Formas Farmacuticas Lquidas

TPICOS DE FARMACOTCNICA Prof. Luis Cezar Farias de Oliveira UNIP Araatuba

F.F. Lquidas

Colrios Solues Otolgicas Errinos Colutrios Solues Cavitrias Solues orais

Xarope Elixires Suspenses Emulses Injetveis Tinturas

Conceitos Gerais

Solues

Mistura de uma ou mais substncias, normalmente um soluto e um solvente, que resultam em sistema de fase nica.

Conceitos Gerais

Caractersticas

Fase nica Homogeneidade Sem partculas em suspenso Transparncia

Conceitos Gerais

Vantagens

Flexibilidade de dosagem; Facilidade de administrao; Rpida absoro. Problemas organolpticos; Alteraes fsico-qumicas; Maior possibilidade de contaminao.

Desvantagens

Solubilidade

Substncias podem ser solveis ou no. Variveis

Solvente Temperatura Superfcie de contato Agitao

Solubilidade

Coeficiente de solubilidade (Ks): quantidade necessria do soluto para formar com o solvente uma soluo saturada em determinadas condies de temperatura e presso, ou seja, quantidade mxima de uma substncia que se consegue dissolver em um volume fixo de solvente sob uma temperatura constante.

Solubilidade

Soluo no saturada: uma soluo que possui quantidade de soluto inferior ao Ks (insaturada)
Soluo supersaturada: aquela que, sob condies especiais de preparao possvel obter a solubilizao de uma quantidade de soluto maior que a prevista pelo Ks. muito instvel (ocorre a precipitao do excesso que ultrapassa Ks)

Solubilidade

Aspectos fsico-qumicos:

Solubilidade direta Instabilidade Adjuvantes Aquecimento Granulometria Agitao pH e pKa de frmacos Caractersticas cido-base

Solubilidade direta
Termo descritivo Muito solvel Solvente Menos de 1 parte

Facilmente solvel
Solvel Pouco solvel

De 1 a 10 partes
De 10 a 30 partes De 30 a 100 partes

Fracamente solvel
Muito pouco solvel Insolvel

De 100 a 1000 partes

De 1000 a 10000 partes Mais de 10000 partes

Temperatura
Maioria das substncias absorve calor ao se dissolver

CALOR DE DISSOLUO POSITIVO

Aumento de solubilidade com aumento de TC

Granulometria
Tamanho da partcula do Frmaco

MAIOR SUPERFCIE DE CONTATO

Mais rpido o processo de dissoluo

Agitao
Quanto maior a agitao

MAIS SOLVENTE INSATURADO NO FRMACO

Mais rpida a formao da soluo

pH

Frmacos orgnicos > grande parte

CIDOS OU BASES FRACAS

Solubilidade dependente do pH do solvente

Reao com cidos ou bases fortes formando sais solveis em gua

Exemplos
Frmacos >Bases fracas (atropina, codena, morfina, difenidramina) (cocana, procana, tetracana)

POUCO SOLVEIS EM GUA

Solveis em cidos diludos

A adio de alguma base na soluo poder desestabiliz-la!!!

Exemplos
Frmacos >cidos fracos (Fenobarbital, pentobarbital, sulfadiazina) (Sulfacetamida)

POUCO SOLVEIS EM GUA

Solveis em bases diludas

A adio de alguma cido na soluo poder desestabiliz-la!!!

Solubilidade em HO e EtOH de cidos e bases fracas e seus sais

mL do solvente dissolver 1 g do para produto PRODUTO ATROPINA (B) SULFATO DE ATROPINA CODENA (B) SULFATO DE CODENA GUA 455,0 0,5 120,0 30,0 LCOOL 2,0 5,0 2,0 1280,0

FOSFATO DE CODENA
MORFINA (B) SULFATO DE MORFINA FENOBARBITAL (A) FENOBARBITAL SDICO PROCANA (B) CLORIDRATO DE PROCANA

2,5
5000,0 16,0 1000,0 1,0 200,0 1,0

325,0
210,0 565,0 8,0 10,0 Solvel 15,0

SULFADIAZINA (A)
SULFADIAZINA SDICA

13000,0
2,0

Pouco solvel
Lig. solvel

pH e pKa

pKa: pH em relao ao meio Definio: pKa o pH onde o frmaco 50% ionizado e 50% no ionizado. Ex: cido Acetil-Saliclico > pKa = 3.5 > Aps a ingesto de um comprimido, se o pH do estmago fosse exatamente igual a 3.5: 50% das molculas de Aspirina vo ficar carregadas e 50% vo ficar sem carga
??

pH e pKa

Importante: substncia cida ou base?? Quanto mais uma substncia cida for para um meio bsico, mais ionizada ela vai ficar Quanto mais cido for o meio, menos ionizado ela fica. Se uma substncia bsica for colocada em um meio cido, mais ionizada ela fica, e quanto mais bsico for o meio, menos ionizado ela fica ??

pH e pKa

Importante: o pKa no classifica o frmaco com relao ao pH.

O cido Acetil-Saliclico no um cido por seu pKa ser 3,5, ele um cido porqu essa sua caracterstica qumica.

Existem substncias cidas com pKa maior que 7.0 e substncias Bsicas com pKa menor que 7,0.

pH e pKa - Regra

Se o AAS estivesse em um meio de 1,5, ele perderia carga e ficaria mais no-ionizado. Se o meio tivesse o pH igual a 1.0, ele ficaria 100% no-ionizado.

RELAO pH e pKa na solubilidade de um frmaco: Equao de Henderson-Hasselbach: pKa = pH + log Ci Ci = conc.espcies ionizadas Cu Cu = conc.espcies ionizadas

pH e pKa - Regra

Estado de ionizao fator determinante para solubilizao > quanto maior a frao molar da droga

ionizada, maior sua solubilidade em gua.

Drogas de carter cido

pH-pKa < - 2,0 -1 0 1 Solubilidade em gua Insolvel Insolvel Solvel em baixas concentraes Solvel em concentraes medianas Solvel

> 2,0

Drogas de carter bsico

pH-pKa < - 2,0 -1 0
1 > 2,0

Solubilidade em gua solvel solvel Solvel em medianas concentraes Solvel em baixas concentraes Insolvel

p K a

Nome Atropina cido flico Cimetidine Diazepam Diltiazem Flufenmico Acido Furosemide Haloperidol Imipramina Lidocaina Fenobarbital Propranolol Trimetoprim Verapamil

pKa 9.90 6,80 6.80 3.30 8.91 3.90 3.90 8.30 9.50 7.94 7.44 9.50 7.20 9.04

EXERCCIO:

cido flico.............. 100 mg NaOH ou HCl dil q.s... gua destilada......... 65 mL Sorbitol 70%........... 35 mL

Estabilidade: 30 dias TC ambiente Dado: pKa do cido flico = 6,8

Droga de carter cido

Solubilidade

Aspectos fsico-qumicos:

Solubilizao Co-solvncia Complexao Modificao molecular do frmaco

SOLUBILIZAO

Ex: Solubilizao de vitaminas lipossolveis, Fitomenadiona (K) usando polissorbatos > Formulao aquosa contendo vitaminas lipo e hidrossolveis

CO-SOLVNCIA GUA + ETANOL SORBITOL GLICERINA PROPILENOGLICOL Ex:

- Mistura Propilenoglicol e gua usada para melhorar a solubilidade do cotrimoxazol - Etanol + Propilenoglicol + Xarope> Solubilizao do Paracetamol como Elixir

COMPLEXAO

Ex: Iodo com soluo de Polivinilpirrolidona a 10% ou 15% Aumento da hidrossolubilidade da substncia ativa

MODIFICAO MOLECULAR DO FRMACO

Alteraes qumicas no Frmaco. Obteno de derivado hidrossolvel Ex: -Solubilidade da betametasona em gua:

5,8mg/100 mL a 25C de betametasona:

- Solubilidade do ster 2,1-fosfato dissdico

10000mg/100 mL a 25C

Modo de expresso de uma concentrao

Valores de porcentagem p/V Peso da substncia dissolvida em 100 mL de soluo;

Dipirona sdica 50% em gua.

p/p Peso da substncia dissolvia em 100g de excipiente;

Talco mentolado a 1%

V/V Volume da substncia dissolvida em 100mL de soluo.

cido ctico 5%.

Adjuvantes farmacotcnicos

Corretivos de pH (tampes); Solubilizantes e tensoativos; Conservantes (nipagin e nipazol); Antioxidantes; Corantes; Aromatizantes; Edulcorantes.

Solventes para medicamentos orais

ETANOL (C2H5OH) > Segundo solvente mais utilizado Boa miscibilidade com gua Capacidade de dissolver compostos no hidrossolveis Restries

Solventes para medicamentos orais

GLICERINA (CH20H.CHOH.CH2OH) Lquido viscoso, transparente e doce Miscvel em gua e lcool Co-solvente Conservante Estabilizante Umectante

Solventes para medicamentos orais

PROPILENOGLICOL (CH3CH(OH)CH2OH) Lquido viscoso

Miscvel em gua e lcool

Co-solvente mais utilizado que a glicerina

Solventes para medicamentos orais

GUA PURIFICADA (H2O) gua natural: sais inorgnicos (Na, K, Ca, Mg, Fe,
Cl, Sulfatos e bicarbonatos) + matria orgnica + microrganismos.

gua purificada para medicamentos:

Destilao Deionizao Osmose reversa

gua purificada na Farmcia Magistral

RDC n 67 de 08/10/2007- Anvisa > BPMF Boas Prticas de Manipulao em Farmcias: a gua utilizada na manipulao de produtos considerada matria-prima produzida pela prpria farmcia por purificao da gua potvel (Anexo I, item 7.5)> controle de qualidade rigoroso.

Farmacopia Brasileira

Mtodos de purificao

DESTILAO gua destilada: obtida por meio de condensao do vapor de gua obtido pela ebulio ou pela evaporao de gua no pura.

Destilao - esquema

Mtodos de purificao

DEIONIZAO OU DESIONIZAO:

gua deionizada: obtida por remoo total dos ons presentes na gua, por resinas catinicas e aninicas= troca de ons > carga eltrica neutralizada pela remoo ou adio de eltrons.

Deionizao - esquema

Mtodos de purificao

OSMOSE REVERSA Filtrao por membrana em fluxo cruzado. Corrente pressurizada de gua passa por membrana semi-permevel em contracorrente (Osmose contrria) Seletividade: dependente dos poros da membrana

Osmose reversa - esquema

Osmose reversa

Colrios

Formas farmacuticas, lquidas ou pastosas,destinadas ao tratamento dos olhos e das plpebras. Pr-requisitos

Isotonia (0,9%) da concentrao final; Isobatmia (pH = 7,4); Esterilidade: Autoclave ou Filtro.

Aplicaes nos olhos > efeitos localizados em superfcie ou no interior. Olho>baixa capacidade de reter preparaes lquidas > aplicaes em pequenos volumes. Lgrima> volume normal= 7L Olho sem piscar > 30L Olho piscando > 10L Volume usual de dose > 50L Volume ideal de dose > 10L Perda??

Tempo de reteno no olho > curto % Frmaco absorvido > pequena frao:

- repetio frequente de doses - concentrao mais elevada de frmacos

Pesquisa farmacutica:aumentar a

biodisponibilidade ocular e a durao da ao de frmacos neste local:

-

Gel / lipossomas / matrizes de polmeros Polmeros mucoaderentes Esponja de gelatina absorvvel...

Concluso

Dose eficaz de medicao oftlmica

Varia de acordo com:

Concentrao do frmaco.
Volume aplicado Tempo de reteno

Frequncia de aplicao
Uso simultneo de medicamentos por outras vias.

Colrios

Adjuvantes

Tampes, conservantes, antioxidantes;

Acondicionamento

Recipientes passivos de esterilizao e compatveis com os componentes da soluo.

Esterilidade intrnseca > filtrao por membrana

(0,45 a 0,2 ) / calor seco / autoclavao)

Isotonicidade
Nos olhos / soluo: - Hipertnica = gua para o local de aplicao - Hipotnica = gua do local para os tecidos oculares

Na prtica: isotonia pode variar de 0,6 a 2,0% (em termos de NaCl). cido brico 1,9% = P osmtica NaCl 0,9%
Obs: Todos os solutos das solues oftlmicas,

inclusive os Pas contribuem para a P osmtica.

Isobatmia e Tamponamento
Justificativa:

Reduzir o desconforto do paciente Garantir a estabilidade do frmaco Controlar a atividade teraputica do medicamento

pH lacrimal = 7,4 Colrio > estimula o fluxo de lgrimas Reao de neutralizao de H+ ou OH- introduzidos Regra: mximo conforto = soluo oftlmica com

mesmo pH do lquido lacrimal.

Solues tampes para colrios

Fosfato monossdico anidro................. 0,40g Fosfato dissdico anidro....................... 0,47g NaCl..................................................... 0,48g Cloreto de benzalcnio........................ 0,01g gua estril para injeo qsp.............. 100mL Este tampo tem pH 6,8 e est isotonizado. Indicado para preparao de colrios contendo: Atropina / Efedrina / Homatropina / Penicilina / Pilocarpina / Escopolamina.

Tipos de frmacos veiculados

Antiinflamatrios > conjuntivites corticides Antimicrobianos > variabilidade Adstringentes > conjuntivites - sais de zinco Bloqueadores -adrenrgicos > glaucoma Anestsicos locais > pr e ps-operatrios Miticos > Glaucoma Pilocarpina Midriticos e cicloplgicos > exames Protetores tpicos lgrimas artificiais / lentes Vasoconstritores - antiirritativos

Solues otolgicas
Viscosidade Isobatmia Isotonia Acondicionamento adequado (conta gotas)

Preparaes auriculares

Preparaes otolgicas ou aurais. Aplicao no pavilho auditivo Utilizaes: Remoo do cermen Infeces Inflamaes Otites

Caractersticas da formulao

Frmacos + : Conservantes > Clorobutanol (0,5%), timerosal

(0,01%)

Antioxidantes > Bissulfito de sdio Agentes de ajuste de pH > 4,8 a 5,1

Embalagens: frascos conta-gotas de plstico ou

vidro

Caractersticas do uso

Remoo do cermen: as gotas devem ser

instiladas e removidas pelo paciente. Tratamento de infeces: gotas devem ser instiladas e permanecer no ouvido.
Frasco deve ser previamente aquecido entre as mos Aps instilao, deve-se permitir que as gotas penetrem profundamente, segurando o lbulo da orelha para cima e para trs.

Solues Nasais / Errinos

Aplicao intranasal Ao local ou sistmica A maioria com adrenrgicos = 0,05 a 1,0%.

ATIVIDADE DESCONGESTIONANTE
Caracterizao:

Preparaes aquosas convertidas em lquidos nasais isotnicos (aproximadamente equivalente a NaCl a 0,9%), tamponadas para manter a estabilidade, enquanto se aproxima da variao normal do pH de lquidos nasais > 5,5 a 6,5.

Errinos

Isotonia; No impedir a movimentao da mucosa ciliada; No mudar a viscosidade do muco; Isobatmia; Acondicionamento Conta gotas, Frasco plstico com nebulizadores.

Atividade descongestionante

Tratamento da:

Rinite por resfriado comum Rinite vasomotora e alrgica Sinusite

Problemas:

Uso frequente ou prolongado > edema crnico da mucosa nasal = Rinite medicamentosa
Conduta:

Uso por pequenos perodos (3 a 5 dias) no excedendo a Posologia e a frequncia.

Apresentaes

Gotas Sprays Aerossis inalantes

Caractersticas Farmacotcnicas
pH entre 5,5 a 7,5 + uso de tampes Isotonia (no interferir na motilidade dos clios) No modificar a viscosidade normal do muco Esterilidade- caracterstica ideal, no obrigatria

Veculo geral
Fosfato monossdico dihidratado......... 0,65% Fosfato dissdico heptahidratado......... 0,54% NaCl.................................................. 0,45% Cloreto de benzalcnio........................ 0,01% gua destilada..................................... 100%

Administrao nasal para efeitos sistmicos

Interesse atual > necessidade de via no oral para administrao de peptdeos e polipeptdeos sintticos biologicamente ativos. Ex: insulina Via nasal: importante via sistmica, mesmo para no peptdicos> Escopolamina, progesterona, propranolol,

etc.

Justificativas: o Grande superfcie > 180 cm o Tecido altamente vascularizado o Ausncia do metabolismo de 1 passagem o Biodisponibilidade (molculas pequenas)

Colutrios

Formas farmacuticas viscosas que visam o tratamento da gengiva e parte interna da boca. Veculos principais

Glicerina Propilenoglicol Xarope

Embalagens

Principalmente na forma Spray.

Solues cavitrias

Enemas e duchas Enemas: Geralmente com finalidade laxativa

Laxativa: Glicerina; Antiinflamatria: indometacina; Sedativa: Cloral hidratado; Adstringente: Tanino;

Duchas: Vaginais, nasais, uretrais, oculares e farngeas.

Xaropes

So preparaes farmacuticas aquosas, lmpidas, contendo sacarose ou outro acar em concentrao prxima saturao Vantagens: Correo do sabor e conservao; Uso por diabticos ???

XAROPES caractersticas e usos

Soluo prxima saturao Hipertonia Veculo Pouco ou nenhum lcool Substncias hidrossolveis Correo de sabor Aceitao > Crianas e idosos

Preparo Adjuvantes: Sacarose, gua, Conservantes (no essencial), flavorizantes, corantes, solventes especiais, espessantes, estabilizantes... Preparo Frio: Solues mais lmpidas e com maior risco de contaminao microbiolgica; Preparo a quente: Solues mais amareladas com menor contaminao microbiolgica.

Embalagens

Dosificao

Acondicionamento: Local fresco, seco, bem fechado

em embalagens de vidro ou plstico e longe de crianas.

Alteraes Fsico-Qumicas:

Calor, Luz, Precipitao do aucar;

Alterao microbiolgica:

Crescimento de microorganismos

Conservantes microbiolgicos:

Nipagin e glicerina

Xarope-base diettico

CMC-Na.................... 2,0 % Metilparabeno............ 0,15% Sacarina................... 0,10% Ciclamato sdico........ 0,05% gua destilada q.s.p... 100,0 mL

Embalagem: plstico ou vidro mbar Armazenamento: temperatura ambiente Estabilidade: 3 meses

Elixires

So preparaes lquidas, lmpidas, hidroalcolicas, normalmente edulcoradas ou flavorizadas, apresentando teor alcolico na faixa de 20 a 50%. Os elixires so preparados por dissoluo simples e devem ser envasados em frascos de cor mbar em local fresco ao abrigo da luz.

Elixir - Formulaes
Elixir de Fenobarbital Fenobarbital.................... 0,400 % leo de laranja................ 0,025 % Propilenoglicol................. 10,000 % Etanol............................. 20,000 % Soluo de sorbitol.......... 60,000 % Corante.......................... Q.s gua destilada q.s.p..... 100,0 mL