Eficácia da terapia com ozônio como tratamento

adjuvante para úlceras de membros inferiores:

uma revisão sistemática: avanços no cuidado da
pele e feridas

October 2021 - Volume 34 - Issue 10

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Contorno
INTRODUCTION
Objective
METHODS
Search Strategy
Study Selection
Data Extraction
Risk of Bias Assessment
RESULTS
Risk of Bias
DISCUSSION
CONCLUSIONS
REFERENCES
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Eficácia da ozonioterapia como tratamento adjuvante para

úlceras de membros inferiores: uma revisão sistemática
Bomfim, Tássia Lima MSc; Gomes, Ilha de Alcântara MSc; Meneses, Daniele de Vasconcelos Cerqueira MSc;
Araújo, Adriano Antunes de Souza PhD

Informação sobre o autor

At the Fundação Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, Brazil, Tássia Lima Bomfim, MSc, is Nurse,
Wound Healing Outpatient Clinic, University Hospital; Isla Alcântara Gomes, MSc, is PhD Student,
Pharmaceutical Sciences; Daniele de Vasconcelos Cerqueira Meneses, MSc, is Master’s Student, Health Sciences;
and Adriano Antunes de Souza Araujo, PhD, is Director, Center of Biological and Health Sciences.
Acknowledgments: The authors thank the Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico/CNPq/Brazil and Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Sergipe/FAPITEC-SE for their
financial support. The authors have disclosed no other financial relationships related to this article. Submitted
March 22, 2021; accepted in revised form May 10, 2021.

Advances in Skin & Wound Care 34(10):p 1-9, outubro de 2021. | DOI: 10.1097/01.ASW.0000789064.09407.30

Livre

Métricas

Abstrato
OBJETIVO
Avaliar a eficácia da ozonioterapia tópica como tratamento adjuvante na cicatrização de úlceras de membros
inferiores por meio de uma revisão sistemática da literatura.

FONTES DE DADOS

Três bases de dados foram usadas para pesquisar estudos realizados no período até setembro de 2020, inclusive:
PubMed, Scopus e Web of Science.

SELEÇÃO DO ESTUDO
A busca identificou 44 estudos, 7 dos quais preencheram os critérios de elegibilidade e foram avaliados.

EXTRAÇÃO DE DADOS

Desenho do estudo, local do estudo, número de pacientes, idade do paciente, tipo de controle, tipo de ferida, tipo
de intervenção, equipamento usado para gerar ozônio (geração de ozônio), metodologia de avaliação e principais
resultados foram extraídos de cada estudo.

SÍNTESE DE DADOS

Um total de 506 pacientes com 18 anos ou mais com feridas crônicas, como úlceras venosas ou diabéticas, nos
membros inferiores foram incluídos. A maioria dos estudos abordou as úlceras do pé diabético .

CONCLUSÕES

Os protocolos de terapia com ozônio demonstraram efeito cicatrizante em todos os estudos incluídos e nenhum
relatou efeitos adversos. Isso reforça a necessidade de mais ensaios clínicos controlados e randomizados para
determinar a eficácia desse tratamento e estabelecer critérios clínicos para seu uso.
INTRODUÇÃO
As feridas crônicas dos membros inferiores representam um ônus significativo para o sistema de saúde e para o
paciente e sua família; eles podem levar a sérias consequências físicas, como amputações de membros, e sérias
implicações sociais, psicológicas e econômicas. 1,2 A prevalência de feridas crônicas na população geral é de 2,21
por 1.000 habitantes, e as úlceras crônicas de membros inferiores são estimadas em 1,51 por 1.000 habitantes. 3
Na Europa, estima-se que entre 1,5 e 2 milhões de pessoas sofram de feridas agudas ou crônicas. 4

Os custos relacionados ao tratamento de feridas são um grande fardo para os orçamentos de saúde; os principais
custos não dizem respeito aos curativos, mas sim ao tempo gasto pela equipe de enfermagem na prestação de
cuidados e aos custos hospitalares, que juntos representam cerca de 80% a 85% dos custos totais do tratamento de
feridas. O tempo prolongado de tratamento e fechamento da lesão também é fator significativo em relação aos
custos, assim como as frequentes trocas de curativos e possíveis complicações. 4

Fatores internos ou externos podem produzir feridas de difícil cicatrização, 1 incluindo envelhecimento, uso de
medicamentos sistêmicos, hormônios, má nutrição, obesidade, trauma, doença vascular e diabetes. Além disso,
fatores locais, como edema, ressecamento, infecção local, necrose, presença de corpos estranhos, técnicas
inadequadas de pressão e curativo, extensão e localização da ferida e uso de agentes tópicos inadequados, também
podem ter efeitos significativos. 2,5

Consequentemente, várias novas práticas de tratamento de feridas usando tecnologia moderna e avançada estão
sendo exploradas para tentar reduzir o tempo de fechamento da ferida, a frequência das trocas de curativo, as
complicações da ferida e (consequentemente) os custos. Esta revisão da literatura examina um tratamento
específico – o uso de terapia com ozônio para úlceras de membros inferiores de difícil cicatrização,
particularmente aquelas com maior prevalência e impacto (por exemplo, úlceras venosas).

O ozônio é um gás formado por três átomos de oxigênio e foi descoberto em meados do século XIX. Atualmente é
utilizada em diversos países, como Itália, Alemanha, Espanha, Portugal, Rússia, Cuba, China e Brasil, para o
tratamento de feridas. A ozonioterapia tem sido proposta como tratamento adjuvante devido aos seus potenciais
efeitos terapêuticos (imunológicos, bactericidas, fungicidas e virucidas), que podem otimizar o metabolismo
celular e, portanto, promover a cicatrização. Além disso, o gás atua potencialmente para desencadear o estresse
oxidativo controlado quando administrado em doses terapêuticas precisas. Estudos indicam que há um benefício
significativo na cura por meio dessa terapia, e isso incentivou sua aplicação de várias maneiras diferentes. 6–13

Objetivo

O presente estudo teve como objetivo sintetizar as evidências disponíveis sobre o uso terapêutico do ozônio em
pacientes com úlceras venosas, arteriais, mistas e/ou diabéticas de membros inferiores por meio de uma revisão
sistemática da literatura para aprimorar a tomada de decisão em relação a esse tratamento , avançar feridas
processos de cicatrização e promover a segurança do paciente.

MÉTODOS
Estratégia de pesquisa

O estudo seguiu as recomendações PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-
analysis) e foi registrado no banco de dados PROSPERO (no. CRD42021232825). Três bancos de dados da
Internet foram usados ​para procurar artigos apropriados que atendessem aos critérios do estudo: National Library
of Medicine (MEDLINE-PubMed), Scopus e Web of Science. Os investigadores usaram a seguinte estratégia de
busca com termos MeSH (Medical Subject Headings) em português e inglês: (( úlcera de pele ) OU ( úlcera de
perna ) OU (úlcera venosa ) OU (úlceras venosas) OU (úlceras varicosas) OU (úlceras de estase venosa) OU
(úlceras de estase) OU ( pé diabético ) OU ( úlcera de pé) OR (doença arterial periférica)) AND ((ozônio) OR (gás
ozônio) OR ( terapia com ozônio )) AND ((cicatrização, ferida) OR (cicatrização, ferida) OR (cicatrização de
feridas)), bem como diferentes combinações de as seguintes palavras-chave: úlcera de pele , úlcera de perna ,
úlcera venosa, pé diabético , úlcera de pé , doença arterial periférica, ozônio, gás ozônio, terapia com ozônio e
cicatrização de feridas .

As bases de dados foram pesquisadas em busca de estudos publicados até setembro de 2020, inclusive. A
estratégia de pesquisa estruturada foi projetada para identificar qualquer documento publicado que avaliasse a
administração de ozônio tópico como tratamento adjuvante no processo de cicatrização de úlceras crônicas de
membros inferiores. Os autores não contataram os investigadores de estudos individuais, nem tentaram identificar
dados não publicados ou literatura cinzenta.

Seleção de estudo
Todos os títulos de busca eletrônica, resumos selecionados e artigos de texto completo foram revisados ​
independentemente por no mínimo dois revisores. Discordâncias sobre se os estudos atenderam aos critérios de
inclusão/exclusão foram resolvidas por meio do envolvimento de um terceiro revisor. Foram aplicados os
seguintes critérios de inclusão: ensaios clínicos controlados em humanos que avaliaram a administração de ozônio
tópico como tratamento adjuvante no processo de cicatrização de úlceras crônicas de membros inferiores. Estudos
em animais, artigos de revisão, metanálises, resumos, anais de conferências, editoriais/cartas e relatos de casos
foram excluídos.

Extração de dados

Os dados foram extraídos por um revisor usando formulários padronizados e verificados por um segundo revisor.
As seguintes informações foram extraídas de todos os estudos: desenho do estudo, local do estudo, número de
pacientes, idade do paciente, tipo de controle, tipo de ferida, tipo de intervenção, equipamento usado para gerar
ozônio (geração de ozônio), metodologia de avaliação e principais resultados.

Avaliação de risco de viés

O risco de viés (RoB) foi avaliado usando a ferramenta de avaliação de risco de viés Cochrane validada para
estudos não randomizados, que avalia seis domínios diferentes: (1) seleção de participantes (viés de seleção), (2)
variáveis ​de confusão (viés de seleção), (3) medição da exposição (viés de desempenho), (4) ocultação da avaliação
do resultado (viés de detecção), (5) dados incompletos do resultado (viés de atrito) e (6) relato seletivo (viés de
relato). Cada domínio foi avaliado como tendo um RoB baixo, pouco claro ou alto. 14

RESULTADOS
A busca inicial identificou 44 estudos que foram avaliados de acordo com os critérios de elegibilidade; 7 deles
atenderam aos critérios de inclusão ( Figura 1 ). Os estudos foram realizados em cinco países, com um total de 506
pacientes com 18 anos ou mais com feridas crônicas, como úlceras venosas ou diabéticas, nos membros inferiores.
A maioria abordou úlceras de pé diabético ( Tabelas 1 e 2 ).

Figura 1:
DIAGRAMA DE FLUXO DE SELEÇÃO DE ESTUDO

Tabela 1 - CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS

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Design,
Autores, localização, Geração
Ano, tipo de de Metodologia Resultados
País úlcera Ao controle Intervenção Ozônio de avaliação principais
Solovăstru RCT; não N = 14; creme N = 15; ozônio local Não usei Os pacientes Pacientes com
21 reportado; epitelial padrão (petróleo). Formulação foram avaliados cicatrização
et al,
2015, úlcera venosa contendo de spray ozonizado e α- nos dias 0, 7, 14 completa da
Ucrânia vitamina A, bisabolol de uso diário e 30. A cada úlcera : OG, 25%;
vitamina E, visita, a GC, 0%.
talco e óxido de superfície da Alterações na área
zinco ferida foi de superfície da
 Design,
Autores, localização, Geração
Ano, tipo de de Metodologia Resultados
País úlcera Ao controle Intervenção Ozônio de avaliação principais
medida com úlcera foram
uma régua e a significativas para
lesão foi coberta OG, com uma
com gaze redução média
protetora. significativa ( P
Cuidados de <0,05) em 7, 14 e
rotina (limpeza 30 dias (34%, 59%
e e 73%,
desbridamento) respectivamente).
prestados em As reduções de CG
ambos os na superfície
grupos média da ferida
foram de 5%, 8% e
13%,
respectivamente
Feridas
classificadas
com critérios de
Wagner e
superfície da Todas as feridas
ferida medida cicatrizaram no
com régua na GO; tempo médio
N = 100; ozônio local e
largura mais de cicatrização,
sistêmico duas vezes por
longa e larga da 69,44 ± 36,055 d
semana até o
ferida. Exames (intervalo, 15–180
fechamento/epitelização
laboratoriais d). No GC após
da ferida
como 180 d, 25% dos
Local: bolsa (30 min)
hemograma pacientes não
Gel ozonizado aplicado
N = 100; completo, VHS, cicatrizaram
nas feridas a cada 12 h,
tratamentos PCR, FBS, completamente. O
ocluído com gaze estéril.
médicos e tempo de tempo médio de
Injeção subcutânea de
RCT; cirúrgicos protrombina, cura no GO foi
ozônio usada ao redor
Izadi et al, hospital; (antibióticos, tempo de menor do que no
15 da ferida Não
2019, DFUs curativo estéril tromboplastina CG ( P = 0,012).
Administração retal ou reportado
Irã Wagner graus regular e parcial e Mais pacientes
intravenosa de ozônio
2e3 desbridamento) creatinina tiveram
sistêmico ( terapia de
realizados para foram amputações no GC
ozônio menor e maior )
todos os realizados. ESR, (57%) do que no
após os preparativos
pacientes CRP e FBS GO (19,1%; P <
necessários. Os
foram 0,05). No GO, não
pacientes tomaram
verificados só todas as
comprimidos de
novamente após variáveis ​
vitamina C
a cicatrização diminuíram, mas
imediatamente após
da úlcera . Além também após o
cada procedimento
disso, o tempo tratamento, os
sistêmico
de cicatrização valores foram
e as sessões de menores do que
ozonioterapia e no GC
cirurgia de
amputação
foram
registrados
 Design,
Autores, localização, Geração
Ano, tipo de de Metodologia Resultados
País úlcera Ao controle Intervenção Ozônio de avaliação principais
OG apresentou
melhora e
N = 24; terapia evolução positiva
tradicional dos sinais clínicos
incluindo da doença
correção da principal e suas
glicemia complicações. O
O estado de
(dosagem uso de terapia
intermitente de peroxidação local e geral
lipídica e o
insulina), reduziu o inchaço
estado de
terapia N = 23 e a hiperemia ao
antibacteriana, Sistêmico: EV 200 mL proteção redor da ferida em
agentes de SF ozonizado antioxidante 10,17 ± 0,74 d,
foram
antiagregantes, (concentração de ozônio acompanhado de
avaliados. O
anticoagulantes, 1.000 − 1.300 μg/L) redução
Rosul e progresso da
CCT; infusão de Tópico: SF ozonizado a considerável ou
Patskan, Ozônio cicatrização da
17 hospital; preparações 0,9% e óleo ozonizado ferida foi desaparecimento
2016, UM-80
DFUs reológicas e Tempo: 12–14 d, uma da dor à palpação.
Ucrânia determinado
agentes sessão por dia Os A granulação
pelo tipo de
desintoxicantes pacientes também ocorreu em um
tecido presente
O receberam terapia no leito da intervalo de tempo
tratamento local tradicional e exame semelhante (14,46
ferida: necrose,
incluiu citológico da ferida ± 0,40 d). A
granulação,
curativos granulação e a
epitelização ou
diários com ferida epitelização inicial
antissépticos. O cicatrizada foram observadas
exame aos 19,83 ± 0,21 d
citológico da da internação.
secreção da Duração da
ferida foi internação: GC,
realizado 23,42 ± 0,45 d;
OG, 17,09 ± 0,27 (
P < 0,05)
Zhou e RCT; N = 42; EVL N = 50; tópico: ozônio Haslerrail Pacientes Não houve
20 hospital; por bolsa combinado Medical agendados para diferença
outros,
2016, úlceras com EVL, 60 mg/L por 1 Ozone avaliação significativa na
China venosas h, uma vez ao dia até Therapy ambulatorial oclusão venosa
que a necrose e a System, dentro de 1 entre os grupos. A
infecção na área da Alemanha semana, depois proporção de
úlcera melhorassem e mensalmente cicatrização da
fosse adequado para até a úlcera foi
punção cicatrização da significativamente
úlcera , depois maior no OG
em intervalos (92%) do que no
de 3 meses. A GC (76,19%) ao
bandagem longo de 12 meses
compressiva foi ( P < 0,05). O GO
retirada na apresentou
primeira melhor satisfação
avaliação e menor taxa de
ambulatorial recorrência
para (6,25%) do que o
 Design,
Autores, localização, Geração
Ano, tipo de de Metodologia Resultados
País úlcera Ao controle Intervenção Ozônio de avaliação principais
visualização das GC (25%; P <
úlceras. Todos 0,05). Sem
os pacientes complicações
monitorados graves ou efeitos
por um período adversos em
mínimo de 12 nenhum dos
meses grupos
A diferença entre
os grupos na
Dados proporção de
demográficos e pacientes com
médicos fechamento total
incluíram da ferida não foi
idade, sexo, significativa no
histórico grupo ITT. O
médico, valores tamanho da ferida
laboratoriais e e a proporção de
Tópico: tratamento com avaliações de pacientes que
ozônio ativo em duas feridas. Os tiveram redução
fases: sessões 4 exames no tamanho da
×/semana por no laboratoriais ferida não
N = 29; os máximo 4 semanas, ou incluíram diferiram entre os
pacientes até 50% da área da hemograma grupos de
receberam ferida ter sido completo, VHS, tratamento no ITT
tratamentos granulada, o que ocorrer função ou por protocolo.
simulados primeiro. Intervalos hepática, HbA O OG de 16
(dispositivo de entre os tratamentos não e análise de pacientes teve
Wainstein 1c
RCT; clínica ozônio com ar devem exceder 1 dia, ou uma proporção
e outros, Ozoter urina. A área da
16 especializada; ambiente 5 dias/semana; as significativamente
2011, 101 superfície da
DFUs circulado) além concentrações de gás maior de
Israel ferida foi
do tratamento foram 96% de oxigênio e fechamento
usual para 4% (80 lg/mL) de medida pela
completo da ferida
DFUs; as ozônio. No segundo aplicação de
do que os
sessões de período de tratamento, a uma grelha
controles (81% vs
tratamento frequência foi reduzida transparente à
44%, P = 0,03).
duraram 26 min para 2×/semana até 12 ferida. As
Quando esta
semanas; concentração infecções foram
comparação foi
de gás alterada para avaliadas
repetida no
98% de oxigênio e 2% clinicamente e
subgrupo de
(40 lg/mL) de ozônio por meio de
pacientes com um
culturas
tamanho de ferida
bacterianas 2
coletadas no inicial de 5 cm ,
primeiro dia de 100% dos
tratamento, a pacientes do OG
cada quatro versus 50% do GC
tratamentos e exibiram
na semana 24 fechamento
completo da ferida
( P = 0,006)
Zhang e RCT; GC (n = 25) Tópico: tratamentos não Humazon As visitas do No dia 20, o
18 hospital; recebeu invasivos de oxigênio- Promedic estudo foram tamanho da ferida
outros,
 Design,
Autores, localização, Geração
Ano, tipo de de Metodologia Resultados
País úlcera Ao controle Intervenção Ozônio de avaliação principais
2014, DFU Wagner tratamento ozônio com 52 μg/mL de realizadas no em ambos os
China graus 2, 3 e 4 padrão, ozônio (volume total: início do grupos foi
incluindo 20–50 mL) em uma estudo, dia 11 e significativamente
desbridamento bolsa especial por 30 dia 20. Em cada menor do que no
a cada 2 d e min/d por 20 d usando visita, foram início ( P <0,001 e
curativos dispositivo gerador de tiradas 0,022,
apropriados ozônio além do fotografias da respectivamente).
para exsudato e tratamento padrão úlcera a uma No GO, a redução
umidade distância de do tamanho da
20–30 cm com ferida foi
a mesma luz;
significativamente
condição da
maior do que no
ferida,
GC (6,84 ± 0,62 vs
comprimento, 2
largura, 3,19 ± 0,65 cm ,
profundidade, P < 0,001). Após o
progressão da tratamento no GO,
cicatrização, havia mais fibras
infecção e de colágeno do
necessidade de que no GC (4,48 ±
desbridamento 0,43 vs 3,07 ±
foram 0,23, P = 0,012)
avaliados. Áreas
de úlcera
calculadas a
partir de
traçados
usando papel
quadriculado
Kadir et CCT; N = 13; Tópico: curativo mais MOG003 As colônias O número de
19 atendimento tratamento oxigenoterapia a 70 bacterianas colônias
al,
2020, domiciliar; padrão de μg/mL em saco plástico foram bacterianas em
Indonésia DFUs feridas com especial resistente ao examinadas nos OG diminuiu
Wagner graus curativos ozônio por 10 min dias 0 e 21; a significativamente
2e3 antimicrobianos usando um gerador de cicatrização de ( P = 0,001). O
uma vez a cada ozônio uma vez a cada 3 feridas foi número médio de
3 dias por 21 d por 21 d medida usando bactérias foi
dias um paquímetro significativo após
digital e o a intervenção ( P =
questionário 0,037) no GO. O
DFU tipo dominante de
Assessment nos bactéria
dias 0, 6, 12 e 21 encontrado em
todos os
participantes foi
Proteus mirabilis
(n = 10, 25,0%).
No GO, a
freqüência de
bactérias Gram-
negativas e -
positivas diminuiu
 Design,
Autores, localização, Geração
Ano, tipo de de Metodologia Resultados
País úlcera Ao controle Intervenção Ozônio de avaliação principais
de 20 para 15. No
GC, a freqüência
dessas bactérias
não diminuiu.
Para cicatrização
de feridas , OG e
GC mostraram
uma diferença
significativa na
pontuação diária
de avaliação DFU
( P <0,05)
Abreviaturas: CCT, ensaio clínico controlado; GC, grupo controle; PCR, proteína C reativa; DFU, úlcera do pé
diabético ; VHS, velocidade de hemossedimentação; EVL, laser endovenoso; FBS, glicemia de jejum; ITT, intenção
de tratar; LL, membros inferiores; OG, grupo de ozônio; PF, solução fisiológica; RCT, ensaio clínico randomizado.

Tabela 2 - CARACTERÍSTICAS SOCIODEMOGRÁFICAS

Autores, Ano País N n, OG n, CG Idade, y, Média (Min-Max)
21
Solovăstru et al, 2015 Ucrânia 29 15 14 ≥18
15
Izadi e outros, 2019 Irã 200 100 100 18-85
17 Ucrânia 47 50 24 60,06 ± 1,28
Rosul e Patskan, 2016
20 China 92 50 42 ≥18
Zhou e outros, 2016
16
Wainstein e outros, 2011 Israel 32 GC, 62,6 ± 9,5 (46–62); OG, 62,6 ± 10,2 (40–81)
18
Zhang e outros, de 2014 China 25 GC, 61,12 ± 10,90; OG, 59,72 ± 12,20
19
Kadir e outros, 2020 Indonésia 14 GC, 53,8 ± 7,3; GO, 58,4 ± 6,8
Abreviações: GC, grupo controle; máx, máximo; min, mínimo; OG, grupo do ozônio.

Estudos de várias partes do mundo mostram que a prática da ozonioterapia parece ser eficaz, segura e de baixo
risco como terapia adjuvante no tratamento de úlceras de membros inferiores, seja aplicada topicamente por meio
de água, óleo ou gás; subcutaneamente (perilesional); sistemicamente (retal, intravenosamente); e/ou em
combinação. 6–13

Em relação às úlceras diabéticas, os estudos indicaram que o tratamento com ozônio tópico e/ou sistêmico
associado ao tratamento convencional foi superior ao tratamento convencional isolado e reduziu as chances de
infecção e amputação. 15,16 Além disso, a ozonioterapia teve efeitos positivos significativos no processo de
cicatrização de feridas , promovendo uma melhora nas taxas de peroxidação lipídica e proteção antioxidante,
reduzindo assim o tempo de tratamento e o tempo de internação ( Tabela 1 ). 17

Um estudo de Zhang et al 18 demonstrou que a redução no tamanho da ferida foi significativamente maior no
grupo que recebeu ozônio do que no grupo controle ( P < 0,001). Os autores relataram que a ozonioterapia
promoveu a cicatrização de feridas do pé diabético por meio da indução de fator de crescimento endotelial
vascular, fator de crescimento transformador β e fator de crescimento derivado de plaquetas no início da etapa de
tratamento ( Tabela 1 ). 18

Em relação à aplicação de ozônio, a aplicação tópica pelo método bagging foi o método mais comum (n = 5).
15,16,18–20 Nesse método, o gás é aplicado diretamente na lesão por meio de um saco plástico lacrado que
permanece em contato com a ferida por um período de tempo especificado. O segundo método mais comum foi o
óleo ozonizado (n = 3; Tabela 1 ). 15,17,21 O óleo ozonizado é produzido por meio de geradores industriais que
adicionam gás ozônio ao óleo de girassol ou azeite de oliva; é uma opção importante no tratamento de feridas
devido à estabilidade do gás no produto, que potencializa a atividade antimicrobiana.
Quatro dos estudos usaram apenas ozonioterapia tópica ( Tabela 1 ). A terapia sistêmica foi usada em dois estudos,
15,17 com um usando o método retal ou solução IV ( ozonioterapia menor e maior ) e o outro usando solução salina

ozonizada IV. 15 Esses dois estudos também utilizaram tratamentos tópicos: o primeiro utilizou os métodos oil and
bagging, além da aplicação subcutânea ao redor da lesão, e o segundo utilizou soro ozonizado com óleo ozonizado.

A insuflação retal de ozônio é uma via sistêmica, na qual o gás é aplicado por meio de uma sonda e é rapidamente
dissolvido no conteúdo luminal do intestino, onde as mucoproteínas e outros produtos secretores com atividade
antioxidante reagem prontamente com o ozônio para produzir espécies reativas de oxigênio e peroxidação lipídica
produtos. Esses compostos penetram na mucosa muscular e entram na circulação dos capilares venosos e
linfáticos. 22

A solução salina ozonizada é feita com concentrações muito baixas de ozônio, calculadas com base no peso do
paciente, e é preparada borbulhando o gás na solução por um dos quatro métodos, dependendo do equipamento
disponível e do conhecimento do preparador. Usando este método, o ozônio pode ser fornecido em uma proporção
baixa, média ou alta de 1, 2 ou 5 μg/kg, respectivamente. O volume de solução utilizado para um procedimento
está entre 200 e 400 mL, sendo aplicado diariamente ou em dias alternados. O número de procedimentos por ciclo
de tratamento é de 6 a 10. 22

Em relação à concentração, frequência, tempo de sessão e duração da ozonioterapia em estudos que utilizaram
aplicações locais (bolsa e/ou óleo ozonizado), as concentrações de ozônio variaram de 40 a 80 mg/L, com
frequência variando de 24 a 72 horas , com duração do procedimento variando de 10 a 60 minutos em um período
de 12 a 21 dias. Nos estudos que analisaram aplicações sistêmicas, foram utilizados intervalos de 24 horas entre as
sessões, com doses variando de 1.000 a 1.300 mg/L por 14 dias de tratamento ou até a cicatrização completa da
lesão ( Tabela 1 ) .

Nenhum estudo relatou quaisquer efeitos adversos, e os resultados dos protocolos de ozonioterapia demonstraram
algum efeito curativo em todos os estudos incluídos nesta revisão; cinco relataram uma redução significativa na
área de superfície da lesão. Dois estudos 16,19 não mostraram diferença significativa na cicatrização entre os
grupos; no entanto, em um dos estudos, os resultados foram produzidos por uma análise de intenção de tratar 16 ,
e os outros 19 demonstraram diferentes efeitos benéficos do tratamento com ozônio. No primeiro desses dois
estudos, os investigadores relataram que a proporção de indivíduos com fechamento total da ferida não diferiu
significativamente por atribuição de tratamento 16 (41% vs 33%, P= 0,34). No entanto, dos 61 pacientes que
iniciaram o estudo, apenas 34 indivíduos completaram a coleta de dados (16 no grupo ozônio, 18 no grupo
placebo), e uma taxa significativamente maior de fechamento completo da ferida foi observada no grupo ozônio
(81% vs. 44%, P = 0,03). No segundo estudo, 19 embora os autores tenham relatado que o ozônio não teve um
efeito significativo na cicatrização de feridas , a combinação de tratamento de feridas e terapia com ozônio reduziu
o número de bactérias nas úlceras ( Tabela 1 ).

Assim, apesar de vários vieses identificados nos estudos selecionados para esta revisão (consulte a seção a seguir),
em geral os resultados apóiam a eficácia da ozonioterapia como tratamento complementar para úlceras de
membros inferiores, especialmente úlceras de pé diabético , e indicam uma possível redução concomitante nas
taxas de hospitalização, infecção, amputação e recorrência de úlcera venosa.

Risco de viés
Figuras 2 e 3resumir os dados RoB dos sete estudos incluídos. A maioria dos estudos randomizou adequadamente,
apresentando baixo RoB, com apenas dois estudos apresentando alto risco. Domínios, como viés de atrito, viés de
relatórios e outros vieses, também foram considerados adequados, com quase todos os estudos mostrando
resultados de baixo risco. No entanto, o viés de seleção e os critérios de viés de desempenho com base na ocultação
da alocação e no cegamento dos participantes/pessoal foram os aspectos mais problemáticos. A maioria dos
estudos incluídos era aberta devido às características do ozônio no tratamento de feridas (por exemplo, um banho
de gás aplicado diretamente na lesão, que tem um odor característico). Além disso, em alguns estudos não fica
claro se a coleta de dados foi realizada por terceiros ou pelos próprios autores da pesquisa,

Figura 2:
GRÁFICO DE RISCO DE VIÉS
 Figura 3:
RESUMO DO RISCO DE VIÉS

DISCUSSÃO
O ozônio destaca-se por seu alto poder oxidante, reatividade e instabilidade, características responsáveis ​por seus
efeitos terapêuticos no organismo associados ao estresse oxidativo “controlado” quando administrado em baixas
doses (sem toxicidade ou efeitos adversos). Essencialmente, causa uma reação antioxidante, conhecida como
“paradoxo do ozônio”. 22–24 Este processo deve ser controlado com precisão com uma dosagem calculada de
ozônio. Usado dessa maneira, o ozônio não é prejudicial e é capaz de provocar uma infinidade de respostas
biológicas úteis e possivelmente reverter o estresse oxidativo crônico do envelhecimento, infecções crônicas e
várias doenças. 22–24

Quando o sangue humano é exposto à mistura de gases (O -O ), ambos os gases se dissolvem na água do
2 3
plasma, dependendo de sua solubilidade, pressão parcial e temperatura. Embora o oxigênio se equilibre
prontamente, o ozônio não consegue se equilibrar porque reage com biomoléculas (antioxidantes, proteínas,
carboidratos e ácidos graxos poliinsaturados) presentes no plasma, gerando espécies reativas de oxigênio,
produtos de oxidação lipídica e estresse oxidativo controlado. Essas reações ativam enzimas antioxidantes, como
superóxido dismutase, catalase e glutationa. 25

Vale ressaltar que o estresse oxidativo desempenha um papel importante no desenvolvimento de complicações do
diabetes, e que a ozonioterapia tem sido indicada como um método de tratamento emergente, pois pode ativar o
sistema antioxidante, que é um benefício potencial para o fechamento de úlceras diabéticas. Além disso, pode
inativar patógenos, modular fatores de crescimento vasculares e endógenos e ativar o sistema imunológico. A
terapia com ozônio também pode melhorar os níveis de glicose no sangue, influenciando alguns marcadores de
dano às células endoteliais em pacientes com diabetes. 10,23,24

No entanto, o estudo identificado nesta revisão por Kadir et al 19 constatou que a ozonioterapia combinada com o
tratamento padrão em pacientes com úlceras de pé diabético não teve um efeito significativo no processo de
cicatrização, embora os autores tenham relatado que a intervenção reduziu o número de bactérias neste tipo de
lesão.

No estudo de Solovăstru et al 21 em pacientes com úlceras venosas de membros inferiores que receberam uma
formulação tópica inovadora na forma de spray de óleo ozonizado combinado com α-bisabolol, a proporção com
cicatrização completa da úlcera foi maior do que em um grupo controle que foi tratados com um creme contendo
vitamina A, vitamina E e óxido de zinco (controle; 25% vs 0%). Além disso, a redução na área de superfície da
úlcera foi maior no grupo de ozônio. Este estudo mostrou que a formulação inovadora foi uma opção terapêutica
eficaz no tratamento adjuvante de úlceras venosas. 21

Leite Rodrigues et al 26 destacaram o poder cicatrizante e as propriedades antibacterianas dos óleos ozonizados e
sua utilidade como tratamento complementar em infecções, principalmente aquelas causadas por cepas de
bactérias multirresistentes, devido à sua alta capacidade de remover células aderidas e erradicar biofilmes dentro
24 horas. 26

Em relação à administração de gás tópico (bagging) em pacientes com úlceras venosas, a proporção de cicatrização
da úlcera no grupo que recebeu ozonioterapia por meio de banho de gás ozônio combinado com laser IV foi
significativamente maior do que no grupo controle (somente laser IV) em um estudo com tempo de seguimento de
pelo menos 12 meses. Os pacientes do grupo de ozônio apresentaram melhor satisfação e menor taxa de
recorrência do que os do grupo controle. Os autores também enfatizaram a viabilidade e segurança desse
tratamento. 20

Não foram encontrados ensaios clínicos controlados que abordassem a administração tópica de ozônio em feridas
por doença arterial periférica; no entanto, foram encontrados artigos de revisão, relatos de casos e um ensaio
clínico de pacientes submetidos a oxigenação sanguínea extracorpórea e ozonização. No entanto, como esses tipos
de relatórios não atenderam aos critérios de exclusão, eles não foram incluídos nesta revisão. Vale a pena notar
que esses estudos relataram que a ozonioterapia sistêmicamelhora a doença arterial periférica e a qualidade de
vida do paciente. Eles também relataram que o tratamento promove a cura e provou ser uma terapia adjuvante
eficaz na prevenção de complicações da doença, como eventos cardiovasculares, amputações ou outras soluções
cirúrgicas extremas. O tratamento também se destaca por não apresentar eventos ou efeitos adversos e por ser
uma solução econômica, visto que os custos do tratamento padrão podem ser reduzidos em até 25% com a adição
de ozônio. 27–29

Em relação às complicações, um estudo de caso 30 de um paciente com úlcera de pé diabético relatou necrose e
infecção grave no pé após receber injeções intralesionais de ozônio, e os autores do estudo concluíram que o
método não era seguro. No entanto, o paciente já havia feito uso de antibióticos tópicos por quase 2 semanas sem
sucesso no tratamento, assim como ozonioterapia tópica e auto-hemoterapia principal por 7 dias, ambos também
sem sucesso. Além disso, o controle glicêmico do paciente era ruim, com hemoglobina A de 11% e glicemia de
1c
jejum de 299 mg/dL. Assim, não é possível afirmar conclusivamente que o mau resultado clínico foi causado pela
ozonioterapia intralesional, e novamente, a ozonioterapia foi considerada segura e de baixo risco em todos os
artigos citados nesta revisão.

Ressalta-se que apesar dos estudos mostrarem a eficácia da ozonioterapia , não houve padronização das
intervenções realizadas, mesmo em estudos onde as feridas apresentavam a mesma etiologia. Além disso, as
concentrações utilizadas e a duração e frequência do tratamento foram bastante divergentes. Além disso, os
ambientes em que os estudos foram conduzidos variaram muito. Os dados foram obtidos nas residências dos
pacientes, ambulatórios, hospitais e centros especializados em tratamento com ozônio.

Um dos estudos que utilizou a técnica de ensacamento não mencionou o gerador de gás utilizado. Esta informação
é importante porque o ozônio deve ser produzido usando oxigênio medicinal com um gerador não tóxico confiável
que permita a medição de concentrações precisas de ozônio (1–100 μg/mL) usando um fotômetro frequentemente
controlado por titulação iodométrica. A dose total de ozônio é equivalente ao volume de gás (mL) multiplicado
pela concentração de ozônio (μg/mL). 23 Para diferentes aplicações, o profissional de saúde deve conhecer as doses
de gases ideais. Além disso, é de fundamental importância o uso de um bom gerador, equipado com vácuo e
conectado a um destruidor de gás para a segurança do paciente e dos profissionais.

Os profissionais que atuam nessa área devem ter embasamento teórico e conhecimento suficientes das diversas
formas de administração de ozônio aplicadas nesses estudos clínicos para adequar o método a cada paciente,
considerando não apenas a etiologia da lesão, mas também todo o contexto do paciente (indicações terapêuticas ,
contraindicações e condição clínica) e avaliação da ferida (extensão, infecção, localização, tipo de tecido, bordas e
cicatrização, entre outros fatores), bem como os fatores sociais e gerais envolvidos (capacidade de comparecer às
consultas, déficit cognitivo, condições de higiene , desnutrição, etc) e adesão do paciente ao tratamento em geral.

Diante desse contexto, protocolos institucionais baseados nas evidências disponíveis devem ser criados para
padronizar os tratamentos e melhorar os resultados alcançados em um processo tão complexo quanto a
cicatrização de feridas . Por ser o ozônio um tratamento adjuvante, as práticas rotineiras no cuidado de pacientes
com úlceras de membros inferiores (limpeza, desbridamento, uso de antissépticos etc. ) Além disso, todo
tratamento deve envolver uma boa gestão e uma equipe interprofissional, bem como o pleno engajamento do
paciente e sua família na busca do tratamento mais seguro, adequado e eficaz possível.

CONCLUSÕES
Embora os resultados dos estudos tenham sido positivos, ainda há necessidade de mais estudos controlados e
ensaios clínicos randomizados para comprovar a eficácia dessa tecnologia na cicatrização de úlceras de membros
inferiores e explorar mais detalhadamente seu uso como terapia adjuvante em uma forma segura e eficaz. Além
disso, critérios clínicos claros e protocolos padronizados para o uso da ozonioterapia precisam ser estabelecidos.
Estudos futuros precisam detalhar o protocolo que foi utilizado para cada tipo de ferida (dosagem, frequência e
duração da administração e equipamento gerador de ozônio utilizado) para subsidiar e fortalecer a atuação dos
profissionais de saúde que desejam utilizar esta terapia para auxiliar pacientes com úlceras de difícil cicatrização
nas extremidades inferiores.

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Palavras-chave:

terapia adjuvante ; pé diabético ; úlcera de perna ; ozonioterapia ; revisão sistemática ; úlcera ; cicatrização de
feridas

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