2022

ANESTÉSICOS LOCAIS
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desenvolvimento e torcendo para que atinjam seus objetivos em passar na
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jornada para dentro de si, que vocês possam atingir seu mais alto conhecimento
na anestesiologia com mais este capítulo em suas mãos.

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 DICAS DO PORTAL

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exemplo, você poderá determinar um dia e horário fixo como o seu “momento de
estudo”.

• Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar, lembre-se de que uma

alimentação saúdavel pode proporcionar melhor aproveitamento do estudo.

• No material de cada unidade, há uma apostila para estudo, questões comentadas

e arquivo da videoaula.

• Após contato com os conteúdos propostos, participe dos debates mediados em

fórum de discussão, pois irão auxiliar a verificar o quanto você absorveu de conhe-
cimento, além de propiciar contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta
como rico espaço de troca de ideias e aprendizagem.

Bons estudos!
 PRINCIPAIS CONCEITOS

• O mecanismo de ação dos anestésicos locais é o bloqueio dos canais de

sódio voltagem dependentes em sua porção intracelular.
• A maioria dos anestésicos locais contém um anel de benzeno lipos-solúvel
ligado a um grupo amida e são classificados como aminoésteres ou aminoamidas
com base no tipo de cadeia intermediária que liga os dois grupos.
• As propriedades físicas determinam a atividade e o funcionamento dessas
drogas. Conhecimento do pKa, lipossolubilidade e ligação proteica é obrigatório.
Anestésicos mais lipossolúveis geralmente são mais potentes.
• A eficácia para uso clínico de anestésicos locais pode ser aumentada pela
adição de epinefrina, opioides e α-2-agonistas. A alcalinização dos anestésicos
locais pode ser uma ferramenta clinicamente útil para melhorar a anestesia,
embora alguns autores duvidem disso.
• A taxa de absorção do anestésico local depende do local da injeção, da
dose, das propriedades farmacocinéticas intrínsecas do fármaco e do uso de vaso-
constritores.
• Os anestésicos locais podem causar intoxicação principalmente nos siste-
mas cardiovascular e nervoso.
• A bupivacaína pode causar disritmias letais e parada cardíaca de reanima-
ção prolongada e difícil reversão. Drogas menos tóxicas, como a levobupivacaína e
a ropivacaína, devem ser as de escolha, no lugar da bupivacaína
• A prevenção da intoxicação é muito mais importante que seu tratamento. A
emulsão lipídica vem se mostrando uma droga segura e eficaz para a intoxicação
da bupivacaína.
ANESTÉSICOS
ANESTÉSICOS LOCAIS
LOCAIS
Introdução
O primeiro anestésico local (AL) descrito foi a cocaína, extraída das folhas de Erythro-
xylon coca em 1860 por Nieman, na Alemanha. Em 1943, Löfgren sintetizou a lidocaína,
derivada do ácido dietilaminoacético, iniciando-se a era dos anestésicos locais tipo amida,
relativamente isentos de reações alérgicas, tão comuns com os derivados do ácido para-a-
minobenzóico.
Atualmente a utilização dos anestésicos locais é mais segura devido ao aparecimento de
drogas menos tóxicas, como a ropivacaína e a levobupivacaína, além do advento da emul-
são lipídica para o tratamento da intoxicação.
Todo médico anestesiologista deve conhecer as propriedades dos anestésicos locais para
uma melhor utilização dessas drogas assim como a diminuição dos possíveis efeitos cola-
terais. Para entender os anestésicos locais é necessário o conhecimento de alguns conceitos
básicos de fisiologia neural.

Estrutura do Nervo
Os anestésicos locais são usados para bloque-
ar os nervos do sistema nervoso periférico e
no sistema nervoso central. No sistema ner-
voso periférico, os nervos podem conter tan-
to fibras aferentes quanto eferentes, que estão
integrados em um ou mais fascículos e orga-
nizados dentro de três tecidos de sustentação.
Fibras nervosas individuais dentro de cada
fascículo estão rodeadas pelo endoneuro,
um tecido conjuntivo frouxo contendo célu-
las gliais, fibroblastos e capilares sanguíneos.
Uma densa camada de colágeno chamado pe-
rineuro rodeia cada fascículo. Uma camada
final de tecido conjuntivo denso, o epineuro,
encerra grupos de fascículos em uma bainha
cilíndrica. Essas camadas de tecido oferecem Componentes do
proteção às fibras nervosas e agem como bar- nervo periférico
reiras para a difusão passiva de anestésicos
locais.
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Anestesia
Os nervos são diferenciados pela presença ou ausência da bainha de mielina. As células
de Schwann formam uma bainha lipídica dupla concentricamente envolta em torno dos
axônios que cobrem o comprimento do nervo. A bainha de mielina é interrompida em
intervalos curtos e regulares por regiões especializadas chamadas nódulos de Ranvier, que
contêm elementos essenciais para a transmissão de sinais neuronais. Como sinais elétri-
cos são renovados a cada nó, os impulsos nervosos se movem em fibras mielinizadas por
condução saltatória. Em contraste, não existem nódulos de Ranvier em fibras nervosas
não mielinizadas. Os canais de Na+ que servem para propagar os impulsos, são altamente
concentrados nos nódulos de Ranvier de fibras mielinizadas e são distribuídos ao longo de
todo o axônio de fibras não mielinizadas.
As fibras nervosas são comumente classificadas de acordo com seu tamanho, velocidade de
condução e função. Veja tabela modificada do Miller 8a edição.

Em geral, as fibras nervosas com diâmetro de secção transversal maior do que 1 mm são
mielinizadas. Tanto um tamanho maior do nervo quanto a presença da bainha de mielina
estão associados à mais rápida velocidade de condução. As fibras nervosas com grandes
diâmetros têm condutância elétrica melhor. A mielina melhora o isolamento elétrico de
fibras nervosas e permite a transmissão dos impulsos mais rápida pela via de condução sal-
tatória. Fibras de grande diâmetro e mielinizadas do tipo A, estão tipicamente envolvidas
em funções motoras e sensoriais em que a velocidade de transmissão nervosa é crítica. Em
contraste, fibras de pequeno diâmetro não mielinizadas do tipo C têm velocidade de con-
dução mais lenta e transmitem informações sensoriais, tais como dor visceral, temperatura
e funções autonômicas. As fibras nervosas podem ser classificadas segundo seu tamanho,
função e mielinização.

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 FIXANDO CONHECIMENTO

Resposta: D

Referência:

Lawson NW, Johnson JO - Autonomic Nervous System: Physiology and

-

A transmissão de impulsos elétricos ao longo da membrana celular constitui a base da

transdução de sinal ao longo das fibras nervosas. A energia necessária para a propagação e
manutenção do potencial elétrico é mantida sobre a superfície da célula por desequilíbrio
iónico através da membrana celular semipermeável.
O potencial de repouso da membrana, de aproximadamente - 60 a -70 mV, em neurônios
é derivado predominantemente, de uma diferença nas concentrações intracelulares e ex-
tracelulares de íons potássio e sódio. Neurônios em repouso são mais permeáveis aos íons
potássio do que aos íons sódio por causa de canais de vazamento de potássio; portanto,
o potencial de membrana é mais próximo do potencial de equilíbrio de potássio (EK- 80
mV) do que o de sódio (ENA +60 mV). Potencial de repouso ocorre principalmente pela
alta concentração de K+ intracelular mantida pela bomba de Na+K+ATPase.

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Impulsos elétricos são conduzidos ao longo das fibras nervosas como potenciais de ação.
Eles são breves picos de carga positiva, ou despolarizações, na membrana da célula causada
por influxo rápido de íons de sódio. O sódio entra através de canais voltagem dependentes
que são abertos rapidamente (canais rápidos de sódio). Um potencial de ação é iniciado
pela despolarização da membrana local. Quando um certo limiar de carga é atingido, um
potencial de ação é desencadeado e a despolarização ocorre em um fenômeno chamado
“tudo ou nada” - uma vez estabelecido o potencial de ação em qualquer ponto da membra-
na de fibra normal, a despolarização trafega por toda a membrana, se as condições forem
adequadas, ou não o fará se estas forem inadequadas.
Com o aumento no potencial de membrana ao redor de +50 mV, o influxo de sódio é subs-
tituído por um efluxo de potássio, causando uma inversão do potencial de membrana ou
repolarização. A saída do potássio ocorre por canais de potássio lentos. A difusão passiva
da despolarização da membrana desencadeia outros potenciais de ação em membranas de
células adjacentes de fibras nervosas não mielinizadas ou nódulos de Ranvier adjacentes de
fibras nervosas mielinizadas, resultando em um potencial de ação de onda que se propaga
ao longo do nervo. Um período refratário curto que se segue após cada potencial de ação
evita a propagação retrógrada do potencial de ação nas membranas previamente ativadas.
Observe na figura abaixo a curva em laranja representado os diferentes momentos da ele-
trofisiologia neural. Note que, durante a despolarização a condutância ao sódio aumenta
(linha roxa) e, na repolarização, acontece o mesmo com o potássio (linha vermelha). Tam-
bém pode-se notar que no pico do potencial até o início do potencial do repouso ocorre o
período refratário onde não é possível ocorrer nova despolarização. No período de repou-
so as condutâncias voltam aos valores negativos.

potássio.

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A movimentação de íons responsáveis pelos potenciais de ação é mediada por uma varie-
dade de canais e bombas, sendo os mais importantes os canais de sódio voltagem-depen-
dentes. Na ausência de um estímulo, os canais de sódio voltagem dependentes existem
predominantemente em repouso ou estado fechado. Na despolarização da membrana, as
cargas positivas na membrana interagem com os resíduos de aminoácidos carregados nas
regiões de detecção de voltagem. Isto induz uma alteração conformacional no canal, con-
vertendo-o para o estado aberto. Em milésimos de segundos após a abertura, os canais
passam por uma transição para o estado inativado. Dependendo da frequência e volta-
gem da despolarização inicial, o canal pode sofrer inativação rápida ou lenta. Inativação
lenta ou rápida refere-se à duração em que o canal continua refratário a despolarização
novamente antes de voltar para o estado fechado. Inativação rápida ocorre dentro de um
milésimo de segundo e é sensível à ação de anestésicos locais. Inativação lenta dura de se-
gundos a minutos e é distinta da ativação rápida. É resistente à ação de anestésicos locais e
seu mecanismo é menos bem compreendido. Muitas vezes ocorre depois de despolarização
prolongada e acredita-se ser importante na regulação da excitabilidade da membrana.

Mecanismo de Ação dos Anestésicos Locais

Os anestésicos locais bloqueiam a transmissão de impulsos nervosos por bloquearem os ca-
nais de sódio voltagem dependentes. Apesar dos anestésicos locais poderem se ligar a outros
receptores, como canais de potássio e receptores nicotínicos de acetilcolina, a propriedade
que os permite interagir com membranas plasmáticas e se ligar aos canais de sódio é o me-
canismo mais aceito em induzir a anestesia e analgesia.

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Os anestésicos locais se ligam de modo reversível à porção intracelular dos canais de sódio
voltagem-dependentes. O potencial de repouso de membrana do nervo é pouco afetado pe-
los anestésicos locais. À medida que a concentração do anestésico local aplicada ao nervo é
aumentada, uma diminuição na taxa de despolarização e na amplitude do pico do potencial
de ação ocorre até que o impulso é abolido.

-
-

O canal de sódio voltagem dependente é um complexo constituído por uma subunidade α

principal e uma ou mais subunidades beta auxiliares. A principal proteína funcional do canal
de Na+ - subunidade alfa - é composta por quatro domínios homólogos (D1 a D4), cada um
dos quais contém seis regiões helicoidais (S1 a S6) que abrangem o núcleo da membrana.
Cada domínio também tem uma alça, denominada região P, que liga o domínio extracelular
as extremidades dos seus segmentos transmembranares S5 e S6. Os quatro domínios homó-
logos α-helicoidais (D1 a D4) formam o poro do canal que através do controle da seletividade
aos Íons, regula a função de abertura, fechamento e inativação dos canais. Fechamento do ca-
nal aberto resulta do movimento dos segmentos S6, enquanto a inativação resulta da ligação
do anel citoplasmático localizado entre D3 e D4 às outras estruturas do canal. Os anestésicos
locais ligam-se no vestíbulo interno do canal de Na+ fechado.
Na ausência de estímulo, os canais de sódio existem predominantemente no estado de repou-
so ou fechado. Na despolarização da membrana, as cargas positivas na membrana interagem
com resíduos de aminoácidos carregados nas regiões voltagem dependentes. Isto induz a
uma alteração conformacional no canal, convertendo-o para o estado aberto. Íons de sódio
correm através do poro aberto, que se alinha com resíduos negativamente carregados. A
seletividade iónica é determinada por estes resíduos de aminoácidos; alterações na sua com-
posição podem levar a uma maior permeabilidade para outros Íons, como potássio e cálcio.

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Dentro de milissegundos após a abertura, os canais sofrem uma transição para o estado ina-
tivado. Dependendo da frequência e da voltagem do estímulo despolarizante inicial, o canal
pode sofrer uma inativação rápida ou lenta. Inativação lenta ou rápida refere-se à duração
em que o canal permanece refratário à repetição da despolarização antes de voltar ao estado
fechado. A inativação rápida termina em um milissegundo e é sensível à ação dos anestésicos
locais. É mediada por um pequeno anel de polipéptideo intracelular móvel que liga os domí-
nios D3 e D4 e que fecha o canal a partir do interior da célula. Três aminoácidos altamente
hidrofóbicos (isoleucina, fenilalanina e metionina) importantes determinantes estruturais da
ativação rápida. A ativação lenta, com duração de segundos a minutos, é distinta da ativação
rápida. É resistente à ação dos anestésicos locais e seu mecanismo é menos bem compreendi-
do. Ocorre frequentemente após despolarização prolongada e acredita-se ser importante na
regulação da excitabilidade da membrana.
Nove isoformas de canais de sódio voltagem dependentes (NaV 1.1 a NaV 1.9) foram identi-
ficados. Cada isoforma varia ligeiramente conforme o comportamento do canal, tal como o
limiar de ativação e modo de inativação e sua sensibilidade a agentes bloqueadores como te-
trodotoxinas e anestésicos locais. A expressão em células e tecidos de cada isoforma é bastan-
te específico. A isoforma NaV 1.2 é encontrada quase que exclusivamente no SNC, enquanto
que o NaV 1.6 é restrito a nós de Ranvier tanto no SNC como no periférico. Da mesma forma,
várias isoformas podem estar presentes num único tipo de célula; tanto NaV 1.8 como NaV
1.9 foram encontrados em neurônios de pequeno a médio porte em gânglios da raiz dorsal
que são conectados a fibras Aδ e C.
Algumas doenças que provocam quadro de dor intensa têm sido relacionadas a alterações
das isoformas. A hiperexcitabilidade de NaV 1.7 tem sido implicada na eritromelalgia primá-
ria e em quadros dolorosos paroxísticos. Inversamente, uma mutação do NaV 1.7 está ligada
a uma condição genética rara em que Indivíduos normais têm uma percepção severamente
prejudicada da dor.

Existem algumas teorias que tentam explicar o mecanismo de ação dos anestésicos locais no
canal de sódio. A teoria da expansão lipídica postula que o anestésico local, por sua atividade
na bicamada lipídica, produza uma alteração no empacotamento dos lipídios, causando uma
modificação conformacional nos canais de sódio, o que levaria à inativação temporária do
mesmo.
Os anestésicos locais existem em duas formas: ionizada e não-ionizada ou neutra. A não-io-
nizada é lipossolúvel e atravessa facilmente a membrana. A forma ionizada é mais solúvel em
água e liga-se ao canal de sódio na superfície da membrana carregada negativamente. Ambas
as formas podem afetar a função do canal de sódio. A forma não-ionizada pode causar ex-
pansão da membrana e fechamento do canal de sódio. A forma ionizada inibirá diretamente

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o canal de sódio por meio da ligação com um receptor de anestésico local. Essa é a teoria da
modulação dos receptores.
A taxa de ligação do anestésico local ao canal de Na+ fechado é maior para as moléculas mais
hidrofóbicas (neutra) do que para as hidrofílicas. A forma ionizada do anestésico local disso-
cia muito mais lentamente dos canais de Na+ fechados e inativados do que a forma neutra, o
que sugere que uma ligação iônica pode estar envolvida na ligação do fármaco. Em resumo,
a hidrofobicidade entrega o fármaco ao receptor e a carga o mantém lá.
Os anestésicos locais produzem tipicamente uma redução concentração dependente no pico
da corrente de sódio. Conhecido como bloqueio tônico, reflete a redução do número de ca-
nais de sódio no estado aberto para uma dada concentração de fármaco presente no estado
de equilíbrio. O grau de bloqueio produzido por determinada concentração do anestésico lo-
cal depende da forma como o nervo tenha sido estimulado e do seu potencial de membrana
em repouso. Desse modo, o nervo em repouso é muito menos sensível a um anestésico local
do que um que está sendo estimulado repetidamente; frequências mais altas de estimulação
e potencial de membrana mais positivo acentuam o bloqueio produzido pelo anestésico.
Esse fenômeno é conhecido como uso-dependente, bloqueio fásico ou bloqueio frequência-
-dependente. Esse efeito do anestésico local dependente da frequência e da voltagem ocorre
porque as moléculas desses fármacos em sua forma polar têm acesso ao seu local de ligação
situado dentro do poro apenas quando o canal de Na+ está aberto e quanto mais canais de
sódio abertos mais anestésico penetra nesses canais, impedindo sua reabertura numa próxi-
ma estimulação.
As ações fásicas são uma manifestação da afinidade seletiva dos anestésicos locais para con-
formações do canal de Na+ resultantes da despolarização. Tanto os estados abertos como
os inativados do canal permitem a ligação aos anestésicos locais mais avidamente do que
o estado de repouso. A despolarização repetida aumenta assim a fração dos canais ligados
ao fármaco; a dissociação destas moléculas de fármaco ligadas é normalmente um processo
mais lento do que a recuperação normal da inativação e resulta no acúmulo dependente do
uso dos canais na condição bloqueada e no fenômeno do bloqueio fásico.

As fibras nervosas possuem sensibilidades diferentes aos anestésicos locais, sendo as fibras
pequenas mais sensíveis que as grandes, e as fibras não mielinizadas são bloqueadas mais
rapidamente que as mielinizadas de mesmo diâmetro. O bloqueio das fibras nervosas ocorre
gradualmente, iniciado com a perda de sensibilidade à dor, à temperatura, ao toque, à pro-
priocepção e finalmente perda do tônus muscular.

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 FIXANDO CONHECIMENTO

A) tipo da taquiarritmia

B) bloqueio frequência dependente

D) menor lipossolubilidade do anestésico local

E) NDA

-
letiva dos mesmos por determinados estados conformacionais dos canais
de sódio responsáveis pela despolarização de tecidos excitáveis. Os anes-
-

-
tésicos locais com efeito cumulativo nas situações de redução do intervalo
de tempo entre despolarizações, independente da sua origem. Esse efeito
-

apresentam maior tempo de dissociação após ativação do canal de sódio,

-
dade pelo canal.

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Uma extensão mínima das fibras nervosas mielinizadas precisa ser exposta a uma adequada
concentração de anestésico local para que ocorra bloqueio. Se apenas um nodo de Ranvier
é bloqueado, o impulso nervoso pode pular esse nodo e se propagar. Assim, para condução
do bloqueio numa fibra mielinizada é necessário expor ao anestésico local, pelo menos três
nodos sucessivos. Esse fenômeno é chamado de condução decrescente e ilustrado na figura
a seguir.

-
-

A figura anterior ilustra o princípio de bloqueio de condução decrescente por anestésico

local em um axônio mielinizado. O primeiro nó de Ranvier à esquerda contém anestésico
local, mas ocorre um potencial de ação normal. Se nos nós que se seguem ao primeiro existir
uma concentração de anestésico local suficiente para bloquear 74% a 84% da condutância
dos canais de sódio as amplitudes dos potenciais de ação diminuirão nos nós sucessivos. A
propagação do impulso é bloqueada por condução decrescente, embora nenhum dos nós
estejam completamente bloqueados. As concentrações dos anestésicos locais que bloqueiam
mais de 84% da condutância de sódio em três nós sucessivos impedem qualquer propagação
de impulsos.
Do ponto de vista clínico, ainda deve-se levar em conta a distribuição dos vários tipos de
fibras dentro da estrutura do nervo periférico. Como os anestésicos locais difundem-se da
periferia do nervo para o seu interior, a sequência do bloqueio das atividades pode iniciar-se
com bloqueio motor (fibras mais periféricas, embora mais grossas) e culminar com o blo-
queio da sensibilidade dolorosa (fibras mais centrais, embora mais finas), como acontece no
bloqueio dos nervos que compõem o plexo braquial.
Outra propriedade dos anestésicos locais é a chamada concentração efetiva mínima (CEM),
que é a menor concentração capaz de bloquear a condução do impulso nervoso. Essa con-
centração é afetada pelo tamanho da fibra nervosa (fibras C são mais finas e mais sensíveis),
acidose, hipocalemia e hipercalcemia (bloqueiam a ação), frequência de estimulação e tem-
peratura. Um aumento no pH ou uma alta frequência de estimulação diminuem a CEM. A
CEM das fibras motoras é, aproximadamente, duas vezes maior que a das fibras sensoriais e,

15 | PORTAL
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portanto, anestesia sensorial não precisa ser sempre acompanhada de bloqueio motor. Ape-
sar de não ocorrer mudança na CEM, menos anestésico local é necessário para a anestesia
raquidiana do que para a peridural devido ao melhor acesso do AL às fibras nervosas no
espaço subaracnoide.

Os anestésicos locais são constituídos de um anel benzênico (porção lipossolúvel) ligado a

um grupamento amina (terciária ou quaternária dependendo do pKa e do pH) através de
uma cadeia intermediária que pode ser uma ligação éster ou amida. Esse tipo de ligação per-
mite classifica-los em aminoésteres e aminoamidas, respectivamente.

Dica prática – anestésicos que possuem somente uma letra “ i “ no

seu nome científico são ésteres (cocaína, procaína); anestésicos com
dois “ is “ são amidas (bupivacaína, lidocaína).

Esse tipo de classificação também serve como diferencial de biotransformação, já que os ami-
noésteres são transformados, por hidrólise, em ácido para-aminobenzóico (PABA) através
da colinesterase plasmática. Em função desta estrutura PABA há um potencial alergênico
com os aminoésteres. As aminoamidas sofrem metabolização hepática por N-desalquilação
e hidrólise e são de meia-vida mais prolongada. A maioria dos anestésicos locais usados atu-
almente são aminoamidas.
O anel aromático ou benzênico tem um perfil lipofílico (penetra na membrana celular), en-
quanto que a amina terciária é relativamente hidrofílica, uma vez que é parcialmente proto-
nada e tem alguma carga positiva em pH fisiológico.

16 | PORTAL
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A amina terciária é capaz de aceitar prótons, mas com baixa afinidade; assim, estes com-
postos são classificados como bases fracas. Em pH fisiológico, soluções de anestésicos locais
estão em equilíbrio entre a forma protonada (ionizada) e a forma neutra que é lipossolúvel. A
proporção entre as duas formas depende do pKa ou constante de dissociação dos anestésicos
locais e o pH do meio. Essa constante chamada pKa é o pH em que os anestésicos locais se
encontram em 50% na forma neutra e 50% na forma ionizada.
Uma maior concentração da forma lipossolúvel favorece a entrada na célula, uma vez que a
principal via de entrada é pela membrana plasmática. Clinicamente, a alcalinização da solu-
ção anestésica aumenta a proporção da forma neutra, facilitando assim a entrada na célula.
Uma vez dentro da célula, o equilíbrio é estabelecido entre as formas ionizada e a neutra e sa-
be-se que a forma ionizada é mais potente sobre a atividade bloqueadora nos canais de sódio.
Em pH ácido ocorre aumento da fração ionizada o que proporciona uma menor proporção
de forma neutra e maior de ionizada, o que determina menor início de ação. Essa situação
ilustra bem a infiltração que “não pega” nos casos de drenagem de abscessos cutâneos fre-
quentes em pronto atendimentos. Quando o pKa é próximo do pH fisiológico ocorre início
de ação mais rápido (pKa dos anestésicos locais é mais alto que o fisiológico).

A potência dos anestésicos locais é determinada pela sua lipossolubilidade que, por sua vez
aumenta com o aumento do número total de átomos de carbono na molécula. Embora o au-
mento da lipossolubilidade facilite a penetração na membrana, pode, também, resultar num
aumento do sequestro do anestésico local na mielina e em outros compartimentos lipídicos.
Portanto, o aumento na lipossolubilidade, frequentemente, atrasa o início de ação da droga,
aumentando a latência.
A lipossolubilidade é um determinante primário da potência anestésica porque a molécula
de anestésico deve penetrar na membrana nervosa e se ligar a um local parcialmente hidro-
fóbico do canal de Na+. Clinicamente, no entanto, a correlação entre a lipossolubilidade e a
potência dos anestésicos não é tão precisa como num nervo isolado. As diferenças entre in

17 | PORTAL
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Anestesia
vitro e in vivo na potência podem estar relacionadas a uma série de fatores, incluindo a taxa
de dissociação e hidrofobia e propriedades vasodilatadoras ou vasoconstritoras que influen-
ciam a taxa de captação vascular do local de injeção para a circulação central.

O início do bloqueio de condução dos nervos isolados está relacionado com as propriedades
físico-químicas individuais dos agentes. In vivo a latência também é dependente da dose ou
concentração do anestésico local utilizado. Bupivacaína a 0,75% tem início mais rápido do
que a 0,25%. Cloroprocaína a 3% demonstra um rápido início de ação devido à sua baixa
toxicidade sistêmica que permite a sua utilização em concentrações elevadas.
A duração da ação dos anestésicos locais difere bastante. Procaína e cloroprocaína têm uma
curta duração de ação. A lidocaína, mepivacaína e prilocaína têm duração moderada, en-
quanto tetracaína, bupivacaína, ropivacaína e etidocaína têm as durações mais longas.
Nos seres humanos, a duração da anestesia é marcadamente influenciada pelos efeitos vas-
culares periféricos das drogas anestésicas locais. Muitos anestésicos locais têm um efeito
bifásico sobre o músculo liso vascular. Estes agentes tendem a causar vasoconstrição a baixas
concentrações, ao passo que causam vasodilatação em altas concentrações. Existem, contu-
do, diferenças no grau de atividade vasodilatadora das drogas. Os efeitos dos anestésicos lo-
cais no tônus vascular e no fluxo sanguíneo regional são complexos e variam de acordo com
a concentração, tempo e o leito vascular do local de aplicação, entre outros fatores. Como
exemplo, a formulação de anestésico local tópico EMLA (mistura eutética de lidocaína e pri-
locaína) promove vasoconstrição dos vasos cutâneos durante a maior parte da primeira hora
de aplicação, mas a vasodilatação ocorre depois de 2 ou mais horas de aplicação.
A duração de ação é aumentada pois a absorção do anestésico local pelos compartimentos
lipídicos como a mielina é maior, funcionando como um depósito com liberação lenta deles.
Assim, quanto mais lipossolúvel, maior a duração de ação.
O grau de ligação proteica também afeta a atividade do anestésico local, já que a forma livre
é que tem atividade farmacológica. A alfa-1 glicoproteína ácida é a proteína com a qual o

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anestésico local tem maior afinidade, mas também pode haver ligação com a albumina. O
aumento da taxa de ligação proteica está relacionado ao aumento da duração de ação. Assim,
a bupivacaína é o anestésico que tem a maior ligação proteica (97%) e, portanto, com maior
duração da anestesia, seguida pela ropivacaína (94%) e lidocaína (65%). Pacientes com hipo-
proteinemia, como os hepatopatas e nefropatas, apresentam maior fração de anestésico livre
e aumentam-se assim as chances de intoxicação. A procaína é o anestésico que tem menor
ligação proteica (6%).
Outro aspecto importante a ser ressaltado é a taquifilaxia, definida como diminuição da efi-
cácia de uma droga após repetidas injeções e, nesse caso, é explicada pelo eventual consumo
de tampões extracelulares pela solução ácida de anestésico local (pH entre 4 - 6) com menor
restauração da base anestésica ativa. A adição de adrenalina favorece a taquifilaxia, pois a va-
soconstrição local favorece a isquemia e aumenta a acidez. Caso haja adição de bicarbonato
à solução ao invés de sais ácidos, pode haver melhora do bloqueio.

Farmacocinética
A concentração plasmática dos anestésicos locais varia em função da dose administrada e
das taxas de absorção sistêmica, distribuição nos tecidos e eliminação da droga. Níveis ele-
vados podem produzir efeitos colaterais nos sistemas elétricos sensíveis, principalmente o
cardiovascular e do SNC.

Diminuir a absorção sistêmica de anestésicos locais aumenta a sua margem de segurança. A

taxa e extensão da absorção sistêmica depende do local de injeção e sua vascularização, da
dose, propriedades farmacocinéticas e do uso de agentes vasoconstritores.
A vascularização do tecido influencia significativamente a taxa de absorção, de tal modo que
a deposição de anestésicos locais em tecidos ricos em vasos resulta em elevados níveis plas-

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máticos em um período mais curto de tempo. Assim, a taxa de absorção sistêmica é maior
com bloqueios do nervo intercostal, e seguindo, em ordem decrescente, bloqueio caudal,
peridural, bloqueio do plexo braquial,
bloqueio femoral e bloqueio do nervo
ciático.
Para um dado local de injeção, a taxa
de absorção sistêmica e o pico de nível
no plasma são diretamente proporcio-
nais à dose do anestésico local. Esta re-
lação é aproximadamente linear e inde- Do vermelho
pendente da concentração do fármaco
e da velocidade de injeção. ordem crescente
A taxa de absorção sistêmica difere com
os anestésicos locais. Em geral, agentes
lipossolúveis mais potentes se associam
a uma taxa de absorção mais lenta do que compostos menos lipossolúveis. Sequestro em
compartimentos ricos em lipídios pode não ser a única explicação.
Os anestésicos locais exercem efeitos diretos sobre os músculos lisos vasculares de uma ma-
neira concentração dependente. Em baixas concentrações, os agentes mais potentes parecem
causar mais vasoconstrição do que os agentes menos potentes, diminuindo desse modo a
taxa de absorção. Em concentrações elevadas, efeitos vasodilatadores parecem predominar
para a maioria dos anestésicos locais. Epinefrina diminui a taxa de absorção vascular de
certos anestésicos locais a partir de vários locais de injeção e, assim, diminui o seu potencial
de toxicidade sistêmica. A solução de epinefrina de 5 µg/mL (1:200.000) reduz significati-
vamente os níveis sanguíneos de lidocaína e mepivacaína, independentemente do local de
administração. Os níveis sanguíneos de bupivacaína e etidocaína são minimamente influen-
ciados pela adição de um vasoconstritor após injeção no espaço peridural lombar.

A distribuição sistêmica de anestésicos locais pode ser descrita suficientemente por um mo-
delo de dois compartimentos. A fase de desaparecimento rápido está relacionada com a ab-
sorção e equilíbrio rápido nos tecidos que têm alta perfusão vascular. A fase mais lenta de
desaparecimento a partir do sangue é principalmente devida as propriedades do anestésico
local usado.
Anestésicos locais são distribuídos ao longo de todos os tecidos do corpo, mas a concentra-
ção varia em tecidos diferentes. Em geral, os órgãos mais altamentes perfundidos mostram
maiores concentrações de anestésico local do que os menos perfundidos. Os órgãos que são
bem perfundidos, tais como o coração e o cérebro, têm concentrações mais elevadas de dro-

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ga. Infelizmente, eles também são os órgãos mais afetados pela toxicidade do anestésico local.
Como os anestésicos locais são rapidamente extraídos pelo tecido pulmonar, toda a concen-
tração sanguínea de anestésicos locais decresce acentuadamente a medida que eles passam
através da vasculatura pulmonar. Os pulmões são capazes de extrair drogas como a lidocaína,
bupivacaína e prilocaína da circulação, limitando, portanto, a concentração sistêmica atin-
gida pela droga, diminuindo o volume de distribuição. No caso da bupivacaína, a primeira
passagem nos pulmões é dose-dependente. Propranolol diminui a extração pulmonar de
bupivacaína devido à competição por um mesmo receptor. Ao mesmo tempo, o propranolol
diminui o clearance plasmático da bupivacaína, provavelmente por diminuir o fluxo hepáti-
co ou inibir o próprio metabolismo no fígado.

O padrão de metabolismo dos agentes anestésicos locais varia de acordo com a sua classifi-
cação química. Os ésteres sofrem hidrólise no plasma pela pseudocolinesterase e em menor
extensão no fígado; eliminação da cloroprocaína é muito rápida. A única exceção de um éster
que não sofre hidrólise é a cocaína, que apresenta metabolismo predominantemente hepá-
tico. A colinesterase plasmática está diminuída na gestação, doenças hepáticas, uremia e em
pacientes na vigência de tratamento com quimioterápicos. Outro aspecto a ser considerado
é que no líquido cerebrospinal há uma concentração muito pequena ou quase nula dessa en-
zima. Portanto, quando um éster é injetado no espaço subaracnoide, sua ação cessa apenas
quando ele é reabsorvido para a circulação sistêmica.
As drogas aminoamidas sofrem degradação enzimática principalmente no fígado. A primei-
ra etapa na metabolização é a conversão da base em ácido aminocarboxílico. O metabolismo
completo inclui hidroxilação e N-desalquilação do ácido aminocarboxílico.
A lidocaína é metabolizada um pouco mais rapidamente do que a mepivacaína, que por sua
vez é mais rapidamente metabolizada do que a bupivacaína. Doença hepática grave pode re-
tardar o clearance dos aminoamidas e níveis significantes podem acumular-se.
A excreção de metabólitos do tipo amida ocorre através dos rins. Menos de 5% da droga é
excretada inalterada na urina. Os ésteres praticamente não aparecem na urina, com exceção
da cocaína, em que 10 a 15% da droga é excretada na urina sem metabolização.

A idade do paciente pode influenciar a concentração sérica de anestésicos locais. Pacientes

jovens que receberam lidocaína intravenosa apresentam meia-vida de duração da droga mais
curta que pacientes de 61 a 71 anos de idade.
Os recém-nascidos têm sistemas de enzimas hepáticas imaturos e consequentemente, elimi-
nação prolongada de lidocaína, bupivacaína e ropivacaína. Eliminação prolongada é parti-
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cularmente um problema para infusão contínua de anestésicos locais em recém-nascidos e o
uso de aminoésteres parece ser mais seguro que o de aminoamidas.
A redução do fluxo sanguíneo hepático ou da função hepática podem produzir uma elevação
substancial dos níveis sanguíneos dos anestésicos aminoamidas e um aumento da meia vida.
A taxa de desaparecimento de lidocaína de sangue é marcadamente prolongada em pacientes
com insuficiência cardíaca congestiva. A doença renal tem pouco efeito sobre os parâmetros
farmacocinéticos de anestésicos locais.
Diferenças entre os sexos na farmacocinética clínica de anestésicos locais ainda não foram
estabelecidos, embora a gravidez possa diminuir o clearance.

Todos esses fatores devem ser considerados quando se utilizam

anestésicos locais e a toxicidade sistêmica deve ser minimizada
respeitando-se as dosagens máximas.

Intoxicações e Eventos adversos

Reações sistêmicas aos anestésicos locais envolvem principalmente o sistema nervoso central
e o sistema cardiovascular. Em geral, o SNC é mais suscetível às ações sistêmicas dos anesté-
sicos locais que o sistema cardiovascular, e assim a dose de anestésico local necessário para
produzir toxicidade para o SNC é geralmente menor do que a que resulta colapso circulató-
rio.

Os anestésicos locais atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica e a toxicidade no

SNC pode ocorrer tanto por injeção direta no vaso quanto por absorção sistêmica.
Os sintomas iniciais mais comuns de toxicidade ao SNC são tontura e vertigem seguidos
frequentemente por distúrbios visuais e auditivos, tais como dificuldade em se concentrar e
zumbido. Outros sintomas subjetivos do SNC incluem desorientação e sonolência. Sinais di-
retos de toxicidade SNC são geralmente de natureza excitatória e incluem tremores e espas-
mos musculares envolvendo inicialmente músculos da face e partes distais das extremidades.
Em última análise, convulsões generalizadas de natureza tônico-clônica ocorrem.
Se uma dose elevada ou injeção intravenosa rápida de um anestésico local é administrada, os
primeiros sinais de excitação do SNC são rapidamente seguidos por um estado de depressão
generalizada. Apreensão, hipoatividade, depressão respiratória e parada respiratória podem

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ocorrer em última instância. Em alguns pacientes a depressão do SNC é vista sem uma fase
de excitação, principalmente se outras drogas depressoras do sistema nervoso central tive-
rem sido administradas.
Excitação do SNC pode ser o resultado de um bloqueio inicial de vias inibitórias no córtex
cerebral por anestésico local, mas também pode resultar a da liberação de glutamato, um
neurotransmissor excitatório. O bloqueio de vias inibitórias libera neurônios excitatórios
que funcionam sem oposição, o que resulta em um aumento na atividade excitatória levando
a convulsões. Um novo aumento da dose de anestésico local leva à inibição da atividade de
ambos os circuitos inibitórios e excitatórios, o que resulta num estado generalizado de de-
pressão do SNC.
Em geral existe uma correlação entre potência do anestésico local e toxicidade no SNC. Con-
vulsões causadas por um bolus intravenoso inadvertido de anestésico local geralmente pode
ser combatido por pequenas doses intravenosas de midazolam ou tiopental. Acidose meta-
bólica ou respiratória aumenta os riscos de toxicidade dos anestésicos locais no SNC.
PaCO2 alta (acidose respiratória) aumenta o fluxo sanguíneo cerebral e assim o anestésico
chega mais rapidamente no cérebro. Além disso, a difusão do dióxido de carbono em células
neuronais diminui o pH intracelular, o que facilita a conversão da neutra para a forma io-
nizada que não se difunde através da membrana do neurônio e assim causa aprisionamento
iônico que promove o aumento da toxicidade dos anestésicos locais no SNC, também cha-
mado de ion trapping.
Hipercapnia e acidose também diminuem a ligação às proteínas plasmáticas de agentes anes-
tésicos locais. Assim, uma elevação nos PaCO2 ou uma diminuição no pH irá aumentar a
proporção de fármaco livre disponível para difusão para dentro do cérebro. A implicação
clínica deste efeito de hipercapnia e acidose sobre a toxicidade merece destaque. Convulsões
produzem hipoventilação e um combinado de acidose respiratória e metabólica, o que agra-
va ainda mais a toxicidade.

No cenário de reações tóxicas aos anestésicos locais, é essencial fornecer ventilação assistida
rápida e suporte circulatório necessários para prevenir ou corrigir a hipercapnia e a acidose
e para prevenir a hipoxemia que também agrava toxicidade no SNC.

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Em geral a toxicidade cardiovascular é vista em uma concentração plasmática muito maior
do que a toxicidade do SNC. O potencial de toxicidade cardiovascular correlaciona-se com
a potência e a solubilidade lipídica dos anestésicos locais. No entanto, enquanto todos os
anestésicos locais podem causar hipotensão, arritmias e depressão miocárdica, agentes mais
potentes (bupivacaína, ropivacaína e levobupivacaína) estão predispostos a resultados devas-
tadores como o colapso cardiovascular fatal e bloqueio atrioventricular total.
Os anestésicos locais podem exercer ações diretas sobre o coração e os vasos sanguíneos
periféricos e ações indiretas na circulação pelo bloqueio da atividade eferente autonômica.
O efeito eletrofisiológico cardíaco primário é um decréscimo na taxa de despolarização nos
tecidos condutores rápidos das fibras de Purkinje e do músculo ventricular. Acredita-se que
esta redução é devida a uma diminuição na disponibilidade de canais de sódio rápidos nas
membranas. As durações do potencial de ação e do período refratário efetivo também são
diminuídos por anestésicos locais.
Os efeitos eletrofisiológicos de vários agentes diferem qualitativamente. Bupivacaína deprime
a fase de despolarização rápida nas fibras de Purkinje e músculo ventricular numa extensão
maior do que faz a lidocaína. Além disso, a taxa de recuperação a partir de um bloqueio uso
dependente é mais lento em músculos papilares tratados com bupivacaína do que em múscu-
los tratados com lidocaína. Esta baixa taxa de recuperação resulta da restauração incompleta
da disponibilidade do canal de Na+ entre os potenciais de ação, particularmente em altas fre-
quências cardíacas. Estes efeitos diferenciais de lidocaína e bupivacaína têm explicações so-
bre as propriedades antiarrítmicas da lidocaína e do potencial arritmogênico do bupivacaína.
Estudos eletrofisiológicos demonstraram que os níveis sanguíneos elevados de anestésicos
locais irão prolongar o tempo de condução em várias partes do coração, tal como indicado
no ECG por um aumento do intervalo PR e duração do complexo QRS. Concentrações ex-
tremamente elevadas de anestésicos locais deprimem a atividade marcapasso espontânea do
nódulo sinusal, resultando em bradicardia sinusal e parada sinusal.
Todos os anestésicos locais exercem ação inotrópica negativa dose-dependente no músculo
cardíaco; a depressão da contratilidade cardíaca é aproximadamente proporcional à potência
do bloqueio de condução. Assim, bupivacaína e tetracaína são mais cardiodepressoras do que
a lidocaína. Os anestésicos locais podem deprimir a contratilidade do miocárdio por afetar
o influxo e liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático, bem como através da inibição de
correntes Ca+2 e de Na+ do sarcolema cardíaco.
Entre os agentes potentes de ação prolongada, ropivacaína e levobupivacaína podem ter um
perfil de toxicidade cardiovascular mais seguro do que a bupivacaína. A S (-) bupivacaína
(levobupivacaína) geralmente é menos potente do que a R (+) bupivacaína no bloqueio do
potencial de ação cardíaco e ligação aos canais de sódio voltagem dependentes durante a fase

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inativa. Da mesma forma para a ropivacaína, as evidências sugerem que a cadeia lateral pro-
pil a torna menos cardiodepressora do que a cadeia lateral maior butil da bupivacaína.
As concentrações elevadas de anestésicos locais inibem a condutividade elétrica e diminuem
a contratilidade. Apesar de todos os anestésicos locais afetarem o sistema da condução car-
díaca através de um bloqueio dose-dependente dos canais de sódio (visto clinicamente como
um prolongamento do intervalo PR e duração do complexo QRS), várias características úni-
cas à bupivacaína parecem potencializar a sua cardiotoxicidade. Em primeiro lugar, a bupiva-
caína tem uma afinidade inerentemente maior nos canais de sódio inativados ou em repouso
que a lidocaína. Segundo que, embora todos os anestésicos locais se liguem aos canais de só-
dio durante a sístole cardíaca e se dissociam durante a diástole, a dissociação de bupivacaína
durante diástole ocorre mais lentamente (fast in – slow out) do que a lidocaína (fast in – fast
out). Esta velocidade lenta de dissociação impede uma recuperação completa dos canais ao
final de cada ciclo cardíaco, mesmo com frequências cardíacas de 60 a 80 batimentos/minu-
to, levando a um acúmulo e piora do defeito de condução. A taquicardia pode intensificar
o bloqueio dos canais de sódio produzido pela bupivacaína e piorar a cardiotoxicidade; a
bradicardia facilita a eliminação na fibra cardíaca. Em contraste, a lidocaína dissocia-se to-
talmente dos canais de sódio durante a diástole e causa pouca alteração na condução.
Sabe-se que os canais de sódio são dextrógiros. Assim, drogas que possuam maior quantidade
de forma dextrógira terão maior afinidade pelos canais de sódio, dificultando o desligamento.
Como foi dito anteriormente, a bupivacaína é uma mistura racêmica, enquanto a ropivacaína
apresenta-se somente na forma levógira e a lidocaína não apresenta quiralismo. Daí os me-
nores riscos cardiovasculares da levobupivacaína que possui um número reduzido de isôme-
ros dextrógiros.
Sabe-se que os canais de sódio são dextrógiros. Assim, drogas que possuam maior quantida-
de de forma dextrógira terão maior afinidade pelos canais de sódio, dificultando o desliga-
mento. Como foi dito anteriormente, a bupivacaína é uma mistura racêmica, enquanto a
ropivacaína apresenta-se somente na forma levógira e a lidocaína não apresenta quiralismo.
Daí os menores riscos cardiovasculares da levobupivacaína que possui um número reduzido
de isômeros dextrógiros.

Finalmente, bupivacaína exerce um maior grau de depressão di-

reta do miocárdio do que os agentes menos potentes. A bupiva-
caína ainda inibe canais de Ca+2, metabolismo mito-condrial e
a produção de AMPc. Gravidez, hipoxemia e acidose são fatores
predisponentes para maior toxicidade cardiovascular da bupiva-
caína. Veja na imagem ao lado a cardi-otoxicidade cardiovascular
da bupivacaína em estudo experimental em cães.

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A melhor prática para a intoxicação sistêmica do anestésico local começa com a vigilância
e prevenção. Níveis plasmáticos elevados de anestésicos locais podem ocorrer por meio de
injeções intravasculares acidentais ou absorção sistêmica. Toxicidade precoce do SNC pode
ser manifestada por zumbido ou sedação excessiva.
O tratamento de toxicidade sistêmica do anestésico local é principalmente de suporte. A ad-
ministração de anestésico local deve cessar imediatamente. Oxigenação e ventilação devem
ser mantidas e as vias aéreas garantidas. Isso é necessário, não só como padrão de ressuscita-
ção, mas também para evitar uma exacerbação da toxicidade do anestésico local por hipoxe-
mia, hipercapnia e acidose. Em muitos casos, com a gestão da via aérea adequada e reversão
da acidose, complicações mais graves de intoxicação por anestésico local podem ser evitadas,
especialmente em casos que envolvam agentes menos potentes.
Atividade convulsiva induzida por anestesia local pode aumentar consideravelmente o me-
tabolismo do corpo e a acidose metabólica resultante pode produzir reanimação mais difícil.
Convulsões prolongadas devem ser suprimidas. Os benzodiazepínicos, tais como midazolam
ou diazepam, têm sido usados para elevar o limiar de convulsão e são os agentes preferidos
para abolir e prevenir convulsões. Agentes hipnóticos, tais como o propofol e tiopental, po-
dem não ser adequados para as convulsões induzidas por anestésicos locais, porque em doses
significativas, eles podem potencializar a depressão do miocárdio. Se a atividade convulsiva é
prolongada, succinilcolina ou outros bloqueadores neuromusculares podem ser administra-
dos, não só para facilitar a ventilação pulmonar, mas também para interromper a atividade
muscular e reduzir a consequente demanda metabólica. No entanto, é importante notar que
os relaxantes musculares não reduzem a excitação elétrica no SNC e a taxa metabólica cere-
bral pode prosseguir ininterruptamente alta.
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Depressão do miocárdio e vasodilatação sistêmica podem ser corrigidas com agentes simpa-
ticomiméticos como a efedrina ou adrenalina. Ao tratar-se a hipotensão, o posicionamento
adequado do paciente e hidratação venosa com solução cristaloide podem ser suficientes. Se
tratamento adicional for necessário, vasopressores devem ser administrados. A fenilefrina
ou a efedrina devem ser consideradas antes da adrenalina, porque esta última pode induzir
arritmias e convulsões em doses séricas mais baixas de bupivacaína. Por causa de seus efeitos
cardíacos imediatos e diretos, a adrenalina sensibiliza o coração a arritmias, ao passo que a
fenilefrina ou a efedrina o fazem em grau muito menor.
A bradicardia é vista também na intoxicação por anestésicos locais. Frequência cardíaca
abaixo de 40 batimentos por minuto geralmente indica a necessidade de intervenção far-
macológica. De novo devem-se considerar alternativas antes de administrar-se adrenalina.
Assim, drogas anticolinérgicas como a atropinadevem primeiramente ser administradas, na
dose inicial de 0,5 a 1,0 mg para pacientes adultos. Em se tratando de anestesia espinhal, o
predomínio vagal não deve ser desprezado. Ajustes na pré-carga e uso de anticolinérgicos
são importantes para evitar hipotensão e bradicardia associadas a níveis séricos elevados de
anestésicos locais ou simplesmente a bloqueios altos. Entretanto, se o paciente não responder
a essas medidas, o uso da epinefrina não deve ser retardado. A prioridade é evitar a assistolia,
condição de prognóstico sombrio.
Colapso cardiovascular decorrente de arritmias cardíacas graves exige imediata ressuscitação
cardiopulmonar. Para a fibrilação ventricular e qualquer tipo de parada cardíaca, os protoco-
los do ACLS devem ser iniciados. Bloqueadores de canais de cálcio e β-bloqueadores podem
piorar a função miocárdica e devem ser evitados. O tratamento das arritmias induzidas por
overdose de anestésicos locais é difícil, desde que os anestésicos locais são também antiar-
rítmicos. A amiodarona, o cloreto de cálcio e o sulfato do magnésio podem ser alternativas
razoáveis. Finalmente, a cardioversão ou desfibriliação pode ser necessária e deve-se estar
preparado para realizá-la.
Historicamente, circulação extracorpórea foi considerada a única medida eficaz para salvar
vidas por disritmias fatais e colapso cardíaco resultante da toxicidade cardíaca do anestésico
local. No entanto, a evidência apoia o uso de uma infusão intravenosa de emulsão lipídi-
ca para apressar o
retorno da função
cardíaca normal.
Estudos em ani-
mais demonstra-
ram eficácia de
uma infusão de li-
pídios na reversão
da assistolia indu-
zida pela bupiva-

27 | PORTAL
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caína. Relatórios clínicos posteriores descreveram reanimação bem-sucedida usando emul-
sões lipídicas em indivíduos com parada cardíaca induzida por anestésico local.
A emulsão lipídica pode ser composta de triglicerídeos de cadeia média, de cadeia longa ou
da combinação dos dois. A formulação mais comumente utilizada consiste em triglicerídeos
de cadeia longa na proporção de 10 a 30%, juntamente com fosfolipídeos de ovo e glicerol.
Os triglicerídeos de cadeia longa contém ácidos graxos livres como o linoleato, o oleato, pal-
mitato, linolenato e o estearato. Os ácidos graxos livres são então absorvidos pelos tecidos
e utilizados como substratos energéticos. Uma vez nos tecidos, os ácidos graxos livres são
transportados para as mitocôndrias através da translocase carnitina, onde sofrem oxidação,
principalmente do tipo beta-oxidação, produzindo energia na forma de ATP. A partir de
2008 começaram a surgir relatos de casos com ressuscitação cardiovascular bem-sucedida
com ELI em pacientes com diagnóstico de parada cardiorrespiratória por intoxicação de
anestésicos locais, após reanimação convencional sem sucesso.
Em caso de PCR, utilize emulsão lipídica a 20% associada aos protocolos de reanimação do
ACLS, iniciando com bolus de 100 mL e manutenção com infusão de 0,25 mL/Kg/min até
400 mL em 20 minutos. Repetir o bolus inicial duas vezes, com intervalo de cinco minutos se
circulação adequada ainda não estiver sido restabelecida. Aumentar a infusão contínua para
0,5 mL/Kg/min e repetir mais dois bolus de 100 mL com intervalo de cinco minutos. Ccon-
tinuar infusão até que se restabeleça a circulação. Continuar RCP durante a infusão da emul-
são lipídica. A recuperação de parada cardíaca por AL pode acontecer até uma hora após.

A recuperação de parada cardíaca por AL pode acontecer até uma hora após. Faz-se neces-
sária adequada reanimação, pois as moléculas do anestésico local devem ser retiradas dos
receptores presentes no miocárdio.
Embora o mecanismo de ação da emulsão lipídica como antídoto não esteja completamente
esclarecido, há pelo menos três explicações possíveis:
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· A solução cria um coletor de drogas farmacologicamente lipos-
solúveis. Com a criação do complexo lipídico, a concentração
efetiva da droga lipofílica aos tecidos é menor, diminuindo sua
biodisponibilidade e, assim, minimizando a toxicidade;

· Promove o aumento da fonte energética cardíaca, pois os áci-

dos graxos são o substrato primário para a produção do ATP
utilizado no miocárdio. Os anestésicos locais, incluindo a bupi-
vacaína, podem prejudicar o transporte de ácidos graxos para
dentro da mitocôndria cardíaca, em última análise, esgotando
as moléculas energéticas disponíveis. A emulsão pode fornecer
quantidade suficiente de substrato de ácidos graxos, restaurando
a função cardíaca;

· Restauração da função dos miócitos pelo aumento de cálcio

intracelular. No tecido cardíaco isolado, ácidos graxos livres ati-
vam diretamente os canais de cálcio voltagem-dependentes. Essa
ativação dos canais de cálcio foi demonstrada para ácidos graxos
insaturados (linoleico, linolenato e oleato), saturados (palmitato
e estearato), de cadeia longa e ácidos graxos livres. Esses ácidos
graxos são componentes importantes da ELI.

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Anestesia
 FIXANDO CONHECIMENTO

A) aumento do fluxo sanguíneo cerebral

PaCO -
bral e assim o anestésico chega mais rapidamente no cérebro. Além
disso, a difusão do dióxido de carbono em células neuronais diminui

da toxicidade dos anestésicos locais no SNC. No cenário de reações

tóxicas aos anestésicos locais, é essencial fornecer ventilação assis-
tida rápida e suporte circulatório necessário para prevenir ou corrigir
a hipercapnia e a acidose e para prevenir a hipoxemia que também
agrava toxicidade no SNC.

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Anestesia
Todos os anestésicos locais podem causar dano neuronal direto se usados em concentra-
ções altas; as concentrações usadas na clínica diária são seguras. A medula espinhal e as
raízes nervosas são mais propensas a lesão.

Vários mecanismos podem causar lesão direta: exposição direta, lesão nas células de
Schwann, inibição do transporte axonal, quebra da barreira nervo-sangue, alteração do
fluxo sanguíneo neural e alteração na integridade da membrana.

Estudos in vitro demostram que lidocaína e tetracaína causam lesão direta quando utili-
zadas em altas concentrações. Bupivacaína, lidocaína, mepivacaína e tetracaína causam
vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo medular. Ropivacaína causa vasoconstricção
concentração dependente. A adição de vasoconstritores ao anestésico local potencializa os
riscos de toxicidade neural.

São raras e envolvem a tipo I (IgE) e a tipo IV (imunidade celular). As reações tipo I podem
resultar em anafilaxia grave e serem potencialmente fatais, mas são muito raras. As reações
do tipo IV são mais tardias (12 – 48 horas) e se manifestam por eritema, prurido, pápulas
ou vesículas.

Ésteres são mais frequentemente associados por possuírem um metabólito, o ácido para-a-
minobenzóico, reconhecidamente alergênico. Anafilaxia com amidas é raríssima.

O preservativo metilparabeno é estruturalmente parecido com o ácido para-aminobenzói-

co podendo causar reações alérgicas. Outro preservativo que pode causar reação alérgica
é o metabissulfito.

Um efeito secundário sistêmico associado com um anestésico local específico, a prilocaína,

é o desenvolvimento de metahemoglobina após a administração de grandes doses dessa
droga. O metabolismo hepático da prilocaína gera O-toluidina, que oxida a hemoglobina
em metahemoglobina. Metahemoglobinemia pode ser tratada com administração intra-
venosa de azul de metileno. Dosagem padrão de anestésico local tópico EMLA (mistura
eutética de lidocaína e prilocaína) em recém-nascidos produz quantidades mínimas de
metahemoglobina e o EMLA pode ser considerado como seguro na grande maioria dos
recém-nascidos. Deve notar-se que o risco aumenta em recém-nascidos com doenças me-

31 | PORTAL
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Anestesia
tabólicas raras ou após a administração concomitante de outros fármacos que dificultam a
redução de metahemoglobina.

Anestesia Clínica
Diversas drogas podem ser adicionadas às soluções de anestésicos locais para promoverem
aumento da duração e intensidade do bloqueio e diminuir a absorção sistêmica de anestésico
local.

Os benefícios conhecidos incluem prolongamento e aumento do bloqueio. A vasoconstrição

antagoniza a vasodilatação produzida pelos anestésicos locais, diminuindo a absorção sistê-
mica e diminuindo as chances de intoxicação.

Efeitos diretos incluem ativação de receptores alfa-2-agonistas no cérebro e medula espinhal

que promovem a recaptação de noradrenalina e diminuição do tônus simpático.

A adição de bicarbonato de sódio a uma solução de anestésico local aplicado a um nervo iso-
lado acelera a instalação do bloqueio e diminui a concentração mínima necessária do anesté-
sico. Embora o efeito do dióxido de carbono na atividade de anestésico local seja facilmente
demonstrável no nervo isolado, existem controvérsias relacionadas com a utilidade clínica de
soluções anestésicas locais carbonatadas.

A adição de bicarbonato de sódio a soluções de anestésico local diminui o tempo de latência

do bloqueio. Um aumento do pH da solução de anestésico local aumenta a quantidade de fár-
maco na forma de não ionizada que aumenta a velocidade de difusão através da membrana
da bainha do nervo e resulta num aparecimento mais rápido da anestesia.

Os opioides possuem múltiplos mecanismos centrais e periféricos de analgesia. Administra-

ção espinhal de opioides fornece analgesia principalmente por atenuar nocicepção de fibras
A e C e é independente de mecanismos supraespinhais. Administração de opioides com
anestésicos locais em neuroeixo resulta em analgesia sinérgica. Uma exceção é a cloroproca-
ína que parece diminuir a eficácia de opioides peridurais, apesar de não se saber o motivo.

Com exceção da cloroprocaína, a maioria dos estudos clínicos apoiam a prática do uso de

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anestésicos locais e opioides no neuroeixo para prolongamento e intensificação da analgesia
e anestesia.

O uso de opioides associados aos anestésicos locais nos bloqueios de nervos periféricos ainda
não conseguiu comprovação científica adequada. A buprenorfina pode aumentar e prolongar
a analgesia no pós-operatório associada ou não a anestésicos locais isolados quando admi-
nistrada por via intramuscular. A evidência não suporta o uso de anestésico local e opioides
intra-articular para analgesia pós-operatória.

Podem ser um complemento útil para anestésicos locais. A clonidina produz analgesia via
receptores adrenérgicos supraespinhais e espinhais. A clonidina também tem efeitos inibido-
res diretos sobre as fibras A e C. Assim, a adição de clonidina pode ter múltiplas vias de ação,
dependendo do tipo de aplicação.

A administração concomitante de um α2 agonista e anestésicos locais via neuraxial ou nervo

periférico resulta em sinergia analgésica, enquanto que os efeitos sistêmicos (supraespinhais)
são aditivos.

A clonidina prolonga a duração da analgesia por cerca de 2 horas, independentemente do

anestésico local que é usado. No geral, os resultados dos ensaios clínicos indicam que a clo-
nidina pode potencializar os anestésicos locais utilizados para anestesia peridural, intratecal
e bloqueios de nervos periféricos.

Esteroides
Em experiências animais, utilizando preparações de anestésicos locais de liberação prolonga-
da com adição de dexametasona ocorre prolongamento do bloqueio. A duração do bloqueio
está associada com a potência da atividade glicocorticoide e parece ser dependente de recep-
tores esteroides e localmente mediada.

Estudos clínicos com o uso da dexametasona como um adjuvante para anestésicos locais
demonstraram prolongamento semelhante da anestesia do plexo braquial e da anestesia re-
gional intravenosa. Combinada com anestésicos locais de intermediária e longa duração, a
dexametasona estende a duração da analgesia por cerca de 50% no bloqueio de plexo bra-
quial por via supraclavicular ou interescalênica.

A analgesia com cetamina deve-se principalmente ao antagonismo do receptor NMDA, mas

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também pode envolver outros mecanismos, como o agonismo dos receptores opioides. A
administração intratecal de cetamina juntamente com a bupivacaína acelera o início da anal-
gesia e aumenta a duração da analgesia. Quando usada no bloqueio do nervo periférico, a
cetamina parece prolongar a analgesia pós-operatória. Seu papel na analgesia peridural não
é claro ainda.

A extensão e a profundidade da anestesia epidural e espinhal são maiores em mulheres grá-

vidas do que em mulheres não grávidas. Os efeitos da gravidez sobre a potência anestésica
local podem refletir um efeito combinado de fatores mecânicos associados à gravidez, como
a dilatação do plexo de Batson (plexo venoso peridural) que diminui o volume dos espaços
peridural e subaracnoide, e efeitos diretos de hormônios, especialmente a progesterona, que
deixa os nervos mais suscetíveis ao bloqueio da condução por anestésicos locais. As altera-
ções hormonais são provavelmente o mais importante desses dois fatores, porque a maior
disseminação da anestesia peridural ocorre durante o primeiro trimestre da gestação, antes
de qualquer mudança grosseira nas dimensões vasculares dos vasos do plexo de Batson. A
dosagem de anestésicos locais provavelmente deve ser diminuída em pacientes em todas as
fases da gravidez.

Anestésicos Locais em Uso Clínico

O uso dos anestésicos locais é amplo em diversas áreas da medicina. A anestesia infiltrativa
funciona desde a simples sutura no pronto socorro até as infiltrações da ferida cirúrgica e
nas cirurgias plásticas. Obviamente para os bloqueios de neuroeixo, periféricos e de Bier, o
conhecimento do anestésico local e qual se adequa a cada técnica, paciente e situação cirúr-
gica é obrigatório. Outro uso dos anestésicos locais é o tratamento de disritmias ventriculares
e também diminuição das respostas reflexas à manipulação das vias aéreas que a lidocaína
proporciona. Lidocaína associada à prilocaína pode ser encontrada na pomada anestésica
EMLA.

Os anestésicos locais estão disponíveis quer como enantiômeros simples quer como misturas
racêmicas. Os enantiômeros consistem em dois estereoisômeros que são imagens espelha-
das uns dos outros em relação a um centro quiral específico. Os estereoisômeros podem ser
levógiros (S - sinistro) ou dextrógiros (R - retus). A isomeria inclui ainda o sinal + ou - na
dependência do sentido da rotação da luz polarizada que passa pela solução (+ no sentido
horário e - no sentido anti-horário). Assim, os estereoisômeros podem ter a notação S (+),
S (-), R (+) ou R (-).

Uma mistura racêmica contém quantidades iguais dos dois enantiômeros. As duas formas
podem possuir propriedades farmacológicas diferentes que são de importância clínica. Por
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exemplo, a bupivacaína, um anestésico local de tipo amida comummente utilizado, é uma
mistura racêmica e a levobupivacaína é o enantiômero levorotatório puro. A levobupivacaína
demonstra uma potência e eficácia comparáveis à bupivacaína, mas tem significativamente
menos toxicidade cardíaca e do sistema nervoso central, provavelmente relacionada com a
diminuição da afinidade a subtipos de canais de Na+ expressos nos tecidos cerebrais e car-
díacos. Bupivacaína racêmica ou o isômero R (+) produz um bloqueio mais rápido e mais
potente dos canais de Na+ nos cardiomiócitos ventriculares do que a levobupivacaína. Além
disso, a bupivacaína R (+) produz uma maior redução da taxa máxima de despolarização em
cardiomiócitos de animais, sugestivo da maior condutância ao Na+.

A lidocaína foi o primeiro anestésico local amplamente utilizado, e está disponível tanto
para a infiltração quanto para bloqueios periféricos, incluindo bloqueio de Bier, espinhal e
epidural. Sua utilização para anestesia espinhal diminuiu devido a preocupações sobre neu-
rotoxicidade e sintomas neurológicos transitórios. Pode ser aplicada topicamente como uma
pomada ou gelatina, ou nebulizada como aerossol para anestesiar a via aérea superior. A in-
jeção intravenosa de lidocaína para atingir baixos níveis plasmáticos (< 5 μg/mL) resulta em
analgesia sistêmica, possivelmente por ação não apenas no SNC, mas também por afetar os
nervos periféricos ou as terminações nervosas cutâneas. Clinicamente, a lidocaína é admi-
nistrada em infusão venosa para tratar a dor neuropática crônica.

A lidocaína provoca vasodilatação na maioria das concentrações. A adição de epinefrina

pode reduzir significativamente a absorção de lidocaína, permitindo que uma fração maior
da dose inicialmente administrada entre no compartimento neural, prolongando assim a
duração da ação em até 50%. Experimentalmente, a lidocaína endovenosa suprime profun-
damente a ativação neuronal periférica induzida por lesão e inflamação, bem como a sensi-
bilização central wide dynamic neurons (neurônios relacionados à perpetuação e potenciali-
zação dolorosa) no corno dorsal da medula espinhal.

O adesivo de lidocaína foi aprovado pelo FDA em 1999 para o tratamento da dor associada
à neuralgia pós-herpética, uma condição de dor neuropática crônica grave. O adesivo é um
sistema de administração tópico destinado a administrar baixas doses de lidocaína a noci-
ceptores cutâneos superficialmente danificados ou disfuncionais em uma quantidade sufi-
ciente para produzir analgesia sem bloqueio mecanosensorial. Sua dosagem recomendada é
uma aplicação de até três adesivos para áreas de pele dolorosa intacta por 12 horas por dia.
Estudos farmacocinéticos demonstraram que níveis plasmáticos clinicamente insignifican-
tes são alcançados com esta formulação. Os pacientes frequentemente relatam alívio da dor
mesmo durante as 12 horas entre as aplicações de um adesivo, e que apesar da meia-vida
plasmática curta da lidocaína, parece que alguns benefícios cumulativos resultam da libera-
ção local prolongada do fármaco.

Os anestésicos locais pipecoloxilidídicos (bupivacaína, mepivacaína, ropivacaína) são tam-

bém chamados de drogas quirais por possuírem um átomo de carbono assimétrico. A

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 mepivacaína e a bupiva-
caína, utilizadas na prá-
tica clínica, são mistu-
ras racêmicas (50:50) de
enantiômeros. Os enan-
tiômeros de uma droga
apresentam proprieda-
des farmacocinéticas,
- farmacodinâmicas e to-
xicidade diferentes. As-
sim, ao administrarmos
uma substância racêmica é como se estivéssemos administrando duas drogas distintas. É
importante ressaltar que a lidocaína não apresenta quiralismo e que a ropivacaína tenha sido
lançada no mercado exclusivamente levógira.

Os aminoácidos dos canais de sódio dos nervos e do miocárdio são todos dextrógiros e,
portanto, a ligação e o desligamento de um anestésico local levógiro puro ocorrem com mais
facilidade e mais rapidamente. Já a bupivacaína é encontrada na forma racêmica com 50%
S (-) e 50% R (+), e tem uma ligação mais estável nos canais de sódio, levando a uma maior
toxicidade cardíaca (estereosseletividade). Os enantiômeros S da mepivacaína e da bupi-
vacaína (levobupivacaína) parecem ser menos tóxicos do que as misturas racêmicas desses
anestésicos locais.

A ropivacaína e levobupivacaína fo-

- ram formuladas para explorar a este-
reosseletividade. A ropivacaína é um
isômero S da bupivacaína que difere
da levobupivacaína na substituição de
um grupo propil por um grupo butil
no anel piperidínico. Com essas mu-
danças projetadas na estrutura mole-
cular, espera-se que a ropivacaína e
levobupivacaína sejam menos cardio-
tóxicas. Por outro lado, sabe-se que
os enantiômeros (S) da mepivacaína
e bupivacaína são metabolizados pelo
fígado mais lentamente do que os enantiômeros (R) o que levaria a uma maior acumulação
sistêmica com infusões prolongadas.

A reversão lenta de bloqueio do canal de Na+, após um potencial de ação cardíaco, típica
com a bupivacaína, é consideravelmente mais rápida com a ropivacaína. O efeito inotrópico
negativo da ropivacaína em tecido cardíaco isolado parece ser consideravelmente menor do
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que o da bupivacaína. Ambas as diferenças eléctricas e mecânicas dos perfis tóxicos podem
resultar da inibição seletiva das correntes de Ca+2 pela bupivacaína.

No geral parece que a ropivacaína é ligeiramente menos potente do que bupivacaína (1:1,3
a 1:1.5) para anestesia regional. Em alguns estudos com animais de laboratório e em alguns
estudos com humanos, a ropivacaína produziu bloqueios de duração mais curta do que a
bupivacaína. Outros estudos em animais e humanos têm encontrado durações iguais de blo-
queio sensitivo e motor para as duas drogas.

A impressão geral é que a ropivacaína é menos cardiotóxica que a bupivacaína. Estudos

em animais geralmente mostram que a bupivacaína prontamente produz mais distúrbios de
condução, colapso cardíaco ou fibrilação ventricular que a ropivacaína e que a reanimação
cardíaca após um bolus intravenoso intencional em cães leva à reversão dos efeitos tóxicos
com muito mais facilidade com ropivacaína do que com bupivacaína. A maior segurança da
ropivacaína pode estar ligada à toxicidade reduzida do isômero (S).

Levobupivacaína foi estudada em uma variedade de configurações clínicas e locais de admi-

nistração. Embora muitas publicações têm comparado a levobupivacaína com a bupivacaína
e ropivacaína, conclusões diferem entre os estudos sobre a potência relativa e duração do
bloqueio destes três medicamentos em diferentes locais de administração tanto em relação
aos bloqueios sensoriais quanto motores.

A levobupivacaína é uma droga preparada com 100% de componente levógiro, mas na prá-
tica, apresenta uma grande dissociação entre bloqueio motor e sensitivo, semelhante ao que
se obtém com a ropivacaína, o que representa, para algumas situações clínicas, um inconve-
niente. No sentido de incrementar o bloqueio motor da levobupivacaína, para as situações
clínicas indicadas, o acréscimo de dextrobupivacaína, compondo uma mistura com excesso
enantiomérico na relação de 75% de componente levogiro e 25% de componente dextrogiro,
parece ser uma solução viável.

Já que buscamos anestésicos mais seguros, vale a pena uma observação. Vê-se na prática clí-
nica uma frequente mistura de anestésicos locais. Essas misturas devem ser evitadas porque
as drogas têm pro-
priedades físico
químicas diferen-
tes e sua mistura
produz uma droga
com um pKa e ou-
tras características
desconhecidas.
Também devemos
lembrar que a to-

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xicidade dessa mistura é aditiva, sem benefício e com maior chance de efeitos colaterais.

Por último, anestésicos locais de longa duração (7 a 10 dias) vêm sendo alvo de pesquisas.
Parecem ser muito úteis no tratamento de dor crônica e aguda para infiltração local ou blo-
queio de nervos periféricos. Para aumentar a duração do bloqueio, mais do que criar novos
agentes está sendo mudada a maneira como são apresentados: encapsulados em lipossomas,
microesferas ou em polímeros, com liberação lenta. Essas formas de apresentação também
reduziriam a toxicidade no cérebro e miocárdio, por uma menor captação tecidual.

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