ASMA e DPOC

1. Conhecer epidemiologia, etiologia, fatores de risco, manifestações, diagnóstico, diagnóstico diferencial,

classificação e manejo agudo e crônico da DPOC
2. Conhecer epidemiologia, etiologia, fatores de risco, manifestações, diagnóstico, diagnóstico diferencial,
classificação e manejo agudo e crônico da ASMA
Asma

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
Asma é uma doença inflamatória crônica e intermitente das vias aéreas, caracterizada por exacerbações de
dispneia, tosse, sibilos, obstrução variável ao fluxo aéreo e hiper-responsividade das vias aéreas. Normalmente
é reversível, mas pode ser grave e fatal. Exacerbações de asma são episódios de piora dos sintomas de forma
progressiva ou de forma abrupta que podem necessitar de tratamento no departamento de emergência (DE) ou
de mudança no tratamento domiciliar. Asma é uma das doenças mais comuns em países desenvolvidos e tem
uma prevalência mundial de 7-10%.
No Brasil, estima-se uma prevalência de 4,5 a 8,5%, com cerca de 20 milhões de asmáticos no país. No ano
de 2015 foram registradas 113.700 internações hospitalares por asma no DATASUS. O número de mortes
pela doença nesse mesmo ano foi de 543, uma queda importante em relação aos níveis habituais de 2.000
mortes/ano. Ainda assim, um número elevado para uma causa de morte evitável.
EPIDEMIOLOGIA
PREVALÊNCIA
A asma é uma das doenças crônicas mais comuns em nível mundial e atualmente acomete cerca de 300 milhões
de pessoas em todo o mundo. Nos últimos 30 anos, a prevalência dessa doença aumentou nos países
desenvolvidos, mas agora parece ter sido estabilizada com índices de cerca de 10 a 12% dos adultos e 15%
das crianças. Nos países em desenvolvimento, nos quais a prevalência de asma era muito menor, os índices
crescentes parecem estar associados à urbanização mais ampla. As prevalências de atopia e de outras doenças
alérgicas também aumentaram no mesmo período, o que sugere que as razões desse aumento provavelmente
sejam sistêmicas, em vez de limitadas aos pulmões. Nos países ricos, a maioria dos pacientes asmáticos é
atópica e mostra sensibilização alérgica ao Dermatophagoides pteronyssinus dapoeira doméstica e a outros
alergênios do ambiente, como pelos de animais e pólens. A asma pode começar em qualquer idade, mas o pico
de incidência ocorre aos 3
anos. Na infância, a asma é duas vezes mais comum no sexo masculino, mas a relação entre os dois sexos
iguala-se na idade adulta. Estudos de longo prazo acompanharam crianças asmáticas até que completassem a
idade de 40 anos e sugeriram que muitos pacientes ficaram assintomáticos na adolescência, mas que a asma
reaparecia em alguma fase da vida adulta, sobretudo entre as crianças com sintomas persistentes e asma grave.
Os adultos asmáticos, inclusive os que tiveram início da doença na vida adulta, raramente se tornam
assintomáticos pelo resto da vida. A gravidade da asma não varia de modo significativo em um determinado
paciente; os indivíduos com asma leve raras vezes progridem para as formas mais graves da doença, enquanto
os pacientes com asma grave em geral têm manifestações graves desde o início da doença. As mortes causadas
por asma não são comuns e têm diminuído continuamente em muitos países desenvolvidos ao longo da última
década.
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
Classicamente, a asma é uma doença causada por uma resposta Th2 exagerada, mediada principalmente por
IgE. Exposição a alérgenos, poeira, agentes químicos, infecções virais e fatores não identificados podem
precipitar inflamação da submucosa, com hiper-reatividade da musculatura lisa das vias aéreas. Os níveis
séricos de IgE são frequentemente aumentados em pacientes asmáticos, sugerindo uma ativação crônica da
imunidade humoral. Em pacientes com asma grave resistente ao tratamento com corticosteroides e
principalmente nos casos de exacerbação aguda grave de asma há aumento de neutrófilos no tecido das vias
aéreas.
Os pacientes asmáticos apresentam dois padrões de resposta aos aeroalérgenos, que são uma resposta precoce
e outra tardia. A resposta precoce tem início imediato e se resolve em 1-2 horas. Em 50% dos pacientes, a
resposta imediata é seguida da resposta tardia, 3-12 horas após a primeira, com hiper-responsividade e
inflamação das vias aéreas. O mecanismo das duas respostas envolve a ativação dos mastócitos induzida pelo
alérgeno, mediada por IgE e linfócitos T, resultando em contração da musculatura lisa, aumento da
permeabilidade vascular e acúmulo de eosinófilos e mastócitos. O processo inflamatório crônico pode, a longo
prazo, levar a remodelamento das vias aéreas com fibrose e hipertrofia de musculatura lisa. Alterações
estruturais nas vias aéreas de indivíduos asmáticos contribuem para o desenvolvimento e a progressão da
doença. Em casos graves, a obstrução das vias respiratórias por hipertrofia de células mucoides é comum.
Outro mecanismo envolvido na crise asmática está relacionado à inervação autonômica das vias aéreas. Dados
experimentais sugerem que a ativação de células inflamatórias e a liberação de mediadores inflamatórios,
como leucotrienos e bradicininas, alteram o limiar de despolarização de neurônios dos brônquios e
bronquíolos, o que pode causar aumento da irritabilidade das vias aéreas. O termo “inflamação neurogênica”
é usado para descrever as respostas inflamatórias causadas pelas citocinas que ativam receptores neurais
(adrenérgicos, colinérgicos etc.). A neurocinina A e a substância P são alguns destes mediadores. O fator
precipitante mais comum de exacerbação aguda de asma é a infecção viral, responsável por cerca de 80% dos
casos. As infecções virais podem causar reação inflamatória prolongada nas vias aéreas com necessidade de
uso de corticosteroide por período maior que 1 semana.
A exposição a aeroalérgenos e mudanças climáticas também são fatores precipitantes de exacerbação aguda
de asma e podem desencadear uma crise asmática em apenas algumas horas. Infecções bacterianas
(Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae etc.), uso de algumas medicações (em particular o
ácido acetilsalicílico e betabloqueadores), estresse emocional e exercício físico também são causas bem
descritas de exarcebação aguda de asma.

FENÓTIPOS ASMÁTICOS
Principais Fenótipos Asmáticos
Asma alérgica ("extrínseca")
É a forma predominante (> 80% dos casos). Geralmente se inicia na infância em pacientes com história pessoal
ou familiar de atopia (eczema, rinite, alergia a alimentos ou medicamentos). A via aérea é infiltrada por
eosinófilos (inflamação eosinofílica) e a resposta ao corticoide inalatório costuma ser excelente.
Asma não alérgica ("intrínseca")
Tem início tardio (adultos, principalmente mulheres) e não está associada à atopia. A infiltração da via aérea
pode ser por neutrófilos (inflamação neutrofílica), eosinófilos ou mesmo ter pouca celularidade
(paucigranulocítica). A resposta ao corticoide inalatório tende a ser menor.
Asma com obstrução aérea fixa
É a asma de qualquer tipo, com longa duração e tratamento inadequado. A perda irreversível da função
pulmonar eleva o risco de complicações e óbito.
Asma relacionada à obesidade
O aumento do IMC aumenta a prevalência de asma. A etiopatogênese é desconhecida, mas a perda ponderal
pode melhorar o quadro.

FATORES DE RISCO
Atopia
Principal fator de risco, a atopia é uma síndrome que torna o sistema imune propenso à síntese de
imunoglobulinas da classe IgE após exposição a certos tipos de antígeno (chamados de alérgenos). Em geral,
os alérgenos são proteases não humanas. Tal processo é denominado "sensibilização alérgica", e as IgE
sintetizadas ficam ligadas à superfície de mastócitos na mucosa da via aérea, promovendo degranulação
imediata dessas células (com liberação de substâncias broncoconstritoras) caso o indivíduo entre em contato
com o alérgeno novamente. Mais de 80% dos asmáticos são atópicos, porém nem todos os atópicos têm asma,
o que significa que fatores adicionais são necessários para o desenvolvimento de asma em portadores de
atopia.
Genética
A concordância entre gêmeos e a agregação familiar da doença corroboram a importância de fatores
hereditários. Estes, no entanto, ainda não foram elucidados, mas tudo indica que a predisposição à doença é
poligênica e que conjuntos diferentes de genes podem produzi-la. A maioria dos genes já identificados se
relaciona ao favorecimento da resposta imune Th2, que é a mesma observada na atopia. O recente aumento
na prevalência de asma indica que apenas a predisposição genética não basta: é preciso uma complexa
interação entre fatores genéticos e ambientais para o surgimento da doença!
Alérgenos
Além de precipitarem as crises, os aeroalérgenos também podem participar da gênese da doença,
principalmente em se tratando de crianças com exposição precoce aos ácaros presentes na poeira de
residências acarpetadas, como é comum em países do hemisfério norte.
Ocupação
Mais de 300 substâncias cuja exposição geralmente se dá no ambiente de trabalho já foram incriminadas pela
"asma ocupacional", que acontece de maneira independente da presença de atopia e melhora com o
afastamento das atividades laborativas.
Obesidade
Há clara associação entre aumento do IMC (> 30 kg/m²) e asma. Fatores mecânicos podem estar envolvidos,
assim como fatores metabólicos. A exata etiopatogênese, entretanto, é desconhecida.

Possíveis Fatores de Risco para Asma (CONTROVERSOS)

Infecções
A famosa hipótese da higiene propõe que uma menor frequência de infecções na infância favoreceria o viés
natural do sistema imune de algumas pessoas à resposta Th2. A ocorrência de infecções no início da vida
(virais, bacterianas e até parasitárias) estimula a mudança para uma resposta predominantemente Th1, que
estaria associada a uma menor frequência de alergias. Assim, a melhoria nas condições de vida em países ricos
seria uma justificativa para o aumento na ocorrência de doenças alérgicas (menos infecções = menos resposta
Th1)... No entanto, existem contradições, por exemplo: como explicar o aumento de doenças mediadas pela
resposta Th1 (como o diabetes mellitus tipo 1) no mesmo período e nas mesmas populações? Seja como for,
algumas associações entre asma e agentes infecciosos foram claramente estabelecidas: crianças que residem
em locais úmidos e infestados por fungos têm mais asma, e a mudança para casas mais salubres melhora a
asma desses indivíduos. Outras associações (ex.: vírus sincicial respiratório, Chlamydophila, Mycoplasma),
até o momento, não possuem embasamento consistente.
Dieta
Estudos observacionais sugeriram que dietas deficientes em vitaminas C, D e E, selênio, magnésio e ácidos
graxos ômega 3 (óleo de peixe), bem como dietas ricas em sódio e gorduras saturadas, seriam fatores de risco
para asma. Todavia, ensaios clínicos com suplementação dietética não mostraram qualquer impacto na
incidência da doença. A associação causal entre dieta e asma, portanto, segue controversa.
Poluição
Dióxido de enxofre e nitrogênio, ozônio e partículas de diesel – aeropoluentes comuns – sem dúvida são
desencadeantes das crises de broncoespasmo, porém, seu papel na etiopatogênese da doença não está claro.
Existem evidências de que o tabagismo materno seria fator de risco para asma na prole, mas é difícil dissociar
este possível efeito da maior frequência de infecções respiratórias que comprovadamente está associada à
exposição in utero ao cigarro.Outros
Idade materna muito jovem, baixo peso ao nascer, prematuridade, não realização do aleitamento materno e
uso de paracetamol (acetaminofeno) na infância são fatores associados à asma em alguns estudos, mas seus
respectivos papéis na gênese da doença não se encontram definitivamente confirmados.

FATORES DESENCADEANTES DAS CRISES

Diversos fatores podem precipitar crises de broncoespasmo em asmáticos, mas não em pessoas normais.
Antigamente recomendava-se que o contato com tais fatores fosse evitado a todo custo, porém, hoje sabemos
que muitas vezes isso é impossível... Na realidade, a ocorrência de crises deve ser encarada como um sinal de
mau controle da doença, indicando a necessidade de intensificar a terapia controladora! Pacientes cuja asma
encontra-se bem controlada conseguem permanecer livres de sintomas mesmo quando em contato com fatores
desencadeantes...
Fatores Desencadeantes de Broncoespasmo em Asmáticos
Alérgenos
A presença de certos organismos no ambiente (de forma perene ou sazonal) faz com que alérgenos derivados
deles fiquem em suspensão no ar, podendo ser inalados. Os principais exemplos são ácaros, pólens, pelos de
animais, baratas e fungos. Substâncias químicas (ex.: perfumes, produtos de limpeza) também podem exercer
o mesmo efeito. É interessante salientar que os pólens, pelo seu maior tamanho, costumam induzir crises de
rinite alérgica, e não de asma (pois são "retidos" na mucosa da via aérea superior). No entanto, durante as
tempestades de raios, os pólens podem ser pulverizados em diminutas partículas que chegam até as vias aéreas
inferiores, causando crises sazonais gravíssimas de asma (thunderstorm asthma).
Infecções virais
As células da mucosa respiratória dos asmáticos secretam menos interferon, o que as torna mais suscetíveis
às infecções virais. Nestes indivíduos, diversos vírus que causam resfriado comum, como Rhinovirus,
Coronavirus e o próprio vírus do sincício respiratório invadem não apenas o epitélio das vias aéreas superiores,
mas também das inferiores. Por mecanismos pouco compreendidos (provavelmente relacionados a uma
exacerbação aguda do processo inflamatório crônico), isso desencadeia a resposta broncoconstritora. Acredita-
se que as IVAS (Infeções de Vias Aéreas Superiores) representem a principal etiologia de crise asmática.
Fármacos
Várias drogas podem desencadear broncoespasmo em asmáticos. As principais são os betabloqueadores e o
AAS. Mesmo os betabloqueadores seletivos para o receptor β1 e as preparações tópicas (ex.: colírio de timolol)
podem causar sintomas em alguns doentes! O mecanismo parece ser o desequilíbrio entre os sistemas
adrenérgico (broncodilatador) e colinérgico (broncoconstritor)... No caso do AAS (e às vezes outros AINE) o
mecanismo é incerto, mas parece envolver um desvio na metabolização do ácido araquidônico que deixa de
ser transformado em prostaglandinas devido ao bloqueio da ciclo- oxigenase tipo 1 (COX-1), sendo então
aproveitado pelas lipo- oxigenases para a síntese de leucotrienos (há indícios de que isso possa estar
relacionado à presença de mutações genéticas que tornam as lipo-oxigenases "hiperativas")... Os IECA, apesar
de aumentarem os níveis de bradicinina (substância broncoconstritora), não costumam desencadear crises de
asma. A tosse por IECA, inclusive, NÃO é mais frequente em asmáticos do que em outros pacientes.
Exercícios Físicos
A hiperventilação associada ao exercício, principalmente quando o clima está seco e frio, desidrata a camada
líquida na superfície da mucosa respiratória, aumentando sua osmolaridade. A hipertonicidade resultante
estimula a degranulação dos mastócitos, especialmente aqueles que têm IgE ligada em sua superfície. Excesso
de riso e choro (que em crianças pequenas “equivalem” a fazer exercício), bem como mudanças climáticas
abruptas, também podem produzir o mesmo efeito.
Dieta
Alguns aditivos presentes nos alimentos industrializados podem desencadear crises de asma, como o
metabissulfito (conservante), que libera dióxido de enxofre ao ser metabolizado no estômago. Este gás acaba
sendo inalado pelo paciente, causando efeito irritativo sobre a via aérea.
Poluição
Dióxido de enxofre ou nitrogênio, ozônio, material orgânico particulado: diversos aeropoluentes comuns nos
grandes centros urbanos são desencadeantes bem estabelecidos das crises asmáticas. O mecanismo é o efeito
irritativo direto da mucosa brônquica.
Hormônios
Algumas mulheres fazem crises de asma, geralmente graves, no período pré-menstrual (asma catamenial), o
que parece estar relacionado à queda dos níveis de progesterona, tanto que essas crises podem melhorar com
a reposição de altas doses de progesterona. Disfunção tireoidiana (tanto hipo quanto hipertireoidismo) também
pode agravar a asma, mas o mecanismo é desconhecido.
DRGE
A DRGE é mais frequente em asmáticos, já que as drogas broncodilatadoras relaxam o esfíncter esofagiano
inferior aumentando os episódios de refluxo. No entanto, esses episódios não costumam ter relação direta com
os sintomas da asma, e mesmo o tratamento agressivo da DRGE (ex.: cirurgia) por si só não melhora o controle
da asma.
Estresse
Fatores emocionais se relacionam com as crises em alguns pacientes. O contrário, no entanto, eventualmente
é observado: grandes estresses, como o luto, podem transitoriamente melhorar os sintomas asmáticos.

ACHADOS CLÍNICOS
Asma é caracterizada pela tríade clínica composta por dispneia, opressão torácica e sibilância, sendo pelo
menos um desses sintomas relatado em 90% dos pacientes.
Dispneia é descrita como a sensação de incapacidade de conseguir fazer com que o ar entre nas vias aéreas.
Tosse é outro sintoma comum que acompanha o quadro clínico. Durante a avaliação do paciente com
exacerbação aguda de asma deve-se realizar anamnese e exame físico direcionados. A história deve focar em
gravidade dos sintomas, velocidade de aparecimento, possíveis fatores precipitantes, história de anafilaxia e
especial atenção aos fatores associados com risco de evolução desfavorável (Tabela 2).
• História de intubação ou de necessidade de UTI (mais importante preditor de evolução desfavorável)
• História de exacerbação grave, cujo aparecimento é súbito
• Paciente com má percepção dos sintomas (apresenta poucos sintomas apesar de ter um grave
broncoespasmo)
• Rápida piora clínica
• Alergia alimentar
• História de doença psiquiátrica e problemas psicossociais
• Uso de mais de 2 frascos de beta-2-agonista/mês
• Acompanhamento ambulatorial inadequado
• Presença de comorbidades (cardiovasculares ou DPOC)
• Hospitalização no último ano
• Três ou mais visitas ao pronto-socorro em período inferior a 1 ano
O exame físico é de grande importância na avaliação das exacerbações de asma. A presença de sinais clássicos
de obstrução, como sibilância, é um bom preditor de obstrução, mas sua ausência pode ser enganadora. Tórax
com ausculta sem ruídos adventícios e ausculta do murmúrio vesicular diminuída pode, por exemplo, ser
preditor de insuficiência respiratória, ocasionada por grave obstrução ao fluxo aéreo ou por pneumotórax
hipertensivo.
O exame físico na exacerbação é importante não só para o diagnóstico (Tabela 3), mas também para avaliação
da gravidade do episódio (Tabela 4).

A retração do músculo esternocleidomastóideo, por exemplo, parece ocorrer apenas em crises de asma muito
graves, apresentando correlação com valores de pico de fluxo < 40 L/min (o que corresponderia a 8-10% do
valor predito) e VEF1 < 1 L. Alteração de nível de consciência, como confusão ou rebaixamento, e tórax
silente são indicações de intubação orotraqueal imediata, sem tempo de espera da eficácia de outras medidas,
como a terapia inalatória. O exame físico deve procurar ainda sinais de complicações como pneumotórax,
anafilaxia e pneumomediastino.
Resumidamente devemos na avaliação de todos os pacientes com exacerbação aguda de asma:
• Realizar história e exame físico dirigidos e rápidos.
• Tentar estimar gravidade dos sintomas, limitação em atividades.
• Avaliar se existem sintomas de anafilaxia.
• Verificar se existe a presença de fatores preditores de exacerbação aguda grave (Tabela 2).
• Verificar medicações em uso.
• Avaliar sinais vitais, nível de consciência, presença de cianose, capacidade de falar, esforço respiratório.
• Verificar se existe a presença de condições complicadoras como pneumonia, atelectasia e pneumotórax, entre outras.

DIAGNÓSTICO
Em geral, o diagnóstico de asma é evidente em razão dos sintomas de obstrução variável e intermitente das
vias respiratórias, mas deve ser confirmado pelas determinações objetivas da função pulmonar.
Provas de função pulmonar
A espirometria simples confirma a redução do fluxo ventilatório com diminuições do VEF1 , da relação VEF1
/CVF e do FEP (Fig. 309.6). A reversibilidade é demonstrada por aumento acima de 12% (ou 200 mL) do
VEF1 de 15 minutos depois da inalação de um β2 dentro -agonista de ação curta ou, em alguns casos, por uma
prova terapêutica de 2 a 4 semanas com corticoides orais (prednisona ou prednisolona, 30 a 40 mg/dia). As
determinações do FEP duas vezes por dia podem confirmar as variações diurnas da obstrução ventilatória. As
curvas de fluxo-volume mostram reduções do fluxo de pico e do fluxo expiratório máximo. Raramente são
necessárias outras provas de função pulmonar, mas a pletismografia de corpo inteiro mostra aumento da
resistência nas vias respiratórias e pode evidenciar aumentos da capacidade pulmonar total e do volume
residual. Em geral, a difusão dos gases está normal, mas em alguns pacientes pode haver ligeiro aumento da
troca gasosa.
Reatividade das vias respiratórias
A HRVR costuma ser avaliada pelo teste com metacolina ou histamina com o cálculo da concentração
desencadeante que reduz o VEF1 em 20% (CP20). É raro que esse teste seja útil na prática clínica, mas pode
ser utilizado no diagnóstico diferencial de tosse crônica e quando há dúvida quanto ao diagnóstico na vigência
de resultados normais das provas de função pulmonar. Em alguns casos, a prova de esforço é realizada para
demonstrar broncoconstrição pós exercício, caso haja história predominante de AIE. O teste de provocação
com alergênios raramente é necessário e deve ser realizado apenas por especialistas e caso seja necessário
identificar os agentes ocupacionais específicos.
Exames hematológicos
Os exames hematológicos em geral não são úteis. Em alguns casos podem ser determinados os níveis de IgE
totais e da IgE específica aos alergênios inalados (teste radioalergossorvente [RAST]).
Exames de imagem
As radiografias de tórax geralmente são normais, mas podem mostrar hiperinsuflação pulmonar nos casos
mais graves. Durante as exacerbações, pode haver indícios de pneumotórax. A opacificação dos pulmões
costuma indicar pneumonia ou infiltrados eosinofílicos nos pacientes com aspergilose broncopulmonar. A
tomografia computadorizada (TC) de alta resolução pode mostrar áreas de bronquiectasia nos pacientes com
asma grave, e pode haver espessamento das paredes brônquicas, mas tais alterações não são específicas da
asma.
Testes cutâneos
Os testes cutâneos com injeções dos alergênios inalatórios comuns (ácaros da poeira doméstica, pelos de gato,
pólen de grama) são positivos na asma alérgica e negativos na asma intrínseca, mas não ajudam a estabelecer
o diagnóstico. As respostas positivas aos testes cutâneos podem ajudar a convencer os pacientes a adotarem
medidas de prevenção da exposição aos alergênios.
Óxido nítrico exalado
Hoje, o teste do FE NO é usado como exame não invasivo para avaliar a inflamação das vias respiratórias.
Em geral, os níveis altos dos pacientes asmáticos são reduzidos pelos CIs e, desse modo, o teste pode ser usado
para avaliar a adesão ao tratamento. Ele também pode ser útil para demonstrar terapia antiinflamatória
insuficiente e vantajoso para a redução gradual do CI. Porém, estudos em pacientes não selecionados não
mostraram de forma consistente a melhora nos desfechos clínicos, e pode ser necessário selecionar os
pacientes com controle ruim da doença

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Alguns diagnósticos diferenciais devem ser considerados nos pacientes com exacerbação aguda de asma,
incluindo:
• Obstrução de vias aéreas superiores: pode ser causada por tumores, edema de laringe etc. Os pacientes
podem apresentar estridor na ausculta, mas usualmente não têm sibilos difusos. Pode-se confirmar o
diagnóstico com a laringoscopia indireta ou broncoscopia.
• Disfunção de pregas vocais: há disfunção de pregas vocais durante a inspiração e a expiração, produzindo
episódios de obstrução parcial de vias aéreas. O diagnóstico é confirmado pela visualização direta das
pregas vocais com movimento paradoxal durante um episódio agudo.
• Doença endobrônquica: pode se manifestar com paroxismos de tosse, dispneia e sibilos localizados em
um hemitórax. As causas são: tumor, estenose ou corpo estranho.
• Insuficiência cardíaca descompensada: pode causar sibilos bilaterais. Entretanto, na insuficiência cardíaca
costumam estar presentes ritmo de galope por B3, crepitações, escarro sanguinolento etc.
• Pneumonia eosinofílica: pode cursar com sintomas asmatiformes, mas apresenta infiltrados pulmonares.
• Vasculites sistêmicas: especialmente a granulomatose eosinofílica com poliangeíte.
• Tumor carcinoide, embolia pulmonar ou DPOC: podem se manifestar com sibilos recorrentes.
• Outros: pneumonias relacionadas a agentes químicos ou exposição a drogas (colinérgicas ou inseticidas).
CLASSIFICAÇÃO
A classificação de GRAVIDADE da asma é feita de forma retrospectiva, quer dizer, ela só pode ser
estabelecida após o paciente estar com a doença sob controle utilizando a menor dose efetiva do tratamento
de manutenção...

TRATAMENTO
Podem ser divididos em broncodilatadores que proporcionam alívio rápido dos sintomas, principalmente em
razão do relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias; e controladores que inibem o processo
inflamatório subjacente.
TRATAMENTOS BRONCODILATADORES
Os broncodilatadores atuam principalmente na musculatura lisa das vias respiratórias e revertem a
broncoconstrição associada à asma. Isso proporciona alívio sintomático rápido, mas produz pouco ou nenhum
efeito no processo inflamatório subjacente. Por essa razão, os broncodilatadores não são suficientes para
controlar a asma dos pacientes com sintomas persistentes. Hoje, existem três classes de broncodilatadores
utilizados: agonistas β2 -adrenérgicos, anticolinérgicos e teofilina; entre eles, os β2 agonistas certamente são
os mais eficazes. β2 -agonistas
Os β2-agonistas ativam os receptores β2 -adrenérgicos amplamente distribuídos nas vias respiratórias. Esses
receptores estão acoplados à adenililciclase por meio de uma proteína G estimuladora e provocam aumento
do monofosfato de adenosina (AMP) cíclico intracelular, que relaxa as células musculares lisas e inibe
algumas células inflamatórias, em especial os mastócitos.
MECANISMO DE AÇÃO
A principal ação dos β2 -agonistas é relaxar as células da musculatura lisa de todas as vias respiratórias, onde
atuam como antagonistas funcionais e revertem a contração da musculatura lisa em resposta a todos os
broncoconstritores conhecidos. Essa ação generalizada provavelmente é responsável por sua eficácia
acentuada como broncodilatadores na asma. Também há outros efeitos não broncodilatadores clinicamente
úteis, inclusive inibição dos mediadores liberados pelos mastócitos, redução da exsudação de plasma e
inibição da ativação dos nervos sensoriais. As células inflamatórias expressam pequenas quantidades de
receptores β2, mas estes são rapidamente inibidos pela ativação dos β2 -agonistas; por essa razão, ao contrário
do que ocorre com os corticoides, não há efeitos nas células inflamatórias das vias respiratórias e não há
redução da HRVR.
USOS CLÍNICOS
Em geral, os β2 reduzir os efeitos colaterais. Os β2 -agonistas são administrados por inalação para -agonistas
de ação curta (BAACs), como o albuterol e a terbutalina, têm duração de ação de 3 a 6 horas. Eles têm início
de broncodilatação rápido. O aumento da frequência de utilização dos BAACs indica que a asma não esteja
sob controle. Esses fármacos também são úteis como profilaxia para AIE, se forem administrados antes do
exercício. Os BAACs são utilizados em doses altas por nebulização ou inalador dosimetrado com um
espaçador. Entre os β2 -agonistas de ação longa (BAALs) estão o salmeterol e o formoterol, ambos com efeitos
persistentes por mais de 12 horas e administrados duas vezes por dia por inalação; o indacaterol é administrado
uma vez ao dia. Os BAALs substituíram o uso repetido dos BAACs, mas os primeiros não devem ser
administrados quando o paciente não faz tratamento com CI porque não controlam a inflamação subjacente.
Entretanto, os BAALs facilitam o controle da asma e reduzem as exacerbações quando são combinados com
os CIs, possibilitando o controle da doença com doses mais baixas de corticoides. Essa observação resultou
na utilização generalizada de inaladores em combinações fixas, que contêm um corticoide e um BAAL e são
altamente eficazes no controle da asma.
EFEITOS COLATERAIS
Os efeitos colaterais mais comuns são tremores musculares e palpitações, mais frequentes nos pacientes
idosos. Há redução discreta no potássio plasmático em razão da captação aumentada pelas células da
musculatura esquelética, mas tal efeito não costuma ter consequências clínicas.
SEGURANÇA
Existe uma correlação entre a mortalidade por asma e a quantidade de BAAC usada, mas análises cuidadosas
mostraram que a utilização exagerada de BAAC como resgate reflete controle inadequado da asma, que é um
dos fatores de risco para mortes associadas a essa doença. A mortalidade ligeiramente aumentada associada à
utilização de BAAL está relacionada com a ausência dos CIs combinados, porque o tratamento com BAAL
não interfere na inflamação subjacente. Isso realça a importância de sempre se utilizar um CI associado a um
BAAL – os quais, por motivos de conveniência, são combinados no mesmo inalador.
Anticolinérgicos
Os antagonistas dos receptores muscarínicos (p. ex., brometo de ipratrópio) impedem a broncoconstrição e a
secreção de muco induzidas pelos nervos colinérgicos. Esses fármacos são menos eficazes que os β2 -
agonistas para o tratamento da asma, porque inibem apenas o componente reflexo colinérgico da
broncoconstrição, enquanto os β2 -agonistas bloqueiam todos os mecanismos broncoconstritores. Os
anticolinérgicos, incluindo o brometo de tiotrópio de uso uma vez ao dia, podem ser utilizados como
broncodilatador adicional em pacientes com asma não controlada por combinações de CI e BAAL. Doses altas
podem ser administradas por nebulização para tratar crises agudas de asma grave, mas devem ser utilizados
apenas depois dos β2 - agonistas, porque o início da ação broncodilatadora dos anticolinérgicos é mais lento.
Os efeitos colaterais em geral não causam problemas, porque há pouca ou nenhuma absorção sistêmica. O
efeito colateral mais comum é ressecamento da boca, mas os pacientes idosos também podem apresentar
retenção urinária e glaucoma.
Teofilina
deixou de ser utilizado em razão dos seus efeitos colaterais comuns e porque os β2 -agonistas inalatórios são
muito mais eficazes como broncodilatadores. O efeito broncodilatador da teofilina é atribuído à inibição das
fosfodiesterases das células musculares lisas das vias respiratórias, que aumenta o AMP cíclico; contudo, as
doses necessárias para produzir broncodilatação comumente causam efeitos colaterais mediados
principalmente pela inibição destas enzimas. Existem evidências crescentes de que, em doses mais baixas, a
teofilina produza efeitos anti-inflamatórios provavelmente mediados por mecanismos moleculares diferentes.
A teofilina ativa a importante enzima nuclear histona-desacetilase-2 (HDAC2), a qual é um mecanismo
fundamental para desligamento de genes inflamatórios ativados e pode, assim, reduzir a falta de sensibilidade
aos corticoides na asma grave.
TRATAMENTOS CONTROLADORES
Corticoides inalatórios
Sem dúvida alguma os CIs são os controladores mais eficazes da asma, e sua utilização nas fases iniciais da
doença revolucionou o tratamento da asma.
MECANISMO DE AÇÃO
Os CIs são os agentes anti-inflamatórios mais eficazes utilizados no tratamento da asma e reduzem as
contagens de células inflamatórias e sua ativação nas vias respiratórias. Esses fármacos diminuem as
quantidades de eosinófilos nas vias respiratórias e no escarro, assim como as contagens de linfócitos T ativados
e mastócitos na superfície da mucosa das vias respiratórias. Esses efeitos podem explicar a redução da HRVR
observada durante tratamento prolongado com CI. O mecanismo de ação molecular dos corticoides consiste
em vários efeitos no processo inflamatório. O principal efeito dos corticoides é bloquear a transcrição de vários
genes ativados que codificam proteínas inflamatórias, inclusive citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão
e enzimas inflamatórias. Esse efeito envolve vários mecanismos, inclusive a inibição dos fatores de transcrição
NF-κB, mas um mecanismo importante é o recrutamento da HDAC2 para o complexo de genes inflamatórios,
que reverte a acetilação da histona associada a transcrição genética exagerada. Os corticoides também ativam
os genes anti-inflamatórios, entre eles a proteína ativada por mitógeno (MAP) da quinose fostatase-1 e
aumentam a expressão dos receptores β2. A maioria dos efeitos colaterais metabólicos e endócrinos dos
corticoides também é mediada pela ativação da transcrição.
USO CLÍNICO
Em geral, os CIs são administrados duas vezes ao dia, mas algumas preparações podem ser eficazes com
apenas uma dose diária para pacientes com doença leve. Os CIs melhoram rapidamente os sintomas da asma,
e os resultados das provas de função pulmonar melhoram depois de alguns dias. Esses fármacos são úteis para
evitar os sintomas asmáticos, inclusive a AIE e as exacerbações noturnas, mas também para suprimir as
exacerbações graves. Os CIs reduzem a HRVR, porém a melhora mais intensa pode demorar alguns meses
após o início do tratamento. O tratamento precoce com CI parece evitar as alterações funcionais irreversíveis
das vias respiratórias, que ocorrem nos pacientes com asma crônica. A interrupção do tratamento com CI
provoca deterioração lenta do controle da asma, e isso indica que esses fármacos suprimam a inflamação e os
sintomas, mas não curem o distúrbio subjacente. Hoje, os CIs são utilizados como primeira opção de
tratamento parapacientes com asma persistente, mas se não controlarem os sintomas com doses baixas, o passo
seguinte geralmente é acrescentar um BAAL.
EFEITOS COLATERAIS
Entre os efeitos colaterais locais estão rouquidão (disfonia) e candidíase oral, que podem ser reduzidas com a
utilização de espaçadores volumosos. Com as doses mais altas recomendadas, pode haver algum grau de
supressão das concentrações plasmáticas e urinárias do cortisol. Na verdade, o controle eficaz da asma com
CI reduz o número de ciclos de corticoides orais necessários e, desse modo, diminui a exposição sistêmica aos
corticoides.
Corticoides sistêmicos
Os corticoides são administrados por via intravenosa (hidrocortisona ou metilprednisolona) no tratamento da
asma grave aguda. Os ciclos de CO (em geral, prednisona na dose de 30 a 45 mg/dia por 5 a 10 dias) são
administrados para tratar as exacerbações agudas da asma, e não é necessário reduzir a dose progressivamente.
Cerca de 1% dos pacientes asmáticos podem necessitar do tratamento de manutenção com CO e, nesses casos,
o médico deve determinar a menor dose necessária para manter o controle da asma. Os efeitos colaterais
sistêmicos, inclusive obesidade do tronco, equimoses, osteoporose, diabetes, hipertensão, úlceras gástricas,
miopatia proximal, depressão e cataratas, podem causar problemas significativos; os tratamentos que reduzem
a necessidade de corticoide podem ser considerados quando os efeitos colaterais causam problemas
significativos. Se os pacientes necessitarem de tratamento de manutenção com CO, é importante monitorar a
densidade óssea de modo que o tratamento profilático com bifosfonatos ou estrogênio para as mulheres na
pós-menopausa possa ser iniciado quando a densidade óssea está reduzida. A triancinolona acetonida
intramuscular é uma preparação de depósito utilizada ocasionalmente pelos pacientes que não aderem ao
tratamento, mas a miopatia proximal é um problema significativo causado por esse fármaco.
Antileucotrienos
Os leucotrienos cisteinílicos são broncoconstritores potentes, causam extravasamento microvascular e
aumentam a inflamação eosinofílica por meio da ativação dos receptores do cis-LT1 . Esses mediadores
inflamatórios são produzidos predominantemente pelos mastócitos e, em menores quantidades, pelos
eosinófilos dos pacientes asmáticos. Os bloqueadores dos leucotrienos como o montelucaste e o zafirlucaste
bloqueiam os receptores cis-LT1 e produzem melhora clínica modesta da asma. Esses fármacos são menos
eficazes que os CIs no controle da asma e produzem efeitos menos significativos na inflamação das vias
respiratórias, mas são úteis como segunda opção para o tratamento de alguns pacientes que não podem ser
controlados com doses baixas dos CIs (embora sejam menos eficazes que os BAALs). Os bloqueadores dos
leucotrienos são administrados uma ou duas vezes por dia por via oral e são bem tolerados. Alguns pacientes
mostram respostas mais satisfatórias aos bloqueadores dos leucotrienos que outros, mas isso não foi
relacionado de maneira convincente com quaisquer diferenças genômicas nas vias metabólicas desses
mediadores.
Cromonas
O cromoglicato dissódico e a nedocromila sódica são fármacos controladores da asma que parecem inibir a
ativação dos mastócitos e dos nervos sensoriais e, desse modo, são eficazes para bloquear a asma induzida por
estímulos (p. ex., AIE) e os sintomas desencadeados por alergênios e exposição ao dióxido de enxofre. As
cromonas produzem efeitos benéficos relativamente leves no controle da asma em longo prazo, tendo em vista
sua ação curta (no mínimo, são necessárias quatro inalações por dia). Esses fármacos são muito seguros e,
embora fossem utilizados comumente no tratamento da asma infantil, as doses baixas dos CIs são preferíveis
atualmente porque são mais eficazes e têm perfil de segurança comprovado.
Terapias poupadoras de esteroides
Vários tratamentos imunomoduladores têm sido utilizados para reduzir as necessidades de COs dos pacientes
com asma grave e efeitos colaterais importantes associados a esses fármacos. Metotrexato, ciclosporina,
azatioprina, ouro e gamaglobulina intravenosa têm sido utilizados com esse propósito,mas nenhum desses
tratamentos produz qualquer benefício em longo prazo e todos estão associados a riscos relativamente altos
de efeitos colaterais. Anti-IgE O omalizumabe é um anticorpo bloqueador que neutraliza a IgE circulante sem
se ligar à IgE fixada às células; desse modo, inibe as reações mediadas por esses anticorpos. Estudos
mostraram que o tratamento com esse fármaco reduziu o número de exacerbações dos pacientes com asma
grave e pode facilitar o controle da doença. Entretanto, o tratamento é muito dispendioso e apropriado apenas
para pacientes cuidadosamente selecionados que não estejam controlados com doses máximas dos fármacos
inalatórios e tenham IgE circulante dentro de uma faixa específica. Os pacientes devem fazer uma experiência
de tratamento por 3 a 4 meses para conseguirem efeitos benéficos. O omalizumabe costuma ser administrado
por injeções subcutâneas a cada 2 a 4 semanas e não parece produzir efeitos colaterais significativos, embora
ocorra anafilaxia em casos muito raros.
Imunoterapia
A imunoterapia específica com extratos injetáveis de polens ou ácaros da poeira doméstica não tem sido muito
eficaz no controle da asma e pode causar anafilaxia. Os efeitos colaterais podem ser reduzidos pela
administração sublingual. Esse tratamento não é recomendado na maioria das diretrizes para o controle da
asma, tendo em vista a escassez de evidências quanto à sua eficácia clínica. Tratamentos alternativos Os
tratamentos não farmacológicos como hipnose, acupuntura, quiropraxia, controle da respiração, ioga e
espeleoterapia podem ser populares para alguns pacientes. Contudo, estudos controlados por placebo
mostraram que todos esses tratamentos são pouco eficazes e não podem ser recomendados. Entretanto, eles
não produzem efeitos deletérios e podem ser utilizados desde que seja mantido o tratamento farmacológico
convencional.
Terapias futuras
Tem sido muito difícil descobrir novos tratamentos farmacológicos, principalmente porque o tratamento atual
com corticoides e β2 -agonistas é muito eficaz na maioria dos pacientes. Entretanto, há necessidade de
desenvolver novos tratamentos para pacientes com asma refratária e sintomas colaterais causados pelos
corticoides sistêmicos. Os antagonistas dos mediadores específicos produzem pouco ou nenhum efeito
benéfico na asma, com exceção dos bloqueadores dos leucotrienos que produzem efeitos muito leves,
possivelmente em consequência do fato de que vários mediadores estão envolvidos nessa doença. Os
anticorpos bloqueadores da IL-5 podem reduzir as exacerbações dos pacientes cuidadosamente selecionados,
que apresentam eosinófilos no escarro, apesar das doses altas dos corticoides, enquanto os anticorpos anti-
TNF-α são ineficazes na asma grave. Entre os novos tratamentos anti-inflamatórios em processo de
desenvolvimento clínico estão os inibidores da fosfodiesterase-4, do NF-κB e da quinase MAP p38. Contudo,
esses fármacos, que atuam nas vias de transdução dos sinais comuns a várias células, provavelmente não
causam efeitos colaterais problemáticos, embora precisem ser administrados por inalação. Também existem
estudos sobre estratégias mais seguras e eficazes de imunoterapia com fragmentos peptídicos dos alergênios
processados pelos linfócitos T ou vacinas de DNA. Atualmente, os produtos bacterianos, como os
oligonucleotídeos CpG que estimulam a imunidade TH 1 ou as células T reguladoras, também estão em
processo de avaliação.
MANEJO DA ASMA CRÔNICA
É importante confirmar objetivamente o diagnóstico por meio da espirometria ou das determinações do FEP
pelo próprio paciente em casa. Os fatores desencadeantes que dificultam o controle da asma (p. ex., alergênios
ou agentes ocupacionais) devem ser evitados, enquanto os estímulos desencadeantes como exercício e
exposição à névoa, que provocam sintomas transitórios, indicam a necessidade de utilizar mais agentes
controladores. É importante avaliar o controle da asma, determinado pelos sintomas, despertares noturnos,
necessidade de medicação inalatório de alívio e função pulmonar (Quadro 309.4). A evitação de efeitos
colaterais e o custo dos medicamentos também são importantes. Há vários questionários validados para
quantificar o controle da asma, como o Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) e o Asthma Control
Test (ACT).
Terapia escalonada
Para os pacientes com asma leve intermitente, basta utilizar um β2 agonista de ação curta (Fig. 309.8).
Contudo, a utilização de um desses fármacos mais de duas vezes por semana indica a necessidade de iniciar o
tratamento regular com agentes controladores. O tratamento preferível para todos os pacientes é um CI
administrado duas vezes por dia. É comum iniciar com uma dose intermediária (p. ex.,
Não controlada
Três ou mais características de parcialmente controlada 200 μg 2x/dia de dipropionato de beclometasona
[DPB]) ou equivalente e diminuir a dose se os sintomas forem controlados depois de três meses. Se os sintomas
não estiverem controlados, deve-se acrescentar um BAAL, de preferência utilizando um inalador com os
fármacos combinados em doses fixas. A dose do agente controlador deve ser ajustada com base na dose
necessária do BAAC. Doses baixas de teofilina ou de um bloqueador dos leucotrienos também podem ser
consideradas tratamento complementar, mas esses fármacos são menos eficazes que os BAALs. Para os
pacientes com asma grave, a teofilina oral em doses baixas também é útil e, quando há estreitamento
irreversível das vias respiratórias, o anticolinérgico de ação prolongada brometo de tiotrópio pode ser
experimentado. Se a asma não for controlada apesar das doses máximas recomendadas do tratamento com
agentes inalatórios, é importante avaliar a adesão e a técnica de inalação. Nesses casos, pode ser necessário
tratamento de manutenção com um CO, mas é importante utilizar a menor dose capaz de manter a asma sob
controle. Em alguns casos, pode-se experimentar o omalizumabe em pacientes asmáticos dependentes de
corticoides com doença mal controlada. Quando a asma está controlada, é importante reduzir lentamente o
tratamento para encontrar a dose ideal para o controle sintomático.
Educação
Os pacientes asmáticos precisam entender como utilizar seus fármacos e compreender a diferença entre
tratamento de alívio e tratamento controlador. A educação pode aumentar a adesão, principalmente aos CIs.
Todos os pacientes devem ser instruídos sobre como utilizar corretamente seus inaladores. Em especial, esses
pacientes devem saber como reconhecer o agravamento da asma e como escalonar seu tratamento. Estudos
mostraram que planos de ação por escrito reduzem as internações hospitalares e a morbidade dos adultos e
das crianças, estando recomendados sobretudo para os pacientes com doença instável e exacerbações
frequentes.
ASMA AGUDA GRAVE
As exacerbações da asma são temidas pelos pacientes e podem ser fatais. Um dos principais objetivos do
tratamento controlador é evitar exacerbações e, nesse sentido, os CIs e os inaladores combinados são muito
efetivos.
Características clínicas
Os pacientes percebem agravamento da sensação de constrição no peito, dos sibilos e da dispneia, que em
geral não são satisfatoriamente aliviados com a utilização do seu inalador habitual. Nas exacerbações graves,
os pacientes podem ter tanta dificuldade de respirar que não conseguem completar as frases e podem
desenvolver cianose. Em geral, o exame físico detecta hiperventilação, hiperinsuflação e taquicardia. O
paciente também pode ter pulso paradoxal, mas este raramente é um sinal clínico útil. Há reduções acentuadas
dos valores espirométricos e do FEP. A gasometria arterial em ar ambiente mostra hipoxemia, e a PCO2
costuma estar reduzida em consequência da hiperventilação. Uma PCO2 normal ou crescente indica
insuficiência respiratória iminente e requer monitoração e tratamento imediatos. A radiografia de tórax em
geral não fornece informações úteis, mas pode mostrar pneumonia ou pneumotórax.
TRATAMENTO ASMA AGUDA GRAVE
Deve ser administrada uma alta concentração de oxigênio por máscara facial para se alcançar uma saturação
>90%. A base do tratamento são doses altas de BAAC por nebulização ou inalador dosimetrado com
espaçador. Em um paciente gravemente enfermo com insuficiência respiratória iminente, podem-se
administrar β2 -agonistas IV. Um anticolinérgico nebulizado pode ser acrescentado se não houver resposta
satisfatória apenas com o β2 -agonista, pois ele tem efeito aditivo. Nos pacientes refratários às terapias
inalatórias, uma infusão lenta de aminofilina pode ser efetiva, mas é importante monitorar os níveis
sanguíneos, sobretudo se os pacientes já tiverem sido tratados com teofilina oral. O sulfato de magnésio
administrado por via IV ou por nebulização é efetivo quando acrescentado aos β2 -agonistas inalatórios e é
relativamente bem tolerado, mas não é recomendado como rotina. A intubação profilática pode estar indicada
para a insuficiência respiratória iminente, quando a PCO2 está normal ou aumentada. Para pacientes com
insuficiência respiratória, é necessário intubar e instituir a ventilação. Esses pacientes podem se beneficiar de
anestésicos como o halotano se não tiverem respondido aos broncodilatadores convencionais. Os sedativos
nunca devem ser administrados, pois podem deprimir a ventilação. Os antibióticos não devem ser usados
rotineiramente a menos que haja sinais de pneumonia.

Doença pulmonar obstrutiva crônica

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é definida como um estado patológico caracterizado por
limitação do fluxo aéreo não totalmente reversível. A DPOC inclui enfisema, um distúrbio definido
anatomicamente, que se caracteriza por destruição e dilatação dos alvéolos pulmonares; bronquite crônica,
uma afecção definida clinicamente por tosse crônica e expectoração purulenta; e doença das pequenas vias
respiratórias, uma condição na qual os bronquíolos de pequeno calibre se encontram estreitados. A DPOC está
presente apenas quando há obstrução crônica do fluxo aéreo; a bronquite crônica sem obstrução crônica do
fluxo aéreo não está incluída na definição de DPOC. A DPOC é a terceira maior causa de morte e afeta >10
milhões de pessoas nos Estados Unidos (EUA). Em todo o mundo, também apresenta importância crescente
como problema de saúde pública. Estimativas sugerem que a DPOC passará da sexta para a terceira causa
mais comum de morte no mundo até o ano de 2020

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é caracterizada por uma obstrução fixa da via aérea causada
por enfisema, bronquite crônica ou ambos. É um problema clínico comum e crescente. Funcionalmente é
caracterizada por redução no volume expiratório forçado de primeiro segundo (VEF1) < 80% do predito após
uso de broncodilatador ou uma relação do VEF1 sobre a capacidade vital forçada (CVF) < 70%. Os pacientes
podem ser classificados em relação à DPOC de acordo com a classificação GOLD, que utiliza critérios
espirométricos e está representada na Tabela 1.

A definição de DPOC depende da exclusão de outras doenças que causam obstrução de vias aéreas, como
fibrose cística e bronquiectasias. A associação com tabagismo representa mais de 80% dos casos de DPOC,
mas a inalação de poeiras ambientais e fatores genéticos, como a deficiência de α-1 antitripsina, também estão
associados. A exacerbação aguda de DPOC é definida pela Global Initiative of Obstructive Lung Disease
(GOLD) como “um evento agudo caracterizado por um agravamento dos sintomas respiratórios do paciente
que está além das variações normais do dia a dia e que leva a uma mudança na medicação”. Isso geralmente
inclui uma mudança aguda em um ou mais dos seguintes sintomas cardinais:
1. A dispneia aumenta.
2. A produção de expectoração aumenta em volume.
3. Há mudança nas características do escarro.
EPIDEMIOLOGIA
DPOC é a quarta maior causa de morte no mundo (5 milhões de mortes anuais ou 6% do total), e é projetada
como a terceira até 2020. Segundo dados do DATASUS, o número de internações de pacientes com DPOC
apresenta redução maior do que 50% nos últimos 10 anos, o que pode estar associado com redução da
prevalência de tabagismo, melhora do cuidado ambulatorial ou subnotificações. As exacerbações agudas de
DPOC representam cerca de dois terços do custo financeiro total direto com doença. Os pacientes com DPOC
apresentam exacerbações regulares, em média, 2 a 3 vezes ao ano. Os pacientes tabagistas ativos têm
exacerbações mais frequentes do que os não tabagistas; assim, parar de fumar pode reduzir em até um terço
os episódios de exacerbações. A taxa de mortalidade intra-hospitalar da exacerbação de DPOC que cursa com
acidose e hipercapnia é de cerca de 11%, com taxas de mortalidade em 6 meses e um ano de 33% e 43%,
respectivamente. Aqueles que sobreviveram à primeira hospitalização apresentam uma taxa de 50% de
reinternação em 6 meses após a alta.
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
DPOC apresenta classicamente dois polos de doença, que apresentam definições clínicas e
anatomopatológicas diferentes: Bronquite crônica: tosse produtiva por mais de 3 meses por 2 anos
consecutivos sem outra explicação aceitável. Enfisema pulmonar: destruição da parede dos espaços aéreos
distais ao bronquíolo terminal. Vários processos fisiopatológicos pulmonares podem cursar com enfisema,
mas na DPOC o enfisema ocorre sem fibrose significativa. Os processos não são excludentes e, em geral,
coexistem no mesmo paciente. A inalação de fumaça de cigarro, de fumaça ambiental ou de outras partículas
nocivas pode causar destruição do parênquima pulmonar (enfisema), a partir de inflamação crônica,
diminuição das vias de reparo, fibrose de pequenas vias aéreas e represamento e limitação progressivos do
fluxo aéreo. A marca do processo fisiopatológico da DPOC é a alteração que ocorre na resposta inflamatória
pulmonar. Inalação de partículas pode levar a um processo de estresse oxidativo e aumento de proteases.
Existe evidência de aumento da concentração das metaloproteinases em amostras de lavado broncoalveolar
de pacientes com DPOC. Também existe evidência robusta de que o desbalanço entre as proteases, que
fagocitam o tecido conectivo pulmonar, e antiproteases, que contrabalançam esse efeito, acarreta a destruição
da elastina, que é um importante componente do parênquima pulmonar. A deficiência de produção de
inibidores endógenos das metaloproteinases também representa papel importante no processo.Fatores
genéticos influenciam o aparecimento de DPOC, e o principal deles é a deficiência de alfa-1antitripsina. Os
pacientes com essa deficiência podem apresentar enfisema precoce, embora a maioria dos homozigotos não
apresente doença clínica. Os processos fisiopatológicos da DPOC causam alterações estruturais e funcionais
que incluem: Diminuição significativa do VEF1, com alteração da relação VEF1/CVF. Aumento do volume
residual e da capacidade residual funcional. Aumento da capacidade pulmonar total e redução da capacidade
vital. Limitação da capacidade de esforço. Hiperinsuflação pulmonar levando a disfunção diafragmática com
retificação de cúpula visível na radiografia de tórax. Hipersecreção mucosa por processo inflamatório
brônquico. Anormalidades de trocas gasosas por hipoventilação com hipoxemia e hipercapnia. Vasoconstrição
pulmonar secundária a hipóxia e tardiamente hipertensão pulmonar secundária.
PATOGÊNESE
A limitação do fluxo aéreo, principal alteração fisiológica da DPOC, pode advir da obstrução das pequenas
vias respiratórias e do enfisema. Conforme descrito adiante, as pequenas vias respiratórias são estreitadas por
células (hiperplasia e acúmulo), muco e fibrose. É importante ressaltar que a ativação do fator de crescimento
transformador β (TGF-β) contribui para a fibrose das vias respiratórias, enquanto a falta de TGF-β pode
contribuir para a inflamação do parênquima e o enfisema. Tendo em vista que existe maior semelhança entre
os espaços aéreos de animais e humanos do que em relação às vias respiratórias, hoje se sabe muito mais sobre
os mecanismos envolvidos no enfisema do que na obstrução das pequenas vias respiratórias. O paradigma
dominante da patogênese do enfisema compreende quatro eventos inter-relacionados: (1) a exposição crônica
à fumaça de cigarros leva ao recrutamento de células inflamatórias e imunes para o interior dos espaços aéreos
terminais do pulmão; (2) essas células inflamatórias liberam proteinases elastolíticas e outras que destroem a
matriz extracelular dos pulmões; (3) a morte celular estrutural (células endoteliais e epiteliais) ocorre
diretamente por meio da lesão oxidativainduzida pela fumaça do cigarro e pela senescência, assim como
indiretamente por meio da perda proteolítica de ligação da matriz; (4) um reparo ineficaz da elastina e talvez
de outros componentes da matriz extracelular leva ao alargamento dos espaços aéreos que define o enfisema
pulmonar.
A HIPÓTESE DA ELASTASE:ANTIELASTASE
A elastina, principal componente das fibras elásticas, é um componente altamenteestável da matriz
extracelular, fundamental à integridade do pulmão. A hipótese da elastase:antielastase, proposta em meados
da década de 1960, propõe que o equilíbrio entre as enzimas que degradam a elastina e seus inibidores
determina a suscetibilidade do pulmão à destruição, o que induz à dilatação dos espaços aéreos. Essa hipótese
se baseia na observação clínica de que pacientes com deficiência genética na α1- antitripsina (α1 AT), o
inibidor da serinoproteinase elastase do neutrófilo, apresentaram risco elevado de enfisema e que a injeção de
elastases, incluindo a elastase do neutrófilo, em animais experimentais resultou em enfisema. A hipótese da
elastase:antielastase permanece como um mecanismo prevalente para o desenvolvimento de enfisema.
Entretanto, uma complexa rede de células imunes e inflamatórias e proteinases adicionais que contribuem para
o enfisema foram posteriormente identificadas.
INFLAMAÇÃO E PROTEÓLISE DA MATRIZ EXTRACELULAR
Em caso de exposição aos oxidantes da fumaça do cigarro, os macrófagos e células epiteliais se tornam
ativados, produzindo proteinases e quimiocinas que atraem outras células inflamatórias e imunes. Um
mecanismo de ativação do macrófago ocorre por meio da inativação da desacetilase-2 da histona, induzida
pelos oxidantes, deslocando o equilíbrio para a cromatina acetilada ou frouxa, expondo os sítios do fator
nuclear κB e levando à transcrição das metaloproteinases da matriz, das citocinas pró- inflamatórias, como a
interleucina 8 (IL-8), e do fator de necrose tumoral α (TNF-α); esses eventos levam ao recrutamento de
neutrófilos. As células T CD8+ também são recrutadas em resposta à fumaça do cigarro e liberam a proteína-
10 induzida pelo interferon (IP-10, CXCL-7), que por sua vez leva o macrófago a produzir a sua própria
elastase (metaloproteinase-12 da matriz [MPM-12]). As metaloproteinases da matriz e as serinoproteinases,
principalmente a elastase do neutrófilo, trabalham em conjunto degradando uma o inibidor da outra, levando
à destruição do pulmão. Os produtos da clivagem proteolítica da elastina também funcionam como uma
quimiocina do macrófago, alimentando esse feedback positivo destrutivo. Os mecanismos autoimunes podem
promover a progressão da doença. Observa-se um aumento de células B e folículos linfoides nos pacientes,
particularmente naqueles com doença avançada. Também foram encontrados anticorpos contra fragmentos de
elastina; foram detectados autoanticorpos IgG com avidez pelo epitélio pulmonar e com potencial para mediar
citotoxicidade. A perda simultânea dos cílios do epitélio das vias respiratórias induzida pela fumaça do cigarro
e o comprometimento da fagocitose dos macrófagos predispõem à infecção bacteriana com neutrofilia.
Na doença pulmonar terminal, muito tempo após a cessação do tabagismo, ainda se observa resposta
inflamatória exuberante, sugerindoque os mecanismos inflamatórios induzidos pela fumaça do cigarro,
responsável pela doença, sejam diferentes dos mecanismos que mantêm a inflamação após a interrupção do
tabagismo. Morte celular A morte celular estrutural mediada pela oxidação da fumaça do cigarro ocorre por
meio de vários mecanismos, incluindo a inibição por rt801 do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR),
levando à morte celular, bem como à inflamação e à proteólise. O envolvimento de mTOR e de outros
marcadores de senescência levou ao recente conceito de que o enfisema se parece com o envelhecimento
prematuro do pulmão. A ingestão de células apoptóticas pelos macrófagos leva à produção de fatores de
crescimento e interrompe a inflamação, promovendo o reparo do pulmão. A fumaça do cigarro compromete a
captação de células apoptóticas pelos macrófagos, limitando o reparo. Reparo ineficaz A capacidade de reparo
dos alvéolos lesionados dos pulmões adultos parece ser limitada. É improvável que o processo de septação,
responsável pela formação dos alvéolos durante o desenvolvimento do pulmão, possa ser reativado. A
capacidade das células progenitoras em repovoar o pulmão está sob investigação. Parece difícil que um
humano adulto recupere completamente a matriz extracelular apropriada, sobretudo as fibras elásticas
funcionais.
PATOLOGIA
A exposição à fumaça dos cigarros pode afetar as vias respiratórias de grande e pequeno calibres (diâmetro ≤
2 mm) e os alvéolos. As alterações das vias respiratórias de grande calibre provocam tosse e expectoração, e
as anormalidades das pequenas vias respiratórias e dos alvéolos são responsáveis pelas alterações fisiológicas.
O enfisema e as anormalidades das pequenas vias respiratórias estão presentes na maioria dos pacientes com
DPOC; entretanto, não parecem estar mecanicamente relacionados um com o outro, e suas contribuições
relativas para a obstrução variam de caso a caso.
GRANDES VIAS RESPIRATÓRIAS
Em geral, o tabagismo causa dilatação das glândulas mucosas e hiperplasia das células caliciformes, levando
à tosse e expectoração de muco que definem a bronquite crônica, mas essas anormalidades não estão
relacionadas com a limitação do fluxo aéreo. As células caliciformes aumentam não apenas em número, mas
também em extensão na árvore brônquica. Os brônquios também sofrem metaplasia escamosa, predispondo à
carcinogênese e interrompendo o clearance mucociliar. Embora não seja tão marcante quanto se observa na
asma, os pacientes podem ter hipertrofia da musculatura lisa e hiper-reatividade brônquica, acarretando
limitação do fluxo aéreo. O influxo deneutrófilos está associado à expectoração purulenta das infecções das
vias respiratórias superiores. Independentemente da sua atividade proteolítica, a elastase dos neutrófilos
encontra-se entre os estimuladores de secreção mais potentes conhecidos.
PEQUENAS VIAS RESPIRATÓRIAS
Na maioria dos pacientes com DPOC, o principal local de aumento da resistência são as vias respiratórias com
diâmetro ≤ 2 mm. As alterações celulares típicas são metaplasia das células caliciformes, com tais células
secretoras de muco substituindo as células Clara secretoras de surfactante. Também pode haver hipertrofia da
musculatura lisa. Essas anormalidades podem causar estreitamento do lúmen por fibrose, excesso de muco,
edema e infiltração celular. A redução do surfactante pode aumentar a tensão superficial na interface entre ar
e tecidos, predispondo ao estreitamento ou colapso das vias respiratórias. A bronquiolite respiratória com
acúmulo de células inflamatórias mononucleares nos tecidos das vias respiratórias distais pode causar
destruição proteolítica das fibras elásticas dos bronquíolos respiratórios e ductos alveolares, nos quais as fibras
estão concentradas como anéis ao redor das entradas dos alvéolos. O estreitamento e a exclusão das pequenas
vias respiratórias precedem o aparecimento da destruição enfisematosa.
PARÊNQUIMA PULMONAR
O enfisema caracteriza-se por destruição dos espaços aéreos envolvidos na troca gasosa, ou seja, bronquíolos
respiratórios, ductos alveolares e alvéolos. As paredes dessas estruturas tornam-se perfuradas, e mais tarde
seu lúmen é obstruído pela coalescência de pequenos espaços aéreos independentes para formar espaços aéreos
anormais e muito maiores. Os macrófagos acumulam-se nos bronquíolos respiratórios de essencialmente todos
os fumantes jovens. O lavado broncoalveolar desses indivíduos contém cerca de cinco vezes a quantidade de
macrófagos do lavado de não fumantes. No lavado broncoalveolar de fumantes, os macrófagos constituem
>95% das contagens totais de células, e os neutrófilos, praticamente ausentes nos lavados de não fumantes,
representam 1 a 2% das células. Os linfócitos T, em particular as células CD8+, também estão aumentados no
espaço alveolar de fumantes. O enfisema é classificado em tipos patológicos distintos, dos quais os mais
importantes são o centroacinar e pan-acinar. O enfisema centroacinar, associado mais comumente ao
tabagismo, caracteriza-se por espaços aéreos dilatados encontrados (inicialmente) em associação com os
bronquíolos respiratórios. Esse tipo de enfisema costuma ser mais marcante nos lobos superiores e segmentos
superiores dos lobos inferiores, sendo em geral focal. O termo enfisema pan-acinar refere-se à presença de
espaços aéreos anormalmente grandes que se distribuem uniformemente dentro e aolongo das unidades
acinares. Em geral, o enfisema pan-acinar é observado nos pacientes com deficiência de α1 AT, que mostra
predileção pelos lobos inferiores.
FISIOPATOLOGIA
A redução persistente das taxas de fluxo expiratório forçado é a anormalidade mais típica da DPOC. Também
são observados aumentos dos volumes residuais e da razão volume residual/capacidade pulmonar total,
distribuição heterogênea da ventilação e desequilíbrio da ventilação-perfusão.
OBSTRUÇÃO DO FLUXO AÉREO
A limitação do fluxo aéreo, também conhecida como obstrução do fluxo aéreo, geralmente é determinada pela
espirometria, que inclui manobras de expiração forçada após a inspiração do indivíduo até sua capacidade
pulmonar total. Importantes parâmetros obtidos a partir da espirometria incluem o volume de ar expirado
durante o volume expiratório forçado em um segundo (VEF1) e o volume total de ar expirado durante toda a
manobra espirométrica (capacidade vital forçada [CVF]). Os pacientes com obstrução do fluxo aéreo
relacionada com DPOC têm reduções crônicas da razão VEF1 /CVF. Ao contrário da asma, o VEF 1 reduzido
na DPOC raras vezes mostra grandes respostas à inalação de broncodilatadores, embora seja comum observar
melhorias de até 15%. Os pacientes com asma também podem apresentar obstrução crônica do fluxo aéreo
(parcialmente reversível). O fluxo aéreo durante a expiração forçada resulta do equilíbrio entre a retração
elástica dos pulmões que facilita o fluxo de ar e a resistência das vias respiratórias que dificulta o fluxo. Nos
pulmões normais e nos afetados pela DPOC, o fluxo expiratório máximo diminui à medida que os pulmões se
esvaziam, porque o parênquima pulmonar gera retração elástica progressivamente menor e porque a área
transversa das vias respiratórias diminui, elevando a resistência ao fluxo aéreo. A redução do fluxo de ar que
coincide com a diminuição do volume pulmonar é facilmente detectável no componente expiratório da curva
de fluxo-volume. Nos estágios iniciais da DPOC, a anormalidade da ventilação é evidenciada apenas com
volumes pulmonares situados em torno ou abaixo da capacidade residual funcional (mais próxima do volume
residual), aparecendo como uma parte inferior côncava no segmento descendente da curva de fluxo-volume.
Nos casos de doença mais avançada, a curva inteira mostra redução do fluxo expiratório quando comparada
ao normal.
HIPERINSUFLAÇÃO
Os volumes pulmonares também são avaliados rotineiramente pelos testes de função pulmonar. Na DPOC,
em geral há “retenção de ar” (aumentos do volume residual e darazão entre volume residual e capacidade
pulmonar total) e hiperinsuflação progressiva (ampliação da capacidade pulmonar total) nos estágios
avançados da doença. A hiperinsuflação do tórax durante a respiração corrente preserva o fluxo expiratório
máximo, porque, à medida que o volume pulmonar aumenta, a pressão da retração elástica se eleva e as vias
respiratórias dilatam-se, de modo que a resistência diminui nessas vias. Apesar de compensar a obstrução das
vias respiratórias, a hiperinsuflação pode empurrar o diafragma para uma posição retificada, o que acarreta
alguns efeitos adversos.
Primeiramente, devido à redução da zona de aposição entre o diafragma e a parede do abdome, a pressão
abdominal positiva durante a inspiração não é aplicada de forma tão eficiente na parede torácica, limitando os
movimentos do gradil costal e dificultando a inspiração. Em segundo, como as fibras musculares do diafragma
retificado são mais curtas do que as do diafragma com curvatura mais normal, elas possuem menor capacidade
de gerar pressões inspiratórias do que as fibras normais. Em terceiro, o diafragma retificado (com o aumento
do raio de curvatura, r) precisa gerar tensão maior (t) para desenvolver a pressão transpulmonar (p) necessária
para produzir a respiração corrente. Essa situação se orienta de acordo com a lei de Laplace, p = 2t/r. Além
disso, como o gradil torácico está distendido além do seu volume de repouso normal, durante a respiração
corrente os músculos inspiratórios precisam realizar esforço para suplantar a resistência do gradil torácico e
insuflar ainda mais os pulmões, em vez de contar com a colaboração normal da parede torácica recuando para
fora em direção ao seu volume de repouso.
TROCA GASOSA
Embora exista significativa variabilidade nas relações entre VEF1 e outras anormalidades fisiológicas da
DPOC, é possível fazer algumas generalizações. A pressão parcial de oxigênio no sangue arterial PaO2
permanece em geral próxima ao normal até que o VEF1 fique reduzido a cerca de 50% do valor previsto, e
níveis ainda mais baixos de valores de VEF1 podem estar associados a valores normais de PaO2 , pelo menos
em repouso. Uma elevação do nível arterial de dióxido de carbono (PaCO2 não é esperada até que o VEF1 )
seja <25% do valor previsto e, ainda assim, esse aumento pode não ocorrer. A hipertensão pulmonar grave, a
ponto de causar cor pulmonale e insuficiência ventricular direita decorrente da DPOC, ocorre em geral nos
indivíduos com reduções extremas do VEF1 (<25% do previsto) e com hipoxemia crônica (PaO2 < 55
mmHg); entretanto, evidências recentes sugerem que alguns pacientes irão desenvolver hipertensão pulmonar
significativa independentemente da gravidade da DPOC (Cap. 304). Ventilação heterogênea e desequilíbrio
da ventilação-perfusão são característicasda DPOC, refletindo a natureza heterogênea do processo da doença
nas vias respiratórias e no parênquima pulmonar. Estudos fisiológicos são compatíveis com a existência de
diversos compartimentos parenquimatosos apresentando taxas de ventilação distintas, em razão de variações
regionais na complacência e resistência das vias respiratórias. O desequilíbrio da ventilação-perfusão é
responsável por quase toda a redução da PaO2 associada à DPOC; o volume de shunting é mínimo. Essa
observação explica a eficácia das elevações modestas do oxigênio inspirado no tratamento da hipoxemia
causada pela doença e, portanto, a necessidade de investigar outros problemas além da DPOC quando for
difícil corrigir a hipoxemia com níveis modestos de oxigênio suplementar.

FATORES PRECIPITANTES E DE RISCO PARA EXACERBAÇÃO

TABAGISMO
Estudos longitudinais subsequentes demonstraram o declínio acelerado no VEF1 em uma relação dose-
resposta com a intensidade do tabagismo, que é geralmente expresso em maços-anos (número médio de maços
de cigarro fumados por dia, multiplicado pelo número total de anos de tabagismo). Essa relação dose-resposta
entre a redução da função pulmonar e a intensidade do tabagismo explica as taxas de prevalência mais altas
de DPOC com o aumento da idade. A prevalência historicamente mais alta de tabagismo entre homens é a
explicação provável para a prevalência mais alta de DPOC no sexo masculino; contudo, a prevalência dessa
doença entre as mulheres tem aumentado nos últimos 50 anos, à medida que diminui a diferença nos índices
de tabagismo entre os dois sexos. Embora a relação causal entre tabagismo e DPOC esteja definitivamente
comprovada, existem variações significativas nas respostas ao tabagismo. Ainda que o número de maços-anos
de tabagismo seja o fator preditivo mais significativo de VEF1 (Fig. 314.2), apenas 15% da variabilidade
desse parâmetro são explicados pela quantidade de maços-anos. Essa observação sugere que outros fatores
genéticos e/ou ambientais contribuam para o impacto do fumo no desenvolvimento da obstrução do fluxo
aéreo. Embora a utilização de charutos e cachimbos também possa estar associada ao desenvolvimento de
DPOC, as evidências que apoiam tal relação são menos convincentes, provavelmente devido às doses menores
dos subprodutos do tabaco inaladas quando os indivíduos fumam charutos ou cachimbos.
RESPONSIVIDADE DAS VIAS RESPIRATÓRIAS E DPOC
Um dos aspectos que define a asma é a tendência ao agravamento da broncoconstrição em resposta a diversos
estímulos exógenos, incluindo metacolina e histamina. Entretanto, muitos pacientes com DPOC também
mostram essa hiper-reatividade das vias respiratórias. A sobreposição considerável entre indivíduos com asma
e aqueles com DPOC em relação à responsividade das vias respiratórias, obstrução do fluxo aéreo e sintomas
pulmonares levou à formulação da hipótese holandesa. Esta sugere que a asma, a bronquite crônica e o
enfisema sejam variações da mesma doença básica, que seriam moduladas por fatores ambientais e genéticos
para originar tais entidades patologicamente distintas. A hipótese alternativa britânica propõe que asma e
DPOC sejam doenças fundamentalmente diferentes: a asma é vista amplamente como um fenômeno alérgico,
enquanto a DPOC resulta de inflamação e lesão relacionadas com o tabagismo. A determinação da validade
da hipótese holandesa ou britânica aguarda a identificação dos fatores genéticos predisponentes da asma e/ou
DPOC, bem como das interações entre esses fatores genéticos hipotéticos e os fatores de risco ambientais. Os
estudos longitudinais que compararam a responsividade das vias respiratórias no início da pesquisa com o
declínio subsequente da função pulmonar demonstraram que a hiper-reatividade das vias respiratórias
certamente é um fator preditivo significativo da redução posterior da função respiratória. Assim, a hiper-
reatividade das vias respiratórias representa um fator de risco para DPOC.
INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS
O impacto das infecções respiratórias dos adultos sobre o declínio da função pulmonar é controverso, mas
reduções em longo prazo e significativas da função pulmonar em geral não são detectadas após um episódio
de bronquite ou pneumonia. É difícil avaliar o impacto dos efeitos das doenças respiratórias da infância no
aparecimento subsequente da DPOC em razão da inexistência de dados longitudinais adequados. Dessa forma,
embora as infecções respiratórias sejam causas importantes de exacerbações da DPOC, a associação entre as
infecções respiratórias da infância e da idade adulta e o desenvolvimento e a progressão da DPOC ainda não
está comprovada.
EXPOSIÇÕES OCUPACIONAIS
Foi sugerido que o agravamento dos sintomas respiratórios e a obstrução do fluxo aéreo resultem da exposição
a poeira e vapores no local de trabalho. Várias exposições ocupacionais específicas, incluindo a poeira de
minas de carvão e ouro, assim como da indústria têxtil do algodão, foram sugeridas como fatores de risco para
a obstrução crônica das vias respiratórias. Embora os indivíduos não fumantes com tais ocupaçõespossam
desenvolver algumas reduções do VEF1 , a importância da exposição à poeira como fator de risco para DPOC,
independentemente do tabagismo, ainda não está esclarecida para a maioria desses casos de exposição. No
entanto, entre os mineradores de carvão, a exposição ao pó de minas de carvão foi um fator de risco
significativo para o enfisema, tanto em fumantes quanto em não fumantes. Na maioria dos casos, a magnitude
dessas exposições ocupacionais no risco de DPOC parece ser significativamente menos importante do que o
efeito do tabagismo.
POLUIÇÃO DO AR AMBIENTE
Alguns pesquisadores descreveram o agravamento dos sintomas respiratórios em indivíduos que viviam em
áreas urbanas em comparação com os que residiam em áreas rurais, o que poderia estar relacionado com maior
poluição nas regiões urbanas. Contudo, a relação entre poluição do ar e obstrução crônica das vias respiratórias
ainda não está comprovada. A exposição prolongada à fumaça produzida pela combustão da biomassa – uma
forma comum de se cozinhar em alguns países – também parece ser um fator de risco significativo para a
DPOC entre as mulheres naqueles países. Entretanto, na maioria das populações, a poluição do ar ambiente é
um fator de risco muito menos importante para a DPOC do que o tabagismo.
EXPOSIÇÃO PASSIVA AO TABAGISMO
A exposição das crianças ao tabagismo materno causa redução significativa do crescimento pulmonar. A
exposição intrauterina à fumaça do tabaco também contribui para as reduções significativas da função
pulmonar pós-natal. Embora a exposição passiva à fumaça do cigarro esteja associada a reduções da função
pulmonar, a importância desse fator de risco no desenvolvimento das limitações graves da função respiratória
dos pacientes com DPOC permanece incerta.
CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS
Embora o tabagismo seja o principal fator de risco ambiental na patogênese da DPOC, o desenvolvimento de
obstrução ventilatória nos fumantes é altamente variável. A deficiência grave de α1 AT é um fator de risco
genético comprovado para DPOC; há evidência crescente de que também existam outros determinantes
genéticos. Deficiência de α1 -antitripsina Descreveram-se muitas variantes do locus do inibidor de protease
(IP ou SERPINA 1) que codifica a α1 a níveis normais de α1 AT. O alelo M comum está associado AT. Na
maioria das populações brancas, o alelo S, relacionado com níveis ligeiramente reduzidos de α1 das
concentrações da α1 AT, e o alelo Z, associado à redução acentuada AT, também ocorrem com frequências
>1%. Alguns indivíduos raros herdam alelos nulos, que levam à ausência de qualquer produção de α1
ATdecorrente de um conjunto heterogêneo de mutações. Os indivíduos com dois alelos Z e um alelo Z e outro
nulo são descritos como PiZ , a forma mais comum e grave da deficiência de α1 AT. Embora apenas cerca de
1% dos pacientes com DPOC apresentem deficiência grave de α1 AT como fator contribuinte para a doença,
esses indivíduos demonstram que os fatores genéticos podem exercer profunda influência na suscetibilidade
à DPOC. Em geral, os indivíduos PiZ apresentam DPOC de início precoce, mas a definição dos vieses das
séries publicadas de pacientes PiZ indivíduos PiZ – as quais geralmente incluíram muitos que foram testados
para deficiência de α1 AT porque apresentavam DPOC – significa que a porcentagem de indivíduos PiZ que
manifestarão essa doença e a distribuição da idade de início da doença em tais pacientes ainda não estão claras.
Em torno de 1 em cada 3.000 norte-americanos herda a deficiência grave de α1 AT, mas apenas uma minoria
desses indivíduos é identificada. O teste laboratorial clínico usado com maior frequência para se identificar a
deficiência de α1 AT é a avaliação do seu nível imunológico no soro (ver “Achados Laboratoriais”). Uma
porcentagem significativa da variabilidade da função pulmonar entre os indivíduos PiZ é explicada pelo
tabagismo; os fumantes com deficiência grave de α1 AT têm mais tendência a desenvolver DPOC com menos
idade. Contudo, o desenvolvimento da DPOC nos indivíduos PiZ , mesmo entre fumantes ou ex-fumantes,
não é absoluto. Entre os indivíduos PiZ não fumantes, foi observada extrema variabilidade no que se refere à
ocorrência de obstrução do fluxo aéreo. A asma e o gênero masculino parecem elevar o risco de DPOC em
indivíduos PiZ. Outros fatores genéticos e/ou ambientais provavelmente contribuem para tal variabilidade.
Encontra-se disponível tratamento específico, sob a forma de terapia de reposição dos níveis da α1 AT, para
os pacientes com deficiência grave, por meio de infusões IV semanais (ver “Tratamento”, adiante). Existem
controvérsias quanto ao risco de doença pulmonar em indivíduos PiMZ heterozigotos, que apresentam
concentrações séricas intermediárias de α1 AT (cerca de 60% dos níveis dos pacientes PiMM ). Vários estudos
populacionais amplos realizados recentemente sugeriram que os indivíduos PiMZ apresentam risco
ligeiramente maior de obstrução ventilatória, mas ainda não está claro se todos apresentam riscos ligeiramente
aumentados de DPOC, ou se um subgrupo dos indivíduos PiMZ apresenta risco significativamente aumentado
de DPOC devido a outros fatores genéticos ou ambientais. Outros fatores de risco genéticos Estudos de
parâmetros da função pulmonar realizados em amostras da população geral sugeriram que outros fatores
genéticos, além do fenótipo IP, influenciam na variação da função respiratória. A agregação familiar da
obstrução ventilatória em algumas famílias de pacientes com DPOC tambémfoi demonstrada. Estudos de
correlação compararam a distribuição das variantes dos genes candidatos teoricamente envolvidos no
desenvolvimento da DPOC entre pacientes com essa doença e indivíduos-controle. Contudo, os resultados
têm sido bastante inconsistentes, em geral devido aos estudos subdimensionados. Entretanto, um estudo de
associação bem dimensionado, compreendendo 8.300 pacientes e 7 coortes separadas, observou que um alelo
minoritário de polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) de MMP12 (rs2276109), associado à expressão
reduzida de MPM-12, apresentou um efeito positivo sobre a função pulmonar em crianças com asma e em
fumantes adultos. Recentes estudos de correlação do genoma inteiro identificaram diversos loci de
suscetibilidade à DPOC, incluindo uma região próxima ao gene que codifica a proteína de interação hedgehog
(HHIP) no cromossomo 4, um conjunto de genes no cromossomo 15 (incluindo componentes do receptor
nicotínico da acetilcolina) e uma região contida em um gene de função desconhecida (FAM13A). Um SNP
regulatório situado upstream do gene HHIP foi identificado como uma potencial variante funcional; os
determinantes genéticos específicos nas outras regiões genômicas ainda precisam ser definitivamente
identificados.
CLASSIFICAÇÃO DAS EXACERBAÇÕES
O GOLD 2018 propôs uma classificação para exacerbações conforme tratamento necessário:
• Exacerbação leve: tratada apenas com broncodilatadores de curta duração.
• Exacerbação moderada: tratada com broncodilatadores de curta duração e antibióticos e/ou
glicocorticoides.
• Exacerbação grave: necessidade de hospitalização ou paciente com insuficiência respiratória.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA HISTÓRIA

Os três sintomas mais comuns na DPOC são tosse, produção de escarro e dispneia aos esforços. Alguns
pacientes apresentam esses sintomas durante vários meses ou anos antes de buscarem auxílio médico. Embora
o aparecimento de obstrução do fluxo aéreo seja um processo gradativo, muitos pacientes assinalam que o
início da sua doença coincidiu com uma doença aguda ou exacerbação. Entretanto, uma história minuciosa
em geral revela a existência de sintomas antes da exacerbação aguda. O início da dispneia de esforço,
frequentemente descrita como aumento da força para respirar, sensação de peso, falta de ar ou respiração
arquejante, pode ser insidioso. Essa queixa é evidenciada mais claramente pela história detalhada enfatizando
as atividades físicas típicas e de que forma a capacidade de realizá-las foi modificada. Atividades que
envolvem esforço significativo com os braços elevados ao nível ou acima do ombro são particularmente
difíceis para os pacientes com DPOC. Por outro lado, atividades que permitem que o paciente estique os braços
e use os músculos acessórios da respiração são mais bem toleradas. São exemplos desse tipo de atividade
empurrar um carrinho de compras ou caminhar em uma esteira. À medida que a DPOC avança, a principal
manifestação é o agravamento da dispneia aos esforços com crescente interferência na capacidade de realizar
atividades profissionais ou de outros tipos. Na maior parte dos estágios avançados, os pacientes manifestam
falta de ar durante atividades simples da vida diária. Simultaneamente ao agravamento da obstrução do fluxo
aéreo, há aumento na frequência das exacerbações (descritas adiante). Os pacientes também podem manifestar
hipoxemia em repouso e necessitar da administração de oxigênio suplementar.
ACHADOS FÍSICOS
Nos estágios iniciais da DPOC, os pacientes costumam apresentar um exame físico absolutamente normal. Os
fumantes podem apresentar sinais de tabagismo ativo, como odor de fumaça ou manchas de nicotina nas unhas
dos dedos da mão. Nos pacientes com doença mais grave, o exame físico caracteriza-se por uma fase
expiratória longa e pode incluir sibilância à expiração. Além disso, os sinais de hiperinsuflação são tórax em
barril e ampliação dos volumes pulmonares com limitação das excursões diafragmáticas avaliadas por
percussão. Os pacientes com obstrução grave do fluxo aéreo também podem evidenciar o uso dos músculos
acessórios da respiração, sentando-se na posição típica de “tripé” para facilitar as ações dos músculos
esternocleidomastóideos, escalenos e intercostais. Alguns pacientes podem desenvolver cianose, visível nos
lábios e leitos ungueais. Embora o ensino tradicional diga que os pacientes com enfisema predominante,
descritos como “sopradores rosados” (“pink puffers”), sejam magros, não cianóticos durante o repouso e
façam uso importante dos músculos acessórios, e que os pacientes com bronquite crônica apresentem maior
probabilidade de serem pesados e “sopradores azuis” (blue bloaters), evidências atuais demonstram que a
maior parte dos pacientes apresenta elementos tanto de bronquite quanto de enfisema e que o exame físico
não diferencia confiavelmente as duas entidades. A doença avançada pode vir acompanhada de caquexia, com
perda significativa de peso, depressão bitemporal e perda difusa do tecido adiposo subcutâneo. Essa síndrome
tem sido associada à ingestão oral inadequada e níveis elevados de citocinas inflamatórias (TNF-α). Tal perda
representa um fator independente de prognóstico desfavorável na DPOC. Alguns pacientes com doença
avançada apresentam movimentos paradoxais do gradil costal para dentro durante a inspiração (sinal de
Hoover), uma consequência da alteração do vetor de contração diafragmática no gradil costal em razão da
hiperinsuflação crônica. Os sinais e sintomas inequívocos de insuficiência cardíaca direita, conhecida como
cor pulmonale, são relativamente incomuns desde o advento da oxigenoterapia suplementar. O baqueteamento
digital não é um sinal de DPOC, e sua ocorrência deve alertar o médico para a necessidade de iniciar uma
investigação das causas desse sinal. Nessa população, o desenvolvimento de câncer de pulmão é a explicação
mais provável para o baqueteamento digital de início recente.
ACHADOS LABORATORIAIS
A manifestação clássica da DPOC é obstrução do fluxo aéreo (discutida antes). Os testes de função pulmonar
mostram obstrução ventilatória com reduções do VEF1 e VEF1/CVF (Cap. 306e). Com o agravamento da
doença, os volumes pulmonares podem aumentar, resultando em ampliação da capacidade pulmonar total,
capacidade residual funcional e volume residual. Nos pacientes com enfisema, a capacidade de difusão pode
estar reduzida, refletindo a destruição parenquimatosa típica da doença. O grau de obstrução do fluxo aéreo é
um fator prognóstico importante da DPOC e constitui a base do sistema de classificação por gravidade da
Global Initiative for Lung Disease (GOLD) (Quadro 314.1). Mais recentemente foi demonstrado que um
índice multifatorial, incorporando a obstrução do fluxo aéreo, o desempenho no exercício, a dispneia e o índice
de massa corporal, é um melhor preditor da taxa de mortalidade do que a função pulmonar isolada. Em 2011,
a GOLD acrescentou um sistema de classificação adicional incorporando os sintomas e a história de
exacerbação; a utilidade desse sistema ainda não foi definida.

A gasometria arterial e a oximetria podem evidenciar hipoxemia em repouso ou em situação de esforço. A

gasometria arterial fornece informações adicionais quanto àventilação alveolar e ao equilíbrio acidobásico
pela avaliação dos níveis da PCO2 arterial e do pH. As alterações do pH com a PaCO2 são de 0,08 unidades/10
mmHg nos estados agudos e de 0,03 unidades/10 mmHg na fase crônica. Por essa razão, a determinação do
pH arterial permite a classificação da insuficiência ventilatória, definida por PCO2 > 45 mmHg, nas formas
aguda ou crônica. A gasometria arterial é um componente importante da avaliação dos pacientes que se
apresentam com sintomas de exacerbação. Um hematócrito elevado sugere presença de hipoxemia crônica,
assim como a existência de sinais de hipertrofia ventricular direita. Os exames radiográficos ajudam a
classificar o tipo de DPOC. Bolhas evidentes, escassez da trama parenquimatosa ou hipertransparência
sugerem a presença de enfisema. O aumento dos volumes pulmonares e o achatamento do diafragma indicam
hiperinsuflação, mas não fornecem indícios quanto à cronicidade das alterações. Hoje, a tomografia
computadorizada (TC) é o exame definitivo para confirmar a presença ou ausência de enfisema em indivíduos
vivos (Fig. 314.4). Do ponto de vista prático, a TC atualmente exerce pouca influência no tratamento dos
pacientes com DPOC, exceto em indivíduos nos quais se considera uma intervenção cirúrgica para sua doença
(ver adiante) e como método de rastreamento para câncer de pulmão.
Diretrizes recentes sugerem a realização do teste para deficiência de α1 AT em todos os indivíduos com DPOC
ou asma com obstrução crônica do fluxo aéreo. A avaliação do nível sérico de α1 AT é um teste inicial
pertinente. No caso de indivíduos com baixos níveis de α1 AT, o diagnóstico definitivo da deficiência de α 1
AT necessita da determinação do tipo de inibidor de protease (IP). Esta é determinada geralmente por
focalização isoelétrica do soro, que reflete o genótipo no locus IP para os alelos comuns, assim como muitos
dos raros alelos IP. A genotipagem molecular do DNA pode ser usada para estudar os alelos IP comuns (M,
S e Z).

ACHADOS CLÍNICOS
As manifestações clínicas das exacerbações de DPOC variam desde tosse produtiva, leve aumento da dispneia
até insuficiência respiratória devido a acidose respiratória aguda ou hipoxemia. Os principais sintomas são
dispneia, tosse e achados compatíveis com broncoespasmo, como sibilos, roncos e uso de musculatura
acessória. Exacerbações graves podem cursar com cianose e hipoxemia. O exame físico geralmente inclui
sibilância, taquipneia e comprometimento respiratório, como dificuldade de falar devido a esforço respiratório,
uso de musculatura acessória e movimentos torácicos ou abdominais paradoxais (assincronia entre tórax e
abdome durante a respiração). Os pacientes podem apresentar sinais dehipertensão pulmonar, como edema
periférico, P2 hiperfonética, estase jugular, sinal de Kussmaul (aumento da turgência jugular durante a
inspiração), pulso paradoxal (queda superior a 10 mmHg da pressão arterial sistólica durante a inspiração) e
hepatomegalia, indicativos de cor pulmonale. Alteração do estado mental pode refletir hipercapnia ou
hipoxemia. Atenção também deve ser dada aos achados físicos que possam sugerir comorbidades ou
diagnóstico alternativo, como febre, hipotensão, crepitações finas bibasais e edema periférico. O
baqueteamento digital, embora possa estar associado a DPOC e a hipoxemia, pode sugerir a presença de shunt
ou de neoplasia pulmonar.
EXAMES COMPLEMENTARES
Em pacientes com exacerbação leve (sem dispneia ao repouso, sem desconforto respiratório, com capacidade
preservada de realizar atividades da vida diária), que não necessitam de tratamento no DE, a consulta pode ser
limitada à avaliação clínica, saturação de oxigênio com oximetria de pulso e radiografia de tórax. Em todos
os outros pacientes, recomendam-se os seguintes exames: Radiografia de tórax: recomendada em todos os
pacientes avaliados no DE, pois revela anormalidades que cursam com mudança no planejamento terapêutico
em cerca de 20% dos casos. Achados típicos de DPOC incluem diafragma direito abaixo da sétima costela,
aumento do espaço retroesternal e diâmetro cardíaco < 11,5 cm. Achados que sugiram fator precipitante
incluem consolidações pneumônicas e pneumotórax.
• Hemograma completo: indicado em todos os pacientes com indicação de internação. Pode apresentar
policitemia, e leucocitose pode ocorrer em pacientes infectados.
• Eletrólitos e função renal: devem ser colhidos em todos os pacientes com indicação de internação. Pode
ocorrer hipocalemia como efeito adverso do uso repetido de broncodilatadores.
• ECG: deve ser realizado em todos os pacientes com dor torácica, taquicardia ou bradicardia. Achados
sugestivos de hipertensão pulmonar como onda p pulmonale e desvio do eixo QRS para a direita podem
ser encontrados. Taquicardias, em particular a taquicardia atrial multifocal, são comuns em pacientes com
exacerbação aguda de DPOC.
• TC de tórax: deve ser realizada em pacientes com dúvidas diagnósticas ou em que se contemple a
possibilidade de TEP.
• Troponinas: considerar em pacientes com taquicardia ou isquemia miocárdica potencial.
• Gasometria arterial: indicada em todos os pacientes com indicação de internação hospitalar ou se houver
suspeita de acidose respiratória aguda ou crônica agudizada ou se for previsto suporte ventilatório:
- PaO2 < 60 mmHg e/ou PaCO2 > 50 mmHg: insuficiência respiratória.
- PaO2 < 50 mmHg; PaCO2 > 70 mmHg e pH < 7,3: episódio grave.
• Glicemia: solicitar em todos os pacientes em que se considere internação hospitalar.
• Peptídeo natriurético cerebral plasmático (BNP) e D-dímero: avaliação de pacientes em que se considera
o diagnóstico diferencial de insuficiência cardíaca ou de TEP. A suspeita deve existir em pacientes com
achados como crepitação na ausculta torácica, edema periférico, achados radiológicos sugestivos de
congestão vascular, derrame pleural ou fatores de risco para tromboembolismo. O D-dímero não costuma
ser útil em pacientes com DPOC.
• A prova de função pulmonar, apesar de seu papel na classificação ambulatorial da DPOC, não tem papel
no manejo das exacerbações e não deve ser realizada. Estudos observacionais de pacientes no DE
sugeriram que um volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) inferior a 40% do valor
previsto tem sensibilidade de 96% para predizer exacerbação aguda de DPOC ou para necessidade de
hospitalização, mas não modifica o manejo desses pacientes no DE.
• A dosagem de alfa-1 antitripsina pode ser considerada em pacientes com enfisema pulmonar e menos de
50 anos ou não tabagistas, mas seu papel no DE é limitado. Em pacientes com indicação de internação
hospitalar e com provável exacerbação causada por infecção respiratória, a bacterioscopia com coloração
Gram e a cultura do escarro podem ser úteis.
• A cultura de escarro também é útil em pacientes com forte suspeita de infecção bacteriana, mas que não
respondem à antibioticoterapia inicial. Embora não seja necessária na maioria dos pacientes, a avaliação
de possível infecção por vírus respiratório, incluindo Influenza, pode ser útil em pacientes selecionados,
 como os que estão hospitalizados e aqueles com uma apresentação clínica sugestiva de síndrome gripal.
Painéis diagnósticos de PCR, que podem detectar múltiplos vírus respiratórios (p. ex., influenza,
adenovírus, vírus parainfluenza, vírus sincicial respiratório, metapneumovírus humano, coronavírus e
rinovírus) podem ser utilizados, embora as indicações para seu uso nas exacerbações da DPOC não sejam
claras.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Os pacientes com DPOC que se apresentam no DE com piora da dispneia devem ser avaliados quanto a
possíveis diagnósticos alternativos, como insuficiência cardíaca, TEP, pneumonia e pneumotórax. A
importância de considerar esses diagnósticos alternativos foi ilustrada em um estudo de autópsia de 43
pacientes com DPOC que morreram dentro de 24 horas após a internação por uma exacerbação da DPOC. As
principais causas de morte foram: Insuficiência cardíaca: 37%. Pneumonia: 28%. TEP: 21%. DPOC: 14%.
Patologias que cursam com dispneia associada a broncoespasmo são também diagnósticos diferenciais
potenciais. A Tabela 8 cita alguns desses potenciais diagnósticos.

TRATAMENTO
FASE ESTÁVEL DA DPOC
Apenas três intervenções – cessação do tabagismo, oxigenoterapia para pacientes com hipoxemia crônica e
cirurgia de redução do volume pulmonar em pacientes selecionados com enfisema – mostraram-se capazes de
influenciar a história natural dos pacientes com DPOC. Atualmente existem evidências sugestivas, porém não
definitivas, de que o uso de glicocorticoides inalatórios pode alterar a mortalidade (porém não a função
pulmonar). Todas as outras modalidades terapêuticas atuais são voltadas à melhoria dos sintomas e à redução
da frequência e gravidade das exacerbações. A instituição de tais intervenções terapêuticas devem envolver
uma avaliação dos sintomas, riscos potenciais, custos e benefícios do tratamento. Em seguida, deve-se avaliar
a resposta ao tratamento e tomar a decisão de continuar ou interromper a terapia.
FARMACOTERAPIA
Cessação do tabagismo (Ver também Cap. 470.) Estudos demonstraram que fumantes de meia-idade que
foram capazes de abandonar o tabagismo com sucesso apresentaram elhora significativa na taxa de declínio
da função pulmonar, retornando ao patamar de alterações anuais semelhantes às dos indivíduos que não
fumavam. Dessa forma, todos os pacientes com DPOC devem ser aconselhados enfaticamente a deixar de
fumar e receber orientação quanto aos benefícios da cessação do tabagismo. Evidências crescentes indicam
que a combinação do tratamento farmacológico com as medidas de apoio tradicionais aumenta
consideravelmente as chances de sucesso para a cessação do tabagismo. Existem três abordagens
farmacológicas principais para o problema: bupropiona; terapia de reposição da nicotina disponível sob a
forma de gomas de mascar, adesivos transdérmicos, pastilhas, inaladores e spray nasal; e vareniclina, um
agonista/antagonista do receptor do ácido nicotínico. As recomendações atuais do U.S. Surgeon General são
de que todos os fumantes adultos (exceto gestantes) que pretendem parar de fumar recebam a opção do
tratamento farmacológico, na ausência de qualquer contraindicação ao seu uso.
Broncodilatadores
Os broncodilatadores costumam ser usados para obtenção de alívio sintomático nos pacientes com DPOC. A
inalação é a forma preferível para a administração desta medicação, porque a incidência de efeitos colaterais
é menor do que a observada com a sua administração por via parenteral.
Agentes anticolinérgicos O brometo de ipratrópio atenua os sintomas e produz uma melhora aguda no VEF1.
Foi demonstrado que o tiotrópio, um anticolinérgico de ação prolongada, melhora os sintomas e diminui as
exacerbações. Estudos com ambos os agentes, ipratrópio e tiotrópio, não demonstraram influências sobre a
taxa de redução no VEF1. Em um amplo ensaio clínico randomizado, observou-se uma tendência pararedução
na taxa de mortalidade nos pacientes tratados com tiotrópio que se aproximou da significância estatística,
porém sem alcançá-la. Os efeitos colaterais são leves, e recomenda-se uma prova terapêutica com
anticolinérgicos inalatórios aos pacientes sintomáticos com DPOC. Uma análise retrospectiva recente
levantou a possibilidade de que o uso de anticolinérgicos esteja associado ao aumento de eventos
cardiovasculares na população com DPOC. Este fato não foi demonstrado em um amplo ensaio randomizado
prospectivo com tiotrópio.
Beta-agonistas
Esses fármacos proporcionam alívio sintomático. Os principais efeitos colaterais observados são tremor e
taquicardia. Os β-agonistas inalatórios de ação prolongada, como o salmeterol ou o formoterol, produzem
efeitos benéficos comparáveis aos do brometo de ipratrópio. A utilização desses fármacos é mais conveniente
do que a dos agentes de curta ação. Foi demonstrado que o acréscimo de um β-agonista ao tratamento com
anticolinérgico inalatório amplia os efeitos benéficos.
Um estudo recente de asma sugere que aqueles pacientes, particularmente os afro- americanos, que fazem uso
de um β-agonista de ação prolongada sem o acompanhamento de corticosteroides inalatórios apresentam risco
aumentado de morte por causas respiratórias. Ainda não está clara a aplicabilidade desses dados aos pacientes
com DPOC.
Glicocorticoides inalatórios
Embora um ensaio recente tenha demonstrado um aparente benefício com o uso regular dos glicocorticoides
inalatórios na taxa de declínio da função pulmonar, vários outros ensaios randomizados bem planejados não
o fizeram.
Entre os pacientes estudados, havia indivíduos com obstrução leve a grave do fluxo aéreo, bem como fumantes
e ex-fumantes. Os pacientes com resposta aguda significativa aos β-agonistas inalatórios foram excluídos de
muitos desses estudos, o que pode ter impacto na generalização dos achados. O seu uso esteve associado a
taxas aumentadas de candidíase orofaríngea e uma taxa elevada de perda de densidade óssea. Dados
disponíveis sugerem que os glicocorticoides inalatórios reduzem a frequência de exacerbação em cerca de
25%. O impacto do uso de corticosteroides inalatórios sobre as taxas de mortalidade na DPOC é controverso.
Uma metanálise e vários estudos retrospectivos sugerem um benefício sobre a mortalidade, porém, em um
recente ensaio randomizado publicado, as diferenças da taxa de mortalidade se aproximaram dos critérios
convencionais de significância estatística, mas sem alcançá-los. Um teste terapêutico com glicocorticoides
inalatórios deve ser considerado em pacientes com exacerbações frequentes, definidas como dois ou mais
episódios anuais, e em pacientes que demonstrem um grau significativo de reversibilidade aguda em resposta
aosbroncodilatadores inalatórios.
Glicocorticoides orais
O uso crônico de glicocorticoides orais no tratamento da DPOCnão é recomendado devido a uma relação
desfavorável de custo/benefício. O uso crônico de glicocorticoides orais está associado a efeitos colaterais
significativos, incluindo osteoporose, ganho de peso, catarata, intolerância à glicose e risco aumentado de
infecção. Um estudo recente demonstrou que os pacientes que reduziram de forma gradual suas doses crônicas
(aproximadamente 10 mg/dia) de prednisona de baixa dose não apresentaram qualquer efeito adverso na
frequência das exacerbações, qualidade de vida relacionada com a saúde ou função pulmonar. Em média, os
pacientes perderam cerca de 4,5 kg após a suspensão dos esteroides.
Teofilina
A teofilina produz melhoras modestas nas taxas de fluxo expiratório e na capacidade vital, bem como uma
melhora discreta nos níveis arteriais de oxigênio e dióxido de carbono em pacientes com DPOC moderada a
grave. As náuseas são um efeito colateral comum; também há relatos de taquicardia e tremor. A monitoração
dos níveis sanguíneos de teofilina é necessária para minimizar a toxicidade. O inibidor seletivo da
fosfodiesterase tipo 4 (PDE-4) roflumilaste tem reduzido a frequência da exacerbação em pacientes com
DPOC que apresentam bronquite crônica e história anterior de exacerbações; os seus efeitos na obstrução
ventilatória e nos sintomas são modestos.
Antibióticos
Como descrito adiante, existem fortes dados implicando a infecção bacteriana como um agente precipitador
de uma porção substancial de exacerbações. Estudos iniciais de antibióticos profiláticos ou supressores,
administrados periodicamente ou durante o ano todo, não demonstraram impacto positivo sobre a ocorrência
de exacerbação. Mais recentemente, um ensaio clínico randomizado de azitromicina, escolhida tanto por suas
propriedades anti-inflamatórias quanto antimicrobianas, administrada diariamente a indivíduos com um
histórico de exacerbação de 6 meses demonstrou uma redução na sua frequência e um tempo maior para o
surgimento da primeira exacerbação na coorte tratada com macrolídeo (razão de risco, 0,73).
Oxigênio
A administração de O2 suplementar é a única terapia farmacológica comprovadamente capaz de reduzir as
taxas de mortalidade em pacientes com DPOC.
Para os pacientes com hipoxemia em repouso (saturação de O2 em repouso ≤ 88% ou < 90% com sinais de
hipertensão pulmonar ou insuficiência cardíaca direita), mostrou-se que a administração de O2 exerce um
impacto significativo sobre a taxa de mortalidade.
Os pacientes que preencherem esses critérios devem receber suprimento contínuo de oxigênio, já que o
benefício na mortalidade é proporcional ao número de horas/dia do seu uso. Vários sistemas de fornecimento
de O2 se encontram disponíveis, incluindo sistemas portáteis que os pacientes podem transportar para permitir
mobilidade fora do lar. Habitualmente, o O2 suplementar é prescrito para pacientes com hipoxemia aos
esforços ou hipoxemia noturna. Embora a justificativa para a prescrição de O2 suplementar nessas situações
seja fisiologicamente clara, os benefícios de tal terapia ainda não foram confirmados.
Outros fármacos
A N-acetilcisteína tem sido usada em pacientes com DPOC por suas propriedades mucolíticas e antioxidantes.
Um estudo prospectivo não demonstrou qualquer benefício em relação à diminuição da função pulmonar ou
à prevenção de exacerbações. Para os pacientes com deficiência grave de α1 AT, existe um tratamento
específico sob a forma de terapia de reposição IV de α1AT. Apesar dos procedimentos de esterilização para
aqueles produtos derivados do sangue e da ausência de casos relatados de infecção viral associada à terapia,
alguns médicos recomendam a vacinação anti-hepatite B antes do início do tratamento de reposição. Embora
tenha sido demonstrada a eficácia bioquímica do tratamento de reposição da α1 AT, um ensaio controlado
randomizado sobre essa terapia não estabeleceu de forma definitiva a sua eficiência na diminuição do declínio
da função pulmonar.
O critério de elegibilidade para a utilização do tratamento de reposição da α1 AT é um nível sérico < 11 μM
(aproximadamente 50 mg/dL). Em geral, os indivíduos PiZ atendem a tal requisito, embora outros tipos raros
associados à deficiência grave (p. ex., nulo-nulo) também sejam elegíveis. Como apenas uma fração de
indivíduos com deficiência grave de α1AT irá desenvolver DPOC, a terapia de reposição com α1AT não é
recomendada para indivíduos que apresentem essa deficiência grave e com função pulmonar preservada e TC
de tórax normal.
TERAPIAS NÃO FARMACOLÓGICAS
Tratamento médico geral
Os pacientes com DPOC devem ser vacinados anualmente contra influenza. A vacina antipneumocócica
polivalente também é recomendada, embora não exista comprovação definitiva da sua eficácia nessa
população de pacientes. Também há recomendações semelhantes e limitações de evidências para a vacinação
contra Bordetella pertussis. Reabilitação pulmonar Esse termo se refere a um programa de tratamento que
inclui educação e condicionamento cardiovascular. Na DPOC, mostrou-se que a reabilitação pulmonar
melhora a qualidade de vida relacionada com a saúde, dispneia e capacidade para exercícios. Ela também se
mostrou capaz de reduzir as taxas de internação ao longo de um período de 6 a 12 meses.
Cirurgia para redução do volume pulmonar (CRVP)
A cirurgia para reduzir o volume dos pulmões dos pacientes com enfisema foi introduzida inicialmente com
pouco sucesso na década de 1950 e depois retomada nos anos de 1990. Os pacientes sãoexcluídos se
apresentarem doença pleural significativa, pressão sistólica da artéria pulmonar > 45 mmHg, falta de
condicionamento extremo, insuficiência cardíaca congestiva ou outras condições de comorbidade grave.
Pacientes com VEF1 < 20% do valor previsto ou enfisema difusamente distribuído na TC, ou capacidade de
difusão pulmonar de monóxido de carbono (DCO ) < 20% do valor previsto, apresentam taxas de mortalidade
mais altas após o procedimento e, por essa razão, não são considerados candidatos à CRVP. O ensaio National
Emphysema Treatment demonstrou que a CRVP oferece benefícios tanto em relação à mortalidade quanto em
relação aos sintomas em alguns pacientes com enfisema. A distribuição anatômica do enfisema e a capacidade
de realizar exercícios após a reabilitação são fatores importantes do prognóstico. Os pacientes com enfisema
predominantemente localizado nos lobos superiores e com baixa capacidade de realizar esforços após a
reabilitação têm maior probabilidade de melhorar com a CRVP.
Transplante pulmonar
A DPOC é atualmente a segunda indicação para transplante de pulmão (Fig. 314.4). As recomendações atuais
são de que os candidatos a transplante de pulmão apresentem limitação física grave apesar do tratamento
clínico máximo e não sejam portadores de outras condições de comorbidade, como doenças hepática, renal ou
cardíaca. Ao contrário da CRVP, a distribuição anatômica do enfisema e a existência de hipertensão pulmonar
não são contraindicações ao transplante de pulmão.
EXACERBAÇÕES DA DPOC
As exacerbações são um aspecto marcante da história natural da DPOC; elas são episódios de aumento de
dispneia e tosse, bem como alterações na quantidade e no caráter do escarro. Podem ou não ser acompanhadas
por outros sinais de doença, incluindo febre, mialgias e dor de garganta. A qualidade de vida relacionada com
a saúde informada pelo paciente correlaciona-se mais diretamente com a frequência das exacerbações do que
com o grau de obstrução do fluxo aéreo. Análises econômicas mostraram que >70% dos recursos de assistência
médica relacionados com a DPOC são destinados às consultas nos setores de emergência e assistência
hospitalar; isso representa >US$ 10 bilhões por ano nos EUA. A frequência das exacerbações aumenta com o
agravamento da obstrução ventilatória; os pacientes com obstrução moderada a grave (estágios GOLD III ou
IV; Quadro 314.1) em média apresentam um a três episódios por ano. Entretanto, alguns indivíduos com
obstrução muito grave das vias respiratórias não apresentam exacerbações frequentes; a história de
exacerbações anteriores é um forte indício para exacerbações futuras. Recentemente, a observação de uma
proporção elevada do diâmetro da artéria pulmonar em relação à aorta na TC detórax foi associada a um risco
aumentado de exacerbação da DPOC. A abordagem aos pacientes que se apresentam no curso de uma
exacerbação inclui avaliação da gravidade da doença em seus componentes agudo e crônico; tentativa de
identificar o fator desencadeante da crise; e instituição do tratamento.
Causas precipitadoras e estratégias para reduzir a frequência das exacerbações
Vários estímulos podem levar à via final comum de inflamação das vias respiratórias e agravamento dos
sintomas, típicos das exacerbações da DPOC. Estudos sugerem que uma nova cepa de bactéria está associada
ao aumento do risco de curto prazo da exacerbação e que aquela infecção/reinfecção bacteriana está envolvida
em mais de 50% das exacerbações. As infecções respiratórias virais ocorrem em aproximadamente um terço
das exacerbações da DPOC. Em uma minoria significativa dos casos (20 a 35%), nenhum fator precipitador
pode ser identificado. O papel da farmacoterapia na redução das exacerbações é bem menos estudado. O uso
crônico de glicocorticoides orais não é recomendado para essa finalidade. Os glicocorticoides inalatórios
reduzem a frequência de exacerbações em 25 a 30% na maioria das análises. O uso de glicocorticoides
inalatórios deve ser considerado em pacientes com exacerbações frequentes ou naqueles que apresentam um
componente asmático, ou seja, reversibilidade significativa nos testes de função pulmonar ou melhora
sintomática expressiva após inalação dos broncodilatadores. Reduções semelhantes são descritas com o uso
de anticolinérgicos e β-agonistas de longa duração. A vacina contra influenza demonstrou redução nas taxas
de exacerbações em pacientes com DPOC. Como já descrito, a administração diária de azitromicina em
indivíduos com DPOC e um histórico de exacerbação reduz a frequência da exacerbação.
Avaliação do paciente
Deve-se tentar determinar a gravidade da exacerbação, assim como a gravidade da DPOC preexistente. Quanto
mais grave for um desses dois componentes, maior a probabilidade de que o paciente necessite de internação.
A anamnese deve incluir uma avaliação do grau de dispneia investigando se o paciente apresenta falta de ar
quando realiza atividades da vida diária e suas tarefas habituais. Também é importante perguntar ao paciente
se tem febre; se houve alterações nas características do escarro; se entrou em contato com pessoas doentes; e
se surgiram sintomas associados como náuseas, vômitos, diarreia, mialgias e calafrios. A investigação sobre
a frequência e a gravidade de exacerbações anteriores pode fornecer informações importantes. O exame físico
deve incluir uma avaliação do grau de desconforto do paciente. É importante dar atenção especial a
taquicardia, taquipneia, uso dos músculos acessórios, sinais de cianose perioral ou periférica, capacidade de
proferir frases completas eestado mental do paciente. O exame do tórax deverá estabelecer a presença ou
ausência de sinais focais, a amplitude do movimento respiratório, a presença ou ausência de sibilos, a
assimetria do exame torácico (sugerindo a obstrução das vias respiratórias de grande calibre ou pneumotórax
imitando uma exacerbação) e a presença ou ausência de movimentos paradoxais da parede abdominal. Os
pacientes com DPOC grave de base, que se apresentam com desconforto moderado ou grave, ou aqueles com
sinais focais, devem realizar radiografias de tórax. Aproximadamente 25% das radiografias dessa situação
clínica mostrarão anormalidades, dentre as quais as mais frequentes são pneumonia e insuficiência cardíaca
congestiva. Os pacientes com DPOC avançada, aqueles com história de hipercapnia, aqueles com alterações
do estado mental (confusão, sonolência) ou aqueles em desconforto significativo devem se submeter a uma
avaliação da gasometria arterial. A existência de hipercapnia, definida como uma Pco2 > 45 mmHg, tem
implicações importantes para o tratamento (discutidas adiante). Ao contrário da sua utilidade no tratamento
das exacerbações da asma, os testes de função pulmonar não têm demonstrado qualquer utilidade no
diagnóstico ou tratamento das exacerbações da DPOC. Quanto à necessidade de hospitalização dos pacientes
com exacerbações da DPOC, não existem diretrizes definitivas. Os pacientes com acidose respiratória e
hipercapnia, hipoxemia significativa ou doença subjacente grave, ou aqueles cujas condições de vida não
favoreçam a observação atenta e a adesão ao tratamento prescrito, devem ser internados.
EXACERBAÇÕES AGUDAS
Broncodilatadores
Os pacientes costumam ser tratados com um β-agonista inalatório, frequentemente com acréscimo de um
agente anticolinérgico. Esses fármacos podem ser administrados juntos ou separadamente, e a frequência da
administração depende da gravidade da exacerbação. No início, os pacientes costumam ser tratados com
nebulização, pois essa forma de administração é mais fácil para pacientes idosos ou aqueles com desconforto
respiratório. Entretanto, foi observado que a conversão para os inaladores de dose calibrada é eficaz quando
acompanhada de educação e treinamento dos pacientes e da equipe de saúde. Essa abordagem traz benefícios
econômicos significativos e permite também uma transição mais fácil à assistência ambulatorial. O acréscimo
das metilxantinas (como a teofilina) ao esquema terapêutico pode ser considerado, embora não existam provas
convincentes de sua eficácia. Quando adicionadas, os níveis séricos devem ser monitorados na tentativa de
reduzir a toxicidade.
Antibióticos
Os pacientes com DPOC frequentemente estão colonizados por possíveispatógenos respiratórios, e em geral
é difícil identificar de forma conclusiva uma espécie bacteriana específica responsável por um evento clínico
particular. As bactérias comumente implicadas nas exacerbações da DPOC incluem Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis. Além dessas, Mycoplasma pneumoniae ou
Chlamydia pneumoniae são observados em 5 a 10% das exacerbações. A escolha do antibiótico deve ser
baseada nos padrões locais de sensibilidade ao antibiótico dos patógenos recém-citados, assim como no estado
clínico do paciente. A maioria dos médicos trata os pacientes com exacerbações moderadas ou graves com
antibióticos, mesmo que não existam dados implicando um patógeno específico.
Glicocorticoides
Entre os pacientes internados, demonstrou-se que o uso de glicocorticoides reduz a permanência hospitalar,
acelera a recuperação e diminui as chances de exacerbação ou recidiva subsequente em um período de até 6
meses. Um estudo demonstrou que duas semanas de tratamento com glicocorticoide produziram o mesmo
benefício conseguido com 8 semanas de tratamento. As orientações da GOLD recomendam 30 a 40 mg de
prednisona oral ou seu equivalente por um período de 10 a 14 dias. Principalmente nos pacientes com
diagnóstico preexistente de diabetes, a hiperglicemia é a complicação aguda mais relatada no tratamento com
glicocorticoides.
Oxigênio
O O2 suplementar deve ser administrado para manter saturações arteriais ≥ 90%. O estímulo respiratório
hipoxêmico desempenha um papel pouco significativo nos pacientes com DPOC. Estudos demonstraram que,
nos pacientes com hipercapnias aguda e crônica, a administração de O2 suplementar não reduz a ventilação
minuto. Ela induz, em alguns pacientes, um modesto aumento na Pco2 arterial, sobretudo por alterar as
relações ventilação-perfusão no interior do pulmão. Esse fato não deve impedir que os médicos forneçam o
oxigênio necessário para corrigir a hipoxemia.
Suporte ventilatório mecânico
Estudos recentes evidenciaram que a instituição da ventilação com pressão positiva não invasiva (VPPNI) em
pacientes com insuficiência respiratória, definida por uma Paco2 > 45 mmHg, resulta em reduções
significativas da mortalidade, necessidade de intubação, complicações do tratamento e duração das
internações. As contraindicações da VPPNI são instabilidade cardiovascular, alteração do estado mental ou
incapacidade de cooperar, secreções copiosas ou incapacidade de eliminar as secreções, anormalidades ou
traumatismo craniofacial impedindo a adaptação da máscara, obesidade extrema ou queimaduras
significativas. A ventilação mecânica invasiva (convencional) por um tubo endotraqueal está indicada para os
pacientes com dificuldade respiratória grave apesar do tratamento inicial, hipoxemia potencialmente fatal,
acidose e/ou hipercarbia grave, comprometimento profundo do estado mental, parada respiratória,
instabilidadehemodinâmica ou outras complicações. O objetivo da ventilação mecânica é corrigir os
problemas citados antes. Os fatores que devem ser levados em consideração durante a utilização do suporte
ventilatório mecânico são a necessidade de garantir um tempo expiratório suficiente aos pacientes com
obstrução ventilatória grave e a presença de auto-PEEP (pressão expiratória final positiva intrínseca), que
pode ocorrer nos indivíduos que fazem esforço respiratório significativo para iniciar uma respiração durante
um processo de procura de ventilação. A taxa de mortalidade dos pacientes que necessitam de suporte
ventilatório mecânico é de 17 a 30% em cada internação. Entre os pacientes com idade > 65 anos internados
em unidades de terapia intensiva, a taxa de mortalidade duplica para 60% ao longo do ano seguinte,
independentemente da necessidade de ventilação mecânica.