Archives of Veterinary Science, v. 13, n.1, p.

1-12, 2008
Printed in Brazil

ISSN 1517-784X

PATOFISIOLOGIA DA DOR
(Pathophysiology of pain)
KLAUMANN, P. R.1; WOUK, A. F. P. F.2; SILLAS, T.1
1

Curso de Ps-graduao em Cincias Veterinrias UFPR

2
Departamento de Medicina Veterinria UFPR

RESUMO A dor pode ser definida como uma experincia sensorial e emocional desagradvel, associada a uma leso real ou potencial. A dor fisiolgica um reflexo protetor do organismo, para evitar
uma injria ou dano tecidual. Frente leso tecidual a dor patolgica providenciar condies para a
cicatrizao. Uma vez instalada a injria pode se introduzir o conceito de dor patolgica que, segundo
sua origem, pode ser classificada como nociceptiva
(somtica ou visceral) ou neuroptica. A dor pode
tambm ser classificada segundo determinao
temporal em dor aguda ou crnica. A nocicepo
o componente fisiolgico da dor e compreende
os processos de transduo, transmisso e modulao do estmulo nociceptivo. Uma vez instalado
o estmulo nociceptivo, diversas alteraes neuroendcrinas acontecem, promovendo um estado de
hiperexcitabilidade do sistema nervoso central e
perifrico. O objetivo da presente reviso abordar
a fisiopatologia do processo doloroso, bem como
suas aplicaes na teraputica analgsica.
Palavras-Chaves: dor, patofisiologia, anagesia,
co.
ABSTRACT Pain can be defined as an
uncomfortable sensorial and emotional experience,
associated with real or potential tissue damage.
Physiologic pain is a protective reflex that prevents
tissue damage. If injury or tissue damage occurs,
pathologic pain is recognized to provide healing
conditions. Based in the origin of pathologic pain, a
classification of nociceptive, including somatic and
visceral pain, and neuropathic pain is recognized.
Pain could also be classified as acute or chronic.
Nociception is the phisiologic component of pain and
includes de concepts of trasnduction, transmission
and modulation of nociceptive stimuli. If nociceptive
stimuli is determined, several neuroendocrine
responses occur, and a hiperexcitability state of
the periferic and central nervous system is already
installed. This article reviews the pathophysiologic
pathways and their applications to pain treatment.
Key words: pain, pathophysiology, dog, analgesia.

INTRODUO
A dor foi conceituada pela primeira vez em 1986,
pela Associao Internacional para o Estudo da
Dor, como uma experincia sensorial e emocional
desagradvel que est associada a leses reais
ou potenciais. O termo nocicepo est relacionado com o reconhecimento de sinais dolorosos
pelo sistema nervoso, que formulam informaes
relacionadas leso. Baseado nestes conceitos, o
termo dor seria melhor aplicado a seres humanos
do que aos animais, pelo fato deste termo envolver
um componente emocional. Mesmo assim tornou-se
uma conveno o uso do termo dor para pacientes
humanos e animais (HELLEBREKERS, 2002). LUNA
(2006) considera a dor como sendo o quinto sinal
vital, juntamente com a funo cardiorespiratria e
a trmica.
A exposio da pele ou qualquer outro rgo a
estmulos potencialmente nocivos induz sensao
desagradvel, informando o indivduo sobre o perigo
real ou potencial para sua integridade fsica. Portanto, a informao processada pode ser diferenciada
como dor fisiolgica ou dor patolgica (FANTONI e
MASTROCINQUE, 2002; ALMEIDA et al., 2006).
A dor fisiolgica aquela que induz respostas
protetoras, como o reflexo de retirada (ou reao
de fuga), com intuito de interromper a exposio
ao estmulo nocivo. Este sinal tpico da dor aguda
produzida por estmulos intensos na superfcie da pele.
A dor visceral e a dor somtica profunda so causadas
por estmulos inevitveis e apresentam respostas
adaptativas especficas, geralmente so subagudas e
podem vir acompanhadas de respostas autonmicas
ou comportamentais especficas (FANTONI e
MASTROCINQUE, 2002; HELLEBREKERS, 2002).
Embora a inatividade temporria e o comportamento protetor como resposta dor subaguda
possam trazer benefcios, a dor persistente pode
levar a um estado de depresso semelhante ao desencadeado por estmulos estressantes inevitveis,
no podendo ser considerada como uma resposta
adaptativa. Estados dolorosos prolongados estimulam

KLAUMANN, P. R. et al.

persistentemente os aferentes nociceptivos induzindo

alteraes que aumentam os efeitos deletrios da
dor crnica, introduzindo ento o conceito de dor
patolgica. Enquanto a dor aguda um sintoma de
alguma doena, a dor crnica uma doena propriamente dita, sendo nociva e independente ao estmulo
que a gerou (FANTONI e MASTROCINQUE, 2002;
HELLEBREKERS, 2002).
A dor persistente pode ser subdividida segundo
sua origem em nociceptiva e neuroptica. A dor nociceptiva resulta da ativao direta de nociceptores da
pele e outros tecidos em resposta a uma leso tecidual, acompanhada de inflamao. A dor neuroptica
ou neurognica origina-se devido a leses de nervos
perifricos ou do sistema nervoso central (FANTONI e
MASTROCINQUE, 2002; ALMEIDA et al., 2006).
importante a descrio de algumas definies
correlacionadas dor e suas formas de percepo:
Nociceptor: receptor perifrico que responde
a estmulos nocivos.
Limiar dor: a menor intensidade de estmulo
que permite ao indivduo perceber a dor.
Alodinia: dor que surge como resultado de
estimulao no-nociva sobre a pele normal.
Hiperalgesia: aumento da resposta dolorosa
produzida por um estmulo nocivo.
Hiperalgesia primria: hiperalgesia na regio
da leso tecidual.
Hiperalgesia secundria: hiperalgesia na regio que circunda a leso tecidual.
Analgesia: reduo ou anulao da dor.
Hiperestesia: sensibilidade aumentada estimulao.
Neuralgia ou nevralgia: dor localizada eu uma
regio inervada por nervo especfico ou grupo
de nervos (MUIR III et al., 2001; FANTONI e
MASTROCINQUE, 2002).
Dor Fisiolgica Nocicepo
O componente fisiolgico da dor chamado nocicepo, que consiste dos processos de transduo,
transmisso e modulao de sinais neurais gerados
em resposta a um estmulo nocivo externo. De forma
simplificada, pode ser considerado como uma cadeia
de trs-neurnios, com o neurnio de primeira ordem
originado na periferia e projetando-se para a medula
espinhal, o neurnio de segunda ordem ascende
pela medula espinhal e o neurnio de terceira ordem
projeta-se para o crtex cerebral (MESSLINGER,
1997; TRANQUILLI, 2004).

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Os dois sistemas de modulao nociceptiva mais

importantes so mediados por receptores NMDA
(N-Metil-D-Aspartato) e opiides, distribudos por
toda extenso do sistema nervoso central. Entre os
trs principais subtipos de receptores opiides, os
receptores e podem inibir ou potencializar eventos mediados pelos receptores NMDA, enquanto
o receptor antagoniza a atividade mediada por
receptores NMDA. (RIEDEL e NEECK, 2001).
Segundo PISERA (2005) o primeiro processo
da nocicepo a decodificao de sensaes
mecnica, trmica e qumica em impulsos eltricos
por terminais nervosos especializados denominados
nociceptores. Os nociceptores so terminaes
nervosas livres dos neurnios de primeira ordem,
cuja funo preservar a homeostasia tecidual,
assinalando uma injria potencial ou real. Os neurnios de primeira ordem so classificados em trs
grandes grupos, segundo seu dimetro, seu grau de
mielinizao e sua velocidade de conduo:
1. Fibras A : so fibras de dimetro grande
(maior que 10 m), mielinizadas e de conduo
rpida, responsveis por sensaes incuas
(FIGURA 1).
2. Fibras A : so de dimetro intermedirio (2 a 6
m), mielinizadas. Sua velocidade de conduo
intermediria, modulando a primeira fase da
dor: mais aguda ou semelhante pontada.
3. Fibras C: so fibras de dimetro pequeno (0,4
a 1,2 m), no mielinizadas e de velocidade de
conduo lenta, responsveis pela segunda dor
ou dor difusa, queimao persistente.
4. Na ausncia de dano tecidual ou nervoso
as fibras A somente transmitem informao
referente a estmulos incuos, como tato, vibrao e presso. Normalmente, a informao
nociceptiva transmitida por fibras do tipo C e
A localizadas na pele, vsceras, vasos sanguneos, peritneo, pleura, peristeo, tendo,
fscia, cpsula articular e fibras do msculo
esqueltico; sua distribuio dependendo da
espcie e localizao anatmica, podendo
aparecer a cada 2 a 10 mm (MESSLINGER,
1997; LAMONT e TRANQUILLI, 2000; MUIR III
et al., 2001). As fibras A so responsveis pela
primeira fase da dor, rpida e forte, do tipo picada ou ferroada e so sensveis a estmulos
mecnicos intensos (mecanorreceptores de alto
limiar). As fibras C produzem uma segunda fase

Patofisiologia da dor

de dor mais difusa e persistente e formam, na

periferia, receptores de alto limiar para estmulos trmicos e/ou mecnicos. Existem tambm
fibras do tipo C polimodais que respondem a
estmulos mecnicos, trmicos e qumicos.
Os campos receptivos destes neurnios
oscilam entre 2 e 10 mm (BESSON, 1997;
TRANQUILLI, 2004; PISERA, 2005).
FORSS N. et al. (2005) relatam que os impulsos nociceptivos mediados pelas fibras A e C so
processados numa mesma rea no crtex cerebral
porm em diferentes janelas de tempo.

As fibras aferentes nociceptivas terminam no corno

dorsal da medula, que pode ser dividida em seis lminas.
Os neurnios nociceptivos do corno dorsal esto localizados nas lminas mais superficiais: a lmina marginal
(lmina I) e a substncia gelatinosa (lmina II). A maioria
desses neurnios recebem conexes diretas de fibras
A e C. Muitos dos neurnios da lmina I respondem
exclusivamente a estmulos nociceptivos e projetam-se
para centros superiores. Alguns neurnios dessa lmina,
denominados neurnios de faixa dinmica ampla (WDR),
respondem de maneira gradativa a estimulao mecnica nociva e incua. A substncia gelatinosa (lmina II)
formada quase que exclusivamente por interneurnios,
tanto inibitrios quanto excitatrios (TRANQUILLI, 2004;
PISERA, 2005; DREWES, 2006).

FIGURA 1 FIBRAS AFERENTES RESPONSVEIS PELAS INFORMAES NOCICEPTIVAS.

As lminas III e IV possuem neurnios que se conectam diretamente com terminais centrais de fibras
A, que respondem predominantemente a estmulos
incuos. A lmina V possui neurnios WDR que se
projetam ao tronco enceflico e certas regies do
tlamo. Recebem contatos monossinpticos de fibras A e A , tambm recebem informaes de fibras
C. Os neurnios da lmina VI esto conectados de
forma monossinptica com aferentes A de msculos
e articulaes e respondem a estmulos incuos.
Finalmente os neurnios das lminas VII e VIII do
corno ventral podem responder a estmulos nociceptivos, mesmo que de forma mais complexa, atravs
de conexes polissinpticas (PISERA, 2005).
Segundo KITAGAWA et al. (2005) os neurnios
nociceptivos em indivduos idosos exibem hiperexcitabilidade, sugerindo que o sistema nociceptivo do
corno dorsal da medula espinhal torna-se sensibili-

zado com o avano da idade. Sua excitabilidade no

pode ser aumentada pelo processo inflamatrio.
As fibras aferentes (FIGURA 2) de primeira ordem
formam conexes diretas ou indiretas com uma das
trs populaes de neurnios do corno dorsal da
medula: 1) interneurnios, subdivididos em excitatrios e inibitrios; 2) neurnios proprioespinhais que
extendem-se por mltiplos segmentos espinhais e
esto envolvidos com a atividade reflexa; 3) neurnios de projeo (WDR) que participam na transmisso rostral atravs da medula espinhal at centros
supraespinhais como o mesencfalo e crtex. Os trs
componentes so interativos e so essenciais para
o processamento da informao nociceptiva, o que
facilita a gerao de uma resposta dor apropriada
e organizada (MILLAN, 1999; LAMONT e TRANQUILLI, 2000; DREWES, 2006).

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KLAUMANN, P. R. et al.

FIGURA 2 VIA AFERENTE DE TRANSMISSO DA INFORMAO NOCICEPTIVA

Particular ateno dada aos interneurnios

opioidrgicos, que expressam encefalinas e dinorfina. Esses peptdeos inibem pr-sinapticamente a
liberao de glutamato, substncia P e o peptdeo
relacionado com o gene da calcitonina, a partir de
aferentes nociceptivos primrios interagindo com
receptores (OP3), (OP2) e (OP1) (PISERA,
2005; DREWES, 2006).
A comunicao da informao nociceptiva
entre neurnios ocorre por mediadores qumicos
(neurotransmissores) que so: aminocidos

excitatrios ou inibitrios e neuropetdeos que

so produzidos, armazenados e liberados tanto
nas terminaes dos nervos aferentes como nos
neurnios do corno dorsal. Os principais aminocidos
excitatrios so o glutamato e o aspartato porm, em
fibras aferentes do tipo C tambm encontra-se uma
variedade de neuropeptdeos como a substncia
P, neurotensina, peptdeo intestinal vasoativo,
peptdeo relacionado com o gene da calcitonina
e colecistocinina (LAMONT e TRANQUILLI, 2000;
RYGH et al., 2005).

FIGURA 3 ESQUEMA DE SENSIBILIZAO DE NEURNIOS PERIFRICOS, APS INJRIA TECIDUAL.

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Patofisiologia da dor

Em comparao com as fibras aferentes

primrias e a medula espinhal, pouco se sabe no
que diz respeito a neurotransmissores e receptores
envolvidos em neurnios nociceptivos ou em vias
modulatrias para estes neurnios a nvel talmico
e cortical. Acredita-se que o glutamato e o aspartato
constituam o principal mediador excitatrio envolvido
na transmisso e processamento no sistema
talamocortical. Os aminocidos inibitrios (GABA e
glicina), as monoaminas (norepinefrina, serotonina
e dopamina), acetilcolina e histamina tambm esto
relacionadas com a excitabilidade talamocortical
(LAMONT e TRANQUILLI, 2000). interessante
destacar que o crtex cerebral expressa COX-2, o
que sugere um provvel papel das prostaglandinas
na modulao da informao nociceptiva nesta
estrutura. Tambm foi demonstrada a expresso de
citocinas no crtex cerebral (PISERA, 2005; RYGH
et al., 2005).
A informao sobre o dano tecidual conduzida
por neurnios de projeo atravs de cinco vias
ascendentes principais (FIGURA 3):
1. Trato espinotalmico. Composto por neurnios
nociceptivos especficos e axnios de neurnios WDR das lminas I e V VII da medula
espinhal. Esses neurnios projetam-se no
sentido contralateral at o tlamo.
2. Trato espinorreticular. Compreende axnios
de neurnios das lminas VII e VIII que terminam na formao reticular (bulbar e pontina),
para logo ascender at o tlamo. Muitos dos
axnios do trato espinorreticular ascendem
sem cruzar a linha mdia.
3. Trato espinomesenceflico. formado por
axnios de neurnios de projeo das lminas I e IV que se projetam contralateralmente
at a formao reticular mesenceflica e a
substncia cinzenta periaquedutal at os
ncleos parabraquiais da formao reticular.
Os neurnios parabraquiais projetam-se at
a amigdala, um dos principais componentes
do sistema lmbico, o que sugere que o trato
espinomesenceflico contribui com os componentes afetivos da dor.
4. Trato espinocervical. Origina-se principalmente nas Lminas III e IV. Sua fibras fazem uma
conexo sinptica no ncleo cervical lateral e
no primeiro e segundo segmentos cervicais,
para logo chegar ao tlamo atravs do trato
cervicotalmico.

5. Trato espinohipotalmico. Compreende axnios provenientes das lminas I, V e VIII, que

projetam-se diretamente no hipotlamo. Essas
conexes participam nas respostas neuroendcrinas e autonmicas induzidas pela dor
(LAMONT e TRANQUILLI, 2000; PISERA,
2005).
Este complexo sistema de vias diretas e indiretas de transmisso das informaes nociceptivas
inervam o tlamo, o mesencfalo, o sistema lmbico
e a formao reticular. Estes centros nervosos so
responsveis pela localizao da dor, sua intensidade, bem como os aspectos afetivos e cognitivos
(PISERA, 2005).
PLONER et al. (2006) observaram que a velocidade de conduo da informao dolorosa tanto
na periferia quanto na medula espinhal mais lenta
que a transmisso da informao ttil. Entretanto o
processamento cerebral da dor substancialmente
mais rpido do que o processamento da informao
ttil, compensando a conduo lenta da periferia e da
medula espinhal. A conseqncia um curto perodo
de latncia estmulo-resposta, gerando resposta
comportamental protetora imediata.
A regio anatmica mais importante para o
sistema de analgesia endgeno a substncia cinzenta periaquedutal do mesencfalo, considerada
por alguns com sendo uma extenso caudal do
sistema lmbico dentro do mesencfalo (LAMONT e
TRANQUILLI, 2000). Este bloqueio produzido pela
estimulao de vias descendentes que inibem os
neurnios nociceptivos na medula espinhal, atravs
de conexes excitatrias com neurnios serotoninrgicos e neurnios noradrenrgicos, que por sua vez
descem at o corno dorsal da medula onde realizam
conexes inibitrias com neurnios das lminas I, II
e V (PISERA, 2005).
Essas projees descendentes originadas no
tronco enceflico podem inibir a descarga de neurnios nociceptivos de projeo, atuando diretamente
sobre eles, por inibio de interneurnios excitatrios
ou por estimulao de interneurnios inibitrios.
Alm disso, estabelecem sinapse com terminais
de aferentes primrios reduzindo a liberao de
glutamato, aspartato e peptdeo relacionado com o
gene da calcitonina. Alm de sua ao medular, os
peptdeos opiides participam da ativao dos sistemas de inibio descendentes. A substncia cinzenta
periaquedutal contm uma grande quantidade de
receptores (OP3). Os peptdeos opiides inibem
a descarga dos neurnios GABArgicos inibitrios,
ativando as vias descendentes. (PISERA, 2005;
DREWES, 2006).

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KLAUMANN, P. R. et al.

Dor patolgica
A dor fisiolgica descrita at aqui, como uma
entidade isolada um evento raro. Na maioria das
vezes o estmulo nocivo no transitrio e pode
estar associado com inflamao e injria nervosa
significativa. Sob tais circunstncias, alteraes dinmicas no processamento da informao nociva so
evidentes nos sistemas nervoso perifrico e central.
Este tipo de dor chamado dor patolgica e envolve
desconforto e sensibilidade anormal na sintomatologia clnica do paciente. A dor patolgica pode surgir
de diferentes tecidos e pode ser classificada com
dor inflamatria (envolvendo estruturas somticas
ou viscerais) ou neuroptica (envolvendo leses
do sistema nervoso). importante a caracterizao
temporal da dor, fazendo distino entre dor aguda
(ocorrncia recente) ou dor crnica (longa durao)
(LAMONT e TRANQUILLI, 2000; JI e WOOLF, 2001;
SCHAIBLE, 2006).
A dor aguda tipicamente surge do trauma de tecidos moles ou inflamao e est relacionada com
um processo adaptativo biolgico para facilitar o
reparo tecidual e cicatricial. A hipersensibilidade na
rea da injria (hiperalgesia primria), bem como
nos tecidos adjacentes (hiperalgesia secundria)
contribuem para que o processo cicatricial ocorra
sem interferncias (LAMONT e TRANQUILLI, 2000;
JI e WOOLF, 2001; MUIR III et al., 2001).
A dor crnica persiste alm do perodo esperado
de uma doena ou injria e tem sido arbitrariamente
definida como aquela com durao maior que 3 a
6 meses. Pode manifestar-se espontaneamente
ou ser provocada por vrios estmulos externos.
A resposta tipicamente exagerada em durao,
amplitude, ou ambas. A dor crnica alm de simplesmente manifestar-se por um longo perodo de
tempo, implica numa sndrome debilitante que possui
um significante impacto sobre a qualidade de vida
do paciente e caracteriza-se por uma resposta pobre
s terapias analgsicas convencionais (LAMONT e
TRANQUILLI, 2000; JI e WOOLF, 2001).
O sistema nociceptivo capaz de sofrer alteraes nos mecanismos de percepo e conduo
dos impulsos, denominados neuroplasticidade.
A neuroplasticidade pode aumentar a magnitude
da percepo da dor e pode contribuir para o desenvolvimento de sndromes dolorosas crnicas
(PETERSEN-FELIX e CURATOLO, 2002).
Dor inflamatria ou nociceptiva
A hipersensibilidade a principal caracterstica da
dor patolgica e resulta de alteraes drsticas na
funo do sistema nervoso. Este conjunto de alteraes denominadas plasticidade do sistema nervoso,
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um fenmeno que acontece perifericamente por

reduo do limiar de ativao dos nociceptores; bem
como centralmente, pela responsividade aumentada
da medula espinhal aos estmulos sensoriais. (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; SCHAIBLE 2006).
Sob circunstncias fisiolgicas normais, estmulos
mecnicos, trmicos e qumicos ativam nociceptores
associados com fibras A e C para avisar sobre um
estmulo nocivo. Cada estmulo est associado com
certo grau de inflamao que inicia uma cascata
de sensibilizao perifrica com eventos celulares
e subcelulares. Clulas lesadas e fibras aferentes
primrias liberam uma srie de mediadores qumicos,
incluindo substncia P, neurocinina A e peptdeo relacionado com o gene da calcitonina, que tm efeitos
diretos sobre a excitabilidade de fibras sensoriais e
simpticas. Estes mediadores tambm promovem
vasodilatao com extravasamento de protenas
plasmticas e o recrutamento de clulas inflamatrias. Mastcitos, macrfagos, linfcitos e plaquetas contribuem para a formao de um ambiente
complexo, composto por mediadores inflamatrios,
como ons hidrognio, norepinefrina, bradicinina, histamina, ons potssio, citocinas, serotonina, fator de
crescimento neural, xido ntrico e produtos das vias
da ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase do metabolismo
do cido araquidnico. Parece que estas molculas
agem melhor sinergicamente do que isoladamente,
gerando o que se chama sopa sensibilizadora que
efetivamente desencadeia a resposta para ativao
das fibras A e C. Enquanto alteraes no limiar
de transduo aferente caracterizada pela sensibilizao perifrica so responsveis pela zona de
hiperalgesia primria na regio da injria tecidual,
elas no explicam os aspectos comportamentais
da dor, clinicamente. Entretanto, a identificao de
uma subpopulao de terminais nervosos aferentes
chamados nociceptores silenciosos tem contribudo
para entendermos o fenmeno de sensibilizao
perifrica. Estes nociceptores pertencem a uma
classe de fibras C polimodais, amielnicas que demonstram pequena ou nenhuma atividade at que
seja submetida estimulao extrema; entretanto,
eles so excessivamente sensibilizados pelos
efeitos da inflamao local e podem disparar vigorosamente sob tais condies (GARRY et al., 2004;
LAMONT e TRANQUILLI, 2000; MUIR III et. al., 2001;
SCHAIBLE 2006; SCHAIBLE 2007).
Associada hiperalgesia primria (no local da
injria) e secundria (nos tecidos ao redor da injria),
observa-se tambm alodinia (sensibilidade a estmulos incuos). Tal condio agora reconhecida como
resultado de alteraes dinmicas na excitabilidade
dos neurnios do corno dorsal (sensibilizao central), que modifica suas propriedades nos campos
receptivos. O primeiro estgio est relacionado

Patofisiologia da dor

durao dos potenciais de ao sinpticos lentos

gerados por fibras A e C. Os potenciais sinpticos
podem durar mais de 20 segundos e resulta na soma
de potenciais de baixa freqncia repetidos em nociceptores estimulados, gerando uma despolarizao
progressiva e de longa durao (LTP long term potentioation) nos neurnios do corno dorsal. Somente
alguns segundos de estmulo de fibras C podem gerar vrios minutos de despolarizao ps-sinptica.
Tambm observa-se um tipo de potenciao a curto
prazo em neurnios espinhais aps estimulao de
fibras C. Este evento, chamado Wind-up, mediado por receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), que
ligam-se ao glutamato; e receptores da taquicinina,
que ligam-se substncia P e neurocinina A. A
ativao de receptores NMDA resulta em influxo de
clcio e ativao da protena cinase C, que modifica
estruturalmente o canal de NMDA, aumentando sua
sensibilidade ao glutamato (LAMONT e TANQUILLI,
2000; GARRY et al., 2004; SCHAIBLE 2006).
As fibras A que antes respondiam apenas
sensaes incuas, so agora recrutadas gerando
dor como resultado do processamento central alterado no corno dorsal da medula espinhal (LAMONT
e TANQUILLI, 2000; GARRY et al., 2004; SCHAIBLE
2006).
Os neurnios aferentes sofrem tambm alteraes fenotpicas importantes, em conseqncia da
exposio a neurotrofinas como o fator de crescimento neural (NGF), liberado por clulas de Schwann,
macrfagos, fibroblastos e queratincitos, aumentando a expresso de substncia P, glutamato, xido
ntrico e peptdeo relacionado ao gene da calcitonina
(PISERA, 2005).
Dor visceral
Os mecanismos neurais que envolvem a gerao
da dor inflamatria e da dor visceral, por muito tempo
foram tidos como iguais, porm existem diferenas
relevantes. As vsceras raramente so expostas a
estmulos externos mas so alvos comuns de diversas doenas. O conceito de aferentes nociceptivos
ativados por um estmulo direto sobre o tecido
difcil de transferir para os tipos de dor visceral. A
sensibilidade do tecido visceral a estmulos trmicos,
qumicos e mecnicos difere significativamente. As
vsceras parecem mais sensveis distenso de
rgos cavitrios de parede muscular, sem dano tecidual, isquemia, e inflamao. A rea sobre a qual o
estmulo acontece pode ser uma determinante crucial
no desenvolvimento dos tipos de dor. Os receptores
mecnicos ou mecanorreceptores existentes na
musculatura lisa de todas as vsceras ocas so do
tipo A e C, e respondem a estmulos mecnicos
leves, tenso aplicada ao peritnio, contrao e

distenso da musculatura lisa. O trato gastrintestinal

possui receptores qumicos e mecnicos de adaptao lenta e rpida que so classificados em dois
grupos: o grupo de receptores de alto limiar para
estmulos mecnicos leves, e o grupo de baixo limiar
para estmulos mecnicos que responde a estmulos agressivos e no agressivos. O primeiro grupo
encontrado no esfago, sistema biliar, intestino
delgado e clon e o segundo, apenas, no esfago
e clon. A relao entre a intensidade do estmulo
e a atividade nervosa somente evocada aps a
estimulao nociva. (LAMONT e TRANQUILLI, 2000;
KRAYCHETE e GUIMARES, 2003). A dor visceral
profunda e dolorosa, mal localizada e, freqentemente relacionada a um ponto cutneo. O mecanismo
da dor referida no est totalmente esclarecido, mas
pode ser relacionado a ponto de convergncia de
impulso sensorial cutneo e visceral em clulas do
trato espinotalmico na medula espinhal. (GOMES
et al., 2002)
Dor neuroptica
A dor neuroptica ou neurognica produzida
pelo dano ao tecido nervoso. Caracteriza-se pela
apario de hiperalgesia, dor espontnea, parestesia e alodinia mecnica e por frio (PISERA, 2005;
SCHAIBLE, 2006).
A leso de nervos perifricos induz descargas
rpidas e intensas por perodos mais ou menos
prolongados, na ausncia de estmulos. Estes estmulos parecem produzir a ativao de receptores
NMDA, originando o fenmeno de wind up nos
neurnios do corno dorsal da medula. Logo depois a induo de processos inflamatrios faz com
que certos mecanismos desencadeantes da dor
neurognica sejam comuns ao da dor nociceptiva.
As extremidades do nervo lesionado aderem-se
logo aps o trauma, podendo formar uma estrutura
de crescimento irregular denominada neuroma,
que pode dar origem a descargas espontneas
e hipersensibilidade a estmulos mecnicos. So
produzidos padres anormais de comunicao
interneuronal na periferia, nas quais um neurnio
modifica a atividade de neurnios adjacentes.
Logo aps a leso, as fibras simpticas (que normalmente no afetam a sinalizao dos terminais
sensoriais) respondem a estmulos, tanto na periferia como nos gnglios da raiz dorsal, a agonistas
(norepinefrina), em particular os neurnios A.
Os neurnios aferentes lesados tambm sofrem
alteraes fenotpicas, observando-se maior expresso de peptdeos pr-nociceptivos, como a colecistoquinina (TJOLSEN e HOLE, 1993; LAMONT
e TRANQUILLI, 2000; JI e STRICHARTZ, 2004;
SCHAIBLE, 2006).
Archives of Veterinary Science, v. 13, n.1, p. 1-12, 2008

KLAUMANN, P. R. et al.

Segundo PITCHER e HENRY (2005) em consequncia das alteraes fenotpicas que acontecem
durante a neuropatia perifrica, os aferentes mielinizados sintetizam e liberam substncia P que ligamse a receptors NK-1. O resultado a expresso de
neurnios nocicpetivos espinhais que respondem de
forma exagerada a estmulos incuos.
Uma importante seqela da injria nervosa e
outras doenas do sistema nervoso como ataques
virais, a apoptose de neurnios na periferia e no
sistema nervoso central. A apoptose parece induzir
sensibilizao e perda do sistema inibitrio, causando
um processo irreversvel (ZIMMERMANN, 2001).
Teoria do controle do gatilho ou do porto
A teoria do porto proposta por MELZACK e
WALL em 1965 (apud MELZACK,1993), muito
embora possa ser exposta em termos simples,
possui diversificaes bastante complexas e por
isso vem recebendo muita ateno atualmente,
pelo fato de levar em considerao um elemento
participante do mecanismo da dor: a emoo.
Essa teoria pode ser exposta da seguinte maneira:
os milhes de receptores do corpo conservam
o crebro abastecido de informaes sobre
temperatura e condies dos tecidos e rgos.
Estas informaes so moduladas na Lmina II ou
substncia gelatinosa. Como j visto, os receptores
e o sistema nervoso central comunicam-se por meio
de um complexo cdigo neural, que compreende
a atividade relativa de fibras grossas e fibras finas.
As fibras mais grossas ou A transmitem impulsos
como os originados nos receptores do tato; as
mais finas, do tipo C e A, de transmisso mais
lenta, conduzem os impulsos de dor. Esses nervos
convergem para a medula espinhal e ali, atravs de
conexes com neurnios WDR, os autores da teoria
admitem a existncia de um mecanismo semelhante
a um porto que usualmente permanece fechado
para bloquear a dor mas, s vezes, pode abrir-se
para admiti-la (MELZACK, 1993; THURMON et
al., 1996).

Quando se arranha a pele suavemente,
as fibras grossas conduzem impulsos que so
percebidos, porm no traduzem uma sensao
desagradvel pois a porta conserva-se fechada.
Se a pele continuar a ser arranhada, cada vez com
maior intensidade, mais receptores so estimulados
e as fibras grossas sobrecarregadas fazem com
que a porta se abra e as fibras finas transmitem
impulsos dolorosos aos centros nervosos superiores
(MELZACK, 1993; THURMON et al., 1996).

Sugere-se ainda que a existncia de um
estmulo nociceptivo no seja um pr-requisito para
gerao de dor. A dor seria uma experincia multidiArchives of Veterinary Science, v. 13, n.1, p. 1-12, 2008

mensional produzida por padres caractersticos ou

neuroassinaturas, geneticamente predeterminadas,
que podem ser desencadeadas independentemente
do estmulo nociceptivo ou modificadas por estmulos
nociceptivos ao longo da vida do indivduo. Esta hiptese poderia explicar o aparecimento da dor fantasma
e outras em que a percepo da intensidade da dor
incompatvel com a complexidade da patologia
(MELZACK, 1993; THURMON et al., 1996).
Resposta sistmica dor e injria
O sistema nervoso o principal alvo da informao
nociceptiva e fornece o veculo pelo qual o organismo
pode reagir contra estmulos. Dor induz respostas
reflexas que resultam no aumento do tnus simptico, vasoconstrio, aumento da resistncia vascular
sistmica, aumento do dbito cardaco pelo aumento
da freqncia cardaca e do dbito cardaco, aumento
do consumo de oxignio pelo miocrdio , diminuio
do tnus gastrointestinal e urinrio e aumento do tnus
msculo-esqueltico (MATHEWS, 2005).
A resposta endcrina compreende aumento
da secreo de corticotropina, cortisol, hormnio
antidiurtico, hormnio do crescimento, AMP cclico,
catecolaminas, renina, angiotensina II, aldosterona,
glucagon e interleucina 1, com concomitante diminuio
da secreo de insulina e testosterona. Estas alteraes
so traduzidas por um estado catablico caracterizado
por hiperglicemia, aumento do catabolismo protico,
liplise, reteno renal de gua e sdio, com aumento
da excreo de potssio e diminuio da taxa de
filtrao glomerular. A estimulao nociceptiva
de centros cerebrais leva hipoventilao e a
resposta simptica descrita contribui para aumento
da viscosidade sangunea, aumento do tempo de
coagulao, fibrinlise e agregao plaquetria
(LAMONT e TRANQUILLI, 2000; MATHEWS, 2005;
TEIXEIRA, 2005).
A estimulao nociceptiva do tronco cerebral causa
taquipnia, com tendncia dor, secundria s doenas torcicas e abdominais, resultando em espasmos
musculares de reflexo e fadiga involuntria da musculatura e consequente hipoventilao e piora na relao
ventilao/perfuso (MATHEWS, 2005).
Estes efeitos constituem a clssica resposta ao
estresse e correspondem a uma adaptao desenvolvida para otimizar a sobrevivncia no perodo imediatamente aps a injria. No entanto, a persistncia
deste quadro clnico pode ser deletrio, visto que a
resposta neuroendcrina dor ps traumtica ou ps
cirrgica suficiente para desencadear estado de
choque (LAMONT e TRANQUILLI, 2000).
A supresso do eixo adrenal-pituitrio da resposta
hormonal ao estresse tem sido descrita como o principal objetivo do controle da dor. O reconhecimento

Patofisiologia da dor

de marcadores intracelulares do estresse tem redimensionado este objetivo. Estes marcadores so

gerados nos neurnios do corno dorsal da medula
espinhal e acredita-se que contribuam para mudanas
fenotpicas nos neurnios sensoriais perifricos: 1)
expresso de genes (c-fos) que codificam protenas
envolvidas na iniciao da excitabilidade neuronal de
longa ao, 2) ativao de enzimas (protena cinase
C e xido ntrico sintase) que produz importante papel
na sensibilizao central e desenvolvimento de tolerncia a opiides, 3) secreo de fator de crescimento
neural e citocinas neuropoiticas que contribuem
para sensibilizao central e perifrica (LAMONT e
TRANQUILLI, 2000).
Implicaes para o manejo da dor
Segundo GLEED e LUDDERS (2006) a maioria
das sndromes dolorosas so complexas e envolvem
mais de um tipo de dor. A primeira estratgia para maximizar o sucesso da terapia analgsica o conceito
de analgesia preemptiva. O tratamento iniciado antes
da injria inibe o processo de sensibilizao perifrica
e central. A segunda estratgia envolve a combinao
de frmacos analgsicos e tcnicas que promovam
efeito sinrgico como analgesia balanceada. Com estas
tcnicas, pode-se utilizar baixas doses, diminuindo a
possibilidade de efeitos colaterais (KUMAZAWA, 1998;
LUNA, 2006).
A analgesia preempitva ou analgesia preventiva
envolve a administrao de analgsicos antes da injria
tecidual, para minimizar a dor ps-operatria e promover um curto perodo de recuperao ao paciente. O
principal objetivo da analgesia preemptiva bloquear o
Wind-up celular e, com isso, bloquear a sensibilizao
central, prevenindo a dor ou tornando-a mais fcil de
controlar. Apesar do exposto, a tcnica no aceita para
induo e manuteno de anestesia isoladamente e no
elimina a necessidade de analgsicos no ps-operatrio
(SHAFFORD et al., 2001; GLEED e LUDDERS, 2006;
LUNA, 2006; ROBERTSON, 2006).
A analgesia balanceada ou multimodal utiliza mais
de uma modalidade de analgsicos. O processo de
nocicepo e dor envolve diversos mecanismos e
parece bvio que um nico frmaco no seja capaz
de aliviar a dor completamente. Um plano efetivo inclui
frmacos de diferentes classes analgsicas, atuando
em pontos diferentes dos mecanismos fisiopatolgicos
que envolvem a dor (ROBERTSON, 2006).
A dor crnica, resultante da persistncia de estmulos nociceptivos ou disfunes do sistema nervoso, no
uma verso prolongada da dor aguda. Dor crnica
perde a funo biolgica e caracteriza-se pela sua natureza multidimensional, em que alm dos fenmenos
neurofisiolgicos, os aspectos psicolgicos, cognitivos,
comportamentais, sociais, familiares e vocacionais

tambm modulam a experincia dolorosa e devem ser

combatidos atravs da terapia multimodal. (LAMONT
e TRANQUILLI, 2000).
Os opiides so um grupo de frmacos naturais
ou sintticos amplamente utilizados no manejo de dor
ps-operatria e em processos oncolgicos. Receptores opiides especficos esto localizados na periferia,
medula espinhal e estruturas supra-espinhais, sendo os
receptores (OP3) e (OP2) os de maior importncia
clnica reforando a ao fisiolgica das endorfinas e a
das vias inibitrias noradrenrgicas e serotoninrgicas.
A eficcia analgsica dos opiides pode variar segundo
a caracterstica, durao intensidade do estmulo; dosagem e espcie. Os opiides bloqueiam a transmisso
perifrica e central da via nociceptiva aferente e por
isso, tornam-se bastante eficientes no tratamento da dor
inflamatria aguda. No entanto, eles no so igualmente
eficazes para todo tipo de dor como, por exemplo, a dor
neuroptica que possui uma resposta pobre ou de curta
durao aos opiides (RIBEIRO et al., 2002, BASSANEZI e OLIVEIRA FILHO, 2006). Agentes opiides como
tramadol e morfina contriburam para modulao da
resposta neuroendcrina dor, aps a OSH em ces
(MASTROCINQUE e FANTONI , 2001).
Os anestsicos locais atuam tanto no bloqueio de
canais de sdio, como prevenindo a transmisso do
impulso nervoso e a excitao do nociceptor ou inibindo
o processo modulatrio de nocicepo quando administrado por via central (LAMONT e TRANQUILLI, 2000;
BASSANEZI e OLIVEIRA FILHO, 2006).
Os anti-inflamatrios no esterides (AINE) continuam sendo a principal ferramenta no tratamento da dor
crnica. Acredita-se que os efeitos analgsicos destes
frmacos deve-se sua habilidade em inibir a atividade da ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase e prevenindo
a sntese das prostaglandinas e a sensibilizao de
nociceptores perifricos. Existem dois tipos principais
de COX: a COX- 1 e COX- 2, presentes na maioria dos
tecidos. Existem tambm relatos da existncia de um
terceiro tipo de COX (COX-3), presente principalmente no crtex cerebral, que inibida seletivamente por
drogas analgsicas e antipirticas, como a dipirona e o
acetaminofeno. A ao dos AINE dose /resposta limitada (efeito teto), ou seja, a sua administrao em doses
superiores s recomendadas no proporciona analgesia
suplementar, aumentando a incidncia de efeitos colaterais. (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; BASSANEZI
e OLIVEIRA FILHO, 2006; ROBES, 2006).
J os glucocorticides diminuem a expresso do
cido araquidnico e conseqentemente diminuio
de seus metablitos (prostaglandinas, leucotrienos e
tromboxanos), diminuem a expresso de interleucinas
e TNF e parecem estar envolvidos na diminuio da
resposta dolorosa em processos autoimunes (LAMONT
e TRANQUILLI, 2000).

Archives of Veterinary Science, v. 13, n.1, p. 1-12, 2008

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KLAUMANN, P. R. et al.

Os 2-agonistas ligam-se a receptores prsinpticos localizados na fibras aferentes simpticas, modulando a liberao de norepinefrina,
substncia P, peptdeo relacionado com o gene da
calcitonina e outros neurotransmissores envolvidos
na transmisso da informao nociceptiva. No SNC
os receptores 2 encontram-se no tronco cerebral e
a ativao de seus ncleos resulta em sedao e
anestesia. Tambm no tronco cerebral, a ao dos
agonistas 2 ativa uma via inibitria descendente da
medula espinhal, diminuindo o tnus simptico. Na
medula espinhal estes receptores esto localizados
no corno posterior e sua ativao inibe a transmisso
da informao dolorosa, resultando em analgesia
(LAMONT e TRANQUILLI, 2000; BASSANEZI e
OLIVEIRA FILHO, 2006).
Os antagonistas dos receptores NMDA como a
cetamina, previnem o fenmeno de wind-up e a
conseqente sensibilizao dos neurnios do corno
dorsal. Devido seu efeito modulatrio da medula
espinhal, a cetamina pode ser eficaz no tratamento
de dor neuroptica que normalmente no responde
a opiides (LAMONT e TRANQUILLI, 2000).
Os anestsicos gerais no so analgsicos.
Entretanto estes frmacos inibem a percepo da
dor induzindo o crtex cerebral no percepo
da informao nociceptiva que est sendo recebida
(inconscincia) (ROBERTSON, 2006).
Novos indicadores na teraputica da dor
A supresso da resposta clssica do eixo pituitrio-adrenal ao estresse, sempre foi reconhecido
como o principal objetivo do manejo da dor. O reconhecimento de novos marcadores intracelulares
gerados em neurnios do corno dorsal da medula
espinhal criou um novo impulso para futuras terapias
analgsicas. Estes marcadores so responsveis
pelas alteraes fenotpicas nos neurnios sensoriais perifricos: 1) expresso de genes (c-fos) que
codificam protenas envolvidas na iniciao da excitabilidade neuronal de longa durao. 2) ativao de
enzimas (protena cinase C e NOS) que possuem um
importante papel na sensibilizao central e desenvolvimento da tolerncia por opiides. 3) secreo
do fator de crescimento neural e citocinas neuropoiticas, contribuindo para sensibilizao central e
perifrica (LAMONT e TRANQUILLI, 2000).
CONCLUSO
O conhecimento da patofisiologia da dor ou
nocicepo uma importante ferramenta para o
entendimento dos mecanismos desencadeantes dos
processos dolorosos, sejam fisiolgicos ou principalArchives of Veterinary Science, v. 13, n.1, p. 1-12, 2008

mente patolgicos. Tais informaes so essenciais

para a instituio de uma terapia analgsica eficiente,
preemptiva e multimodal, pois a sndrome dolorosa
pode ser considerada uma doena, gerando alteraes na homeostasia orgnica que implicam em
perda da qualidade de vida do paciente.
As conseqncias negativas da dor de longe
excedem alguma preocupao especial para a utilizao de analgsicos. O estresse causado por tal
situao deve ser impedido de tomar propores
catastrficas para o indivduo, ou seja, antes que haja
a exausto das reservas biolgicas de energia. Devese ter em mente que no existem efeitos negativos
da utilizao dos analgsicos, mas sim, relacionados
escolha inadequada ou a dose.
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Recebido para publicao:

Aprovado:

29/11/2006
03/03/2008