cristais, as partículas são bloqueadas
em um estado congelado que é altamente ordenado. Em contraste, o comportamento das partículas em líquidos
é muito caótico e inadequado para uma estrutura persistente ou armazenamento de informações.
Uma pergunta intrigante 61
Uma mudança fundamental ocorre, no entanto, quando mudanças nas condições levam a
interações instáveis entre os elementos, e mecanismos de feedback positivo amplificam pequenas
flutuações. Nesse caso, a abordagem construcionista que extrapola de elementos únicos para todo
o comportamento do sistema falha [4], e surgem comportamentos emergentes que são “mais do
que a soma dos elementos”.
1.1 O Papel da Ligação Química
O primeiro fenômeno emergente relevante para a evolução da vida é a ligação química entre dois
átomos. Ao contrário da fixação tridimensional em um cristal, as ligações químicas prendem os
átomos à distância em uma dimensão. Isso resulta em total liberdade para a orientação do vínculo.
No caso de ligações múltiplas como em uma molécula de água, a posição relativa das ligações
pode assumir um estado um tanto confinado, que tem na molécula de água uma forma de v, mas
sem fixar os átomos de outra forma.
As ligações peptídicas ligam monômeros de aminoácidos consecutivos em longas cadeias,

resultando em peptídeos ou proteínas. O prêmio Nobel Erwin Schrödinger descreveu essas cadeias
como quasicristais, e elas são verdadeiramente cristalinas em uma dimensão, o que significa que
os átomos nos peptídeos são estáveis em sua sequência [5]. Mas, há uma segunda característica
fundamental para a vida, que são os altos graus de liberdade nas ligações entre os elementos da
cadeia permitindo o surgimento de enovelamentos proteicos e estruturas proteicas altamente
complexas que podem interagir com outras proteínas. No contexto de como a vida é possível entre
o mundo dos cristais e dos líquidos, as proteínas são aglomerados de átomos em estado sólido
relativo que flutuam em uma sopa de proteínas se comportando como um líquido.
1.2 Separação de Fase
A separação de fases, como entre os estados sólido e líquido, é um conceito chave do

comportamento emergente, e há muito se supõe que esteja envolvido em muitos processos biológicos.
Mas, os resultados experimentais forneceram apenas recentemente evidências diretas de que isso
é verdade. Um exemplo extraordinário de separação de fases em células é observado na
sinalização de células T [6, 7]. Em um artigo muito elegante, os autores demonstraram em um
sistema modelo da membrana celular usando apenas 12 componentes que um estímulo pode
desencadear o surgimento de um padrão pontilhado separando diferentes componentes, e que
outro estímulo pode resolver o padrão. Este processo está ligado à sinalização do receptor de
células T que desencadeia uma cascata de sinalização e leva à polimerização da actina.
Comportamentos emergentes semelhantes também foram observados no mundo físico. Por
exemplo, uma diferença de temperatura entre dois lados de uma camada líquida leva à transferência
de calor pelo movimento aleatório de moléculas no líquido, chamado movimento browniano.
Diferenças de temperatura mais altas aumentam o movimento das moléculas, resultando em uma
maior transferência de calor. Mas, há um ponto crítico para a transferência de calor
62 T. Winkler
em que um mecanismo de feedback positivo leva à auto-organização entre as moléculas

desencadeando uma separação de fases no movimento das moléculas e o surgimento de
células de convecção, chamadas células de Rayleigh-Benard. Demonstrações do surgimento
espontâneo das células de Rayleigh-Benard são verdadeiramente fascinantes [8].
Outra exibição visual extraordinária de um fenômeno emergente é a reação de Belousov-
Zhabotinsky, onde uma reação autocatalítica leva a ondas locais em padrões de cores [9]
demonstrando claramente como o feedback local pode levar a uma forte discriminação espacial
entre diferentes estados.
Os exemplos anteriores de fenômenos emergentes em diferentes escalas de comprimento
ilustram que o princípio é essencial para a vida. Desempenha também um papel importante no
desenvolvimento auto-organizado de indivíduos de um único óvulo a um organismo complexo.
É óbvio que a descrição de uma célula-ovo com valores médios não forneceria nenhuma visão
sobre as interações entre os elementos da célula-ovo que levam à separação de fases e à
diferenciação crescente durante o desenvolvimento do organismo.
Da mesma forma, o determinismo genético deve falhar se estiver assumindo que os genes
programam completamente um organismo e que as interações entre os elementos do sistema
ou com o ambiente do organismo são irrelevantes.
2 Processos Emergentes na Doença
Na doença, a maioria dos mecanismos relevantes para a homeostase de um organismo

saudável pode ser perfeitamente normal, mas pode, no entanto, contribuir para o estado da
doença. Na asma, por exemplo, um ataque de asma causa graves dificuldades respiratórias, e
experimentos com vias aéreas isoladas ou tiras de tecido de músculo liso das vias aéreas
mostraram que o músculo liso das vias aéreas se contrai em resposta a um estímulo. No
entanto, os estudos não produziram nenhuma diferença consistente nas propriedades do
músculo liso das vias aéreas entre pacientes com asma e indivíduos saudáveis. Isso mostra
que os pacientes com asma podem não ter músculos lisos das vias aéreas diferentes em
comparação com indivíduos saudáveis, embora sejam claramente afetados pela constrição das
vias aéreas durante as crises de asma.
2.1 Padrões de Defeitos de Ventilação na Asma
Estudos de imagem do pulmão durante a constrição das vias aéreas levaram à descoberta
notável de um comportamento emergente na asma: regiões com ventilação muito baixa ou sem
ventilação, também chamadas de defeitos de ventilação (VDefs), em imagens de tomografia por
emissão de pósitrons de ventilação sugerindo agrupamento regional de estreitamento grave das
vias aéreas ou fechamento completo das vias aéreas (Fig. 2), e um modelo matemático
mostrando que o surgimento desses VDefs pode ser explicado pelo agrupamento auto-
organizado de constrição das vias aéreas [10]. Esse comportamento emergente é resultado de
interações entre as vias aéreas e ocorre somente após as vias aéreas atingirem um ponto crítico da via aérea.
Fig. 2 Gás preso nos pulmões durante um ataque de asma. A concentração regional do gás mostra que o
estreitamento ou fechamento grave das vias aéreas durante um ataque de asma é altamente agrupado em
algumas regiões dos pulmões, enquanto as regiões permanecem relativamente bem ventiladas. A concentração
de gás nos pulmões é visualizada com uma escala de cores totalmente transparente para valores baixos e
mostra concentrações crescentes em vermelho, amarelo e branco para os valores mais altos. Os pulmões são
visualizados como vidro com um brilho azul. A renderização tridimensional é baseada em dados de imagem de
um estudo usando tomografia por emissão de pósitrons e tomografia computadorizada (PET-CT) para investigar
os efeitos das crises de asma na ventilação regional
estreitamento. Em princípio, é uma separação de fases no comportamento das vias

aéreas, resultando em uma separação entre VDefs e regiões bem ventiladas. O
mecanismo básico do ciclo de feedback que causa VDefs pode ser explicado em uma
única bifurcação da árvore das vias aéreas: supondo que uma perturbação leve a um
fluxo de ar ligeiramente menor em uma das duas vias aéreas filhas, resultando em menor
expansão do parênquima ao redor das vias aéreas, o forças parenquimatosas mais
baixas permitiriam maior constrição da musculatura lisa de sua via aérea, estreitando
seu lúmen, aumentando sua resistência e diminuindo ainda mais o fluxo aéreo, o que
desencadeia um ciclo vicioso de constrição nesta via aérea. A redistribuição do fluxo de
ar para a outra via aérea filha aumenta a expansão corrente do parênquima ao redor
desta via aérea, o que aumenta as forças que puxam a parede da via aérea contrariando
o músculo liso e que leva a algum grau de dilatação [11] (Fig. 3).
64 T. Winkler
Thetering
parenquimatoso
Alveolar
pressão
Fluxo de ar
Músculo
Fig. 3 Esquema do modelo de via aérea única que descreve o comportamento dinâmico durante a constrição das
vias aéreas. As forças do músculo liso das vias aéreas puxam a parede para dentro, enquanto todas as outras
forças, incluindo a amarração parenquimatosa, o aumento da amarração parenquimatosa do fluxo de ar que
preenche o parênquima pulmonar e a diferença de pressão através da parede das vias aéreas puxam para fora. A
principal característica desse modelo é que um nível crítico de estreitamento das vias aéreas leva à instabilidade e
fechamento das vias aéreas. Adotado de [12]
Os VDefs estão associados a sintomas de asma? Nenhum estudo investigou ainda a

relação direta entre os sintomas de asma e o surgimento de VDefs.
No entanto, o modelo teórico sugere que o ponto crítico da transição de diâmetros
homogêneos e estáveis das vias aéreas para instabilidade e VDefs é afetado por uma
variedade de fatores diferentes, incluindo, por exemplo, a espessura da parede das vias
aéreas, volume pulmonar e grau de via aérea. estimulação do músculo liso [11]. Assumindo
que os sintomas da asma são indicadores de alterações em alguns desses fatores, então
os VDefs devem surgir em um nível mais baixo de estimulação do músculo liso, o que se
acredita corresponder a um aumento da sensibilidade nos testes de hiperresponsividade das vias aéreas.
2.2 Fenótipos de Asma
A identificação de diferentes fenótipos de asma (Fig. 4) tem sido foco de pesquisas recentes
para melhorar o tratamento. As evidências atuais sugerem que existem diferentes causas
subjacentes para a asma. Por exemplo, muitos pacientes com asma são alérgicos, e uma
resposta alérgica dentro das vias aéreas desses pacientes está associada à sua
ASMA
Início precoce Início tardio
Sintomas
Exacerbações
Função pulmonar
T 2 Inflamação H Não ou
Sim
menos
Um BC
Fenótipos
Fig. 4 Representação esquemática da asma. Representação esquemática da asma com suas principais
características clínicas de gravidade (sintomas, exacerbações e função pulmonar), imunidade TH2 (características
inflamatórias) e sua divisão em fenótipos não totalmente caracterizados. Adotado de [13]
asma. Espera-se que a escolha de tratamentos que visem especificamente a resposta alérgica
neste fenótipo de asma melhore a eficiência do tratamento e reduza a carga de asma para
esses pacientes. Mas, a resposta alérgica não pode explicar por que outros pacientes sem
alergias têm asma.
3 Um Sintoma: Diferentes Mecanismos?
Uma questão intrigante é: por que os sintomas clínicos da asma não nos permitem diferenciar
os diferentes fenótipos? É possível que os mecanismos subjacentes de diferentes fenótipos se
propaguem em sintomas clínicos e que os sintomas sejam simplesmente inespecíficos demais
para permitir uma diferenciação clara. No entanto, os exemplos de comportamentos emergentes
mostram que as interações entre os diferentes elementos de um sistema maior, como o
organismo, são altamente relevantes e podem impedir a propagação direta dos mecanismos
subjacentes aos sintomas clínicos. Isso é semelhante ao fracasso da hipótese construcionista
[4], onde a extrapolação do comportamento de um elemento para o comportamento de todo o
sistema falha quando as interações entre os elementos resultam em comportamentos
emergentes.
66 T. Winkler
Implicações para comportamentos emergentes em doenças com diferentes mecanismos subjacentes

anismos que constituem fenótipos podem ser:
1. Que o tratamento da causa real em vez do sintoma pode restaurar a saúde

estado de homeostase, que seria o resultado ideal; ou
2. Que a doença pode se originar de diferentes mecanismos subjacentes, mas as perturbações do estado
saudável levaram a manifestações de mudanças em um nível diferente, de modo que tanto o
mecanismo relacionado ao fenótipo quanto a mudança subsequente em outro lugar requerem
tratamento.
No caso da asma, parece que os mecanismos de diferentes fenótipos podem ter em comum o aumento
da espessura da parede das vias aéreas, o aumento da estimulação da força do músculo liso das vias
aéreas ou ambos. Tais mudanças resultariam em risco aumentado para o surgimento de VDefs, e a
severa constrição das vias aéreas dentro dos VDefs poderia causar lesão secundária das vias aéreas e
amplificar os sintomas da asma. Nessas condições, tratar apenas o mecanismo subjacente relacionado
ao fenótipo pode não restaurar o estado saudável de homeostase se a lesão secundária persistir.
4. Conclusões
Em resumo, entender os comportamentos emergentes é essencial para nossa compreensão do

desenvolvimento da vida, do desenvolvimento de um ovo para um organismo complexo e para uma
compreensão mais profunda das origens das doenças. Para comportamentos complexos que estão
subjacentes a grandes mudanças no comportamento de um sistema, é essencial levar em consideração
todo o sistema e as interações entre seus elementos. Comportamentos emergentes podem explicar por
que diferentes fenótipos com mecanismos subjacentes específicos da doença podem não apresentar
sintomas clínicos diferentes. As implicações para o tratamento são que o direcionamento do mecanismo
de doença específico do fenótipo é relevante, mas pode não ser suficiente para curar o paciente. Em
outras palavras, focar em um único mecanismo de um fenótipo pode não abordar os comportamentos
emergentes gerais no processo da doença, ou como Peter Macklem argumentou: “Focar nos movimentos
das peças individuais sem entender a estratégia perde o ponto. ” [1].
Os fenômenos emergentes são um princípio chave para o desenvolvimento e evolução da vida, que só
pode existir à beira do caos, onde as transições de fase dos elementos do sistema e as interações entre
os elementos criam um mundo infinito de possibilidades com estruturas estáveis em estados cristalinos e
transições líquidas entre diferentes estados. Na doença, diferentes causas subjacentes relacionadas a
estados de doença podem levar a diferentes sintomas clínicos. Mas no ser humano
No corpo, diferentes causas subjacentes interagem com outros processos, como as interações entre os elementos de
um sistema complexo, e tais interações podem desencadear um comportamento emergente que é o mesmo para
diferentes causas subjacentes, de modo que os sintomas clínicos podem – no final – ser idênticos.
Mensagem para levar para

casa • Os fenômenos emergentes são os maiores segredos da vida. • As
transições entre os estados cristal e líquido fornecem estabilidade e
flexibilidade.
• Se diferentes causas subjacentes de uma doença irradiarem como uma árvore evolutiva, então a doença
deve apresentar sintomas diferentes para as diferentes
causas.
• Em um sistema complexo como o corpo humano, diferentes causas subjacentes de uma doença podem
interagir com outros processos desencadeando um comportamento emergente que leva a sintomas
idênticos da doença.
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2012;18(5):716–25.
Ciências da Complexidade Dramaticamente

Melhorar a pesquisa e o uso de biomarcadores
James Caldwell Palmer
“Panta rhei” Tudo flui.

Lucrécio [1]
A maior parte de um organismo na maioria das vezes está se

desenvolvendo de um padrão para
outro, não da homogeneidade para um padrão.
Alan Turing [2]
1. Introdução
1.1 Como a média pode ser "abaixo da média" - um análogo a ser

lembrado
Considere que você está partindo do Aeroporto Internacional de Denver, como eu fiz muitas
vezes, levantando o avião, virando para o oeste em direção a montanhas enormes, de até
14.000 pés de altura. O piloto anuncia que um novo altímetro foi instalado que fornece a altitude
média nos 10 minutos anteriores de voo. É mais fácil de usar do que o último altímetro e muito
mais barato. O desafio é que a altitude média pode significar um voo abaixo da média para você
– ou talvez o último!
Como as altitudes médias, as leituras médias dos sinais vitais na medicina podem não ser
adequadas, mas são fáceis de calcular. Medidas pontuais ou limiares são frequentemente
usadas na prática médica – batimentos por minuto (bradicardia ou não), temperatura atual (febril
ou não) e 750 unidades Hounsfield (enfisema ou não). A média é fácil de
JC Palmer )
(DMan, Denver, CO.)

70 JC Palmer
calcular. As medidas pontuais podem ser feitas uma vez. Mas, o método científico não endossa
fazer o que é mais fácil – ele exige o uso das medidas e ferramentas corretas de investigação
apropriadas ao objeto de estudo.
A prática clínica central e o tópico de pesquisa aplicada deste capítulo afirma que as ciências
da complexidade e a matemática podem melhorar significativamente a descoberta e a aplicação
de biomarcadores que melhoram o atendimento ao paciente. Isso será demonstrado ao longo
deste capítulo, concentrando-se nos quatro sinais vitais padrão bastante antigos — freqüência
cardíaca, freqüência respiratória, pressão sanguínea e temperatura.
1.2 Por que as ciências da complexidade e a matemática se

saem particularmente bem na busca de biomarcadores?
As ciências da complexidade fornecem explicações de tipos particulares de mudança. As ciências

da complexidade agregam valor ao melhorar os insights sobre padrões dinâmicos e dinâmicas
de padrões anteriormente não reconhecidos ou não analisados. Esses padrões podem ser
emergentes e auto-organizados, sendo baseados em desequilíbrio térmico ou não térmico – com
relevância para uma miríade de tópicos médicos – e seus fundamentos biológicos, bioenergéticos,
físicos e químicos.
A proposição teórica corolária deste artigo é que as interações humanas são caracterizadas
por qualidades e capacidades de interação com a variabilidade dinâmica contínua das exigências
da existência. Os seres humanos existem como padrões de interações consigo mesmo, com os
outros e com os ambientes – construídos e naturais. Os seres humanos experimentam bem-estar
e doença não apenas no sentido de resistir à mudança, mas no sentido de resiliência ou
resistência à mudança. Os seres humanos autoconscientes incorporados se envolvem e
interagem totalmente com a mudança de forma a alavancar e moldar proativamente a mudança
para atender aos requisitos fundamentais do organismo humano – sobreviver, replicar e prosperar.
As ciências da complexidade apoiam a proposição central de que: A variabilidade dinâmica

contínua das interações humanas fornece as fontes primárias da viabilidade sustentada
contínua.
As várias ciências da complexidade forneceram insights úteis para melhorar o atendimento
clínico. A dinâmica da variabilidade da frequência cardíaca (HRVD) – como padrões fractais de
intervalo R–R – pode fornecer detecção precoce de infecção/sepse na UTI neonatal.
A variabilidade da pressão arterial (VBP) pode servir como um indicador de risco de acidente
vascular cerebral e a eficácia de diferentes classes de medicamentos para hipertensão [3-5]. A
análise de complexidade da complexidade da curva de temperatura foi preditiva de sobrevivência
ou mortalidade [6].
As ciências da complexidade melhoram drasticamente a pesquisa e o uso de biomarcadores 71
1.3 Sinais Vitais como Biomarcadores
Para localizar nosso tópico na prática clínica e na pesquisa, usaremos exemplos envolvendo os
sinais vitais padrão usados há muito tempo – pulso, frequência respiratória, pressão arterial e
temperatura – como biomarcadores.1 A seguinte definição de biomarcadores por Snell e Newbold
[7] é usado neste capítulo:
. . . qualquer medida que preveja o estado da doença de um paciente (um marcador de diagnóstico ou prognóstico)
ou resposta ao tratamento (um desfecho clínico ou substituto para tal medida) pode ser chamado de biomarcador.
Os biomarcadores não são apenas amostras físicas, nem apenas medidas de efeito direto – como
mostrado neste capítulo, as mudanças na variabilidade da função podem indicar alteração
fisiológica, e a mudança na variabilidade da estrutura pode identificar a alteração anatômica.
Responder a mudanças no “biomarcador” da VFC no contexto de um paciente febril é combater a
sepse iminente, e não a mudança direta da “medida”
HRVD.
1.4 Matemática das Ciências da Complexidade
As ciências da complexidade são agora vários campos de pesquisa de conceitos e métodos

específicos, medidas e análises. Estes incluem: Processos Responsivos Complexos [8], Dinâmica
de Coordenação [9] e Sistemas Dissipativos Complexos [10]. Outros incluem Caos [11], Sistemas
Adaptativos Complexos Tipo I (agentes e regras não mudam) e Tipo II (agentes e regras podem
mudar, inovando o que pode ser feito), Sinergética [9, 12], Criticidade [13] e Mecânica Estatística
(por exemplo, a generalização de Tsallis de Boltzmann-Gibbs aplicada com wavelet e análise de
entropia de Tsallis).
A análise fractal, por exemplo, a análise de flutuação destendida (DFA) e as entropias de

informações matemáticas (entropia MSE, SampEn e Tsallis) tornaram-se os principais contribuintes
nos últimos 30 anos para entender a variabilidade da frequência cardíaca como um biomarcador
diagnóstico e prognóstico.
A análise fractal é derivada da geometria fractal [14] e pode ser usada para analisar dados de
séries temporais (como HRVD e variabilidade de temperatura) ou estruturas (estruturas pulmonares
ramificadas, vasculaturas e coágulos sanguíneos). Os fractais são simetrias de escala temporal-
espacial que são adeptas de quantificar padrões dentro de irregularidades aparentemente
biológicas em todo o fenótipo humano (variações saudáveis da frequência cardíaca ou padrões de
vasculatura).
As entropias de informação matemática, em termos simples, encaram a complexidade como
probabilidades de padrões de padrões esperados/inesperados em execuções numéricas em dados.
1O pulso arterial foi medido ao longo de 2.000 anos na Ásia e na Europa.

72 JC Palmer
Fig. 1 A média da PA e o DP não distinguem um coração saudável de um doente. A média e o

desvio padrão dos batimentos cardíacos por minuto podem não diferenciar entre saúde (A): média
65,0 DP = 4,8 e doença (B): média 65,0 DP = 4,7. Da variabilidade e complexidade, Goldberger e
DaCosta, www.physionet.org
Geralmente, um cálculo numérico de maior entropia indica um maior grau de complexidade, enquanto
um menor indica um maior grau de ordem. Os humanos existem em contínuas transições críticas,
nos termos de Turing eles estão “se tornando novos padrões” [15] – um equilíbrio dinâmico entre
padrões como “muito ordenados” ou “muito desordenados”.
2 Variabilidade dos Sinais Vitais
Esta seção examinará exemplos pragmáticos de análise não linear e dinâmica da variabilidade dos
sinais vitais em ciências da complexidade dinâmica – frequência cardíaca, frequência respiratória,
pressão arterial e variabilidade da temperatura.
2.1 Variabilidade da Frequência Cardíaca
A dinâmica da variabilidade da frequência cardíaca (HRVD) refere-se ao padrão continuamente

variável de tamanho e frequência dos intervalos R–R, normalmente medidos em milissegundos.
Isso fornece informações muito diferentes como biomarcador dinâmico do que “variabilidade média”,
“desvio padrão” ou outras estatísticas resumidas frequentemente usadas (Fig. 1).
A média remove e obscurece as informações. Um exemplo importante que destaca a vantagem da
análise dinâmica da DHVD é a detecção e diagnóstico precoce de infecção e/ou sepse. O tempo é
particularmente vital para o tratamento eficaz da infecção e especialmente da sepse.
2.1.1 HRVD para infecção neonatal e sepse, uso clínico e significado
Um biomarcador de características da frequência cardíaca (HRC) está em uso clínico diário em

mais de 30 UTIs neonatais nos EUA e na Europa [16]. Combinado com outros dados de risco do
paciente, ele ajuda a fornecer uma janela adicional de até 24 horas de alerta diagnóstico e
prognóstico de infecção/sepse iminente. Foram alcançadas reduções de mortalidade em torno de
20% [17]. O índice mede a dinâmica da frequência cardíaca com SampEn, Desvio Padrão e
Assimetria da Amostra (acelerações transitórias – desacelerações transitórias). O uso clínico foi
precedido por um RCT de vários anos patrocinado pelo NIH com 3.000 bebês em nove UTIs [17].
Em contraste com as informações do HRVD sobre infecção/sepse, os critérios de resposta

inflamatória sistêmica (SIRS) incluíram frequência cardíaca de 90 ou mais, juntamente com
frequência respiratória de ÿ 20 respirações/min ou PaCO2 ÿ 32 mmHg. Nas últimas 3ª Diretrizes
de Sepse, a frequência cardíaca e a frequência respiratória foram descartadas por não terem uma
contribuição significativa. No entanto, essas medidas não foram substituídas por suas contrapartes
de variabilidade - na verdade, parece que isso nunca foi considerado.
2.1.2 Potencial Dinâmico de VFC para Aumento da Janela de Prognóstico de

Infecção/Sepse em Transplante Ambulatorial de Medula Óssea (TMO)
Destinatários
Os traçados dinâmicos da VFC abaixo mostram a dinâmica da VFC de receptores ambulatórios de

TMO com alto risco de sepse – 14 tiveram infecção/sepse e três que permaneceram saudáveis. A
HRVD daqueles que desenvolveram infecção/sepse diminuiu e tornou-se mais ordenada (em
vermelho) - calculada usando uma transformação wavelet discreta (outras análises, incluindo
resultados confirmados por DFA) - e mostrou uma janela de prognóstico de 35 horas antes do início
clínico da infecção. Esses achados ilustram a janela surpreendentemente grande para o tratamento
precoce que a HRVD pode permitir para diagnosticar e tratar infecção e/ou sepse – e as implicações
decorrentes para os resultados (Fig. 2).
2.2 Variabilidade da Pressão Arterial
A prática comum de monitoramento da pressão arterial concentra-se quase exclusivamente na

média – geralmente interpretada como “verdadeira” – pressão arterial. No entanto, a pesquisa de
Peter Rothwell e colegas sobre a variabilidade da pressão arterial na última década [3-5] mostrou
que o BPV é um indicador de melhor prognóstico do risco de acidente vascular cerebral. Seu
trabalho também mostrou efeitos diferenciais das classes de drogas anti-hipertensivas no BPV, concluindo que:
Os efeitos opostos dos bloqueadores dos canais de cálcio [redução] e dos bloqueadores ÿ [aumento] na
variabilidade da pressão arterial são responsáveis pela disparidade nos efeitos observados, aumento do risco de
acidente vascular cerebral e efeitos esperados com base na pressão arterial média. Para prevenir o AVC
74 JC Palmer
Fig. 2 Variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com sepse. A linha preta sólida indica o tratamento
administrado, tomado como ponto de diagnóstico de sepse nesses pacientes imunocomprometidos de alto risco de
sepse. A linha preta pontilhada indica que a VFC caiu 25% abaixo da linha de base (reproduzida de Ahmad et al.
Análise contínua de variabilidade da frequência cardíaca multiparâmetros anuncia o início da sepse em adultos, PLoS
ONE. 2009;4(8):e6642. (Creative Commons Attribution Licença))
mais eficazmente, os medicamentos para baixar a pressão arterial devem reduzir a pressão arterial média sem
aumentar a variabilidade; idealmente eles deveriam reduzir ambos [4].
Esses achados têm implicações para o desenho de “flexipills” (ou seja, compostos de
vários medicamentos em um comprimido) para o tratamento da hipertensão e prevenção
de acidentes vasculares cerebrais. Como explica O'Brien [18] , um membro do grupo de
Rothwell, essas combinações dão ao médico a capacidade de atingir dois objetivos de
tratamento – reduzir os níveis médios de pressão arterial e reduzir o VBP.
A variabilidade da pressão arterial (VBP), que prediz o desfecho cardiovascular, especialmente o acidente
vascular cerebral, deve ser considerada como um alvo para o tratamento. A recente introdução de doses
variáveis de medicamentos combinados em “flexipills” . . . fornece um meio não só de baixar a PA, mas
também de reduzir a VBP por meio do uso de medicamentos com modos de ação contrastantes. Recentemente,
amlodipina/perindopril demonstrou reduzir significativamente a mortalidade total e cardiovascular, em
comparação com atenolol/diurético.
Esses achados mostram que a média pode estar abaixo da média em termos de uma
medida relacionada a um resultado desejado – a atenção obsessiva à pressão arterial
média ignora o papel da variabilidade da PA.
Peter Rothwell argumenta que o manejo da hipertensão foi obscurecido pelo fato de que médicos e cientistas
foram distraídos da consideração da variabilidade, dando atenção obsessiva à pressão arterial média (PA). As
diretrizes de hipertensão, que insistem na redução da PA per se e removem a variabilidade da PA de consideração,
podem ter feito um desserviço à ciência, obscurecendo a influência da PA e dando uma contribuição muito valiosa
para o resultado, nem sempre levando em consideração o benefício da terapia. intervenção, o que também pode
ser devido em parte, a uma redução no BPV [19, p. 25].
Mudar ou ampliar a perspectiva para incluir a variabilidade de um sinal vital, como

pressão arterial, tem implicações para a prática clínica. Como O'Brien [19] observou:
. . . a mais severa acusação histórica das gerações futuras será dirigida à nossa insistência em permitir que
medidas isoladas de PA ditem as políticas de diagnóstico e tratamento da hipertensão à luz de uma abundância
de evidências. . . Quantos pacientes foram submetidos a terapias desnecessárias ou inadequadas e continuam
sendo tão mal administrados no momento em que escrevo.
O'Brien cita predecessores de estudos atuais de BPV, particularmente a publicação histórica em

1904 do trabalho de Theodore Janeway e o trabalho posterior durante a década de 1960 pelo grupo
de Pickering em Oxford. Sua pesquisa mostrou elevação acentuada da pressão arterial durante as
consultas médicas – o “efeito do avental branco” – resultando em muitas prescrições desnecessárias,
tratamento excessivo e danos ao paciente.
A introdução da monitorização ambulatorial da pressão arterial na década de 1960 fornece
múltiplas medidas levando em consideração condições temporais e contextuais, fornecendo uma
ideia razoável da VBP. A equipe de Rothwell [3, 4] limitou sua análise a métodos estatísticos
resumidos, e trabalhos futuros sobre a variabilidade da PA usarão análises mais avançadas à medida
que essa pesquisa aplicada avançar. Mais importante do que questões de medição é a aceitação
geral da importância da variabilidade para o cuidado clínico.
2.3 Variabilidade da Curva de Temperatura
O uso do termômetro clínico ganhou uso rotineiro em 1800 com a redução inovadora do comprimento
do termômetro de um pé para cerca de 5 polegadas e o tempo para fazer uma leitura de vinte minutos
para cinco [20]. A temperatura humana esperada, discernida na história da medição da temperatura,
é geralmente vista como o ponto de ajuste de, ou faixa em torno de 98,6 ÿF ou cerca de 37 ÿC.
Varela [21] observou o desafio decorrente das médias de temperatura – “Medir a temperatura
corporal é uma das ferramentas clínicas mais antigas disponíveis. No entanto, após centenas de anos
de experiência com esta ferramenta, seu valor diagnóstico e prognóstico permanece limitado.”
Papaioannou [22] apontou o paradoxo de que a temperatura é de fato uma “variável quantitativa
contínua, [mas] sua medição tem sido considerada [apenas como um instantâneo dicotômico] de um
processo, indicando . . . [a] febril ou afebril [estado].”
Os trabalhos de Varela, Papaioannou e outros ilustram a “virada dinâmica não linear”, na qual
pesquisadores de todas as ciências estão se afastando das médias,
76 JC Palmer
pontos de ajuste e aproximações lineares decorrentes de conjuntos de dados adaptativos complexos.

Curva de temperatura A análise de complexidade extrai os dados entre as medidas de temperatura
para melhorar as percepções de diagnóstico e prognóstico. Varela e colegas [23] mostraram que a
complexidade da curva de temperatura2 em pacientes criticamente enfermos que sofrem de falência
múltipla de órgãos tem alta utilidade clínica:
• Uma correlação inversa entre o estado clínico e a curva de temperatura ApEn

complexidade
• Complexidade média e mínima de ApEn reduzida, indicando alta probabilidade de
resultado fetal
• Um aumento de 0,1 unidades no ApEn mínimo ou médio aumentou as chances de
sobrevivendo 15,4 e 18,5 vezes, respectivamente
Papaioannou [22] confirmou Varela et al. [23] achados anteriores mostrando que
. . . a análise da complexidade dos sinais de temperatura pode avaliar a dinâmica termorregulatória inerente
durante a inflamação sistêmica e tem maior valor discriminativo em pacientes com condições infecciosas
versus não infecciosas, provavelmente associadas à gravidade da doença.
e essa:
. . . a análise de uma curva de temperatura continuamente monitorada em pacientes críticos usando técnicas
sofisticadas da teoria do processamento de sinais, como wavelets e entropia multiescala, foi capaz de
discriminar pacientes com síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse e choque séptico com
acurácia de 80 % [25].
2.3.1 Variabilidade da curva de temperatura em bebês prematuros
Os prematuros apresentam risco aumentado de morbidade e mortalidade devido ao controle inadequado

de sua temperatura corporal. A dinâmica da complexidade da curva de temperatura, expressa em
escala expoente ÿ (Tÿ) calculada a partir do DFA de uma série temporal de temperatura, mostrou
associação negativa com a idade gestacional e associação positiva com a necessidade de suporte
ventilatório. Tÿ fornece uma avaliação da maturidade autonômica de uma criança e gravidade da
doença. Esses achados apontam para possíveis insights diagnósticos e prognósticos adicionais e
melhoram a tomada de decisão quando transferir um neonato da incubadora para um berço aberto,
que atualmente é mais tentativa e erro com base no peso [26].
2.4 Um Índice de Biomarcadores de Variabilidade Múltipla para Sepse
Esses achados sugerem que pode ser possível criar um índice de biomarcadores de variabilidade
múltipla para o estado de sepse e o risco de morbidade e mortalidade incorporando HRC/HRV, BPV e
variabilidade da curva de temperatura.
2Medido como ApEn (entropia aproximada) [24].

3 A Natureza Fractal da Estrutura e Função
A natureza fractal da estrutura e função permite a função de órgão vital com maior
eficiência energética. Esta seção descreve brevemente a estrutura de ramificação fractal
das vias aéreas na fisiologia respiratória.
3.1 A Natureza Fractal das Vias Aéreas de Ramificação
Como medida de dimensão fractal (DF) quantifica como as estruturas ramificadas das
vias aéreas fazem mais uso da cavidade torácica disponível do que uma estrutura
euclidiana equivalente poderia fazer [27]. O cálculo do DF pode distinguir pulmões
saudáveis de doentes [28] (Fig. 3).
Fig. 3 Dimensão de três fractais distingue pulmões saudáveis e doentes. Uma medida para quantificar e diferenciar pulmão
saudável versus doente. (A) e (B) Dimensão fractal do sujeito controle saudável = 1,83. (C) e (D) Paciente com asma,
ataque fatal dimensão fractal reduzida = 1,72
78 JC Palmer
A vantagem da estrutura pulmonar fractal parece ser pelo menos duas vezes maior, dado o
volume utilizado: a área de troca de superfície é aumentada e os custos de transporte são
reduzidos. Outras estruturas ramificadas, como a vasculatura da retina, também aproveitam essa
vantagem.
3.2 Variabilidade da Frequência Respiratória
Papaioannou e colegas [29] usaram várias análises de complexidade para estudar as dificuldades
do desmame da ventilação mecânica. DFA, SampEn, dimensão fractal (aqui aplicada a séries
temporais) e maior expoente de Lyapunov (mede a divergência do espaço de fase no espaço
tridimensional dos estados do sistema). Eles concluíram que “. . . a análise de complexidade dos
sinais respiratórios pode avaliar a dinâmica inerente do padrão respiratório e tem um impacto
prognóstico aumentado no resultado do desmame em pacientes cirúrgicos.” A equipe pensou
que as vantagens da análise de variabilidade incluíam:
• Observando por períodos de tempo mais

longos • Perspectiva diferente - por que e quanto os valores se desviam da média •
Informações contínuas em tempo real para qualquer ponto do processo de desmame
Eles não assumiram um comportamento estacionário de séries temporais.
3.2.1 Ventilação Artificial Biologicamente Variável
A Ventilação Artificial Biologicamente Variável descreve o uso de ventilação mecânica ruidosa.

Essa abordagem supera as desvantagens da ventilação com parâmetros fixos e fixos, imitando
os padrões respiratórios de pessoas saudáveis. Como Brewster et ai. [30] apontou:
A maioria dos ventiladores fornece respirações monotonamente do mesmo tamanho, como um relógio;
no entanto, as pessoas saudáveis não respiram desta forma. Isso levou ao desenvolvimento de um
ventilador biologicamente variável – um que incorpora ruído.
Eles aplicaram uma função de complacência estática [31] com insights da desigualdade de
Jensen sobre média não linear [32] para determinar a melhor maneira de adicionar “ruído” para
variar a taxa de ventilação e o volume corrente.
O benefício de adicionar “ruído” leva a “maior volume médio (na mesma pressão média) ou
menor pressão média (no mesmo volume médio) . . . [resultando em] troca gasosa aumentada
ou menos estresse nos pulmões. [31]” A natureza fractal da estrutura e função melhora o
desempenho respiratório—aumento da área de troca gasosa com esforço respiratório reduzido—
e melhora os resultados pós-anestésicos (Fig. 4).
Fig. 4 Gráficos ilustrando a uma
desigualdade de Jensen. De 1400

Denny [32]. (a) O valor médio da
função linear é igual à função 1200 Função de resposta
avaliada na entrada média. (b) A
1000 Taxa média
média da função convexa é maior do
que a função avaliada na entrada 800
média. (c) O valor médio da função
côncava é menor que a função 600
Taxa em
avaliada na entrada média
400 diâmetro
médio
200
0
0 5 10 15 20 25 30
Diâmetro da célula, d (µm)
b
Função Q10
Taxa
metabólica média
} O efeito positivo de
Desigualdade de Jensen
Taxa na
Temperatura temperatura
5 média 10 média 15 20 25
Temperatura corporal (°C)
c Função de troca de calor
Troca na velocidade
média do vento
O efeito negativo da
desigualdade de
Jensen
Troca de calor média

Velocidade média do vento
0246 8 10 12
Velocidade do vento (m s-1)
4 Desigualdade de Jensen – ou a “falácia da média”
Esta seção explica com mais detalhes a proposição de desigualdade de Jensen usada no
trabalho acima por Brewster et al. [30] para Ventilação Mecânica Biologicamente Variável.
A desigualdade de Jensen é um exemplo durável (desde 1904!)
80 JC Palmer
dificuldades em biologia e investigação médica usando (1) médias e estatísticas resumidas e (2) assumida
forma de sino/distribuições normais. Denny [32] afirma:
Os biólogos geralmente lidam com a variação nos processos fisiológicos, ambientais e ecológicos medindo
como os sistemas vivos se comportam em condições médias. No entanto, o desempenho em condições
médias raramente é igual ao desempenho médio em uma variedade de condições. Essa propriedade básica
da média não linear — conhecida como 'desigualdade de Jensen' ou 'a falácia da média' — tem implicações
importantes para toda a biologia.
As médias não são necessariamente úteis para detectar, diagnosticar ou extrapolar informações de
processos biológicos tipicamente não lineares, mas, mais importante, elas podem ignorar escolhas
terapêuticas adequadas ou sugerir tratamentos incorretos/prejudiciais.
Isso é claramente visto na análise de Brewster et al. [30] em relação à ventilação mecânica onde a ventilação
mecânica “monótona” de parâmetro fixo resulta em lesão pulmonar e é prevenida pela ventilação “assistida
por ruído” biologicamente variável.
Os usos da desigualdade de Jensen ocorrem em campos e disciplinas de pesquisa. Está progredindo
em ecologia e estudos evolutivos para explicar melhor, por exemplo, a dinâmica populacional. A avaliação
de riscos e incertezas no “mercado de ativos financeiros gerados pelo homem” revela a falha – ou falácia –
das médias; eles estão abaixo da média em utilidade para avaliações de funções não lineares [33].
Denny [32] conclui:
Como a natureza é variável e as funções de resposta biológica são tipicamente não lineares, é perigoso
supor que o desempenho médio seja igual ao desempenho em condições médias. Fisiologistas ecológicos e
biólogos evolucionistas prestaram atenção a este aviso em sua tentativa de prever os efeitos das mudanças
iminentes no clima da Terra. Por exemplo, o aumento da variação de temperatura provavelmente terá maior
. . . impacto [nas espécies] do que o aumento da temperatura média.
A desigualdade de Jensen fornece o andaime matemático para o papel que as ciências da complexidade
estão fornecendo aos biomarcadores e adverte sobre a média não linear substituindo o uso de médias e
suposições lineares.
5 Implicações
O futuro já está aqui, só está distribuído de forma desigual.

William Gibson [34]
A análise da variabilidade dos sinais vitais oferece grandes vantagens sobre o uso de médias, medidas
pontuais e indicadores de limiar na detecção de sinais diagnósticos e prognósticos importantes. As
vantagens demonstradas da variabilidade dos sinais vitais aqui descritas indicam como o uso de médias,
medidas pontuais e limiares podem gerar insights diagnósticos e prognósticos perdidos. Esses insights
levantam duas questões importantes:
• Qual é o custo de perder os primeiros sinais de sepse para a morbidade e mortalidade do paciente
decorrentes do contexto de constantes pressões de tempo sobre a equipe de atendimento? e
• Como podemos projetar melhores estratégias de busca para biomarcadores de variabilidade?
A pesquisa aplicada em andamento encontrará usos adicionais para a integração de biomarcadores dinâmicos.
A “virada dinâmica não linear” não é apenas uma questão de melhor análise de dados em comparação com
modelos mecanicistas [35], mas também implica a necessidade de mudar nossas suposições fundamentais sobre
a natureza da saúde, bem-estar e doença – precisamos de uma nova teoria da doença . A pergunta abdutiva que
vem à mente é:
• Se a variabilidade onipresente caracteriza as interações humanas e requer análises adequadas – então, que
explicação abdutiva, qual teoria, descreve os fundamentos ontológicos do ser humano, como tendo qualidades
e capacidades que permitem variabilidade contínua para viabilidade contínua?
Além dessas questões filosóficas, também precisamos de questões pragmáticas para

melhorar o futuro dos cuidados clínicos como:
• Que pesquisa aplicada pode desenvolver um índice de variabilidade de biomarcadores para infecções
ção/sepse? Os marcadores candidatos podem incluir [36, 37]:
– HRVD (risco de infecção/sepse, independência de vasopressor)

– Variabilidade da curva de temperatura (perspectivas de sobrevivência)
– BPV sistólico (mortalidade em 28 dias)
– Variabilidade da estrutura do coágulo (coagulopatias da sepse)
• Como os humanos realmente abraçam e aproveitam, não apenas sobrevivem, e são resilientes a mudanças
contínuas? Como a adoção da mudança ajuda a gerar persistência?
• Um fio a seguir aqui é que os fractais são “simetrias de escala temporal-espacial fractais” [14]. As simetrias
matemáticas, em uma definição simples, descrevem ações realizadas em um determinado objeto que deixam
esse objeto alterado em seus aspectos essenciais [9]. Por exemplo, o coração como era no início do dia se
assemelha ao coração como ainda é no final do dia (ceteris paribus). Como as simetrias fractais ajudam a
entender essa persistência?
As implicações das biossimetrias de interação apontam para a presença arrastada (pari passu quanto às
simetrias biológicas e não físicas, qv Longo & Montévil [38]) de leis de conservação (inerentes à matemática da
simetria), aqui no contexto biológico de energia e momento . Isso indica, importante, que quando um índice
integrado de variabilidade de biossimetria é alterado – episodicamente como na sepse, ou cronicamente como na
DPOC – a informação pode estar presente para investigar as interrupções correlacionadas da geração de energia
útil no corpo, por exemplo, a maior gasto energético (GER) observado em várias doenças crônicas.
Agradecimentos O aprendizado do meu colega David Introcaso é muito apreciado em nossas conversas com vários
médicos e pesquisadores nos últimos anos. Obrigado pelas conversas sobre HRV e infecção/sepse aos Drs. Ryan Arnold,
Barnaby Douglas e Andrew Seely.
82 JC Palmer
• Consolida exemplos baseados em evidências de uso clínico atual ou potencial vantajoso de ciências e
matemática de complexidade particular para melhorar os processos e resultados de atendimento. • Destaca
um problema geral de análise matemática do uso de médias entre
funções não lineares ilustrando a desigualdade de Jensen.

• Aponta para o potencial integrador e linhas de pesquisa sobre as implicações das simetrias matemáticas
biológicas, caracterizadas pela utilidade onipresente da análise por simetrias de escala temporal-espacial
fractais.

casa • As ciências da complexidade, aplicadas como Análise de Variabilidade Dinâmica, já
cuidados clínicos melhorados decorrentes de biomarcadores de variabilidade.
• Mais recursos devem ser usados para aplicar as ciências da complexidade para buscar e acelerar o
uso clínico de biomarcadores dinâmicos. • A “virada não linear” da análise dinâmica aprimorada
de processo e estrutura (epistemologia) invoca a questão abdutiva: como desenvolvemos uma
ontologia humana processual correspondente – o que significa ser continuamente variável
dinamicamente?
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Analisando a imagem médica complexa

Informações: Convolução Versus
Wavelets em uma rede neural
Jason HT Bates, Elena A. Doty e C. Matthew Kinsey
1. Introdução
A recente revolução no aprendizado profundo aplicado ao reconhecimento de imagens está

demonstrando como arquiteturas de computador bioinspiradas podem alcançar níveis de precisão
de classificação de objetos que, em alguns casos, rivalizam com as habilidades do cérebro
humano [1]. O número de áreas de aplicação para esta nova tecnologia é praticamente ilimitado.
Talvez um dos mais atraentes do ponto de vista social seja o diagnóstico de doenças a partir de
imagens médicas, algo que desempenha um papel central na medicina moderna. Por exemplo,
patologistas diagnosticam doenças identificando características patológicas em micrografias de
amostras de tecidos humanos, enquanto a detecção de anormalidades anatômicas usando uma
variedade de modalidades de imagem é o domínio do radiologista. Ler uma imagem médica de
qualquer tipo normalmente exige muito treinamento, porque o que separa o normal do anormal
geralmente se baseia em um número relativamente pequeno de características que devem ser
analisadas a partir de um pano de fundo de irrelevância. Isso pode ser extremamente difícil,
mesmo para um especialista. Os benefícios potenciais de uma ferramenta de aprendizado de
máquina para auxiliar nessas tarefas são óbvios, especialmente porque essas ferramentas podem evitar variações
O problema específico que abordamos aqui é a detecção de tumores pulmonares malignos em
imagens de TC do tórax. O câncer de pulmão é a forma mais comum de câncer na sociedade
ocidental e é em grande parte devido à exposição ao tabagismo [2]. Também tem um prognóstico
muito ruim, a menos que seja detectado precocemente, geralmente antes que os sintomas
apareçam. A triagem regular de TC de indivíduos de alto risco com base nos dois fatores de risco
mais proeminentes, tabagismo pesado e idade avançada, parece uma estratégia óbvia de saúde
pública. Infelizmente, a grande maioria dos nódulos pulmonares suspeitos identificados desta
forma são benignos [3]. Isso significa que a maioria dos indivíduos rastreados que são afastados por
JHT Bates ( ) · EA Doty · CM Kinsey Larner

College of Medicine, University of Vermont, Burlington, VT, EUA e-mail:
jason.h.bates@uvm.edu; elena.a.doty.20@dartmouth.edu; matt.kinsey@med.uvm.edu

JP Sturmberg (ed.), Embracing Complexity in Health,
https://doi.org/10.1007/978-3-030-10940-0_5
86 J.H.T. Bates et ai.
investigações invasivas adicionais são submetidas a procedimentos bastante desagradáveis e

potencialmente perigosos que podem ser desnecessários. Melhorar a especificidade do rastreio do
cancro do pulmão é, assim, um problema de saúde pública muito importante.
Os nódulos pulmonares são identificados como suspeitos em grande parte com base em seu
tamanho [4], mas há presumivelmente uma quantidade substancial de informações contidas na
aparência do parênquima circundante, bem como na forma do próprio nódulo, que pertencem à sua
probabilidade. de ser maligno. Por exemplo, sabe-se que a natureza de quaisquer alterações
enfisematosas ao redor de um nódulo contém informações relacionadas à malignidade, uma vez
que o enfisema também é uma doença relacionada ao tabagismo [5].
Extrair essas informações parece perfeitamente adequado ao aprendizado profundo. De fato,
certamente não somos os primeiros a buscar essa noção (por exemplo, [6]), e uma competição
baseada na web intitulada “Data Science Bowl 2017” [7] foi recentemente instigada para estimular
pesquisas nessa área.
No entanto, existem inúmeras maneiras pelas quais uma rede de aprendizado profundo pode
ser projetada, com teoria limitada sobre a melhor forma de fazer isso em qualquer situação específica.
Assim, a prática atual tende a ser um pouco empírica [1]. Por exemplo, um conjunto de filtros
convolucionais é frequentemente incluído no início de uma rede de aprendizado profundo, sendo
inspirado na estrutura do córtex visual do cérebro [8]. O poder de tais redes convolucionais parece
resultar de sua capacidade de isolar características primitivas chave em uma imagem (por exemplo,
linhas de várias orientações junto com outras estruturas locais simples que podem ser detectadas
em locais específicos ao longo de uma imagem).
Quando essas redes são treinadas, os coeficientes do filtro devem ser aprendidos junto com todos
os (geralmente muito numerosos) pesos sinápticos que conectam neurônios de diferentes camadas.
O treinamento é, portanto, normalmente um processo muito demorado. No presente estudo,
desenvolvemos uma base teórica para substituir os filtros treináveis por filtros wavelet pré-
especificados e investigamos os méritos relativos das duas abordagens em um conjunto de imagens
de TC de nódulos pulmonares.
2 Aspectos Teóricos do Deep Leaning Convolucional
Temos um conjunto de imagens de TC do tórax (512 × 512 pixels cada) que desejamos segregar
em duas classes mutuamente exclusivas correspondentes a câncer e benigna.
O objetivo é atribuir cada imagem à sua classe correta com base em um conjunto de atributos
medidos contidos na imagem. Os atributos mais imediatamente acessíveis são os valores de
unidade Hounsfield de cada pixel na imagem. O diagnóstico radiológico do câncer de pulmão baseia-
se em haver um mapeamento único entre todas as imagens de TC torácicas possíveis e as duas
classes diagnósticas, e que esse mapeamento pode ser expresso com um grau útil de precisão por
alguma função apenas dos valores da unidade de Hounsfield.
Ou seja, se {Oi}, i = 1,...,m é um conjunto de m imagens, {Hj }i, j = 1,..., 512 × 512 é o conjunto de
unidades de Hounsfield associadas ao i-ésimo imagem (definida, por exemplo, como a matriz linear
criada pela concatenação de cada linha consecutiva de pixels da imagem), e {Ck}, k = 1, 2 é o
conjunto de 2 classes de diagnóstico, então buscamos uma função ÿ tal que
Análise de imagens médicas com aprendizado profundo 87
C(Oi) = ÿ({Hj }i) (1)
é um mapeamento útil e preciso de {Oi} para {Ck}.

Quando este problema é resolvido por uma rede de aprendizado profundo, ÿ é composto por
uma sequência de operações realizadas por camadas de neurônios artificiais e estruturas auxiliares.
Para os propósitos do presente desenvolvimento vamos supor que os dados de entrada, ou seja,
o Hj , são primeiramente processados através de um conjunto de filtros convolucionais paralelos.
Na literatura de aprendizado profundo, é comum ver as operações associadas à convolução
expressas como correlações cruzadas, mas isso é irrelevante, pois os pesos dos filtros
convolucionais são tipicamente aprendidos como parte do treinamento do processo (portanto, a
direção do filtro é de nenhuma importância particular). A saída de um filtro convolucional aplicado
a uma imagem pode, portanto, ser expressa em notação tensorial (ou seja, usando a convenção
de soma) como
Aj = Hiaij (2)
onde aij são os coeficientes do filtro. Em geral, existem n filtros diferentes que processam a
imagem em paralelo, mas vamos rastrear o caminho de um deles aqui.
Assumimos que essa primeira camada convolucional prossegue diretamente para a primeira
camada de um perceptron multicamada, de modo que cada uma das saídas da camada
convolucional é passada para cada neurônio da primeira camada perceptron após ser dimensionada
por um peso sináptico. Aquilo é,
Bk = Hiaijwjk (3)
Em seguida, os Bk são processados pelos neurônios da primeira camada perceptron. Isso significa
que eles estão sujeitos à função de ativação, f , de cadatipo
neurônio
saturação
que deslocada
é uma não por
linearidade
um viés do
ÿ
específico do neurônio. As saídas dos neurônios são, portanto,
Ck = f (Hiaijwjk ÿ ÿk) (4)
Isso prossegue através da próxima camada de neurônios com pesos u e polariza ÿ para dar
Dl = f (f ( Hiaijwjk k )ukl l) (5)
e assim por diante. Operações adicionais importantes de redução de dimensão, como o pool
máximo, ocorrem ao longo do caminho. Estes têm o efeito de reduzir o número de valores dos
índices nas equações que descrevem as operações que ocorrem nas camadas mais profundas da
rede até eventualmente atingir a camada de saída [1]. Os padrões de atividade da camada de
saída correspondem de alguma forma codificada às várias classes às quais os dados de entrada
podem pertencer.
Para desenvolver uma imagem conceitual do que as operações acima estão alcançando,
observe que uma imagem de TC pode ser representada como um ponto individual em um espaço
de recursos de 512 × 512 dimensões em relação a um sistema de coordenadas com eixos
Fig. 1 Um conjunto de imagens pode ser representado como uma nuvem de pontos no espaço de características n-
dimensionais, onde diferentes classes de imagens (mostradas como pontos verdes e vermelhos) podem ser bem
separadas como à esquerda (A), ou misturadas como à direita (B)
que correspondem às posições de cada um dos pixels [9]. As coordenadas de uma imagem ao
longo de cada um desses eixos são o Hj , então a ponto
origemnodesse
qual todos
sistema
osde
Hj coordenadas
são zero. O Hjé define
o
assim um vetor no espaço de características que corresponde exclusivamente a uma imagem
particular. Os vetores correspondentes a conjuntos de imagens de TC correspondem assim a
uma nuvem de pontos no espaço de características. Segregar tal nuvem em um subconjunto
correspondente a cancer e um subconjunto restante correspondente a benigno requer que o
espaço de características seja particionado em sub-regiões que englobam, respectivamente,
todas as possibilidades das duas classes. Os limites dessas sub-regiões são hipersuperfícies
exprimíveis como funções dos eixos coordenados. Se as classes estiverem bem separadas, o
problema de classificação pode ser direto (por exemplo, Fig. 1a). Essas funções podem ser
bastante complexas, no entanto, se as sub-regiões apresentarem sobreposição significativa
dentro do espaço de características (por exemplo, Fig. 1b), caso em que o problema de
classificação pode ser muito desafiador.
Um vetor correspondente a uma imagem pode ser expresso em termos de qualquer outro
sistema de coordenadas, desde que este outro sistema abranja o espaço de características. Uma
maneira direta de construir um sistema de coordenadas alternativo é girar e dimensionar os eixos
do sistema de coordenadas original. O novo sistema continuará a abranger o espaço de recursos
desde que nenhuma das novas coordenadas seja colinear, o que significa que o novo sistema
continuará a ter 512 × 512 eixos independentes. A rotação e a escala de coordenadas são
alcançadas por meio de transformações lineares, expressas em geral como
H k = ajkHj (6)
Este é precisamente o mesmo tipo de operação realizada por uma camada convolucional (Eq.
(2)) e por um conjunto de pesos sinápticos (Eq. (3)). Portanto, parece razoável postular que as
propriedades de aprimoramento de classificação de uma camada convolucional em uma rede de
aprendizado profundo derivam da maneira como ela reexpressa um vetor de imagem em termos
de um sistema de coordenadas rotacionadas que são mais naturalmente alinhadas com as diferentes
Aulas. Presumivelmente, também permite que algumas das coordenadas assumam a maior
parte da carga de classificação, enquanto o restante pode ser descartado como inconsequente,
semelhante à retenção de apenas os maiores autovalores da matriz de covariância na análise
de componentes principais [10]. Isso é feito de várias maneiras diferentes correspondentes a
cada um dos filtros usados na camada convolucional.
Simplesmente realinhar os eixos no espaço de características, no entanto, não é suficiente
para facilitar completamente um problema de classificação complexo porque os vetores
correspondentes às diferentes classes de imagem são geralmente altamente misturados no
espaço de características conforme definido pelos pixels da imagem (ou seja, como na Fig.
1b ). Para separar os vetores correspondentes às duas classes, câncer e não câncer, é
necessário, portanto, realizar algum tipo de operação não linear que distorça os vetores base
do espaço imagem de forma adequada. Presumivelmente, é aí que a função altamente não
linear f se torna crucial. A operação final, ÿ, é então composta por uma combinação de rotações,
escalas e distorções dos vetores de base originais no espaço de características, com a retenção
apenas dos vetores de base que contêm informações discriminantes significativas sobre câncer
versus não câncer. O que começou como uma fronteira altamente convoluta no espaço de
características original separando duas regiões mutuamente invaginantes se transforma em
uma fronteira mais simples entre duas regiões bem separadas em um espaço de características
de dimensão muito reduzida.
O problema específico em que nos concentramos no presente pedido é a melhor forma de
realizar as rotações e escalonamentos iniciais dos eixos que são realizados pela camada
convolucional. Na rede convolucional convencional, essas operações lineares são aprendidas
como parte do processo de treinamento e são feitas de maneiras diferentes por cada um dos
filtros convolucionais da camada convolucional. Cada convolução envolve a passagem de um
conjunto relativamente pequeno de pesos de filtro por toda a imagem, e a saída que é
alimentada para a próxima camada de neurônios é uma análise de frequência espacial da
imagem. O componente espacial desta análise é fornecido pela localização do filtro conforme
ele se move sobre a imagem, enquanto o componente de frequência é fornecido pelo conteúdo
de frequência espacial do pequeno trecho de imagem coberto pelo filtro em cada local.
Não é surpreendente que esses dois conjuntos de informações sejam importantes para
identificar objetos complexos dentro da imagem. Como um exemplo simples desse conceito,
considere os 1 círculos grandes, 2 médios e 6 pequenos mostrados na Fig. 2a. Esta coleção
de objetos simples de diferentes tamanhos não transmite nada em particular, mas quando os
mesmos círculos são dispostos em uma justaposição diferente, eles são imediatamente
reconhecíveis como um rosto sorridente (Fig. 2b). Esse reconhecimento é baseado nos
tamanhos relativos dos círculos (ou seja, seus respectivos conteúdos de frequência espacial) e
suas posições em relação uns aos outros. Em outras palavras, nosso reconhecimento do rosto
sorridente é baseado em uma análise de espaço-frequência da imagem.
Uma abordagem geral conveniente para a análise espaço-frequência de uma imagem é
fornecida pela transformada wavelet [11], que é fornecida pela convolução da imagem com um
conjunto de wavelets espacialmente escalados de forma básica comum. Isso gera
essencialmente uma série de filtros de passagem de banda espaciais da imagem para os quais
as bandas de frequência são igualmente espaçadas logaritmicamente. A saída da transformada
wavelet converte assim os pixels da imagem original em um mapa dos componentes de
frequência espacial da imagem e onde na imagem esses componentes estão localizados. Em outras palavras,
(UMA) (B)
Fig. 2 A capacidade de reconhecimento de um objeto depende dos tamanhos dos componentes que o compõem,
bem como das localizações espaciais relativas desses componentes. A coleção de círculos mostrados à esquerda
(A) não são reconhecíveis como nada em particular, mas quando esses mesmos círculos são dispostos de
maneira diferente como à direita (B) , eles são imediatamente reconhecíveis como um rosto de desenho animado
o espaço de características agora é expresso em termos de um conjunto diferente de

vetores de base que são mais adequados para segregar imagens em termos dos diferentes
objetos que elas podem conter. Além disso, pré-especificar os filtros wavelet reduz
significativamente a carga de treinamento porque os pesos dos filtros não precisam ser
aprendidos, como normalmente é o caso de uma rede neural convolucional [1].
3 Aplicação à Detecção de Câncer de Pulmão
Um conjunto de imagens DICOM CT do tórax do National Lung Screening Trial (NLST) foi
obtido por meio de um acordo de compartilhamento de dados com o National Cancer
Institute (NLST-163). O NLST randomizou mais de 50.000 fumantes atuais ou ex-fumantes
entre 55 e 74 anos com pelo menos 30 anos-maço de tabagismo para triagem anual com
radiografia de tórax ou tomografia computadorizada de baixa dose. Os exames de TC
tiveram uma espessura de corte reconstruída de 2,5 mm e um intervalo de reconstrução de
2,0 mm. Usamos 10 cortes através de cada uma das 637 imagens de pulmões com nódulos
cancerosos e 959 imagens com nódulos benignos para nosso estudo. Um exemplo de cada
grupo é mostrado na Fig. 3, demonstrando que não há uma diferença imediatamente óbvia
entre os dois grupos.
Usamos a plataforma de software freeware Tensor Flow [12] para construir uma rede
neural multicamada perceptron (MLP) na qual três camadas de neurônios ocultos com 48,
24 e 12 nós, respectivamente, conectados a dois neurônios de saída correspondentes,
respectivamente, a células cancerosas e benigno. Também construímos duas versões
estendidas do MLP adicionando uma camada anterior que consiste em: (1) 64 3 × 3 paralelas
Fig. 3 Um exemplo de nódulo pulmonar canceroso (estágio T1, 11 × 6,5 mm de tamanho, localizado no lobo superior
direito) é mostrado à esquerda. À direita está um nódulo benigno visualmente semelhante (11 × 9 mm de tamanho
localizado no lobo superior esquerdo)
filtros convolucionais com pesos apreensíveis (CONV) e (2) 4 filtros passa-banda wavelet com pesos
pré-atribuídos (WAVE). MLP, CONV e WAVE foram treinados em 450 imagens de TC de nódulos
pulmonares cancerosos e 845 imagens de nódulos benignos, usando tamanhos de lote de 30 a 100
imagens executadas em 30 a 150 épocas. MLP, CONV e WAVE foram testados em um conjunto
separado de 187 imagens de câncer e 114 benignas.
CONV e WAVE alcançaram acurácias de classificação muito semelhantes de 74,3±1,4% (média
combinada). Os tempos de treinamento para MLP e WAVE estavam dentro de uma média de 1,5% um
do outro, mas o CONV levou em média 87 vezes mais tempo para treinar devido ao seu número muito
maior de parâmetros livres. Assim, encontramos pouca diferença no desempenho entre as três
abordagens, o que talvez sugira que todas as três redes extraíram a informação discriminatória máxima
sobre malignidade das imagens em que foram treinadas. Se assim for, isso ressalta a dificuldade inerente
em detectar câncer de pulmão em imagens de TC do tórax. Por outro lado, as redes classificaram
corretamente o câncer em cerca de 75% das vezes, o que compara favoravelmente com o desempenho
de radiologistas especialistas, apoiando a noção de que o deep leaning tem um papel importante a
desempenhar nessa arena.
Uma vantagem singular dessa abordagem é que os coeficientes do filtro da transformada wavelet
são conhecidos a priori e, portanto, não precisam ser aprendidos durante o treinamento.
Isso provavelmente economiza consideravelmente no tempo de treinamento e no tamanho do conjunto
de dados necessário para o treinamento. Além disso, a transformada wavelet pode ser realizada com
diferentes funções wavelet, e ainda não temos uma boa ideia de como escolher as funções que melhor
se adequam a um determinado problema.
4 Implicações
Nosso estudo sugere que o projeto convencional de uma rede de aprendizado profundo
convolucional pode ser substituído de forma útil por um projeto que usa filtros de transformada
wavelet pré-especificados no lugar de filtros convolucionais aprendidos, economizando
substancialmente em tempo computacional sem perda indevida de desempenho. Colocar
esta conclusão preliminar em uma base sólida exigirá conjuntos de dados maiores do que o
conjunto um pouco limitado que empregamos aqui, mas os resultados nesta fase são
promissores e o desempenho pode ser aprimorado ainda mais com a inclusão de detalhes
sobre histórico de tabagismo, histórico de câncer na família, e comorbidades relevantes como grau e tipo de e
Nosso estudo também tem implicações para a teoria geral de reconhecimento e
classificação de imagens. Embora agora se saiba muito em termos gerais sobre como o deep
learning alcança seus feitos espetaculares de reconhecimento de imagem, muitos dos
detalhes precisos sobre como otimizar o desempenho da deep net permanecem em bases
empíricas [1]. Aqui vemos o problema geral de classificação em termos da manipulação de
vetores de base no espaço de características, algo que tem um certo alinhamento natural
com as operações matemáticas que são realizadas na informação à medida que ela percola
através de uma rede de convolução profunda. Como consequência, somos levados à noção
de que o reconhecimento de objetos dentro de uma imagem é baseado nos tamanhos dos
componentes do objeto (ou seja, seu conteúdo de frequência espacial) e na justaposição
relativa desses componentes (ou seja, suas localizações espaciais). , conforme ilustrado na
Fig. 3. Isso leva à noção de que transformar uma imagem de um conjunto de intensidades de
pixel para um conjunto de frequências espaciais características e suas localizações espaciais
associadas facilitaria a análise subsequente dessas informações por um sistema neural de
percepção multicamada net, e a ferramenta mais obviamente indicada para realizar uma
etapa de pré-processamento desta natureza é a transformada wavelet [11].
Agradecimento Este estudo foi financiado pelas bolsas R01 HL-124052 e K23 HL133476 do
NIH.
O trabalho aqui relatado contribui para o crescente corpo de evidências de que algoritmos de
aprendizado profundo permitem que computadores realizem feitos de reconhecimento de
imagem que, até recentemente, eram considerados de competência exclusiva do especialista
humano. De fato, o reconhecimento de padrões em geral tem sido consistentemente resistente
a algoritmos baseados em sequências de decisões lógicas sobre características aparentes
em conjuntos de dados complexos. Redes neurais de riqueza estrutural suficiente
revolucionaram esse campo, substituindo o uso de lógica a priori pelo aprendizado baseado
em resultados, algo que tem uma semelhança convincente com o que aparentemente
acontece no cérebro humano. O impacto potencial do aprendizado profundo na prática da
medicina é enorme devido ao papel central que a imagem de alta resolução assumiu no diagnóstico de muito
doenças. É tentador imaginar que a análise computacional de imagens médicas pode superar e,
assim, eventualmente substituir, o que hoje é realizado rotineiramente por médicos especialistas,
como radiologistas e patologistas. Na realidade, essas técnicas provavelmente serão usadas para
complementar, em vez de substituir, as atividades de especialistas humanos, permitindo que o
profissional médico se concentre nos aspectos intrinsecamente humanos da assistência à saúde. De
qualquer forma, ainda há muito trabalho a ser feito para determinar como a aplicação do aprendizado
profundo ao diagnóstico médico pode ser otimizada e para descobrir o que realmente está
acontecendo quando as redes de aprendizado profundo realizam seus feitos notáveis.
Mensagem para levar

para casa • Melhorar a especificidade da triagem de TC para nódulos pulmonares malignos
é um problema de saúde pública extremamente importante e que parece ser um candidato
ideal para aprendizado profundo.
• O uso de uma rede convolucional de aprendizado profundo com filtros wavelet pré-
especificados no front-end no lugar dos filtros convolucionais gerais aprendidos
convencionais pode reduzir substancialmente o tempo de aprendizado. • Dado que as
informações-chave em uma imagem relevantes para o reconhecimento de objetos se
relacionam com os tamanhos relativos dos componentes da imagem e suas localizações
espaciais em relação uns aos outros, a transformação wavelet de uma imagem anterior
pode representar uma maneira natural de analisar essas informações de uma maneira
que o torna facilmente digerível por um perceptron multicamada profundo subsequente.
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Os mecanismos de quão genômico

A heterogeneidade impacta a bioemergente
Propriedades: os desafios da precisão
Medicamento
Henry H. Heng, Guo Liu, Sarah Alemara, Sarah Regan, Zachary Armstrong e Christine J. Ye
1. Introdução
Os biossistemas são normalmente considerados sistemas adaptativos complexos. Agora é bem

aceito que, em biossistemas, existem vários níveis de complexidade, juntamente com o aumento
da incerteza. As áreas de pesquisa que lidam com características complexas de um sistema
podem ser focadas em qualquer nível (de moléculas a células, de tecidos a órgãos e de indivíduos
a populações, até a biosfera da Terra), mas a combinação de níveis pode ser extremamente
desafiadora , não apenas porque “o todo é maior e diferente da soma de suas partes”, mas
também porque diferentes leis regem diferentes níveis de complexidade [1]. Embora existam
exemplos válidos de que alterações genéticas específicas de agentes de nível inferior têm efeitos
profundos nos níveis superiores do sistema (por exemplo, algumas mutações genéticas podem
estar ligadas ao fenótipo da doença com alta certeza), a maioria das mutações genéticas não. Da
mesma forma, restrições de nível superior podem afetar o comportamento dos agentes de nível
inferior (por exemplo, uma organização de tecido saudável pode suprimir células cancerígenas),
mas o câncer ainda se forma de tempos em tempos. Para entender completamente
HH Heng )
(Centro de Medicina Molecular e Genômica e Departamento de Patologia, Escola de
Medicina da Wayne State University, Detroit, MI, EUA e-mail: hheng@med.wayne.edu
G. Liu · S. Alemara · S. Regan · Z. Armstrong

Center for Molecular Medicine and Genomics, Wayne State University School of Medicine,
Detroit, MI, EUA e-mail: gliu@med.wayne.edu; sarah.alemara@wayne.edu; saregan@bu.edu;
zarmstrong18@adrian.edu
CJ Ye
Divisão de Hematologia e Oncologia, Departamento de Medicina Interna, Universidade
de Michigan, Ann Arbor, MI, EUA e-mail: jchrisy@med.umich.edu

96 HH Heng et ai.
a ideia de tal incerteza, precisamos reconhecer a singularidade das propriedades emergentes dos
biossistemas.
Uma propriedade emergente é a característica chave para qualquer sistema adaptativo complexo.
Para vários sistemas inanimados, muitas vezes é mais fácil prever as propriedades emergentes do
nível superior com base na ordem ou combinação de agentes de nível inferior, especialmente quando
esses agentes exibem homogeneidade. Por exemplo, é mais fácil compreender que o metal sódio
combina-se com o gás venenoso cloro, formando o composto comestível cloreto de sódio com sabor
salgado. Em contraste, é muito mais desafiador prever propriedades emergentes em sistemas
biológicos com base no perfil de um gene conhecido. Embora algumas mutações genéticas sejam
reconhecidas como genes causadores de câncer, a relação entre mutações genéticas e câncer ainda
mantém alta incerteza, pois mesmo um par de gêmeos idênticos com mutações genéticas idênticas
de câncer pode ter fenótipos drasticamente diferentes [2, 3].
Para reduzir essa incerteza entre a caracterização de agentes em um nível inferior e propriedades
emergentes em um nível superior, prevê-se que, usando tecnologias ômicas avançadas de alto
rendimento, especialmente com a ajuda de ferramentas computacionais de ponta, perfis quantitativos
em grande escala -nível de escala terá alta previsibilidade para doenças. Surpreendentemente,
apesar da grande quantidade de dados com os quais estamos lidando, a única coisa de que temos
certeza é que a enorme quantidade de heterogeneidade em vários níveis de biossistemas é
esmagadora. Além disso, estamos observando uma quantidade crescente de recursos que exibem
menos especificidade, desafiando nossa crença central de que a bioespecificidade corresponde à alta
eficiência em seu nível máximo. Por exemplo, ao lidar com interações DNA-proteína, existem muitos
outros fatores envolvidos além da especificidade de ligação definida pela sequência de DNA, como o
“ruído” não específico. Da mesma forma, um grande número de substratos (na ordem de milhares) foi
identificado para várias enzimas, sugerindo especificidade decrescente. Outro exemplo é o projeto
genoma do câncer. Este projeto caro gerou muitas publicações de alto perfil, mas não conseguiu
identificar mutações de driver comuns (o principal objetivo inicial deste projeto). O achado mais
valioso talvez tenha sido os altos níveis de heterogeneidade genômica no câncer, refletidos por
mutações genéticas estocásticas maciças e aberrações cromossômicas. Essa heterogeneidade
genômica não fornece correlação de acordo com a estrutura atual da teoria da mutação do gene do
câncer, onde os condutores específicos do câncer comuns são fundamentais. Embora o resultado do
projeto do genoma do câncer tenha sido um grande choque para muitos pesquisadores de câncer
molecular que estão sequenciando o genoma do câncer, os resultados foram antecipados por nós
com base em nossas observações dos padrões de evolução do câncer e no fato de que o câncer
representa sistemas adaptativos complexos . 2, 4, 5].
Quando confrontados com tais contratempos e até mesmo confusão, deve-se perguntar: o perfil
de agentes de nível inferior (mutações genéticas) pode explicar/prever as propriedades emergentes
do câncer (como supercrescimento e fenótipos invasivos)? Se a resposta for não, quais fatores
contribuem para essa imprevisibilidade? Uma vez que o aumento da heterogeneidade e não
especificidade são duas características óbvias de agentes genômicos após vários estudos de ômica,
é lógico investigar seu impacto na previsibilidade de propriedades emergentes. Ao comparar vários
tipos de heterogeneidade genômica e sua contribuição potencial para os fenótipos da doença,
percebemos que os tipos de heterogeneidade em diferentes níveis
Como a heterogeneidade genômica afeta as propriedades bioemergentes 97
de um sistema são responsáveis pelo aumento da incerteza na previsão de propriedades emergentes

com base no perfil genético dos agentes. Como resultado, essas análises lançam uma nova luz sobre
as características únicas do surgimento de sistemas adaptativos biocomplexos.
Essa análise é crucial para avaliar o significado e as limitações dos métodos atuais de medicina de
precisão, pois a lógica do uso de informações genômicas para construir uma medicina prospectiva
ignorou a questão-chave das propriedades emergentes mediadas pela heterogeneidade.
2 A heterogeneidade altera as propriedades emergentes
A emergência pode ser classificada como emergência fraca e forte: quanto mais forte a emergência,
mais difícil de prever. Ao contrário de sistemas não biológicos com emergência fraca, a tarefa de
estudar a emergência em sistemas biológicos é assustadora.
Devido ao fato de que as propriedades dos componentes dos sistemas biológicos são altamente
dependentes do estado, os sistemas biológicos pertencem a tipos de emergência muito fortes. A
reconstrução de propriedades emergentes de níveis mais baixos requer uma vasta quantidade de
informações sobre a dependência de estado de suas propriedades componentes [6]. Claramente,
uma das principais propriedades do componente (assim como o comportamento do sistema de níveis
mais altos) é a bio-heterogeneidade.
De fato, altos níveis de heterogeneidade são uma característica chave para a maioria dos
biossistemas, pois a heterogeneidade não deve ser considerada “ruído”, mas uma importante
característica adaptativa [3, 7]. Além do fato de que existem mais de 20.000 genes diferentes
(agentes) no genoma humano, e “mais é diferente”, algumas características únicas, mas muitas
vezes ignoradas, da heterogeneidade genômica devem ser consideradas para entender as
propriedades emergentes, especialmente quando o status dos agentes ' heterogeneidade pode mudar
o padrão de propriedades emergentes e sua previsibilidade geral. A seguir estão exemplos que
ilustram como a heterogeneidade genômica altera as propriedades emergentes.
2.1 O arranjo topológico dos agentes (genes) altera as propriedades

do genoma: por que a codificação cromossômica em vez da
codificação gênica é importante tanto para o câncer quanto
para a especiação
A atual genética molecular centrada no gene se concentrou no próprio gene e ignorou sua localização
física dentro do cromossomo. As informações sobre a localização cromossômica foram usadas para
auxiliar na clonagem de genes antes da conclusão do projeto de sequenciamento do genoma humano.
Para estudos de translocação cromossômica em câncer, muita ênfase é colocada na identificação
dos genes de fusão resultantes dos pontos de fusão de ruptura, assumindo que a função de genes
individuais fora dos locais de translocação permanecerá inalterada.
98 HH Heng et ai.
Em contraste, nossos estudos revelaram que mudanças cromossômicas em larga escala

são, na verdade, a principal força motriz na evolução do câncer, pois tanto as translocações
quanto as aneuploidias alteram a topologia genômica de todos os genes [3]. De acordo com a
teoria do genoma, a ordem dos genes e dos elementos de regulação ao longo e entre os
cromossomos representa uma nova codificação genômica, denominada codificação
cromossômica ou cariotípica, que codifica a “herança do sistema” (para diferenciar entre a
“herança de partes” codificada pelo gene e ). Tais informações determinam os limites da rede
genética e definem a plataforma de interações gene-gene em núcleos 3D.
Recentemente, o aumento da evidência tem apoiado este novo sistema de codificação [1, 3,
8-10 ]. Os exemplos incluem que as alterações no cariótipo podem resgatar a levedura que
perde genes-chave específicos para sua função essencial, bem como a correlação entre
cariótipo, transcriptoma e vários fenótipos. Mais detalhes podem ser encontrados em Ye et al.
[11].
Faz sentido agora porque as alterações cromossômicas são um fenômeno comum na
maioria dos cânceres. Genomas reorganizados produzem novos sistemas que representam
as formas mais eficazes de evolução do sistema (Fig. 1). Somente esses sistemas
fundamentalmente novos podem quebrar as restrições normais do tecido/sistema imunológico
e se tornarem cânceres bem-sucedidos. Esta é a razão pela qual a alteração das relações
topológicas (codificação cromossômica) entre os mesmos ou semelhantes agentes (genes)
pode levar a novas propriedades emergentes do câncer. Naturalmente, a maioria dos novos
sistemas falhará, exceto aqueles selecionados pela evolução das células somáticas.
Fig. 1 Evolução do câncer. A linha do tempo proposta ilustra a relação entre vários mecanismos moleculares
(resumidos pelas características do câncer), aneuploidia, NIC (muitas vezes associada a outras alterações
cariotípicas, como alterações estruturais e poliploidia), macroevolução, microevolução e o tumor clinicamente
detectável. Como os NCCAs podem ser detectados em estágios iniciais de desenvolvimento, a relação entre
vários mecanismos moleculares e aneuploidia é menos clara. É claro, porém, que existe uma relação complexa
e interativa. Além disso, a NIC elevada é importante para desencadear a evolução macrocelular, seguida pela
evolução microcelular, levando, em última análise, à proliferação das células cancerígenas com o genoma
vencedor.
Este diagrama destaca a relação complexa e dinâmica entre aneuploidia, NIC e as duas fases (macro e micro)
da evolução do câncer. Reproduzido de Ye et al. [11]. Sob Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Internacional
Igualmente importante, o mesmo mecanismo pode ser usado para explicar a especiação. Sabe-
se que a maioria dos mamíferos possui genes semelhantes, mas cariótipos diferentes. Como a
função principal e inicial da reprodução sexuada é preservar a ordem dos genes ao longo dos
cromossomos, as mudanças na ordem dos genes na linhagem germinativa são o principal
mecanismo de especiação. De acordo com a teoria do genoma, a reorganização do genoma leva a
novas espécies, enquanto as alterações de gene/epigene modificam algumas características das
espécies definidas pelo genoma [3, 12, 13].
Observe que também existem casos não vivos de como o arranjo topológico de agentes pode
alterar propriedades emergentes, como os oito alótropos do carbono (incluindo diamante e grafite,
por exemplo). Ainda assim, a bio-heterogeneidade é notavelmente mais complexa do que essas
formas não vivas. A quantidade de estados heterogêneos pode ser demais para compreender. Além
dos múltiplos níveis de heterogeneidade, o grande número de agentes são diferentes. Ao contrário
das propriedades dos átomos de carbono individuais, que são idênticos em pedaços maiores ou
menores de diamante ou grafite, o tamanho da população muda claramente as biopropriedades. O
sistema também pode alterar a função de um agente individual, pois dentro de um genoma diferente,
o mesmo gene desempenha funções diferentes.
2.2 Heterogeneidade Quantitativa Leva a Diferentes Propriedades

Emergentes
Ao rastrear padrões de alteração do genoma durante a evolução do câncer usando modelos in

vitro, demonstramos inesperadamente a importância das aberrações cromossômicas não clonais
(NCCAs) na evolução do câncer [4]. As frequências de NCCAs não apenas servem como um índice
para a instabilidade do genoma, mas também fornecem heterogeneidade da população celular,
fornecendo também diferentes sistemas genômicos. Em contraste, as aberrações cromossômicas
clonais ou CCAs são relativamente limitadas, pois não há CCAs comuns que são compartilhados
pela maioria dos casos de câncer no mesmo tipo de tumores sólidos (ao contrário dos tipos de
câncer líquido (câncer de sangue) e onde tipos recorrentes de câncer CCA é mais comum). Além
disso, os NCCAs elevados estão associados ao potencial evolutivo do câncer, à transição evolutiva
macrocelular e à resistência a drogas [9]. A natureza quantitativa das NCCAs chamou nossa
atenção.
As frequências de NCCAs parecem se correlacionar com os fenótipos do paciente e a resposta ao
tratamento do câncer [2, 4]. Além do câncer, as frequências elevadas de NCCAs também foram
observadas em linfócitos de indivíduos com diferentes doenças ou condições de doença, como a
doença da Guerra do Golfo [9, 14, 15]. Embora a instabilidade do genoma possa estar ligada a
muitas doenças comuns e complexas, como a evolução celular somática requer componentes
genéticos, o mecanismo específico de por que pequenas porções de NCCAs podem levar a
diferentes doenças é desconhecido. Temos duas hipóteses:
100 HH Heng et ai.
• Em primeiro lugar, o genoma diferente pode gerar estresse que desencadeia a resposta do
sistema seguinte. Nossos dados ligaram as frequências de NCCAs ao aumento do
estresse de ER1, por exemplo [Heng et al., dados não publicados].
• Em segundo lugar, o próprio grau de heterogeneidade do genoma leva a propriedades
variáveis emergentes em nível de tecido ou órgão, o que pode ser considerado uma
resposta anormal do sistema [15].
Curiosamente, a heterogeneidade do mtDNA2 (uma mistura intracelular de mtDNAs mutantes

e normais, chamada heteroplasmia) é bem conhecida, e uma mudança relativamente sutil no
grau de heteroplasmia pode ter impactos dramáticos no fenótipo de um paciente apresentando
diferentes tipos de doenças [16]. Por exemplo, a mutação 3243A>G (mutação de RNA de
transferência de mtDNA no nucleotídeo 3243A>G) perturba a síntese de proteínas
mitocondriais levando à incorporação incorreta de aminoácidos e deficiência na cadeia de
transporte de elétrons. Quando esta mutação está presente em 50-90% de heteroplasmia de
mtDNA, pode causar doença multissistêmica, incluindo a encefalomiopatia mitocondrial,
acidose láctica e síndrome de episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS).
Quando a mesma mutação está em níveis mais baixos de heteroplasmia, pode contribuir
para o autismo e diabetes tipo I e tipo II em eurasianos, e em níveis muito altos pode levar à
síndrome de Leigh (ou letalidade perinatal) [17]. O fenômeno pode ser considerado um bom
exemplo de heterogeneidade levando a diferentes propriedades emergentes. Certamente,
quando o transcriptoma foi analisado para uma série de grau de heterogeneidade (usando a
mutação mtDNA 3243G como exemplo, de 0%, 20%, 30%, 50%, 60% 90% e 100%, dentro
do mesmo genoma nuclear background), mostrou que a heterogeneidade de uma única
mutação pontual no mtDNA pode causar diferentes respostas transcricionais celulares.
Este conjunto de dados não apenas explica o mecanismo da heteroplasmia, mas também
suporta o conceito de herança difusa. Igualmente importante, também fornece evidências de
heterogeneidade levando a diferentes fenótipos emergentes de doenças [13, 15, 17], pois o
desenho experimental estabeleceu um excelente sistema de modelo para ilustrar como as
mudanças quantitativas de um subsistema heterogênico afetam as propriedades emergentes
de todo um sistema.
Além disso, a densidade celular pode influenciar a troca de vias. Por exemplo, a densidade
celular pode levar a alterações da via entre a e-caderina-beta catenina (o complexo e-caderina/
ÿ-catenina desempenha um papel importante na manutenção da integridade epitelial) e a via
do TCF (fator de células T).
1Retículo endoplasmático.
2DNA mitocondrial.
2.3 Seleção de Pressão Varia os Padrões de Emergentes

Propriedades: As Vantagens da Média vs. Outliers nas
Condições Fisiológicas vs. Patológicas
A tecnologia atual de perfil genômico de células cancerosas é baseada principalmente na coleta

de dados médios da população celular, o que inevitavelmente elimina a heterogeneidade.
Como a heterogeneidade é inevitavelmente a principal característica do câncer, esses dados
médios não representam mais a população de células cancerígenas. Para ilustrar esse ponto,
comparamos o crescimento de uma única célula e suas contribuições para o crescimento
populacional. O crescimento médio domina em populações de células com genomas
relativamente estáveis (o perfil de crescimento entre células individuais é semelhante ao
crescimento médio), enquanto para populações de câncer altamente instáveis, a principal
contribuição para o crescimento populacional é muitas vezes contribuída pelo crescimento
rápido e maciço de algumas células (a maioria das células não contribuiu para o crescimento)
(Fig. 2). Outras sínteses concluíram que as populações de células instáveis não são
caracterizadas de forma confiável pela média aritmética, e a evolução do câncer é o jogo dos
outliers [18]. Assim, é provável que as propriedades emergentes dos valores discrepantes
versus crescimento médio sejam determinadas pela estabilidade geral da população celular,
bem como pelo nível de estresse de seleção. Em condições fisiológicas, por exemplo, a pressão
de seleção é menor e as populações de células relativamente estáveis apresentam
comportamento homogêneo. Em condições patológicas, no entanto, sob alta pressão seletiva,
a maioria das células não é capaz de sobreviver, e apenas os valores discrepantes sobrevivem e repovoam a n
Além disso, durante o desenvolvimento normal e os processos fisiológicos, os cariótipos
da maioria das células permanecem inalterados e a regulação do nível de gene/epigene é
dominante. Em contraste, na condição patológica, muitas alterações genômicas envolvem
Fig. 2 As médias podem ser enganosas. As médias nem sempre refletem a verdadeira distribuição de uma série
de dados. A média mais alta do padrão de distribuição representado na linha 2 é causada pelos “outliers” no final
da curva de distribuição (para dados originais, consulte [18])
102 HH Heng et ai.
cariótipos (mudanças muito mais profundas). Da mesma forma, sob baixo estresse, a adaptação celular
pode ser alcançada sem induzir a formação de novo genoma, enquanto sob o estresse mais alto (como
alta dosagem de drogas quimioterápicas), apenas células com novos cariótipos podem sobreviver. De
certa forma, a morte celular também pode desencadear a estratégia de sobrevivência mediada pelo
caos do genoma [3, 19, 20]. Um experimento recente também ilustrou que, embora uma supressão
moderada de Rad51C reduza a atividade de RH,3 a supressão forte ou quase completa desse gene
paradoxalmente ativa a atividade de RH (15->50%), possivelmente pela ativação de vias independentes
de RH de RAD51 [21].
Claramente, os padrões emergentes da população são diferentes, mesmo para os mesmos agentes
em diferentes condições de seleção.
2.4 A Dinâmica das Propriedades Emergentes: Transicional

Populações são importantes para a evolução macrocelular
O caos do genoma ou caos do cariótipo, uma reorganização rápida e massiva do genoma, foi
inicialmente descrito no modelo de imortalização celular [4]. Durante os últimos anos, isso foi confirmado
por vários projetos de sequenciamento do genoma do câncer, embora muitos nomes diferentes tenham
sido introduzidos para descrever vários subtipos de genomas caóticos, incluindo cromotripse e
cromoplexia [20, 22, 23]. Usando o caos do genoma induzido por drogas como modelo, o processo de
indução, fragmentação cromossômica, formação caótica inicial do genoma e a seleção de genomas
estáveis foram estudados. Curiosamente, a maioria dos genomas caóticos iniciais foram frequentemente
substituídos por genomas mais simples e mais estáveis em estágios posteriores, apesar de sua
importância crucial em servir como cariótipos de transição que transmitem características de herança
difusa entre as gerações celulares.
Muitos genomas caóticos iniciais são altamente dinâmicos com translocações complexas.
Alguns deles exibem centenas de cromossomos acoplados a novos processos de divisão e fusão
celular pelos quais uma divisão celular pode gerar de 20 a 60 células (Fig. 3). Nossa hipótese é que a
principal função da divisão e fusão rápida é formar um pacote de genoma que possa sobreviver. Esses
genomas caóticos transicionais são essenciais para passar a informação genética para a população
estável e apta. Assim, as mesmas propriedades emergentes podem ser produzidas por diferentes
agentes. Curiosamente, o caos do genoma transicional pode ser observado em todos os principais
episódios de evolução do câncer, incluindo imortalização, transformação, metástase e sobrevivência ao
tratamento medicamentoso.
Além disso, entre muitos genomas caóticos transicionais, observamos células com apenas um
cromossomo gigante. Evidente por seu tamanho e morfologia, esse cromossomo gigante foi formado
por fusão cromossômica. Devido à reorganização do genoma
3Recombinação homóloga: um tipo de recombinação genética em que as sequências de nucleotídeos são

trocadas entre duas moléculas de DNA semelhantes ou idênticas, particularmente para reparar danos no
DNA que afetam ambas as fitas da dupla hélice.
Fig. 3 Caos do genoma. Exemplos de NCCAs: (a) imagem DMF (imagem DAPI invertida) detectada a partir de
cultura de células de camundongo. A porção esquerda mostra os cromossomos descondensados entrelaçados,
enquanto alguns cromossomos condensados normais estão próximos. (b) Imagem SKY de um genoma caótico
detectado a partir de uma célula de camundongo tratada com Dox. Cada cromossomo normal deve ter uma cor única.
No entanto, para esses cromossomos massivamente reorganizados, existem várias cores detectadas em cada
cromossomo, indicando os múltiplos eventos de quebra e costura cromossômica.
Observe que existem muitos cromossomos extremamente longos. (c) Uma imagem de um núcleo gigante (imagem
DAPI) detectado a partir de células HT-29 cultivadas in situ. Núcleos típicos de tamanho normal estão ao redor
do núcleo gigante. (d) Uma imagem de um aglomerado de células derivadas de um núcleo gigante. Como muitas
dessas células são geradas estocasticamente e exibem diferentes quantidades de DNA, essas células representam
NCCAs quando entram em metáfase. Imagens ao vivo mostram que existem eventos contínuos de divisão/fusão
para células cancerígenas instáveis, sugerindo um novo meio de geração de herança difusa. Reproduzido de
Heng et al. [10]. Sob Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Internacional
104 HH Heng et ai.
durante a crise, todo o genoma tornou-se um novo cromossomo. Claramente, esse tipo de cromossomo
gigante só é observado em estágios anteriores do caos do genoma. É provável que tenham perdido a
competição evolutiva, pois todos os genomas robustos têm cariótipos muito mais simples. Recentemente, um
cromossomo de levedura funcional gigante foi formado ligando 16 cromossomos individuais em conjunto com
a tecnologia de edição de genoma mediada por CRISPR-Cas9 (outro grupo de pesquisa também obteve uma
levedura com apenas 2 cromossomos gigantes usando tecnologia semelhante) [24, 25]. Mesmo que essa
levedura artificial possa crescer em condições de laboratório e exibir características semelhantes em
comparação com seu tipo selvagem parental, a nova célula de levedura com um cromossomo gigante mostrou
incompetência quando co-cultivada com um tipo selvagem e provavelmente será eliminada se prolongada em
cultura. Isso apóia nosso ponto de vista sobre a formação de cromossomos gigantes induzida por drogas em
nossos experimentos.
No entanto, esses genomas transicionais instáveis podem representar um passo importante para o
sucesso da emergência do sistema. Apesar de serem muitas vezes invisíveis, são essenciais para o processo
como um todo.
2.5 Emergência Baseada em Agentes Colaborativos
O estudo da resistência a drogas contra o câncer revelou um fenômeno interessante: enquanto muitos clones
se tornam estáveis exibindo cariótipos clonais após a seleção, alguns clones sobreviventes podem manter
uma população altamente heterogênea por anos de cultura.
Quando a maioria da população celular é altamente dinâmica, a população é estável.
Diferentes explicações podem ser consideradas: existem colaborações poderosas entre essas células
individuais instáveis. É provável que essas células altamente dinâmicas não possam sobreviver por conta
própria, mas são capazes quando colaboram juntas. Se for verdade, então a sobrevivência pode ser
gerenciada através do surgimento de agentes independentes inviáveis.
Também é possível que alguns desses genomas de transição funcionem como colaboradores
agentes ativos necessários para a transição (mais detalhes podem ser encontrados na Seção 3).
Há muitos exemplos que apoiam essa ideia: Heppner e Miller
apontaram que a heterogeneidade da mistura de sublinhas é essencial para a tumorigenicidade. Além
disso, as interações da subpopulação tumoral, influenciando tanto o crescimento quanto a sensibilidade ao
medicamento, resultaram em respostas ao tratamento melhores ou piores do que o esperado [26]. Claramente,
a emergência é diferente em termos de função e previsibilidade dos agentes individuais.
Recentemente, usando o modelo do rato, a observação de Heppner de que o cooper interclonal

ção é essencial para a manutenção do tumor foi confirmado [27].
Em nosso experimento de resistência a drogas, clones isolados não eram viáveis, embora
a população altamente heterogênea estava bem (observação não publicada).
Finalmente, concluiu que a heterogeneidade fenotípica e as diferenças célula a célula na tolerância ao
estresse são propriedades emergentes quando as células cooperam no metabolismo [28].
2.6 Múltiplos Níveis de Heterogeneidade
Para complicar ainda mais a situação, existem vários níveis e vários estágios de heterogeneidade
envolvidos na maioria dos processos biológicos, que inevitavelmente contribuem para muitas
doenças humanas. Recentemente, houve algumas descobertas importantes sobre por que há
uma enorme quantidade de heterogeneidade genômica em sistemas humanos e por que muitas
doenças comuns e complexas são difíceis de curar.
Primeiro. A heterogeneidade é a característica chave para a maioria dos biossistemas com

vantagens na seleção evolutiva. Sistemas com altos níveis de heterogeneidade apresentam alta
resiliência e robustez, bem como capacidade de evolução, embora isso signifique um custo
maior tanto para indivíduos quanto para populações. A heterogeneidade do cariótipo é
especialmente importante para a macroevolução [1, 3, 13]. Além disso, a separação da linha
germinativa e da célula somática permite que a heterogeneidade somática atinja o nível mais
alto. Desde que a linhagem germinativa apresente o mesmo cariótipo, o genoma somático pode
ser drasticamente alterado na entrega da função adaptativa.
Segundo. A base genômica da heterogeneidade foi identificada como herança difusa. Diferente
da herança tradicional, a herança difusa sugere que a maioria dos genes codifica uma variedade
de fenótipos potenciais. A partir dessa gama “difusa” de fenótipos, o respectivo ambiente pode
permitir que o status mais adequado seja “escolhido”. Enquanto isso, uma gama semelhante de
fenótipos potenciais será transmitida aos descendentes e, novamente, os ambientes selecionarão
o fenótipo específico [3, 13, 29].
Esse novo conceito aponta que a mensagem do código genético é bastante difusa, o que serve
de base para a heterogeneidade herdada ou plasticidade fenotípica.
Terceiro. A adaptação celular bem-sucedida requer maior heterogeneidade para lidar com
mudanças ambientais dinâmicas. O aumento da heterogeneidade pode ter grandes vantagens,
particularmente durante o desenvolvimento, envelhecimento, reparo e regeneração. No entanto,
como compensação, a paisagem genômica alterada pode contribuir para doenças [30]. De certa
forma, enquanto a adaptação celular for necessária, as doenças mediadas por variantes
permanecerão [31].
3 Os Desafios da Medicina de Precisão
A medicina de precisão (ou medicina personalizada) refere-se à personalização do tratamento

médico às características individuais de cada paciente. Seguindo uma iniciativa de pesquisa do
governo Obama, a medicina de precisão tornou-se um termo popular [32].
A medicina de precisão representa uma das maiores promessas desde o projeto original do
genoma humano (que foi concluído há 15 anos), bem como o atual projeto do genoma do câncer
(é por isso que o objetivo de curto prazo da iniciativa do governo dos EUA se concentra na
medicina de precisão no câncer pesquisar). Apesar do fato de que a medicina de precisão foi
projetada para combinar diferentes abordagens, incluindo a
106 HH Heng et ai.
perfis de genes, ambientes e estilos de vida das pessoas, e devido à popularidade das atuais
várias tecnologias -ômicas, o perfil genômico tornou-se a prioridade.
O raciocínio parece bastante simples:
• Existe uma forte correlação entre genótipo e fenótipo. Como os fatores ambientais são muito
diversos e difíceis de controlar em uma população humana, o acesso a informações
genotípicas é mais confiável e prático.
• Embora muitas mutações genéticas tenham sido identificadas até agora, ao sequenciar muitos
pacientes com câncer, a lista de mutações genéticas chave será identificada. • O
sequenciamento e outros esforços fornecerão perfis genômicos de precisão e causas moleculares
para cada paciente, incluindo vias específicas do câncer, o que oferece alvos moleculares
individualizados para benefício médico.
Os dados maciços de sequenciamento do genoma do câncer já estão disponíveis.

Surpreendentemente, ele desafia a lógica original do projeto genoma do câncer.
• As mutações do driver comum antecipadas não podem ser identificadas na maioria dos
pacientes com câncer. Na verdade, existem muitas mutações genéticas mais diversas que
não são compartilhadas entre os pacientes, e a maioria das mutações genéticas identificadas
não faz sentido com base na teoria atual da mutação genética do câncer.
• Há um alto nível de alterações cromossômicas e alterações epigenéticas. Os múltiplos níveis
de heterogeneidade genômica são impressionantes. • A paisagem genômica é muitas vezes
única, mesmo entre diferentes porções do mesmo tumor, sem contar a heterogeneidade entre
diferentes pacientes. • A paisagem genômica é altamente dinâmica. Quando alvo de
tratamento molecular personalizado, uma nova paisagem genômica surgirá para substituir a
anterior, com alvos alterados.
Claramente, focar apenas em um instantâneo de uma mutação genética não é muito útil para
prever a tendência da evolução do câncer. Monitorar a heterogeneidade geral e a estabilidade
do sistema, bem como distinguir as fases de evolução do câncer (fase micro ou macrocelular), é
de maior importância. Por exemplo, vários estudos ilustraram o poder de usar a instabilidade do
genoma (CIN) para prever resultados clínicos, o que é mais confiável do que usar perfis de
mutação genética. Isso levanta algumas questões importantes para a medicina de precisão:
• Qual nível genômico devemos monitorar e que tipos de biomarcadores (mutações genéticas,
vias moleculares ou comportamentos de sistemas mediados por instabilidade) devemos
desenvolver? • Como lidamos com o conceito de heterogeneidade? • Conhecendo o aspecto
da herança difusa, deve-se dar mais atenção aos fatores ambientais?
• Como integramos as restrições do sistema no gerenciamento de doenças? • E

como aplicamos a medicina molecular no contexto da medicina holística?
Muitos médicos e pesquisadores começaram a estudar essas questões através das lentes de
sistemas complexos e adaptativos antes da era da medicina de precisão [5, 33-35 ]. Uma vez
que vários níveis de heterogeneidade genômica são as principais características de muitos
doenças como o câncer, estudar como a heterogeneidade genômica/epigenética contribui para o surgimento é
de extrema importância. Nossas análises desta questão beneficiarão diretamente nossa compreensão da
medicina de precisão em termos de seus objetivos e limitações.
Espera-se que, conhecendo as limitações da caracterização de agentes de nível inferior, especialmente com
um alto nível de heterogeneidade envolvido, a medicina de precisão ajuste seus objetivos e estratégias
concentrando-se mais na medicina holística, pois monitorar a dinâmica do sistema e medir a heterogeneidade
do sistema não apenas simplificará o processo, mas também proporcionam maiores benefícios para os
pacientes.
Agradecimentos Este capítulo faz parte de uma série de estudos intitulada “Os mecanismos da célula somática
e da evolução do organismo”.
Embora a promessa da medicina de precisão tenha gerado entusiasmo e altas expectativas, existem desafios
para algumas premissas-chave nas quais o conceito se baseia. Como as doenças mais comuns e complexas
pertencem a sistemas adaptativos onde a herança difusa interage com o ambiente dinâmico durante a evolução
não linear das células somáticas, tanto a progressão da doença quanto a resposta ao tratamento são menos
previsíveis se baseadas apenas na precisão dos perfis genéticos. Embora cada vez mais vozes tenham
expressado suas preocupações com essa abordagem neo-reducionista (redução baseada em big data), poucos
estudaram diretamente as limitações conceituais da medicina de precisão.
Neste capítulo, focamos na relação entre bio-heterogeneidade e propriedades emergentes, um assunto crucial
para entender por que o direcionamento de agentes de nível inferior (genes e vias) fornece resultados
insatisfatórios em níveis mais altos desse sistema, como desfechos clínicos, que é praticamente o objetivo final.
Tais análises ilustram que interações dinâmicas de heterogeneidade em agentes de nível inferior levam à
imprevisibilidade de sistemas adaptativos complexos. Como resultado, múltiplos processos evolutivos mediados
por heterogeneidade genômica induzidos pelo estresse apresentam os maiores desafios para a medicina de
precisão.

casa • Múltiplos níveis de bio-heterogeneidade impactam as propriedades emergentes. •
A heterogeneidade é o fator chave que complica os objetivos de precisão
medicamento.
• Mais estudos são necessários para ilustrar a relação entre hetero

geneidade e comportamentos do sistema emergente.
108 HH Heng et ai.
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Parte III
Assistência médica
O Quarteto do Sistema de Saúde: Quatro Básicos

Sistemas - Curar, Cuidar, Curar e
Acordo—Promover a Coprodução de
Saúde sustentada
Jan van der Kamp e Thomas Plochg
1. Introdução
O desenvolvimento da vida na Terra foi um processo emergente, que é chamado de evolução.

Se a evolução é o processo natural de desenvolvimento, devemos nos perguntar como podemos
aproveitar as propriedades emergentes para políticas e práticas de saúde.
A teoria dos sistemas adaptativos complexos (CAS) fornece ferramentas para entender as
características dessa questão.
Há milhões de anos a vida começou, desenvolveu-se e sustentou-se sem intervenções
humanas. Foi apenas nos últimos 200 anos, com Semmelweis visto como um dos fundadores,
que as ciências médicas foram desenvolvidas, concentrando-se principalmente na patologia e
na cura. É curioso que quase ao mesmo tempo Darwin lançou a teoria da evolução; no entanto,
a medicina quase não aprendeu nada com isso para uso nas ciências da saúde, enquanto a
evolução resultou nas características de crescimento, manutenção e recuperação.
Nossas observações exigem que pensemos em como aproveitar as características

intrínsecas da saúde, em particular nossas capacidades de autocura, de volta ao sistema de saúde.
O apoio positivo das características biológicas, mentais e comportamentais está rapidamente
ganhando importância para restaurar a saúde e tornar os sistemas de saúde sustentáveis.
Uma melhor percepção do possível uso do potencial de autocura dos seres humanos pode
facilitar o surgimento de uma abordagem mais ecológica da saúde e dos cuidados de saúde.
Assim como o vento e o sol podem nos ajudar na transição energética, a energia da vida e o
bem-estar são fontes importantes para sustentar a saúde. Utilizar recursos sem usar
J. van der Kamp )

(Health Systems Innovations, Blaricum, Holanda e-
mail: kampjan@ziggo.nl
T. Plochg
Federação Holandesa de Saúde Pública, Amersfoort, Holanda e-
mail: t.plochg@nphf.nl

JP Sturmberg (ed.), Embracing Complexity in Health,
https://doi.org/10.1007/978-3-030-10940-0_7
114 J. van der Kamp e T. Plochg
- a abordagem principal da gestão ecológica - é a base para uma abordagem ecológica da

saúde e, como consequência, a sustentabilidade dos sistemas de saúde. Essa ideia ressoa com
o apelo à adaptação do pensamento sistêmico na saúde pública [1], nas ciências médicas (por
exemplo , [2, 3]) e na formulação de políticas mais gerais [4].
Vida, saúde, evolução, biologia, neurologia, comportamento, sistemas sociais, cultura,

economia, gestão, organização e comunicação, entre outros, são normalmente estudados
procurando isolar relações causa-resposta.
Quando os agentes em um sistema aberto são sensíveis a influências externas e interagem
uns com os outros ao longo do tempo, os relacionamentos se tornam complexos e este é
tipicamente o caso em questões de saúde e doença. Por exemplo, Friel et al. [5] mostraram que
o comportamento alimentar dos moradores do bairro pode depender da disponibilidade local de
escolhas alimentares saudáveis, enquanto a escolha dos alimentos disponíveis nas lojas
depende do comportamento de compra das mesmas pessoas. Em um sistema adaptativo
complexo (CAS), a já mencionada interação (ou feedback loop) entre os agentes ao longo do
tempo faz com que os agentes adotem novas propriedades, ou seja, os sistemas tornam-se
emergentes. Essa maneira de pensar ajuda a distinguir entre os aspectos multidimensionais da
saúde e suas representações unidimensionais na doença, o que é crucial para avançar nossa
compreensão da saúde e da doença.
Assim, o termo “sistema adaptativo complexo” refere-se a um sistema que surge ao longo
do tempo em uma forma coerente, e se adapta e se organiza sem que nenhuma entidade
singular o gerencie ou controle deliberadamente [6]. Essas relações complexas podem ser
vistas em todos os níveis e escalas possíveis: política global, nacional e local, o sistema de
saúde, duas ou mais pessoas lidando uma com a outra, uma pessoa lidando com sua saúde
(problemas de saúde), o sistema imunológico , homeostase, o funcionamento de uma célula e
muito mais. Sistemas e dimensionamento no CAS são processos dinâmicos auto-organizados
e auto-equilibrados de baixo para cima, adaptativos em todos os níveis de escala. A
adaptabilidade resulta em desenvolvimentos positivos ao criar condições que nutrem, desafiam
e apoiam.
A modelagem é uma ferramenta poderosa para entender os agentes e suas possíveis
interações dentro de um CAS. Compreender o comportamento atual de um CAS permite
desenvolver diferentes cenários alterando as configurações ou interações dos agentes e avaliar
essas mudanças no sistema como um todo. A comparação de diferentes cenários permite
encontrar padrões de mudança de sistema bem-sucedida. É o meio de entender a “prática
emergente” [1].
O objetivo central deste capítulo é que é necessário aplicar os entendimentos da CAS à
saúde humana, medicina, saúde pública e sistemas de saúde para entender melhor os
processos de saúde e doença e, em última análise, ajudará a melhorar o funcionamento de
nossos sistemas de saúde. Não obstante os principais cientistas da saúde defenderam a CAS
na pesquisa em saúde (por exemplo , [2, 3, 7]); no entanto, as consequências do conhecimento
de saúde baseado em CAS para o funcionamento da medicina e dos cuidados de saúde em
geral permanecem pouco compreendidas. Pensar em termos de CAS exigirá repensar os
sistemas de saúde dominados pela cura e pelo cuidado. Argumentaremos que ele será o motor
de um chamado sistema de apoio à cura e à negociação que complementa os existentes de
cura e cuidado: o quarteto de sistemas de saúde.
O Quarteto do Sistema de Saúde 115
2 Saúde Humana como CAS
Cuidemos de um ser humano de uma maneira diferente do habitual. A pessoa está

familiarizada com os diferentes níveis da estrutura do corpo humano, como o nível molecular,
o nível celular, o nível do sistema de órgãos, o nível humano como um todo e o contexto em
que a pessoa reside, todos os quais influenciam sua saúde . Normalmente, estamos cuidando
de relações horizontais dentro desses níveis, como células em um tecido (por exemplo,
células do sistema imunológico). Só recentemente começamos a cuidar dos processos entre
os diferentes níveis – como eles estão inter-relacionados. A Figura 1 fornece uma visão geral
esquemática simplificada de como a saúde humana funciona como um todo em diferentes
níveis. Neste modelo, cinco níveis horizontais são usados – molécula, célula, sistema/órgão
funcional, homem e contexto/ambiente. Esses níveis são funcionalmente integrados verticalmente.
O núcleo do sistema consiste em agentes moleculares que criam os sistemas funcionais
ao redor da célula e garantem a homeostase. Em torno do sistema funcional das células e
do homem como um todo surge o sistema vivo ou vida. O homem que vive em seu contexto
e sistemas inter-relacionados resulta em bem-estar. Homeostase, vida e bem-estar, juntos
formando o biótopo humano - um sistema dinâmico. Enquanto os níveis de componentes se
comportam como agentes adaptativos, trabalhando juntos eles acarretam o complexo sistema
adaptativo de saúde.
Pode ser útil ver a saúde de um ser humano como um CAS para poder melhorar sua
saúde? Recentemente, um estudo publicado sobre obesidade mostrou uma relação entre o
conteúdo de gordura celular (nível celular), exercício, ingestão de alimentos e taxas individuais
de metabolismo (nível do sistema funcional) e o microbioma e a expressão gênica (nível
molecular) no bem-estar [8, 9]. Este estudo demonstrou que a mudança metabólica ocorreu dentro de
Ecossistema Humano
modelo reduzido
Ambiente de contexto
Cara Bem-estar
Sistema/órgão de função
Vida
Célula
Homeostase
Molécula
Fig. 1 O ecossistema humano é integrado horizontal e verticalmente

crianças fisicamente ativas resultando na formação de gordura marrom facilmente queimável

em vez de gordura branca estrutural, metabolicamente inativa. Mudanças focadas apenas
em um fator sem levar em conta os outros, esse fator teve pouco impacto no controle geral
do peso. Os autores concluíram que o insight da teoria dos sistemas auto-organizados pode
ser útil para resolver o problema da obesidade.
Dentro dessa teoria, todos os diferentes fatores e suas inter-relações se comportam
como agentes e são adaptativos. Como tal, o problema da obesidade pode ser abordado
como um problema CAS - incluindo todos os fatores identificáveis em um modelo de sistema
pode identificar quais são dominantes e quais são mais fáceis de influenciar para reduzir o
excesso de peso e ajudar a manter um peso normal estável. Então, o objetivo não é mais
combater a obesidade como fator de risco, mas criar um sistema que mantenha o peso
corporal ideal. Pode ser que melhorar o auto-respeito e o bem-estar sejam a chave para a
maioria das pessoas, enquanto as poucas com um “metabolismo preguiçoso” ou uma
“expressão genética desfavorável” requerem tratamentos mais específicos. O comportamento
no sistema de “bem-estar” desempenhará um papel importante como condutor dos sistemas
subjacentes [10]. Vejamos a seguir o papel da atuação e adaptação do comportamento
humano e do bem-estar na CAS.
2.1 O Papel Humano Evolutivo
Durante a Conferência de Alma Ata da OMS (1978), um dos pontos de virada na política de
saúde foi o reconhecimento do papel do ser humano no sistema de saúde. Deixando de ser
apenas um objeto que exige abordagens de boas práticas, a atenção se deslocou para sua
participação no sistema de saúde. Na Declaração de Alma Ata, essa participação dizia
respeito principalmente ao papel emancipatório advindo da democratização do sistema –
participação ativa na atenção à saúde, reconhecendo que a saúde é um direito humano e
a importância do cuidado leigo para a saúde, o bem-estar e a sustentabilidade do sistema .
Dez anos depois, durante a Conferência da OMS em Adelaide sobre Políticas Públicas
Saudáveis (Recomendações de Adelaide [11]), o Diretor-Geral Mahler sublinhou a
importância da participação, mencionando a parábola da galinha e do porco discutindo uma
joint venture para iniciar uma fábrica de presunto e ovo restaurante. O porco de repente
percebeu um problema e disse à galinha: “para você é apenas participação, mas para mim
será envolvimento total”. Os seres humanos estão constantemente envolvidos em sua
saúde respondendo às suas experiências biológicas, emocionais, cognitivas e
comportamentais [12, 13].
Naquela época, havia uma forte crença de que alcançar a melhor saúde possível seria
alcançado através da identificação de condições de doença e que o sistema de saúde
fornecesse os serviços necessários para controlá-las ou curá-las. Nessa visão, as pessoas
com problemas de saúde eram vistas principalmente como vítimas de seus sistemas
biológicos que falharam. Os formuladores de políticas de saúde foram deixados para trás –
o movimento de emancipação pegou e as pessoas estavam dispostas e capazes de
administrar suas próprias vidas. Nada mudou muito; em 2018, ainda temos problemas
éticos relacionados à tensão da política ser responsável por proteger a saúde humana o
máximo possível e, ao mesmo tempo, reconhecer a importância de os indivíduos terem o
direito de tomar – embora às vezes pobres – decisões por si mesmos. O respeito ao direito humano à saúd
as pessoas têm o direito de serem protegidas, bem como de serem respeitadas em sua autonomia.
Reconhecer essa dualidade pode ajudar a preencher a lacuna entre os dois lados com uma mente
aberta.
Trinta anos atrás, o comportamento humano era visto principalmente por meio de olhos médicos
— via-se principalmente o que estava acontecendo de errado. A relação entre comportamento e
condições/doenças tornou-se uma área de fazer e não fazer. Este é um impedimento para
reconhecer “o espírito humano” como um recurso positivo para a saúde. A mudança na valorização
pode ser exemplificada em relação ao esporte - inicialmente, o esporte era altamente suspeito de
ser um potencial causador de lesões, mas hoje reconhecemos a importância do esporte como um
recurso para a saúde mesmo naqueles com condições graves e incapacitantes e os frágeis .
A valorização positiva do comportamento humano merece mais atenção. Basicamente, os

humanos são competentes para gerenciar suas próprias vidas, incluindo sua saúde. Através de
seu envolvimento essencial, eles são parceiros naturais; as pessoas não são mais apenas
“consumidoras de serviços de saúde”, mas devem ser vistas cada vez mais como “coprodutoras de
sua própria saúde”. Pessoas autodeterminadas desenvolvem seu comprometimento e habilidades
para se tornarem o mais independentes possível. Não pelo menos isso é facilitado pela digitalização
da sociedade, manifestada em informações baseadas na web, aplicativos de e-saúde e mídias
sociais. Assim, capacitar a competência das pessoas é um objetivo importante.
2.2 Competência
É claro que nem todos são igualmente competentes na gestão da própria saúde [14]. E mesmo
quando o são, está longe de ser evidente que as pessoas administrarão sua própria saúde em um
contexto social que as incita a se comportar de forma insalubre. A partir de sua competência
existente, a maioria das pessoas pode melhorar suas habilidades, autoconfiança e compromisso
de cuidar de si mesmas. No entanto, também existem grupos que precisarão de abordagens mais
específicas para envolvê-los em seus próprios cuidados de saúde.
A Figura 2 retrata as possíveis combinações de níveis/falta de comprometimento e habilidades
disponíveis, a interseção entre os dois indica o nível de competência para o autocuidado [14]. O
fortalecimento da competência de autocuidado varia para cada um dos quatro segmentos:
1. As pessoas, com um nível normal de competências e empenho (segmento 1), podem manter/
aumentar a sua competência mantendo/aumentando o seu empenho e as competências
disponíveis para o autocuidado.
2. Pessoas comprometidas, mas com falta de habilidades e incapacidade de desenvolvê-las,
precisarão de serviços adicionais (individuais) (segmento 2). Muitos adolescentes pertencem a
este grupo.
3. Pessoas sem as habilidades nem o compromisso de cuidar de sua própria saúde (segmento 3)
precisarão de ajuda individualizada especial para aumentar suas habilidades e
Fig. 2 Melhorar a competência em saúde das pessoas
compromisso com o autocuidado. Esse grupo geralmente tem “múltiplos problemas –

congênitos e/ou adquiridos”.
4. As pessoas que têm as habilidades, mas não o compromisso de cuidar de sua própria
saúde (segmento 4), precisarão de ajuda profissional para mudar suas atitudes em direção
a um equilíbrio mais adequado entre as expectativas de saúde pessoais e profissionais.
Apresentam o comportamento típico de “carona”, ou seja, exigem que os profissionais de
saúde e a sociedade venham em seu socorro e resolvam suas doenças sempre que elas
ocorrerem.
3 Uma Nova Era nos Cuidados de Saúde
Se as pessoas são consideradas competentes para gerir a sua própria saúde, os serviços de
saúde precisam de se adaptar em conformidade, abrindo todo um leque de intervenções de
saúde inovadoras. A forma tradicional de os profissionais de saúde prestarem serviços de
cura e cuidados e os pacientes que consomem esses serviços não se encaixam mais. Pessoas
e/ou pacientes coproduzem sua própria saúde, estando ativamente envolvidos em seu próprio
tratamento, o que exigiria a transformação da expertise dos profissionais e, em última
instância, da natureza das intervenções empregadas [15].
Este último ponto pode ser ilustrado pelo manejo da claudicação intermitente.
Tradicionalmente, esta era uma escolha entre cirurgia e angioplastia. Atualmente, os exercícios
de caminhada são a abordagem preferida, estimulando a produção de colaterais resultando
na reversão dos sintomas [16]. Ambos, intervenções cirúrgicas e exercícios simples de
caminhada têm um aspecto em comum – ambos alcançam a recuperação. Enquanto o
primeiro é “high-tech” e exige cirurgiões altamente treinados, o segundo é “low-tech” e exige
apenas comprometimento, além de pressões das redes sociais, positivas ou negativas, para
“coproduzir a própria recuperação” .
Da mesma forma, estão surgindo evidências de que o tratamento do diabetes não dependente de
insulina (tipo 2) pela modificação do estilo de vida pode alcançar a recuperação completa na maioria dos
pacientes [17]. Por fim, a fisioterapia atinge a resolução da dor lombar na maioria dos pacientes, e os
fisioterapeutas que ensinam programas de exercícios específicos para o paciente podem prevenir a
maioria das recorrências [18].
Facilitar as condições de cura, com ou sem recuperação total, requer um sistema de apoio
profissional. Além do cuidado profissional, as pessoas ajudam a si mesmas e umas às outras aprendendo
a lidar (lidar) e se recuperar (curar) ou a se adaptar à deficiência (lidar). Encontrar um equilíbrio entre
dependência relativa e independência é um processo contínuo; no entanto, as habilidades para expor
os pacientes às possibilidades de cura e tratamento permanecem subdesenvolvidas. Este último pede
atenção – especialmente devido à insustentabilidade da maioria dos sistemas de saúde em todo o
mundo. Quando as pessoas puderem confiar melhor em si mesmas e se manterem mais em forma,
consumirão menos serviços de cura e cuidados.
4 O Quarteto do Sistema de Saúde
Dada a relevância e urgência de curar e lidar, agora é oportuno explorar e operacionalizar as relações e
interações com os sistemas de cura e cuidados liderados por profissionais. Estes últimos são bem
descritos na literatura. Em sua forma mais simples, conceituamos cura como intervenções causais
conduzidas por profissionais visando a recuperação total de um problema, por exemplo, redução e
fixação de uma perna quebrada. O sistema de cuidados envolve serviços liderados por profissionais que
visam o cuidado de pessoas em recuperação de intervenções curativas ou para as quais a cura não é
mais possível para superar um problema, por exemplo, enfermagem domiciliar, terapia de corrida ou
apoio às atividades da vida diária.
Por outro lado, a prevenção pode envolver intervenções lideradas por profissionais para remover ou
aliviar fatores de risco que têm o potencial de resultar em doenças que exigem cura e intervenções no
sistema de cuidados.
A cura e o cuidado conduzidos por profissionais são desenvolvidos com base em metodologias
científicas e estão continuamente em desenvolvimento. As intervenções são descobertas por relações
causais e significância estatística. A direção da ação é causal (Fig. 3).
Os sistemas de cura e negociação conduzidos por pessoas são de natureza muito diferente. De
acordo com o pensamento da ciência da complexidade, ambos podem ser considerados auto-
organizados. Os processos de co-evolução dentro desses sistemas podem resultar em crescimento,
desenvolvimento, aprendizado, resiliência e recuperação. Os resultados desejados são mais difíceis de
alcançar do que aqueles dentro dos sistemas de cura e cuidados. Com base nos princípios de sistemas
adaptativos complexos, heal e deal são autônomos, sensíveis às condições iniciais e atratores. Uma
melhor compreensão das “causas dinâmicas” das condições de cura e negociação é crucial para permitir
que os profissionais de saúde orientem os pacientes em direção aos resultados desejados.
A prestação de serviços relacionais incorporando feedback positivo beneficiará a maioria dos

pacientes, permitindo-lhes atuar como coprodutores de saúde. Aqui,
Fig. 3 O quarteto do sistema

de saúde O Quarteto do Sistema de Saúde
um sistema funcional de coprodução
Objetivos Objetivos
Mira
principais secundários
Agentes
Profissional
cura Cuidado
Pessoal acordo
curar
profissionais de saúde e pacientes se comportam como agentes adaptativos, e o foco, portanto, é

compreender melhor suas interações e seus potenciais emergentes. Dito de outra forma, como
podemos – como profissionais de saúde – mobilizar o enorme potencial de propriedades biológicas
e mentais inerentes a cada indivíduo para aumentar “sua capacidade de adaptação e autogestão” [19]?
Ambas as condições agudas e limitadas no tempo, bem como doenças crônicas, podem ser
estudadas dentro deste modelo. Mais importante ainda, fornece a base conceitual para mudar o
foco para a saúde e não para a doença, como uma alavanca fundamental para sistemas de saúde
mais sustentáveis e sociedades mais saudáveis em geral. O treinamento e a capacitação de
profissionais de apoio ajudarão os pacientes a usar melhor suas habilidades de cura e negociação
e a se tornarem mais saudáveis, além de aliviar as pressões atuais em nossos sistemas de saúde.
Prestar atenção à dinâmica da prestação de cuidados de saúde no âmbito do Quarteto da
Saúde tem implicações em toda a sociedade – alcançará uma saúde melhor e reduzirá a carga de
cuidados para os profissionais de saúde e tornará os sistemas de saúde mais eficazes, mais
eficientes e também mais sustentáveis .
Para ilustrar esse ponto, considere uma pessoa que sofreu um acidente de carro. O cirurgião
pode curar as fraturas e permitir que o paciente deixe suas feridas cicatrizarem. Os serviços de
reabilitação prestam cuidados durante a fase de recuperação, mas o paciente tem que lidar com as
consequências contínuas, como a necessidade de se adaptar a uma perna rígida. O paciente torna-
se independente novamente depois de lidar com seu choque físico e mental - só então ele conseguiu
se curar como pessoa.
Até agora, a intervenção dos profissionais de saúde concentra-se predominantemente na cura
física, cuidados e recuperação. Dar maior atenção à participação pessoal no cuidado e desenvolver
maiores capacidades de enfrentamento ao lidar com a doença da pessoa permite o surgimento de
uma verdadeira cura. Tornar esse processo explícito permitirá que a pessoa melhore sua
recuperação.
5 Discussão
As ideias delineadas no Quarteto da Saúde não serão concretizadas da noite para o dia. Eles
resultarão do estudo de possibilidades que parecem alcançáveis. Isso pode ser visto como
“observação de tendências”, ou seja, colocar um ponto no horizonte para orientação orientando a
direção para a busca de soluções. A realidade é que o progresso só pode ser feito passo a passo.
Consideramos importantes as iniciativas que se concentram no bem-estar, na saúde positiva e nas
abordagens sistêmicas que promovem o desenvolvimento da saúde pessoal.
O foco no crescimento pessoal pode mostrar mais sucesso e sustentabilidade para a saúde do que
– ainda prevalecentes – abordagens de mudança de comportamento baseadas em “fazer e não fazer”.
No entanto, sempre haverá casos específicos para exigir que um paciente mude suas atitudes e
abordagem de seu cuidado.
Os processos dinâmicos entre comportamento, mente e biologia estão em constante evolução,
de preferência de forma que se reforcem mutuamente. O apoio positivo dos profissionais de saúde
potencializará essas dinâmicas de forma positiva e refletirá o nível relacional humano para a
autossustentabilidade.
A aprendizagem adaptativa e auto-organizada torna possível o crescimento. As relações na figura
mostram os processos em evolução que – esperamos – serão reconhecidos por profissionais e
formuladores de políticas no devido tempo, pois são requisitos para manter o sistema de saúde
acessível. Apenas a consciência se esforça para um ajuste. Pense em um quarteto de cordas – a
beleza emerge da auto-organização co-adaptativa.
A produção de intervenções profissionais pode levar a resultados sustentáveis pela cooperação
positiva entre comportamento, biologia e mente entre as pessoas coprodutoras. Esta cooperação
positiva tornar-se-á cada vez mais importante para tornar os sistemas de saúde eficazes e
sustentáveis. Na Holanda, vemos desenvolvimentos positivos exemplificados por “Buurtzorg”,
“Institute for Positive Health”, “Immunowell” e a descrição dinâmica de “Saúde como a capacidade de
adaptação e autogestão”. A sinergia auto-organizada co-adaptativa está prometendo uma saúde
melhor e a sustentabilidade do sistema de saúde.
Neste artigo, o bem-estar e o comportamento foram o foco. Como próximo passo, queremos
incluir a saúde mental, a saúde biológica e o meio ambiente neste quadro.
Acreditamos que isso não apenas sustentará a saúde pessoal, mas também terá o potencial de
substituir o cuidado profissional por autocuidado e crescimento pessoal.
Esse resultado pode ser esperado quando os profissionais de saúde não apenas fornecem as
melhores intervenções curativas possíveis, mas simultaneamente atuam como agentes de mudança
para facilitar a cura de seus pacientes. Como parte de um sistema onde a autoconfiança e a
competência podem crescer, pode-se esperar a substituição entre o profissional e o autocuidado.
6. conclusões
A capacidade natural de cura e a capacidade de adaptação e autogestão das pessoas devem ter um
destaque muito maior no sistema de saúde. As iniciativas para isso merecem atenção sistemática
em pesquisa, política e prática. Dado que
as funções curam, cuidam, curam e lidam, sendo parcialmente independentes, quando atuando
em conjunto podem fornecer valor agregado (emergência) ao cuidado ao paciente e à
organização do sistema de saúde – o Quarteto do Sistema de Saúde oferece uma estrutura
coerente para tal esforço. Na prática, uma contribuição relativa das quatro funções deve
sempre ser considerada e precisa ser ajustada no decorrer de um tratamento. A promessa é
que alivie as pressões sobre os sistemas de saúde, pois as pessoas usarão melhor suas
próprias habilidades, levando a menos uso de saúde e, assim, contribuindo para o imperativo
de tornar nossos sistemas de saúde mais centrados na pessoa, equitativos e sustentáveis [20] .
Agradecimentos Os autores agradecem os úteis comentários e edições de Joachim Sturmberg

em versões anteriores deste capítulo.
O capítulo propõe a justaposição de “curar e lidar” ao lado do foco existente de “curar e cuidar”
dos sistemas de saúde. Em sua simplicidade, unifica as principais dinâmicas dentro da política
de saúde para a sustentabilidade futura dos cuidados de saúde: (1) o foco na prevenção e
promoção da saúde, (2) abordagens mais integradas e holísticas da saúde e da doença e (3)
o empoderamento das pessoas e pacientes.
Mensagem para levar

para casa • O foco Cure and Care do sistema de saúde pode cooperar com a agência
das pessoas para lidar com suas dinâmicas biológicas e mentais para curar. • As
interações de Cure, Care, Deal e Heal estão no centro do Quarteto de Sistemas de
Saúde, uma estrutura para formar uma base simples para as abordagens
transdisciplinares complexas para alcançar a “saúde”. • Abre uma nova perspectiva
para uma política de saúde sustentável, organização do sistema de saúde e práxis de
saúde. • Os poderes emergentes intrínsecos da vida e do bem-estar têm um enorme
potencial para orientar o redesenho do sistema de saúde.
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saúde em constante mudança. BMC Med. 2009;7:64. Disponível em : https://bmcmedicine.biomedcentral.com/
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16. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA; Fowkes FEm nome do Grupo de Trabalho TASC II.
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67
17. Battjes-Fries MCE, Patijn ON, Voshol PJ. Segundo programa do grupo de relatórios provisórios Keer
Diabetes-Om. Instituto Louis Bolk. Dezembro de 2017 [em holandês]
18. Foster NE, Anema JR, Cherkin D, Chou R, Cohen SP, Gross DP, et al.; Grupo de Trabalho da Série de Dor Lombar
da Lancet. Prevenção e tratamento da dor lombar: evidências, desafios e direções promissoras. Lancet
2018;391(10137):2368–83
19. Huber M, Knottnerus JA, Green L, Horst HVD, Jadad AR, Kromhout D, et al. Como devemos definir saúde? Br Med
J. 2011;343:d4163 20. Sturmberg JP. Redesenho do sistema de saúde. Como tornar os cuidados de saúde
centrados na pessoa, equitativos e sustentáveis. Cham: Springer; 2017
Humanos e Big Data: Nova Esperança?

Aproveitando o poder da análise de dados
centrada na pessoa
Carmel Martin, Keith Stockman e Joachim P. Sturmberg
De acordo com o Oxford English Dictionary, o termo 'Big Data' foi usado pela primeira vez em 1941
para descrever o que agora é popularmente conhecido como a explosão da informação [1]. E há
grandes esperanças de que o Big Data possa melhorar o que fazemos, conforme exemplificado por
estas duas citações:
Escondido nesses montes de dados está o conhecimento que pode mudar a vida de um paciente
ou mudar o mundo. — Atul Butte, Stanford School of Medicine
O objetivo é transformar dados em informações e informações em insights. — Carly Fiorina, CEO
Big Data é um termo usado para abranger os sistemas de informação em expansão, incluindo
a 'internet das coisas' que estão cada vez mais difundidos na sociedade internacionalmente.
Embora muitas ideias estejam vinculadas sob este termo abrangente, os principais temas incluem
os 'três V's' - Volume (grandes quantidades de dados), Variedade (heterogeneidade significativa no
tipo de dados disponíveis no conjunto) e Velocidade (velocidade com que um cientista de dados ou
usuário pode acessar e analisar os dados) [2]. Definida como tal, a assistência à saúde tornou-se
um dos principais usuários emergentes de 'big data'.
Big Data pode criar grandes oportunidades e grandes desafios para os serviços de saúde. Para
fazer sentido, os dados devem ser traduzidos em informações que informem a natureza pessoal dos
cuidados de saúde e a heterogeneidade individual de
C. Martin )
(Departamento de Medicina, Enfermagem e Saúde Afins, Monash University e Monash Health, Clayton,
VIC, Austrália
K. Stockman
Operations Research and Projects, General Medicine Program, Monash Health, Clayton, VIC,
Austrália e-mail: Keith.Stockman@monashhealth.org
Escola de
Medicina e Saúde Pública JP Sturmberg, Universidade de Newcastle, Wamberal, NSW, Austrália
Sociedade Internacional de Sistemas e Ciências da Complexidade para a Saúde, Waitsfield, VT, EUA

Sturmberg (ed.), Abraçando a Complexidade na Saúde,
https://doi.org/10.1007/978-3-030-10940-0_8
126 C. Martin et ai.
dinâmica da doença e capacidade de resposta às intervenções da doença [3]. A ciência de dados concentra-
se predominantemente na metrificação da saúde humana e nas ciências biomédicas ou naturais,
particularmente em cardiologia clínica e neurociência com seus objetivos orientados para a doença [4].
Vastos dados genômicos de pacientes prometem fornecer medicamentos personalizados ainda melhores.
A 'internet das coisas' e o 'eu quantificado', juntamente com as coletas de dados do sistema de saúde,
apresentam um tsunami de dados que oferece grandes desafios para análise e criação de sentido. O setor
de TI é pressionado a fornecer infraestruturas de processamento, rede e banco de dados capazes de lidar
com os volumes de dados e a variedade de informações com rapidez suficiente para a tomada de decisões
em tempo real.
Embora esse Big Data possa ser gerenciável, é útil ou necessário? Há uma tendência de associar Big
Data com técnicas de mineração de dados para abranger todas as facetas possíveis da existência humana
para identificar padrões. Pesquisadores e cientistas, no entanto, ainda precisam fazer perguntas críticas:
• Qual é a natureza dos sistemas de atendimento centrados no ser humano no contexto de Big Data?
• Como os dados podem refletir e influenciar a saúde pessoal individual? • Quais são as implicações?
Muitos sustentam que Big Data nos cuidados de saúde criará melhores resultados de saúde e conterá
custos [5]. Por outro lado, tem havido muita preocupação histórica e contemporânea com a utilidade do Big
Data, como afirma Tilly: “os investigadores tendem a perder sua inteligência, graça e senso de proporção
na busca de resultados estatísticos, que nenhum dos as grandes questões, na verdade, renderam ao
concussão das pessoas de big data” [6]. Alternativamente, há preocupações sobre privacidade e como a
análise de big data pode ser usada para fins lucrativos, vigilância ou outros fins nefastos.
Cada vez mais, o público está levantando preocupações sobre privacidade, confidencialidade e controle
de dados pessoais compartilhados com potencial para 'inferências intrusivas'. Por outro lado, a indústria
de TI e outras organizações estão adquirindo 'big data' furtivamente com pouco escrutínio para vários
propósitos além de melhorar a qualidade de vida ou saúde [7].
Este capítulo explora a análise de dados em cuidados de saúde centrados no ser humano e ciência em
internações potencialmente evitáveis.
1 Modelando Jornadas de Saúde
Este trabalho situa-se no contexto da prevenção de internações evitáveis.

Os pacientes classificados como 'casos de hospitalização evitáveis' são, por um lado, uma coorte vulnerável
de pessoas mal gerenciadas, doenças crônicas intratáveis, como insuficiência cardíaca e DPOC e
fragilidade, e, por outro, um problema para os hospitais em termos de incapacidade de lidar com suas
necessidades e ineficiência de custos sem piorar as pessoas [8]. A grande questão é como fornecer
cuidados antecipados que atendam primeiro às necessidades dessa coorte e, em segundo lugar, apliquem
recursos limitados de maneira mais custo-efetiva.
Humanos e Big Data: Nova Esperança? 127
1.1 A Necessidade de um Modelo
Frames são as estruturas mentais que moldam a forma como vemos o mundo [9]. Teorias, fatos,
dados e modelos só têm significado no contexto de seu enquadramento. A maioria dos dados
coletados para fins de assistência à saúde tem algum tipo de relação com o mundo real e uma
antecipação implícita de resultados, de modo que há uma capacidade de atualização ou
refinamento da assistência. Rosen chama isso de relacionamento de modelagem. Ele identificou
a antecipação como uma característica fundamental de todos os sistemas complexos vivos [4] e,
posteriormente, forneceu um modelo relacional de sistemas complexos vivos [5]. Antecipação é
tanto uma “especificação de como o sistema é em um determinado instante de tempo, com o
conceito associado do estado instantâneo do sistema, quanto uma especificação de como o
sistema muda de estado, em função de estados presentes ou passados e das forças impostas ao
sistema” [10].
Todos os sistemas possuem em suas trajetórias informações sobre suas trajetórias futuras.
No entanto, o modelo que representa o sistema natural precisa constantemente adaptar e refinar
o sistema formal. Esse conceito sustenta a inteligência artificial e o aprendizado de máquina; no
entanto, é mais importante a base para os sistemas humanos que são capazes de usar o
aprendizado construtivista e aberto em vez de protocolos reducionistas e rígidos.
1.2 Dinâmica e Saúde do Sistema Adaptativo Complexo
Sistemas adaptativos complexos descrevem a natureza interconectada e interdependente dos

fenômenos. Sistemas adaptativos complexos exibem relacionamentos muitos-para-muitos que
normalmente criam loops de feedback que definem o comportamento dinâmico do sistema.
Mudanças na configuração e/ou relacionamentos dentro do sistema alteram seus comportamentos
e suas características observáveis (ou resultados) de maneiras previsíveis ou quase imprevisíveis.
A emergência é, portanto, baseada em dinâmicas feed-forward e feed-backward.
Sistemas adaptativos complexos são colocados em camadas com cada camada descrevendo
os recursos do sistema em uma escala diferente e em um nível de detalhe diferente. Isso tem
sido descrito como todo sistema (ou nível de sistema) sendo parte de um supra-sistema maior e
sendo ele próprio constituído por qualquer número de subsistemas menores.
Ellis [11] afirmou: “a complexidade [em sistemas biológicos] consiste em estruturas
hierárquicas modulares, levando a níveis emergentes de estrutura e função baseados em rede de
nível inferior [função]”. As influências de cima para baixo fornecem restrições contextuais sobre
possíveis funções de baixo para cima. O comportamento dos sistemas biológicos não é linear
nem aleatório.
A dinâmica do sistema adaptativo complexo resulta em resultados imprevisíveis que formam
padrões discerníveis. É importante ressaltar que não se pode deduzir dos resultados observados
qual componente do sistema ou qual interação causou esse resultado, um ponto já enfatizado em
1976 pelo epidemiologista de Harvard Rothman [12] que o denominou causas suficientes.
Uma causa é um ato ou evento ou um estado de natureza que inicia ou permite, por si só ou
em conjunto com outras causas, uma sequência de eventos resultando em um efeito. Uma
causa que produz inevitavelmente o efeito é suficiente. A inevitabilidade da doença após uma
causa suficiente exige qualificação: a doença geralmente requer tempo para se manifestar, . . . .
O uso comum não faz distinção entre aquela constelação de fenômenos que constitui uma
causa suficiente e os componentes da constelação que também são chamados de “causas”.
Outra qualificação para causas suficientes é a restrição ao número mínimo de causas
componentes exigidas; isso implica que a falta de qualquer causa componente torna as
causas componentes restantes insuficientes.
A saúde é o resultado de processos adaptativos complexos em toda a escala, desde o nível

micro da biologia e da fisiologia até o nível macro dos ambientes físico e sociocultural. A saúde,
portanto, é um estado experiencial equilibrado – entre os domínios físico, emocional, social e
cognitivo (criação de sentido) [13, 14]. Perturbações em cada um desses domínios podem resultar
em experiências de doença (ou não saúde), e a adaptação a esses distúrbios restaura a experiência
de saúde (Fig. 1).
De acordo com a lógica de Ellis, saúde e doença são 'causadas' por restrições contextuais
políticas/socioeconômicas de cima para baixo que limitam o potencial biológico/fisiológico de baixo
para cima. No nível funcional da pessoa, as "vias causadoras" responsáveis pela experiência de
saúde e doença, bem como o desenvolvimento de doenças manifestas, são reguladas principalmente
pelas vias psiconeuroimunológicas [15], e responsáveis tanto pela produção de doenças quanto o
comportamento de doença da pessoa [16]. A Figura 1 resume esquematicamente como a saúde
resulta da interação entre as perturbações resultantes de nossa situação social com a de nosso
projeto biológico e fisiológico.
2 A Dimensão Humana
O artigo de 1989 de Ian McWhinney 'An Acquaintance with Particulars. . .' destacou uma importante
fraqueza da ciência reducionista – a saber, que seus esforços para produzir abstrações eliminam as
dimensões contextuais tão importantes. No entanto, o contexto é muito importante, principalmente
no domínio do cuidado às pessoas/pacientes. Em seu artigo, McWhinney fornece uma abordagem
diferente para entender os pacientes – como particulares [17]. Como particulares, eles “ocupam uma
região do espaço, [que] persiste ao longo do tempo, tem limites e tem um ambiente” [18]. Além
disso, possuem um histórico que persiste e impacta em comportamentos futuros [18]. Portanto, uma
melhor compreensão das pessoas e suas experiências de saúde requer uma compreensão da
complexa natureza adaptativa da saúde e a necessidade de responder às necessidades de cuidados
de cada pessoa de maneira adaptativa [17].
McWhinney descreveu cinco características que distinguem as ciências humanas das naturais,
todas as quais envolvem características-chave que colocam a medicina no reino das ciências de
sistemas adaptativos complexos (CAS), embora ele nunca tenha usado explicitamente o termo:
Fig. 1 A saúde e a doença são vivenciadas dentro das limitações da situação social de uma pessoa, limitando
seus potenciais biológicos e fisiológicos. Uma estrutura para sistemas de várias camadas que influenciam a
saúde humana, desde o genômico até a pessoa como um todo, até o sistema de cuidados aninhado no
sociopolítico-econômico. A saúde resulta, em última análise, da interação entre as perturbações resultantes
da situação social de uma pessoa com a de seu projeto biológico e fisiológico.
Observe que a natureza hierárquica do sistema resulta nos níveis mais altos restringindo as possibilidades
emergentes dos níveis mais baixos.
1. A ciência humana trata do significado — o significado de eventos, experiências, símbolos, expressões e

comportamento. Não existe um teste objetivo para o significado. A única maneira de estabelecer o que
uma experiência significa para uma pessoa é entrar em diálogo com ela, a partir do qual o significado
emerge gradualmente.
2. O alcance da generalização na ciência humana é limitado. Nenhum evento humano se repete exatamente
da mesma maneira. . . . Sistemas naturais complexos são “particulares”. Para fazer inferências gerais de
estudos nessas ciências, devemos ter boas descrições dos contextos em que foram conduzidos.
3. Na ciência humana, a causalidade não é linear e unidirecional. Um sistema complexo e auto-organizado

não responde à mudança de maneira simples e unidirecional. Efeitos recíprocos e ciclos de feedback são
processos circulares, não lineares. Como observou Gregory Bateson, quando os sistemas causais se
tornam circulares, qualquer evento no círculo pode ser tanto o efeito de um evento anterior quanto a
causa de um evento subsequente em qualquer lugar do círculo. . . . requer uma mudança do pensamento
causal
simplista para o pensamento sobre como a mudança pode ser facilitada em sistemas complexos.
4. . . . a previsão não é o objetivo principal da ciência humana. . . . O objetivo da ciência humana é

a compreensão. A ciência humana nos ajuda a aprofundar nossa compreensão dos “particulares” que
vemos todos os dias em nossas práticas.
5. A ciência humana é interativa – pessoa a pessoa. A ciência natural depende de métodos objetivos para
validação. . . . Não há teste para
. . . o significado da experiência. Isso só pode ser
estabelecido intersubjetivamente, por um diálogo entre as pessoas do qual o sentido emerge gradualmente.
Ambos os participantes podem ser alterados pelo diálogo: o investigador revisando as interpretações
originais, o sujeito ganhando novos insights.
2.1 Dinâmica Pessoal
Múltiplas dinâmicas de interações de rede internas e externas resultam no estado emergente

observável da saúde de uma pessoa [13, 14]; no entanto, apesar da disponibilidade de Big
Data, não podemos prever totalmente qual intervenção específica resultará em uma
mudança na saúde.
Essencialmente, os profissionais de saúde fornecem respostas padronizadas para
condições padrão reconhecidas, ou seja, como profissionais de saúde, geralmente somos
bons em gerenciar as incertezas e a imprevisibilidade da variabilidade da condição
individual, que está 'oculta' em 'seu conjunto de Big Data pessoal'. Criticamente, em um
ambiente de grande variabilidade de condições interpessoais, avaliar as realizações em
saúde exigiria a mensuração das mudanças na saúde nos níveis subjetivo e objetivo.
A dinâmica pessoal do estado de saúde de uma pessoa demonstrou ser mensurável de
forma confiável pela medida de autoavaliação de saúde de um único item [19], e a
autoavaliação da saúde emergiu como um preditor confiável da utilização futura de serviços
de saúde [20] e mortalidade [21].
3 Big Data Perturbando os Cuidados de Saúde Centrados no Homem
A prestação de serviços de saúde está em uma encruzilhada entre suas abordagens tradicionais
– e amplamente aceitas – e o impulso emergente de tratar – e prevenir – doenças impulsionado
pelos movimentos de medicina de precisão e farmacogenômica, muitas vezes subscritos por
grandes empresas. Essas abordagens são compatíveis e no melhor interesse das pessoas/
pacientes? E se sim, quem provavelmente se beneficiará?
3.1 Estruturas Concorrentes para Cuidados
Novos modelos de cuidados integrados de doenças buscam melhorar o acesso contínuo e

coordenado a uma ampla gama de cuidados especializados [22, 23], mas negligenciaram
descrever – e fornecer – cuidados focados na pessoa inteira [22]. Ao fazê-lo, eles estão
contribuindo para novos problemas como sobrecarga de tratamento [24], diagnóstico excessivo
[25] e polifarmácia problemática [26] em populações envelhecidas que vivem com multimorbidade;
bem como subdiagnóstico e manejo do fenômeno crescente de sintomas sem explicações
biomédicas claras [27].
Em contraste, o cuidado centrado na pessoa é um modelo de atenção à saúde que prioriza o
objetivo de apoiar 'uma vida para viver'. Reconhecendo a saúde como um recurso necessário
para a vida diária [28], o objetivo dos cuidados de saúde é permitir – certamente não prejudicar –
esse resultado.
Os rápidos avanços tecnológicos e de computação permitiram a pesquisa de genoma e
regulação de genes e abriram as promessas de melhorar os cuidados de saúde por meio da
medicina de precisão e farmacogenômica:
Há muita sobreposição entre os termos “medicina de precisão” e “medicina personalizada”. De acordo
com o National Research Council, “medicina personalizada” é um termo mais antigo com um significado
semelhante a “medicina de precisão”. No entanto, havia a preocupação de que a palavra “personalizado”
pudesse ser mal interpretada para implicar que tratamentos e prevenções estão sendo desenvolvidos
exclusivamente para cada indivíduo; na medicina de precisão, o foco é identificar quais abordagens
serão eficazes para quais pacientes com base em fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida. O
Conselho, portanto, preferiu o termo “medicina de precisão” a “medicina personalizada”. No entanto,
algumas pessoas ainda usam os dois termos de forma intercambiável [29].
A farmacogenômica faz parte da medicina de precisão. A farmacogenômica é o estudo de como

os genes afetam a resposta de uma pessoa a determinadas drogas. Este campo relativamente novo
combina farmacologia (a ciência das drogas) e genômica (o estudo dos genes e suas funções) para
desenvolver medicamentos e doses eficazes e seguros que são adaptados às variações nos genes de
uma pessoa [30].
Essas estruturas concorrentes levantam questões importantes para o futuro da medicina

Cuidado.
4 Hype e Esperança: Tensões e Contradições na

Prática clínica do mundo real. O Caso das
Hospitalizações Evitáveis
Uma ameaça real à sustentabilidade dos sistemas de saúde ocidentais é o crescente problema de
hospitalizações evitáveis, sobrediagnóstico, polifarmácia problemática e cuidados médicos, cirúrgicos
e profissionais de saúde ineficazes. Igualmente ameaçador para o paciente são os casos crescentes
de subdiagnóstico e oportunidades perdidas de cura com tratamentos agressivos. Esses problemas
raramente são evidentes em relatórios de desempenho hospitalar coletados de rotina - na verdade,
eles se perdem nas abordagens analíticas ineficientes e grosseiramente coletadas de hospitais e
outros conjuntos de dados clínicos coletados rotineiramente. São necessárias coletas e análises de
dados mais sofisticadas.
4.1 Medir (e analisar) o que importa
O que realmente importa nos cuidados de saúde é simplesmente: os cuidados que recebemos nos
ajudam a ter uma vida saudável novamente, independentemente da natureza de nossas
doenças. Nesse sentido, como já aludido, a métrica de autoavaliação da saúde emergiu como a
medida mais confiável de todo o estado de saúde de uma pessoa.
As percepções de saúde auto-avaliadas são baseadas na interocepção – nosso senso do estado
interno do nosso corpo – e nos ajuda a entender nossa jornada de saúde pessoal em constante
mudança [19]. A autoavaliação da saúde emergiu como medida mais sensível do que os achados
objetivos da presença ou ausência de doenças diagnosticáveis ou seu nível de controle. Determinar
o estado de saúde pessoal (e a saúde antecipada) é um processo conscientemente reflexivo e
envolve o processamento de informações sobre o estado corporal (com base no diagnóstico, estado
funcional, nível de controle pessoal e prognóstico) e a interpretação pessoal do significado [13, 14 ]. ]
e leva em conta o ambiente sociocultural de cada um [19, 31].
Além disso, a autoavaliação da saúde mede a capacidade adaptativa associada ao envelhecimento

e ao aumento da morbidade [32, 33]. Em particular, essas mudanças adaptativas mostram uma
relação não linear – pessoas idosas com maiores morbidades múltiplas pré-existentes normalmente
têm uma queda menor na autoavaliação de saúde em comparação com indivíduos mais jovens e
saudáveis, e doenças com grande impacto na vida, como o diagnóstico de uma doença maligna ,
paralisia ou demência têm impactos muito maiores [34].
A perda da autoavaliação da saúde não é causada apenas pela mera presença de uma condição
(sim/não), mas está relacionada à gravidade da condição e prováveis fatores contextuais, como
outras morbidades, fragilidade e apoio familiar e social [35-38].
Em suma, a autoavaliação da saúde é uma medida sobre o que importa, e deve estar em
na vanguarda do estudo da eficácia e eficácia da prestação de cuidados de saúde.
A autoavaliação da saúde é um preditor de mortalidade, morbidade e está altamente correlacionada
com a admissão hospitalar [39] – é “um resumo condensado de informações sobre
[a] condição corporal que de uma forma ou de outra [está] envolvida nas [causais] cadeias
biológicas [de declínio]” [19]. Assim, a observação de uma mudança negativa na autoavaliação
da saúde pode indicar a aproximação de um ponto de inflexão na saúde e a necessidade de
intervenção médica.
4.2 Estudo de Caso de Previsão de Hospitalizações Evitáveis:

Melhorando os cuidados de saúde centrados no ser humano, aproveitando a
Poder da Análise de Dados Centrada na Pessoa
A Monash Health é o maior hospital público e sistema de atendimento comunitário em Victoria,

atendendo uma das áreas socioeconômicas e etnicamente mais diversificadas de Melbourne.
Seus 15.000 funcionários trabalham em mais de 40 locais, fornecendo mais de 3 milhões de
atendimentos, admitindo mais de 238.000 pacientes hospitalares e atendendo mais de 206.000
atendimentos de emergência. Mais de 3.000 pacientes tiveram mais de 4 admissões, e uma
proporção dos mais de 12.000 com mais de 3 admissões teve pelo menos uma admissão
potencialmente evitável por ano [40].
O desafio para a Monash Health continua sendo a melhor forma de detectar os pacientes
com alto risco de readmissão ou piora da saúde de maneira flexível e de baixo custo.
Para esse fim, a Monash Health implementou os métodos do Patient Journey Record System
(PaJR), uma ferramenta que aplica uma abordagem complexa e adaptativa centrada na pessoa
para entender e gerenciar hospitalizações potencialmente evitáveis. Os guias leigos de
teleassistência conversam regularmente com indivíduos “em risco” para rastrear suas
preocupações e autopercepção de saúde (para uma descrição detalhada do modelo PaJR, veja
[41]; a Fig. 2 mostra uma visão geral esquemática).
Três casos foram selecionados aleatoriamente para ilustrar os cuidados de saúde centrados
no ser humano aumentados pelo poder de coletar, analisar e agir com base nos dados centrados
na pessoa. A Tabela 1 resume o desenho do estudo que foi descrito anteriormente na referência
[42].
4.2.1 Três Estudos de Caso
Três casos - identificadores de pacientes (PID) 20, 1024 e 1040 - com mais de 25 chamadas
foram selecionados aleatoriamente para demonstrar padrões distintos de jornadas de saúde
'ocultas' nas séries temporais de dados de saúde da pessoa. Compreender a dinâmica dos
padrões individuais pode permitir antecipar a necessidade de intervenções de cuidados
preventivos imediatamente ou em um futuro próximo e alcançar tanto melhores experiências de
saúde pessoal quanto redução de atendimentos hospitalares evitáveis. A equipe MW avalia as
necessidades e fornece alguns serviços diretos, mas principalmente fornece corretagem em um
amplo espectro de serviços clínicos, sociais, de bem-estar, financeiros, jurídicos e quaisquer
outros serviços apropriados.
Fig. 2 Vista esquemática do modelo PaJR. Um guia leigo de teleassistência liga para um paciente em intervalos
regulares, usando um guia de avaliação semiestruturado para registrar dados relacionados à experiência de saúde
auto-avaliada, medicação, uso de drogas e álcool, suporte disponível e mudanças na saúde. A análise preditiva
calcula uma pontuação que indica a provável necessidade de intervenção precoce
• PID 20 é um homem de 60 anos que teve múltiplas internações breves no hospital por condições
gastroenterológicas relacionadas ao seu histórico prévio de álcool e depressão com preocupações
sobre a saúde de seu parceiro. Ele mora com o companheiro. • PID 1024 é um homem de 76
anos que não teve nenhuma internação durante o período do estudo. Seus principais problemas
estão relacionados aos olhos, à artrite, ao tremor e à falta de transporte. Seu parceiro está no
exterior durante o período de estudo.
• PID 1040 é uma mulher de 86 anos, ex-fumante, com problemas respiratórios – doença pulmonar
obstrutiva crônica e infecções pulmonares recorrentes. Ela vive sozinha como viúva e sua família
mora nas proximidades.
O PID 20 teve a pior média de autoavaliação de saúde e mais mudanças em suas necessidades de
saúde. A PID 1024 foi a que teve mais mudanças de medicação, enquanto a PID 1040 teve a maior
mudança nos arranjos de apoio social. O PID 1040 esteve ausente em viagem durante 3 semanas e,
portanto, recebeu menos chamadas.
A Tabela 2 fornece uma visão geral das principais características da jornada dos 3 casos durante
um período de estudo de aproximadamente 6 meses. 'Saúde auto-avaliada' (SSR—0 excelente, 1
muito boa, 2 boa, 3 regular, 4 ruim e 5 muito ruim); 'Mudança de Saúde/ Cuidado' (0 não, 1 sim);
'Mudança de medicação/ droga/ álcool' (0 não, 1 sim) e 'Mudança de estrutura de suporte' (0 não, 1
sim) foram extraídas do conjunto de dados.
Qual é o significado desses valores médios ao longo do tempo? Apenas a mudança na saúde e
nos cuidados de saúde foi semelhante em todos os 3 casos, o que não é inesperado. Isso confirma
a natureza instável dessas jornadas de saúde selecionadas.
Tabela 1 O modelo MonashWatch
Elementos do modelo Grupo MonashWatch
A descoberta de casos por meio de 'Big Data' Health liga o algoritmo de cuidados crônicos [43] identifica pessoas
em risco de mais de 3 hospitalizações potencialmente evitáveis usando
dados de hospitais públicos estaduais
Contexto Captação do Hospital Monash Health Dandenong (baixa

status socioeconômico urbano)
Participantes 300 intervenção; 195 controle - alocação sistematicamente 3:1

antes do recrutamento
Tempo 18 meses (em andamento)

Telefonemas Mais de 12.000 usando o sistema PaJR
Idade (mediana) 65 anos (31-91)

Gênero 55% feminino
Os perfis de linha de base são descritos anteriormente e representam

um grupo com fragilidade, saúde física precária e
qualidade de vida [41]
Guias de cuidados leigos (telecare) 3 equivalentes em tempo integral

Treinadores Clínicos 3 médicos em tempo integral - enfermagem, fisioterapia e terapia ocupacional
Modelo de serviço Setor comunitário integrado—extensão hospitalar com

guias e treinadores clínicos com clínico geral
permanecendo como principal provedor médico com um back-up de
medicina interna hospitalar/geriatria e psiquiatria
Processo Monitoramento em tempo e corretagem de recursos em um rápido
e oportuna, incluindo clínica, drogas e álcool,
recursos comunitários, voluntários e familiares
Para descrever os padrões que geraram esses resumos estatísticos, traçamos um gráfico
os índices de 'SRH', 'Mudança de saúde/ cuidados', 'Mudança de medicamentos/ drogas/ álcool'
e 'Mudança da Estrutura de Suporte' ao longo do tempo a partir do monitoramento das informações adquiridas
através do programa PaJR.
PID 20
A trajetória do PID 20 demonstra uma mudança no padrão SRH por volta do 10º de
Maio de 2017 com uma mudança para uma pior experiência de saúde associada a
níveis de mudanças de saúde (ou seja, ele procurou repetidamente serviços de assistência médica—
GP, pronto-socorro e outros cuidados médicos), altos níveis de álcool
e mudanças de medicação (repetidas bebedeiras e depois precisando de medicação)
e problemas contínuos no relacionamento com sua esposa devido a preocupações persistentes
sobre sua doença (Fig. 3). Sua trajetória incluiu >20 dias em uma internação aguda em
hospital com 9 episódios, sendo o primeiro pouco antes de entrar no programa (Tabela 3).
Fatores que desencadeiam a internação hospitalar do PID 20

Os fatores que provavelmente desencadearam a admissão foram dor intensa em um cenário
autoavaliação de saúde boa a regular, sendo a dor a razão mais consistente para
mudança na saúde e estado de saúde relatado consistentemente antes das admissões. PID
Tabela 2 Visão geral das principais características de viagem dos 3 casos ao longo de aproximadamente
período de estudo de 6 meses
Chamadas Significa Padrão desvio Diferenças de valor-P
PID 20 (n = 71 chamadas)
SRH 1,93 0,99 ***
0,746 0,438 **
Mudança de saúde/cuidado
0,761 0,43 *
Mudança de medicina/droga/álcool
Mudança na estrutura de suporte 0,817 0,39

SRH 2.816 0,518 ***
0,644 0,482 **
0,874 0,334 **
Mudança na estrutura de suporte 0,816 0,39

SRH 2.948 0,804 ***
0,552 0,502 **
0,621 0,489 *
0,983 0,131 **
Mudança na estrutura de suporte
Valores médios de 'Saúde auto-avaliada (SRH)' (SRH - 0 excelente, 1 muito bom, 2 bom, 3 regular, 4
pobres e 5 muito pobres); 'Mudança de saúde/ cuidado' (0 não, 1 sim); 'Alteração de medicamentos/ drogas/ álcool' (0
não, 1 sim); 'Mudança na estrutura de suporte' (0 não, 1 sim) em um estudo de caso de 3 pacientes - PID20, 1024 e
1040. ***valor p > 0001; **valor p > 001; *valor p > 0,05 usando teste t para 2 amostras repetidas
entre amostras (https://www.xlstat.com/en/solutions/premium)
ANOVA (análise de variância) demonstrou diferenças estatisticamente significativas entre os diferentes
parâmetros em cada uma dessas três jornadas nos padrões de 'SRH', 'Mudança de saúde/ cuidado',
'Mudança de medicação/ droga/ álcool' e 'Mudança da estrutura de suporte'; e em todas as viagens para
os domínios 'SRH', 'Mudança de medicação/ droga/ álcool' e 'Mudança de estrutura de suporte' (p-valor
< 0,005). Apenas 'Mudança de saúde/ cuidado' não foi estatisticamente significativamente diferente em todos os pacientes
(p > 0,5) (http://www.openepi.com/Mean/t_testMean.htm)
20 tiveram mudanças consistentes em seu uso de medicamentos/drogas/álcool antes da admissão (em

neste caso, uma recaída do uso indevido de álcool e mudanças nas prescrições para lidar com
sua dor relacionada à esofagite de refluxo e pancreatite; e pós-admissão este
flutuou ainda mais do que antes da admissão com consumo reduzido de álcool). Dele
estrutura de apoio social (relacionamento com a esposa e preocupações com a doença dela)
manteve-se muito variável nos dias antes e depois das internações.
PID 1024
A trajetória do PID 1024 demonstra uma mudança em seu padrão SRH em torno de
12 de outubro de 2017 com uma mudança para pior saúde com níveis persistentemente altos
de mudanças nos cuidados de saúde (procurando repetidamente serviços de cuidados médicos - GP,
e outros cuidados médicos) e trocas frequentes de medicamentos. Enquanto a saúde/cuidados
mudança e mudança de medicação/droga/álcool estavam em níveis altos (1024 não era um
alcoolista), não houve nenhum momento durante este período que ele teve uma internação.
Sua filha se mudando por volta de 22 de fevereiro de 2017 e reduzindo seu apoio
Fig. 3 Trajetória de saúde do PID 20. Saúde auto-avaliada em SRH (SRH - 0 excelente, 1 muito boa, 2
bom, 3 regular, 4 ruim e 5 muito ruim); DAC Medicação/Droga/Alteração de Álcool (0 não, 1 sim); SSC
Alteração da Estrutura de Suporte (0 não, 1 sim); HCC Health/Care Change (0 não, 1 sim); setas indicam
hospitalização
Tabela 3 Perfil PID 20 de admissões e grupos relacionados ao diagnóstico (DRG)s
Dispensa de Admissão
data data Descrição do DRG
14/12/16 16/12/16 Distúrbios do pâncreas, exceto malignidade, grande complexidade
17/12/16 20/12/16 Distúrbios do trato biliar, grande complexidade
30/01/17 01/02/17 Distúrbios do pâncreas, exceto malignidade, complexidade menor
23/08/17 24/08/17 Outros distúrbios do sistema digestivo, complexidade menor
09/10/17 09/10/17 Trauma de pele, tecido subcutâneo e mama, pequena complexidade
Fig. 4 Trajetória de saúde do PID 1024. SRH Autoavaliação de Saúde (SRH—0 excelente, 1 muito bom, 2 bom,
3 regular, 4 ruim e 5 muito ruim); DAC Medicação/Droga/Alteração de Álcool (0 não, 1 sim); Alteração da
Estrutura de Suporte do SSC (0 não, 1 sim); Mudança de Saúde/Cuidados do HCC (0 não, 1 sim)
outro foi associado a uma piora geral da SRH, mas não afetou significativamente sua
trajetória geral em uma admissão. O PID 1024 não teve internamento durante o período
de observação (Fig. 4).
PID 1040
PID1040, geralmente, relatou SRH de muito bom a bom com várias quedas para saúde
regular relacionadas às flutuações de sua doença. Seu apoio social era muito
problemático, exceto em uma ocasião. Suas freqüentes mudanças de saúde e cuidados
de saúde e medicação (ela só usava medicamentos prescritos) indicam saúde muito
instável e mudanças contínuas de medicação. No entanto, a mudança na estrutura de
apoio alterou-se significativamente em um ponto no tempo em que um de seus filhos
(filha) veio ficar com ela da interestadual para ajudá-la em sua condição de piora (Fig.
5). Suas 3 internações foram por DPOC e tiveram apenas 1 dia de duração (Tabela 4).
Fig. 5 Trajetória de saúde do PID 1040. Saúde auto-avaliada SRH (SRH—0 excelente, 1 muito boa, 2
bom, 3 regular, 4 ruim e 5 muito ruim); DAC Medicação/Droga/Alteração de Álcool (0 não, 1 sim); SSC
Alteração da Estrutura de Suporte (0 não, 1 sim); HCC Health/Care Change (0 não, 1 sim); setas indicam
hospitalização
Tabela 4 Perfil do PID 1040 de admissões e grupos relacionados ao diagnóstico (DRG)s
Data de admissão Data de alta Descrição DRG

05/04/17 05/04/17 Doença obstrutiva crônica das vias aéreas, grande complexidade
19/05/17 19/05/17 Doença obstrutiva crônica das vias aéreas, menor complexidade
22/07/17 26/07/17 Outros distúrbios do sistema respiratório, complexidade menor
31/07/17 31/07/17 Doença obstrutiva crônica das vias aéreas, menor complexidade
5 Discussão
Esses três estudos de caso demonstram a variabilidade nos dados de jornadas de saúde individuais instáveis.
Em nenhum dos casos ficou claro quando e por que uma admissão seria acionada.
A previsão parece ser uma atividade muito imprecisa em um paciente com múltiplas trajetórias instáveis não
lineares em diferentes domínios - 'SRH', 'Mudança de saúde/ cuidados', 'Mudança de medicamentos/ drogas/
álcool' e 'Mudança de estrutura de suporte'. O cuidado antecipatório, ou seja, o cuidado que reconhece a
natureza da jornada do organismo vivo no futuro, é uma atividade clínica altamente diferenciada [44]. Esses
casos demonstram que as internações ocorrem em um contexto de autoavaliação de saúde flutuante,
desencadeada por processos de doença aparentemente progressivos, agravados por mudanças persistentes
nos serviços de saúde e atendimento e frequentemente exacerbados pela falta e/ou descontínuo apoio social.
Muitas admissões ocorrem como consequência de escolhas de estilo de vida no início da vida – por exemplo,
consumo excessivo de álcool e tabagismo no PID 20 e tabagismo no PID 1040.
Em um nível mais sistêmico, essas dinâmicas emergem de vários processos não lineares interconectados
que estão ocorrendo e ocorreram em momentos diferentes, conforme identificado na Figura 1 - a estrutura de
sistemas de várias camadas que influenciam a saúde humana, desde o genômico até a pessoa como um todo
e o sistema de atenção aninhado no ambiente sócio-político-econômico. O conceito de carga alostática – uma
gestalt de múltiplos estresses e respostas adaptativas e mal-adaptativas – visa quantificar alguns desses
processos e seus efeitos, e requer mais exploração no contexto de nossa estrutura mais ampla [45, 46].
5.1 Como os dados podem representar a jornada de saúde pessoal

de um indivíduo?
5.1.1 Dados Centrados na Pessoa
Os três casos apresentados ilustram como o arcabouço teórico dos cuidados de saúde e doença 'se desenrola'
na vida real. Eles destacam o fenômeno das jornadas de doença instáveis e seus efeitos nas 'hospitalizações
potencialmente evitáveis' que têm sido associadas ao aumento da carga alostática decorrente da dinâmica nos
domínios físico, de tratamento e apoio social do paciente [45]. Esses padrões individuais emergem dos tipos de
dinâmica descritos na estrutura multinível da Fig. 1.
Esses casos também demonstram que, em cada contexto, as circunstâncias que envolvem a saúde e a
situação biopsicossocial de cada pessoa são únicas. A abordagem predominante de explorar coortes definidas
por uma característica unidimensional como 'hospitalização evitável' impõe limitações significativas em uma
abordagem preditiva 'tamanho único' - cada um desses três indivíduos da 'coorte de hospitalização evitável'
provavelmente exigirá cuidados diferentes e corretagem de apoio social, bem como intervenções personalizadas
para alterar sua jornada e, em última análise, evitar hospitalizações potencialmente evitáveis.
De fato, para aqueles com jornadas de saúde mais instáveis, é difícil ver como monitorar qualquer
um dos parâmetros específicos – 'SRH', 'Mudança de Saúde/ Cuidados'; 'Mudança de Medicamentos/
Drogas/ Álcool' e 'Mudança de Estrutura de Apoio' – por si só seriam suficientes, embora sejam
baseadas na realidade cotidiana. Em estudos longitudinais, o SRH demonstrou refletir uma sensação
de bem-estar atual e esperado com ligações à epigenética, sistemas circulatórios internos e carga total
de estresse no sistema de um indivíduo como um todo [18-20, 45, 47]. Os níveis de estrutura social e
apoio estão igualmente ligados aos resultados de saúde (https://www.xlstat.com/en/solutions/premium ).
O que é mais real e diferente de estudos anteriores é a adição da dinâmica de 'Mudança de Saúde/
Cuidado', ou seja, mudanças na percepção de saúde e uso de serviços de saúde e/ou 'Mudança de
Medicamentos/ Drogas/ Álcool', ou seja, ingestão de substâncias seja uso de álcool e drogas prescritos,
automedicados, lícitos ou ilícitos. Em termos práticos, conforme evidenciado pela dinâmica demonstrada
nos estudos de caso, são de grande importância no desencadeamento ou manutenção da estabilidade
ou instabilidade.
Desvendar a dinâmica complexa demonstrada de loops altamente variáveis e talvez feed-forward e/
ou feed-backward em uma trajetória individual, mesmo pela abordagem de monitoramento próximo do
PaJR, é altamente desafiador. Eles não permitiram previsões altamente precisas de deterioração para
permitir intervenções lineares rápidas.
Precisamos medir tudo o tempo todo? O big data fornece mais ou melhores informações para a
tomada de decisões do que criteriosos 'pequenos dados' no 'nível certo' com 'ciência humana' interativa
— pessoa a pessoa e experiencial.
Parafraseando Rosen: a antecipação requer um modelo 'simples' do futuro em qualquer tempo t1 que
possa ser aplicado hoje para otimizar a trajetória atual de alguém em um tempo futuro t2 [9]. Antecipação
é um processo de sistemas vivos – não um processo mecanicista [48], e a relação entre o mundo real
e o modelo precisa ser orgânica e dinâmica [48] 1.
5.1.2 Big Data
Em contraste, os participantes do MW foram identificados a partir de um programa de big data com um

modelo totalmente diferente baseado em perfis genéricos de doenças e serviços em conjuntos de dados
administrativos hospitalares.
Essa análise de big data identificou a coorte HLCC em tempo real e é uma contribuição muito
importante [43] e com a análise preditiva que sustenta o sistema PaJR deve formar um sistema de
informação que permita o sensemaking humano [41].
Indiscutivelmente, a coleção de trajetórias individuais ao longo do tempo em diferentes configurações
se tornaria uma forma de big data.
1Quanto mais próximo o modelo t1 estiver da realidade real (a relação de modelagem), mais provavelmente
as ações antecipatórias serão úteis. É claro que modelos 'simples' em sistemas dinâmicos estão sendo
constantemente ajustados com feedback. Por exemplo, meu corpo me diz 'estou com sede' em t1 , então bebo
água; no entanto, estou com sede porque preciso aumentar o volume intravascular apesar do aumento do
edema dependente que mais fluidos orais não resolverão. Portanto, preciso reformular meu modelo
antecipatório em t1 , caso contrário, estarei pior em t2.
5.1.3 O Futuro
Sistemas de informação multicamadas precisam ser gerados para capturar os detalhes de cada
um dos níveis indicados na Fig. 1. Só então o papel dos biomarcadores nas fases muito instáveis
das jornadas de saúde pode ser totalmente explorado. Nesse ínterim, a biometria pode ser útil
para gerenciar melhor as fases anteriores de uma jornada de saúde, quando ainda são mais
passíveis de intervenções genômicas, proteonômicas e anti-inflamatórias.
Isso inclui uma maior compreensão de como os sistemas biológicos humanos e o sensemaking
humano trabalham juntos.
Sem dúvida, a análise de big data, a inteligência artificial e o aprendizado profundo melhorarão
exponencialmente, garantindo uma melhor capacidade preditiva. No entanto, nosso respeito pela
capacidade da 'ciência humana' de fazer sentido e nossa capacidade humana de apoiar, cuidar
e antecipar mudanças no bem-estar e na doença serão desconsiderados, cegos por nosso
fascínio esmagador por qualquer forma de 'hype' - aqui a técnica zumbido e brilho da informática.
5.2 Quais são as implicações para os cuidados de saúde e o

planeamento do sistema de saúde?
Um modelo é, em termos ideais, uma representação externa e explícita simplificada de nosso

modelo mental sobre o mundo, não é o mundo real em si [49]. Dados — 'grandes' e/ou 'centrados
no ser humano' — são necessários para fornecer a entrada necessária para validar um modelo
e seus comportamentos dinâmicos observados no mundo real. Se os dados não validarem o
modelo, ou o modelo mental está errado ou coletamos os dados errados. Por outro lado, modelos
orientados a dados sem teoria, têm problemas de validade e coerência.
Nenhuma abordagem se adapta a todos os problemas clínicos preocupantes. O modelo

PaJR, embora baseado em modelos e orientado a dados, ainda requer a entrada de 'sensação
humana' para ajudar na tomada de decisões apropriadas no contexto das particularidades da
jornada de saúde de cada indivíduo. Em outras palavras, para fazer sentido, os dados devem ser
traduzidos em informações que reconheçam a natureza pessoal dos cuidados de saúde e a
heterogeneidade individual da dinâmica e capacidade de resposta da doença.
Portanto, o melhor de todos os mundos seria uma abordagem ágil para modelar jornadas de
saúde com os 'big data', 'small data' e 'sensemaking humano' mais apropriados para responder
às perguntas que estão sendo feitas. A questão ou o problema a ser resolvido deve determinar
quais dados precisam ser coletados, e não vice-versa – a ainda dominante abordagem de
'tamanho único' para resolver problemas complexos de saúde e sistemas de saúde nunca servirá
para todos.
'Big data' traz informações que, em geral, fornecem maiores detalhes sobre um indivíduo ou
coorte. Uma crítica importante dessa abordagem de estratégia baseada em dados é que ela se
baseia na suposição subjacente de que mais dados fornecerão as informações necessárias que,
em última análise, levarão a um maior sucesso. Claramente, isso
A suposição está incorporada na mudança para 'big data' – ela pode fornecer o material para
apoiar, mas não criar, maior conhecimento e sabedoria para a ação humana [50]. Nesta fase,
ainda não está claro se o 'big data' pode criar nada mais do que uma indústria de coleta de dados,
com pouco valor real para a saúde humana e a tomada de decisões clínicas.
6. conclusões
O uso de uma estrutura complexa de sistemas adaptativos baseia-se nos trabalhos de líderes
intelectuais, incluindo McWhinney, Ellis e Rosen. A antecipação é uma característica dos sistemas
vivos, enquanto a previsão é uma característica da análise de big data. Essas abordagens podem
ser contraditórias; no entanto, o surgimento das ciências do sensemaking humano, que engloba
as percepções e experiências humanas como centrais nos modelos de dados, oferece uma nova
esperança para melhorar o cuidado individualizado possível.
Nossos estudos de caso sobre o uso de dados na prevenção de hospitalizações evitáveis no
programa MonashWatch descrevem o potencial dos dados na criação de sentido humano.
O monitoramento da saúde pessoal foi realizado em pacientes com jornadas de saúde instáveis,
levando a hospitalizações repetidas. Para a equipe de cuidados de MW, o monitoramento da
jornada pessoal forneceu informações relacionadas a quando, como e por que as deteriorações
provavelmente ocorreriam, permitindo cuidados antecipados com base em padrões, mas não em
previsões precisas. A implementação descrita neste capítulo destaca a dinâmica entre os quatro
domínios diferentes de 'autoavaliação de saúde', 'mudança de saúde/ cuidados', 'mudança de
medicação/ drogas/ álcool' e 'mudança de estrutura de suporte' que, sem dúvida, têm impacto
significativo nos pacientes ' vulnerabilidades e risco de hospitalização. Um primeiro passo para
entender a natureza sistêmica específica por trás das particularidades de um indivíduo pode
surgir do mapeamento de várias características do estado de apresentação da pessoa.
'Big data' e 'sistemas de dados centrados no ser humano' e 'sensação humana' são igualmente
necessários para entender e gerenciar jornadas de saúde instáveis que, de outra forma, podem
levar a internações hospitalares potencialmente evitáveis. Para tanto, o 'big data' deve ser um
complemento e facilitador, não o fato objetivo.
Enquanto os sistemas de saúde pública e hospitalar podem usar análises de 'big data' para
identificar coortes em risco de hospitalizações evitáveis. As análises fornecem poucas informações
sobre quando, como e por que intervir no cuidado de um determinado paciente. Em última análise,
os pacientes, suas redes e seus profissionais de saúde precisam tomar decisões cotidianas sobre
cuidados individualizados, e nenhum sistema de informação pode substituir essas interações
entre humanos, uma vez que nenhum sistema de dados pode realmente antecipar os
comportamentos humanos.
Agradecimentos A colaboração no desenvolvimento, teste e avaliação do projeto PaJR por nossos colegas
Narelle Hinkley e Donald Campbell na Monash University, Austrália, Carl Vogel e Lucy Hederman na Trinity
University, Dublin, Irlanda e Kevin Smith e John Paul Smith, University of Queensland é gentilmente
reconhecido.
A implementação de um sistema de dados que adota uma perspectiva da ciência humana no

contexto da análise de big data é um passo à frente para uma abordagem integrativa dos sistemas
de informação clínica.
Mensagem para levar

para casa • Um modelo é idealmente uma representação mental do mundo real, não o
mundo real em si. Se os dados não validam um modelo, ou o modelo mental está errado
ou coletamos os dados errados.
• Os sistemas de dados que modelam de perto as realidades dos sistemas humanos
cotidianos provavelmente serão úteis para o atendimento clínico. Essa abordagem é
nova, pois muita ênfase é colocada em sistemas de dados 'objetivos' de grande escala
que podem fornecer informações, mas pouca percepção das realidades dinâmicas que
sustentam a jornada de saúde de um indivíduo.
• Embora os dados possam fornecer informações, o conhecimento e a sabedoria surgem
da capacidade humana de fazer sentido.
Referências
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Inglês; 1998.
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10. Rosen R. Sistemas antecipatórios: fundamentos filosóficos, matemáticos e metodológicos. 1ª edição. Oxford:
Pergamon Press; 1985.
11. Ellis GFR. Causação e emergência de cima para baixo: alguns comentários sobre mecanismos. Interface
Foco. 2012;2(1):126–40.
12. Rothman KJ. Causas. Am J Epidemiol. 1976;104(6):587–92.
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14. Sturmberg JP. Saúde: um estado adaptativo ao complexo pessoal. In: Sturmberg JP, Martin CM, editores.
Manual de sistemas e complexidade em saúde. Nova York: Springer; 2013. pág. 231-42.

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Como e por que líderes eficazes constroem e evoluem atratores estruturais

Esgotamento médico: uma crise de saúde pública nos EUA que

Parte V Sistemas e Política de Saúde

Relatividade Organizacional—Mudando Nossa Perspectiva

Um Modelo de Sistemas de Complexidade Induzida por HIT .............................. 267 Craig

Salutogênese revisitada .............................................. .......... 279 Alonzo H. Jones

Índice .................................................... .............................. 331

Centro Sarah Alemara de Medicina Molecular e Genômica, Wayne State

Johanna Becho Departamento de Psiquiatria, University of Texas Health Science

Sandra Burge Departamento de Medicina de Família e Comunidade, Universidade de

Sergio G. Camorlinga Departamento de Ciência da Computação Aplicada, Universidade de

Universidade Suzie Carmack George Mason, Washington, DC, EUA

Leticia Mucci da Conceição Department of Nutrition, University of São Paulo,

Robert Ferrer Departamento de Medicina de Família e Comunidade, Universidade de

Andrea Ghazzawi Telfer School of Management, Universidade de Ottawa, Ottawa,

Faculdade de Educação Robert C. Hausmann , Universidade de Houston, Houston, TX, EUA

James K. Hazy Robert B. Willumstad School of Business Management, Adelphi University,

Emma Iriarte Proteção Social e Saúde, O Desenvolvimento Interamericano

Alonzo H. Jones Medicina do Senso Comum, Plainview, TX, EUA

David Katerndahl Departamento de Medicina Familiar e Comunitária, Centro de Ciências da

Craig Kuziemsky Telfer School of Management, Universidade de Ottawa, Ottawa,

Sung Young Lim Departamento de Ciência da Computação Aplicada, Universidade de

Centro Guo Liu de Medicina Molecular e Genômica, Wayne State University

Gaetano R. Lotrecchiano Departamento de Pesquisa Clínica e Liderança, Escola de

Carmel Martin Departamento de Medicina, Enfermagem e Saúde Aliada, Monash

Marlene CR Møller Unidade de Pesquisa para Clínica Geral, Departamento de Saúde

Maria Del Pilar Montanez Villacampa Departamento de Família e Comunidade

Jennifer Nelson Proteção Social e Saúde, O Desenvolvimento Interamericano

Kevin E. Nortrup Sugar Creek Solutions LLC, Fairland, IN, EUA

James Caldwell Palmer DMan, Denver, CO, EUA

Thomas Plochg Federação Holandesa de Saúde Pública, Amersfoort, Holanda

Ferdinando Regalia Proteção Social e Saúde, Banco Interamericano de Desenvolvimento,

Susanne Reventlow Seção de Clínica Geral e Unidade de Pesquisa para Geral

Keith Stockman Operations Research and Projects, General Medicine Program,