Disciplina GenticaHumana

Profa. Luciana Rodrigues

GENTICA HUMANA

A gentica uma especialidade que lida com diagnstico, o tratamento e o controle dos distrbios hereditrios.

reas da gentica Citogentica estudo dos cromossomos; Gentica molecular e bioqumica estudo da estrutura e funo de genes indivduais; Genmica estudo do genoma, sua organizao e funcionamento; Gentica de populaes estudo da variao gentica nas populaes humanas e fatores que determinam frequncias allicas;

Gentica do desenvolvimento desenvolvimento;

estudo

do

controle

gentico

do

Gentica clnica aplicao da gentica ao diagnstico e aos cuidados do paciente.

HISTRIA DA GENTICA
Gregor Mendel:

Era um monge austraco considerado o pai da gentica;

Descreveu os princpios da hereditariedade em 1865; Seus relatos passaram despercebidos na literatura cientfica durante 35 anos; As Leis de Mendel originaram-se de experincias com ervilhas, nas quais ele cruzou linhagens puras diferindo em uma ou mais caractersticas bem definidas e acompanhou a prognie dos cruzamentos durante pelo menos duas geraes.

HISTRIA DA GENTICA
Charles Darwin:
Formulou a teoria da evoluo que enfatizava a natureza hereditria da variabilidade entre membros de uma espcie como importante fator da evoluo (1859).

Francis Galton: Realizou estudos familiais (concentrando-se nos gmeos) para entender a influncia da hereditariedade nas vrias caractersticas humanas.

HISTRIA DA GENTICA

Projeto Genoma Humano iniciou-se em 1991; Almejava sequenciar o genoma humano at 2005;

No entanto, no final de 2000 a sequncia j estava praticamente completa por um laboratrio particular nos EUA (CELERA); E em janeiro de 2001 foi publicada a sequncia completa nas revistas Nature e Science pelo grupo coordenado pelo pesquisador Francis Collins no NIH (National Institutes of Health); Dado mais importante: dos 80 mil genes que se pensava existir foram descobertos apenas 30 mil.

TIPOS DE DOENAS GENTICAS

DOENAS MONOGNICAS Causadas por um nico gene alterado; A mutao pode estar presente em apenas um cromossomo de um par (com um alelo normal no cromossomo homlogo ) ou nos dois cromossomos do par; Em geral a maioria dos distrbios monognicos exibem padres de heredogramas bvios e caractersticos;

So classificadas de acordo com a maneira pela qual so herdadas:

Autossmica Dominante Autossmica Recessiva Ligadas ao Cromossomo X

DOENAS CROMOSSMICAS Excesso ou ausncia de genes contidos em cromossomos inteiros ou segmentos; Contribui com cerca de metade de todos os abortos espontneos de primeiro trimestre; Exemplo: Presena de uma cpia extra do cromossomo 21 resulta na sndrome de Down.

47,XY,+21

Doenas multifatoriais Resulta da combinao de causas genticas e ambientais. Exemplo: Lbio Leporino com ou sem Fenda Palatina, Diabetes, Cncer.

Doenas Mitocondriais Um nmero relativamente pequeno de doenas que ocorrem exclusivamente pelo DNA mitocondrial ou em combinao com o DNA genmico.

IMPACTO DAS DOENAS GENTICAS

H menos de um sculo atrs: Doenas de um no gentica (desnutrio, contagiosas) causavam a H menos de causa sculo atrs: maioria das mortes em crianas. Durante o ltimo sculo: Doenas melhoria nas no gentica (desnutrio, contagiosas) Houve de causa condies de sade pblica e as doenas genticas tem sido responsveis por uma maior a maioria das mortes em crianas. proporo de mortes em crianas nos pases desenvolvidos.

causavam

Durante o ltimo sculo: Houve melhoria nas condies de sade pblica e as doenas genticas tem sido responsveis por uma maior proporo de mortes em crianas nos pases desenvolvidos.

IMPACTO DAS DOENAS GENTICAS

Quanto mais desenvolvido o pas e maiores as condies de sade pblica menor o nmero de mortes por desnutrio e doenas infecciosas e as causas genticas assumem uma taxa proporcionalmente mais importante, alm de serem responsveis por um maior nmero de internaes hospitalares.

INDICAES PARA ENCAMINHAMENTO GENTICO 1. Avaliao de pessoa com deficincia intelectual . Atraso de desenvolvimento. 2. Avaliao de pessoa com malformao nica ou mltipla; dvida sobre sndrome dismrfica. 3. Avaliao de possvel doena metablica herdada.

4. Possvel distrbio monognico.

5. Alteraes cromossmicas, incluindo rearranjos balanceados.

6. Casais com histria de abortos recorrentes.

7. Consanguinidade em um casal. 8. Consulta sobre teratgeno. 9. Consulta pr-concepcional e consulta sobre fator de risco, incluindo idade materna avanada e outras indicaes potenciais para diagnstico pr-natal.

Princpios de Dismorfologia
Malformao defeito morfolgico primrio de um rgo ou parte do corpo resultante de um processo de desenvolvimento anormal (exemplo: fenda labial, polidactilia).

Displasia defeito envolvendo a organizao anormal de clulas em um tecido (exemplo: displasia esqueltica).

Sequncia defeito primrio com suas mudanas estruturais secundrias (exemplo sequncia de Pierre Robin, defeito primrio no desenvolvimento mandibular produz uma mandbula pequena, glossoptose e palato fendido).

Sndrome conjunto de malformaes primrias mltiplas devidas a uma etiologia (exemplo: trissomia do 13)

Deformao alterao na forma, ou posio, de uma parte do corpo normalmente formada por foras mecnicas. Em geral ocorre no perodo fetal, no na embriognese (exemplo: oligodrmnio lquido amnitico reduzido).

Disrupo Defeito morfolgico de um rgo, parte de um rgo resultante de uma pertubao extrnseca, ou interferncia, em um processo de desenvolvimento normal. (exemplo: defeito secundrio de um membro resultante de um evento vascular)

HEREDOGRAMA

DEFINIES Alelo sequncias de DNA que um gene ocupa num locus. Locus posio ocupada por um gene em um cromossomo. Alelo normal ou selvagem alelo que prevalece, presente na maioria das pessoas. Alelos mutados/ mutao apresentam uma mudana na sequncia do DNA.

Polimorfismo quando os alelos mutados so comuns na populao.

Gentipo conjunto de alelos que constitui a composio gentica.

Fentipo caractersticas observveis de um indivduo (morfolgica, clnica).

Homozigoto quando uma pessoa tem um par de alelos idnticos (AA, aa).
Heterozigoto - quando os alelos so diferentes, portador (Aa).

Mutao termo usado para:

indicar uma nova nova mutao gentica que antes no era conhecida em uma famlia; Indicar um alelo causador de doena.

HEREDOGRAMA

Para estabelecer o padro de transmisso, a primeira etapa obter informaes sobre a histria familiar do paciente e resumir na forma de um heredograma. Heredograma uma representao grfica de uma rvore genealgica, usando smbolos padro.
Probando membro afetado da famlia por meio do qual a famlia avaliada. Consulente pessoa que procura o geneticista para uma avaliao.

Prole irmos e irms de uma famlia. Parentesco quando todos os membros das famlias so includos. Consanguneos casal que tm um ou mais ancestral em comum. Isolado - quando s h um membro afetado na famlia.

Espordico distrbio causado por uma nova mutao no propsito.

Os padres apresentados pelos distrbios nos heredogramas dependem de 2 fatores:

1) O local cromossmico, que pode ser autossmico (situado em um cromossomo autossomo) ou ligado ao X (situado no cromossomo X).

2) Se o fentipo dominante (quando apenas um cromossomo de um par carrega o alelo mutado), recessivo (quando ambos os cromossomos do par carregam o alelo mutado).

Padres bsicos de herana:

DOMINANTE AUTOSSMICO Autossmico dominante RECESSIVO Autossmico recessivo

LIGADO AO X

Dominante ligado ao X

Recessivo ligado ao X

Carter DOMINANTE
Carter que se expressa mesmo quando apenas um cromossomo de um par possui o alelo variante. Carter RECESSIVO Carter que se expressa na ausncia do alelo dominante.

Homozigoto: alelos iguais

Heterozigoto: alelos diferentes

GENTIPO Constituio gnica de um indivduo.

15q21.2

FENTIPO

Carter, trao, ou conjunto de caracteres que podem ser observados

Resultam da interao entre a ao dos genes e o ambiente

1
I

1 II

II

III

IV

II

III

II

III

IV

EXERCCIOS PROBLEMA I Roberto possui braquidactilia. o primeiro filho de uma irmandade de 5 indivduos. Os 2 e 5 irmos so mulheres normais; o 3 irmo um homem normal e o 4 uma mulher tambm afetada. O pai de Roberto afetado pela mesma anomalia e possui 3 irmos; a irm mais velha normal, o 2 indivduo da irmandade o pai de Roberto, enquanto que o 3 e 4 indivduos so respectivamente homem e mulher portadores de braquidactilia. O av paterno de Roberto normal enquanto que a av tambm braquidactlica. Essa senhora possui 3 irmos mais jovens, sendo o primeiro um homem normal e os dois mais novos, mulheres normais. O indivduo II-1 na genealogia de Roberto teve 2 filhos homens normais e um abortamento espontneo.

1. Construa a genealogia de Roberto, indicando as geraes, o nmero de cada indivduo e o propsito.

PROBLEMA II Marcelo foi atendido no ambulatrio de gentica clnica e aconselhamento gentico para investigao diagnstica por apresentar: face com fenda palpebral com inclinao para baixo, hipoplasia da regio malar, retrognatia acentuada(mandbula para trs), orelhas muito pequenas e totalmente alteradas na sua forma e ausncia de conduto auditivo externo bilateralmente. Marcelo o segundo filho de uma irmandade de 3 irmos, sendo o mais velho do sexo masculino e o terceiro do sexo feminino. A me de Marcelo normal e seu pai apresenta ao exame hipoplasia malar, com discreta assimetria da face e retrognatia com orelhas normais e conduto auditivo externo presente bilateralmente. Os avs maternos de Marcelo so normais. O av paterno normal e a av paterna apresenta orelha pequena direita com discreta hipoplasia malar.

1. Monte a genealogia da famlia, especificando os afetados

HERANA AUTOSSMICA DOMINANTE

Cada pessoa afetada em um heredograma tem um genitor afetado, que tambm tem um genitor afetado; O alelo A o mutado e o alelo a o normal; As reprodues que geram filhos com uma doena autossmica dominante so, em geral, entre um heterozigoto para a mutao (Aa) e um homozigoto para o alelo normal (aa). Resultado da reproduo Aa x aa
Genitor Normal a A Genitor Afetado a Aa afetado aa - normal aa a Aa afetado aa - normal

Aa

Cada filho desta reproduo tem: 50% de chance de receber o alelo anormal A do genitor afetado e, portanto, ser afetado Aa; 50% de chance de receber o alelo normal a e, portanto, no ser afetado aa;

O genitor no-afetado pode transmitir apenas o alelo a normal para cada filho.

CADA GESTAO UM EVENTO INDEPENDENTE, NO GOVERNADO PELO RESULTADO DAS GESTAES ANTERIORES.

HOMOZIGOTOS PARA CARACTERSTICAS AUTOSSMICAS DOMINANTES

Os genitores de um homozigoto podem ser:

Aa x Aa AA x Aa AA x AA Genitor Afetado A A Genitor Afetado Aa a AA Homozigoto afetado Aa - Afetado Aa a Aa afetado aa - normal

Clinicamente, a distino entre heterozigotos afetados e homozigotos pode ser feita porque os distrbios autossmicos dominantes em geral so muito mais graves nos homozigotos

CARACTERSTICAS DA HERANA AUTOSSMICA DOMINANTE

1. 2. 3.

O fentipo em geral aparece em todas as geraes. Os afetados possuem pai ou me afetados. Qualquer filho de um genitor afetado tem um risco de 50% de herdar a caracterstica. Homens e mulheres tm igual probabilidade de transmitir o fentipo para seus filhos de ambos os sexos. Irmos ou filhos normais de afetados em geral no transmitem a doena para seus descendentes.

4.

5.

Heredograma - Herana Autossmica Dominante

II

III

IV

MUTAO NOVA

Mutao que aparece pela primeira vez na famlia

Muitas condies genticas segregam-se nitidamente nas famlias, ou seja, o fentipo anormal pode ser claramente diferente do normal;

Alguns distrbios tm uma expresso extremamente varivel no quadro clnico (gravidade) ou idade de incio, ou ambos;

Estas diferenas de expresso podem levar a dificuldades de diagnstico e interpretao de heredogramas.

Modos pelos quais as diferenas de expresso podem ocorrer:

PENETRNCIA
a probabilidade de que um gene tenha qualquer expresso fenotpica.

Quando a frequncia de expresso de um fentipo menos que 100% (pessoas que tem o gentipo apropriado mas no o expressam).

EXPRESSIVIDADE a gravidade da expresso do fentipo. Quando a gravidade da doena difere nas pessoas que tm o mesmo gentipo, o fentipo dito como tendo expressividade varivel.

PLEIOTROPIA:
Ocorre quando um nico gene ou par de genes anormais produz efeitos diversos em vrios rgos ou aparelhos. Sndrome de Marfan ESQUELETO CORAO GLOBO OCULAR

Herana Autossmica Dominante 15q21.2

Distrbio do tecido conjuntivo que resulta de mutaes no fibrilina 1 (FBN1)

Aumento da estatura Aracnodactilia com articulaes frouxas Luxao do cristalino Dilatao da aorta

Quando a fibrilina est deficiente os ligamentos e as artrias tornam-se flcidos. A flacidez nos ligamentos articulares leva a hipermobilidade articular e a uma perda na conteno do crescimento dos ossos. Desta forma, eles crescem demais e deformam-se. Por sua vez, o ligamento de sustentao do cristalino frgil leva mobilidade da lente (subluxao) podendo at se romper (luxao).

No corao, o sangue que sai com muita fora a cada batimento cardaco ejetado diretamente na aorta e esta vai se dilatando e pode at chegar a romper.

Acondroplasia 4p16.3
Distrbio esqueltico.
Mutao no gene receptor do fator de crescimento fibroblstico 3 (FGFR3 )

A maioria dos acondroplsicos tm inteligncia normal.

Um casamento entre duas pessoas heterozitogas acondroplsicas pode resultar em um filho homozigoto . Os pacientes acondroplsicos homozigotos so afetados com muito mais gravidade que os heterozigotos e comum que no sobrevivam.

Osteognese Imperfeita Distrbio do colgeno (d consistncia e resistncia, principalmente ao osso, mas tambm pele, veias) que predispe fratura fcil dos ossos e deformidade esqueltica.

Variaes clnicas: desde a forma letal perinatal at apenas um leve aumento na frequncia de fraturas.

Neurofibromatose
Gene NF1 em 17q11.2 Afeta sistema nervoso perifrico. Manchas caf-com-leite. Caracterizado por numerosos neurofibromas.

Alguns casos podem resultar de mutao nova, e no de uma herdada.

EXERCCIOS PROBLEMA I Roberto possui braquidactilia. o primeiro filho de uma irmandade de 5 indivduos. Os 2 e 5 irmos so mulheres normais; o 3 irmo um homem normal e o 4 uma mulher tambm afetada. O pai de Roberto afetado pela mesma anomalia e possui 3 irmos; a irm mais velha normal, o 2 indivduo da irmandade o pai de Roberto, enquanto que o 3 e 4 indivduos so respectivamente homem e mulher portadores de braquidactilia. O av paterno de Roberto normal enquanto que a av tambm braquidactlica. Essa senhora possui 3 irmos mais jovens, sendo o primeiro um homem normal e os dois mais novos, mulheres normais. O indivduo II-1 na genealogia de Roberto teve 2 filhos homens normais e um abortamento espontneo.

1. Construa a genealogia de Roberto, indicando as geraes, o nmero de cada indivduo e o propsito. 2. Qual o tipo de herana? Cite os critrios utilizados. 3. Especifique o gentipo dos indivduos. 4. A av paterna de Roberto, que braquidactlica refere que seus pais eram normais. Nesse caso, como deve ter surgido a doena na famlia?

Problema II A Osteognese Imperfeita caracteriza-se por fragilidade ssea e esclertica azul. Muitos dos afetados manifestam apenas esclertica azul, sendo normais quanto inteligncia e s outras caractersticas da sndrome. O nanismo e as malformaes esquelticas aparecem nos indivduos que apresentam fragilidade ssea. As genealogias A e B abaixo referem-se a famlias onde h vrios indivduos afetados. Os smbolos escuros indicam que o indivduo possui as trs caractersticas. Pergunta-se: a) Numere as geraes e os indivduos. b) Qual o tipo de herana nessas famlias? Justifique. possvel concluir-se sobre o tipo de herana examinando-se apenas uma genealogia? c)Como se explica o fato de alguns indivduos apresentarem as trs caractersticas da sndrome e outros apenas esclertica azul? Os indivduos II-4 e III-9 da genealogia B so sadios apesar de possurem um ascendente e um descendente afetado. Como se explica tal fenmeno?

Genealogia A

Genealogia B

Herana Autossmica Recessiva

Ocorre somente em homozigotos. Uma cpia normal do gene capaz de compensar o alelo mutado. Trs combinaes podem levar a uma prole homozigota mutada. Portador X Portador Portador A A Portador a AA Aa Aa a Aa aa

Aa

Portador X Afetado
Afetado a A Portador Aa a Aa aa aa a Aa aa

Afetado X Afetado Afetado a aa a

a
Afetado aa a

aa
aa

aa
aa

Consanguinidade

A possibilidade de que ambos os genitores sejam portadores de um alelo mutado para o mesmo locus aumentada se esses genitores apresentarem parentesco e tiverem um ancestral em comum.

Endogamia

Indivduos de uma pequena populao tendem a escolher seus parceiros na prpria populao por razes culturais, geogrficas ou religiosas.
Os genitores podem se considerar no aparentados, mas, ainda sim, podero possuir ancestralidade em comum.

II Aa Aa

III

2
aa

Aa

Aa

pai me

A AA Aa

a Aa aa

A a

A_

aa

A_

A_

Caractersticas da Herana Autossmica Recessiva

O fentipo autossmico recessivo s observado nos irmos do probando, no nos genitores, descendentes ou outros parentes.
Homens e mulheres tm a mesma probabilidade de serem afetados. Os pais dos indivduos afetados, em geral, so portadores assintomticos (heterozigotos). A taxa de casais consanguneos entre os genitores de afetados elevada. O risco de recorrncia para cada irmo do probando de 1 em 4.

Hemocromatose (mutao HFE) 6p21.3

(Autossmica Recessiva)

Caractersticas fenotpicas:

Idade de incio: 40 a 60 anos nos homens; aps a menopausa nas mulheres. Fadiga, impotncia, diabetes, cirrose, cardiopatia. Ferritina srica elevada. Doena de sobrecarga de ferro.

Fibrose Cstica Mutao no gene CFRT (F508) deleo de uma fenilalanina Idade de incio: neonatal vida adulta; Doena pulmonar progressiva; Azospermia obstrutiva; Concentrao elevada de cloreto no suor.

O CFRT um canal de cloreto, mantm a hidratao das secrees dentro dos ductos e vias areas atravs do transporte de cloreto e inibio da captao de sdio. Pode afetar rgos, principalmente os que secretam muco, como trato respiratrio, pncreas, genitlia masculina, intestino e glndulas sudorparas. As secrees desidratadas e viscosas nos pulmes interferem na funo mucociliar, proporcionando um meio de crescimento para organismos patognicos e obstruem o fluxo de ar.

Xeroderma pigmentoso 9q34 (defeito no reparo de exciso do DNA) Sensibilidade luz ultravioleta. Cncer de pele. Disfuno neurolgica.

mos de uma paciente de 17 anos de idade

Heterogeneidade gentica Heterogeneidade Allica Em um locus pode haver algumas ou muitas mutaes.

Diferentes mutaes (alelos diferentes) no mesmo locus da doena.

Exemplo: 1.000 diferentes mutaes foram encontradas no gene CFTR (fibrose cstica). A heterogeneidade pode explicar a variabilidade entre pacientes portadores da mesma doena. Heterogeneidade de Locus Mutaes em loci diferentes. Um fentipo de uma doena pode ser causado por mutaes em diferentes loci em diferentes famlias.

PROBLEMA I Indivduos com Sndrome de Pendred apresentam bcio (aumento da tireide) e surdez. A surdez congnita e o bcio aparece em geral na segunda infncia. O tipo de herana seguido representado nas 2 genealogias abaixo:

Pergunta-se: 1. Qual o tipo de herana? Justifique. 2. Considerando a genealogia B, qual os gentipos do casal III-6 e III-7 e qual o prognstico para o prximo filho? 3. Qual a chance de IV-3 ser heterozigoto? (Genealogia B).

PROBLEMA II Marcelo e Paula tm dois filhos. O primeiro filho, do sexo masculino normal. A segunda filha, do sexo feminino, portadora de Fenilcetonria. O pai de Marcelo irmo do pai de Paula. Marcelo tem dois irmos mais velhos, ambos do sexo masculino, sendo que o mais velho solteiro e o segundo tem duas filhas, e sua esposa teve uma perda gestacional precoce na terceira gravidez. Paula tem uma irm mais nova, solteira e normal. Pergunta-se: 1. Construa o heredograma da famlia. 2. Baseado no heredograma, qual o provvel padro de herana da Fenilcetonria? 3. Qual o risco de Paula e Marcelo terem outro filho afetado?

HERANA LIGADA AO X

Genes ligados ao X
Mulheres
H

Homens
Homozigota
H

X X
H h

XX

Heterozigota

XY XY

Hemizigoto

Os cromossomos X e Y so responsveis pela determinao do sexo. Homens possuem somente um cromossomo X, enquanto as mulheres possuem dois.

S existem 2 gentipos possveis em homens e 3 em mulheres com respeito a um alelo mutado em um locus ligado ao X.

Gentipo

Fentipos

Homens

Hemizigotos XH Hemizigoto Xh Homozigoto XHXH Heterozigoto XHXh Homozigoto XhXh

No afetados Afetados No afetadas Heterozigotas Afetadas

Mulheres

Inativao do cromossomo X A inativao do cromossomo X um processo normal ; O cromossomo X, em grande parte, inativado nas clulas somticas nas mulheres normais. Igualando a expresso da maioria dos genes ligados ao X em ambos os sexos. O mecanismo pelo qual essa compensao da dose obtida pode ser explicada pelo princpio da inativao do X, chamada Hipstese de Lyon.

Hiptese de Lyon
1- Nas clulas somticas femininas apenas 1 cromossomo X ativo. O segundo inativo e surge nas clulas interfsicas como cromatina sexual ou corpsculo de Barr.

2 A inativao do X ocorre cedo na vida embrionria, comeando logo aps a fertilizao. 3 Em qualquer clula somtica feminina o X inativo pode ser materno ou paterno. A determinao da inativao aleatria e permanente.

Cromossomos Sexuais e o Corpsculo de Barr

Fentipo Sexual

Caritipo

Cromatina X

Homem

Mulher

46,XY; 47,XYY 47,XXY; 48,XXYY 48,XXXY; 49,XXXYY 49,XXXXY 45,X 46,XX 47,XXX 48,XXXX 49,XXXXX

0 1 2 3 0 1 2 3 4

Cromatina Sexual ou Corpsculo de Barr

46,XX

47,XXX

49,XXXXY

45,X ou 46,XY

Inativao do Cromossomo X
Uma ampla anlise de expresso de mais de 250 genes ligados ao X demonstra que 10-15% dos genes escapam da inativao e expressam-se tanto pelo cromossomo X ativo como pelo X inativo.

O centro de inativao do X foi mapeado em Xq proximal, na banda Xq13. Ele contm um gene incomum, o XIST, que parece ser regulador para a inativao do X e expresso apenas pelo alelo no X inativo.
Embora a inativao do X seja aleatria, quando h uma alterao estrutural no cromossomo X ele sempre inativo (inativao preferencial do X anormal).

Inativao do Cromossomo X Outros genes que escapam da inativao so os situados na regio pseudoautossmica, nos segmentos distais dos braos longo e curto do cromossomo X, onde existem seqncias correspondentes ao cromossomo Y, por meio das quais X e Y se pareiam na meiose e trocam material por crossing-over.

Herana Ligada ao Cromossomo X Recessiva (HLXR)

Uma mutao ligada ao cromossomo X tipicamente expressa no fentipo de todos os homens que a receberam, mas somente nas mulheres que so homozigotas para a mutao.

Consequentemente, os distrbios recessivos ligados ao X geralmente esto restritos aos homens e raramente so observados entre as mulheres.

Herana Ligada ao X Recessiva (HLXR)

Homem normal XH XH Mulher portadora Xh XHXH normal XhXH portadora XHY Y XHY normal XhY afetado

XH Xh
XHY

XHXh

filhas normais e portadoras filhos normais e afetados XhY XHY XHXh XHXH

Herana Ligada ao X Recessiva (HLXR)

Homem afetado Xh XH Mulher normal XH X HX h portadora X HX h portadora Xh Y Y XHY normal XHY normal

XH XH
XhY XHXH

Todas as filhas portadoras Todos os filhos normais XHY

XHXh

Herana Ligada ao X Recessiva (HLXR)

Homem afetado Xh XH Mulher portadora Xh XHXh portadora XhXh afetada XhY Y XHY normal XhY afetado

XHXh

das filhas portadoras e afetadas dos filhos normais e afetados

Caractersticas da Herana LXR

A incidncia das caractersticas mais alta nos homens do que nas mulheres. As mulheres heterozigotas em geral no so afetadas, mas algumas podem expressar manifestaes leves, de acordo com a inativao do X. O gene responsvel pela condio transmitido por um homem afetado para todas as suas filhas. Qualquer filho de suas filhas tem um risco de 50% de herd-lo. O gene em geral nunca transmitido diretamente do pai para o filho, mas transmitido por um homem afetado para todas as suas filhas.

O gene pode ser transmitido por uma srie de mulheres portadoras. Os homens afetados so relacionados atravs das mulheres.

Hemofilia O sangue no consegue coagular normalmente devido a uma deficincia do fator VIII, uma protena da cascata de coagulao. Se um hemoflico se unir a uma mulher normal: Todos os filhos recebero os cromossomo Y de seu pai e um X materno, no sendo afetados, mas todas as filhas recebero o cromossomo X paterno com o alelo para a hemofilia e sero portadoras. Homem afetado Xh XH Mulher normal X H XH XH XHXh portadora XHXh portadora XhY Y XHY normal XHY normal

Distrofia Muscular de Duchenne

Miopatia progressiva resultando em degenerao e fraqueza muscular. Ao cinco anos de idade, a maior parte dos pacientes utiliza a manobra de Gowers e tem uma hipertrofia da panturrilha (aumento devido substituio do msculo por tecido adiposo e conjuntivo.

Caractersticas da Herana Ligada ao X Dominante (HLXD)

Um fentipo ligado ao X descrito como dominante se for regularmente expresso em heterozigotos. A HLXD pode ser distinguida da herana autossmica dominante pela ausncia de transmisso homem a homem.

Caractersticas da Herana Ligada ao X dominante (HLXD)

Os homens afetados que se reproduzem com mulheres normais no tm filhos afetados nem filhas normais. A prole tanto masculina quanto feminina de mulheres afetadas tem um risco de 50% de herdar o fentipo. O padro do heredograma o mesmo visto com a herana AD. As mulheres afetadas so cerca de duas vezes mais comuns que os homens afetados, mas tpico que as mulheres afetadas tenham uma expresso mais branda do fentipo.

Herana Ligada ao Cromossomo X Dominante (HLXD)

Herana Ligada ao Cromossomo X Dominante (HLXD)

Os homens afetados que se reproduzem com mulheres normais no tm filhos afetados nem filhas normais.

Homem afetado

XhY

Xh
XH Mulher normal XH XHXh afetada XHXh afetada

Y
XHY normal XHY normal

XH XH

A prole tanto masculina quanto feminina de mulheres portadoras tem um risco de 50% de herdar o fentipo. O padro do heredograma o mesmo visto com a herana AD.

Homem normal

XHY

XH XH Mulher afetada Xh XHXH normal XhXH afetada

Y XHY normal XhY afetado

XH Xh

Sndrome de Rett Geralmente letal nos homens hemizigotos.

Caracterizada por crescimento e desenvolvimento pr-natal e neonatal normal.

Seguidos pelo rpido incio dos sintomas neurolgicos. As crianas desenvolvem caractersticas autistas e comportamento irritvel, demonstrando batimentos das mos e dos braos

PROBLEMA I O heredograma abaixo de uma famlia cujos indivduos assinalados apresentam hidrocefalia congnita. Pergunta-se: 1 - Qual o provvel padro de herana? 2 - Qual o risco de um filho (sexo masculino) do indivduo III-3 ter a mesma patologia?

PROBLEMA II A genealogia abaixo refere-se a uma famlia onde ocorre raquitismo resistente vitamina D. Os afetados apresentam defeitos esquelticos e nveis baixos de fosfato no sangue. Os smbolos totalmente preenchidos indicam hipofosfatemia e raquitismo resistente vitamina D e os smbolos pontilhados, apenas a hipofosfatemia. Pergunta-se: 1 - Qual o tipo de herana? Justifique. 2 - Quais os gentipos dos indivduos I-1, I-2, II-2, III-3, III-5 e III-10? 3- Verifica-se que esta patologia menos varivel em sua expresso nos homens do que nas mulheres. Como voc explicaria tal fenmeno?

CITOGENTICA HUMANA Cromossomos humanos

O que citogentica?
Citogentica a parte da gentica que estuda os cromossomos.
Em 1956 descobriu o nmero correto de cromossomos no homem.

Para facilitar o estudo, construiu-se uma espcie de mapa, agrupando os cromossomos em ordem de tamanho e posio dos centrmeros.
Esse mapa recebe o nome de caritipo.

O que um cromossomo?
Molcula de DNA muito longa empacotada com protena, facilmente visualizada ao microscpio nas clulas em diviso.
Nas clulas humanas existem 23 pares de cromossomos. Homlogos: dois cromossomos iguais, porm um de origem materna e outro de origem paterna.

Tipos de cromossomos
Autossmicos:
Cromossomos que no identificam sexo (1 ao 22)

Sexuais: Responsveis pela determinao sexual (X e Y)

Caritipo

Indicaes clnicas para Citogentica

Anomalias congnitas mltiplas associadas a RM; RM ou de crescimento no explicado; Infertilidade; Amenorrria primria; Genitlia ambgua; Abortos espontneos mltiplos; Morte neonatal e natimortos em associao com defeitos congnitos; Diagnstico pr-natal; Doenas onco-hematolgicas.

Tcnicas citogenticas realizadas no laboratrio

Amostras: sangue perifrico, medula ssea, cultura de fibroblastos de lquido amnitico e vilosidades corinicas.

Culturas: meio apropriado para o crescimento celular que se deseja estudar, condies da estufa e tempo.
Coleta: quantidade e tempo da colchicina e da soluo hipotnica, fixador (cido actico e metanol). Lminas: pingar de 3 a 4 lminas para anlise. Avaliar na lmina em convencional (corante Giemsa) o ndice mittico e qualidade das metfases. Aps 3 a 4 dias realizar o procedimento de banda G nas lminas restantes e analisar detalhadamente as regies de cada cromossomo pelo padro de bandas.

Cultura de sangue perifrico

O meio de cultura contm fitohemaglutinina que estimula a diviso dos linfcitos.

Sangue coletado em heparina e colocado em um meio de cultura

Estufa

72 horas para diviso das clulas Colchicina - inibir a formao dos fusos e pra a mitose na metfase.

Soluo hipotnica membrana nuclear cromossomos.

rompe a e espalha os

Fixador

Preparo das lminas

Avaliao da cultura

Classificao dos cromossomos

2009 ISCN - International System for Cytogenetic Nomenclature

CLASSIFICAO DOS CROMOSSOMOS

Os cromossomos humanos classificam-se segundo a posio do centrmero em trs tipos: Metacntricos: centrmero mais ou menos central e braos de comprimento aproximadamente igual . Submetacntricos: com um centrmero excntrico e braos de comprimento nitidamente diferentes .

Acrocntricos: centrmero prximo a uma extremidade.

CLASSIFICAO DOS CROMOSSOMOS

Maior para o menor cromossomos 1,2 e 3 cromossomos 21, 22 e Y

LANDMARKS

Landmarks = pontos de referncia centrmeros, telmeros e bandas especficas;

As bandas mais escuras so ricas em AT e replicao tardia;

As mais claras so ricas em GC, replicao mais rpida.

NOMENCLATURA DAS BANDAS CROMOSSMICAS

Bandas, sub-bandas e regies so numeradas do centrmero telmero

Localize o segmento 21q22.1

Brao curto = p (petit)

Brao longo = q

CROMOSSOMO 21

NVEL DE RESOLUO

BANDEAMENTO DEFINIO
Uma banda definida como aquela parte do cromossomo claramente distinguvel do seu segmento adjacente por ser mais clara ou mais escura, aps a aplicao de uma das tcnicas de bandeamento.
Bandas escuras por um mtodo podem ser claras por outro. Os cromossomos so visualizados como uma srie continua de bandas claras e escuras no havendo interbandas.

TCNICAS DE BANDAS
Banda G - produzidas por tratamento com Tripsina, detergentes, ou solues salinas aquecidas, seguidas de colorao com Giemsa ou Wrigth; Banda R - produzidas por exposio a solues salinas muito aquecidas seguida de colorao Giemsa (reversa banda G); Banda Q - produzidas por colorao com quinacrina mostarda, padres de bandas fluorescentes; Banda C - produzidas por tratamentos mltiplos que incluem solues cidas, bsicas e salinas aquecidas, seguidas de colocaro Giemsa, cora regies de heterocromatina constitutiva ; Banda NOR regies organizadoras de nuclolos produzidas por tratamento com prata; Banda T bandas telomricas;

TCNICAS DE BANDAS

BANDA C NOR

Banda Q

Banda R

DIAGNSTICO PR-NATAL NA GENTICA

DIAGNSTICO PR-NATAL (DPN)

Colaborao de vrias disciplinas: Obstetrcia Ultra-sonografia Gentica Clnica Laboratrio Psicologia

Finalidade do DPN

Fornecer uma possibilidade de escolhas informadas a casais em risco de ter um filho com uma anomalia.
Dar apoio e reduzir a ansiedade. Permitir que os casais iniciem uma gestao com o conhecimento de que a presena ou a ausncia do distrbio no feto pode ser confirmada por testes

Principais mtodos para o DPN

Tcnicas No Invasivas:
Ultra-sonografia Marcadores Bioqumicos Tcnicas Invasivas: Bipsia de Vilosidades Corinicas Amniocentese Cordocentese

ULTRA-SONOGRAFIA

Determinao da idade fetal Determinao do sexo fetal Determinao de gravidez mltipla Movimentao fetal Defeitos cardacos Defeitos de fechamento do tubo neural Displasias esquelticas Polidactilias e defeitos de membros Malformaes cranianas

MARCADORES BIOQUMICOS
Alfa-fetoprotena (AFP): Protena formada no saco vitelnico e depois no fgado fetal. A dosagem deve ser realizada no soro materno entre a 16 e a 18 semanas de gestao. Os resultados so comparados com uma faixa considerada normal em relao idade gestacional.

Teste Triplo
Dosa 3 marcadores sangneos e est disponvel entre 15 e 20 semanas de idade gestacional, especialmente para as mulheres em risco de trissomias. So: alfa-fetoprotena (AFP) estriol no-conjugado (uE3) gonadotrofina corinica (HCG) apenas um teste de triagem no diagnstico!

Teste Triplo
Risco Aumentado S. Down S. Edwards AFP uE3 HCG

DFTN

MTODOS INVASIVOS
BIPSIA DE VILOSIDADES CORINICAS (VILO CORIAL)

Aspirao de tecido transabdominal.

trofoblstico

por

via

transcervical

ou

Mais precoce: 10 - 12 semana Risco de perda fetal: 1-2%

BIPSIA DE VILOSIDADES CORINICAS (VILO CORIAL)

AMNIOCENTESE

Processo de remoo de uma amostra do lquido amnitico por via transabdominal com uma seringa (orientao pelo ultra-som).
Aproximadamente em torno da 14 - 16 semana. Risco de induo do aborto, infeco materna ou fetal (0,5-1%).

AMNIOCENTESE

CORDOCENTESE
Obteno de uma amostra de sangue fetal diretamente do cordo umbilical sob orientao do ultra-som. 18 semana de gestao.

ALTERAES CROMOSSMICAS

ALTERAES CROMOSSMICAS
Podem ser: Numricas Estruturais Podem envolver qualquer cromossomo:

Autossomo Sexual Ambos

ANOMALIAS CROMOSSMICAS
CROMOSSOMOS GENES
Mudana na estrutura ou nmero

Altera a expresso gnica

Indivduo fenotipicamente invivel ou anormal

ALTERAES CROMOSSMICAS

Principais caractersticas fenotpicas: Baixo peso ao nascer, Retardo do desenvolvimento fsico e neuropsicomotor, Baixa estatura, Microcefalia, Micrognatia, Orelhas e olhos mal posicionados, Anomalias esquelticas, Anomalias de mos e ps, Cardiopatias congnitas, Malformaes cerebrais, Malformaes do sistema gnito-urinrio.

Alteraes cromossmicas numricas

Aneuploidia Nmero anormal de cromossomos devido presena ou ausncia de um ou mais cromossomos. Associada deficincia fsica e/ou mental.

Trissomia
Presena de trs cpias de um determinado cromossomo. A trissomia de um cromossomo inteiro raramente compatvel com a vida.

A mais comum a trissomia do cromossomo 21 (sndrome de Down).

Mecanismo mais comum de aneuploida - no disjuno.

47,XY,+21

Monossomia
Ausncia de um cromossomo

Monossomia de um cromossomo inteiro quase sempre letal.

Exceo: monossomia do cromossomo X

S. de Turner: 45,X.

45,X

O mecanismo mais comum para a aneuploidia a no-disjuno meitica

Falha de um par de cromossomos em se separar corretamente durante a meiose

Normal

No disjuno

NO-DISJUNO

ANOMALIAS CROMOSSMICAS NUMRICAS

No-disjuno em uma diviso mittica aps a formao do zigoto

MOSAICISMO

Mosaicismo
47 47 47

47 47 47 47

47 47

47 47

47 47 46 46 46 46 46 47 47

47

46

46

46

46

46

46

46

46

46

46

Caritipo: 47,XY,+21/46,XY

Sndrome de Down trissomia do 21

Face achatada, fendas palpebrais oblquas, epicanto, ponte nasal baixa, Orelhas pequenas, dismrficas e de implantao baixa Prega palmar transversal nica, Clinodactilia de quinto dedo, Prega nica de quinto dedo.

47,XY,+21

Trissomia Livre 95% Mosaico - 2% Translocao 4%

Sndrome de Patau trissomia do 13

Retardo mental e motor, hipotonia. Microcefalia, anoftalmia ou microftalmia, hipertelorismo ocular. Fenda labial (bilateral). Polidactilia.

47,XX,+13

Incidncia: 1 em 15.000 a 25.000 nascimentos. 20% causados por translocao

Sndrome de Edwards trissomia do 18 Sobreposio de dedos. Retardo de crescimento e hipertonia.

Orelhas dismrficas e de implantao baixa.

Incidncia: 1 em 7.500 nascimentos.

47,XX,+18

ALTERAES DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS

Inativao do X

Baixo contedo gnico no Y

Minimiza as consequncias clnicas do desequilbrio de cromossomos sexuais.

Sndrome de Turner monossomia do X

Baixa estatura, pescoo alado; Linha de implantao baixa dos cabelos; Trax em escudo com mamilos espaados; Anomalias renais e cardiovasculares.

45,X

Sndrome de Klinefelter
Altos e magros. Pernas relativamente longas. Fisicamente normais at a puberdade. Geralmente infrteis.

47, XXY

Euplidia Mltiplo exato do nmero de cromossomos haplide (n).

Triploidia e tetraploidia (Poliploidias) Diploidia 2n Triploidia 3n Tetraploidia 4n Embora os fetos triplides ou tetraplides possam nascer vivos, em geral no sobrevivem muito tempo.

TRIPLOIDIA

Resulta:
Fertilizao do ovcito por dois espermatozides (dispermia); Falha de uma das divises meiticas do espermatozide ou do ovcito.

TRIPLOIDIA Expresso fenotpica depende cromossmico extra: da fonte do conjunto

Espermatozide (conjunto extra de cromossomos paternos): placenta anormal mola hidatiforme parcial Ovcito (conjunto extra de cromossomos maternos): abortados espontaneamente no incio da gestao.

69,XXY

Alteraes cromossmicas estruturais

Alteraes cromossmicas estruturais

Quebra cromossmica seguida de reconstituio em uma combinao anormal;
So menos comuns que a aneuploidia; A troca cromossmica ocorre espontaneamente em uma frequncia baixa; Pode ser induzida por agentes clastognicos (radiao ionizante, infeces virais e substncias qumicas);

ANOMALIAS CROMOSSMICAS ESTRUTURAIS

Balanceados:
Conjuntos cromossmicos que tiverem o complemento normal de material cromossmico. No-balanceados: Se houver material adicional ou ausente.

BALANCEADOS
Translocaes recprocas
Troca de segmentos entre dois cromossomos

46, XX, t(1;20)(q32.1;q11:2)

Translocaes robertsonianas
Envolve dois cromossomos acrocntricos que se fundem perto da regio do centrmero com a perda dos braos curtos; A perda dos braos curtos no deletria mltiplas cpias de RNA ribossmico; So fenotipicamente normais, mas h um risco de gametas e prole nobalanceada.

46,XY,t(14;21) (p13;p13)

Insero
um tipo de translocao no-recproco ocorre quando um segmento removido inserido em um cromossomo diferente.

46,XY,ins(7;15)(q32;q11.2q15)

Inverso
Um cromossomo sofre duas quebras e invertido;

Podem ser: pericntricas (incluem o crentrmero) e paracntricas (no incluem o centrmero);

NO BALANCEADOS
Se houver material adicional ou ausente fentipo provavelmente anormal decorrente de duplicao ou deleo

Trissomia parcial

Monossomia parcial

47,XY,+del(9)(q21)

46,XX,t(9;10)(q13;q26)

Delees
Perda de um segmento cromossmico desequilbrio; Portador de uma deleo monossmico para a informao gentica do segmento correspondente.

Deleo terminal

Sndrome de Cri-du-Chat

46,XX,del(5)(p)

Deleo intersticial

46,XX,del(7)(q22q32)

Duplicao
Origina de uma segregao anormal da meiose de um portador de uma translocao ou inverso; Podem romper genes levando a alguma alterao fenotpica

Cromossomos Marcadores
Marcadores so pequenos, no identificados; Geralmente so adicionais ao complemento cromossmico normal

47,XX,+mar

Cromossomos em anel
Formam-se quando ocorre duas quebras e as pontas do cromossomos renem-se em uma estrutura em anel.

r(X)

45,XY,r(11),-21

Isocromossomos
Um brao est faltando e o outro est duplicado

i(5)(p10)

Cromossomos Dicntricos
Dois segmentos cromossmicos, cada um com um centrmero, fundem-se de ponta a ponta.