Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas

Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences

vol. 41, n. 2, abr./jun., 2005
Formas farmacuticas de liberao modificada: polmeros hidriflicos
Carla Martins Lopes*, Jos Manuel Sousa Lobo, Paulo Costa
Servio de Tecnologia Farmacutica, Faculdade de Farmcia, Universidade do Porto, Portugal
Os sistemas de liberao de frmacos so parte integrante da
investigao farmacutica. A maioria dos sistemas de liberao
oral de frmacos baseada em matrizes polimricas. Nas duas
dcadas passadas, as matrizes hidroflicas tornaram-se muito
populares na formulao de formas farmacuticas de liberao
modificada. A escolha do polmero hidroflico na formulao da
matriz pode fornecer uma combinao apropriada dos mecanismos
de intumescimento, de dissoluo ou de eroso e determinam a
cintica de liberao in vitro. As matrizes de intumescimento so
sistemas monolticos preparados pela compresso de mistura de
um polmero hidroflico e de um frmaco. Elas representam sistemas
da liberao em que os vrios mecanismos podem ser adaptados
ao programa de liberao. O sucesso desses sistemas est
relacionado com a tecnologia de fabricao e com as caractersticas
fsicas e fsico-qumicas do polmero, responsveis pelo mecanismo
de liberao.
* Correspondncia:
C. M. Lopes
Servio de Tecnologia Farmacutica da
Faculdade de Farmcia da Universidade
do Porto
Rua Anbal Cunha, 164
4050-047 Porto Portugal
E-mail: clopes@ff.up.pt
Unitermos
Liberao modificada
Polmeros matriciais
Matrizes hidroflicas
INTRODUO
A tecnologia associada modificao da liberao
de frmacos, ou outras substncias bioativas, a partir de
preparaes farmacuticas sofreu um incremento notrio
nas ltimas dcadas na tentativa de maximizar as vanta-
gens inerentes s formas farmacuticas de liberao con-
trolada (Das, Das, 2003). Ampla variedade de sistemas, vi-
sando condicionar a velocidade e o local de liberao dos
frmacos, tem sido objeto de investigao na rea da in-
dstria farmacutica. Entre estes sistemas esto includos
os lipossomas, as bombas osmticas, os revestimentos
entricos, os sistemas transdrmicos, os pr-frmacos, os
sistemas matriciais polimricos, entre outros.
De maneira particular, a utilizao de sistemas
matriciais constitudos por diversos tipos de polmeros
opo interessante, sendo uma das estratgias mais empre-
gadas quando do desenvolvimento de uma formulao oral
de liberao modificada devido s vantagens inerentes a
estes sistemas: versatilidade, eficcia, baixo custo e pro-
duo que recorre a equipamentos e tcnicas convencio-
nais. Alm disso a utilizao de sistemas matriciais permite
a incorporao de quantidades relativamente elevadas de
frmacos. Do ponto de vista tecnolgico, um sistema
matricial pode ser definido como sistema que controla a li-
berao da(s) substncia(s) ativa(s), molecularmente
dispersa(s) ou dissolvida(s) num suporte resistente de-
sintegrao (polmero ou agente formador da matriz).
A classificao dos sistemas matriciais (Buri, 1987)
leva em considerao diversos critrios, especificamente
a estrutura da matriz, a cintica de liberao (idealmente
de ordem zero), os mecanismos para controlar a liberao
C. M. Lopes, J. M. S. Lobo, P. Costa 144
(eroso, difuso, intumescimento), a natureza qumica e as
propriedades dos materiais utilizados. A eroso, a difuso
e o intumescimento das matrizes so os vrios mecanismos
pelos quais os sistemas matriciais podem controlar a libe-
rao das substncias ativas. A predominncia de um
destes mecanismos depende invariavelmente das proprie-
dades do polmero empregado no sistema. De um modo
geral, quando as estruturas matriciais entram em contacto
com o meio de dissoluo (ou fludo biolgico) podem
manter a sua estrutura mais ou menos constante ao longo
de todo o processo de dissoluo ou podem sofrer um
fenmeno de intumescimento (swelling) e, posterior-
mente, de eroso.
AGENTES POLIMRICOS
A melhoria no desenvolvimento de sistemas de libe-
rao modificada depende estritamente da seleo de um
agente apropriado capaz de controlar a liberao do
frmaco, sustentar a ao teraputica ao longo do tempo e/
ou de liberar o fmaco ao nvel de um determinado tecido ou
rgo alvo. Dentro das vrias opes, os polmeros so
agentes versteis e promissores para exercer tal funo.
Nos sistemas farmacuticos matriciais o frmaco
est includo num sistema formado por cadeias de uma ou
vrias substncias qumicas polimerizadas, que funcionam
como agentes moduladores da liberao. Segundo Lordi,
os materiais retardantes que podem ser utilizados para for-
mular comprimidos matriciais (Lordi, 1970) dividem-se nos
seguintes grupos:
Matrizes insolveis e inertes (ex.: etilcelulose,
polietileno, cloreto de polivinila, etc).
Matrizes insolveis em gua e erodveis (ex.: triglice-
rdeos, cera de carnaba, leo de rcino hidrogenado,
etc);
Polmeros hidroflicos (ex.: metilcelulose, hidroxipropil-
metilcelulose, hidroxietilcelulose, alginato de sdio,
carboximetilcelulose sdica, carbmeros, etc);
Neste contexto, a palavra inerte refere-se no
inrcia farmacolgica, mas sim inrcia relativamente ao
comportamento mecanstico do polmero quando na pre-
sena da gua, mantendo praticamente constante a sua
estrutura.
As matrizes inertes so constitudas por polmeros
insolveis, que originam estruturas porosas nas quais o
frmaco est disperso, mantendo a mesma superfcie
aparente (interface slido/lquido de dissoluo) ao longo
de toda a etapa de dissoluo. Os comprimidos prepara-
dos com polmeros inertes formam sistemas que no se al-
teram ao longo do trato gastrintestinal, sendo eliminados
praticamente intactos. A dissoluo do frmaco nas matri-
zes inertes verifica-se aps penetrao do lquido de dis-
soluo nos poros do sistema matricial, seguindo-se etapa
de difuso lenta do frmaco dissolvido nos canalculos
(Salomon, Doelker,1980), como pode ser visto na Figura 1.
O passo limitante da velocidade de liberao dos frmacos
a partir deste tipo de sistemas a penetrao do lquido de
dissoluo na matriz, sendo a permeao da gua promo-
vida pela adio de agentes molhantes.
Nas matrizes hidrofbicas ou lipdicas o controle da
liberao da substncia ativa ocorre essencialmente por
mecanismos de difuso atravs dos poros ou por eroso,
prevalecendo um ou outro mecanismo de acordo com as
propriedades do frmaco e do excipiente utilizado.
As matrizes lipdicas so, muitas vezes, includas na
classe das matrizes inertes, visto que ambas, quando em
FIGURA 1 - Etapas de liberao dos frmacos em sistemas matriciais inertes ou hidrofbicos: a) penetrao do lquido
de dissoluo nos poros do sistema matricial; b) difuso lenta pelos canalculos do frmaco dissolvido at o exterior.
Formas farmacuticas de liberao modificada: polmeros hidrfilos 145
contacto com a gua, no alteram a sua estrutura e apresen-
tam mecanismos de liberao dos frmacos semelhantes.
Os numerosos agentes gelificantes usados nas in-
vestigaes das matrizes hidroflicas podem dividir-se em
trs classes (Buri, Doelker, 1980):
- Derivados da celulose (ex.: metilcelulose, hidroxi-
propilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil-
celulose, carboximetilcelulose sdica);
- Polmeros no-celulsicos naturais ou semi-sintticos
(ex.: agar-agar, alginatos, gomas, quitosana)
- Polmeros do cido acrlico (exemplo: carbmeros).
MATRIZES HIDROFLICAS DERIVADOS
CELULSICOS
Apesar de muitos sistemas polimricos poderem ser
utilizados na preparao de formas farmacuticas orais de
liberao modificada, os polmeros hidrodispersveis, como
os teres da celulose, so talvez o grupo mais freqente-
mente empregado neste tipo de formulaes.
Alguns autores consideram que os polmeros que
apresentam a capacidade de intumescimento e que so in-
solveis em gua devem ser designados hidrogis (Peppas
et al., 2000), enquanto que os hidrossolveis devem ser de-
signados polmeros hidroflicos ou hidrodispersveis.
Os derivados da celulose apresentam ampla aplica-
o na indstria farmacutica, como aglutinantes, no reves-
timento de comprimidos e, mais recentemente, como agen-
tes moduladores da liberao na preparao de comprimi-
dos de liberao prolongada (Pham, Lee, 1994; Gao et al.,
1996; Eyjolfsson, 1999).
Um dos derivados da celulose mais usados (desde o
incio dos anos de 1960) como retardante da liberao de
frmacos, em formulaes orais, a hidroxipropilmetil-
celulose (HPMC). Esta ampla utilizao de matrizes de
HPMC deve-se existncia de grande variedade deste
polmero, que se classifica de acordo com a sua viscosida-
de e a proporo entre os grupos substituintes (grupos
metoxila e hidroxipropila). O grau de hidratao deste
polmero hidrossolvel depende das caractersticas fsico-
qumicas, como a massa molecular, o grau de substituio
e a viscosidade. A frmula estrutural est representada na
Figura 2.
Uma das caractersticas mais importantes deste
polmero hidroflico, no que se refere sua aplicao em
sistemas de liberao modificada, a capacidade de
intumescimento/relaxamento, a qual exerce efeito pronun-
ciado na cintica de liberao do frmaco incorporado. A
sua popularidade deve-se, tambm, a outras caractersti-
cas, como a natureza no-txica e no-inica do polmero
(no apresentando problemas de compatibilidade), a capa-
cidade de incorporar elevadas quantidades de substnci-
as ativas, a simplicidade, a rapidez e a economia da
tecnologia associada sua preparao e possibilidade de
fabricao de comprimidos matriciais por compresso di-
reta, apresentando boas caractersticas de compresso
sem necessidade de etapa prvia de granulao (Feely,
Davis, 1988a; Wan et al., 1991; Skoug et al., 1993; Pham,
Lee, 1994; Tahara et al., 1995, Rodriguez et al., 2000). A
hidratao da HPMC no afetada pela variao natural
do pH ao longo do trato gastrintestinal. A HPMC parece
exercer certo poder tampo, podendo tornar os sistemas
independentes do pH (Feely, Davis, 1988b). Dos vrios
tipos de HPMC, os mais utilizados, para preparar sistemas
matriciais de intumescimento so os que apresentam um
grau de viscosidade elevado HPMC 2208, HPMC 2906
e HPMC 2910, de acordo com as especificaes da USP
XXV/NF XX.
Existe na literatura vrias publicaes que citam a
influncia da proporo da matriz hidroflica nas caracte-
rsticas fsicas e de liberao de comprimidos (Ford et al.,
1985, 1987; Sheskey et al. 1992, 1994). O mecanismo pelo
qual a HPMC atua e o seu desempenho no sistema
matricial resultante tm sido objeto de diversas investiga-
es. Alguns dos parmetros investigados incluem a taxa
de penetrao da gua no sistema (Wan et al., 1991), a
velocidade de hidratao e a extenso do intumescimento
do polmero (Wan et al., 1995; Colombo et al., 1999).
Foram propostos outros polmeros, apresentando um
comportamento comparvel HPMC, como agentes de
intumescimento em matrizes hidroflicas. O xido de
polietileno (PEO) foi introduzido como agente alternativo
para matrizes de intumescimento. Outros polmeros, como
o carbopol ou as gomas naturais, esto tambm disponveis,
mas so sensveis s variaes de pH.
Em geral, a liberao dos frmacos incorporados em
sistemas constitudos por polmeros hidroflicos baseia-se
na transio do estado vtreo (glassy) para o estado
malevel (rubbery), resultante da penetrao da gua na
FIGURA 2 - Estrutura qumica da hidroxipropilmetil-
celulose (HPMC).
C. M. Lopes, J. M. S. Lobo, P. Costa 146
matriz (Colombo et al., 1996; Juang, Storey, 2003). Um
polmero, consoante a temperatura a que est submetido,
apresenta-se no estado vtreo ou no estado malevel. A
temperatura de transio vtrea (Tg) dos polmeros hidro-
flicos influenciada por vrios fatores, dos quais se des-
taca a presena de lquidos plastificantes. As molculas
desses lquidos so, normalmente, de dimenses reduzidas
e ficam retidas entre as cadeias polimricas, afastando-as
uma das outras, o que reduz as foras de atrao
intermoleculares polmero polmero, aumentando a mo-
bilidade das cadeias. Assim, quando um sistema matricial
contm um polmero de intumescimento e entra em
contacto com a gua (a umidade considerada um
plastificante) ocorre mudana do estado vtreo (estado
configuracional altamente emaranhado) para um estado
malevel, o que est associado com o processo de
intumescimento/relaxamento (Figura 3). A temperatura de
transio vtrea varia de polmero para polmero (Costa,
Sousa Lobo, 1999) e depende da temperatura e das
interaes termodinmicas do sistema polmero-gua
(Colombo et al., 2000).
Mecanismos de liberao dos frmacos a partir de
matrizes hidroflicas
A HPMC um polmero hidroflico linear e os traba-
lhos realizados demonstram que os seus efeitos se mani-
festam principalmente pela sua capacidade de, aps
hidratao, intumescer e formar uma camada gelatinosa
superfcie do comprimido. Esta funciona como barreira
rpida liberao do frmaco, controlando quer a penetra-
o de gua, quer a velocidade de liberao da substncia
ativa (Colombo et al., 2000). A velocidade de penetrao
da gua no sistema matricial condiciona o modo de libera-
o do frmaco. Em concentraes muito elevadas, as
cadeias lineares de HPMC formam um emaranhado, ori-
ginando uma camada gelatinosa bastante consistente. Em
concentraes muito baixas, estes gis celulsicos apre-
sentam viscosidade muito baixa, permitindo a liberao
quase imediata dos frmacos.
A velocidade de liberao do frmaco, no caso de
comprimidos matriciais constitudos base de polmeros
hidroflicos, condicionada por um ou mais dos seguintes
mecanismos cinticos (Ranga Rao, Davi, 1988):
Transporte do meio de dissoluo para a matriz
polimrica;
Intumescimento (swelling) do polmero com forma-
o de uma camada de gel;
Difuso do frmaco atravs da camada de polmero
intumescido;
Eroso do polmero intumescido.
A etapa de liberao dos frmacos a partir de siste-
mas farmacuticos de matriz hidroflica envolve as vrias
fases representadas na Figura 4.
Numa primeira fase, as matrizes hidroflicas (1),
quando em contato com o meio de dissoluo ou com o
fluido aquoso gastrintestinal, absorvem gua, sobretudo
atravs dos poros do sistema matricial. Aps a hidratao
do sistema, com conseqente liberao imediata do
frmaco existente superfcie do comprimido, ocorre o
FIGURA 3 - Temperatura de transio vtrea (Tg) do estado vtreo para o estado malevel.
Formas farmacuticas de liberao modificada: polmeros hidrfilos 147
intumescimento/relaxamento das cadeias polimricas, e
forma-se uma camada gelatinosa de polmero (estado
malevel) volta do ncleo seco do comprimido (2).
A gua continua a penetrar na matriz, mas agora
sobretudo atravs da camada gelificada, que, lentamente, se
vai formando. medida que o ncleo seco fica hidratado,
a camada exterior gelificada sofre eroso. Estes dois fen-
menos ocorrem simultaneamente e o sistema matricial
mantm um volume mais ou menos constante (3 e 4).
Quando a penetrao da gua na matriz gelificada
excede um valor crtico de concentrao (concentrao na
qual as interaes entre a gua e o polmero aumentam com
conseqente reduo das interaes polmero - polmero),
as cadeias polimricas comeam a se separar, alargando os
espaos onde a difuso do frmaco ocorre. Nesta fase, a
taxa de hidratao diminui relativamente taxa de ero-
so(5). As cadeias polimricas dispersam-se na camada
mais externa, resultando em aumento da taxa de eroso.
Em conseqncia do aumento da distncia entre as
cadeias polimricas, estas deixam de estar interligadas
entre si, separando-se com subseqente desintegrao
total do sistema (6).
Frentes de movimentao nas matrizes hidroflicas
O comportamento de intumescimento das matrizes
hidroflicas, resultante de um processo de relaxamento das
cadeias polimricas quando em contato com o meio aquo-
so, mecanicamente descrito pela formao de frentes.
Neste contexto, a palavra frente indica o local da matriz
no qual se verifica ntida mudana das condies fsicas
(Bettini et al., 1994, 1997, 1998; Colombo et al., 1995,
1996). Numa observao macroscpica do processo de
intumescimento progredindo do centro para a matriz, iden-
tifica-se trs frentes: a frente de intumescimento, a de
difuso e a de eroso. Estas trs frentes esto represen-
tadas esquematicamente na Figura 5.
A frente de intumescimento (swelling front)
corresponde interface polmero no estado seco/camada
gelificada (estado malevel), na realidade a frente de
penetrao da gua. A HPMC presente na zona 1 encon-
tra-se no estado seco, possuindo temperatura de transio
vtrea que se localiza entre os 154 e os 184 C (Doelker,
1993), acima da temperatura experimental (37 C). Nesta
frente verifica-se a ocorrncia dos fenmenos de hidratao
da matriz, de intumescimento e a coalescncia das partcu-
las individuais do polmero. O intumescimento das matrizes
de HPMC pode ser atribudo ruptura das ligaes de
hidrognio entre as cadeias do polmero (Fyfe, Blazek,
1997). Quando a gua penetra no HPMC slido, funciona
como agente plastificante, inserindo-se nas ligaes de
hidrognio existentes entre as cadeias polimricas adjacen-
tes. medida que aumentam as interaes gua polmero,
as foras de interao entre as cadeias polimricas diminu-
em. A gua que penetra no sistema preenche os espaos
entre as cadeias polimricas e difunde-se para as regies
mais densas do polmero, forando as restantes cadeias
do polmero a se separar. Conseqentemente, as cadeias
ganham liberdade rotacional e comeam a ocupar mais
espao, ficando num novo estado solvatado. Este novo sis-
tema (HPMC no estado hidratado) possui temperatura de
transio vtrea inferior temperatura experimental, apre-
FIGURA 4 - Alteraes observadas nos sistemas matriciais hidroflicos que intumescem e sofrem eroso: 1) matriz no
estado seco; 2) incio da hidratao e intumescimento da matriz; 3 e 4) aumento da hidratao e intumescimento da matriz,
diminuio do ncleo seco e incio da eroso das cadeias polimricas; 5) aumento da eroso das cadeias polimricas;
6) separao das cadeias polimricas com libertao rpida do frmaco restante.
C. M. Lopes, J. M. S. Lobo, P. Costa 148
sentando-se no estado malevel. Na zona 1, a mobilidade
macromolecular muito baixa, conduzindo a baixas taxas de
difuso da gua (da ordem dos 10
-16
m
2
/s

temperatura de
37 C) (Wesselingh, 1993).
A segunda frente, chamada frente de difuso, situa-
se entre a frente de intumescimento e a frente de eroso
na camada gelificada. Da camada de gel fazem parte duas
zonas distintas, zonas 2 e 3 da Figura 5. A principal diferen-
a entre estas zonas o estado de dissoluo do frmaco.
Na zona 2, o frmaco est presente no estado no dissol-
vido podendo, alguma parte dele, existir simultaneamente
na forma dissolvida. Na zona 3, o frmaco encontra-se
dissolvido. Assim, a frente de difuso relaciona-se com a
velocidade de dissoluo do frmaco. O frmaco dissolvido
difunde-se em direo frente de eroso.
Uma terceira frente, ou frente de eroso, estabelece
simplesmente a ligao entre a superfcie da matriz e o meio de
dissoluo e corresponde interface camada de gel/meio de
dissoluo (gua ou soluo tampo). Nesta zona da estrutu-
ra matricial verifica-se o afastamento e a solubilizao das ca-
deias polimricas e a subseqente liberao do frmaco.
Nas zonas 2 e 3 a mobilidade das cadeias polimricas
sofre um incremento acentuado, quando comparada com
a da zona 1, conduzindo a velocidades de difuso da gua
muito mais elevadas, da mesma ordem de grandeza da
gua pura (10
-10
m
2
/s a 23 C) (Gao, Fagerness, 1995).
A posio destas frentes na matriz polimrica pode
ser medida, permitindo calcular trs importantes
parmetros do processo de intumescimento/dissoluo: a
velocidade de penetrao da gua, a velocidade de disso-
luo do frmaco e a velocidade de eroso da matriz
polimrica (Colombo et al., 1995).
Espessura e estrutura da camada de gel
Tal como foi referido anteriormente, os sistemas de
matriciais de intumescimento so ativados pela absoro
de gua, sendo a liberao do frmaco controlada pela
interao entre a gua, o polmero e o frmaco. O elemento
central do mecanismo de liberao a formao da cama-
da de gel volta da matriz (Colombo et al., 2000).
A movimentao das frentes, anteriormente descri-
tas, condiciona toda a dinmica relacionada com a forma-
o, a estrutura e a espessura da camada de gel. Durante
a liberao do frmaco, a camada gelatinosa exposta a
mudanas contnuas da sua estrutura e espessura.
Relativamente ao crescimento da camada gelificada
do polmero, como se pode verificar na Figura 6, ocorrem
trs fases em todo este processo.
A espessura da camada de gel definida pela frente de
eroso e pela frente de intumescimento. A espessura da
camada de gel funo da quantidade de gua que penetra
no sistema, da taxa de desintegrao das cadeias polimricas
e da transferncia, em termos de massa, do frmaco e do
polmero do sistema para o meio de dissoluo.
Numa fase inicial (a), verifica-se um aumento rpi-
do da espessura da camada de gel, pois a taxa de absor-
o de gua superior desintegrao das cadeias de
FIGURA 5 - Esquema ilustrativo das frentes de movimento (intumescimento, difuso e eroso) durante a liberao de
frmacos a partir de sistemas matriciais intumescveis: zona 1 polmero no estado seco, zona 2 e 3: polmero no estado
de malevel (ou de gel).
Formas farmacuticas de liberao modificada: polmeros hidrfilos 149
polmero, com seu conseqente intumescimento. A pene-
trao do solvente o mecanismo mais rpido.
Numa segunda fase (b), medida que o ncleo seco
se hidrata, verificam-se pequenas mudanas na densida-
de da camada de gel, existindo uma sincronizao entre os
fenmenos de intumescimento e a taxa de desintegrao
das cadeias polimricas.
Numa fase final (c), quando todo o polmero est
hidratado na forma gelatinosa, ocorre apenas a desintegra-
o das suas cadeias polimricas; neste caso, o fenme-
no de disperso prevalece em relao aos outros fenme-
nos e a espessura diminui at desaparecer completamen-
te a matriz gelificada.
Com relao mudana na estrutura da camada de
gel, as cadeias polimricas passam pelos trs tipos diferen-
tes de rearranjos espaciais representados na Figura 7. A
difuso do frmaco obviamente afetada pelo tipo de con-
figurao molecular (Narasimhan, Peppas, 1997).
Antes de iniciar a dissoluo (quando o polmero est
em quantidade superior ao frmaco), predominam as
interaes polmero polmero e ocorre o primeiro tipo de
configurao, em que as cadeias polimricas esto
compactadas e completamente integradas umas nas ou-
tras, trata-se do tipo concentrado ou compactado, desig-
nado por swollen rubbery layer (Figura 7 A). Nesta fase
o frmaco encontra-se tambm aprisionado entre estas
cadeias polimricas, sendo mais lenta a sua liberao.
O incio da etapa de dissoluo na camada limite de
difuso conduz ao segundo tipo de rearranjo espacial,
designado por semidiludo (Figura 7 B). Este tipo corres-
ponde camada limite de difuso, situado na parte exter-
na da interface camada de gel/solvente, representada na
Figura 5. A concentrao do solvente na matriz aumenta
progressivamente e verifica-se diluio das cadeias
polimricas em virtude do aumento das interaes gua-
polmero. Nesta camada limite, ainda existem alguns pon-
tos de interao entre as cadeias polimricas e as partcu-
las de frmaco circulem entre elas.
Finalmente, o polmero assume a terceira configura-
o macromolecular, designada por tipo diludo (Figura 7C).
Nesta configurao, as cadeias polimricas esto comple-
tamente separadas umas das outras e dispersas no lquido
de dissoluo, perfeitamente individualizadas e movendo-
se livremente com movimentos Brownianos. Neste mo-
mento, completa-se a liberao do frmaco restante ain-
da contido no interior da matriz para o lquido de dissolu-
o, que ocorre na etapa 6 da Figura 4.
CINTICAS PARA ANLISE DA LIBERAO IN
VITRO
A etapa de liberao da substncia ativa a partir de
FIGURA 7 - Configuraes macromoleculares dos polmeros hidroflicos durante o processo de dissoluo do frmaco
nos sistemas matriciais (adaptado de Narasimhan e Peppas, 1997).
FIGURA 6 - Espessura da camada de gel (estado
malevel) em funo do tempo: a) aumenta devido ao
intumescimento, b) mantm-se constante motivado pela
sincronizao da taxa de intumescimento e da taxa de
eroso e c) diminui em virtude do aumento da taxa de
eroso e diminuio da taxa de intumescimento.
C. M. Lopes, J. M. S. Lobo, P. Costa 150
sistemas de matrizes hidroflicas resulta da interao com-
plexa entre a dissoluo, a difuso e os mecanismos de ero-
so. Esta complexidade deve-se, em parte, ao fato de as
molculas de HPMC, quando em contato com a gua e em
conseqncia do processo de transio do estado seco
para o estado malevel, adquirirem micro e macro-estru-
tura, cujas configuraes, j referidas anteriormente, de-
pendem do tempo de exposio gua. Conseqentemen-
te, o tratamento matemtico, abrangendo todos estes me-
canismos, torna-se muito complexo. Um nmero significa-
tivo de trabalhos experimentais e tericos foram publica-
dos na literatura com o objetivo de elucidar o modelo de
transporte do frmaco e revelar quais os mecanismos de
liberao do frmaco destes sistemas matriciais (Lee,
Kim, 1991; Hariharan et al., 1994; Colombo et al.,
1995,1996, 2000; Ferrero et al., 2000; Kiil, Dam-Johansen,
2003). Recentemente, Siepmann e Peppas (2001) publica-
ram uma reviso detalhada dos vrios tipos de modelos
matemticos desenvolvidos para os sistemas constitudos
base do polmero HPMC. Esta compilao inclui desde
correlaes empricas e semi-empricas simples e facilmen-
te aplicveis at formulas mais sofisticadas, as quais se
considera o tamanho e a forma geomtrica das matrizes
polimricas.
Algumas caractersticas fsicas do frmaco incorpo-
rado e da matriz de HPMC (como a solubilidade em gua,
as densidades e a porosidade da matriz inicial) aparente-
mente no aparecem explcitas nos modelos desenvolvidos.
Por exemplo, as caractersticas de dissoluo (solubilida-
de e velocidade de dissoluo) devem ser tomadas em
ateno no caso de frmacos fracamente solveis em
gua (Siepmann, Peppas, 2000). Se a concentrao de
frmaco excede a solubilidade, as formas dissolvida e no
dissolvida de frmaco co-existem na matriz. importan-
te considerar que somente o frmaco dissolvido contribui
para a difuso. Assim, os modelos podem ser aplicados
apenas em situaes especficas e que obedeam a con-
dies bem definidas. Conseqentemente, ainda neces-
srio realizar mais trabalhos de investigao antes de os
mecanismos de liberao, a partir de sistemas matriciais de
HPMC, estarem completamente elucidados.
Apesar da complexidade dos fenmenos envolvidos
na liberao de frmacos a partir de sistemas matriciais
hidroflicos, alguns modelos bem conhecidos so usados
extensivamente para analisar a liberao da substncia ati-
va a partir destes sistemas (Costa, Sousa Lobo, 2001).
O primeiro modelo, designado por cintica de or-
dem zero baseia-se na liberao lenta da substncia ati-
va a partir de formas farmacuticas que no se desagre-
gam. Este modelo pode ser expresso pela seguinte ex-
presso:
Equao 1
na qual M
t
representa a quantidade absoluta de frmaco
liberada no tempo t e M

a quantidade total de frmaco

liberado num tempo infinito, a qual dever corresponder
quantidade total de frmaco incorporado ao sistema
polimrico no t = 0; K
0
uma constante cintica e b a
quantidade inicial de frmaco na soluo. Muitas vezes,
esta quantidade inicial do frmaco resulta de uma libera-
o imediata (burst effect) motivada ou pela liberao
do frmaco existente superfcie do sistema matricial ou
por alteraes que se verificam na estrutura do sistema
com conseqente liberao imediata do frmaco seguido
de liberao mais lenta. Este modelo geralmente utiliza-
do para descrever a liberao por vrios tipos de formas
farmacuticas de liberao controlada, como o caso dos
comprimidos matriciais, dos sistemas osmticos e das for-
mas revestidas (Varelas et al., 1995). De maneira
ideal, as preparaes destinadas a veicular substncias ati-
vas segundo liberao prolongada apresentam um perfil de
liberao de ordem zero, verificando-se que a velocidade
de difuso do frmaco, do interior para o exterior da ma-
triz, menor que a respectiva velocidade de dissoluo,
formando uma soluo saturada, que permite a cedncia
constante do frmaco. Esta situao de liberao ideal
muito difcil de obter na prtica. A aplicao deste mode-
lo apresenta muitas limitaes devido aos poucos fatores
de ajuste ao modelo.
Outro modelo proposto baseia-se na equao de
Higuchi (1961), freqentemente utilizada para descrever
a velocidade de liberao controlada do frmaco a par-
tir de um sistema matricial. A Equao 2 representa a
equao de Higuchi expressa como frao de massa li-
berada:
Equao 2
onde K
H
corresponde constante de liberao de Higuchi,
que reflete as caractersticas do desenho da formulao.
Higuchi descreve o mecanismo de liberao dos
frmacos como um processo de difuso baseado na lei de
Fick, estando dependente da raiz quadrada do tempo. Po-
rm, o uso desta relao em sistemas que intumescem pode
tornar-se insuficiente, pois sistemas deste tipo podem ser
erodveis, devendo-se atender ao atributo do relaxamento
das cadeias polimricas para o transporte do frmaco. Assim,
a equao de Higuchi apresenta fortes limitaes na inter-
pretao dos mecanismos de liberao controlada. No en-
tanto, mais realista dos vrios mecanismos que ocorrem
Formas farmacuticas de liberao modificada: polmeros hidrfilos 151
nos sistemas matriciais que o modelo de ordem zero. Este
modelo pode-se aplicar com maior exatido a matrizes
unidimensionais pouco solveis, que no apresentem capa-
cidade de intumescimento, como por exemplo o acetato de
celulose, nos quais est incorporado um frmaco muito
solvel (Tahara et al., 1996). Para outros sistemas, tais
como matrizes constitudas por HPMC, tambm se utiliza
esta equao. No entanto, quando se pretende ter idia mais
exata dos mecanismos de liberao necessrio atender
outros fatores fsico-qumicos.
Outro modelo baseia-se na equao semi-emprica
proposta por Korsmeyer et al. (Korsmeyer, Peppas, 1981;
Korsmeyer et al., 1983). Esta equao utilizada para
descrever a liberao do soluto quando o mecanismo que
prevalece uma combinao da difuso do frmaco
(transporte Fickiano) e do transporte Caso II (no-
Fickiano, controlado pelo relaxamento das cadeias
polimricas) (Ritger, Peppas, 1987). Neste modelo, a re-
lao entre a velocidade de liberao e o tempo igual a:
Equao 3
em que K uma constante cintica, que incorpora carac-
tersticas estruturais e geomtricas do mecanismo e n o
expoente de liberao que, de acordo com o valor num-
rico que assume, caracteriza o mecanismo de liberao do
frmaco.
Esta equao geralmente utilizada para interpretar
e descrever a liberao do frmaco quando o mecanismo
que prevalece no bem conhecido ou resulta da combi-
nao de dois processos aparentemente independentes: um
devido ao transporte do frmaco que obedece s leis de
Fick ou transporte Fickiano, e outro conseqncia dos
fenmenos de inchamento/relaxamento do gel (expanso
dinmica) e que envolve a transio de um estado semi-
rgido a outro mais flexvel, chamado transporte Caso-II.
Nesta equao tem-se em conta no s a difuso do
frmaco, mas tambm o relaxamento do gel como proces-
sos determinantes na liberao do frmaco.
Consoante a forma geomtrica da preparao, assim
variam os valores de n usados para interpretar e caracteri-
zar o mecanismo de liberao. O cilindro a forma geom-
trica mais comum dos comprimidos; neste caso, quando n
igual a 0,45, o mecanismo principal, que controla a libera-
o do frmaco no sistema a difuso pura (difuso
Fickiana clssica). Quando n assume o valor 0,89, a equa-
o corresponde a cintica de liberao de ordem zero,
sendo a liberao controlada por mecanismo de transporte
de Caso II, ou seja, pelo fenmeno de intumescimento do
polmero (relaxamento da matriz ou liberao mediante
eroso). Outros valores de n (0,45 < n <0,89) indicam cintica
de transporte anmalo, ou seja, uma combinao dos dois
mecanismos de difuso e de transporte de Caso II.
Nos sistemas de liberao controlada, a extenso e
a velocidade de liberao do frmaco resulta da combina-
o da difuso com o transporte de Caso II das molcu-
las de frmaco atravs das cadeias polimricas (Ritger,
Peppas, 1987). Nestes casos, a difuso obedece s leis de
Fick, enquanto o transporte de Caso II (Enscore et al.,
1977) reflete a influncia do relaxamento do polmero no
movimento das molculas na matriz.
Um outro modelo matemtico de referncia, no caso
de sistemas matriciais de HPMC, o modelo de Peppas
e Sahlin (1989). Numa tentativa de quantificar as contri-
buies relativas dos dois fenmenos responsveis pela
liberao (difuso e relaxamento), Peppas et al. introdu-
ziram um segundo termo na equao de Korsmeyer-
Peppas, surgindo o modelo de Peppas e Sahlin:
Equao 4
em que K
1
e K
2
representam constantes que refletem as
contribuies relativas do mecanismo de difuso Fickiana
e do mecanismo de eroso/relaxamento (transporte Caso
II) e o coeficiente m o expoente de difuso Fickiana da
preparao farmacutica que apresente uma liberao
modificada, qualquer que seja a sua forma.
Os modelos de ordem zero e o modelo de Higuchi so
mutuamente exclusivos: quando se aplica um, o outro j
no tem aplicao. O mesmo no sucede com o modelo de
Korsmeyer Peppas e o modelo de Peppas e Sahlin, sen-
do a aplicao destes modelos bastantes teis para com-
plementar as informaes relativamente aos mecanismos
de liberao dos frmacos obtidas com a aplicao dos
outros dois modelos.
CONCLUSO
So bem conhecidas as vantagens que as formas
farmacuticas de liberao modificada apresentam rela-
tivamente s formas de liberao imediata do mesmo
frmaco. Existem vrias estratgias para delinear uma for-
ma farmacutica de liberao modificada. A estratgia
mais comum, principalmente por apresentar uma
tecnologia de fabricao pouco complicada e de baixo cus-
to, a preparao de comprimidos matriciais. Entre estes
sistemas, os compostos que constituem matrizes
hidroflicas, como os teres da celulose so amplamente uti-
lizados, principalmente a HPMC. As caractersticas dos
polmeros hidroflicos e a sua capacidade de responder
C. M. Lopes, J. M. S. Lobo, P. Costa 152
presena de gua e formar uma camada de gel so essen-
ciais para controlar a liberao destas matrizes.
A escolha do tipo de polmero hidroflico e da quan-
tidade presente na formulao da matriz essencial para
obter combinao adequada dos vrios mecanismos
(intumescimento, dissoluo ou eroso) provavelmente
envolvidos na cintica da liberao in vitro. A importn-
cia da melhor compreenso destes mecanismos reside,
entre outras vantagens, na possibilidade de modulao e de
um controle mais eficaz da liberao de frmacos incor-
porados no sistema matricial.
ABSTRACT
Modified release of drug delivery systems:
hydrophilic polymers
Drug delivery systems (DDS) became an integral part
of pharmaceutical research. The majority of oral DDS
are matrix-based systems. Hydrophilic matrices for the
past two decades have been popular in the formulation
of controlled release solid dosage forms. Swellable
matrices are monolithic systems prepared by
compression of a powdered mixture of a hydrophilic
polymer and a drug. They represent a delivery system
in which various mechanisms can be adapted to the
delivery program. Their success is linked to the
established tabletting technology of manufacture. The
choice of the hydrophilic polymer in the matrix
formulation can provide an appropriate combination
of swelling, dissolution or erosion mechanisms to
evaluate in vitro release kinetics.
UNITERMS: Controlled release. Matrix polymers.
Hydrophilic matrices.
AGRADECIMENTOS
Carla Lopes agradece o apoio financeiro FCT
(Fundao para a Cincia e Tecnologia) pela bolsa de
doutoramento (SFRH/BD/7002/2001).
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Recebido para publicao em 21 de setembro de 2004
Aceito para publicao em 04 de maro de 2005