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Rio de Janeiro
2017
MARCELLA ESTEVES VITA SANTOS
Rio de Janeiro
2017
MARCELLA ESTEVES VITA SANTOS
Aprovada em , de de 2017.
BANCA EXAMINADORA
À Deus, por ter operado milagres em minha vida e por me permitir chegar até
aqui.
Ao meu amor Pedro, por estar comigo todos esses anos e por me ajudar a
alcançar a minha formação. Obrigada pela paciência, companheirismo e incentivo.
Saiba que sem você nada disso seria possível.
Aos meu pais Marcelo e Clicia, por serem o meu porto seguro e fonte de força.
Tudo o que eu faço é para orgulhar vocês.
Ao meu amado irmão Rafael, por me apoiar e sempre cuidar de mim, mesmo
que as vezes de longe.
Aos amigos que me acompanharam durante a formação, Marco Antônio,
Larissa, Luiza, Matheus, Aymeé, Karen, Raquel, Michelle, obrigada por todos esses
anos de amizade. Sou muito agradecida por ter vocês em minha vida.
À família Gouveia e Pereira da Silva por me acolherem e fazerem parte desse
sonho.
Aos amigos da Assessoria Jurídica, Ribeiro, Kélian, Adriana, Amaral, Queiroz,
Jesiel, Ana Rossi, Sabrina, Arlyson, Patrick e Fialho. Vocês foram essenciais em toda
esta jornada.
Ao IBMR e seu corpo docente, por terem tornado possível a concretização
desse sonho.
Aos meus queridos orientadores Romulo Medina de Mattos e Sérgio Henrique
Seabra, obrigada pela ajuda, paciência e incentivo indispensáveis na realização deste
trabalho e na conclusão do curso.
E a todos que direta e indiretamente fizeram parte da minha formação, o meu
muito obrigada.
“Eu tentei 99 vezes e falhei, mas na
centésima tentativa eu consegui, nunca
desista de seus objetivos mesmo que esses
pareçam impossíveis, a próxima tentativa
pode ser a vitoriosa”.
(Albert Einstein)
RESUMO
O câncer de pele é um dos tipos de câncer mais comuns, podendo ser classificado
como melanoma e não melanoma. O melanoma representa 3% das neoplasias que
acometem a população brasileira, uma taxa inferior quando comparada ao não
melanoma, que é de 30%. Em 2013 foram registrados 5690 novos casos de melanoma
e o número de mortes foi de 1547, sendo considerado um câncer raro, mas altamente
letal devido ao seu poder metastático. O principal fator para o seu desenvolvimento é
a exposição à radiação ultravioleta, seguido de outras características como tonalidade
da pele, histórico familiar, idade e estado imunológico. Como um bom prognóstico
depende do estágio em que o melanoma for diagnosticado, a detecção precoce é a
chave para qualquer possibilidade de cura da doença. Esta revisão bibliográfica
apresenta as terapias para o câncer de pele do tipo melanoma, juntamente com os
novos estudos terapêuticos. As mutações genéticas estão presentes em todos os
tipos de câncer e no melanoma não foi diferente. As mutações em BRAF ocorrem em
60% dos melanomas, seguido das mutações em NRAS, que ocorrem em 30% e
mutações em c-Kit, que estão relacionadas com os melanomas do tipo
acrolentiginoso. O vemurafenib, um inibidor de BRAF, foi comparado à dacarbazina
(quimioterápico) e mostrou uma taxa de sobrevivência de 84% em comparação com
os 64 % obtidos com a quimioterapia. Um outro estudo que comparou o trametinib
(inibidor de MEK) com a dacarbazina mostrou que a sobrevida livre de progressão da
doença foi de 4.8 meses para o grupo que utilizou o novo fármaco contra 1.4 meses
para aqueles que utilizaram o tratamento quimioterápico. Tratamentos direcionados
para ativação ou inativação de genes têm tido um bom resultado, sendo até melhores
do que as formas de paliação, como a quimioterapia e radioterapia, porém os
resultados não têm sido duradouros e a toxicidade elevada e efeitos adversos
dificultam a continuidade do tratamento. Ensaios clínicos recentes combinaram
inibidores de BRAF e MEK, conseguindo bloquear a via MAPK em dois pontos e
reduziram a toxicidade. Os tratamentos multimodais também têm obtidos resultados
relevantes. Ensaios clínicos que utilizaram um imunoterápico (ipilimumab) em
associação à radioterapia, mostraram que a ação concomitante dos tratamentos
promoveu uma taxa de sobrevivência melhorada e resposta completa em comparação
ao grupo que utilizou somente o ipilimumab. A utilização de terapias combinadas tem
mostrado resultados rápidos, duradouros e com baixa toxicidade, contribuindo assim
para a sobrevida dos pacientes.
Skin cancer is one of the commonest types of cancer and it may be classified as
melanoma and non-melanoma. Melanoma represents 3% of neoplasms that afflict the
brazilian population, an inferior rate compared to the 30% of non-melanoma cases. In
2013 there were 5690 new registered cases of melanoma and the number of deaths
was 1547, being considered a rare cancer but extremely lethal given its methastatic
capability. The main contributing factor for its development is exposure to ultraviolet
radiation, followed by other characteristics such as skin tone, family history, age and
immunological state. Since a good prognosis depends on the stage in which the
melanoma is diagnosed, early detection is the key to any possibility of a cure. This
bibliographical review presents the available therapies for the skin cancer classified as
melanoma, together with new therapeutic studies. Genetic mutations are present in all
types of cancer and melanoma was no exception. BRAF mutations take place in 60%
of melanoma cases, followed by mutations in NRAS, which occur in 30% and mutations
in c-Kit, which are related to the acrolentiginous type of melanoma. Vermurafenib, an
inhibitor of BRAF, was compared to dacarbazina(chemotherapic) and showed a
survival rate of 84% in comparison to the 64% obtained in chemotherapy. Another
study that compared the trametinib (MEK inhibitor) to the dacarbazina showed that
survival free from progression of the disease was 4.8 months in the group that used
the new drug against 1.4 months for those who utilised the chemotherapeutic
treatment. Treatments directed towards the activation or inactivation of genes have
been achieving good results, being even better than the forms of palliation, such as
chemotherapy and radiotherapy. However, the results have not been lasting and the
elevated toxicity and adverse effects make the continuity of treatment more
challenging. Recent clinical trials have combined inhibitors of BRAF and MEK,
managing to block the MAPK way in two points and reducing the toxicity. Multimodal
treatments have also been achieving relevant results. Clinical trials which utilised an
immunotherapeutic (ipilimumab) together with radiotherapy have demonstrated that
the concomitant action of the treatments promoted a better survival rate and complete
response when compared to the group which only utilised the ipilimumab. The use of
combined therapies have shown fast, lasting and low toxicity results, thereby
contibuting to the survival of the patients.
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................... 12
2. OBJETIVOS........................................................................................................ 15
3. METODOLOGIA ................................................................................................. 16
4. DESENVOLVIMENTO ........................................................................................ 17
5. CONCLUSÃO ..................................................................................................... 56
1. INTRODUÇÃO
O câncer, de uma forma geral, se inicia quando células anormais de uma parte
do organismo começam a crescer descontroladamente. De acordo com a
Organização Mundial da Saúde, em 2012 ocorreu aproximadamente 14 milhões de
novos casos da doença e o número de novos casos deverá aumentar cerca de 70%
nas próximas duas décadas. O câncer é a segunda maior causa de morte no mundo
e foi responsável por 8,8 milhões de morte em 2015 (OMS, 2017).
A luz UV causa uma ação oncogênica, que resulta em efeitos biológicos sobre
as células, o que nos faz ressaltar a importância do reparo do DNA quando falamos
de carcinogênese. Os cânceres de pele não melanomas estão associados à
exposição cumulativa total à radiação UV, já os melanomas estão associados à
exposição intermitente intensa. Um dos efeitos biológicos que o raio UV causa nas
células é a mutação por dimerização, onde há a indução da formação de dímeros de
pirimidina dentro do DNA. O nosso corpo possui um sistema de reparo para este tipo
de dano, que é a via de reparo de excisão de nucleotídeo. Com a exposição intensa,
esses sistemas de reparo podem ser alterados, e teremos como resultado o
desenvolvimento do câncer de pele. (ROBBINS BASIC PATHOLOGY, 2013, p. 200)
da lesão, onde serão avaliados a assimetria, bordas irregulares, cor variável, diâmetro
e evolução (INCA, 2016).
2. OBJETIVOS
Descrever a pele;
Dissertar sobre o câncer de pele;
Descrever a fisiopatologia do câncer tipo melanoma;
Apresentar os meios de prevenção e as formas de diagnóstico da doença;
Relacionar as terapias juntamente com os novos estudos terapêuticos da doença.
16
3. METODOLOGIA
Este trabalho é uma revisão bibliográfica sobre as novas terapias para o câncer
de pele do tipo melanoma. Para a realização deste trabalho, foram pesquisados
artigos nos sites de banco de dados Scielo, PubMed e em sites de institutos e
organizações como INCA, OMS, SBD e Sociedade Americana de Câncer. Os livros
foram consultados em sites e bibliotecas. Para a busca foram utilizadas as palavras-
chave câncer de pele, melanoma, diagnóstico, mutação genética, tratamento,
melanome, skin cancer, diagnosis, genic mutation e treatment. A faixa temporal dos
artigos utilizados para esta revisão foi de 1969 a 2017.
17
4. DESENVOLVIMENTO
Figura 1. Esquema representativo da constituição da pele. A pele é constituída por uma camada fina
e superficial chamada de epiderme e por uma camada mais grossa e profunda chamada de derme.
Abaixo da pele fica a hipoderme, que une a derme aos tecidos e aos órgãos subjacentes. Fonte:
Adaptado de PQD Adult Treatment Editorial Board, 2017.
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4.1.1 Epiderme
O estrado lúcido nada mais é do que uma fina e clara camada que fica acima
do estrato granuloso. É composta por várias camadas de células mortas com limites
indistintos. As fibras de queratina estão presentes, mas as querato-hialina, que estão
evidentes no estrato granuloso, estão dispersas ao redor das fibras de queratina, e as
células se apresentam um pouco transparentes. O estrato lúcido está presente apenas
em algumas partes do corpo (regiões palmo-plantares) e por esse motivo não é
considerado uma camada da epiderme por alguns autores (SEELEY et al., 2014,
p.141).
Por fim, o último e mais superficial, o estrato córneo é formado por células
achatadas, mortas e anucleadas. O seu citoplasma está repleto de queratina. Nesta
etapa de diferenciação, os queratinócitos estão sem vida e sofrem uma constante
descamação (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 356).
20
4.1.2 Derme
Figura 4. Esquema representativo das camadas papilar e reticular da epiderme. Adaptado de Modesto
Junior College.
Figura 5. Fotomicrografia de corte da pele. (A) Fotomicrografia com um aumento de 40X da derme
coberta pela epiderme. A derme consiste nas camadas papilar e reticular. A camada papilar tem
projeções, chamadas papilas, que se estendem para a epiderme. (B) Fotomicrografia com um aumento
de 500 X de ampliação superior da epiderme que se apoia na camada papilar da derme. Adaptado de
Seeley, Anatomy and Physiology.
4.1.3 Hipoderme
Figura 6. Carcinoma de células basais. Pápula perolada com superfície lisa associada com
vasos telangiectásicos. Fonte: Robbins e Cotran 9ª ed.
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Figura 10. Fotomicrografia do carcinoma de células escamosas invasivo. O tumor invade a derme
infiltrando o colágeno, como projeções irregulares de células escamosas atípicas (aumento de 40 x).
Fonte: Robbins e Cotran 9ª ed.
30
4.2.3 Melanoma
Por surgir dos melanócitos, muitos melanomas possuem uma coloração escura
ou amarronzada, mas ocasionalmente eles podem parar de produzir melanina e
apresentar tons diferentes como vermelho, azul-escuro e cinza (SEELEY et al., 2014,
p.147). Essas células malignas, pigmentadas e com bordas irregulares crescem e
espalham-se com pouca repressão através da epiderme e derme. Esse crescimento
irrestrito gera uma lesão de aparência aleatória e desorganizada, que pode variar na
sua forma, coloração e características superficiais (ROBBINS, 2013, ps 867 e 868).
Suas lesões possuem uma forma muita mais variável quando comparado com
o MDS, tendo em vista que os anos de migração e regressão das mesmas fazem com
que o padrão da lesão seja complexo. Exibe uma coloração variada que inclui marrom
claro, marrom e preto, podendo ter manchas em tons de preto ou marrom em um
fundo marrom claro. Quando comparado com o MDS, o LLM possui menos tons de
rosa em suas lesões. Embora o tumor seja em sua maior parte plano, ele possui
bordas irregulares, podendo o foco da lesão ser observado como um pápula
ligeiramente aumentada sendo melhor detectada através de uma iluminação lateral
(WOLFF at al., 2005). Pode ulcerar ou até mesmo sofrer mudanças como as que
ocorrem com outras lesões que entram no estágio tumoral. Seu prognóstico vai
depender da espessura do tumor (HABIF, 2012, p. 868).
35
O melanoma acrolentigioso (MA) foi descrito por Reed pela primeira vez em
1976 como lesões pigmentadas nas extremidades, particularmente nas regiões
plantar, palmar e de baixo das unhas (CURTIN et al., 2005) sendo caracterizadas por
um padrão de uma fase crescimento lentiginoso (radial) e com uma evolução ao longo
de meses/anos para um estágio invasivo dérmico (REED, 1976). Sua principal
característica é que os sítios de desenvolvimento da doença são locais que não são
expostos à luz solar, sendo assim, a radiação UV parece não desempenhar um papel
importante para a ocorrência do MA (TERAMOTO et al., 2017).
Figura 14. Grande lesão de melanoma acral plana e escura na região plantar. Fonte: HABIF, 2012
Figura 15. Melanoma acral no leito ungueal. A. O surgimento de uma faixa pigmentada na prega
ungueal proximal é sugestivo de melanoma acral; B. Disseminação da pigmentação de um melanoma
para as pregas ungueais proximais e laterais, chamado de sinal de Hutchinson; C. Melanoma
envolvendo todo o leito ungueal. Fonte: Adaptado de HABIF, 2012.
P53 (i.e., Tp53, MDM2), e vias de regulação epigenética (i.e., ARID2a) (THE CANCER
GENOME ATLAS, 2015).
4.4 DIAGNÓSTICO
O melanoma é detectado pelo paciente em 50% dos casos e àquele que faz
um retorno ao consultório médico devido a uma lesão pigmentada necessita de uma
atenção maior (ANDERSEN e SILVERS, 1991; BRADY et al., 2000). Os sinais
relatados como alterações na coloração, tamanho e formato, com presença de
irritação ou coceira, são os mais comuns e em sua maioria os primeiros sintomas
(BRADY et al., 2000; SCHWARTZ et al. 2002; MCPHERSON et al. 2006). Na
presença de melanoníquia longitudinal (Figura 19), a possibilidade de ser um
melanoma deve ser avaliada (MARSDEN et al. 2010).
Melanomas localizados na face ou nas áreas que não são expostas ao sol
(melanoma acral) podem justificar a utilização de técnicas de biópsias alternativas.
Uma biópsia incisional é realizada quando a suspeita para o melanoma for remota ou
a lesão for muito extensa. Neste tipo de biópsia, procura-se retirar uma amostra da
área que possui um aspecto clínico de maior profundidade (TOVO et al., 2005; COIT
et al., 2009). Biópsia por raspagem e punção aspirativa por agulha fina (PAAF) não
são rotineiramente recomendadas, embora poderiam haver indicações para o uso
destes procedimentos em casos isolados, como mãos com uma pele muito espessa
(SOBER et al., 2001; TRAN et al., 2008; MARSDEN et al., 2010; BERROCAL et al.,
2014).
O aspecto mais importante é o número dos linfonodos (Tabela 2), seguido pela
carga turmoral dentro do mesmo (HABIF, 2012, p 875).
Definições(AJCC, 2010)
NX Pacientes em que os nodos regionais não podem ser avaliados (exemplo:
removido previamente por outra razão)
N0 Nenhuma metástase regional detectada
N1 – N3 Metástases regionais baseadas no número de nodos metastáticos e
presença ou ausência de intralinfático
Por fim, será avaliado se o tumor avançou para outras regiões do corpo (Tabela
3) (HABIF, 2012, p 875).
Tabela 3 - Metástase
Após avaliação dos dados obtidos com o sistema TNM, o paciente será
enquadrado no Estadiamento Clínico (EC). Existem 4 estádios, separados de acordo
com as suas características:
Os estádios I, II e III possuem as seguintes subdivisões: Ia, Ib, IIa, IIb, IIc, IIIa,
IIIb e IIIc. Quanto maior a letra dentro de cada subgrupo, mais avançado é o
melanoma. O estádio IV não é subdividido. No estádio III, ocorre o acometimento dos
gânglios linfáticos e isso independe da espessura ou ulceração da lesão. Por isso, o
prognóstico pode ser favorável ou pode haver o desenvolvimento da forma grave da
doença. No estádio IV, o melanoma pode se espalhar para diversas partes do corpo
como cérebro, pulmão, fígado, trato gastro-intestinal. Além disso, pode ocorrer a
metástase cutânea, onde o melanoma se espalha para locais na pele distantes da
lesão inicial (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2016).
4.5.1.1 Cirurgia
4.5.1.3 Radioterapia
4.5.2.1 Cirurgia
Não existe uma terapia padrão ouro para as metástases dérmicas, mas a
cirurgia é uma opção pois os pacientes são “curados” rapidamente, com uma
morbidade associada relativamente inferior. Além da ação paliativa da doença local,
a excisão sistêmica, principalmente em melanoma metastizado solitário no pulmão,
pode aumentar a sobrevida do paciente (WEIDE et al., 2013).
4.5.2.2 Quimioterapia
4.5.2.3 Radioterapia
4.5.2.4 Crioterapia
A infusão isolada do membro (ILI), foi criada na década de 1990 como uma
alternativa menos invasiva que o ILP. A diferença entre os dois é que o ILI é realizado
de forma percutânea e não cirúrgica, sendo assim, ele é menos invasivo que o ILP
(GILES e CONVENTRY, 2013).
Apesar dos resultados satisfatórios, 50% dos pacientes tratados com os inibidores
de BRAF (vemuranefib ou dabranefib) desenvolveram a progressão da doença 6 – 7
meses após o início do tratamento (HAUSCHILD et al., 2012; CHAPMAN et al 2012).
A reativação da via MAPK é um dado comum no momento da progressão, presente
em 79% dos casos de pacientes com resistência (RIZOS et al., 2014).
O BRAF ativado fosforila e ativa as proteínas MEK (MEK 1 e MEK2), que ativam
a via MAPK, conhecida por regular a proliferação e sobrevivência de células tumorais
em muitos tipos de cânceres (MOTANGUT e SETTLEMAN, 2009).
4.5.2.8 C-KIT
al.,2004; SHAH et al., 2004). A sua utilidade no melanoma metastático foi investigada
em vários ensaios clínicos, os quais registraram uma baixa tolerância global que
necessita da redução ou interrupção da dose (KLUGER et al., 2012).
4.5.2.9 Imunoterapia
A combinação dos inibidores de BRAF e MEK foi testada nos melanomas com
mutação em BRAF. O resultado foi que essa associação bloqueou a via MAPK em
dois pontos de sinalização e pode reduzir a toxicidade cutânea relacionada com a
reativação da via MAPK (FLAHERTY et al., 2012; HUTCHINSON, 2015;
POLKOWSKA et al., 2016). Estudos de fase III mostraram que a associação dos
inibidores de BRAF e MEK, em comparação com a inibição de BRAF com uma única
droga, atrasa o surgimento de resistência e reduz os efeitos tóxicos. O estudo
observou até mesmo a redução da taxa de carcinoma de células escamosas. (LONG
et al., 2014).
A combinação dos inibidores foi aprovada pela Food Drug Admnistration (FDA) em
2014 (dabrafenib e trametinib) e em 2015 (vemurafenib e cobimetinib) para pacientes
com melanoma não operável ou metastático com mutações em BRAF V600 E ou
V600K. A combinação dos inibidores de BRAF e MEK também mostrou um efeito
sinérgico na inibição do crescimento de células melanocíticas mutantes de NRAS
quando há uma maior atividade da MAPK e dependência de proliferação e
sobrevivência nesta via (ATEFI et al., 2015).
5. CONCLUSÃO
contrapartida, essa taxa foi de 64% em pacientes que utilizaram o quimioterápico, que
é um tratamento padrão para os cânceres de uma forma geral. Porém, a durabilidade
foi baixa, toxicidade elevada e efeitos adversos graves, como o desenvolvimento de
carcinoma de células escamosas causados em pacientes que utilizaram o inibidor de
BRAF, vemurafenib, no tratamento para o melanoma.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Abbas, Abul K./ Kumar, Vinay/ Fausto, Nelson – Robbins & Cotran - Patologia -
Bases Patológicas das Doenças - 8ª Ed. 2010. Elsevier / Medicina Nacionais.
Abbasi NR, Shaw HM, Rigel DS, et al. Early diagnosis of cutaneous melanoma:
revisiting the ABCD criteria. JAMA. 2004;292(22):2771–6.
Alexeev V, Yoon K. Distinctive role of the cKit receptor tyrosine kinase signaling in
mammalian melanocytes. J Invest Dermatol. 2006;126(5):1102–10.
Algazi, A.P., C.W. Soon, and A.I. Daud, Treatment Of cutaneous melanoma:
current approaches and future prospects. Cancer Manag Res, 2010. 2: p. 197--‐
211.
Bouchlaka MN, Sckisel GD, Wilkins D, Maverakis E, Monjazeb AM, Fung M, et al.
Mechanical disruption of tumors by iron particles and magnetic field application
results in increased anti-tumor immune responses. PloS One 2012; 7: e48049
Brady MS, Oliveria SA, Christos PJ, et al. Patterns of detection in patients with
cutaneous melanoma. Cancer. 2000;89(2):342–7.
Callahan MK, Postow MA, Wolchok JD. CTLA-4 and PD-1 Pathway Blockade:
Combinations in the Clinic. Frontiers in Oncology . 2014; 4: 385. doi: 10.3389 /
fonc.2014.00385.
Carucci JA, Lefell DJ. Basal cell carcinoma. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI,
Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, editors. Fitzpatrick's Dermatology in General
Medicine, vol. 1. New York: McGraw-Hill; 2008. p. 1036–42.
Cho JH, Kim KM, Kwon M, Kim JH, Lee J. Nilotinib in patients with metastatic
melanoma harboring KIT gene aberration. Investigational new drugs
2012;30:2008-14.
Corrie PG, Basu B, Zaki KA. Targeting angiogenesis in melanoma: prospects for
the future. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(6):367–80.
Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, Cho KH, Aiba
S, Bröcker EB, LeBoit PE, Pinkel D, Bastian BC. Distinct sets of genetic alterations
in melanoma. N Engl J Med. 2005 Nov 17; 353 (20): 2135-47.
Danaee H, Karagas MR, Kelsey KT, Perry AE, Nelson HH. Allelic loss at Drosophila
patched gene is highly prevalent in Basal and squamous cell carcinomas of the
skin. J Invest Dermatol. 2006 May;126(5):1152-8.
Donovan J. Review of the hair follicle origin hypothesis for basal cell carcinoma.
Dermatol Surg. 2009;35(9):1311–23.
Duncan LM. The classification of cutaneous melanoma. Hematol Oncol Clin North
Am. 2009 Jun;23(3):501-13, ix. doi: 10.1016/j.hoc.2009.03.013.
Epstein EH. Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog. Nat Rev Cancer. 2008;
8 (10): 743-54.
Faries, M.B. and S. Ariyan, Current surgical treatment in melanoma. Curr Probl
Cancer, 2011. 35(4): p. 173 – 84
Ferreira CG, Rocha JCC, organizadores. Oncologia molecular. 2a Ed. São Paulo:
Atheneu; 2010.
Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, Hamid O,
Schuchter L, Cebon J, Ibrahim N,Kudchadkar R, Burris HAI, Falchook G, Algazi A,
Lewis K,Long GV, Puzanov I, Lebowitz P, Singh A, Little S, Sun P, Allred A, Ouellet
D, Kim KB, Patel K and Weber J: Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma
with BRAF V600Mutations. N Engl J Med 367: 1694-1703, 2012.
61
Giles MH, Coventry BJ. Isolated limb infusion chemotherapy for melanoma: an
overview of early experience at the Adelaide Melanoma Unit. Cancer Manag Res
2013; 5: 243–249.
Goydos JS, Gorski DH. Vascular endothelial growth fator CmRNA expression
correlates with stage of progression in patients with melanoma. Clin Cancer Res.
2003;9(16 Pt 1): 5962–7.
Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab
(anti-PD-1) in melanoma. The New England journal of medicine 2013;369:134-44.
Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA,Haanen JB, Gonzalez
R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC,Akerley W, van den Eertwegh AJM, Lutzky
J, Lorigan P,Vaubel JM, Linette GP, Hogg D, Ottensmeier CH, Lebbé C, Peschel
C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD, Weber JS, Tian J,Yellin MJ, Nichol GM, Hoos A
and Urba WJ: Improvedsurvival with ipilimumab in patients with metastatic
melanoma. N Engl J Med 363: 711-723, 2010.
Jose Luiz Moller Soares, Daniella Dornelles Rosa, Veronica Ruttkay da Silva Leite,
Alessandro Comaru Pasqualotto. Métodos Diagnósticos: Consulta Rápida. 2ª ed.
Artmed 2012.
Junqueira, L.C / Carneiro, José – Histologia Básica – 12ª Ed. Guanabara Koogan,
2013.
Kim KB, Sosman JA, Fruehauf JP, et al. BEAM: a randomized phase II study
evaluating the activity of bevacizumab in combination with carboplatin plus
paclitaxel in patients with previously untreated advanced melanoma. J Clin Oncol.
2012;30(1):34–41.
Kluger HM, Dudek AZ, McCann C, et al. A phase 2 trial of dasatinib in advanced
melanoma. Cancer 2011;117:2202-8.
Ko JM, Velez NF, Tsao H. Pathways to melanoma. Semin Cutan Med Surg.
2010;29(4):210–7.
Koller KM, Mackley HB, Liu J, Wagner H, Talamo G, Schell TD, Pameijer C, Neves
RI, Anderson B, Kokolus KM, MallonCA and Drabick JJ: Improved survival and
complete responserates in patients with advanced melanoma treated
withconcurrent ipilimumab and radiotherapy versus ipilimumabalone. Cancer Biol
Ther 18: 36-42, 2017.
Luís Fernando Requeijo Tovo; Francisco Aparecido Belfort; José Antônio Sanches
Junior; Sociedade Brasileira de Dermatologia. Melanoma cutâneo primário. Rev.
Assoc. Med. Bras. vol.51 no.1 São Paulo Jan./Feb. 2005.
Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, et al. Revised UK guidelines for the
management of cutaneous melanoma 2010. Br J Dermatol. 2010;163(2):238–56.
McDermott D, Lebbe C, Hodi FS, et al. Durable benefit and the potential for long-
term survival with immunotherapy in advanced melanoma. Cancer treatment
reviews 2014;40:1056-64.
Morton DL, Mozzillo N, Thompson JF, Kelley MC, Faries M, Wagner S, et al. An
international, randomized, doubleblind, phase 3 study of bacillus Calmette-Guerin
(BCG) plus allogeneic melanoma vaccine (MCV) or placebo after complete
resection of melanoma metastatic to regional or distant sites. J Clin Oncol 2007;
25: Abstract 8508.
Nelson Marcos Ferrari Júnior; Helena Muller; Manoel Ribeiro; Marcus Maia; José
Antonio Sanches Júnior. Cutaneous melanoma: descriptive epidemiological study.
São Paulo Med. J. vol.126 no.1 São Paulo Jan. 2008.
Nikolaou, V.A., Et al., Melanoma: New insights and new therapies. J Invest
Dermatol, 2012. 132(3 Pt 2): p. 854 – 63.
Oxenberg J, Kane JM, 3rd. The role of radiation therapy in melanoma. The Surgical
clinics of North America 2014;94:1031-47, viii.
Paek SC, Sober AJ, Tsao H, Mihm MCJ, Johnson AD. Cutaneous melanoma. In:
Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, editors.
Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, vol. 1. New York: McGraw-Hill;
2008. p. 1134-57.
Paraiso KHT, Xiang Y, Rebecca VW, Abel EV, Chen YA, Munko AC, Wood E,
Fedorenko IV, Sondak VK, AndersonARA, Ribas A, Palma MD, Nathanson KL,
Koomen JM,Messina JL and Smalley KSM: PTEN loss confers BRAFinhibitor
resistance to melanoma cells through the suppressionof BIM expression.Cancer
Res 71: 2750-2760, 2011.
Park SS, Dong H, Liu X, Harrington SM, Krco CJ, Grams MP, Mansfield AS,
Furutani KM, Olivier KR and Kwon ED: PD-1 Restrains Radiotherapy-Induced
Abscopal Effect. Cancer Immunol Res 3: 610-619, 2015.
Postow MA, Callahan MK, Barker CA, et al. Immunologic correlates of the abscopal
effect in a patient with melanoma. The New England journal of medicine
2012;366:925-31.
Reed RJ, New concepts in surgical pathology of the skin. In Hartmann W, Kay S,
Reed RJ, editors. Histopatogy. New York: John Wiley & Sons 1976: p 27. .
Ribas A, Kefford R, Marshall MA, et al. Phase III randomized clinical trial comparing
tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced
melanoma. J Clin Oncol 2013;31:616-22.
Ross, M.I and J.E. Gershenwald, Evidence based treatment of early stage
melanoma. J Surg Oncol, 2011. 104(4): p. 341 – 53.
Schwartz JL, Wang TS, Hamilton TA, et al. Thin primary cutaneous melanomas:
associated detection patterns, lesion characteristics, and patient characteristics.
Cancer. 2002;95(7):1562–8.
Sharabi AB, Tran PT, Lim M, Drake CG and Deweese TL: Stereotactic radiation
therapy combined with immunotherapy: augmenting the role of radiation in local
and systemic treatment. Oncol Williston Park N 29: 331-340, 2015
66
Shi, H., Hugo, W., Kong, X., Hong, A., Koya, R. C., Moriceau, G., et al. (2014).
Acquired resistance and clonal evolution in melanoma during BRAF inhibitor
therapy. Cancer Discovery, 4(1), 80–93.
Siroy AE, Boland GM, Milton DR, Roszik J, Frankian S, Malke J2, Haydu L, Prieto
VG, Tetzlaff M, Ivan D, Wang WL, Torres-Cabala C, Curry J, Roy-Chowdhuri S,
Broaddus R, Rashid A, Stewart J, Gershenwald JE, Amaria RN, Patel SP,
Papadopoulos NE, Bedikian A, Hwu WJ, Hwu P, Diab A, Woodman SE, Aldape
KD, Luthra R, Patel KP, Shaw KR, Mills GB, Mendelsohn J, Meric-Bernstam F, Kim
KB4, Routbort MJ, Lazar AJ, Davies MA. Beyond BRAF (V600): clinical mutation
panel testing by next-generation sequencing in advanced melanoma. J Invest
Dermatol. 2015 Feb;135(2):508-515.
Sober AJ, Chuang TY, Duvic M, et al. Guidelines of care for primary cutaneous
melanoma. J Am AcadDermatol. 2001;45(4):579–86.
Ulrike Schick, Joan Kyula, Holly Barker, Radhika Patel, Shane More, Claire
Gregory, Hind Hafsi, Victoria Roulstone, Eric Deutsch, Martin McLaughlin, Kevin
Harrington. Trametinib radiosensitises RAS- and BRAF-mutated melanoma by
perturbing cell cycle and inducing senescence. Radiother Oncol. 2015
Nov;117(2):364-75. doi: 10.1016/j.radonc.2015.06.026. Epub 2015 Jul 8.
Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced
melanoma. The New England journal of medicine 2013;369:122-33.