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Influência da obesidade e da alimentação no

desenvolvimento e controlo da asma


Obesity and diet and it´s influence on the development and
control of asthma

Ânia de Fátima da Luz Pinheiro

Orientado por: Dra. Lara Gomes da Costa


Co-orientado por: Mestre Sandra Marília Silva

Monografia
Porto, 2009
ii

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iii

Índice

Lista de Abreviaturas.............................................................................................. iv

Resumo ................................................................................................................... v

Abstract .................................................................................................................. vi

Introdução ...............................................................................................................1

Caracterização da asma - manifestações clínicas e fisiológicas, diagnóstico e

tratamento .........................................................................................................2

Mecanismos imunológicos associados à asma ................................................5

A relação entre a obesidade e a asma..............................................................6

A relação entre a alimentação e a asma .........................................................10

Hipótese Imunomoduladora..................................................................10

Hipótese Antioxidante ...........................................................................13

Outras hipóteses descritas ...................................................................21

Alimentação materna e da criança nos primeiros anos de vida............22

O padrão alimentar na asma – o exemplo da dieta Mediterrânica .......28

Análise crítica e Conclusões .................................................................................31

Referências Bibliográficas .....................................................................................36

Índice de Anexos ...................................................................................................49

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
iv

Lista de Abreviaturas

ADN Ácido desoxirribonucleico

AGPI Ácidos gordos poli-insaturados

CRF Capacidade residual funcional

DHA Ácido docahexanóico

EPA Ácido eicosapentanóico

ERO Espécies Reactivas de Oxigénio

FEV Forced Expiratory Volume in 1 second

FVC Forced Vital Capacity

IL Interleucina

IMC Índice de Massa Corporal

LT Leucotrienos

NHANES National Health And Nutrition Examination Survey

NF-ɄB Factor nuclear ɄB

PEF Peak Expiratory Flow

PG Prostaglandinas

Th Células T helper

TLR Toll Like Receptor

TNF Tumor necrosis factor

VC Volume de ar corrente
v

Resumo

A asma é uma doença inflamatória crónica muito prevalecente nos países

industrializados. A evidência científica tem proposto que as alterações no padrão

alimentar destes países e o aumento da obesidade poderão ter criado uma

população mais susceptível ao desenvolvimento da asma.

A obesidade é uma doença crónica e está associada à formação de um

estado de inflamação crónica de baixo grau, o qual poderá estimular o processo

inflamatório asmático. Por outro lado, a adiposidade visceral, comum na

obesidade, está associada à perda da função pulmonar e à manifestação de

sintomas tipicamente asmáticos. A aquisição de hábitos alimentares, nos quais o

consumo de fruta, legumes, hortícolas e peixe está reduzido, parece diminuir a

capacidade do metabolismo em responder ao stress oxidativo, que está

aumentado na asma. Por outro lado, o desajuste do ratio entre os ácidos gordos

polinsaturados n-6 e n-3 poderá promover a inflamação asmática por intermédio

da formação de eicosanóides com elevada capacidade pró-inflamatória. O

período de gestação e os primeiros anos de vida, quando os sistemas imune e

respiratório se estão a desenvolver são, provavelmente, duas fases da vida em

que o organismo está mais susceptível à modulação nutricional e deste modo ter

maiores resultados na prevenção da asma. Todos estes indicadores sugerem que

um padrão alimentar saudável, como a dieta mediterrânica, poderá proteger

contra o risco de asma.

Em suma, a evidência científica tem proposto múltiplas hipóteses, porém, as

relações entre a asma e alimentação não estão total e claramente consolidadas.

Palavras-chave: Asma, Obesidade, Antioxidantes, AGPI n-3, AGPI n-6,

Alimentação materna, Dieta Mediterrânica.

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
vi

Abstract

Asthma is a chronic inflammatory disease very common in industrialized

countries. Scientific evidence showed that changes in food patterns and the

growth of obesity in occidental populations could have created a more susceptible

population to the development of asthma.

Obesity is a chronicle disease associated with a state of a low grade systemic

inflammation, which can stimulate the asthma inflammatory process. On the other

hand, visceral adiposity is widespread in obesity and it’s associated to the loss of

lung function and to the manifestation of typical asthmatic symptoms.

Food habits, in which ingestion of fruit, vegetables and fish are poor may

diminish the metabolism response to oxidative stress, which is enhanced in

asthma. On the other hand, the imbalance ratio of polyunsaturated fatty acids n-6

and n-3 can promote the asthmatic inflammation through the formation of

eicosanoids with highly inflammatory activity.

The gestation period and the first years of the organism growth, when the

immunity and the respiratory system are developing, is probably the stage of life in

which the organism is more susceptible to nutrition modulation. All these indicators

suggest that a healthy food pattern, like Mediterranean diet, could protect against

asthma.

In conclusion, scientific evidences appointed diet as a potential reason for the

propensity of asthma, however this relation isn’t fully consolidated.

Key-Words: Asthma, Obesity, Antioxidants, PUFA n-3, PUFA n-6, Maternal diet,

Mediterranean’s Diet
1

Introdução

A asma é uma doença crónica caracterizada pela hiper-reactividade das vias

respiratórias a determinados estímulos. Manifesta-se, na maioria dos casos, por

episódios agudos de síbilos, dispneia, aperto torácico e tosse, particularmente à

noite e ao acordar. Os episódios de asma são geralmente reversíveis,

naturalmente ou com auxílio de medicação. Porém, nalgumas fases, podem

perdurar durante dias ou, noutras situações mais graves, conduzir à morte (1).

O tratamento adequado permite controlar as manifestações clínicas da

doença, nomeadamente os sintomas, os distúrbios do sono, as limitações na

actividade diária, a função pulmonar e o recurso a medicação (2).

A asma, especialmente a não controlada, tem um elevado impacto nos


(3)
indivíduos, na família dos mesmos e na sociedade . Estima-se que cerca de 5 a

15% da população europeia seja asmática, sendo que 1/3 dos asmáticos têm
(4)
asma não controlada . Em Portugal, no ano de 2005, a prevalência da asma foi
(5)
de 5,5% . Se se considerar a asma em idade pediátrica, a prevalência é ainda

mais elevada (5, 6).

Actualmente, a prevalência da asma tem aumentado, e sabe-se que este

aumento está associado a mudanças ambientais, nomeadamente ao grau de


(7, 8)
urbanização das cidades e à poluição atmosférica . No entanto, há autores

que sugerem que não existe evidência suficiente para atribuir o contínuo aumento

da prevalência da asma apenas à poluição ou ao aumento de exposição a


(8-10)
alergéneos . Por outro lado, este aumento acompanha as alterações no

padrão alimentar das populações, sugerindo uma possível relação entre a asma e
(4, 9)
a alimentação . A forma como a asma está relacionada com a alimentação

não é absolutamente clara. Existem vários trabalhos que equacionam esta

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relação em diversos sentidos: a asma como consequência do deficiente consumo

de frutos, legumes e hortícolas; da diminuição do consumo de peixe e do aumento

do consumo de margarina e óleos vegetais. Com outra perspectiva concorre a

associação entre obesidade e asma, que é, provavelmente, a mais descrita e a

mais consensual. Mais recentemente tem-se atribuído especial relevo ao papel da

alimentação materna durante a gestação e à alimentação da criança nos

primeiros anos de vida, factores que parecem ser preponderantes para o aumento

da susceptibilidade da população ao desenvolvimento da asma.

Com este trabalho pretende-se reunir as várias teorias que relacionam a

obesidade e a alimentação com a asma e verificar até que ponto os primeiros

pressupostos condicionam o desenvolvimento e o controlo da asma.

Caracterização da asma - manifestações clínicas e fisiológicas,

diagnóstico e tratamento

A asma é uma doença inflamatória crónica caracterizada pela hiper-

reactividade das vias respiratórias a determinados estímulos como alergéneos,

medicamentos, poluentes, infecções respiratórias, exercício e stress emocional.

É, fundamentalmente, uma doença com episódios agudos de manifestação dos

sintomas, principalmente durante o período nocturno (1, 2).

Do ponto de vista clínico e sintomático é próprio da asma a presença de

síbilos (ruído intenso ao respirar), tosse, dor torácica, encurtamento da respiração

e dispneia. Do ponto de vista fisiológico a asma corresponde a uma situação de

obstrução das vias respiratórias, reversível espontaneamente ou com auxílio de

medicação (1, 2).

A marcada resposta inflamatória asmática surge como consequência da

extensa produção de mediadores inflamatórios como citocinas, quimocinas,


3

leucotrienos (LT), histamina, óxido nítrico e prostaglandinas (PG), sintetizados

fundamentalmente por mastócitos, eosinófilos, células T helper 2 (Th2) e pelas

células endoteliais locais (1, 2) (Anexo 1)1.

A remodelação tecidular é um processo comum na asma e corresponde a

alterações estruturais do tecido pulmonar. Quanto maior for a remodelação

tecidular maior é a severidade da doença. Fazem parte destas alterações

estruturais o aumento das células musculares lisas, quer por hipertrofia quer por

hiperplasia, o aumento dos vasos sanguíneos e o aumento de glândulas e células

de Goblet secretoras de muco. Deste modo, a obstrução das vias respiratórias

resulta do aumento da contracção do músculo liso, da formação de edema, do

espessamento das vias e da hiper-secreção de muco que conduzem ao

estreitamento e à diminuição do lúmen, dificultando a passagem do ar (1, 2).

A hiper-reactividade é definida como uma resposta exacerbada a um dado

estímulo que seria inócuo numa pessoa saudável. Assim, a hiper-reactividade na

asma é o resultado das alterações estruturais que conduzem a obstrução das vias

respiratórias, na presença do estímulo. Quanto maior for a hiper-reactividade

maior será a severidade e a persistência dos sintomas (1, 2).

O diagnóstico da doença é difícil e por vezes equívoco. Todavia, a asma pode

ser diagnosticada de múltiplas formas. A mais comum é a avaliação da presença

e frequência dos sintomas diurnos e nocturnos (dispneia, síbilos, tosse e aperto

torácico). A avaliação da função pulmonar por espirometria é comum na asma e

corresponde à determinação do peak of expiratory flow (PEF), forced expiratory

volume in 1 second (FEV1), forced vital capacity (FVC) e do ratio FEV1/FVC,

previstos para a idade, sexo e peso do indivíduo. A medição da reactividade

1
Ver Anexo 1 para mais informação sobre conceitos relacionados com o processo inflamatório.

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brônquica é uma alternativa de diagnóstico, contudo menos específica. A

reactividade brônquica é avaliada através de testes de provocação com

metacolina, histamina ou indirectamente pelo exercício e com posterior verificação

da função pulmonar medida pelo FEV1. A estimativa da atopia e do estado

alérgico é comum nos asmáticos e é concretizada através da realização de testes

cutâneos a alergéneos comuns. Por fim, a avaliação da inflamação pela

determinação do óxido nítrico expirado ou pela contagem de neutrófilos e

eosinófilos na expectoração são dois métodos úteis e não invasivos. Os níveis de

óxido nítrico estão elevados nos asmáticos e são um importante marcador da

inflamação (2, 11).

Segundo a Global Iniciative for Asthma – GINA a asma pode ser classificada

pelo grau de severidade e pelo grau de controlo. A severidade é classificada em

quatro classes: intermitente, levemente persistente, moderadamente persistente e

severamente persistente. A sua aplicação é aconselhada para fins de

investigação. A classificação pelo grau de controlo é concretizada em três

categorias: controlada, parcialmente controlada, ou não controlada. Esta última é

aconselhada na prática clínica, uma vez que inclui a necessidade e a resposta ao

tratamento na sua classificação (2).

O controlo óptimo da doença representa o controlo das suas manifestações

clínicas. Deste modo, considera-se como asma controlada quando:

ƒ a presença de sintomas diurnos é inferior a duas vezes por semana;

ƒ não existem limitações na actividade diária (incluindo exercício físico);

ƒ não ocorrem sintomas nocturnos;

ƒ a necessidade de recorrer a tratamento farmacológico é inferior a duas

vezes por semana;


5

ƒ os resultados da função pulmonar são normais;

ƒ não existem exacerbações da asma (2).

O controlo da asma consegue-se através da medicação e da redução da

exposição a potenciais alergéneos.

A medicação da asma distingue-se em medicação de controlo e medicação

de alívio. A medicação de controlo (ex: glucocorticóides) tem efeitos anti-

inflamatórios e deve ser administrada continuamente. Por outro lado, a medicação

de alívio (ex: agonistas ȕ2), utilizada nos episódios agudos, tem como objectivo o

reverter rápido da broncoconstrição (2).

Embora a asma seja uma doença crónica é possível ao doente asmático bem

controlado ter uma boa qualidade de vida sem limitações na sua actividade diária.

Mecanismos imunológicos associados à asma

No desenvolvimento da inflamação na asma as células T CD4+

desempenham um papel elementar. Estas células são geralmente activadas pelas

células apresentadoras de antigénios e, após a activação as células T CD4+

sofrem um processo de diferenciação que resulta em dois perfis de resposta

imune distintos. Deste modo, as células T CD4+ podem diferenciar-se em células

Th1 ou Th2. A resposta imune associada às células Th1 resulta na libertação de

citocinas como a interleucina (IL) 2, o interferão-Ȗ (INF- Ȗ  H o Tumor Necrosis

Factor-Ȗ TNF-Ȗ) que, por sua vez, estão associadas à elaboração de uma

resposta imunológica de defesa contra microrganismos (vírus ou bactérias), com

consequente activação de macrófagos.

Por outro lado, as citocinas produzidas pelas células Th2 (IL-4, IL-5, IL-6 e IL-

13) são responsáveis, genericamente, pela activação e estimulação de

eosinófilos, mastócitos e pela estimulação da produção de imunoglobulinas (Ig) E,

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pelas células B. Esta é a resposta imune típica da asma e de outras doenças

alérgicas. Importa salientar que existe um equilíbrio dinâmico entre as duas

subpopulações de células T e, que quando uma delas domina, a outra está

parcialmente inibida, uma vez que as citocinas produzidas pela subpopulação

dominante regulam negativamente a outra subpopulação. Assim, como na asma a

subpopulação de células Th2 é dominante a subpopulação Th1 está,

previsivelmente, diminuída (1, 12).

A relação entre a obesidade e a asma

A obesidade é uma doença crónica não transmissível extremamente

prevalecente nas sociedades actuais. A Organização Mundial de Saúde prevê

que em 2015 cerca de 2,3 biliões de adultos tenham excesso de peso e mais de

700 milhões sejam obesos. A obesidade é uma doença multifactorial. Porém,

salvo raras excepções, o papel da alimentação é inegável para o seu

desenvolvimento, manutenção e tratamento (13).

Vários trabalhos publicados têm mostrado uma relação entre obesidade e

asma. Verifica-se que, paralelamente, ao aumento da prevalência da asma, na

sociedade actual, surge o aumento da obesidade. Mais, a asma é mais frequente

em obesos do que em indivíduos normoponderais (14).

Actualmente, considera-se que a obesidade é um factor de risco


(10, 14-16)
independente de outros confundidores para o desenvolvimento da asma .

Numa meta-análise de sete estudos prospectivos constata-se que o facto de o

indivíduo ter excesso de peso ou obesidade aumenta o risco de asma em cerca


(15) (15)
de 50% . Beuther e Sutherland verificam, também, que o índice de massa

corporal (IMC) tem efeito dose-dependente no risco de asma, o que já tem sido
(14, 17)
descrito noutros trabalhos . O aumento de uma unidade no IMC representa
7

um acréscimo de 10% do risco de asma nos homens, e de 7% nas mulheres, a

partir do IMC 20,0 e 22 kg/m2, para cada sexo respectivamente (18)


. O elevado

IMC (•25kg/m2) está, igualmente, associado a maior perda de qualidade de vida

e pior estado de saúde nos indivíduos asmáticos (19-21), bem como pior controlo da
(21, 22)
asma em geral . Alguns estudos referem, também, que a obesidade se
(19, 20, 22, 23)
associa a asma mais severa , ainda que neste aspecto nem toda a

bibliografia seja consensual (21).

Os mecanismos subjacentes a esta associação são complexos e não estão

totalmente esclarecidos.

A obesidade é um estado de inflamação crónica de baixo grau, facto que se

deve ao excesso de tecido adiposo biologicamente activo (14, 17).

As adipocinas são citocinas produzidas pelos adipócitos e macrófagos do

tecido adiposo e, aparentemente, em quantidade proporcional à quantidade de

gordura existente. Para além da função local pensa-se que podem exercer efeitos

sistémicos. Deste modo, estas citocinas conduzem à activação inflamatória em


(10, 14)
locais distantes do tecido adiposo e podem exacerbar a asma . Muitas

adipocinas e marcadores como a IL-6, o TNF-Į, o Plasminogen Activator Inhibitor-

1 - PAI-1, a eotaxina, o Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF, o Monocyte

Chemotactic Protein-1 - MCP1 (14) e a proteína C-reactiva – PCR(17) têm actividade


(14)
pró-inflamatória e estão associadas à asma . O TNF-ĮHVWá relacionado com a

produção das células Th2 e suas citocinas no epitélio brônquico (10, 14).

Em pessoas normoponderais os macrófagos do tecido adiposo estão

alternadamente a expressar os genes M2 que resultam num fenótipo em que

ocorre pouca produção de TNF-Į H ,/-6, mas elevada produção de IL-10 e do


(14)
receptor antagonista do IL-1 . A IL-10 desactiva a resposta inflamatória

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mediada pelos macrófagos e linfócitos, com concomitante inibição de citocinas


(10)
pró-inflamatórias . Porém, na obesidade a expressão destes genes está

diminuída(14).

As adipocinas do metabolismo energético, adiponectina e leptina, parecem

estar igualmente envolvidas na asma(14, 17).

A leptina é produzida proporcionalmente à quantidade de tecido adiposo e

está em elevada concentração na obesidade. Algumas das suas funções são a

activação de mastócitos, aumento da resposta proliferativa dos linfócitos T CD4+


(16) (16, 17)
, aumento da secreção de IFN-Ȗ , promoção da angiogénese e diminuição

da proliferação das células T supressoras (Treg) (10, 24).

No estudo de coorte de Jartti e col. (16), os autores encontram uma associação

entre a leptina e a asma. Todavia, a leptina está associada à asma em toda a


(14)
população e não apenas nos obesos. De facto, Shore na sua revisão, refere

que, em estudos observacionais, os elevados níveis de leptina nos asmáticos são

independentes da obesidade sugerindo, ainda, a hipótese de ser a inflamação

que ocorre durante a asma a induzir a libertação de leptina pelos adipócitos. Este

facto pode ser explicado pela acção do TNF-ĮVREUHRVDGLSócitos, uma vez que,

em cultura de adipócitos verifica-se que o TNF-ĮDXPHQWDDH[SUHVVão de leptina


(24)
, adiponectina e IL-6 (10).

A adiponectina está diminuída na obesidade e pensa-se que tem

propriedades anti-inflamatórias. Esta adipocina actua sobre os monócitos e

macrófagos inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias e aumenta a


(10, 14)
expressão de IL-10 e do receptor antagonista do IL-1 . Porém, os resultados,

quanto à adiponectina, são aparentemente desapontantes (16).


9

Alguns trabalhos referem riscos de asma diferentes conforme o sexo do

doente obeso, atribuindo maior susceptibilidade às mulheres obesas,

principalmente àquelas que tiveram a menarca mais precocemente. Deste modo,

especula-se sobre a possível influência hormonal no desenvolvimento da asma


(16, 17)
. Sabe-se que na obesidade estão associados níveis elevados de

estrogénios, o que pode dever-se à actividade da enzima aromatase do tecido

adiposo, responsável pela conversão dos androgénios em estrogénios. O

mecanismo pelo qual as hormonas aumentam a hiper-reactividade das vias


(17)
respiratórias é ainda desconhecido . Todavia, esta associação com as

mulheres não é confirmada na meta-análise de Beuther e Sutherland (15).

Do ponto de vista mecânico, a obesidade altera as propriedades elásticas do

pulmão conduzindo à diminuição da capacidade residual funcional (CRF). A

redução da CRF implica maior encurtamento do músculo liso quando activado

pelo tónus parassimpático ou por agonistas de broncoconstricção. O

encurtamento do músculo liso é uma das principais causas do estreitamento e

obstrução das vias respiratórias. O volume de ar corrente (VC) está, igualmente,

diminuído. Numa situação normal, quanto maior for o VC maior é o alongamento

do músculo e maior a broncodilatação. Nesta situação, com a diminuição do VC, o

músculo liso torna-se mais rígido e os ciclos de contracção/relaxamento são mais

curtos e lentos. O resultado será a maior contracção do músculo e maior

estreitamento das vias (14, 17).

Algumas co-morbilidades associadas à obesidade podem também favorecer a


(17)
asma, nomeadamente o refluxo gastro-esófagico , apneia do sono,

dislipidemia, diabetes tipo 2 e hipertensão. No entanto, a informação relativa a

este tema é ainda muito limitada (14).

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Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
10

A relação entre a alimentação e a asma

Tem-se associado o contínuo aumento da prevalência da asma a alterações


(25)
do padrão alimentar das populações , nomeadamente às dietas ocidentais que

tendem a ser hiper-energéticas e deficitárias quanto ao consumo de frutos,


(26)
legumes, hortícolas , peixe e ricas em alimentos com elevado teor de gordura
(9, 27)
.

As hipóteses em causa relacionam o baixo consumo de peixe, rico em ácidos

gordos poli-insaturados (AGPI) ómega-3 (n-3), e o aumento do consumo de óleos

vegetais e margarinas, ricos em AGPI ómega-6 (n-6), com a modulação da

resposta inflamatória. O insuficiente consumo de frutos, legumes e hortícolas

implica um aporte insuficiente de antioxidantes e, consequentemente, a

diminuição das defesas antioxidantes do metabolismo para responder aos

factores oxidantes endógenos e exógenos (9, 28).

Hipótese Imunomoduladora

O elevado consumo de óleos vegetais e margarinas, característico das dietas

ocidentais, conduz ao aumento substancial de AGPI n-6 e ao desajuste do ratio n-

6:n-3, o que dá plausibilidade à hipótese imunomoduladora (9, 29).

Em estudos observacionais tem-se proposto que o consumo elevado de


(29-31)
gordura e margarina são um factor de risco para a asma . Por outro lado, o
(27, 32)
consumo de peixe parece associar-se à saúde respiratória . Tabak no seu

estudo, com crianças holandesas entre os 8 e os 13 anos, observa que o

consumo de peixe superior a 15g/d está associado à diminuição dos síbilos e


(28)
asma . O peixe e os óleos de peixe são alimentos ricos em ácido

eicosapentanóico (EPA) e ácido docahexanóico (DHA), AGPI n-3, e algumas

gorduras vegetais, como o óleo de canola, são ricos em ácido linolénico, um AGPI
11

(29)
n-3 precursor do EPA . Por sua vez, os derivados dos AGPI n-3 e n-6 fazem

parte da constituição das membranas celulares, regulando a fluidez das

membranas, mediando a sinalização celular e a transcrição de genes,

nomeadamente nas células inflamatórias (9).

Pensa-se que os AGPI n-3 possam modular a inflamação por intermédio dos

seus derivados eicosanóides (PG, LT, tromboxanos e lipoxinas), os quais têm

uma actividade inflamatória inferior aos equivalentes eicosanóides derivados do

ácido linoleico (AGPI n-6) (9, 29).

Os AGPI n-3 e n-6 dão origem a várias séries de eicosanóides por via da

ciclooxigenase e da lipooxigenase. Durante a formação dos eicosanóides

derivados do ácido linoleico, este é convertido em ácido araquidónico e

posteriormente em PG (D e E) e tromboxanos série 2, e em LT (B, C, D e E) série

4. É reconhecido que os LTB4 são potentes agentes quimiotáticos, particularmente


(33-
de neutrófilos, e aumentam a permeabilidade vascular, promovendo o edema
35)
. Os LT cisteinil (C, D, e E) aumentam a permeabilidade vascular e a contracção
(34)
das células do músculo liso . As PGE2 têm propriedades imunomoduladoras,
(9, 30)
nomeadamente no desenvolvimento do fenótipo Th2 associado à asma . As

PGD2 são potentes broncoconstrictores e marcadores da actividade dos


(36)
mastócitos . Estas moléculas, os LT4 e as PG2, estão aparentemente

aumentadas na asma (9).

Os autores defendem que pessoas com ingestão aumentada de AGPI n-6 têm

o metabolismo do ácido araquidónico aumentado e, consequentemente, aumento

da produção de PG2 e dos LT4 (9). Por outro lado, o aumento da ingestão de ácido

linolénico (AGPI n-3), precursor do EPA e do DHA, forma PG série 3 e LT série 5,


(9, 28)
biologicamente menos activos . O EPA e o DHA competem com o ácido

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12

araquidónico pelas mesmas enzimas. Assim, se os AGPI n-3 estiverem elevados

ocorre uma diminuição da síntese de PG2 e LT4 (9, 29, 35).

Para além da produção de eicosanóides biologicamente menos activos, os

AGPI n-3 exercem outras funções por mecanismos ainda não totalmente

esclarecidos. Deste modo, os AGPI n-3 podem diminuir a quimiotaxia de

leucócitos, a expressão de moléculas de adesão e a produção de espécies

reactivas de oxigénio, bem como inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias,


(35)
como o IL-1ȕ, TNF-Į, IL-6 e IL-8 . A expressão de moléculas de adesão e a

produção de citocinas pode ser resultado da regulação dos AGPI n-3 sobre

moléculas de sinalização celular e de factores de transcrição como o factor


(29, 35)
nuclear ɄB (NF-ɄB) . A acção dos AGPI n-3 poderá incidir na inibição do Toll

Like Receptor-4 (TLR-4), um receptor situado na membrana celular, ou pela

acção sobre outras proteínas na via de sinal subsequente à activação do TLR-4,

conduzindo ambas à diminuição da actividade do NF-ɄB e, consequentemente,

regulando a expressão de citocinas, quimocinas, enzimas e moléculas de adesão

(Anexo 2) (25, 29).

Os estudos de intervenção com AGPI n-3 são de uma forma geral realizados

com amostras pequenas e com resultados contraditórios.

Num estudo que compara a suplementação de óleo de perilla com a de óleo

de milho (rico em AGPI n-6), durante 4 semanas, a suplementação com 20g/d de

óleo de perilla (rico em AGPI n-3) está associada à supressão da produção dos

LTB4 e LTC4. Os indivíduos no grupo suplementado com óleo de perilla revelam

melhorias significativas na função pulmonar (33).

O estudo realizado por Mickleborough e col., em atletas asmáticos, revela que

a suplementação com cápsulas de óleo de peixe (3,2g EPA e 2,0g DHA) conduz à
13

diminuição da inflamação das vias respiratórias, da severidade da

broncoconstrição induzida pelo exercício e à diminuição no uso do

broncodilatador. Neste estudo, o autor mostra uma redução de 64% na queda do

FEV1 avaliado 15 minutos após o exercício. Mais, o autor verifica que os níveis de

LTC4, LTB4 e PGD2 e citocinas (IL-ȕ H 71)-Į  na expectoração diminuem


(34)
significativamente no grupo suplementado . Num outro estudo com

suplementação de 1,2g/d de óleo de peixe e com a utilização de óleo e margarina

de canola na dieta não se encontra efeitos clínicos relevantes. Porém, verifica-se

que, ao fim de 6 meses com suplementação, os níveis de TNF-ĮFRQWLQXDYDPD

diminuir, sugerindo um efeito a longo prazo dos AGPI n-3 (37).

Moreira e col., no seu estudo em mulheres com asma estabilizada e em

corticoterapia, verificam que a suplementação com AGPI n-3 não tem diferenças

significativas sobre o óxido nítrico expirado, a melhoria da função pulmonar ou o

controlo da asma, comparativamente com o grupo placebo (38).

Na revisão sistemática de Reisman e col. os autores concluem que não há

evidência que suporte a efectividade da suplementação com AGPI n-3 no

tratamento da asma, uma vez que não há melhoria evidente das manifestações
(39)
clínicas da doença medidas objectivamente pelo FEV1 ou pelo PEF . De uma

forma geral, os dados disponíveis sobre os efeitos da suplementação de AGPI n-3

com óleo de peixe são inconsistentes. No entanto, fica presente que, na maior

parte dos estudos, não há evidência suficiente para a recomendação de AGPI n-3

na asma (9, 28, 35, 39).

Hipótese Antioxidante

Tem-se proposto que o processo inflamatório decorrente da asma aumenta o


(40, 41)
stress oxidativo agravado pela aparente deficiência de antioxidantes nestes

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
14

(8, 9, 40, 42)


indivíduos . As células inflamatórias como os eosinófilos, neutrófilos,

monócitos/macrófagos, e as células epiteliais brônquicas aumentam o stress

oxidativo, pela produção de substâncias oxidantes (40, 43, 44).

Essas substâncias oxidantes podem ser espécies reactivas de oxigénio

(ERO), nomeadamente o ião superóxido - O2-, o peróxido de hidrogénio - H202, e

o ião hidroxilo – OH- ou outros altamente reactivos como, por exemplo, o ião

peroxinitrito - ONOO-, que é formado a partir da conjugação do óxido nítrico com o


(40, 41)
ião superóxido . Para além da produção endógena, os pulmões estão

expostos às ERO derivadas de poluentes aéreos como tabaco, gases oxidantes

(ex: ozono) e partículas de combustíveis (41).

Uma vez produzidas, as ERO podem interagir com diversas moléculas, como

os lipídos, as proteínas, e o ácido desoxirribonucleico (ADN). Esta interacção

resulta em peroxidação lipídica, danos na membrana celular, disfunção

enzimática e modulação da actividade de factores de transcrição como o NF-ɄB e

da proteína activadora 1 (AP1), dois importantes reguladores do processo

inflamatório (40, 41).

Sabe-se que durante as exacerbações agudas da asma há um aumento da

produção de ERO, facto realçado pelo aumento de marcadores de stress


(40, 41)
oxidativo, como o H202, o óxido nítrico expirado , e o aumento de 8-
(41)
isoprostano na lavagem bronquioalveolar . O 8-isoprostano é um produto

resultante da peroxidação lipídica e é um potente estimulador da contracção do

músculo liso das vias respiratórias (41).

Se por um lado, as células inflamatórias produzem ERO, por outro as ERO

promovem a inflamação pela estimulação de libertação de mediadores pró-

inflamatórios, como citocinas, quimocinas, factores de crescimento, metabolitos


15

(40)
do ácido araquidónico e moléculas de adesão . De facto, as ERO podem

produzir manifestações fisiológicas típicas da asma, tais como, o aumento da

contracção do músculo liso, da secreção de muco, da permeabilidade vascular, e

o aumento da reactividade das vias respiratórias (40, 41).

O pulmão tem, contudo, mecanismos de defesa às agressões das ERO - os

antioxidantes. Estes podem ser enzimáticos como a dismutase do superóxido, a

catalase, a tireodoxina, a peroxidase da glutationa e a transferase-S-glutationa, ou

não enzimáticos, respectivamente a glutationa, a vitamina C, a vitamina E, o ácido

úrico e a albumina (41).

Os estudos nesta área equacionam que o aumento da disponibilidade de

antioxidantes provenientes da alimentação como a vitamina C, vitamina E, os

carotenóides e um aumento de oligoelementos, como o selénio, co-factores das

enzimas antioxidantes, e outros, como os flavonóides, pode melhorar a resposta

ao stress oxidativo (45).

A fruta, os legumes e hortícolas são alimentos ricos em vitaminas,

oligoelementos, flavonóides e compostos fenólicos que melhoram a capacidade

antioxidante do metabolismo para combater o stress oxidativo (45).

O elevado consumo de fruta está associado à redução de sintomas


(26, 27, 46) (9)
respiratórios e à melhoria do FEV1 num número considerável de

estudos observacionais.

Patel e col. observam que a ingestão de 2 a 4 peças de fruta por dia contribuí
(47)
para um menor risco de asma . Alguns autores propõem que o consumo de

citrinos, ricos em vitamina C, tem um efeito protector e com maior magnitude


(46, 47)
sobre o risco de asma , embora não seja uma observação consensual(26, 28).

A ingestão de maçãs pode ter um efeito independente sobre o risco de asma e a

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
16

(9, 48) (42)


melhoria do FEV1 . Shaheen e col. mostram, num estudo caso-controlo,

que a asma em adultos é menos comum em indivíduos que ingerem mais maçãs,

e menos severa nos que bebem mais vinho tinto. Os autores associam estes
(42)
resultados à presença dos flavonóides e do trans-resveratrol no vinho tinto .

Resultados similares, quanto ao potencial das maçãs, são observados numa

coorte que avalia a alimentação materna e o risco de asma em crianças com 5

anos. As crianças das mães que ingeriam mais de quatro maças por semana

tinham riscos inferiores de desenvolver asma (49).

No estudo de Chatzi, a elevada ingestão de tomates, beterrabas, pepino,

feijão verde e aboborinha revela um efeito benéfico sobre os síbilos e sobre o

desenvolvimento da atopia (predisposição do individuo para desenvolver uma

resposta alérgica face a determinado estímulo), provavelmente devido aos teores

de carotenos e licopeno nestes alimentos (32).

Romieu e col. observam, num estudo com 70 mil professoras, que a asma é

menos frequente entre aquelas que têm ingestão aumentada de legumes


(26)
folhosos, tomate e cenoura, com efeito dose dependente . Os autores

especulam sob a acção dos carotenóides Į-FDURWHQR ȕ-caroteno, luteína e

zeaxantina) (26).

Vitamina C

A vitamina C é um antioxidante da fase aquosa (ex: citoplasma) que suprime


(9)
a secreção de aniões superóxido pelos macrófagos, capta radicais livres e

regenera a vitamina E oxidada, ajudando a reduzir a hiper-reactividade das vias

respiratórias (43, 45).

A elevada ingestão de vitamina C está relacionada com a melhoria da função


(50) (47)
pulmonar e a protecção da asma . Por outro lado, os baixos níveis
17

plasmáticos de vitamina C associam-se ao risco de asma, em crianças e


(51, 52) (47)
adolescentes , à presença de sintomas asmáticos e a asma mais severa,

em adultos (53).

Em estudos de intervenção os resultados da suplementação com vitamina C

são ambíguos. Há autores que sugerem que a suplementação com 1 a 2g de


(44)
vitamina C associa-se a melhorias da função pulmonar . Alguns estudos

verificam que a vitamina C em associação com a vitamina E pode proteger contra

os efeitos agudos do ozono no parênquima pulmonar, principalmente em crianças


(54)
com asma moderada ; outros observam que a suplementação com vitamina C

atenua a broncoconstrição induzida pelo exercício, avaliado pelo FEV1 após o


(36)
exercício . Porém, num ensaio clínico com 300 indivíduos, com a duração de

16 semanas, os autores não encontraram benefícios da suplementação com


(55)
vitamina C na terapêutica da asma . Num outro estudo a suplementação com

vitamina C não revela qualquer melhoria na diminuição no óxido nítrico expirado

ou nos isoprostanos (56).

De uma forma geral, a informação disponível sobre suplementação com

vitamina C na asma é insuficiente para estabelecer recomendações (44, 53, 57).

Carotenóides

A elevada ingestão de carotenóides Į H ȕ-caroteno, e a criptoxantina) está

associada a redução da asma(50, 52)


, enquanto os baixos níveis plasmáticos
(51)
parecem aumentar o risco de asma . Estes são antioxidantes da fase lipídica e

protegem a membrana lipídica contra a oxidação, actuando como captadores do

ião superóxido e dos radicais peroxil (43, 45, 52). O efeito protector, especialmente do

ȕ-caroteno, parece diminuir à medida que a carga oxidativa aumenta, revelando

ser menos eficiente na neutralização dos oxidantes em geral, quando estes estão

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
18

(50)
em maior concentração . No estudo de Dunstan e col. a suplementação de 9

mg/d de ȕ-caroteno, juntamente com outros antioxidantes, não se associa a

qualquer melhoria no óxido nítrico expirado ou nos isoprostanos (56).

Vitamina E

A vitamina E (Į, e o Ȗ-tocoferol) é o principal captador de radicais livres da


(50)
fase lipídica e representa uma barreira contra o dano da membrana induzido

pela peroxidação lipídica (9, 45). A vitamina E inibe a produção de IgE (9, 40), suprime

a migração de neutrófilos (43) e pensa-se que inibe a formação de PG e LT (58). Em

cultura celular, a vitamina E diminui a secreção de IL-4 com efeito dose-


(9)
dependente . Em modelRVDQLPDLVRȖ-tocoferol está associado a atenuação da

resposta inflamatória a estímulos alérgicos (58).

Os níveis de ingestão de vitamina E estão inversamente associados com a

asma (40). Na população geral os níveis plasmáticos estão associados com a

função pulmonar(53). Porém, em estudos com crianças e adolescentes os

resultados para a vitamina E plasmática são desapontantes (51, 52).

Num ensaio clínico a suplementação com 130 mg de Vitamina E diária,

juntamente com outros antioxidantes, não revela qualquer efeito na resposta


(56) (59)
imunológica . A intervenção de Pearson e col. , com suplementação diária

de 500 mg de vitamina E, durante 6 semanas, em asmáticos em corticoterapia,

não mostra qualquer melhoria no controlo da doença. Por outro lado, os

resultados do ensaio clínico de Romieu e col. mostram que a suplementação

conjunta de 50 mg de vitamina E e 250mg de vitamina C corresponde à

diminuição dos efeitos da exposição a elevados níveis de ozono em crianças,

revelando um potencial efeito sinérgico entre as duas vitaminas (54).


19

Selénio

A ingestão de selénio tem-se associado negativamente com os sintomas


(9, 45)
respiratórios, função pulmonar e asma . Os teores de selénio variam

geograficamente, mas de uma forma geral, pode-se dizer que os cereais, a carne,

os produtos marítimos e alguns vegetais são ricos neste oligoelemento (45).

O selénio é co-factor da peroxidase da glutationa e o aumento da sua


(9, 42, 50, 52)
disponibilidade poderá optimizar a acção desta enzima . Para além da

relação com a peroxidase da glutationa, pensa-se que o selénio reduz a síntese e

a libertação dos LTB4, e juntamente com a vitamina C atenua a activação do NF-

Ʉ%(52). Segundo o estudo do National Health And Nutrition Examination Survey

(NHANES) III a associação entre o selénio e o risco de asma tem maior

magnitude em indivíduos fumadores e ex-fumadores (50, 52).

Contudo, a suplementação de selénio, num ensaio clínico, com uma amostra

de 197 indivíduos, não revela qualquer benefício da suplementação em adultos,

mesmo quando a amostra foi estratificada para fumadores e não fumadores (60).

Flavonóides

Os flavonóides têm propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e anti-

alérgicas (42). Pensa-se que podem recapturar o óxido nítrico, inibir a libertação de

histamina, inibir o metabolismo do ácido araquidónico e inibir a produção de

citocinas (TNF-Į,/-ȕ,/-6, IL-8) (42, 61).

Os resultados que Shaheen e col. reportam no seu estudo, relativamente à

ingestão de maçãs e vinho, podem ser justificados à luz dos efeitos dos

flavonóides. As maçãs contêm um vasto conjunto de flavonóides, como a

quercitina e as catequinas. Contudo, segundo Shaheen, o efeito das maçãs deve-

se essencialmente à presença de antocianinas e de derivados da floridzina (um

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
20

fitoquímico relativamente específico das maçãs) uma vez que o chá e cebolas,

igualmente ricos em quercitina e catequinas, não se encontram associados com a


(9, 42)
asma neste estudo . O vinho tinto é rico em flavonóides, especialmente no

trans-resveratrol, que poderá regular negativamente a transcrição do NF-Ʉ% (42).

Num ensaio clínico, duplamente cego e randomizado, a suplementação com

extracto de casca de maracujá (rico em flavonóides), durante 4 semanas, resulta

na redução significativa da tosse, síbilos e na melhoria do encurtamento da

respiração nos asmáticos, comparativamente com o grupo placebo. Os autores

especulam que o efeito do extracto esteja relacionado com a redução da

produção do óxido nítrico e a captação do óxido nítrico por flavonóides, como a

quercitina (62).

O estudo caso-controlo de Picado e col., com cerca de 240 participantes, não

revela diferenças entre os dois grupos, quer na ingestão quer nos níveis

plasmáticos de vitamina C, A, E, selénio, zinco ou magnésio, bem como não


(63)
encontra qualquer associação com a asma ou com a sua severidade . Mais

recentemente, numa meta-análise de 10 estudos observacionais que analisa as

associações das vitaminas C, ( H ȕ-caroteno com a asma e função pulmonar,

verifica-se que estes antioxidantes podem não estar inversamente associados

com o risco de ter asma. Porém, o mesmo não se verifica para a vitamina C e a

função pulmonar, na qual se observa uma melhoria do FEV1 (43).

Num dos estudos do NHANES III todos os antioxidantes analisados (vitamina

C, E, selénio e ȕ-caroteno), quer pela avaliação da ingestão ou dos níveis

plasmáticos, estão associados à melhoria do FEV1. Os autores verificam que a

associação é mais forte quando todos os antioxidantes são analisados em

conjunto comparativamente ao seu potencial individual (50).


21

Há autores que sugerem que os indivíduos que estão expostos ao fumo de

tabaco têm níveis mais elevados de stress oxidativo e níveis mais baixos de
(50, 53)
antioxidantes no soro , sendo estes os que poderão beneficiar mais da
(26)
ingestão de alimentos ricos em antioxidantes . Assim, a título de exemplo, os

fumadores poderão ter necessidades diárias de vitamina C acrescidas

comparativamente com os não fumadores (44, 53).

Dunstan e col. verificam que o seu grupo de intervenção suplementado com

ȕ-caroteno, vitamina C, vitamina E, zinco, selénio e alho, durante 4 semanas, não

tem qualquer melhoria nos níveis de óxido nítrico expirado nem nos isoprostanos,

comparativamente com o grupo placebo. O aumento que se verifica nos teores

destes antioxidantes não é suficiente para alterar significativamente a resposta

imunológica nos indivíduos suplementados (56).

Um ensaio clínico recente abre o caminho para novas análises no âmbito de

outros fitoquímicos, como os isocianatos. O sulforafano é um isocianato e está

presente nos vegetais crucíferos, tais como brócolos, couve-bruxelas e repolho.

Este estudo, que contou com 65 participantes, verifica que a ingestão de

sulforafanos modula a expressão de enzimas antioxidantes (como a transferase-S

da glutationa) nas vias respiratórias superiores, de uma forma dose dependente.

Os autores verificam uma indução enzimática máxima a partir da ingestão de

200g de brócolos, preparados em forma de homogeneizado (64).

Outras hipóteses descritas

Os electrólitos, como o sódio e o magnésio, são referenciados nalguns

trabalhos como exercendo um papel na exacerbação da asma (65).

Alguns estudos propõem que uma dieta pobre em sódio em asmáticos conduz

à redução da reactividade brônquica e à melhoria dos sintomas e da função

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
22

pulmonar. O mecanismo pelo qual o sódio poderá afectar a asma não é

totalmente compreendido. Porém, pensa-se que pode estar relacionado com o

transporte membranar de sódio e consequente interferência com a contracção do

músculo liso(66). Deste modo, o músculo liso brônquico parece ter uma
(67)
hipersensibilização aos elevados níveis de sódio . No entanto, os estudos são

incoerentes. Num ensaio clínico a adopção de uma dieta pobre em sódio, durante

6 semanas, não revelou qualquer benefício na melhoria da asma ou da

reactividade brônquica (66).

O magnésio poderá, também, modular a actividade do músculo liso. Um

aumento da concentração deste electrólito está associado ao relaxamento do

músculo liso e à diminuição da transmissão neuromuscular colinérgica. A baixa

ingestão de magnésio tem-se associado a menor função pulmonar em crianças e

adultos (67, 68).

Alimentação materna e da criança nos primeiros anos de vida

Alguns autores propõem que o aumento da susceptibilidade da população ao

desenvolvimento da asma poderá ser condicionado pelos fenómenos que

ocorrem in utero e durante os primeiros anos de vida, resultantes da interacção

com factores ambientais (69, 70).

A asma é uma doença muito frequente na infância e está associada a vários


(71)
comportamentos maternos . É reconhecido que a exposição fetal a factores

ambientais pode condicionar o desenvolvimento de órgãos e o aparecimento de


(67, 69)
doenças . Tenha-se como exemplo a exposição ao fumo de tabaco pelas

mães e o desenvolvimento de sintomas asmáticos nas suas crianças (69), ou o uso

de antibióticos durante a gravidez e o aumento da doença atópica (71).


23

As vias respiratórias estão quase completamente formadas por altura do

nascimento, sendo que nos anos seguintes limitam-se a crescer em diâmetro e

em comprimento. Por altura do nascimento e no primeiro mês de vida já se


(72)
observam respostas imunes específicas a antigénios . É, portanto, provável

que o papel de determinados nutrientes seja fulcral nesta altura do

desenvolvimento humano (70).

A questão que, actualmente, se coloca é até que ponto o estado nutricional da

mãe e a exposição do feto e da criança nos seus primeiros anos de vida pode

condicionar o desenvolvimento de uma doença como a asma.

Os mecanismos pelos quais a nutrição pode influenciar o desenvolvimento da

asma não são totalmente claros. Todavia, alguns autores equacionam o papel de

factores epigenéticos, como a metilação do ADN, a título de exemplo (12, 69). Estes

factores não alteram a sequência do ADN, mas correspondem a alterações

significativas da expressão dos genes e podem ser transmitidos hereditariamente.

Em modelos animais, uma dieta rica em grupos metil está associada ao aumento

de doenças alérgicas nas vias respiratórias (69). É conhecido que o ácido fólico e a

vitamina B12 promovem a metilação do ADN. Por sua vez, o ácido fólico tem sido

prescrito às mulheres grávidas como forma de prevenção de defeitos do tubo

neural na criança. Este é um dado curioso, embora os estudos que avaliam a sua

contribuição para o desenvolvimento da asma sejam, ainda, muito limitados (69, 73).

Outro mecanismo proposto relaciona-se com o desenvolvimento do sistema

imune durante o período fetal.

O desenvolvimento do fenótipo Th2 é mediado por um processo bem descrito

e conhecido, mas a forma como os potenciais factores ambientais podem interagir


(12, 70)
com o sistema imune e criar uma resposta Th2 enviesada não é tão clara .

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
24

Pensa-se que o primeiro contacto entre os alergéneos e as células Th seja crítico

para o desenvolvimento deste fenótipo. É provável que, nesta altura, os

mecanismos de regulação possam promover desproporcionadamente a

diferenciação das células Th para o fenótipo Th2, inibindo consequentemente o

desenvolvimento do fenótipo Th1 (70).

Os estudos com AGPI n-3 em adultos evidenciam resultados inconsistentes; é

provável que os AGPI n-3 a ter efeito o exibam numa fase precoce do
(25, 49,
desenvolvimento, quando a resposta imunológica tipo Th2 não está formada
70, 72, 74)
.

Em estudos observacionais a ingestão mensal de óleo de peixe pelas mães

parece associar-se à diminuição do risco de asma nas crianças, principalmente


(75)
naquelas em que as mães são asmáticas . Na coorte de Willers e col. o

consumo de peixe ou óleo de peixe está associado com o eczema e a rinite


(49)
alérgica em crianças com 5 anos . Num outro estudo de coorte, os autores,

encontram uma associação entre o aumento da ingestão de peixe superior a 2,5

vezes por semana e a redução de 37% no risco de eczema, de 35% no risco de

doença atópica e de 85% na redução do risco de síbilos atópicos aos 6 anos (72).

Num ensaio clínico, realizado com a suplementação de óleo de peixe a partir

da 30ª semana de gestação e, com seguimento das crianças durante 16 anos,

verifica-se um efeito protector sobre o desenvolvimento da asma no grupo

suplementado com óleo de peixe. No mesmo ensaio clínico os autores verificam

que os AGPI n-3 estão associados a menor risco de parto em pré-termo. Os

partos em pré-termo associam-se ao aumento da inflamação intra-uterina e são

um factor de risco para o desenvolvimento de asma nas crianças. Assim, os

autores sugerem que o período crítico para o efeito óptimo dos AGPI n-3 seja o
25

tempo imediatamente antes ao parto, no qual a interacção entre a inflamação

intra-uterina e os AGPI n-3 pode desempenhar um papel preponderante na

protecção do desenvolvimento da asma (71).

Tal como para os AGPI, alguns autores defendem que os efeitos da

inadequada ingestão de antioxidantes podem ser mais visíveis no período fetal, (9,
25, 43, 76)
num contexto de diminuição das defesas antioxidantes, aquando do
(77)
primeiro contacto com o antigénio . Alguns estudos propõem que a diminuição

da ingestão de vitamina E, vitamina D e zinco, durante a gravidez, está associada


(69)
a maior risco de asma nas crianças com 5 anos . Os estudos neste contexto

não abundam. Devereaux, na sua revisão, enaltece o papel de alguns nutrientes

como a vitamina E, vitamina D e o zinco, mas afirma que a desempenharem um

papel no desenvolvimento da asma não é tanto pelas suas propriedades

antioxidantes mas pela modulação do sistema imune e do desenvolvimento das

vias respiratórias(70).

A elevada ingestão das vitaminas E e C durante a gravidez está

negativamente associada com o risco de síbilos em crianças, em duas coortes


(78)
distintas. Na primeira em crianças com 2 anos e na segunda em crianças com

5 anos, na qual a baixa ingestão de vitamina E associa-se a maior risco de


(76)
desenvolver síbilos . Uma coorte, com 1300 mulheres, evidencia resultados

importantes entre a ingestão de vitamina E e zinco, durante a gravidez, e o risco

de ter síbilos em crianças com dois anos. Estes efeitos são independentes de

confundidores e válidos quer para a ingestão através de alimentos quer por


(79)
suplementação . A elevada ingestão de vitamina E durante a gravidez parece

associar-se à redução proliferativa das células mononucleares do cordão


(70, 79)
umbilical, quando expostas a antigénios . A vitamina E está, ainda,

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
26

associada à modulação da expressão de genes implicados na sinalização celular

e na regulação do ciclo celular, potencialmente importantes no desenvolvimento

das vias respiratórias (70, 76).

O zinco, por sua vez, parece estar associado à diferenciação das células T

em Th2, bem como à redução da secreção do INF-Ȗ e aumento da secreção de IL-

4, IL-6, IL-10 (70).

O papel da vitamina D no desenvolvimento da asma tem emergido na

evidência científica embora seja muito discutível, devido aos resultados


(80, 81)
ambivalentes . A vitamina D, além de nutriente, é também uma hormona;

está presente nos alimentos, mas pode ser produzida na pele pela exposição

solar. Contudo, a sua deficiência na população é comum, especialmente em

grávidas e aleitantes. Outro facto que favorece esta hipótese relaciona-se com a

recente associação entre a asma e um polimorfismo no receptor da vitamina D.

Este receptor está presente nas células B, T e células dendritícas. Pensa-se que,

através deste receptor, a vitamina D influencie o comportamento das células

dendritícas, forçando-as a permanecer no seu estado imaturo e influenciando o

desenvolvimento do fenótipo Th2, com subsequente produção das suas citocinas

típicas (80, 82, 83).

Três coortes, com amostras superiores a 1200 grávidas, indicam que a baixa

ingestão de vitamina D durante a gravidez se associa ao aumento de síbilos (82, 83)


(84)
e ao risco de desenvolver asma por altura dos 5 anos , mesmo quando

ajustados para confundidores. O estudo de Camargo e col. revela um dado

curioso. Os autores observam que a magnitude da associação entre a vitamina D

e o risco de síbilos é mais forte nas crianças concebidas durante os meses de


27

Inverno, isto é, nos meses em que a exposição solar é insuficiente para a

produção de vitamina D na quantidade adequada (83).

A influência da vitamina D no desenvolvimento da asma é, contudo,

problemática, uma vez que há autores que defendem que a suplementação da

vitamina D pode, pelo contrário, aumentar o risco de asma e de doença atópica.

Este efeito duplo da vitamina D pode, segundo Shaheen, variar consoante o

fenótipo do indivíduo, e, se assim for, a suplementação com vitamina D na

gravidez é contraproducente (81).

Uma outra proposta relaciona-se com o papel dos próbióticos na

imunomodulação como potencial factor protector do desenvolvimento da asma.

Moore e col. (12), na sua revisão, fazem uma pequena reflexão sobre os resultados

positivos de um estudo em que foi administrado pro-bióticos (Lactobacillus GG) às

mulheres grávidas e às crianças durante os primeiros 6 meses e verificaram que

as crianças do grupo de intervenção tiveram uma diminuição de 50% do risco de

transmissão de atopia aos 2 anos de idade.

Por fim, o aleitamento materno, um aspecto extremamente relevante neste

contexto e que não pode ser descurado. O leite materno, para além do seu valor

nutricional, tem ainda efeitos de carácter imunológico, psicológico, social e

económico. Do ponto de vista da imunomodulação o leite materno contém na sua

composição várias citocinas, nomeadamente a IL-4, a IL-5 e a IL-13, que estão

intimamente relacionadas com a produção de IgE, eosinófilos e do Transforming

Growth Factor-TGF-ȕ e que, por sua vez, estimulam o sistema imune da criança a

produzir IgA contra proteínas, como a ȕ-lactoglobulina, caseína, gliadina, e

ovalbumina. Do ponto de vista nutricional, o leite materno contém AGPI n-3 e n-6
(85)
e proteínas como a ȕ-lactoglobulina, a caseína e a globulina bovina-Ȗ . Assim,

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
28

o leite materno contém não só factores protectores como também factores

indutores da alergia. Os estudos com leite materno não são totalmente

esclarecedores. Porém, o aleitamento materno exclusivo, num período de 4 a 6

meses, está associado à prevenção da asma e da doença atópica no futuro (80, 85),

embora nem todos os trabalhos observem a mesma tendência, principalmente


(85)
quanto ao aleitamento materno de crianças com mães asmáticas e atópicas .

Os resultados de uma coorte, realizada na Grécia, com uma amostra

representativa do país, revelam o efeito protector do aleitamento materno com o

aparecimento de asma aos 7 anos (86).

As recomendações actuais, em todo o caso, incentivam o aleitamento

materno exclusivo por um período mínimo de 4 meses em crianças de elevado

risco e, como complemento, a utilização de fórmulas extensamente hidrolisadas

em crianças em elevado risco de atopia (85).

O padrão alimentar na asma – o exemplo da dieta Mediterrânica

A dieta mediterrânica representa o padrão alimentar dos países junto do

mediterrânico, como a Grécia, Espanha, Portugal, Itália, Turquia, entre outros. É

um padrão alimentar extremamente saudável e está associado à prevenção de

doenças cardiovasculares. Faz parte da filosofia deste padrão alimentar, ou

considerado por alguns estilo de vida, a prática regular de actividade física e o

consumo de alimentos minimamente processados, de época e, preferencialmente,


(87)
locais . Na base desta dieta está o consumo abundante de frutas, legumes e

hortaliças, cereais integrais e derivados. O consumo de lacticínios deve ser diário,

preferencialmente de iogurtes e queijo. Por outro lado, a ingestão de carnes

vermelhas deve ser limitada, e, idealmente, consumida como componente de

pratos compostos. Assim, para as refeições principais o peixe e aves de capoeira


29

devem ser as opções mais frequentes. O consumo de frutos gordos e secos, a

utilização do azeite como única gordura de adição, bem como, a ingestão

moderada de vinho tinto às refeições, são as componentes mais peculiares e

distintivas deste padrão alimentar (87).

Pelas suas características a dieta mediterrânica é abundante em

antioxidantes (88), provenientes do consumo de frutos, legumes, hortícolas e vinho.

E como o consumo de peixe e frutos gordos é elevado, pode também ter efeitos
(88, 89)
imunomoduladores na asma . Por seu lado, o azeite é rico em ácidos gordos

monoinsaturados e numa variedade de substâncias como a oleuropeína,

hidroxitirosol e outros polifenóis com propriedades antioxidantes (90).

Alguns estudos observacionais sugerem que o efeito protector do consumo de

frutos, legumes, hortícolas e peixe pode estar mascarado por um padrão

alimentar mais saudável e, de uma forma mais geral, por estilos de vida

saudáveis, ainda que estes parâmetros tenham sido considerados pelos autores

como confundidores (26, 28, 32).

Os poucos estudos que existem e que relacionam a adesão a este padrão

alimentar e a frequência de asma ou seus sintomas são bastante recentes, e de

uma forma geral, são estudos observacionais. A adesão à dieta mediterrânica é

avaliada por intermédio de índices de qualidade de dieta mediterrânica, nos quais

se atribuem pontuações aos grupos alimentares.

No estudo de Garcia-Marcos a dieta mediterrânica é proposta como potencial

factor protector de asma severa em raparigas entre os 6 e os 7 anos. Neste

estudo, o consumo de frutos secos está associado à protecção da asma ocasional

em crianças, enquanto o consumo de marisco e de cereais estão associados à

protecção de asma mais severa. O consumo de fruta fresca mostra, apenas, uma

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
30

tendência para a diminuição do risco de asma. Relativamente à obesidade, os

autores sugerem que as crianças obesas têm um maior risco de asma severa,

principalmente nas raparigas. Por outro lado, a prática de exercício físico, com

uma frequência superior a três vezes por semana, está associada ao menor risco

de asma nos doentes com asma moderada mas não nos doentes com asma

severa (91).

No estudo realizado com crianças, em Creta, a adesão à dieta mediterrânica

associa-se à redução dos sintomas asmáticos, embora sem significado

estatístico. Os autores encontram associações significativas entre a ingestão de

fruta (uvas, maçãs, laranjas) e tomate e a diminuição de sintomas asmáticos,

como os síbilos, enquanto a margarina evidencia o efeito oposto(92). A adesão à

dieta mediterrânica está, igualmente, associada à menor frequência de asma e

seus sintomas, num estudo realizado em crianças mexicanas(88). A provável

associação deve-se, essencialmente, ao elevado consumo de cereais e ao baixo

consumo de gordura e fast-food. Estes autores não encontram, porém,

associação entre a adesão das mães à dieta mediterrânica e a presença de asma


(88)
nas crianças . Contudo, Chatzi e col., na coorte que realizaram em Menorca,

observam uma redução do risco de síbilos e atopia nas crianças em que as mães

tiveram elevadas pontuações de adesão à dieta mediterrânica (90).

No estudo de Barros e col. a maior adesão à dieta mediterrânica corresponde

à redução de 78% do risco de ter asma não controlada, em adultos. Neste

trabalho, o maior consumo de fruta diminuí o risco de asma não controlada,

enquanto o consumo frequente de bebidas alcoólicas está associado ao menor

controlo da asma (89).


31

Em suma, os estudos transversais propõem a adesão à dieta mediterrânica

como um factor protector do desenvolvimento da asma, atribuindo os seus efeitos

principalmente ao consumo de alimentos típicos desta dieta, tais como o consumo

de fruta e nozes (89, 92).

Análise crítica e Conclusões

A asma é uma doença de etiologia desconhecida e pouco se sabe sobre as

razões que condicionam o seu aparecimento. No que respeita ao papel da

obesidade e da alimentação muita e recente evidência científica tem surgido para

tentar dar uma explicação ao contínuo aumento da frequência da asma.

É provável que a obesidade influencie a asma pelos múltiplos mecanismos

descritos e pelos efeitos aditivos entre eles. Há autores, contudo, que afirmam

que o simples facto de ser obeso e, provavelmente, por causas mecânicas,

provoque sintomas idênticos aos da asma e, nesse caso, existe erroneamente um

diagnóstico de asma nestes indivíduos, tal como Aaron verificou num estudo

longitudinal realizado com uma amostra canadiana (15, 22, 93).


(94)
Curiosamente, em Portugal, num estudo de Moreira , com uma amostra

representativa de 39 640 indivíduos adultos, não se encontra associação entre a

obesidade e a asma. É pouco provável que neste estudo, com uma amostra tão

elevada, esta associação possa estar mascarada por confundidores. Mais, neste

estudo os autores dividiram a população por várias classes de IMC, incluindo o

IMC< a 18,5 kg/m2, no qual também se verifica um aumento do risco de asma. A

divisão das amostras em duas classes, elevado IMC> 25 kg/m2 e IMC normal se <

25kg/m2, é um erro comum na maior parte dos estudos (15)


. E, pode resultar numa

associação com menor magnitude entre a obesidade e o risco de desenvolver

asma.
Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
32

Importa, ainda, realçar que na maior parte dos estudos que relacionam a

obesidade com a asma, a classificação da obesidade tem por base o IMC e não

se faz uma distinção clara entre a gordura visceral e a gordura sub-cutânea. O

estudo de Chen verifica que o perímetro da cintura é melhor indicador da função


(95)
pulmonar do que o IMC em adultos . Este facto pode estar relacionado com

três parâmetros: o primeiro com o facto de o IMC não ser capaz de distinguir entre

a massa gorda e a massa magra. O segundo com o facto de a adiposidade


(14)
interferir com a função pulmonar por causas mecânicas . E por último, pode

depender do facto da gordura visceral ser biologicamente mais activa do que a


(96)
subcutânea, contribuindo com a maior produção de marcadores inflamatórios .

Assim, novos estudos nesta área deverão classificar a disposição de gordura, por

exemplo, através da medição do perímetro da cintura e do perímetro da anca.

Outros factores como a classe sócio-económica, características

demográficas, e a definição da variável asma (presença reportada pelo individuo

ou presença avaliada pela função pulmonar) poderão interferir com os resultados

obtidos nestes estudos.

Vários estudos referem que a perda de peso resulta na melhoria dos sintomas
(15, 17, 22, 24)
asmáticos , nomeadamente na severidade, uso de medicação, número
(14, 22) (97)
de hospitalizações e controlo da asma . Assim, os asmáticos são um

grupo de indivíduos nos quais a intervenção nutricional poderá traduzir-se numa

melhoria da qualidade de vida, tanto ao nível da saúde respiratória como da

saúde global.

A hipótese imunomoduladora, apesar de muito plausível do ponto de vista

académico, apresenta uma viabilidade mínima após a análise dos estudos de

intervenção. Os estudos observacionais no contexto desta hipótese são muito


33

divergentes quanto à frequência e tipo de peixe ingerido, o que pode deturpar as

comparações efectuadas entre os mesmos. Tenha-se este exemplo em linha de

conta: num dado estudo, o consumo de peixe é considerado elevado quando


(27)
superior a 1 vez por mês , enquanto num outro estudo assume-se como
(28)
elevado consumo de peixe a partir de 15g/dia . A ausência de efeito em

estudos em que o consumo de peixe é baixo pode estar mascarada pela ingestão

de peixe abaixo de um limiar aceitável, por exemplo, inferior às recomendações. A


(98)
American Heart Association recomenda, para a prevenção de doenças

cardiovasculares, a ingestão de pelo menos duas porções de peixe por semana,

principalmente, peixe gordo (cavala, sardinha, salmão, entre outros). É, contudo,

compreensível que, do ponto de vista de análise do estudo individualmente, haja

a necessidade de estabelecer cut-offs mediante as ingestões alimentares médias

da população.

Outra questão é que os estudos que observam associações entre a ingestão

de peixe e asma têm tendência a enfatizar o papel dos AGPI n-3, mas a relação

pode estar associada a outros nutrientes, como por exemplo o selénio, do qual o

peixe é uma das principais fontes (42).

Os estudos de intervenção estão pouco correlacionados com os

observacionais e falham, fundamentalmente, no tamanho amostral que, por sua

vez, conduz a baixo poder estatístico dos estudos (39). Deste modo, é possível que

as associações e os efeitos clínicos provavelmente discretos não tenham

capacidade estatística para se evidenciar.

A questão dos antioxidantes é uma outra questão problemática. Enquanto em

estudos observacionais as associações são relativamente fortes, em estudos de

intervenção ou não têm efeito, ou os resultados entre os estudos são ambíguos.

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
34

Os óptimos resultados que se encontram com a análise da ingestão de alimentos,

em estudos observacionais, podem beneficiar das interacções que ocorrem entre

os nutrientes presentes nos alimentos. A tendência para isolar os efeitos de

determinado nutriente implica a perda de efeitos resultantes da sinergia entre os

nutrientes e os componentes presentes no alimento, acerca dos quais a ciência

ainda poderá desconhecer.

A vasta evidência científica de estudos de intervenção, nos quais se faz a

suplementação com os supostos nutrientes, é demasiado incongruente para se

poder fazer algum tipo de recomendação. Por outro lado, a utilização de

intervenções nutricionais com alimentos é pouco exequível e difícil de controlar as

variáveis. Contudo, os estudos com alimentos permitiriam validar a hipótese dos

nutrientes incluídos nos alimentos interagirem entre si e, deste modo, aproximar-

se-ia mais dos estudos observacionais que estabelecem associações entre

alimentos e asma. A realização deste tipo de estudos permitiria, também,

simplificar a forma de estabelecer recomendações alimentares (26).

Os estudos que incidem sobre a adopção de uma dieta tipo mediterrânica e o

risco desta patologia são um tema que merecem atenção. A dieta mediterrânica

reúne um conjunto de alimentos constituídos por múltiplos nutrientes e compostos

que se enquadram por um lado na hipótese antioxidante, e por outro na hipótese

imunomoduladora. Um outro argumento que favorece a abordagem neste sentido

é que, enquanto dieta, a análise é realizada com base no pressuposto da

interacção entre os nutrientes, mais do que isso na interacção dos nutrientes dos

diversos alimentos. No estudo de Tabak, o autor encontra associações

independentes entre o consumo de peixe e o consumo de derivados de cereais

integrais. No entanto, quando analisados conjuntamente os resultados sugerem


35

(28)
um efeito aditivo dos dois grupos alimentares . A abordagem global do padrão

alimentar, ao invés de grupo de alimentos ou nutrientes, permite avaliar se um

estilo de vida saudável, com ênfase na alimentação, protege contra o

desenvolvimento da asma a longo prazo (28, 47).


(77)
Segundo Seaton , que em 1994 desenvolveu a hipótese antioxidante, é

pouco provável que as hipóteses em causa sobre os antioxidantes e os AGPI,

apesar de plausíveis, sejam as responsáveis pelo contínuo aumento da asma, per

si. A terem um papel na génese da asma, na infância tardia e na idade adulta, é

provável que essa influência seja minor e provavelmente resultante de efeitos

complementares entre as várias teorias aqui expostas.

A teoria da alimentação materna e nos primeiros anos de vida, quando o

metabolismo está mais susceptível à manipulação dietética, e quando se

estabelecem os hábitos alimentares nas crianças, que provavelmente irão manter-

se constantes na idade adulta é, actualmente, o foco das atenções e

provavelmente, a hipótese com mais credibilidade, na qual os próximos estudos

sobre o tema deverão incidir.

Em suma, não há evidência científica suficientemente clara que apoie

qualquer tipo de suplementação nutricional no tratamento da asma e que

beneficie quer a prevenção dos episódios agudos, quer o controlo da doença.

Contudo, enquanto nutricionistas, a defesa de uma alimentação saudável, em

asmáticos, contribui para a melhoria de vários parâmetros metabólicos, ainda que

estes não se evidenciem na redução de manifestações clínicas significativas da

doença. Por outro lado, a promoção da alimentação saudável contribuirá,

certamente, para melhoria do estado de saúde em geral e para a prevenção da

obesidade, a qual, em todo o caso, resulta num pior controlo da doença.

Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
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Ânia Pinheiro
Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
46

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47

Anexos
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Índice de Anexos

Anexo 1 - Quadro resumo de termos e conceitos dos componentes envolvidos na

resposta inflamatória asmática. ................................................................1

Anexo 2 - Representação esquemática da acção dos AGPI n-3 sobre a via de

sinal mediada pelo TLR-4 .........................................................................5


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a1

Anexo 1

Quadro resumo de termos e conceitos dos componentes envolvidos na resposta


inflamatória asmática.
a2

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a3

Célula ou Mediador
inflamatório Principais funções

As células T diferenciam-se em células Th1 e Th2. As citocinas


produzidas pelas células Th2 como o IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, são
Células T’ responsáveis pela resposta inflamatória típica asmática, em que
os eosinófilos e a IgE (produzida pelas células B) estão em
elevada quantidade.

Células T natural killer O aumento da actividade das células nKT conduz a libertação
(nKT) ’ de grandes quantidades de células Th1 e Th2.

Células T reguladoras A diminuição da actividade destas células na asma pode


(Treg) ’ conduzir ao aumento da actividade das células Th2.

As citocinas são responsáveis pela organização da resposta


Citocinas’ inflamatória asmática, e estão relacionadas directamente com a
severidade da asma.

Os eosinófilos estão presentes em elevado número na asma.


São responsáveis pela libertação de proteínas que danificam as
Eosinófilos’
células epitelias das vias respiratórias e pela libertação de
factores de crescimento envolvidos na remodelação tecidular.

A eotaxina é uma quimocina que induz o recrutamento de


Eotaxina’’
eosinófilos.

A histamina é produzida e libertada pelos mastócitos, tem como


Histamina’
actividade principal o aumento da broncoconstricção.

Desempenha um papel determinante na diferenciação das


Interleucina 4 (IL-4) ’
células Th2.

Interleucina 5 (IL-5) ’ Estimula a diferenciação e a sobrevivência dos eosinófilos.

Interleucina 6 (IL-6) ’’ A IL-6 é uma citocina de fase aguda com efeitos pleiotrópicos.

A IL-10 actua sobre outras células inflamatórias, como os


Interleucina 10 (IL-10) ’’’ macrófagos e os linfócitos, e diminui a síntese de citocinas pró-
inflamatórias.

Interleucina 13 (IL-13) ’ Necessária para a formação de IgE pelas células B.

São potentes broncoconstrictores, principalmente a variante


Leucotrienos série 4 ’ cisteinil (C, D e E). São produzidos, essencialmente, por
mastócitos e eosinófilos.

Estão em elevado número na asma. Libertam mediadores


Macrófagos ’
inflamatórios e citocinas que amplificam a resposta inflamatória.

Os mastócitos na asma são responsáveis por libertarem


Mastócitos ’ mediadores broncoconstrictores como a histamina, leucotrienos
cisteinil e prostaglandinas D2.

Monocyte Chemotactic É um agente quimiotático para monócitos. Pode induzir,


Protein (MCP) ’’ também, o recrutamento de eosinófilos e neutrófilos.
a4

É um potente vasodilatador. O óxido nítrico é produzido nas


vias respiratórias pela indução da enzima síntase do óxido
Oxido Nítrico(2) ’ nítrico nas células epiteliais. Como está directamente
relacionado com a inflamação asmática, o óxido nítrico expirado
é muitas vezes determinado para avaliar a inflamação.

Plasminogen Activator É produzido por mastócitos, e está aumentado na asma, poderá


Inhibitor 1 (PAI-1)’’ estar relacionado na remodelação tecidular.

Prostaglandinas série 2

Pensa-se que a PGE2 possa suprimir a acção das células Th1,


PGE2 ’’’’ com concomitante diminuição da produção do IFN-Ȗ, e por outro
lado promover o fenótipo Th2, com posterior produção de IL-4 e
IL-5.

’
PGD2 Potente broncoconstrictor, derivado predominantemente de
mastócitos e envolvido no recrutamento de células Th2.

São essenciais no recrutamento de células inflamatórias para


Quimocinas ’ as vias respiratórias e são expressas maioritariamente pelas
células epiteliais.

O TNF-Įé produzido por macrófagos, células dendriticas,


+
mastócitos, eosinófilos, células T CD4 , adipócitos, células
Tumor Necrosis Factor-Į epiteliais, musculares e fibroblastos. Um aumento de TNF-Į
(TNF-Į ’’ está associado à asma severa refractária. O TNF-ĮSURPRYHR
fenótipo hipercontráctil das células musculares lisas das vias
respiratórias.

Vascular Endothelial É um factor pró-angiogénico, que está associado à


remodelação tecidular e pode conduzir à disfunção das vias
Growth Factor (VEGF) ’’
respiratórias.

É um marcador inflamatório, que surge no ar condensado


8-isoprostano’’
exalado dos asmáticos, e poderá reflectir o controlo da asma.

Quadro 1: Quadro resumo de termos e conceitos dos componentes envolvidos


na resposta inflamatória asmática.
Adaptado de:
’
Global Iniative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. GINA;
2008. [citado em: Junho 2009]. Disponível em:
http://www.ginasthma.com/Guidelineitem.asp??l1=2&l2=1&intId=1561.
’’
Shore SA. Obesity and asthma: possible mechanisms. J Allergy Clin Immunol. 2008;
121:1087-93
’’’
Hersoug L-G, Linneberg A. The link between the epidemics of obesity and allergic diseases:
does obesity induce decreased immune tolerance? [Review]. Allergy. 2007; 62:1205-13.
’’’’
Devereux G. Early life events in asthma-diet. Pediatr Pulmonol. 2007; 42:663-73
a5

Anexo 2

Representação esquemática da acção dos AGPI n-3 sobre a via de sinal mediada
pelo TLR-4
a6

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a7

Gráfico 1: Representação esquemática da acção dos AGPI n-3 sobre a via de


sinal mediada pelo TLR-4. A activação do receptor da membrana celular, TLR-4,
resulta na activação do NF-Ʉ%TXHSRUVXDYH]UHVXOWDQDH[SUHVVão de genes
de citocinas, enzimas, quimocinas, moléculas de adesão e receptores.
Adaptado de: Mickleborough TD, Rundell KW. Dietary polyunsaturated fatty acids in asthma-and
exercise-induced brochoconstriction. Eur J Clin Nutr. 2005; 59:1335-46

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