33

Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola N 3 Maio 2001

Frmacos estruturalmente inespecficos
O
s frmacos ditos estrutu-
ralmente inespecficos so
aqueles que dependem nica
e exclusivamente de suas proprie-
dades fsico-qumicas, (coeficiente de
partio, pKa) para promoverem o efei-
to biolgico. Os anestsicos gerais so
um exemplo clssico de substncias
que pertencem a esta classe de fr-
macos, uma vez que seu mecanismo
de ao envolve a depresso inespe-
cfica de biomembranas lipo-proticas,
elevando o limiar de excitabilidade
celular ou a interao inespecfica com
stios hidrofbicos de protenas do sis-
tema nervoso central, provocando per-
da da conscincia. Neste caso espec-
fico, em que a complexao do frma-
co com macromolculas da biofase
d-se predominantemente atravs de
interaes de Van der Walls, a potncia
do frmaco est diretamente relacio-
nada com a sua lipossolubilidade,
como est exemplificado comparati-
vamente na Figura 1, mostrando que
o halotano mais potente que isofu-
rano (Foye e Williams, 1995).
Em alguns casos, a alterao das
propriedades fsico-qumicas decorren-
tes de modificaes estruturais de um
frmaco pode alterar seu mecanismo
de i nterao com a bi ofase. Um
clssico exemplo encontra-se na
classe dos anticonvulsivantes. O pen-
tobarbital (3) estruturalmente espec-
fico e tem ao sobre o receptor GABA
ionforo. A simples substituio de um
tomo de oxignio por um tomo de
enxofre produz o tiopental (4), cuja
lipossolubilidade maior e tem ao
anestsica inespecfica (Figura 2)
(Foye et al., 1995, Gringauz, 1997).
Frmacos estruturalmente especficos
Os frmacos estruturalmente espe-
cficos exercem seu efeito biolgico
pela interao seletiva com uma deter-
minada biomacromo-
lcula alvo, que apre-
senta na maior parte
dos casos proprieda-
des de enzima, protena
sinalizadora (receptor),
canal inico ou cido
nuclico. O reconhe-
cimento do frmaco
(micromolcula) pela
biomacromolcula de-
pende do arranjo espacial dos grupa-
mentos funcionais e das propriedades
de superfcie da micromolcula, que
devem ser complementares ao stio de
ligao localizado na macromolcula,
o stio receptor. A complementaridade
necessria para a interao da micro-
molcula com a biomacromolcula
receptora pode ser ilustrada simpli-
ficadamente pelo modelo chave-
fechadura (Figura 3). Neste modelo
podemos comparar a biomacromo-
lcula com a fechadura, o stio recep-
tor com o buraco da
fechadura e as dife-
rentes chaves com
ligantes do stio re-
ceptor, isto , regies
da mi cromol cul a
que vo i nteragi r
diretamente com a
macr omol cul a.
Neste caso espe-
cfico abrir a porta
ou no abrir a porta representariam
as respostas biolgicas desta inte-
Figura 1: Correlao entre as propriedades fisico-qumicas e a atividade biolgica dos
frmacos estruturalmente inespecficos (1) e (2).
Carlos Alberto Manssour Fraga
As interaes de um frmaco com o seu stio de ao no sistema biolgico ocorrem durante a chamada fase
farmacodinmica e so determinadas por foras intermoleculares: interaes hidrofbicas, polares, eletrostticas
e estricas. Considerando os possveis modos de interao entre o frmaco e a biofase, podemos classific-los
de maneira genrica em dois grandes grupos; estruturalmente inespecficos e estruturalmente especficos.
interao frmaco-receptor, foras de interao, reconhecimento molecular
Os anestsicos gerais so
um exemplo clssico de
frmacos estruturalmente
inespecficos, uma vez que
seu mecanismo de ao
envolve a depresso
inespecfica de biomem-
branas lipo-proticas
Atividade biolgica
34
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola N 3 Maio 2001
rao. A anlise da Figura 3 permite-
nos evidenciar trs principais tipos de
chaves: a) a chave original, que se
encaixa adequadamente com a fecha-
dura, permitindo a abertura da porta,
corresponderia ao agonista natural (en-
dgeno) ou substrato natural, que inte-
rage com o stio receptor da biomacro-
molcula localizado respectivamente
em uma protena ou enzima, desenca-
deando uma resposta biolgica; b) a
chave modificada, com propriedades
estruturais que a tornam semelhantes
chave original e permitem seu acesso
fechadura e a abertura da porta, cor-
responderia a um agonista modificado
da biomacromolcula, sinttico ou de
origem natural, capaz de reconhecer
complementarmente o stio receptor e
desencadear uma resposta biolgica
qualitativamente idntica quela do
agonista natural; e c) a chave falsa, que
apresenta propriedades estruturais m-
nimas que permitem seu acesso fe-
chadura, sem ser capaz entretanto de
permitir a abertura da porta, correspon-
deria ao antagonista, sinttico ou de
origem natural, capaz de ligar-se ao
stio receptor sem promover a resposta
biolgica e bloqueia a ao do agonis-
ta endgeno e/ou modificado, ocasio-
nando uma resposta qualitativamente
inversa quela do agonista.
Nos trs casos podemos distinguir
duas etapas relevantes na interao da
micromolcula ligante com a bioma-
cromolcula que contm a subunidade
receptora:
a) interao ligante-receptor pro-
priamente dita: expressa quantita-
tivamente pelo termo afinidade, traduz
a capacidade da micromolcula se
complexar com o stio complementar
de interao;
b) produo da resposta biolgica:
expressa quantitativamente pelo termo
atividade intrnseca, traduz a capaci-
dade do complexo ligante-receptor de-
sencadear uma determinada resposta
biolgica (Wermuth, 1996).
A Tabela 1 ilustra estas conside-
raes com o exemplo das substn-
cias (6-8) que atuam como ligantes de
receptores benzodiazepnicos, onde o
frmaco diazepam (5) atua com pro-
priedades agonistas, responsveis pe-
lo efeito sedante e anticonvulsivante
desta classe teraputica. Vale a pena
destacar que as substncias (6-8) so
ligantes com afinidade distintas, uma
vez que so reconhecidas diferencia-
damente pelos stios localizados no
receptor. Neste caso, o composto pir-
rolobenzodiazepnico (8) aquele que
apresenta maior afinidade pelo recep-
tor benzodiazepnico, seguido do deri-
vado imidazolobenzodiazepnico (7) e
por fim o derivado (6). Uma maior afi-
nidade no traduz a capacidade do
ligante produzir uma determinada res-
posta biolgica, como podemos evi-
denciar pela anlise comparativa dos
derivados (7) e (6), que apresentam
atividades intrnsecas distintas de
antagonista e agonista, respectivamen-
te. Considerando-se a ao terapu-
tica desta classe, predominantemente
devida ao agonista sob receptores
benzodiazepnicos, podemos concluir
que o deri vado (6) , apesar de
apresentar uma menor afinidade por
este receptor, um melhor candidato
frmaco que o derivado (7).
Foras relevantes para o reconhecimento
molecular: Ligante/stio receptor
Do ponto de vista qualitativo, o grau
de afinidade e a especificidade da
ligao micromolcula-(stio receptor)
so determinados por foras intermo-
leculares: eletrostticas, de disperso,
hidrofbicas, ligaes de hidrognio e
ligaes covalentes (Foye et al., 1995,
Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,
1981, Wolff, 1995). Em uma interao
frmaco-receptor tpica normalmente
ocorre uma combinao dessas for-
as, sendo no entanto necessrio estu-
d-las separadamente, de modo a
reconhecer sua natureza e assim pro-
por modelos para interaes ligante /
stio receptor.
Foras eletrostticas
As foras de atrao eletrostticas
so aquelas resultantes da interao
entre dipolos e/ou ons de cargas
opostas, cuja magnitude diretamente
dependente da constante dieltrica do
meio e da distncia entre as cargas. A
gua apresenta elevada constante
dieltrica ( = 80), devido ao seu
momento de di pol o permanente,
Figura 2: Influncia da modificao molecu-
lar no mecanismo de ao dos barbituratos
(3) e (4).
Figura 3: Modelo chave-fechadura e o reconhecimento ligante-receptor.
Atividade biolgica
35
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola N 3 Maio 2001
podendo diminuir as foras de atrao
e repulso entre dois grupos carrega-
dos e solvatados. Desta forma, na
maior parte dos casos, a interao
inica precedida de desolvatao
dos ons, processo que envolve perdas
entlpicas e favorecido pelo ganho
entrpico resultante da formao de
molculas de gua livres (Figura 4). A
fora da ligao inica, ~5 kcal.mol
-1
,
dependente da diferena de energia
da interao on-on vs. a energia dos
ons solvatados (Figura 4) (Foye et al.,
1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kenne-
well, 1981, Wolff, 1995).
Alguns aminocidos componentes
de protenas apresentam um terceiro
grupo ionizvel, alm da carboxila e do
grupo amina, entre os quais forma-se
a ligao peptdica. Este terceiro grupo
encontra-se ionizado em pH fisiolgico
(7,4). o caso dos aminocidos bsi-
cos, arginina e lisina (com carga posi-
tiva) e dos aminocidos cidos, gluta-
mato e aspartato (com carga negativa).
Frmacos que apresentem grupos
carregados negativa ou positivamente
podem interagir com aminocidos pre-
sentes em protenas de stios recep-
tores. O flurbiprofeno (9), antiinflama-
trio no esteroidal que atua inibindo
a enzima prostaglandina endoperxido
sintase (PGHS), provoca sua ao por
ligaes com resduos de aminocidos
da enzima, dentre as quais destaca-
se a interao do grupamento carboxi-
lato da forma ionizada de (9) com o
resduo de arginina na posio 120 da
seqncia primria desta protena
(Figura 5) (Lages et al., 1998). Vale a
pena destacar que uma ligao inica
reforada por uma ligao de hidro-
gnio, como no exemplo discutido
acima, resulta em expressivo incre-
mento da fora de i nterao de
~10 kcal.mol
-1
.
Adicionalmente, as foras de atra-
o eletrostticas podem incluir dois
tipos de interaes, que variam ener-
geticamente entre 1-7 kcal.mol
-1
: a) on-
dipolo, fora resultante da interao de
um on e uma espcie neutra polariz-
vel, com carga oposta quela do on;
e b) dipolo-dipolo, interao entre dois
grupamentos com polarizaes de
cargas opostas (Figura 6) (Foye et al.,
1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kenne-
well, 1981, Wolff, 1995). Esta polariza-
o decorrente da diferena de eletro-
negatividade entre um heterotomo,
por exemplo o oxignio, e um tomo
de carbono, produz espcies que apre-
sentam um aumento da densidade
eletrnica do heterotomo e uma redu-
o da densidade eletrnica sobre o
tomo de carbono, como ilustrado na
Figura 6, para o grupamento carbonila.
A interao do substrato natural -
endoperxido cclico de prostaglan-
dina H
2
(10) - com a enzima trombo-
xana sintase (TXS) (que contm ferro
presente no grupo heme), envolve a
formao de uma interao on-dipolo
entre o tomo de ferro do grupamento
heme e o tomo de oxignio em C-11,
que apresenta carga parcial negativa
(Figura 7). Este reconhecimento mo-
lecular que leva transformao da
PGH
2
(10) no autacide trombognico
tromboxana A
2
(TXA
2
), pode ser explo-
rado no planejamento de frmacos
antitrombticos que atuam como inibi-
dores de TXS (TXSi) (Kato et al., 1985).
Foras de disperso
Estas foras atrativas, conhecidas
como foras de disperso de London
ou interaes de van der Walls, carac-
terizam-se pela aproximao de mol-
culas apolares apresentando dipolos
induzidos. Estes dipolos so resultado
de uma flutuao local transiente (10
-6
s) de densidade eletrnica entre gru-
Atividade biolgica
Substncia Afinidade do ligante Atividade instrnseca
ensaio de binding, IC
50
(nM) do ligante
6 45 agonista
7 7,2 antagonista
8 0,1 agonista
IC
50
= concentrao da substncia necessria para produzir interao com 50% dos
receptores.
Tabela 1: Afinidade e atividade intrnseca de ligantes de receptores benzodiazepnicos.
Figura 4: Interaes inicas e o reconhecimento frmaco-receptor.
36
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola N 3 Maio 2001
pos apolares adjacentes, que no
apresentam momento de dipolo per-
manente (Foye et al., 1995, Gringauz,
1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff,
1995). Normalmente, estas interaes
de fraca energia (0,5-1,0 kcal.mol
-1
),
ocorrem em funo da polarizao
transiente de ligaes carbono-hidro-
gnio (Figura 8) ou carbono-carbono
(Figura 9).
Atividade biolgica
Figura 5: Reconhecimento molecular do flurbiprofeno (9) pelo resduo Arg
120
do stio ativo
da PGHS, via interao inica (Lages et al., 1998).
Figura 6: Interaes on-dipolo e o reconhecimento frmaco-receptor.
Figura 7: Reconhecimento molecular da PGH
2
(10) pelo resduo Fe-Heme do stio ativo da
tromboxana Sintase, via interao in-dipolo.
Figura 8: Interaes on-dipolo pela polari-
zao transiente de ligaes carbono-
hidrognio.
Apesar de traduzirem fracas ener-
gias de interao, as foras de disper-
so so de extrema importncia para
o processo de reconhecimento mole-
cular do frmaco pelo stio receptor,
uma vez que normalmente se caracte-
rizam por interaes mltiplas que,
somadas, acarretam contribuies
energticas significativas.
Interaes hidrofbicas
Como as foras de disperso, as
interaes hidrofbicas so individual-
mente fracas (~1 kcal.mol
-1
), e ocor-
rem em funo da interao em ca-
deias ou sub-unidades apolares. Nor-
malmente, as cadeias ou sub-unidades
hidrofbicas presentes tanto no stio
receptor como no ligante encontram-
se organizadamente solvatadas por
camadas de molculas de gua. A
aproximao das superfcies hidrof-
bicas promove o colapso da estrutura
organizada da gua, permitindo a inte-
rao ligante-receptor custa do ga-
nho entrpico associado desorgani-
zao do sistema (Foye et al., 1995,
Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,
1981, Wolff, 1995). Em vista do grande
nmero de sub-unidades hidrofbicas
presentes em peptdeos e frmacos,
esta interao pode ser considerada
importante para o reconhecimento da
micromolcula pela biomacromol-
cula, como exemplificado na Figura 10
para a interao do fator de ativao
37
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola N 3 Maio 2001
plaquetria (PAF) com o seu biore-
ceptor, atravs do reconhecimento da
cadeia alqulica C-16 por uma bolsa
lipoflica presente na estrutura da
protena receptora.
Ligao de hidrognio
As ligaes de hidrognio so as
mais importantes interaes no-cova-
lentes existentes nos sistemas biolgi-
cos, sendo responsveis pela manu-
teno das conformaes bioativas de
macromolculas nobres como -hli-
ces de protenas (Figura 11) e intera-
es purinas-pirimidinas dos cidos
nuclicos (Figura 12) (Foye et al., 1995,
Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,
1981, Wolff, 1995).
Estas interaes so formadas en-
tre heterotomos eletronegativos como
oxignio, nitrognio, enxofre e o tomo
de hidrognio de ligaes O-H, N-H e
CF
2
-H (Erickson e McLoughlin, 1995),
como resultado de suas acentuadas
polarizaes (Figura 13).
Inmeros exemplos de frmacos
que so reconhecidos molecularmente
atravs de ligaes de hidrognio po-
dem ser citados; dentre eles podemos
destacar ilustrativamente a interao
do antiviral saquinavir (13) com o stio
ativo da protease do vrus HIV-1 (Figura
14) (Leung e Fairlie, 2000). O reconhe-
cimento do inibidor enzimtico (13)
envolve fundamentalmente a partici-
pao de ligaes de hidrognio com
resduos de aminocidos do stio ativo,
diretamente ou intermediada por
molculas de gua (Figura 14).
Ligao covalente
As interaes intermoleculares en-
volvendo a formao de ligaes
covalentes so de elevada energia,
(77-88 kcal.mol
-1
), considerando que
na temperatura usual dos sistemas
biolgicos (30-40 C), ligaes mais
fortes que 10 kcal.mol
-1
dificilmente so
clivadas em processos no enzim-
ticos. Isto implica que complexos
frmaco-receptor envolvendo ligaes
desta natureza so raramente desfei-
tos, culminando com uma inibio
Atividade biolgica
Figura 9: Interaes on-dipolo pela polari-
zao transiente de ligaes carbono-car-
bono.
Figura 10: Reconhecimento molecular do PAF (11) via interaes hidrofbicas com a bolsa
lipoflica de seu bioreceptor.
Figura 11: Ligaes de hidrognio e a manuteno da estrutura terciria da calmodulina.
38
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola N 3 Maio 2001
enzimtica irreversvel ou inativao do
stio receptor (Foye et al., 1995, Grin-
gauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981,
Wolff, 1995).
Esta interao, envolvendo a forma-
o de uma ligao sigma entre dois
tomos que contribuem cada qual com
um eltron, ocorrem com frmacos que
apresentam grupamentos com acen-
tuado carter eletroflico e bionucle-
filos orgnicos. A aspirina (14) e a
benzilpenicilina (15) (Foye et al., 1995,
Gringauz, 1997) so dois exemplos de
frmacos que atuam como inibidores
enzimticos irreversveis, cujo reconhe-
cimento molecular envolve a formao
de ligaes covalentes.
O cido acetil-saliclico (14) apre-
senta propriedades antiinflamatrias e
analgsicas decorrentes do bloqueio
da biossntese de prostaglandinas
inflamatognicas e pr-algsicas, devi-
do inibio da enzima prostaglandina
endoperxido sintase (PGHS). Esta
interao frmaco-receptor de natu-
reza irreversvel em funo da forma-
o de uma ligao covalente resultan-
te do ataque nucleoflico da hidroxila
do aminocido serina
530
ao grupamen-
to eletroflico acetila presente em (14)
(Figura 15).
Um outro exemplo diz respeito ao
mecanismo de ao da benzilpenici-
lina (15) e outras penicilinas sintticas,
que atuam inibindo a D,D-carboxipep-
tidase, enzima responsvel pela forma-
o de ligaes peptdicas cruzadas
na peptideoglicana da parede celular
bacteriana, atravs de processos de
transpeptidao (Figura 16). O reco-
nhecimento molecular do frmaco (15)
pelo stio cataltico da enzima funo
de sua similaridade estru-
tural com a subunidade ter-
minal D-Ala-D-Ala da pepti-
deoglicana. Entretanto, a li-
gao peptdica inclusa no
anel -lactmico de (15) ca-
racteriza-se como um centro
altamente eletroflico, como
ilustra o mapa de densidade
eletrnica descrito na Figura
16. Desta forma, o ataque
nucleoflico da hidroxila do
resduo serina da trade ca-
taltica da enzima ao centro
eletroflico de (15) promove
a abertura do anel de quatro
Atividade biolgica
membros e a formao de uma ligao
covalente, responsvel pela inibio
irreversvel da enzima (Figura 16).
A estereoqumica e o reconhecimento
molecular: Ligante / stio receptor
Apesar do modelo chave-fechadu-
ra ser til na compreenso dos eventos
envolvidos no reconhecimento molecu-
lar ligante-receptor, este modelo uma
representao grosseira da realidade,
uma vez que a interao entre a bio-
macromolcula e a micromolcula
apresenta natureza tridimensional din-
mica. Desta forma, a dimenso mo-
lecular do ligante, as distncias intera-
tmicas e o arranjo espacial entre os
grupamentos farmacofricos cons-
tituem aspectos fundamentais na com-
preenso de diferenas na interao
frmaco-receptor. A Figura 17 ilustra a
natureza 3D do complexo bio-macro-
molcula-micromolcula, com des-
taque para o arranjo espacial dos ami-
nocidos que constituem o stio ativo
(fi gura adaptada da obti da em
pdb.life.nthu.edu.tw/)
Configurao absoluta e atividade
biolgica
Um dos primeiros relatos da litera-
tura que indicava a relevncia da este-
reoqumica, mais particularmente da
configurao absoluta na atividade
biolgica, foi feito por Piutti (1886), des-
crevendo o isolamento e as diferentes
propriedades gustativas dos enanti-
meros do aminocido asparagina (16)
(Figura 18). Essas diferenas de
Figura 12: Ligaes de hidrognio e a manuteno da estrutura dupla fita do DNA.
Figura 13: Principais grupos doadores e aceptores de
ligaes de hidrognio.
Figura 14: Reconhecimento molecular do
antiviral saquinavir (13) pelo stio ativo da
protease do HIV-1, via interaes de hidro-
gnio (Leung et al., 2000).
39
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola N 3 Maio 2001 Atividade biolgica
propriedades organolpticas expressa-
vam diferentes modos de reconheci-
mento molecular do ligante pelo stio
receptor localizado nas papilas gusta-
tivas, traduzindo sensaes distintas.
Entretanto, o sentimento da impor-
tncia da configurao absoluta na
Figura 15: Mecanismo de Inibio irreversvel da PGHS pela aspirina (14), via formao de
ligao covalente.
Figura 16: Mecanismo de inibio irreversvel da carboxipeptidase bacteriana pela
benzilpenicilina (15), via formao de ligao covalente.
atividade biolgica permaneceu ador-
mecido at a dcada de 60, quando
ocorreu a tragdia decorrente do uso
indiscriminado da forma racmica do
sedativo talidomida (17) por gestantes,
resultando no nascimento de aproxi-
madamente 12.000 crianas deforma-
das (Barreiro et al., 1997). Posterior-
mente, o estudo do metabolismo de
(17) permitiu evidenciar que o enanti-
mero (S) era seletivamente oxidado
levando formao de espcies eletro-
flicas reativas do tipo areno-xido, que
reagem com nuclefilos bioorgnicos,
induzindo teratogenicidade, enquanto
o antpoda (R) era responsvel pelas
propriedades sedativas e analgsicas
(Figura 19) (Knoche e Blaschke, 1994).
Este episdio foi o marco de nova
era no desenvolvimento de novos fr-
macos, onde a quiralidade passou a
ter destaque e a investigao cuida-
dosa do comportamento de frmacos
quirais (Borman, 1990) ou homoquirais
(Ari ens, 1993) frente a procesos
capazes de influenciar tanto a fase
farmacocintica (Wainer, 1993) (absor-
o, distribuio, metabolismo e
eliminao), quanto a fase farmacodi-
nmica (Wainer, 1993) (interao fr-
maco-receptor), como passaram a ser
fundamentais antes de sua liberao
para uso clnico.
O perfil biolgico diferente de subs-
tncias quirais foi pioneiramente racio-
nalizado por Easson e Stedman (1933)
(Testa, 1990), que propuseram que o
reconhecimento molecular de um li-
gante, que apresente um simples car-
bono assimtrico pelo bioreceptor,
deveria envolver a participao de pelo
menos trs pontos. Neste caso, o
reconhecimento do antpoda corres-
pondente ao frmaco hipottico pelo
mesmo stio receptor no seria to efi-
caz devido perda de um ou mais
pontos de interao complementar.
Um exemplo desta aproximao, co-
nhecida como modelo de trs pontos
de Easson-Stedman (Easson e
Stedman, 1933) est ilustrada na
Figura 20, considerando o mecanismo
de reconhecimento estereoespecfico
do propranolol (18) pelos receptores
-adrenrgicos. O enantimero (S)-(18)
reconhecido por estes receptores
atravs de trs principais pontos de
interao: a) stio de interao hidrof-
bica, que reconhece o grupamento
lipoflico naftila de (18); b) stio de
doador de ligao de hidrognio, que
reconhece o tomo de oxignio da
hidroxila da cadeia lateral de (18); c)
stio de alta densidade eletrnica, que
reconhece o grupamento amina da
cadeia lateral, atravs de interaes do
40
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola N 3 Maio 2001 Atividade biolgica
tipo on-dipolo. Neste caso particular,
o enantimero (R)-(18) apresenta-se
praticamente destitudo das proprieda-
des -bloqueadoras terapeuticamente
teis para o tratamento da angina,
devido menor afinidade decorrente
da perda do ponto de interao (b),
apresentando por sua vez proprie-
dades indesejadas relacionadas
inibio da converso do hormnio da
tireide tiroxina triiodotironina.
Assi m, segundo as regras de
nomenclatura recomendadas pela
IUPAC (1996), dizemos que o enanti-
mero terapeuticamente til do propra-
nolol, o (S)-(18), que apresenta maior
afinidade e potncia pelos receptores
-adrenrgicos, deve ser chamado de
eutmero, enquanto aquele que apre-
senta propriedades indesejadas, ou
caracteriza-se como um ligante de me-
nor afinidade pelo bioreceptor, o (R)-
(18), deve ser chamado de distmero.
As diferenas de atividade intrnse-
ca de frmacos enantiomricos que
apresentam idnticas propriedades
fsico-qumicas, excetuando-se o des-
vio do plano da luz polarizada, funo
da natureza quiral dos aminocidos,
componentes da grande maioria de
biomacromolculas, que se caracte-
rizam como alvos teraputicos optica-
mente ativos. Ento, a interao en-
tre antpodas do frmaco quiral com
receptores quirais, leva formao de
complexos frmaco-receptor diastere-
oisomricos que apresentam proprie-
dades fsico-qumicas e energias dife-
rentes, podendo portanto elicitar res-
postas biolgicas distintas (Barreiro et
al., 1997); veja tambm artigo sobre
quiralidade, na p. 32.
Configurao relativa
e atividade
biolgica
De forma anlo-
ga, alteraes da
configurao relativa
dos grupamentos far-
macofricos de um
ligante alicclico ou
olefnico tambm
podem repercutir di-
retamente no seu re-
conhecimento pelo
bioreceptor, uma vez
que as diferenas de arranjo espacial
dos grupos envolvidos nas interaes
com o stio receptor implicam em perda
de complementaridade e, conseqen-
temente, em perda de afinidade e ati-
vidade intrnseca, como ilustra a Figura
21 (Foye e Williams, 1995, Gringauz,
1997, Barreiro et al., 1997, Wainer, 1993).
Um exemplo clssico que ilustra
a importncia da isomeria geomtrica
na atividade biolgica diz respeito ao
desenvolvimento do estrognio sint-
tico trans-dietilestilbestrol (19), cuja
configurao relativa dos grupamen-
tos para-hidroxifenila mimetiza o
arranjo espacial adotado pelas hi-
droxilas que apresentam carter far-
macofrico para o reconhecimento do
ligante natural, i.e. hormnio estradiol
(20), pelos receptores de estrognio
intracelulares (Figura 22). O estereoi-
smero cis do dietilestilbestrol (21)
apresenta distncia entre os grupa-
mentos farmacofricos inferior quela
necessria para o adequado reconhe-
cimento pelo bioreceptor e, conse-
qentemente, apresenta atividade
estrognica 14 vezes menos potente
que aquela do derivado trans corres-
pondente (19) (Figura 22).
Figura 17: Representao tridimensional do complexo da acetilcolinesterase com o inibidor
tacrina (rosa), com destaque para os resduos de aminocidos que compem o stio re-
ceptor (vermelho).
Figura 18: Estereoismeros da asparagina
(16).
Figura 19: Estereoismeros da talidomida
(17).
Figura 20: Reconhecimento molecular dos grupamentos farma-
cofricos dos enantimeros do propranolol (18).
41
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola N 3 Maio 2001
Conformao e atividade biolgica
As variaes de arranjo espacial
envolvendo a rotao de ligaes co-
valentes sigma, associadas a um custo
energtico normalmente inferior a
10 kcal.mol
-1
, so chamadas confor-
maes. Este tipo particular de estere-
oisomeria extremamente relevante
para o reconhecimento molecular de
uma srie de mediadores qumicos
endgenos como dopamina, seroto-
nina, histamina e acetilcolina, expli-
cando os seus diferentes perfis de ativi-
dade biolgica dependentes da modu-
lao de diferentes subtipos de recep-
tores, como D
1
/D
2
/D
3
/D
4
/D
5
, 5-HT
1
/5-
HT
2
/5-HT
3
, H
1
/H
2
/H
3
e muscarnicos/
nicotnicos, respectivamente (Casy e
Dewar, 1993).
A acetilcolina, importante neuro-
transmissor do sistema nervoso paras-
simptico, capaz de sensibilizar dois
subtipos de receptores: os receptores
muscarnicos predominantemente
localizados no sistema nervoso perif-
rico e os receptores nicotnicos locali-
zados predominantemente no sistema
nervoso central. Entretanto, os diferen-
tes efeitos biolgicos elicitados so
decorrentes das interaes de diferen-
tes arranjos espaciais dos grupamen-
tos farmacofricos da acetilcolina com
o stio receptor correspondente (Foye
e Williams, 1995, Casy e Dewar, 1993),
isto , grupamento acetato e o grupa-
mento amneo quaternrio, que po-
dem preferencialmente adotar uma
conformao de afastamento mximo,
conhecida como antiperiplanar (IUPAC,
1996) ou conformaes onde estes
grupos apresentam um ngulo de 60 Figura 21: Configurao relativa e o reconhecimento molecular ligante receptor.
Figura 22: Reconhecimento molecular dos grupamentos farmacofricos dos estereoismeros trans e cis-dietilestilbestrol (21).
Atividade biolgica
42
Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola N 3 Maio 2001
Referncias bibliogrficas
ARIENS, E.J. Trends Pharmacol. Sci.,
v. 14, p. 68, 1993.
BARREIRO, E.J.; FERREIRA, V.F. e
COSTA, P.R.R. Qumica Nova, v. 20, p. 647,
1997.
BORMAN, S. Chem Eng. News, v. 11,
1990.
CASY, A.F. e DEWAR, G.H. The steric
factor in medicinal chemistry - dissymetric
probes of pharmacological receptors.
Nova Iorque: Plenum Press, 1993.
EASSON, L.H. e STEDMAN, E.
Biochem. J., v. 27, p. 1257, 1933.
ERICKSON, J.A. e MCLOUGHLIN, J.I.
J. Org. Chem., v. 60, p. 1626, 1995.
FOYE, W.O.; LEMKE, T.L. e WILLIAMS,
D.A. Principles of medicinal chemistry. Bal-
timore: Lea & Febiger, 1995.
GRINGAUZ, A. Introduction to medici-
nal chemistry - How drug act and why.
Weinheim: Wiley-VCH, 1997.
KATO, K.; OHKAWA, S.; TERAO, S.;
TERASHITA, Z. e NISHIKAWA, K. J. Med.
Chem., v. 28, p. 287, 1985.
KNOCHE, B. e BLASCHKE, G. Chirality,
v. 6, p. 221, 1994.
LAGES, A.S.; ROMEIRO, N.C.; FRAGA,
C.A.M. e BARREIRO. E.J. Qumica Nova,
v. 21, p. 761, 1998.
LEUNG, D.; ABBENANTE, G. e FAIR-
LIE, D.P. J. Med. Chem., v. 43, p. 305-341,
2000.
PIUTTI, A. Compt. Rend., v. 103, p. 134,
1886.
STOSCHITZKY, K.; LINDNER, W. e
KLEIN, W. Trends Pharmacol. Sci., v. 15,
p. 102, 1994.
TAYLOR, J.B. e KENNEWELL, P.D. In-
troductory medicinal chemistry. Nova
Iorque: John Wiley & Sons, 1981.
TESTA, B. Acta Pharm. Nord., v. 2, p.
137-144, 1990.
IUPAC, Comisso de nomenclatura em
qumica orgnica, Seo E: estereo-
qumica (recomendaes 1996). Pure
Appl. Chem., v. 68, p. 2193-2222, 1996.
WAINER, I. Drug stereochemistry - ana-
lytical methods and pharmacology. Nova
Iorque: Marcel Dekker, 1993.
WERMUTH, C.G. The pratice of medici-
nal chemistry. London: Academic Press,
1996.
WERMUTH, C.G.; GANELLIN, C.R.;
LINDBERG, P. e MITSCHER, L.A. Pure
Appl. Chem., v. 70, p. 1129, 1998.
WOLFF, M.E. Burgers medicinal
chemistry and drug discovery. Nova
Iorque: John Wiey & Sons, , 1995.
Figura 23: Variaes conformacionais da acetilcolina (22) e o reconhecimento molecular
seletivo dos grupamentos farmacofricos pelos receptor muscarnicos e nicotnicos.
entre si, conhecidas como sinclinais
(IUPAC, 1996) (Figura 23). O reconhe-
cimento seletivo dos ligantes de origem
natural muscarina (23) e nicotina (24)
por estes subtipos de receptores,
permitiu evidenciar que a conformao
antiperiplanar de (22) responsvel
pela interao com os receptores
muscarnicos, enquanto a conforma-
o sinclinal de (22) responsvel pela
interao com o subtipo nicotnico
(Foye e Williams, 1995, Casy e Dewar,
1993).
Consideraes finais
Os aspectos abordados nesta
comunicao destacam a interdisci-
plinaridade caracterstica da qumica
medicinal e tornam evidentes que a
compreenso das razes moleculares
da atividade biolgica dependem da
completa caracterizao das proprie-
dades fsico-quimico-estruturais da
micromolcula que codificam uma
mensagem, que ser lida aps atingir
um endereo especfico: a biomacro-
molcula receptora. Acentuaram-se
tambm as propriedades estereoqu-
micas das molculas e dos fragmentos
moleculares e sua importncia sobre
a formao de interaes entre os
ligantes e o stio receptor.
Agradecimentos
O autor agradece ao Prof. Carlos
Rangel Rodrigues (LASSBio - Faculda-
de de Farmcia - UFRJ) pelo auxlio na
confeco da Figura 17.
Carlos Alberto Manssour Fraga (cmfraga@pharma.
ufrj.br), farmacutico formado pela Faculdade de Far-
mcia da UFRJ (1988), mestre (1991) e doutor (1994)
em qumica orgnica pelo Instituto de Qumica da UFRJ,
professor adjunto da Faculdade de Farmcia da UFRJ
(desde 1996) e orientador do programa de ps-gra-
duao em qumica orgnica do Instituto de Qumica
da UFRJ. Tambm pesquisador do LASSBio, atuando
na rea de qumica medicinal e sntese orgnica.
Atividade biolgica