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ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico Professor Gustavo Mendes Lima Santos

Professor no Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico. Farmacêutico.

Formado pela USP de Ribeirão Preto. Mestre em Toxicologia pela Universidade Estadual de
Maringá. Servidor da Anvisa há 17 anos. Gerente-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos.

REGISTRO DE INSUMOS FARMACÊUTICOS

Gustavo Mendes Lima Santos

EXPEDIENTE:
Autor: ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico
Revisão Técnica: farmacêutica Me. Juliana Cardoso
Produção: Vitae Editora
Edição: Egle Leonardi e Jemima Bispo
Vitae Editora Colaboraram nesta edição: Erika Di Pardi e Janaina Araújo
Diagramação: Cynara Miralha
Anápolis (GO), 2021

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 REGISTRO DE INSUMOS FARMACÊUTICOS
Por Gustavo Mendes Lima Santos
APRESENTAÇÃO
O tema abordado neste e-book é o novo marco regulatório de insumos farmacêuticos
ativos, o qual vem sendo discutido pela Anvisa nos últimos anos. No entanto, em 2020,
chegou-se a uma conclusão de uma proposta de como deveriam ser regulamentados os
insumos farmacêuticos no Brasil. Isso se transformou em três normativas.
De todos os insumos farmacêuticos fornecidos para o Brasil, 31% provêm da China, 12%
são fabricados na Alemanha, mesmo percentual comprado da Índia (que junto com a China
são os dois maiores produtores mundiais), 7% dos EUA (em especial, insumos biotecnológi-
cos e biológicos, que o país é um dos maiores fornecedores globais) e 6% da Suíça. As informações
são da Associação Brasileira da Indústria de Insumos Farmacêuticos (Abiquifi).
Segundo a Anvisa, para o registro de um medicamento por uma indústria farmacêutica
brasileira, é necessário peticionar paralelamente o registro do medicamento e do res-
pectivo insumo farmacêutico ativo, seja ele nacional ou importado. O registro do IFA não
está vinculado ao registro do medicamento. Cada produto tem seu tempo, petição, análise
e publicação de registro independente. O registro de IFA pode também ser peticionado
antes do medicamento. Caso haja cancelamento do registro do IFA, o laboratório deverá
providenciar outro fornecedor qualificado e com IFA registrado para continuar a fabricação
do medicamento. A Anvisa pondera que quando determinado IFA é registrado por uma
importadora se outra desejar importar o mesmo IFA será necessário registrá-lo também.
Contudo, uma empresa poderá adquirir o produto da importadora que já possui registro
sem a necessidade de um registro próprio.
ASPECTOS REGULATÓRIOS
Normas:
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A RDC 59/2020 é direcionada para as empresas que são detentoras do DIFA (Dossiê
de Insumo Farmacêutico Ativo) e trata dos tipos de peticionamento que podem ser realizados
junto à Anvisa, para se regularizar o insumo farmacêutico ativo e também tratar das questões
pós-alteração do CADIFA (Certificado de Análise de Documentação do Insumo Farmacêutico
Ativo). Além disso, essa resolução também trata da suspensão e do cancelamento dos certi-
ficados, caso aconteça em algumas situações específicas.
A RDC 361/2020 é direcionada para o detentor do medicamento, ou seja, aquele que vai
adquirir os insumos farmacêuticos ativos para produzir o medicamento final. Essa reso-
lução altera a RDC 200/2017, que traz as diretrizes do registro de medicamentos, e a RDC
73/2016, que dá conta do pós-registro de medicamentos.
Tanto a RDC 59/2020 quanto a RDC 361/2020 impactam nas atividades de duas áreas:
na Coordenação de Insumo Farmacêutico da Anvisa e na Gerência de Qualidade de
Medicamentos da Anvisa.
A terceira resolução que diz respeito ao novo marco regulatório de IFA é a RDC 362/2020,
a qual trata dos critérios para as empresas produtoras de IFA se certificarem em Boas Práticas
de Fabricação. Essa atividade é executada pela COINS (Coordenação de Inspeção em Insumos
Farmacêuticos), relacionada à gerência de fiscalização.
MANUAL CADIFA
Junto às resoluções citadas, a Anvisa publicou também o manual CADIFA, o qual traz
os procedimentos administrativos que devem ser seguidos pelas empresas, para avançar
com as petições e as regularizações necessárias dos insumos farmacêuticos ativos.
Trata-se da RDC 359/2020 e de algumas informações do Guia 24/2019, que estabelece
quais documentações devem ser apresentadas.
 SITE COIFA
Outra fonte muito importante de informações sobre registro e regularização de insumos
farmacêuticos ativos é o próprio site da Anvisa, no qual é possível identificar informações
úteis tanto para os agentes regulados, como os detentores de IFA das empresas e indústrias
farmacêuticas, quanto para os próprios especialistas da Anvisa.
No caso da consulta ao site, há uma série de informações relacionadas à regularização
desses produtos.
RDC 359/2020
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• Institui o Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) e a Carta de Adequação
de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA);
• DIFA: conjunto de documentos administrativos e de qualidade de um insumo farmacêutico
ativo. Por isso, todas as informações relativas à forma de produção do insumo farmacêutico
e os seus aspectos relacionados a controle de qualidade, estabilidade, impurezas e polimorfismos
estão no Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo;
• CADIFA: instrumento administrativo que atesta a adequação do DIFA à RDC 359/2020;
• Abrangência: os IFA que precisam seguir as premissas da RDC 359/2020 são aqueles utiliza-
dos na fabricação de medicamentos novos, inovadores, genéricos e similares. A abrangência
não se aplica a IFA atípico e IFA utilizado na formulação de produto farmacêutico notificado
ou enquadrado como produto biológico, fitoterápico ou produto tradicional fitoterápico,
medicamento específico ou medicamento dinamizado.
Os dois documentos são importantes porque fazem parte desse novo cenário, no qual todos
aqueles que vão produzir medicamentos, registrar ou regularizar os insumos, no Brasil,
devem se atentar.
O escopo dessa resolução, a necessidade de enviar um DIFA ou uma carta de adequação
são requisitos unicamente para medicamentos sintéticos, semissintéticos e enquadrados
como novos, inovadores, genéricos e similares sintéticos e semissintéticos.
Os IFAs usualmente utilizados em outras classes de medicamentos mas que, em associação,
classificam-se como novo, inovador, genérico e similar, também são excluídos desta resolução.
Outros esclarecimentos sobre a RDC 359/2020:
• Determina quem solicita a CADIFA e submete suas mudanças. Nesse caso, podem ser
os próprios detentores do insumo farmacêutico ativo;
• Prevê os documentos e informações que compõem o DIFA;
• Formaliza a internalização de guias do ICH, relacionados à qualidade e ao insumo
farmacêutico ativo, representando um grande avanço nesse sentido;
• Delimita o conteúdo da CADIFA;
• Estabelece o ciclo de vida do DIFA e categoriza as mudanças;
• Estabelece critérios para suspensão e cancelamento da CADIFA;
• Regulamenta a implementação do ICH Q3D, que trata, especificamente, dessas questões
relacionadas a impurezas e produtos de degradação de insumos farmacêuticos ativos;
• Classifica as seções do DIFA em parte aberta e parte restrita. A parte aberta é aquela em
que o detentor do medicamento pode acessar os dados. A parte restrita é sigilosa, ou seja,
representa a propriedade intelectual da empresa que desenvolveu o insumo farmacêutico
ativo;
• Revoga a RDC 57/2009 e documentos relacionados (a partir de 1º de março de 2021).
 DIFA CADIFA
Já a Carta de Análise de Insumo Farmacêutico Ativo será enviada e apresentada pela
Anvisa após o recebimento da parte aberta e restrita. Trata-se de uma atribuição da COIFA
para analisar a documentação e verificar se os critérios apresentados quanto à qualidade,
fabricação e todos os dados relativos ao insumo farmacêutico estão corretos, conforme
os requisitos estabelecidos.

Caso haja necessidade, haverá uma exigência da Anvisa, para esclarecimentos ou para
estabelecimentos de dúvidas e de discussões técnicas, se for pertinente. Se tudo for escla-
recido, tem-se então uma carta emitida pela Anvisa para a empresa.

Obs: O módulo 2 não está descrito na norma. No entanto, consta no checklist como opcional.

ADOÇÃO DOS GUIAS ICH*

*Referente a IFA contendo a versão implementada
• ICH M4Q (3.2.S) COIFA - Coordenação de Registro de Insumos Farmacêuticos Ativos.
• *ICH Q1*
• *ICH Q2*
• ICH Q3A SOLICITAÇÃO DE CADIFA
• ICH Q3C
Pode estar associada a um registro ou pós-registro de medicamento, ou seja, caso haja
• ICH Q3D (*RDC 359/2020 - anexo I) o registro de um medicamento no qual se queira solicitar também a CADIFA para aquele
• ICH Q6A IFA que vai compor o medicamento. Isso é chamado de ‘Solicitação de CADIFA Associada’,
• ICH Q11 pois estará associada a um processo existente na agência.
• ICH M7
Porém, o CADIFA pode não estar associado a um pedido de registro, se houver um convite
Há uma série de guias de ICH implementados a partir da publicação do novo marco regulatório. público da Diretoria Colegiada para que o certificado de análise seja enviado.

PROCESSO DE SUBMISSÃO DO DIFA E SUAS MUDANÇAS

Art. 4º O Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) ou sua mudança deverá ser
enviado à Anvisa pelo seu detentor.

Parágrafo único. A Anvisa, a seu critério, poderá solicitar o envio do DIFA, nos seguintes casos:
I - após prévia manifestação de interesse do detentor do DIFA; ou
II - após convite público da Diretoria Colegiada.
Art. 5º Será gerado um número de referência após submissão do DIFA enviado conforme
o art. 4º. Trata-se do número no qual se consegue acompanhar o andamento do processo de
análise do DIFA, ou seja, o dossiê que contém todas as informações relacionadas ao insumo
farmacêutico.
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 A submissão é apenas do CADIFA, mesmo nos casos em que não há restrição de confidencia-
lidade. No caso do CADIFA não associado ao pedido de registro, é necessário fazer uma
manifestação de interesse pelo peticionamento eletrônico, que pode ser submetido de forma
eletrônica, compartilhando os dados com a Anvisa, por meio da nuvem, ou pode ser um
protocolo manual, com a documentação enviada diretamente à Anvisa.
PROCEDIMENTOS ADMINISTRATIVOS - CADIFA
O que é necessário?
- Cadastro da empresa que solicitará o CADIFA;
- Peticionamento (petição primária, petição secundária, cumprimento de exigência e outros);
- Leitura de notificação de exigência e ofícios enviados pela Anvisa; e
- Acompanhamento da situação de documentos, pois, muitas vezes, são geradas exigências
e solicitados esclarecimentos. Isso precisa ser feito nos prazos definidos por resolução.
Onde?
A forma de transmissão de documentos para a Anvisa pode ser por peticionamento eletrôni-
co, via petições primárias ou secundárias. Nesse processo, é possível ocorrer o cumprimento
de exigência, ou seja, quando a Anvisa emitir uma exigência ou solicitar um esclarecimento,
a empresa deverá mandar por meio desse peticionamento.
Também é possível enviar as informações por meio de caixa postal, principalmente,
se não estiverem vinculadas a nenhuma petição já existente na Anvisa. Neste caso, utiliza-se
o Sistema Solicita e um peticionamento, para que se possa avaliar a documentação.
Tudo isso se traduz como uma forma de compartilhamento de informações por meio
de um sistema ágil que permite que informações possam ser compartilhadas na Anvisa,
incluindo as sigilosas.
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O cadastramento da empresa no sistema da Anvisa é muito importante e a verificação do
cadastro pode ser feita na aba ‘Consultas’.
Quem pode solicitar a CADIFA?
A solicitação de CADIFA deverá ser realizada pelo detentor do DIFA, ou seja, empresa
que detém o conhecimento de todo o processo de fabricação do Insumo Farmacêutico Ativo
(IFA). A referida empresa terá a responsabilidade de toda a cadeia de fabricação do IFA,
desde a introdução do material de partida (inciso III, art. 3º da Resolução – RDC 359/2020).
Preferencialmente, o detentor do DIFA é o fabricante do IFA. Excepcionalmente, o fabricante
pode ser representado por outra empresa autorizada, que será o detentor do DIFA. Não é
aceita a submissão de documentação por terceiros além do detentor do DIFA.
Quando se deve pedir uma CADIFA?
• Após uma petição de registro ou pós-registro de medicamento;
• Após prévia manifestação de interesse do detentor do DIFA;
• Após convite público da Diretoria Colegiada;
• Sempre que houver mudança, suspensão ou cancelamento do DIFA (Ciclo de vida da
CADIFA).
Os dados (razão social do detentor do DIFA, versão do DIFA e número e status da CADIFA)
serão publicados no portal da Anvisa.
MANUAL CADIFA
Os procedimentos administrativos foram instituídos no Manual CADIFA com o objetivo
de avançar as petições. A versão final está disponível desde agosto de 2020.
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 É importante que o manual seja consultado, pois contém detalhes sobre como fazer as petições. TIPOS DE PETIÇÃO
Petição Primária:
• Solicitação de CADIFA Associada a uma petição de registro, pós-registro;
• Manifestação de Interesse;
• Solicitação de CADIFA Não Associada (Convite público da DICOL).
Trata-se da petição inicial, o primeiro pedido junto à Anvisa para se emitir uma CADIFA.

Petição Secundária:
• Mudanças: notificação anual, notificação imediata, menor, menor por exclusão, maior;
• Cumprimento de exigência;
• Outras: aditamento, desistência, suspensão, cancelamento, recurso etc.

ORGANIZAÇÃO DO DIFA
O DIFA é organizado em três módulos:

ANTES DA SUBMISSÃO

Antes da submissão, também é importante organizar e saber que tipo de documento é recebido
pela Anvisa.
Requerimentos de arquivo:
O cadastro é necessário para acessar os sistemas da Anvisa e compartilhar as informações • Formato (PDF ou DOC/DOCX);
do DIFA. • Tamanho (20MB ou 60MB);
• Nome (que sugira ser uma DIFA).
No cadastro da empresa, também haverá o Gestor de Segurança, para que se garanta
a segurança dos dados.

Se o detentor do DIFA é domiciliado no Brasil, o sistema solicita o CNPJ. Caso contrário, SOLICITAÇÃO DE CADIFA
quando o detentor não reside no Brasil, ele precisa preencher um formulário de cadastro junto
Pode ser um protocolo eletrônico ou manual. É possível observar na imagem abaixo uma série
à COIFA para ter acesso ao sistema de cadastramento de empresa e compartilhar os documentos. de opções para solicitação de CADIFA.
A alteração no cadastro deve seguir o mesmo fluxo.
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 A análise pode gerar três situações:

- Deferimento: a aprovação e a emissão da carta de adequação do DIFA, gerando um ofício

de deferimento que é encaminhado para a empresa.
- Notificação de exigência: casos nos quais há a necessidade de mais esclarecimentos
e informações.
- Indeferimento: a Anvisa recusa, por descumprimento de alguma regulamentação específica
ou por falta de informações.
Tudo isso é gerado pelo Sistema Solicita.

Algumas discussões importantes e comuns na análise dos dossiês e que ajudam a diminuir
o número de exigências e indeferimentos:

- Não é obrigatória a apresentação de características não relevantes ao IFA (Solubilidade

em pH fisiológico, Máximo de absorção UV, Absortividade molar, Índice de Refração);
- As discussões acerca de distribuição de tamanho de partículas e polimorfismo podem
não ser relevantes, mas é importante que haja essa citação no dossiê para não haver exigência
em especial quando a CADIFA não for vinculada;
- Não é proibida a mistura de lotes, mas espera-se que haja análises antes da mistura;
Comparando o protocolo eletrônico e o manual, é possível observar que a forma preferencial - Para o uso de solventes reciclados espera-se uma avaliação de range de máximo e mínimo
sempre é a eletrônica, devido à agilidade e simplicidade.
utilizado no IFA;
- Rotas alternativas ou fornecedores alternativos de intermediário são aceitos no mesmo
Dossiê, desde que os processos de obtenção não sejam substancialmente diferentes;
SUBMISSÃO
- Teste de microbiologia para todos os IFAs: avaliação segundo a árvore de decisão
do Q6A;
- É aceita a exclusão de análise de metais pesados quando há a avaliação de impurezas
elementares de acordo com o Q3D;
- Não é proibido o uso de mistura de solventes. No entanto, a estratégia de controle deve
ser embasada tecnicamente. Assim, tanto a mistura do lote quanto a de solvente precisa ter
uma estratégia de controle e análise, discutida junta à Anvisa.

CADIFA
Constarão na CADIFA:

I - número e data de emissão da CADIFA;

II - nome e número de DCB e de Chemical Abstracts Service (CAS) do IFA;
III - razão social e endereço do detentor do DIFA;
IV - razão social e endereço dos locais de fabricação;
V - especificação do IFA e, se aplicável, referência compendial;
VI - descrição da embalagem;
VII - condições de armazenamento do IFA;
Após a submissão do pedido de CADIFA, também é necessário se atentar a algumas
VIII - prazo de reteste ou validade do IFA; e
informações.
IX - campo para declaração de acesso.

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 BPF: No caso de mudanças do DIFA com CADIFA, descritas no item 1, anexo I, da RDC
73/2016:
• Os fabricantes devem cumprir com as boas práticas de fabricação de insumos farma-
cêuticos ativos; i. Mudança do IFA com CADIFA (HMP)
• A CADIFA não será emitida caso se constate descumprimento das boas práticas de j. Mudança do IFA com CADIFA (implementação imediata)
fabricação. k. Mudança do IFA com CADIFA (maior)

CBPF: CADIFA - SUSPENSÃO / CANCELAMENTO

• Para a aprovação da CADIFA não é requerido o CBPF válido da Anvisa, mas a reprovação
de um CBPF ensejará no indeferimento do pleito.

As informações do inciso IV contemplarão:

I - locais de fabricação do IFA e intermediários;
II - locais de esterilização ou de etapas físicas (micronização, moagem, tamização e liofilização),
quando realizadas sob responsabilidade do detentor do DIFA.

SUBMISSÃO DAS MUDANÇAS - PÓS CADIFA

• Mudanças associadas ou decorrentes de outras mudanças devem ser submetidas
de forma conjunta, prevalecendo o enquadramento da mudança de maior risco.
• Um protocolo para o conjunto de mudanças.
• Se mais de uma mudança for enquadrada na categoria de maior risco, orienta-se a escolha,
nesta ordem de preferência, da petição da mudança que envolva: (1) controle de qualidade, Nas situações de cancelamento, é importante observar que a empresa não possui mais
(2) embalagem/cuidado de conservação/prazo de validade ou reteste, (3) fabricação e (4) a possibilidade de reativação. Caso queira que o IFA seja, novamente, considerado para
protocolo de gerenciamento de mudança/design space. comercialização ou uso em medicamentos no país, é necessário solicitar um novo pedido.
• A decisão da Anvisa será única para o conjunto das petições.
• A Anvisa sugere o peticionamento agrupado das mudanças de notificação anual
que tenham sido implementadas dentro de 12 meses. RDC 361/2020
Essas alterações devem ser submetidas por meio de formulários específicos e seguem,
semelhantemente, ao que o EDQM (Instituto Europeu de Certificação de Substâncias)
também segue. Por isso, são informações bem alinhadas e convergentes com o que eles
estão fazendo.

REVISÃO DA CADIFA
Art. 58. Após a aprovação da mudança, a Anvisa emitirá a CADIFA revisada nos seguintes
casos:

I - mudanças de notificação e menor que alterem o conteúdo da CADIFA; ou

II - mudança maior, independente da alteração do conteúdo da CADIFA.

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 • Introduz a necessidade da CADIFA e CBPF de IFA no registro e pós-registro de
medicamento;
• Prevê apresentação e gerenciamento do ciclo de vida de documentos relacionados
a IFA, mas não abarcados na CADIFA;
• Relaciona as mudanças do DIFA com o pós-registro de medicamento: a mudança
do DIFA com CADIFA e a mudança do DIFA sem CADIFA;
• Cria o período de transição para registro e pós-registro de medicamento e estabelece
sua abrangência, critérios, requisitos e duração.
Publicada no DOU nº 63, de 1º de abril de 2020, entrando em vigor em 3 de agosto de 2020.
CONTEXTUALIZAÇÃO – RDC 200/2017, ART. 23-A
Tanto na RDC 200/2017 quanto na RDC 73/2016 é importante observar que existem situações
em que essas mudanças geram necessidades de alterações.
CONTEXTUALIZAÇÃO – RDC 73/2016, ITEM 1 DO ANEXO I
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É importante se atentar a essas resoluções para que se possa verificar qual o procedimento
mais adequado.
RDC 362/2020 - GMP
Essa resolução trata das Boas Práticas de Fabricação de IFA.
• Programa de Inspeção;
• Não muda os requerimentos de Inspeção (RDC 69/2014, ICH Q7);
• O certificado será solicitado pelo detentor do medicamento ou pelo fabricante (desde
que tenha um representante no Brasil). É importante esclarecer que se o fabricante do IFA
for do exterior, o pedido de Certificação em Boas Práticas de insumos requer um representante
no Brasil. No entanto, o próprio detentor do registro do medicamento também pode pedir,
junto à Anvisa.
BPF - GMP
• O CBPF será concedido por uma das três vias:
Outros pontos:
- Nem sempre a solicitação de CBPF para Intermediários será requerida;
- Avaliação das Boas práticas de fabricação é por planta. Dessa forma, o CBPF para novas
plantas dentro do mesmo grupo exigirá CBPF;
- O tempo de renovação de CBPF é a cada dois anos;
- A certificação da mesma planta pode ser pedida por várias empresas;
- A solicitação de CBPF de IFA deve ser realizada no registro de medicamento (art. 23-A
da RDC 200/2017) e nos pós-registros do item 1, anexo I, da RDC 73/2016, que requereram
o documento 3.
Essas são as principais informações relacionadas aos insumos farmacêuticos ativos
e os aspectos essenciais que envolvem o Novo Marco Regulatório.
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