Universidade Federal de Alagoas - UFAL

Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas – PPGCF

Propriedade Intelectual e Inovação em Ciências Farmacêuticas

Allysson Firmino de França Farias

Carlos Americo Lechuga Puma
Emanuelly Carolyne Marques de Farias Nanes
 Introdução
São oligômeros cíclicos, obtidos a partir da degradação do amido por ação de
uma enzima denominada ciclodextrina-α-glicosiltransferase (CGTase)

As mais importantes CDs apresentando ocorrência natural são as α, β e γ-

CDs, que possuem 6, 7 e 8 monômeros de glicose, respectivamente

Ciclodextrinas As mais importantes usadas em industria farmacéutica como excipientes

hidroxipropilo (HP), metil (Me) y sulfobutil éter (SBE)

Eles foram usados ​principalmente como agentes de complexação de inclusão

para aumentar a solubilidade de drogas em fluidos corporais, para aumentar
sua biodisponibilidade e estabilidade, reduzir os efeitos toxicológicos /
irritantes de agentes ativos, entre outros mais.
 Classificação

Fórmula estrutural plana das três formas de ciclodextrina. Ilustração: Stanisław Skowron / via Wikimedia Commons / CC-BY-SA 3.0
Estrutura
o que será visto nesta revisão?
O objetivo:
 Demonstra-se o avanço no desenvolvimento tecnológico de patentes terapêuticas direcionadas ao
uso do complexo de inclusão de CD e de fármacos analgésicos para maior eficácia no alívio da dor.
Como?
 Bases de dados especializadas como Derwent Innovations Index (Derwent), European Patent Office
(EPO), National Institute of Industrial Property (INPI), United States Patent and Trademark Office
(USPTO) e World Intellectual Property Organization (WIPO)) foram utilizadas para a pesquisa de
patentes. em junho de 2014,
 Utilizando o termo CDs combinado com dor, nocicepção e analgesia.
 Foram incluídos nesta revisão apenas patentes que realizaram estudos in vivo ou in vitro que
demonstraram os benefícios da complexação com CDs. Assim, 18 patentes foram selecionadas, dentre
as quais 7 relataram o uso de β-CD e 11 demonstraram o efeito de seu derivado sintético HP- β -CD na
melhora dos efeitos farmacológicos de diferentes compostos analgésicos.
 β-CicloDextrina
• Preparações farmacêuticas contendo CDs estão disponíveis em todo o mundo.

Forma β

Encapsulamento de fármacos

Baixo valor: 10.000 toneladas por ano, comum

preço médio de ~ US$ 5/kg

Diâmetro de cavidade ideal para hospedar

fármacos com peso molecular entre 200 e 800
g/mol
 β-CicloDextrina 7 patentes

Tabela 1. Formulações farmacêuticas de analgésicos complexados em β-CicloDextrina, suas indicações e

estado de desenvolvimento.
β-CicloDextrina
 β-CicloDextrina - Patentes
Benefícios farmacológicos da complexação de compostos analgésicos em CDs- 1985
 Chiesi e Servadio
Depositaram uma patente (EP 0153998) moléculas β-CD para hospedar piroxicam.

• Os roedores foram tratados por via oral com complexo e submetidos a dois modelos animais:

Contorções abdominais induzidas Edema de pata induzido por

1 2
por fenilquinona carragenina

Melhor efeito farmacológico no piroxicam complexado em comparação ao β-CD livre de

piroxicam.
Estudo de biodisponibilidade com coelhos e cães confirmou maior concentração plasmática de piroxicam para a formulação utilizando β-CD.
 β-CicloDextrina - Patentes
 Chiesi Farmaceutici SpA (1986) Registro de uma nova patente com
piroxicam complexado com β- CD
Novos tipos de
formulação • Essas formulações também foram avaliadas pelo teste de
contorções abdominais induzidas por fenilquinona
Comprimidos

Comprimidos efervescentes
Bolsas
Supositórios
20 mg de AINE em 191,2 mg de β-CD
Produziram uma taxa de absorção mais
rápida
VANTAGEM
BIODISPONIBILIDADE
Aumentando a atividade analgésica e anti-inflamatória e reduzindo os
efeitos colaterais.
 β-CicloDextrina - Patentes
 Zmitek et al. (1995) IBUPROXAM

SUSPENSÕES
Suspensões de ibuproxam complexado
Ibuproxam Ibuproxam isento de β- CD
complexado x (100 mg/kg, per os [p.o.])

 Foram avaliados em estudos pré-clínicos através do teste de contorções induzidas pela FENILBENSOQUINONA.

Complexos de inclusão - Melhores efeitos

A dose efetiva mediana calculada com base na concentração do fármaco, foi 3X menor na
formulação de ibuproxam β- CD do que no ibuproxam sozinho

As formulações de β-CD melhoraram o efeito farmacológico com uma dose reduzida do fármaco
 β-CicloDextrina - Patentes
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS OPIÓIDE MELHORADAS POR SUA ASSOCIAÇÃO EM β- CD
S
 Foram avaliados em estudos pré-clínicos através do teste de contorções induzidas pela FENILBENSOQUINONA.

EP 1174152 Formulação
líquida
Incorporação de L-Tirosil-D-alanil-glicil-N-metilfenilalanil-
glicilisopropilamida em β-CD Comprimidos
Fitas
 Dwivedi et al. transdérmica
com pouco mais de 10 mg/kg do
 Demonstraram os benefícios da complexação no teste tail-flick em ratos
medicamento analgésico.
tratados por via oral ou subcutânea, potencializando o efeito analgésico da
droga pela presença de β-CD na formulação.
 β-CicloDextrina - Patentes
 Quintans-Junior Demonstrou o benefício da complexação de produtos naturais em β-CD

Melhora do efeito analgésico do óleo essencial da folha de Ocimum basilicum complexado com β-CD

Músculo Hiperalgesia Déficits motores

Testado em Solução salina gastrocnêmio difusa bilateral sem lesão
Unilateralmente
roedores ácida (pH 4,0) (modelo animal de longa significativa ou
de fibromialgia), duração tecidual

Hiperalgesia Todas as doses do complexo (25, 50 ou

mecânica
Animais foram Desempenho 100 mg/kg, p.o.) melhoraram
avaliados quanto: motor 27 significativamente o efeito analgésico do
Força muscular dias óleo essencial quando comparados ao seu
uso isolado.
 β-CicloDextrina - Patentes
 Quintans-Junior et al. Depositaram uma nova patente no INPI relatando o benefício do
óleo essencial de Lippia grata com β-CD na dor orofacial.

A melhora nas propriedades analgésicas e anti-inflamatórias do óleo essencial foram confirmadas

através da dor orofacial induzida por diferentes agentes nociceptivos.

Camundongos Óleo essencial da Formalina, Agente indutor da

foram pré- folha de L. grata Doses de 25, 50 ou glutamato ou dor à direita lábio
tratados por via complexado com 100 mg/kg capsaicina (via superior (região
oral β-CD subcutânea) paranasal).

 Os inventores relataram que o óleo essencial complexado com β-CD poderia ser uma formulação potencial para tratar
doenças relacionadas ao SNC, dor e inflamação (aguda ou crônica).
 β-CicloDextrina - Patentes
Metabólitos secundários extraídos de óleos essenciais de Complexados com β-CD para
plantas como monoterpenos melhorar as propriedades
farmacológicas
O (-)-Linalool, com atividade analgésica já descrita, foi complexado com β-CD e testado (25, 50 ou 100
mg/kg, por gavagem) em estudo pré-clínico em protocolos de hiperalgesia mecânica instalados pela injeção
de solução salina dupla (pH 4,0) no músculo gastrocnêmio.

O perfil analgésico do (-)-linalol complexado com β-CD foi melhor quando comparado ao () linalol sozinho, mostrando
o benefício do uso do CD como molécula hospedeira.
Os inventores relatam que este invento pode ser uma formulação utilizada para o tratamento de condições dolorosas
crônicas, como a fibromialgia.
 Hidroxipropil- β-CicloDextrina

β-ciclodextrina Encapsulamento de fármacos β-CicloDextrina

Encapsulamento de fármacos

Solubilidade aquosa relativamente

fraca
Contraindicação para administração
parentérica
 Hidroxipropil- β-CicloDextrina

β-ciclodextrina Encapsulamento de fármacos

Solubilidade aquosa notavelmente
melhorada e perfis toxicológicos
mais baixos em comparação com
seus CDs originais.

Desenvolvimento de formulações
para uso oral e aplicação
parenteral.

Loftsson T, Ducheˆne D. Cyclodextrins and their pharmaceutical applications. Int J Pharm 2007;329:1-11
 Hidroxipropil- β-CicloDextrina 11 patentes

Tabela 2. Formulações farmacêuticas de analgésicos complexados em Hidroxipropil- β-CicloDextrina, suas

indicações e estado de desenvolvimento.
 Hidroxipropil- β-CicloDextrina (HPb-CD) -
Patentes
 Cohen e Dubois
Sachês de 50 mg de Comprimidos de 100mg de
x
medicamento complexado ácido tiaprofênico

HPb-CD
12 voluntários tratados por via oral, em um
estudo randomizado em estudo clínico (Fase I)
ácido
tiaprofênico

Picos plasmáticos mais altos de ácido tiaprofênico complexado à

formulação com menos tempo para atingir maior concentração,
observando a otimização do tratamento com HPb-CD
Sachês de 50 mg de
medicamento complexado
Cohen G, Dubois J-L. Neue komplexe der tiaprofensa¨ure oder ihrer unl€oslichen oder zum teil l€oslichen ester mit den cyclodextrinen oder ihren derivaten. EP
0449722, 1991
 Hidroxipropil- β-CicloDextrina (HPb-CD) -
Patentes
Yaksh Avaliou a atividade farmacológica em cães no
protocolo de nocicepção térmica (contração da
pele), que confirmou o efeito prolongado da
Morfina complexação

Sufentanil A melhor maneira de usar os medicamentos pela

HPb-CD (400 µg/ml) com
via intratecal ocorre a partir da forma complexada
Alfentanil HP-b-CD 2%
em vez da formulação livre

Aumento da potência das drogas

Lofentanil
otimizando a duração do efeito no controle da dor

Univ California. Cyclodextrin complexes for neuraxial administration of drugs. WO 02256; 1992
 Hidroxipropil- β-CicloDextrina (HPb-CD) -
Patentes
 Borgbjerg

Morfina 0,02%
Dissolvidos em água e administrados por via
Morfina 0,2% (HPb-CD) intramuscular ou subcutânea em coelhos

Morfina 2%
Desenvolveu um tratamento sistêmico para
controle da dor com maior duração das ações
analgésicas

Borgbjerg FM. The use of 2-hydroxypropyl-b-cyclodextrin (cdex) for preparing an opioid analgesic preparation for intramuscular or
subcutaneous administration. WO 95/05197; 1995
 Hidroxipropil- β-CicloDextrina (HPb-CD) -
Patentes
Kim
1-(4-t-butilbenzil)-3-(3-fluoro4-
(HPb-CD)
metanossulfonilaminobenzil)tioureias

Comprimido Um estudo pré-clínico foi realizado com ratos

tratados com 10 mg/kg/p.o. de analgésicos
Formulação líquida
complexados com HP-b-CD, contendo ou não o
Formulação de
fármaco
injeção
Gel transdérmico

Adição de HP-b-CD aumentou a biodisponibilidade da

Droga em cerca de três vezes

Amorepacific Corp. Composition pharmaceutique contenant un derive de thiouree et presentant une solubilite et une biodisponibilite
ameliorees. WO 2005/040106; 2003
 Hidroxipropil- β-CicloDextrina (HPb-CD) -
Patentes
 Milano  Wright
Diclofenaco sódico (HPb-CD) Diclofenaco sódico (HPb-CD)

• 336 pacientes
75 mg de AINE complexado foi
administrado a humanos por • Concentração de 3,75, 9,4, 18,75, 37,5 ou 75
injeção subcutânea ou mg) por via intravenosa única administração
intramuscular de 2 ml de injeção em bolus

Alta concentração de O complexo melhorou a solubilidade e

diclofenaco sódio no estabilidade do AINE e o aumento da eficácia
plasma após 16h de dos efeitos analgésicos desta droga
administração

Altergon SA. Injectable pharmaceutical compositions comprising sodium diclofenac, beta- Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulations of low dose diclofenac and beta-
cyclodextrin and a polysorbate. EP1609481; 2005 cyclodextrin. MX2008012495; 2009
 Opinião de um 'expert
Busca de patentes

33 patentes que
não demonstraram Ao final, 18
patentes sobre o excluídas 84
a eficácia da patentes relatando
uso de CD em patentes escritas
complexação por os benefícios da
formulações As patentes em idiomas
442 139 protocolos pré- complexação de
farmacêuticas, o duplicadas foram diferentes do
patentes patentes clínicos ou clínicos analgésicos com
desenvolvimento excluídas inglês, espanhol ou
e 4 patentes que CD, β-CD (7
de medicamentos português.
não estavam patentes) e HP-β-
analgésicos
disponíveis CD (11 patentes)

Preparações de CD em > 35 fármacos disponíveis comercialmente e a forma β é a mais

utilizada em ~54,8%
comercializadas em todo o
mundo

Kurkov y Loftsson
 Opinião de um 'expert

• comprimidos e cápsulas
as formas
farmacêuticas formulações parenterais contendo derivados
sólidas
hidrofílicos de CD, como 2-HP- β -CD, são cada
vez mais utilizadas em estudos de novos
compostos farmacologicamente ativos, por
• solução do fármaco serem isentos de toxicidade, ao contrário de
complexado, que foi testada formulações de solventes orgânicos e
A apresentação
líquida
por via oral e parenteral surfactantes. No entanto, devido à
nefrotoxicidade da β -CD, ela não pode ser
utilizada em formulações parenterais
 Opinião de um 'expert
Os CDs são uma alternativa interessante para melhorar a resposta terapêutica aos analgésicos e a adesão ao
tratamento da dor, pois esses excipientes podem melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade de fármacos
pouco solúveis, utilizando CDs hidrofílicos como HP-β-CD, ou ainda prolongando ou modificando a liberação
do fármaco através de CDs hidrofóbicas.*

A eficácia de encapsulamento de estudos pré-clínicos de dor aguda e

agentes analgésicos em β-CD ou HP-β- crônica, como fibromialgia ou dor
CD oncológica

Apenas formulações de HP-β-CD foram

estudar parâmetros farmacocinéticos e
administradas a humanos em ensaios
efeitos farmacológicos
clínicos de Fase I, Fase II e Fase III.

*Khan NA, Durakshan M. Cyclodextrin: an overview. Int J Bioassays

 Opinião de um 'expert

• AINE (53,3 %) A base do tratamento da dor crônica e

complexos • Analgésicos opioides (20,0 %). aguda por um longo tempo
de inclusão

Nesta revisão, encontramos uma família patente de

• piroxicam (Brexin), meloxicam
diclofenaco sódico (DylojectTM), que foi avaliada
(Mobitil), ácido tiaprofénico em ensaios clínicos de Fase I, II e III e a
comércio (Surgamyl) y nimesulida complexação deste AINE em HP-b-CD aumentou a
global (Nimedex) meia-vida plasmática, reduziu os efeitos colaterais
efeitos e melhoraram sua eficácia farmacológica.
O diclofenaco sódico administrado por via oral e parenteral
tem toxicidade significativa, efeitos adversos
cardiovasculares, renais e hepáticos, desconforto
gastrointestinal e alergias.
 Opinião de um 'expert
compuestos puros representan agentes
• aceite esencial (13,3 %) analgésicos interesantes para el
los compuestos y los monoterpenos (6,6 desarrollo de nuevas opciones
obtenidos de %)
forma natural
terapéuticas para el control del dolor*
(20,0 %)

O pequeno número de patentes

mostra que este ainda é um
o uso de CD na formulação de
campo de pesquisa muito amplo
analgésicos é uma alternativa
a ser explorado, com grandes
pode finalmente ser concluído interessante para os constantes
perspectivas de proporcionar
problemas relacionados ao mau
um tratamento mais eficaz e
manejo da dor.
seguro aos pacientes com
síndromes dolorosas

Guimara˜es AG, Serafini MR, Quintans-Junior LJ. Terpenes and derivatives as a new perspective for pain treatment: a patent review. Expert Opin Ther Pat 2014;24:243-65
Quintans JSS, Antoniolli AR, Almeida JRGS, et al. Natural products evaluated in neuropathic pain models – a systematic review. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014;114(6):442-
Declaração de interesse
Os autores foram apoiados por bolsas da FAPITEC-SE/Brasil e
CNPq/Brasil.

Os autores agradecem a Abílio Borghi pela revisão gramatical do

manuscrito.

Os autores não têm outras afiliações relevantes ou envolvimento

financeiro com qualquer organização ou entidade com interesse
financeiro ou conflito financeiro com o assunto ou materiais discutidos
no manuscrito além dos divulgados.
Muito Obrigado