TUTORIAL 1 – ASMA

● INTRODUÇÃO À FISIOPATOLOGIA:
- Asma é uma doença heterogênea, caracterizada por inflamação crônica das vias aéreas.
- Sintomas respiratórios como chiado, dispnéia, aperto no peito (precordialgia), tosse e limitação variável do fluxo
respiratório. Podem variar no tempo e na intensidade, e a limitação no fluxo das vias respiratórias pode se tornar
persistente.
- Se caracteriza por obstrução das vias aéreas com evolução variável, tanto espontaneamente quanto em resposta
ao tratamento.
- Asma é associada à hiperresponsividade das vias aéreas e à inflamação das vias aéreas, MAS NÃO SÃO SUFICIENTES
PARA FAZER O DIAGNÓSTICO;
- Isso provoca estreitamento excessivo das vias aéreas, redução do fluxo ventilatório e sinais e sintomas como sibilo
e dispneia.
- A asma pode começar na infância e ter seu pico de incidência aos 3 anos. É duas vezes mais comum em meninos na
infância, mas na vida adulta a relação entre os dois sexos se iguala.
- os indivíduos com asma leve geralmente não evoluem para os casos graves da doença, e os pacientes graves em
geral tem manifestações graves desde o início da doença.
- FATORES DE RISCO PARA MORTALIDADE: doença mal controlada com utilização frequente de broncodilatadores
inalatórios; adesão baixa ou ausente ao tratamento com CI e internações hospitalares pregressas.
- FENÓTIPO DE ASMA: características demográficas, clínicas e fisiopatológicas, mas não se relacionam fortemente
com processos patológicos específicos ou tratamentos.
- As variações podem ser desencadeadas por fatores como exercício, exposição a alérgenos ou irritantes, mudanças
na temperatura e clima, ou infecções respiratórias virais.
● DIAGNÓSTICO:
- Diagnóstico clínico: baseia-se na identificação de um padrão
característico de sintomas respiratórios como sibilos, dispneia, aperto no
peito, tosse.
- Baseado na história de padrões de sintomas característicos e evidências
variáveis como limitação do fluxo aéreo EXPIRATÓRIO. Deve ser
documentado a partir de testes de reversibilidade do broncodilatador e
outros testes.
- Provocar broncodilatação com algum medicamento e ver se resolve
(Aumento do Volume Expiratório Forçado maior que 12% ou 200mL).
- SEMPRE testar antes de tratar: é mais difícil confirmar o diagnóstico quando os sintomas já melhoraram com o uso
de corticoides inalatórios.
- Se a resposta ao broncodilatador não for encontrada na apresentação inicial, o próximo passo depende da
disponibilidade de exames e da urgência clínica da necessidade de tratamento. (Pode indicar DPOC)
- Os sintomas podem se resolver espontaneamente ou sem resposta à medicação, também podem estar ausentes
por semanas ou meses, e crises serem desencadeadas por alguns fatores, o que pode ser FATAL, o que geralmente
ocorre em populações de baixa renda.

● FENÓTIPOS CLÍNICOS DE ASMA:

● ASMA ALÉRGICA: mais facilmente reconhecido, começa na infância e está associado a um passado ou
história familiar de alergia (doenças como eczema, rinite alérgica, alergia alimentar ou medicamentosa);
- Testes laboratoriais podem revelar inflamação eosinofílica das vias aéreas.
- Pacientes geralmente respondem bem ao tratamento com CI.
● ASMA NÃO ALÉRGICA: não associada à alergia; perfil celular do escarro pode ser neutrofílico, eosinofílico ou
conter algumas células inflamatórias.
- Geralmente tem uma resposta a curto prazo com o tratamento por CI.

Beatriz Rodrigues de Souza - 231.1

 ● ASMA DE INÍCIO TARDIO (IDADE ADULTA): particularmente mulheres, apresentam asma pela primeira vez na
idade adulta. Pacientes tendem a ser não alérgicos e geralmente requerem doses mais altas de CI ou são
refratários ao tratamento. ASMA OCUPACIONAL deve ser descartada em pacientes com asma de início na
idade adulta.
● ASMA COM LIMITAÇÃO PERSISTENTE DO FLUXO AÉREO: pacientes com asma de longa duração que
desenvolvem limitação do fluxo aéreo persistente ou incompletamente reversível. Pode-se dar pela
remodelação da parede das vias aéreas.
● ASMA COM OBESIDADE: pacientes obesos com asma apresentam sintomas respiratórios proeminentes e
pouco eosinofílicos.

● CARACTERÍSTICAS
- Pacientes adultos apresentam mais de um desses tipos de sintomas, que costumam piorar à noite ou no início da
manhã. Sintomas variam ao longo do tempo e da intensidade e são desencadeados por infecções virais, exercício,
exposição à alérgenos, mudanças no clima, riso ou irritantes, fumaça ou cheiros fortes.
CARACTERÍSTICAS QUE DIMINUEM A PROBABILIDADE DE SER ASMA:
- Tosse isolada sem outros sintomas respiratórios; produção crônica de escarro; falta de ar associada à tontura,
atordoamento ou formigamento periférico (parestesia); dor no peito; dispneia induzida por exercício com respiração
ruidosa.
● EXAME FÍSICO:
- Costuma ser normal em pacientes com asma, exceto por sibilo expiratório na ausculta (pode estar ausente ou ser
ouvido apenas na expiração forçada);
- Sibilo também pode estar ausente durante as crises graves da asma, devido ao fluxo de ar severamente reduzido
(tórax silencioso);
- Sibilos também podem ser ouvidos com obstrução laríngea induzível, DPOC, infecções respiratórias,
traqueomalácia, ou corpo estranho inalado; Crepitações e sibilos INSPIRATÓRIOS não são característicos de asma:
- Exame do nariz pode revelar sinais de rinite alérgica ou pólipos nasais.
● FUNÇÃO PULMONAR: Pode variar entre completamente normal ou severamente obstruída no mesmo
paciente asmático. ASMA MAL CONTROLADA ESTÁ ASSOCIADA A UMA MAIOR VARIABILIDADE DA FUNÇÃO
PULMONAR do que a asma bem controlada.
- Variabilidade refere-se à melhoria ou deterioração dos sintomas da função pulmonar; Reversibilidade refere-se a
melhorias rápidas no FEV1, medidas em minutos após a inalação de um broncodilatador de ação rápida
(salbutamol).
● Evidências da variabilidade excessiva da função pulmonar expiratória: COMPONENTE ESSENCIAL NO
DIAGNÓSTICO
- Aumento na função pulmonar após broncodilatador ou tratamento com IC;
- Diminuição na função pulmonar após exercício ou durante teste de provocação brônquica (metacolina, histamina,
exercício, );
- Diminuição na função pulmonar durante uma infecção respiratória não necessariamente indica que uma pessoa
tem asma, pois também pode ser observada em indivíduos saudáveis ou com DPOC.
IMAGEM: exames de imagem geralmente não são utilizados no diagnóstico de asma, mas podem ser úteis para
investigar a possibilidade de comorbidades ou diagnósticos alternativos.
● FATORES DE RISCO E DESENCADEANTES:
- ATOPIA: principal fator de risco para asma. Pacientes atópicos geralmente apresentam outras doenças como rinite
alérgica, e dermatite. Os alérgenos que causam sensibilização são em geral proteínas com atividade de protease
(derivados de ácaros e poeira, pelos de animais, baratas, pólen);
A atopia é causada pela produção de anticorpos IgE específicos, pacientes com história familiar de alergias.
- Predisposição genética: a asma é poligênica, ou seja, cada gene produz um efeito pequeno que nem sempre se
reproduz. Fatores ambientais nos primeiros anos de vida podem determinar quais indivíduos serão asmáticos.
- Mecanismos epigenéticos: dieta, exposição à fumaça de cigarros e poluição do ar podem afetar genes envolvidos
na patogênese da asma (exposições ambientais maternas, tabagismo materno);

Beatriz Rodrigues de Souza - 231.1

- Infecções: correlação entre VSR em lactentes; exposição a mofo como fator de risco, ácaros de poeira doméstica na
infância, animais domésticos. (a eliminação pode melhorar a asma);
- Exposição ocupacional: agentes sensibilizantes no local de trabalho. Pode ser suspeitada quando o paciente
melhora dos sintomas em finais de semana ou feriados.
- Obesidade: a asma é mais frequente em pessoas obesas. Pode ter ligação com adipocinas pró-inflamatórias e
redução de adipocinas anti-inflamatórias que são liberadas pelas células adiposas.
- Outros fatores: idade materna baixa, tempo de amamentação, prematuridade, baixo peso ao nascer,
sedentarismo, utilização de paracetamol na infância que pode estar ligado ao aumento do estresse oxidativo.
● ALÉRGENOS
Os alérgenos inalados ativam os mastócitos, e a IgE ligada a essas células pode provocar liberação imediata de
mediadores broncoconstritores, resultando na resposta inicial que é reversível pelos broncodilatadores.
- Os alérgenos que mais desencadeiam asma são os Dermatophagoides; gatos e outros animais domésticos;
- Infecções virais: rinovírus, VSR, e coronavírus podem invadir as células epiteliais das vias aéreas, o que provoca
aumento da inflamação com quantidades aumentadas de eosinófilos e neutrófilos.
- Agentes farmacológicos: bloqueadores beta adrenérgicos pioram agudamente a asma e a utilização pode ser fatal
(acentuação da broncoconstrição colinérgica). AAS pode agravar a asma de alguns pacientes.
- Exercícios físicos: hiperventilação que aumenta a osmolalidade do líquido que recobre as vias aéreas e desencadeia
a liberação de mediadores dos mastócitos resultando em broncoconstrição. Piora em climas secos e frios.
- Fatores físicos: crises de riso, exposição a odores ou perfumes fortes.
- Hormônios: mulheres com redução dos níveis de progesterona, que pode melhorar com doses altas de hormônios
ou fatores de liberação de gonadotrofinas. Tireotoxicose e hipotireoidismo podem piorar a asma.
- Refluxo gastroesofágico e estresse.
● FISIOPATOLOGIA E PATOLOGIA:
A mucosa das vias aéreas fica infiltrada por eosinófilos e linfócitos T ativados, e
também há ativação de mastócitos na mucosa. Essa inflamação geralmente é
reduzida pelo tratamento com CI. Uma anormalidade característica é o
espessamento da membrana basal em razão da disposição de colágeno sob o
epitélio, o que caracteriza inflamação eosinofílica das vias aéreas, pois os
eosinófilos liberam mediadores fibrogênicos.
- A parede das vias aéreas pode estar espessada e edemaciada, principalmente em
casos fatais, além de obstrução das vias aéreas por tampões de muco, que são
formados por glicoproteínas mucosas secretadas pelas células caliciformes e
proteínas plasmáticas originadas dos vasos brônquicos permeáveis.
- Vasodilatação e angiogênese, vias aéreas estreitadas, eritematosas e
edemaciadas.
INFLAMAÇÃO: da mucosa da traqueia até os bronquíolos terminais, mas com predomínio nos brônquios.
- O padrão da inflamação das vias aéreas da asma está associado à hiper-reatividade das vias aéreas, que está
correlacionada com a obstrução de fluxo aéreo variável. Padrão característico de doenças alérgicas;
- Há episódios de agudização da inflamação (exacerbações ou crises);
- Caracterizada por infiltração de eosinófilos, mas alguns pacientes graves mostram um padrão neutrofílico de
inflamação, que é menos sensível aos corticoides.
● MASTÓCITOS: importantes na iniciação das respostas broncoconstritoras aos alérgenos. Os mastócitos
ativados são encontrados nas superfícies das vias aéreas e na musculatura lisa, o que não é demonstrado
nos pacientes normais.
- Os mastócitos liberam vários mediadores broncoconstritores (histamina, prostaglandina D2, leucotrienos,
citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e neurotrofinas);
● MACRÓFAGOS: podem trafegar nas vias aéreas e serem ativados pelos alérgenos por meio de receptores IgE
de baixa afinidade. os macrófagos têm capacidade de iniciar um tipo de resposta inflamatória mediante
liberação de determinado padrão de citocinas.
As células dendríticas são as principais apresentadoras de antígenos. Elas fagocitam os alérgenos e
apresentam seus peptídeos alergênicos aos linfócitos T naive.

Beatriz Rodrigues de Souza - 231.1

 ● EOSINÓFILOS: A inalação de alérgenos provoca aumento dos eosinófilos ativados nas vias aéreas na fase
tardia da reação. Estão associados ao desenvolvimento da HRVA por meio da liberação de proteínas básicas
e radicais livres derivados de oxigênio.
● NEUTRÓFILOS: quantidades aumentadas são encontradas no escarro de pacientes com asma grave ou
durante crises.
● LINFÓCITOS: coordenação da resposta inflamatória por meio
de liberação de padrões específicos de citocinas que
resultam no recrutamento e na sobrevivência dos eosinófilos
e na manutenção dos mastócitos nas vias aéreas. As células
TH2 estão relacionadas com a inflamação eosinofílica por
meio da secreção de interleucinas 4 e 13 (produção
aumentada de IgE); linfócitos T CD4+ natural killer
(interleucina 4) também estão associados.
● CÉLULAS ESTRUTURAIS: células epiteliais, fibroblastos, e cél
musculares lisas também são importantes fontes de
mediadores inflamatórios (citocinas e lipídicos);
- Papel fundamental na transdução das sinalizações ambientais inaladas em uma resposta inflamatória nas
vias aéreas, que provavelmente são alvos das ações dos CIs.
● MEDIADORES INFLAMATÓRIOS: histamina, prostaglandina e leucotrienos contraem a musculatura lisa das
vias aéreas, aumentam o extravasamento da microcirculação, estimulam a secreção de muco e atraem
outras células inflamatórias.
● CITOCINAS: regulam a inflamação crônica da asma (IL 4,5,9 e 13 participam da inflamação alérgica); citocinas
pró-inflamatórias como o TNF-a e IL-1b amplificam a resposta inflamatória. IL 10 e 12 são anti-inflamatórias
e estão ausentes na asma.
● QUIMIOCINAS: atraem as células inflamatórias provenientes da circulação brônquica para as vias aéreas.
● ESTRESSE OXIDATIVO: células ativadas como macrófagos, eosinófilos, e neutrófilos produzem espécies
reativas de oxigênio. O estresse oxidativo aumentado está relacionado com a gravidade da doença, pode
aumentar a resposta inflamatória e reduzir a responsividade aos corticoides.
● EFEITOS DA INFLAMAÇÃO:
- Doença de inflamação e reparo contínuos e simultâneos. Exposição a ozônio, infecções virais, substancias químicas,
sensibilizantes e alérgenos podem resultar na ruptura do epitélio das vias aéreas, provocando perda na função de
barreira e perda de um fator relaxante, além de exposição dos nervos sensitivos, que pode desencadear efeitos
neurais reflexos nas vias aéreas.
- Respostas vasculares: aumento do fluxo sanguíneo pode contribuir para o estreitamento das vias aéreas;
- Secreção aumentada de muco que obstruem as vias aéreas, principalmente em casos fatais.
- Remodelamento das vias aéreas: pode acarretar seu estreitamento irreversível.
● FISIOLOGIA: Na asma mais grave, a ventilação reduzida e o fluxo sanguíneo pulmonar aumentado causam
hiperemia brônquica e desequilíbrio entre ventilação e perfusão.
● TRATAMENTO:
BRONCODILATADORES: atuam na musculatura respiratória lisa e revertem a broncoconstrição. Isso proporciona
alívio sintomático rápido, mas quase não tem efeito no processo inflamatório subjacente. Eles não são suficientes
para controlar a asma com sintomas persistentes.
● B2-agonistas: ativam os receptores b-adrenérgicos das vias aéreas. Esses receptores estão acoplados à
adenililciclase por meio de uma proteína G estimuladora e provocam aumento no AMP cíclico intracelular,
que relaxa as células musculares lisas e inibe algumas células inflamatórias (mastócitos).
- Essa ação generalizada é responsável pela sua eficácia como broncodilatadores na asma, além de outros
efeitos como inibição dos mediadores liberados pelos mastócitos, redução da exsudação de plasma e
inibição da ativação dos nervos sensitivos.

Beatriz Rodrigues de Souza - 231.1

 - Geralmente são administrados por inalação para reduzir os efeitos colaterais (tremores musculares e
palpitações).

● ANTICOLINÉRGICOS: antagonistas dos receptores muscarínicos impedem a broncoconstrição e a secreção de

muco induzidas pelos nervos colinérgicos. São menos eficazes que os B2-agonistas porque inibem apenas o
componente reflexo colinérgico da broncoconstrição, enquanto os outros bloqueiam todos os mecanismos.
Doses altas de anticolinérgicos de curta ação podem ser administradas por nebulização para tratar crises
agudas de asma grave, mas devem ser utilizadas após os B2-agonistas, por terem início de ação mais lenta.
O efeito colateral mais comum é o ressecamento da boca, idosos podem ter retenção urinária e glaucoma.

● TEOFILINA: deixou de ser utilizado por ter diversos efeitos colaterais e não ser tão eficaz quanto os B2-
agonistas. Doses baixas de teofilina produzem efeitos aditivos aos CIs e são úteis para pacientes com asma
grave. Efeitos colaterais mais comuns são náuseas, vômitos e cefaleias, aumento da diurese e palpitações,
arritmias cardíacas com doses altas, crises epilépticas e morte secundária ao antagonismo dos receptores A1
da adenosina.
TERAPIAS PROFILÁTICAS: Corticoesteroides inalatórios são os mais eficazes e sua utilização nas fases iniciais da
doença revolucionaram o tratamento.
- Mecanismo de ação: Os CIs reduzem as contagens de células inflamatórias e sua ativação nas vias aéreas. Eles
diminuem a quantidade de eosinófilos nas vias aéreas e no escarro, assim como a contagem de linfócitos T ativados
e mastócitos na superfície da mucosa das vias aéreas, provocando redução na HRVA durante tratamento
prolongado.
O principal efeito é bloquear a transcrição de vários genes ativados que codificam proteínas inflamatórias como
citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão e enzimas inflamatórias.
- Efeitos colaterais: rouquidão e candidíase oral.
● ASMA AGUDA GRAVE: podem desenvolver cianose, hiperventilação e taquicardia. Deve ser administrada uma
alta concentração de oxigênio por máscara facial até uma saturação de mais de 90%. Podem ser
administrados B2- agonistas IV em insuficiência respiratória iminente

Beatriz Rodrigues de Souza - 231.1