ASMA (BILÍNGUE)

A asma é uma síndrome que se caracteriza por obstrução das vias aéreas com evolução
bastante variável, tanto espontaneamente quanto em resposta ao tratamento. Os pacientes
asmáticos apresentam um tipo especial de inflamação das vias aéreas que os torna mais
responsivos que os indivíduos normais a uma ampla variedade de estímulos desencadeantes;
isso provoca estreitamento excessivo das vias aéreas, redução do fluxo ventilatório e sinais e
sintomas como sibilos e dispneia. Em geral, o estreitamento das vias aéreas é reversível, mas
alguns pacientes com asma crônica podem ter um componente de obstrução ventilatória
irreversível. A asma é uma doença heterogênea com vários fenótipos reconhecidos, mas, até
o momento, eles não correspondem bem aos mecanismos patogênicos conhecidos
(endótipos) ou às respostas à terapia. A prevalência crescente de asma em todo o mundo, o
ônus expressivo que a doença impõe aos pacientes e os custos elevados da assistência à saúde
levaram a extensas pesquisas sobre seus mecanismos e tratamento.
Many clinical phenotypes of asthma have been identified.12-14 Some of the most
common are:
• Allergic asthma: this is the most easily recognized asthma phenotype, which often
commences in childhood and is associated with a past and/or family history of allergic
disease such as eczema, allergic rhinitis, or food or drug allergy. Examination of the induced
sputum of these patients before treatment often reveals eosinophilic airway inflammation.
Patients with this asthma phenotype usually respond well to inhaled corticosteroid (ICS)
treatment.
• Non-allergic asthma: some patients have asthma that is not associated with allergy.
The cellular profile of the sputum of these patients may be neutrophilic, eosinophilic or
contain only a few inflammatory cells (paucigranulocytic). Patients with non-allergic asthma
often demonstrate less short-term response to ICS.
• Adult-onset (late-onset) asthma: some adults, particularly women, present with
asthma for the first time in adult life. These patients tend to be non-allergic, and often
require higher doses of ICS or are relatively refractory to corticosteroid treatment.
Occupational asthma (i.e. asthma due to exposures at work) should be ruled out in patients
presenting with adult-onset asthma.
• Asthma with persistent airflow limitation: some patients with long-standing
asthma develop airflow limitation that is persistent or incompletely reversible. This is
thought to be due to airway wall remodeling.
• Asthma with obesity: some obese patients with asthma have prominent respiratory
symptoms and little eosinophilic airway inflammation.
 → EPIDEMIOLOGIA
A asma é uma das doenças crônicas mais comuns em nível mundial e atualmente
acomete cerca de 300 milhões de pessoas em todo o mundo, com cerca de 250.000 mortes
anualmente. Nos últimos 30 anos, a prevalência dessa doença aumentou nos países
desenvolvidos, mas agora parece ter estabilizado com cerca de 10 a 12% dos adultos e 15% das
crianças afetados pela doença. Nos países em desenvolvimento, nos quais a prevalência de
asma era muito menor, há um aumento da prevalência, que parece estar associado ao
aumento da urbanização. As prevalências de atopia e de outras doenças alérgicas também
aumentaram no mesmo período, o que sugere que as razões desse aumento provavelmente
sejam sistêmicas, em vez de limitadas aos pulmões. Nos países ricos, a maioria dos pacientes
asmáticos é atópica e mostra sensibilização alérgica ao Dermatophagoides pteronyssinus da
poeira doméstica e a outros alérgenos do ambiente, como pelos de animais e pólens.
A asma pode começar em qualquer idade, com o pico de incidência ocorrendo aos 3
anos. Na infância, a asma é duas vezes mais comum no sexo masculino, mas a relação entre
os dois sexos iguala-se na idade adulta. Estudos de longo prazo que acompanharam crianças
asmáticas até que completassem a idade de 40 anos sugerem que muitos pacientes com asma
se tornam assintomáticos na adolescência, mas que a asma retorna em alguns na vida adulta,
principalmente naqueles com sintomas persistentes e asma grave. Os adultos asmáticos,
inclusive os que tiveram início da doença na vida adulta, raramente se tornam assintomáticos
permanentemente. A gravidade da asma não varia de modo significativo em um determinado
paciente; os indivíduos com asma leve raras vezes progridem para as formas mais graves da
doença, enquanto os pacientes com asma grave em geral têm manifestações graves desde o
início da doença.
As mortes causadas por asma são relativamente incomuns e têm diminuído
continuamente em muitos países desenvolvidos ao longo da última década. Durante os anos
de 1960, o aumento da mortalidade por asma observado em vários países foi associado à
ampliação da utilização dos agonistas β2-adrenérgicos de ação curta (como tratamento de
resgate), mas hoje existem evidências convincentes de que o uso mais difundido de
corticoides inalatórios (CIs) pelos pacientes com asma persistente seja responsável pela
queda da mortalidade nos últimos anos. Entre os principais fatores de risco para mortalidade
por asma estão doença mal controlada com utilização frequente de broncodilatadores
inalatórios; adesão baixa ou ausente ao tratamento com CI; e internações hospitalares
pregressas com um quadro quase letal de asma.
■ Fatores de risco e estímulos desencadeantes de asma

Fatores endógenos Fatores ambientais

Alérgenos do ambiente doméstico

Predisposição genética Alérgenos do ambiente externo
Atopia Sensibilizantes ocupacionais
Hiper-reatividade das vias aéreas Tabagismo passivo
Sexo Infecções respiratórias
Etnia Poluição do ar (partículas de diesel, óxidos
Obesidade nitrogenados)
Infecções virais nos primeiros anos Dieta
de vida Exposição a umidade e mofo
Paracetamol

Desencadeantes

Alérgenos
Infecções virais das vias aéreas superiores
Exercício e hiperventilação
Ar frio
Dióxido de enxofre e gases irritantes
Fármacos (β-bloqueadores, ácido acetilsalicílico)
Estresse
Irritantes (aerossóis de uso doméstico, vapores de tintas)

A atopia é o principal fator de risco para asma; os indivíduos não atópicos têm risco
muito pequeno de desenvolver a doença. Os pacientes asmáticos frequentemente apresentam
outras doenças atópicas, sobretudo rinite alérgica (detectada em mais de 80% dos asmáticos)
e dermatite (eczema) atópica. A atopia pode ser evidenciada em 40 a 50% das populações dos
países desenvolvidos, mas apenas um percentual pequeno dos indivíduos atópicos desenvolve
asma. Essa observação sugere que algum outro fator (ou fatores) ambiental ou genético
predisponha ao desenvolvimento da asma em indivíduos atópicos. Os alérgenos que causam
sensibilização em geral são proteínas com atividade de protease, e os mais comuns são
derivados dos ácaros de poeira doméstica, dos pelos de gatos e cães, das baratas (nas cidades
do interior), do pólen de gramíneas e árvores e dos roedores (nos profissionais que trabalham
em laboratórios). A atopia é causada pela produção geneticamente determinada de
anticorpos IgE específicos, e muitos pacientes têm história familiar de doenças alérgicas.
A associação familiar da asma e um grau expressivo de concordância dessa doença
entre gêmeos idênticos sugerem uma predisposição genética; contudo, ainda não está claro
se os genes que predispõem à asma são semelhantes ou diferentes dos que predispõem à
atopia. Hoje, parece provável que genes diferentes também possam contribuir
especificamente para asma, e há evidências crescentes de que a gravidade da doença também
seja determinada geneticamente. Triagens genéticas com análises clássicas de linkage e dos
polimorfismos de nucleotídeos simples de vários genes potenciais indicam que a asma é
poligênica, ou seja, cada gene identificado produz um efeito pequeno que nem sempre se
reproduz nas diferentes populações. Essa observação sugere que a interação de muitos genes
seja importante e isso pode variar em diferentes populações. Os achados mais consistentes
foram as associações com os polimorfismos dos genes do cromossomo 5q, inclusive das
interleucinas (IL) 4, IL-5, IL-9 e IL-13 das células T auxiliares tipo 2 (TH2), que estão associadas
à atopia. Existem evidências crescentes de uma interação complexa entre os polimorfismos
genéticos e os fatores ambientais, mas serão necessários estudos com grandes populações
para elucidar as relações. Novos genes associados à asma, inclusive ADAM-33, DPP-
10 e ORMDL3, também foram identificados por clonagem posicional, mas sua função na
patogênese da doença ainda é desconhecida.
Há evidências crescentes de que mecanismos epigenéticos podem ser importantes,
particularmente no desenvolvimento precoce da asma. Padrões de modificação da histona e
metilação do DNA podem ser influenciados por dieta, exposição à fumaça de cigarro e
poluição do ar, podendo afetar os genes envolvidos na patogênese da asma. Essas alterações
epigenéticas podem ocorrer no feto como resultado de exposições ambientais maternas.
A observação de que a sensibilização alérgica e a asma eram menos comuns nas
crianças que tinham irmãos mais velhos foi o primeiro indício de que menores índices de
infecção poderiam ser um fator importante para o aumento do risco de asma nos estratos
socioeconômicos mais abastados. Essa “hipótese da higiene” propõe que a raridade das
infecções nos primeiros anos de vida preserve a reatividade das TH2 ao nascer, enquanto a
exposição aos agentes infecciosos e às endotoxinas provoque um desvio no sentido do
predomínio da resposta imune TH1 protetora. Crianças criadas em áreas rurais expostas a
níveis altos de endotoxinas têm menos tendência a desenvolver sensibilização alérgica do que
crianças criadas em fazendas de gado leiteiro. Infecções por parasitas intestinais, como
ancilóstomos, também podem estar associadas à diminuição do risco de desenvolver asma.
Embora tenha suporte epidemiológico expressivo, essa hipótese não consegue explicar o
aumento proporcional das doenças desencadeadas pelas células TH1 (inclusive diabetes) no
mesmo período.
Os poluentes do ar, inclusive dióxido de enxofre, ozônio e partículas emanadas do
diesel, podem desencadear sintomas de asma, mas a participação dos diferentes poluentes do
ar na etiologia da doença ainda não está clara. A poluição do ar nos ambientes internos
também é importante em razão da exposição aos óxidos de nitrogênio emanados dos fornos
e da exposição passiva à fumaça de cigarro. Existem algumas evidências de que o tabagismo
materno seja um fator de risco para asma, mas é difícil dissociar tal associação do risco
aumentado de infecções respiratórias.
Os alérgenos inalados são desencadeantes comuns dos sintomas asmáticos e foram
implicados na sensibilização alérgica. A exposição aos ácaros da poeira doméstica nos
primeiros anos da infância é um fator de risco para sensibilização alérgica e asma, mas o
controle rigoroso dos alérgenos não mostrou qualquer efeito de redução do risco de
desenvolver asma. A proliferação dos ácaros da poeira doméstica em casas mal ventiladas
com aquecimento central e carpetes foi implicada na prevalência crescente de asma nos
países desenvolvidos. Animais domésticos, principalmente gatos, também foram associados
à sensibilização alérgica, mas a exposição a gatos nos primeiros anos de vida pode conferir
proteção por indução de tolerância.
A asma ocupacional é relativamente comum e pode acometer até 10% dos adultos
jovens. Existem descritos mais de 300 agentes sensibilizantes. Substâncias químicas como di-
isocianato de tolueno e anidrido trimetílico podem causar sensibilização independente da
atopia. A asma ocupacional pode ser suspeitada quando o paciente melhora nos finais de
semana e nos feriados.

→ DESENCADEANTES
Os alérgenos inalados ativam os mastócitos, e a IgE ligada a essas células pode
provocar diretamente a liberação imediata dos mediadores broncoconstritores, resultando
na resposta inicial que é reversível pelos broncodilatadores. Em geral, a exposição
experimental aos alérgenos é seguida de uma resposta tardia evidenciada por edema das vias
aéreas e uma resposta inflamatória aguda com aumento dos eosinófilos e dos neutrófilos que
não regridem por completo com broncodilatadores. Os alérgenos que mais desencadeiam
asma são a espécie Dermatophagoides, e a exposição ambiental causa sintomas crônicos leves
e persistentes. Outros alérgenos perenes são oriundos de gatos e outros animais domésticos,
assim como de baratas.
As infecções das vias aéreas superiores causadas por vírus como rinovírus, vírus
sincicial respiratório e coronavírus estão entre os fatores desencadeantes mais comuns das
exacerbações graves da asma, sendo que esses microrganismos podem invadir as células
epiteliais das vias aéreas superiores e inferiores. O mecanismo pelo qual esses vírus provocam
exacerbações não é bem entendido, mas há acentuação da inflamação das vias aéreas com
quantidades aumentadas de eosinófilos e neutrófilos. Há evidências de produção reduzida de
interferonas do tipo I pelas células epiteliais dos pacientes asmáticos, resultando no aumento
da suscetibilidade a essas infecções virais e em uma resposta inflamatória mais acentuada.
 Vários fármacos podem desencadear asma. Os bloqueadores β-adrenérgicos muitas
vezes pioram agudamente a asma e sua utilização pode ser fatal. Os mecanismos não estão
claros, mas são mediados pela acentuação da broncoconstrição colinérgica. Todos os β-
bloqueadores devem ser evitados, e até mesmo os bloqueadores β2 seletivos ou a aplicação
tópica (p. ex., colírio de timolol) podem ser perigosos. Em tese, os inibidores da enzima
conversora da angiotensina são deletérios porque inibem a decomposição das cininas, que
atuam como broncoconstritores; contudo, esses fármacos raramente agravam a asma, e a
tosse característica não é mais comum nos asmáticos do que nos demais pacientes.
O exercício físico é um fator desencadeante comum da asma, principalmente nas
crianças. O mecanismo está relacionado com hiperventilação, que aumenta a osmolalidade
do líquido que recobre as vias aéreas e desencadeia a liberação dos mediadores dos
mastócitos, resultando em broncoconstrição. A asma induzida por exercícios (AIE) em geral
começa após o final dos exercícios e melhora de forma espontânea dentro de cerca de 30
minutos.
Ar frio e hiperventilação podem desencadear asma pelos mesmos mecanismos
associados à prática de exercício.

→ FISIOPATOLOGIA
A asma está associada com uma inflamação crônica específica na mucosa das vias
aéreas inferiores. Um dos principais objetivos do tratamento é reduzir a inflamação.
A patologia da asma foi elucidada por meio de biópsias brônquicas e do exame de
necrópsia dos pulmões dos pacientes que morreram em razão de asma. A mucosa das vias
aéreas fica infiltrada por eosinófilos e linfócitos T ativados, e há ativação dos mastócitos da
mucosa. O grau de inflamação não se correlaciona diretamente com a gravidade da doença, e
tais anormalidades podem até ser detectadas nos pacientes atópicos sem sintomas da asma.
Essa inflamação é geralmente reduzida pelo tratamento com CI. Também há alterações
estruturais nas vias aéreas (geralmente descritas como remodelamento). Uma anormalidade
característica é o espessamento da membrana basal em razão da deposição de colágeno sob o
epitélio. Essa alteração também é encontrada nos pacientes com bronquite eosinofílica, que
têm tosse, mas não asma; por essa razão, é provável que tal espessamento seja um marcador
da inflamação eosinofílica das vias aéreas, tendo em vista que os eosinófilos liberam
mediadores fibrogênicos. O epitélio muitas vezes se mostra descamado ou friável com
ligações reduzidas às paredes das vias aéreas e quantidades aumentadas de células epiteliais
no seu lúmen. A própria parede das vias aéreas pode estar espessada e edemaciada,
principalmente nos casos fatais. Outra anormalidade comum na asma fatal é a obstrução do
lúmen das vias aéreas por tampões de muco, que são formados por glicoproteínas mucosas
secretadas pelas células caliciformes e proteínas plasmáticas originadas dos vasos brônquicos
permeáveis. Também há vasodilatação e quantidades aumentadas de vasos sanguíneos
(angiogênese). A observação direta por broncoscopia sugere que as vias aéreas possam estar
estreitadas, eritematosas e edemaciadas. A patologia da asma é acentuadamente uniforme
nos diferentes fenótipos da doença, inclusive nas asmas atópica (extrínseca), não atópica
(intrínseca – baixos níveis de IgE e pouca reatividade a alérgenos comuns), ocupacional,
sensível ao ácido acetilsalicílico e pediátrica. Essas alterações patológicas são encontradas em
todas as vias aéreas, mas não se estendem ao parênquima pulmonar; a inflamação das vias
aéreas periféricas é detectada principalmente nos pacientes com asma grave. O
acometimento das vias aéreas pode ser difuso, o que é compatível com a observação de
estreitamento heterogêneo das vias aéreas na broncografia.

Há inflamação da mucosa respiratória da traqueia até os bronquíolos terminais, mas

com predomínio nos brônquios (vias aéreas cartilaginosas); porém, ainda não está claro como
as células inflamatórias interagem e como a inflamação se traduz em sintomas de asma.
Existem evidências claras de que o padrão específico de inflamação das vias aéreas da asma
esteja associado à hiper-reatividade das vias aéreas (HRVA), que é a anormalidade
fisiológica da asma, que está correlacionada com obstrução de fluxo aéreo variável. O padrão
da inflamação na asma é característico das doenças alérgicas, com células inflamatórias
semelhantes presentes na mucosa nasal dos pacientes com rinite. Ainda que a maior parte
das atenções tenha sido voltada para as alterações inflamatórias agudas associadas à asma,
essa doença é um distúrbio crônico no qual a inflamação persiste ao longo de muitos anos na
maioria dos casos. Os mecanismos responsáveis pela persistência da inflamação associada à
asma ainda não estão bem esclarecidos. Sobrepostos a esse estado inflamatório crônico, há
episódios de agudização da inflamação, que correspondem às exacerbações da asma.
Embora o padrão comum de inflamação na asma se caracterize por infiltração de eosinófilos,
alguns pacientes com asma grave mostram um padrão neutrofílico de inflamação que é
menos sensível aos corticoides. Porém, muitas células inflamatórias estão associadas à asma,
sem nenhum tipo celular predominante.
 MASTÓCITOS: Os mastócitos são importantes na iniciação das respostas
broncoconstritoras agudas aos alérgenos e a vários outros estímulos indiretos, como
exercícios, hiperventilação (por meio de alterações da osmolalidade) e neblina. Os mastócitos
ativados são encontrados nas superfícies das vias aéreas dos pacientes asmáticos e na
musculatura lisa das vias aéreas, o que não é demonstrado nos indivíduos normais ou nos
pacientes com bronquite eosinofílica. Os mastócitos são ativados pelos alérgenos por um
mecanismo dependente da IgE, e a ligação da anti-IgE específica aos mastócitos os torna
mais sensíveis à ativação por estímulos físicos como a osmolalidade. A importância da IgE na
fisiopatologia da asma foi ressaltada por vários estudos clínicos com anticorpos anti-IgE
humanizados, que inibem os efeitos mediados por essas imunoglobulinas, atenuam os
sintomas asmáticos e reduzem as exacerbações da doença. Entretanto, há dúvidas quanto ao
papel dos mastócitos nos fenômenos inflamatórios alérgicos mais crônicos. Os mastócitos
liberam vários mediadores broncoconstritores, inclusive histamina, prostaglandina D2 e
leucotrienos cisteinílicos, mas também várias citocinas, quimiocinas, fatores de
crescimento e neurotrofinas.
MACRÓFAGOS E CÉLULAS DENDRÍTICAS: Os macrófagos derivados dos monócitos
circulantes podem trafegar nas vias aéreas dos pacientes asmáticos e ser ativados pelos
alérgenos por meio de receptores de IgE de baixa afinidade (Fc εRII – Fração cristalizável
épsilon receptor do tipo II). Os macrófagos têm a capacidade de iniciar um tipo de resposta
inflamatória mediante a liberação de determinado padrão de citocinas, mas tais células
também secretam mediadores anti-inflamatórios (p. ex., IL-10) e, desse modo, seu papel na
asma não está definido. As células dendríticas são células especializadas semelhantes aos
macrófagos do epitélio respiratório e as principais células apresentadoras de antígenos. As
células dendríticas fagocitam os alérgenos, processam-nos em peptídeos e migram para os
linfonodos locais, onde apresentam os peptídeos alergênicos aos linfócitos T naive, de modo
a programar a produção de células T específicas para esses alérgenos. As células dendríticas
imaturas do trato respiratório promovem a diferenciação das células TH2 e dependem das
citocinas como a IL-12 e o fator de necrose tumoral α (TNF-α) para estimular a resposta TH1,
normalmente predominante. A citocina conhecida como linfopoietina do estroma tímico
(TSLP) é liberada pelas células epiteliais dos pacientes asmáticos e instrui as células
dendríticas a secretar quimiocinas, que atraem as células TH2 para as vias aéreas.
EOSINÓFILOS: A infiltração por eosinófilos é uma marca característica das vias aéreas
asmáticas. A inalação de alérgenos provoca aumento acentuado dos eosinófilos ativados nas
vias aéreas na fase tardia da reação. Os eosinófilos estão associados ao desenvolvimento da
HRVA por meio da liberação de proteínas básicas e radicais livres derivados do oxigênio. O
recrutamento dessas células inclui a adesão dos eosinófilos às células do endotélio vascular
da circulação sanguínea das vias aéreas, em razão da interação com as moléculas de adesão,
a migração para a submucosa por atração pelas quimiocinas e sua ativação e sobrevivência
prolongada subsequentes. Os anticorpos bloqueadores da IL-5 causam reduções profundas e
prolongadas dos eosinófilos circulantes e do escarro, mas não estão associados à atenuação
da HRVA ou dos sintomas da asma; contudo, em alguns pacientes com eosinófilos nas vias
aéreas resistentes aos corticoides, há atenuação das exacerbações. Os eosinófilos podem ser
importantes na liberação de fatores de crescimento envolvidos no remodelamento das vias
aéreas e nas exacerbações, mas provavelmente não na HRVA.
NEUTRÓFILOS: Quantidades aumentadas de neutrófilos ativados são encontradas no
escarro e nas vias aéreas de alguns pacientes com asma grave e durante as exacerbações da
doença, embora alguns pacientes com asma leve ou moderada apresentem predomínio dessas
células. Hoje, os papéis dos neutrófilos na asma que são resistentes aos efeitos anti-
inflamatórios dos corticoides ainda não estão definidos.
LINFÓCITOS: Os linfócitos T desempenham um papel muito importante na
coordenação da resposta inflamatória da asma por meio da liberação de padrões específicos
de citocinas, que resultam no recrutamento e na sobrevivência dos eosinófilos e na
manutenção da população de mastócitos nas vias aéreas. O sistema imunológico virgem e o
sistema imunológico dos pacientes asmáticos tendem a expressar o fenótipo TH2, enquanto
as células TH1 predominam nas vias aéreas normais. As células TH2, em razão da liberação
de IL-5, estão associadas à inflamação eosinofílica e, por meio da secreção de IL-4 e IL-13,
estão relacionadas com a produção aumentada de IgE. Os linfócitos T CD4+ natural killer, que
expressam altos níveis de IL-4, foram descritos em alguns estudos. As células T reguladoras
(Treg) desempenham um papel importante na determinação da expressão das outras células
T, e existem evidências de reduções de alguns subtipos de Tregs (CD4+CD25+) que expressam
o fator de transcrição FOXP3 na asma, que está associado à proliferação dos linfócitos TH2.
Recentemente foram identificadas células T inatas (ILC2) sem receptores de células T que
liberam citocinas TH2 e são reguladas por citocinas epiteliais, como IL-25 e IL-33, podendo
predominar na asma não alérgica.
CÉLULAS ESTRUTURAIS: Na asma, as células estruturais das vias aéreas (p. ex., células
epiteliais, fibroblastos e células musculares lisas) também são fontes importantes de
mediadores inflamatórios como citocinas e mediadores lipídicos. Na verdade, como as células
estruturais são muito mais numerosas que as células inflamatórias, elas podem se
transformar na principal fonte de mediadores responsáveis pela inflamação crônica das vias
aéreas dos pacientes asmáticos. Além disso, as células epiteliais podem desempenhar papel
fundamental na transdução das sinalizações ambientais inaladas em uma resposta
inflamatória nas vias aéreas e provavelmente são alvos da ação dos CIs.
 Múltiplos mediadores inflamatórios foram implicados na asma e podem produzir
vários efeitos nas vias aéreas, os quais explicam os achados patológicos dessa doença.
Mediadores derivados de mastócitos, como a histamina, a prostaglandina D2 e os leucotrienos
cisteinílicos, contraem a musculatura lisa das vias aéreas, aumentam o extravasamento da
microcirculação, estimulam a secreção de muco nas vias aéreas e atraem outras células
inflamatórias. Como cada mediador produz vários efeitos, o papel dos mediadores específicos
na fisiopatologia da asma ainda não foi definido. Embora a multiplicidade de mediadores
torne improvável que o bloqueio da síntese ou da ação de um único mediador produza
impacto significativo no quadro clínico da asma, estudos clínicos recentes com bloqueadores
dos leucotrienos sugeriram que os leucotrienos cisteinílicos tenham efeito clínico
significativo.
CITOCINAS: Várias citocinas regulam a inflamação crônica da asma. As citocinas TH2
como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 participam da inflamação alérgica, enquanto as citocinas pró-
inflamatórias como o TNF-α e a IL-1β amplificam a resposta inflamatória e desempenham
papel importante nas formas mais graves da doença. A TSLP é uma citocina inicial secretada
pelas células epiteliais dos pacientes asmáticos e coordena a liberação das quimiocinas que
atraem seletivamente as células TH2. Algumas citocinas como a IL-10 e a IL-12 são anti-
inflamatórias e podem estar deficientes na asma.
 QUIMIOCINAS: As quimiocinas são responsáveis por atrair as células inflamatórias
provenientes da circulação brônquica para as vias aéreas. A eotaxina (CCL11) atrai
seletivamente os eosinófilos por meio do CCR3 e é expressa pelas células epiteliais dos
pacientes asmáticos, enquanto a CCL17 (TARC) e a CCL22 (MDC) liberadas pelas células
epiteliais atraem as células TH2 por meio do CCR4.

ESTRESSE OXIDATIVO: Células inflamatórias ativadas como macrófagos, eosinófilos e

neutrófilos produzem espécies reativas do oxigênio. O estresse oxidativo aumentado está
relacionado com a gravidade da doença, pode amplificar a resposta inflamatória e reduzir a
responsividade aos corticoides.

A resposta inflamatória crônica produz vários efeitos nas células-alvo das vias
aéreas, resultando nas alterações fisiopatológicas e de remodelamento características
associadas à asma. A asma pode ser considerada como uma doença com inflamação e reparo
contínuos ocorrendo simultaneamente, embora a relação entre processos inflamatórios
crônicos e sintomas de asma não esteja clara.
EPITÉLIO DAS VIAS AÉREAS: O desprendimento do epitélio das vias aéreas pode ser
importante na patogênese da HRVA e explica de que modo vários mecanismos, como
exposição ao ozônio, infecções virais, substâncias químicas sensibilizantes e alérgenos
(geralmente protease), podem resultar neste fenômeno, uma vez que todos esses estímulos
podem provocar a ruptura do epitélio. A lesão epitelial pode contribuir para a HRVA de várias
formas, incluindo a perda de sua função de barreira para permitir a penetração dos alérgenos;
a perda de enzimas (como a endopeptidase neutra/neprilisina) que decompõem os
mediadores inflamatórios como a bradicinina; a perda de um fator relaxante (também
conhecido como fator relaxante derivado do epitélio); e a exposição dos nervos sensitivos,
que pode desencadear efeitos neurais reflexos nas vias aéreas.
FIBROSE: Em todos os pacientes asmáticos, a membrana basal parece espessada em
razão da fibrose subepitelial com deposição de colágeno dos tipos III e V abaixo da
membrana basal verdadeira e essa alteração está associada à infiltração por eosinófilos,
possivelmente devido à liberação dos mediadores pró-fibróticos como o fator de crescimento
transformador β. As manipulações mecânicas podem alterar o fenótipo das células epiteliais
das vias aéreas de uma forma pró-fibrótica. Nos pacientes mais graves, também há fibrose
dentro das paredes das vias aéreas, o que pode contribuir para o seu estreitamento
irreversível.
MUSCULATURA LISA DAS VIAS AÉREAS: In vitro, a musculatura lisa das vias aéreas
desses pacientes em geral não mostra aumento da responsividade aos agentes constritores.
A responsividade reduzida aos β-agonistas também foi descrita nos exames de necrópsia ou
em brônquios removidos cirurgicamente de pacientes asmáticos, mas o número de
receptores β não estava reduzido, o que sugere que tais receptores possam ter sido
desativados. Essas anormalidades da musculatura lisa das vias aéreas podem ser secundárias
ao processo inflamatório crônico. Os mediadores inflamatórios podem modular os canais
iônicos que ajudam a regular o potencial de repouso das membranas das células musculares
lisas das vias aéreas e, assim, alterar o grau de excitabilidade dessas células. Nas vias aéreas
dos pacientes asmáticos, também há hipertrofia e hiperplasia características da musculatura
lisa, que provavelmente resultam de estimulação das células musculares lisas por vários
fatores de crescimento, inclusive o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) ou
a endotelina 1, que são liberados pelas células inflamatórias ou epiteliais. As células da
musculatura lisa das vias aéreas de pacientes asmáticos também liberam múltiplos
mediadores inflamatórios, particularmente citocinas e quimiocinas.
 RESPOSTAS VASCULARES: Há aumento do fluxo sanguíneo na mucosa dos pacientes
com asma, o que pode contribuir para o estreitamento das vias aéreas. As vias aéreas dos
pacientes asmáticos têm quantidades aumentadas de vasos sanguíneos em consequência da
angiogênese secundária aos fatores de crescimento, principalmente o fator de crescimento
do endotélio vascular. O extravasamento microvascular das vênulas pós-capilares em
resposta aos mediadores inflamatórios também ocorre na asma, causando edema das vias
aéreas e exsudação plasmática para dentro do lúmen dessas estruturas.
SECREÇÃO AUMENTADA DE MUCO: A secreção aumentada de muco contribui para a
formação dos tampões de muco viscoso que obstruem as vias aéreas dos pacientes asmáticos,
principalmente nos casos fatais. Há hiperplasia das glândulas submucosas que se limitam às
vias aéreas calibrosas, bem como de quantidades aumentadas de células caliciformes
epiteliais. Nos modelos experimentais dessa doença, a IL-13 induz hipersecreção de muco.
REGULAÇÃO NEURAL: Várias anormalidades do controle neural autonômico podem
contribuir para a HRVA dos pacientes asmáticos, mas provavelmente são secundárias à
doença, em vez de distúrbios primários. As vias colinérgicas, em razão da liberação de
acetilcolina que atua nos receptores muscarínicos, causam broncoconstrição e podem ser
ativadas reflexamente na asma. Os mediadores inflamatórios podem ativar os nervos
sensitivos e provocar broncoconstrição colinérgica reflexa ou liberação de neuropeptídeos
inflamatórios. Os produtos da inflamação também podem sensibilizar as terminações dos
nervos sensitivos do epitélio das vias aéreas, de modo que os nervos ficam hiperalgésicos. As
neurotrofinas, que podem ser liberadas por vários tipos de células das vias aéreas (inclusive
células epiteliais e mastócitos), podem estimular a proliferação e a sensibilização dos nervos
sensitivos das vias aéreas. A inervação das vias aéreas também pode liberar
neurotransmissores, como a substância P, que podem produzir efeitos inflamatórios.

REMODELAMENTO DAS VIAS AÉREAS: Várias alterações estruturais das vias aéreas
são típicas da asma, e isso pode acarretar seu estreitamento irreversível. Estudos
populacionais mostraram declínio mais acentuado da função pulmonar ao longo do tempo,
em comparação com indivíduos normais; contudo, a maioria dos pacientes asmáticos
conserva a função pulmonar normal ou praticamente normal ao longo de suas vidas, desde
que sejam tratados de maneira adequada. Isso sugere que o declínio acelerado da função
pulmonar ocorre em um percentual menor dos pacientes asmáticos e, em geral, estes são os
casos mais graves da doença. Existem algumas evidências sugestivas de que o tratamento
precoce com CI possa reduzir o declínio da função pulmonar. As alterações estruturais
características são aumentos da musculatura lisa, fibrose, angiogênese e hiperplasia da
mucosa das vias aéreas.
 A redução do fluxo ventilatório é causada principalmente pela broncoconstrição
(por mediadores de mastócitos), mas o edema das vias aéreas, a congestão vascular e a
obstrução intraluminar pelo exsudato também podem contribuir. Isso provoca reduções do
volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1), da relação VEF1/capacidade vital
forçada (CVF) e do pico de fluxo expiratório (PFE), além de aumentar a resistência nas vias
aéreas. O fechamento precoce das vias aéreas periféricas causa hiperinsuflação pulmonar
(“alçaponamento de ar”, air trapping) e aumento do volume residual, sobretudo durante as
exacerbações agudas e nos pacientes com asma grave persistente. Na asma mais grave, a
ventilação reduzida e o fluxo sanguíneo pulmonar aumentado causam hiperemia brônquica
e desequilíbrio entre ventilação e perfusão. A insuficiência ventilatória é muito rara, mesmo
nos pacientes com asma grave; a PCO2 arterial tende a ser baixa em razão da ventilação
aumentada.
A HRVA é a anormalidade fisiológica característica da asma, e esse termo refere-se à
resposta broncoconstritora exagerada a vários estímulos desencadeantes inalados que não
produziriam efeito em vias aéreas normais. A acentuação da HRVA está relacionada com a
frequência dos sintomas de asma e, por essa razão, um dos principais objetivos do tratamento
é reduzir essa hiper-reatividade. A reatividade broncoconstritora exacerbada é observada
com broncoconstritores diretos (como histamina e metacolina), que contraem a
musculatura lisa das vias aéreas, mas em geral também ocorre com alguns
estímulos indiretos que liberam mediadores broncoconstritores dos mastócitos ou ativam os
nervos sensitivos. A maioria dos fatores desencadeantes dos sintomas asmáticos parece
atuar indiretamente, inclusive alérgenos, exercício, hiperventilação, névoa (por ativação dos
mastócitos), poeiras irritantes e dióxido de enxofre (via reflexo colinérgico).

→ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os sinais e os sintomas típicos da asma são sibilos, dispneia e tosse com intensidade
variável, tanto espontaneamente quanto depois do tratamento. Os sintomas podem piorar à
noite, e os pacientes muitas vezes acordam nas primeiras horas da manhã. Os pacientes
podem referir dificuldade para encher os pulmões de ar. Alguns pacientes têm produção
exagerada de muco, que em geral é espesso e difícil de expectorar. Pode haver
hiperventilação e utilização dos músculos acessórios da respiração. Os sintomas prodrômicos
podem preceder uma crise e incluem prurido sob o queixo, desconforto interescapular ou
medo inexplicável (morte iminente).
Os sinais físicos característicos são inspiratórios e principalmente expiratórios,
roncos difusos em todo o tórax e hiperinsuflação em alguns casos. Alguns pacientes, em
especial as crianças, podem ter predomínio de tosse seca (asma variante de tosse). Quando a
asma está controlada, o paciente pode ter exame físico normal.

→ DIAGNÓSTICO
Asthma is characterized by variable expiratory airflow limitation, i.e. expiratory
lung function varies over time and in magnitude, to a greater extent than in healthy
populations. In asthma, lung function may vary between completely normal and severely
obstructed in the same patient. Poorly controlled asthma is associated with greater
variability in lung function than well-controlled asthma.
Em geral, o diagnóstico de asma é evidente em razão dos sintomas de obstrução
variável e intermitente das vias aéreas, mas deve ser confirmado pelas determinações
objetivas da função pulmonar (espirometria).
 A espirometria simples confirma a redução do fluxo ventilatório com diminuições
do VEF1, da relação VEF1/CVF e do PFE. A reversibilidade é demonstrada por aumento acima
de 12% (ou 200 mL) do VEF1 15 minutos depois da inalação de um β2-agonista de curta ação
(BACA; como 400 μg de salbutamol) ou, em alguns casos, por uma prova terapêutica de 2 a 4
semanas com corticosteroides orais (COs) (prednisona ou prednisolona, 30-40 mg/dia). As
determinações do PFE duas vezes por dia podem confirmar as variações diurnas da obstrução
ventilatória. As alças de fluxo-volume mostram reduções do pico de fluxo e do fluxo
expiratório máximo. Raramente são necessárias outras provas de função pulmonar, mas a
pletismografia de corpo inteiro mostra aumento da resistência nas vias aéreas e pode
evidenciar aumentos da capacidade pulmonar total e do volume residual. Em geral, a difusão
dos gases (medida pela transferência de monóxido de carbono) está normal, mas em alguns
pacientes pode haver ligeiro aumento.
 Hoje, o teste da FeNO é usado como exame não invasivo para avaliar a inflamação
eosinofílica das vias aéreas. Em geral, os níveis altos dos pacientes asmáticos são reduzidos
pelos CIs e, desse modo, o teste pode ser usado para avaliar a adesão ao tratamento. Ele
também pode ser útil para demonstrar terapia anti-inflamatória insuficiente e para a redução
gradual do CI. Porém, estudos em pacientes não selecionados não mostraram de forma
consistente a melhora nos desfechos clínicos, e pode ser necessário selecionar os pacientes
com mau controle da doença.
The fractional concentration of exhaled nitric oxide (FeNO) is modestly associated
with levels of sputum and blood eosinophils. FeNO has not been established as useful for
ruling in or ruling out a diagnosis of asthma, because while FeNO is higher in asthma that is
characterized by Type 2 airway inflammation, it is also elevated in non-asthma conditions
(e.g. eosinophilic bronchitis, atopy, allergic rhinitis, eczema), and it is not elevated in some
asthma phenotypes (e.g. neutrophilic asthma). FeNO is lower in smokers and during
bronchoconstriction35 and the early phases of allergic response; it may be increased or
decreased during viral respiratory infections.
 One option for documenting variable expiratory airflow limitation is to refer the
patient for bronchial provocation testing to assess airway hyperresponsiveness. Challenge
agents include inhaled methacholine, histamine, exercise, eucapnic voluntary
hyperventilation or inhaled mannitol. These tests are moderately sensitive for a diagnosis of
asthma but have limited specificity. For example, airway hyperresponsiveness to inhaled
methacholine has been described in patients with allergic rhinitis, cystic fibrosis,
bronchopulmonary dysplasia, and COPD. This means that a negative test in a patient not
taking ICS can help to exclude asthma, but a positive test does not always mean that a patient
has asthma – the pattern of symptoms and other clinical features must also be considered.
The presence of atopy increases the probability that a patient with respiratory
symptoms has allergic asthma, but this is not specific for asthma nor is it present in all
asthma phenotypes. Atopic status can be identified by skin prick testing or by measuring
the level of specific immunoglobulin E (sIgE) in serum. Skin prick testing with common
environmental allergens is simple and rapid to perform and, when performed by an
experienced tester with standardized extracts, is inexpensive and has a high sensitivity.
Em pacientes já em uso de algum tratamento controlador, é necessária uma avaliação
adaptada:
 → DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
Em geral, não é difícil diferenciar a asma dos outros distúrbios que causam sibilos e
dispneia. A obstrução das vias aéreas superiores por um tumor ou edema da laringe pode
ser semelhante à da asma grave, mas os pacientes geralmente têm estridor localizado nas vias
aéreas calibrosas. O diagnóstico é confirmado pela alça de fluxo-volume, que demonstra
reduções dos fluxos inspiratório e expiratório, bem como por broncoscopia para localizar a
área de estenose das vias aéreas superiores. Sibilos persistentes em uma área específica do
tórax podem indicar obstrução endobrônquica por um corpo estranho. A insuficiência
ventricular esquerda pode causar sibilos semelhantes aos da asma, mas também há
estertores basais, ao contrário do que se observa na asma. A disfunção de prega vocal pode
simular a asma e acredita-se que seja uma síndrome de conversão histérica.
As pneumonias eosinofílicas e as vasculites sistêmicas, inclusive a síndrome de
Churg-Strauss (granulomatose eosinofílica com poliangeíte) e a poliarterite nodosa, podem
estar associadas a sibilos. Em geral, é fácil diferenciar a doença pulmonar obstrutiva
crônica (DPOC) da asma, porque os sinais e os sintomas são menos variáveis, nunca regridem
completamente e mostram muito menos (ou nenhuma) reversibilidade com os
broncodilatadores. Cerca de 15% dos pacientes com DPOC têm manifestações clínicas de
asma, com quantidades aumentadas de eosinófilos no escarro e resposta aos COs; esses
pacientes provavelmente têm as duas doenças superpostas.

→ TRATAMENTO
The long-term goals of asthma management from a clinical perspective are:
• To achieve good control of symptoms and maintain normal activity levels
 • To minimize the risk of asthma-related death, exacerbations, persistent airflow
limitation and side-effects.
 There is emerging evidence that shared decision-making is associated with
improved outcomes. Patients should be encouraged to participate in decisions about their
treatment and given the opportunity to express their expectations and concerns. This
partnership needs to be individualized to each patient. A person’s willingness and ability to
engage in self-management may vary depending on factors such as ethnicity, literacy,
understanding of health concepts (health literacy), numeracy, beliefs about asthma and
medications, desire for autonomy, and the health care system.

Some alternative strategies have been evaluated for adjusting asthma treatment:
• Treatment guided by sputum eosinophil count: in adults, this approach, when
compared with guidelines-based treatment, leads to a reduced risk of exacerbations and
similar levels of symptom control and lung function. The benefits have primarily been seen
in patients with frequent exacerbations and severe asthma. However, only a limited number
of centers have routine access to induced sputum analysis. There are insufficient data
available in children to assess this approach.
• Treatment guided by fractional concentration of exhaled nitric oxide (FeNO):
In several studies of FeNO-guided treatment, problems with the design of the intervention
and/or control algorithms make comparisons and conclusions difficult. Results of FeNO
measurement at a single point in time should be interpreted with caution (see p.26). In
children and young adults with asthma, FeNO-guided treatment was associated with a
significant reduction in the number of patients with ≥1 exacerbation (OR 0.67 [95% CI 0.51–
0.90]) and in exacerbation rate (mean difference -0.27 [-0.49 to -0.06] per year) compared with
guidelines-based treatment (Evidence A); similar differences were seen in comparisons
between FeNO-guided treatment and non-guidelines based algorithms. However, in non-
smoking adults with asthma, no significant reduction in risk of exacerbations and in
exacerbation rates was observed with FeNO-guided treatment compared to guideline-based
treatment; a difference was only seen in studies with other (non-typical) comparator
approaches. No significant differences were seen in symptoms or ICS dose with FeNO-guided
treatment compared with other strategies.
The extent to which asthma treatment can be individualized according to patient
characteristics or phenotypes depends on the health system, the clinical context, the
potential magnitude of difference in outcomes, cost, and available resources. At present,
most evidence and research activity about individualized treatment is focused on severe
asthma.

For clarity, the treatment figure for adults and adolescents now shows two ‘tracks’,
based on the choice of reliever. Treatment may be stepped up or down within a track using
the same reliever at each step, or treatment may be switched between tracks, according to
the individual patient’s needs.
Track 1, in which the reliever is low dose ICS-formoterol, is the preferred approach
recommended by GINA. When a patient at any step has asthma symptoms, they use low dose
ICS-formoterol as needed for symptom relief. In Steps 3–5, they also take ICS-formoterol as
regular daily treatment. This approach is preferred because it reduces the risk of severe
exacerbations compared with using a SABA reliever, with similar symptom control.
Track 2, in which the reliever is a SABA, is an alternative if Track 1 is not possible,
or if a patient is stable, with good adherence and no exacerbations in the past year on their
current therapy. In Step 1, the patient takes a SABA and a low dose ICS together for
symptom relief (in combination, or with the ICS taken right after the SABA). In Steps 2–5, the
reliever is a SABA. Before considering a SABA reliever, consider whether the patient is likely
to be adherent with their ICS-containing controller therapy, as otherwise they would be at
higher risk of exacerbations.
 Before considering any step up, first confirm that the symptoms are due to asthma
and identify and address common problems such as inhaler technique, adherence, allergen
exposure and multimorbidity; provide patient education.
ICS-formoterol should not be used as the reliever for patients taking a different ICS-
LABA maintenance treatment, since clinical evidence for safety and efficacy is lacking.
Once good asthma control has been achieved and maintained for 2–3 months,
consider stepping down gradually to find the patient’s lowest treatment that controls both
symptoms and exacerbations.
Provide the patient with a written asthma action plan, monitor closely, and
schedule a follow-up visit.
Do not completely withdraw ICS unless this is needed temporarily to confirm the
diagnosis of asthma.
For patients with one or more risk factors for exacerbations, should be prescribed
ICS-containing medication, preferably from Track 1 options, i.e. with as-needed ICS-
formoterol as reliever; provide a written asthma action plan; and arrange review more
frequently than for low-risk patients. Beyond that, identify and address modifiable risk
factors (e.g. smoking, low lung function, over-use of SABA). In sequence, remember non-
pharmacological strategies and interventions to assist with symptom control and risk
reduction, (e.g. smoking cessation advice, breathing exercises, some avoidance strategies).
The pharmacological options for long-term treatment of asthma fall into the
following three main categories:
• Controller medications: these medications contain ICS and are used to reduce
airway inflammation, control symptoms, and reduce future risks such as exacerbations and
related decline in lung function. In patients with mild asthma, controller treatment may be
delivered through as-needed low dose ICS-formoterol, taken when symptoms occur and
before exercise. The dose and regimen of controller medications should be optimized to
minimize the risk of medication side-effects, including risks of needing oral corticosteroids
(OCS).
• Reliever medications: these are provided to all patients for as-needed relief of
breakthrough symptoms, including during worsening asthma or exacerbations. They are also
recommended for short-term prevention of exercise induced bronchoconstriction (EIB).
Relievers are divided into as-needed low dose ICS-formoterol (the preferred reliever, but
not if the maintenance controller contains a different ICS-LABA), or as-needed SABA. Over-
use of SABA (e.g. dispensing of three or more 200-dose canisters in a year, corresponding to
average use more than daily) increases the risk of asthma exacerbations. Reducing and,
ideally, eliminating the need for SABA reliever is both an important goal in asthma
management and a measure of the success of asthma treatment.
 • Add-on therapies for patients with severe asthma: these may be considered when
patients have persistent symptoms and/or exacerbations despite optimized treatment with
high dose controller medications (usually a high dose of ICS plus a LABA) and treatment of
modifiable risk factors.

Initial controller treatment:

For the best outcomes, ICS-containing controller treatment should be initiated as
soon as possible after the diagnosis of asthma is made, as the evidence suggests that:
• Early initiation of low dose ICS in patients with asthma leads to a greater
improvement in lung function than if symptoms have been present for more than 2–4 years.
One study showed that after this time, higher ICS doses were required, and lower lung
function was achieved.
• Patients not taking ICS who experience a severe exacerbation have a greater long-
term decline in lung function than those who are taking ICS.
• For patients with occupational asthma, early removal from exposure to the
sensitizing agent and early controller treatment increase the probability of resolution of
symptoms, and improvement of lung function and airway hyperresponsiveness.
• Starting treatment with SABA alone encourages patients to regard it as their main
asthma treatment and increases the risk of poor adherence when daily ICS is subsequently
prescribed.

Tracks for adults and adolescents:

In the main treatment figure for adults and adolescents, the options for ongoing
treatment are shown as two treatment ‘tracks’, with the key difference being the medication
that is used for symptom relief: as-needed low dose ICS-formoterol in Track 1 (preferred),
and as-needed SABA in Track 2.
The reasons for showing treatment in two tracks are, first, to show clinicians how
treatment can be stepped up and down using the same reliever at each step, and second, to
show that SABA is the appropriate reliever for patients prescribed ICS-non-formoterol-LABA
maintenance treatment.
Track 1: The reliever is as-needed low dose ICS-formoterol. This is the preferred
approach recommended by GINA for adults and adolescents, because using low dose ICS-
formoterol as reliever (sometimes called ‘anti-inflammatory reliever’ or AIR) reduces the risk
of severe exacerbations compared with regimens with SABA as reliever, with similar
symptom control.
 • With this approach, when a patient at any treatment step has asthma symptoms,
they use low dose ICS-formoterol in a single inhaler for symptom relief and to provide their
anti-inflammatory therapy.
• In Steps 3–5, patients also take ICS-formoterol as their daily controller treatment;
together, this is called ‘maintenance and reliever therapy’ or ‘MART’.
Track 2: The reliever is as-needed SABA. This is an alternative approach if Track 1
is not possible, or if a patient’s asthma is stable with good adherence and no exacerbations
on their current therapy. However, before prescribing a regimen with SABA reliever,
consider whether the patient is likely to be adherent with their ICS-containing controller
therapy, as otherwise they will be at higher risk of exacerbations.
• In Step 1, the patient takes a SABA and a low dose ICS together for symptom relief
when symptoms occur (in a combination inhaler, or with the ICS taken right after the SABA).
• In Steps 2–5, a SABA (alone) is used for symptom relief, and the patient takes ICS-
containing controller medication regularly every day.

During ongoing treatment, treatment can be stepped up or down along one track,
using the same reliever at each step, or it can be switched between tracks, according to the
individual patient’s needs and preferences.
Before stepping up, check for common problems such as incorrect inhaler technique,
poor adherence, and environmental exposures, and confirm that the symptoms are due to
asthma.
 1. Step 1
Preferred Step 1 treatment for adults and adolescents: low dose combination
ICS-formoterol taken as needed for relief of symptoms, and if needed before exercise
(Track 1).
GINA Step 1 recommendations are for:
• Initial asthma treatment in patients with symptoms less than twice a month and no
exacerbation risk factor, a group that is rarely studied.
• Step-down treatment for patients whose asthma is well-controlled on regular ICS or
LTRA.
The most important considerations for GINA in extending the recommendation for
as-needed low dose ICS-formoterol to Step 1 were:
• Patients with few interval asthma symptoms can still have severe or fatal
exacerbations. GINA recommends assessing and addressing risk factors for exacerbations as
well as symptom control.
• The historic distinction between so-called ‘intermittent’ and ‘mild persistent’
asthma is arbitrary, with no evidence of difference in response to ICS. A large reduction in
risk of severe exacerbations with as-needed ICS-formoterol compared with as-needed SABA
was seen even in patients with SABA use twice a week or less at baseline.
• A post hoc analysis of one study found that a single day with increased as-needed
budesonide-formoterol reduced the short-term (21-day) risk of severe exacerbations
compared to as needed SABA alone, suggesting that timing of use of ICS-formoterol is
important.
• In patients with infrequent symptoms, adherence with prescribed daily ICS is very
poor, exposing them to risks of SABA-only treatment if they are prescribed daily ICS plus as-
needed SABA
• There is a lack of evidence for the safety or efficacy of SABA-only treatment. Historic
recommendations for SABA-only treatment assumed that patients with mild asthma would
not benefit from ICS
• Taking SABA regularly for as little as one week significantly increases exercise-
induced bronchoconstriction, airway hyperresponsiveness and airway inflammation, and
decreases bronchodilator response.
• Even modest over-use of SABA (indicated by dispensing of 3 or more 200-dose
canisters a year) is associated with increased risk of severe exacerbations and, in one study,
asthma mortality.
• An important consideration for GINA was to avoid establishing patient reliance on
SABA, and the priority to avoid conflicting messages in asthma education. Previously,
patients were initially provided only with SABA for symptom relief, but later, despite this
treatment being effective from the patient’s perspective, they were told that in order to
reduce their SABA use, they needed to take a daily controller even when they had no
symptoms. Recommending that all patients should be provided with a controller from the
start of therapy (including, in mild asthma, the option of as-needed ICS-formoterol) allows
consistent messaging about the need for both symptom relief and risk reduction, and may
avoid establishing patient reliance on SABA as their main asthma treatment.
The usual dose of as-needed budesonide-formoterol (Alenia) in mild asthma is a
single inhalation of 200/6 mcg (delivered dose 160/4.5), taken whenever needed for symptom
relief. The maximum recommended dose of as-needed budesonide-formoterol in a single day
corresponds to a total of 72 mcg formoterol (54 mcg delivered dose).

Alternative scheme (track 2): Low dose ICS taken whenever SABA is taken (Evidence
B): There is much less evidence about the safety and efficacy of this approach than for as-
needed ICS-formoterol, but it may be an option in countries where ICS-formoterol is not
available or affordable. In Step 1, the evidence for this strategy is indirect, from studies with
separate or combination ICS and SABA inhalers in patients eligible for Step 2 treatment. In
making this recommendation, the most important considerations were reducing the risk of
severe exacerbations, and the difficulty of achieving good adherence with regularly
prescribed ICS in patients with infrequent symptoms.

Options for children (6 – 11 years): Possible controller options for this age-group
include taking ICS whenever SABA is taken, based on indirect evidence from Step 2 studies
with separate inhalers in children and adolescents. One of these studies showed substantially
fewer exacerbations compared with SABA-only treatment, and another showed similar
outcomes as physician-adjusted treatment but with lower average ICS dose (Evidence B).
Regular ICS with as-needed SABA is also a possible option for this age-group (Evidence B), but
the likelihood of poor adherence in children with infrequent symptoms should be considered.

Not recommended: GINA no longer recommends SABA-only treatment of asthma in

adults or adolescents. Although inhaled SABAs are highly effective for the quick relief of
asthma symptoms, patients whose asthma is treated with SABA alone (compared with ICS)
are at increased risk of asthma-related death (Evidence A) and urgent asthma-related
healthcare (Evidence A), even if they have good symptom control.
In adults, inhaled anticholinergic agents like ipratropium are potential alternatives
to SABA for routine relief of asthma symptoms; however, these agents have a slower onset of
action than inhaled SABA. Oral SABA and theophylline have a higher risk of side-effects and
are not recommended. No long-term safety studies have been performed to assess the risk of
severe exacerbations with these reliever medications in patients not also taking ICS. Use of
long-acting muscarinic antagonists (LAMA) in asthma without concomitant ICS is associated
with an increased risk of severe exacerbations.
The rapid-onset LABA, formoterol, is as effective as SABA as a reliever medication in
adults and children, and reduces the risk of severe exacerbations by 15–45% compared with
as-needed SABA, but use of regular or frequent LABA without ICS is strongly discouraged
because of the risk of exacerbations (Evidence A).

2. Step 2
Preferred Step 2 treatment for adults and adolescents: low dose ICS-formoterol,
taken as-needed for relief of symptoms and, if needed, before exercise.
The usual dose of as-needed budesonide-formoterol in mild asthma is a single
inhalation of 200/6 mcg (delivered dose 160/4.5), taken whenever needed for symptom relief.
Based on product information, the maximum recommended dose of budesonide-formoterol
in a single day is a total of 72 mcg formoterol (54 mcg delivered dose).
Other ICS-formoterol formulations have not been studied for as-needed-only use, but
beclometasone-formoterol may also be suitable. Both of these medications are well-
established for as-needed use within maintenance and reliever therapy (MART) in GINA Steps
3–5. No new safety signals were seen in four studies with as-needed budesonide-formoterol
in mild asthma.

Alternative scheme (track 2): For regular daily low dose ICS plus as-needed SABA in
patients with mild asthma, the burden of symptoms is low, so the most important
consideration was to reduce the risk of severe exacerbations.
However, when prescribing daily ICS for a patient with mild asthma, clinicians should
be aware that adherence with maintenance ICS in the community is extremely low. They
should consider the likelihood that the patient will be poorly adherent with daily ICS,
exposing them to the risks of SABA-only treatment.
Over-use of SABA, indicated by dispensing of three or more 200-dose canisters of
SABA in a year (i.e. average use more than daily), is associated with an increased risk of severe
exacerbations and, in one study, with increased mortality, even in patients also taking ICS-
containing controller.
Low dose ICS taken whenever SABA is used (in combination or separate inhalers)
is another option if as-needed ICS-formoterol is not available, and the patient is unlikely to
take regular ICS.
Leukotriene receptor antagonists (LTRA) are less effective than ICS, particularly
for exacerbations (Evidence A). Before prescribing montelukast, health professionals should
consider its benefits and risks, and patients should be counselled about the risk of
neuropsychiatric events.
For adult or adolescent patients not previously using controller treatment, regular
daily combination low dose ICS-LABA as the initial maintenance controller treatment
reduces symptoms and improves lung function compared with low dose ICS alone. However,
it is more expensive and does not further reduce the risk of exacerbations compared with ICS
alone (Evidence A).
For patients with purely seasonal allergic asthma, e.g. with birch pollen, with no
interval asthma symptoms, regular daily ICS or as-needed ICS-formoterol should be
started immediately symptoms commence, and be continued for four weeks after the
relevant pollen season ends (Evidence D).

Option for children (6 – 11 years): The preferred controller option for children at
Step 2 is regular low dose ICS with as-needed SABA.

Not recommended: Sustained-release theophylline has only weak efficacy in

asthma (Evidence B) and side-effects are common and may be life-threatening at higher
doses. Use of long-acting muscarinic antagonists (LAMA) in asthma without concomitant
ICS is associated with an increased risk of severe exacerbations.

3. Step 3
Before considering a step up, check for common problems such as incorrect inhaler
technique, poor adherence, and environmental exposures, and confirm that the symptoms
are due to asthma.
Preferred Step 3 treatment for adults and adolescents: low dose ICS-formoterol
maintenance and reliever therapy (Track 1).
For adults and adolescents, the ‘preferred’ Step 3 option is low dose ICS-formoterol
as both maintenance and reliever treatment (MART). In this regimen, low dose ICS-
formoterol, either budesonide-formoterol or beclometasone-formoterol, is used as both
the maintenance treatment and for symptom relief.
For patients prescribed ICS-formoterol maintenance and reliever therapy, the
maximum recommended dose of formoterol in a single day, based on product information, is
72 mcg metered dose (54 mcg delivered dose) for budesonide-formoterol and 48 mcg
metered dose (36 mcg delivered dose) for beclometasone-formoterol.
ICS-formoterol should not be used as the reliever for patients taking a different ICS-
LABA maintenance treatment, since clinical evidence for safety and efficacy is lacking.
 Alternative scheme (track 2): Maintenance ICS-LABA with as-needed SABA: This is
an alternative approach if MART is not possible, or if a patient’s asthma is stable with good
adherence and no exacerbations on their current therapy. For patients receiving
maintenance ICS with as-needed SABA, adding LABA in a combination inhaler provides
additional improvements in symptoms and lung function with a reduced risk of
exacerbations compared with the same dose of ICS, (Evidence A) but there is only a small
reduction in reliever use. However, before prescribing a regimen with SABA reliever,
consider whether the patient is likely to be adherent with their ICS-containing controller
therapy, as otherwise they will be at higher risk of exacerbations.
Currently approved combination ICS-LABA inhalers for Step 3 maintenance
treatment of asthma include low doses of fluticasone propionate-formoterol, fluticasone
furoate-vilanterol, fluticasone propionate-salmeterol, beclomethasone-formoterol,
budesonide-formoterol, mometasone-formoterol and mometasone-indacaterol.
Another option for adults and adolescents is to increase ICS to medium, but at a group
level this is less effective than adding a LABA (Evidence A). Other less efficacious options are
low dose ICS-containing therapy plus either LTRA (Evidence A) or low dose, sustained-release
theophylline.

Option for children 6 – 11 years: In children, after checking inhaler technique and
adherence, and treating modifiable risk factors, there are three preferred options at a
population level: to increase ICS to medium dose, (Evidence A) or change to combination low
dose ICS-LABA (Evidence A), both with as-needed SABA reliever, or to switch to maintenance
and reliever therapy with a very low dose of ICS-formoterol (Evidence B).

4. Step 4
Although at a group level most benefit from ICS is obtained at low dose, individual
ICS responsiveness varies, and some patients whose asthma is uncontrolled on low dose ICS-
LABA despite good adherence and correct inhaler technique may benefit from increasing the
maintenance dose to medium. High dose ICS is no longer recommended at Step 4.
Before stepping up, check for common problems such as incorrect inhaler technique,
poor adherence, and environmental exposures, and confirm that the symptoms are due to
asthma.
Preferred Step 4 treatment for adults and adolescents: medium dose ICS-
formoterol maintenance and reliever therapy (Track 1).
For adult and adolescent patients, combination ICS-formoterol as maintenance and
reliever treatment is more effective in reducing exacerbations than the same dose of
maintenance ICS-LABA or higher doses of ICS (Evidence A). The greatest reduction in risk was
seen in patients with a history of severe exacerbations, but MART was also significantly more
effective than conventional best practice in open label studies in which patients were not
selected for greater exacerbation risk. In Step 4, the MART regimen can be prescribed with
medium dose budesonide-formoterol or beclometasone-formoterol maintenance treatment,
but the reliever remains low dose ICS-formoterol. Based on product information, the
maximum recommended total dose of formoterol in a single day is 72 mcg metered dose (54
mcg delivered dose) for budesonide-formoterol and 48 mcg metered dose (36 mcg delivered
dose) for beclomethasone-formoterol.

Alternative scheme (track 2): This is an alternative approach if MART is not

possible, or if a patient’s asthma is stable with good adherence and no exacerbations on their
current therapy. As above, individual ICS responsiveness varies, and some patients whose
asthma is uncontrolled or who have frequent exacerbations on low dose ICS-LABA despite
good adherence and correct inhaler technique may benefit from medium dose ICS-LABA
(Evidence B) with as-needed SABA, if maintenance and reliever therapy is not available.
However, before prescribing a regimen with SABA reliever, consider whether the patient is
likely to be adherent with their ICS-containing controller therapy, as otherwise they will be
at higher risk of exacerbations. Occasionally, high dose ICS-LABA may be needed.
Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) may be considered as add-on therapy
in a separate inhaler for patients aged ≥6 years (tiotropium), or in a combination (‘triple’)
inhaler for patients aged ≥18 years (beclometasone-formoterol-glycopyrronium; fluticasone
furoate-vilanterol-umeclidinium; mometasone-indacaterol-glycopyrronium) if asthma is
persistently uncontrolled despite medium or high dose ICS-LABA. Adding LAMA to medium
or high dose ICS-LABA modestly improved lung function (Evidence A) but with no difference
in symptoms.
However, for patients experiencing exacerbations despite low dose ICS-LABA, the ICS
dose should be increased to at least medium, or treatment switched to maintenance and
reliever therapy with ICS-formoterol, before considering adding a LAMA.
In Step 4, there is insufficient evidence to support ICS-LAMA over low or medium
dose ICS-LABA combination; all studies were with ICS and tiotropium in separate inhalers.
Consider adding sublingual allergen immunotherapy (SLIT) for adult patients with
allergic rhinitis and sensitization to house dust mite, with suboptimally controlled asthma
despite low-high dose ICS, provided FEV1 is >70% predicted.

In children 6 – 11 years: For children whose asthma is not adequately controlled by

low dose maintenance ICS-LABA with as-needed SABA, treatment may be increased to
medium dose ICS-LABA (Evidence B). For maintenance and reliever therapy with budesonide-
formoterol, the maintenance dose may be increased to 100/6 mcg twice daily (metered dose;
80/4.5 mcg delivered dose) (Evidence D); this is still a low dose regimen.
If asthma is not well controlled on medium dose ICS, the recommendation is to refer
the child for expert assessment and advice.