ESTUDOS DE COORTE

Cohorte
A definio do termo coorte vem do Latim cohorte, que significa uma parte de uma legio entre os antigos romanos.

Hoje, o termo utilizado para designar um grupo de pessoas com caractersticas comuns

Sinonmia

Longitudinal Horizontal Prospectivo Estudo de seguimento Estudo de follow-up

Definio

Estudo epidemiolgico observacional onde um grupo de pessoas identificado e a informao pertinente sobre a exposio de interesse coletada.
O grupo seguido com o intuito de determinar a ocorrncia da doena em foco e de verificar a relao com a exposio de interesse.

Caractersticas

Unidade de observao e anlise: Individual Papel do investigador: Passivo (Observao) Direo Temporal das Observaes: Serial Estudos prospectivos e retrospectivos Propsito do Estudo: Analtico

Direo Temporal das Observaes

Caso-controle

Coorte

Retrospectivos

TRANSVERSAL

Prospectivos

Caractersticas

No h alocao aleatria da exposio

Grupos formados por: observao das situaes da vida alocao arbitrria de uma interveno

Incio

Avaliao e classificao

Avaliao do(s) efeito(s)

Doentes Expostos No doentes Doentes No expostos

Livre da doena

No doentes

Presente

Futuro

Delineamento do Estudo
DOENA PRESENTE (a)

EXPOSTOS
DOENA AUSENTE (b)

DOENA PRESENTE (c)

NO EXPOSTOS

DOENA AUSENTE (d)

Exposio

Ambiental qumica, fsica (radiao, ocupacional) Comportamentos relacionados a sade (tabagismo, dieta, atividade fsica) Caractersticas biolgicas PA, colesterol Fat socioeconmicos - escolaridade

Desfecho

Mortalidade Incidncia Mudanas ao longo do tempo em marcadores biolgicos (CD4) Comportamentos relacionados a sade

Exposio X Desfecho
Obesidade Dieta e atividade fsica = obesidade Obesidade = desenvolvimento de HA, mortalidade

Tipos de Coorte

Coorte fixa

Populao fixa: conjunto de pessoas que apresenta um evento comum (restrito no tempo e no espao) que caracteriza a sua admisso na coorte Coorte fechada: mesmos indivduos durante todo o protocolo

Populao fechada
1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

fechada

fixa

Tempo

Tipos de Coorte

Coorte dinmica

Populao dinmica: conjunto de pessoas que apresenta um estado que define a sua participao na populao durante o tempo em que apresente esta caracterstica Coorte aberta: muda com o tempo, permite entrada e sada de indivduos do estudo

Populao Aberta em equilbrio

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Tempo

Nmero do sujeito

Usos

Avaliao da etiologia de doenas (fumo X CA pulmo)

Avaliao da histria natural de doenas (HIV +) Estudo do impacto de fatores prognsticos (marcadores tumorais X evoluo de CA)

Usos

Avaliao do impacto de intervenes diagnsticas (colpocitologia X mortalidade por CA uterino)

Avaliao do impacto de intervenes teraputicas (Trat cirrgico de fratura de fmur em idosos X mortalidade)

Subtipos

Concorrente (follow-up)
Coorte fixa Coorte dinmica

No-concorrente

Retrospectiva (Histrica)

Coorte prospectiva
EXPOSIO DOENA
?

Coorte retrospectiva
EXPOSIO DOENA

? ?
Doena presente Doena ausente

Base para seleo dos grupos no incio do estudo

? = a ser determinado

Concorrente
Coorte prospectiva O incio do estudo coincide historicamente com o incio do acompanhamento da coorte

O grupo acompanhado desde a exposio at o desfecho O efeito ainda no ocorreu, mas a exposio pode ou no ter ocorrido

Inferncia: uma conexo indireta entre assuntos. uma ilao ou deduo

O PRESENTE

O FUTURO

Fator de risco presente Fator de risco ausente

Doena Doena

No Doena No Doena

Amostra Populao

Coorte Prospectiva

ESTUDOS DE COORTE: POSSIBILIDADES DE COORTES RETROSPECTIVAS

Estudar os expostos bomba de Hiroshima e segui-los at o presente para ver alguns desfechos como morte, cncer, etc Identificar um grupo exposto ao raio-x in tero e outro que no sofreu exposio Depois procurar saber quantos, de cada grupo, adquiriram cncer durante a infncia ou adolescncia

ESTUDOS DE COORTE: LEMBRAR

Os critrios de incluso/excluso, e os pontos de coorte devem ser estabelecidos a priori e mantidos ao longo do estudo;
Apenas os fatores de risco definidos e medidos no incio do estudo podem ser utilizados; A equipe encarregada do estudo pode ser alterada ao longo do mesmo, porm estas mudanas devem ser avaliadas para que isso no implique na inviabilidade e/ou invalidade do estudo.

Coorte Prospectiva Vantagens

Definir Incidncia Permite inferir Causalidade Seqncia Cronolgica Varivel Complexa Hbito Alimentar No sofre influncia de vis de lembrana Doena Fatal Antecedentes

Coorte Prospectiva Desvantagens

Caro Inadequado para doenas raras, anlise de fatores prognsticos ou doena sub-clnica

No-concorrente
Retrospectiva (Histrica)
O desenvolvimento da pesquisa e a evoluo dos fatos ocorre em tempos histricos distintos Os dados sobre causa e efeito j ocorreram sendo encontrados na memria das pessoas em registros, atestados De posse desses dados o investigador mantm o desenho de coorte formando grupos de expostos e no expostos conservando o princpio do estudo

O PASSADO

O PRESENTE

Fator de risco presente Fator de risco ausente

Doena Doena

No Doena No Doena

Amostra
Populao

Coorte Retrospectiva

Coorte Retrospectiva

Vantagens Economia e Tempo

Desvantagens

Natureza e Qualidade da Varivel preditora Representatividade da Amostra Acurcia e Incompletude das informaes

Medidas no Presente de Espcimes do Passsado

O PRESENTE

Coorte
Fator de risco presente Fator de risco ausente

Doena presente

Todos os casos

Fator de risco presente

Fator de risco ausente

Doena ausente

Amostra de controles

Caso-controle aninhado em Coorte

Populao

Seleo do Grupo de Estudo

Grupos Com Exposio Especial

Altos nveis de exposio uma substncia particular (Ex: mineiros, fumantes) Pessoas infectadas com um agente Pessoas com alguma anormalidade em qualquer medida fisiolgica Ex: presso arterial, colesterol srico, etc.

Seleo do Grupo de Estudo

Grupos Com Caractersticas Comuns

Mdicos, grupos de seguros de vida, grupos obsttricos, voluntrios, veteranos de guerra, universitrios

Grupos Geograficamente Definidos

Escore de risco de Framingham Tchernobil Hiroshima

O ideal que o grupo de comparao seja o mais similar possvel ao grupo de estudo com a nica diferena de no apresentar a exposio suspeita.

Escore de risco de Framingham

Coleta dos dados e acompanhamento:

Fontes de Informao Sobre a Exposio

Seguimento (Follow-up)

Registros Entrevistas Exames mdicos Exames ambientais Ocorrncias acidentais

Rigor igual para todos os grupos incluindo os controles Exames individuais Certeza de diagnosticar a maioria dos casos da doena em questo Re-exames peridicos.

O Estudo de Coorte permite

Investigar a relao exposio-doena, em funo do ponto de partida da observao ser a causa ou efeito

Abordar hipteses etiolgicas

Calcular medidas de Incidncia

O Estudo de Coorte permite

Examinar associaes entre variveis, usando medidas diretas de risco Comparar a incidncia da doena em uma ou mais coortes

ESTUDOS DE COORTE: DELINEAMENTO

Grupo de pessoas acompanhado ao longo do tempo e que periodicamente investigado por pesquisadores que vo agrupando dados sobre estas pessoas;
Tambm conhecidos como: estudos de incidncia (incidence);

longitudinais (longitudinal) ou
de seguimento (follow-up).

ESTUDOS DE COORTE: DELINEAMENTO

Grupo de pessoas acompanhado ao longo do tempo e que periodicamente investigado por pesquisadores que vo agrupando dados sobre estas pessoas;
Tambm conhecidos como: estudos de incidncia (incidence);

longitudinais (longitudinal) ou
de seguimento (follow-up).

Medidas de freqncia

Medidas de freqncia

Incidncia
Incidncia cumulativa Densidade de incidncia

Incidncia cumulativa
Utilizada quando a populao fixa. Durante o estudo no h entrada de outros membros Exemplificando: Coeficiente de incidncia de um evento = 2,8/10.000 = 2,8 por 10.000 habitantes

Densidade de Incidncia
Utilizada quando o quantitativo de pessoas altera-se durante o estudo.
Leva-se em conta o nmero de indivduos e o tempo de durao de cada um (pessoatempo)

Pessoas-tempo = nmero de indivduos X tempos de exposio

Relao entre Incidncia e Prevalncia

A prevalncia de uma doena depende da incidncia da mesma (quanto maior for a ocorrncia de casos novos, maior ser o nmero de casos existentes), como tambm da durao da doena. A mudana da prevalncia pode ser afetada tanto pela velocidade da incidncia como pela modificao da durao da doena. Esta, por sua vez, depende do tempo de cura da doena ou da sobrevivncia.

Anlise do Estudo de Coorte

NO DOENTES

DOENTES
a b

EXPOSTOS NO EXPOSTOS
c d

Incidncia da doena nos expostos Ie = a/ (a+b)

Incidncia da doena nos no expostos Ine= c/ (c+d)

Calculando coeficiente de incidncia

N operrios na indstria A 1000 450 500

N operrios que trabalharam o ano todo - 50 N operrios que trabalharam 6 meses N operrios que trabalharam 3 meses -

N de casos de intoxicao aguda no ano - 20

Nmero de casos novos no perodo

Coeficiente de incidncia =
20

x 10n

Nmero de pessoas

Coeficiente de incidncia =

x 1000 = 20 casos por 1000 1000

Analisando dados de pesquisa

N operrios na indstria A 1000 450 500 N operrios que trabalharam o ano todo - 50 N operrios que trabalharam 6 meses N operrios que trabalharam 3 meses -

N de casos de intoxicao aguda no ano - 20

Total de pessoas-ano - (50x1)+(450x0,5)+(500x0,25)=(50)+(225)+(125)=400
Nmero de casos novos (iniciados) no perodo

Densidade de incidncia =
20

x 10n

Nmero de pessoas-ano

Densidade de incidncia =

x 1000 = 50 casos por 1000 pessoas-ano 400

Medidas de efeito

Risco Relativo Risco atribuvel Risco atribuvel na populao Frao atribuvel na populao

Risco absoluto X Risco relativo

Risco absoluto
o prprio coeficiente Indica a probabilidade de um membro do grupo ser acometido por um dado agravo, em um perodo especificado

Risco relativo
uma razo entre dois coeficientes de incidncia (coeficiente de incidncia nos expostos e coeficiente de incidncia nos no-expostos)

Medidas de efeito

Interpretao do Risco Relativo

Calculado para identificar diferenas nas taxas das doenas entre os grupos de expostos e no-expostos Risco da doena entre os expostos / risco da doena entre os no expostos RR = 1, no h diferena RR > 1, associao positiva entre exposio e doena RR < 1, associao negativa entre exposio e doena (proteo)

Risco atribuvel
Risco atribuvel a parte da incidncia de um agravo sade que devida (atribuda) a uma dada exposio. Risco atribuvel populacional o excesso de risco na populao devido exposio sob investigao

Risco atribuvel percentual, tambm chamado de frao atribuvel ou frao etiolgica.

Doentes
Expostos No expostos

No doentes b d c a + b c + d

a
c

I E=

a + b
RR =

INE = IE INE

c + d

Doentes
Expostos No expostos

No doentes

P/ano

P/ano

a I E=
P/ano

c INE = IE
P/ano

RR =

INE

Vantagens

Vantagens

Produz medidas diretas de riscos

Alto poder analtico:

fornece evidncias mais fortes de que uma associao possa ser causal fornece informaes sobre o perodo de tempo entre exposio e doena

Vantagens

Simplicidade de desenho

medem a exposio antes do incio da doena seleo dos controles relativamente simples

Facilidade de anlise

resultados mais facilmente generalizveis a populaes maiores muitos desfechos podem ser investigados simultaneamente

Limitaes

Tempo de Seguimento

causa

efeito

Exposio de curta durao? Exposio de longa durao?

Limitaes

Demorado
Alto custo relativo

Dificuldades operacionais
Vulnervel a perdas de acompanhamento que prejudicam o estudo (attrition bias)

Limitaes

Inadequado para doenas de baixa freqncia (raras)

No permite testar novas hipteses

Interpretao pode ser dificultada pela presena de fatores de confundimento

Vieses e Fatores de Confuso

Erros na Pesquisa Ameaam o seu Estudo

Erros ameaam a possibilidade de generalizao dos resultados;

Erros no desenho e implementao; Uma funo do investigador minimizar os erros e aumentar a possibilidade de generalizao dos resultados.

Cinco razes que podem explicar uma associao epidemiolgica:

Erro aleatrio

Erro sistemtico
Efeito-causa Confuso Causa-efeito

Explicao

Tipo de associao
Espria

A relao entre as variveis

Nada

Modelo causal

Acaso (erro aleatrio) Vis (erro sistemtico)

Espria

Nada

Efeito-causa

Verdadeira

Reversa

Desfecho -> Predio

Confuso

Verdadeira

As variveis de predio e desfecho esto associadas com uma terceira

Atual

Fator x / \ Predio Desfecho

Causa-efeito

Verdadeira

Predio -> Desfecho

Duas fontes de associaes esprias:

Erro aleatrio = acaso A varivel no tem sempre o mesmo valor quando medida vrias vezes.

Erro sistemtico = vis A varivel no representa um valor que verdadeiro.

A Diferena entre Preciso e Exatido

Erro aleatrio o resultado da falta de preciso.

Erro sistemtico o resultado da falta de exatido.

Boa preciso M preciso Boa preciso M preciso M exatido Boa exatido Boa exatido M exatido

A relao entre erros, preciso e exatido

Erros aleatrios ameaam preciso Contribudos por

Erros sistemticos ameaam exatido Contribudos por

O observador O participante O instrumento

O observador O participante O instrumento

Erros em Pesquisa e como Evit-los

Erro aleatrio = acaso

Melhorar o desenho do estudo. Aumentar o tamanho da amostra.

Aumenta a preciso (precision).

Melhorar o desenho do estudo Aumentar exatido (accuracy)

Erro sistemtico = vis

1. Erro aleatrio (acaso)

Problema comum a todos estudos quando se utiliza uma amostra; Duas posibilidades:
- Falta achar uma associao que existe (Erro do tipo I) - Achar uma associao que no existe (Erro do tipo II)

A mesma soluo para ambos: aumentar o tamanho de amostra.

Erro aleatrio e poder do teste

Verdade no universo (desfecho): Resultados do estudo: Associao encontrada Associao existe
Resultado correto

Associao no existe
Erro do tipo II (poder) Resultado correto

Associao no Erro do tipo I (acaso) encontrada

2. Erro sistemtico

Erro sistemtico: quando se observa um resultado incorreto por causa de vis (fonte de variao que distorce os achados para uma direo).
Erro sistemtico diminui a exatido dos resultados do estudo.

Erros sistemticos podem ocorrer na amostra (erro de amostragem) ou nas medidas (erro de medida).

Fontes de Erro Sistemtico

Amostragem

Quando a amostra no representa a populao alvo. Vis de participao

Alguns participantes so excludos sistematicamente.

Vis na Amostragem

Solues

Amostragem aleatria (probabilstica); Evite amostras no aleatrias (como amostra de convenincia); Minimizao dos critrios de excluso (limite a generalizabilidade).

Fontes de Erro Sistemtico: Medidas

As medidas no refletem as variveis de interesse. Problemas com

Os instrumentos.
Os questionrios.

Os entrevistadores

Vis de Medidas
Exemplos:

Um balana que no est calibrada. Os participantes no entendem uma pergunta do questionrio. Um entrevistador pergunta um item incorretamente, inconsistentemente.

3. Efeito-Causa

Quando a varivel de desfecho precede a varivel de predio Problema com estudos transversais

Solues:

Estudos de coorte Estudos de caso-controle

Comportamentos sexuais de risco

HIV

Os compartamentos de sexuais de risco causam infeco pelo HIV?

ou

O conhecimento da disponibilidade do tratamento para o HIV causa comportamentos sexuais de risco?

4. Confuso

Variveis de confuso esto associadas tanto com a varivel de predio quanto a varivel de desfecho.

Uma terceira varivel medida ou no medida.

Ex:
Comportamentos sexuais de risco

Uso de drogas injetveis

HIV

O comportamento sexual de risco est associado com uso de drogas injetveis e infeco pelo HIV.

Estratgias para controlar variveis de confuso:

Na fase de planejamento (desenho)

Especificao.
Pareamento.

Na fase de anlise

Estratificao. Ajuste estatstico (modelagem).

Estratgia 1: Especificao

O desenho do estudo exclui participantes que tenham potenciais variveis de confuso.

Ex: Excluso de fumantes.

Limtaes:

Pode reduzir a capacidade de generalizao.

Estratgia 2: Pareamento

Equilibra variveis potenciais de confuso entre os casos e os controles.

Pareamento de participantes individuais. Pareamento por grupo.

Ex: pareamento para idade ou sexo.

Limitaes:

s vezes ineficiente. Precisa identificar as variveis de confuso na fase de desenho.

Estratgia 3: Estratificao

Separao de participantes em subgrupos (estratos), com a varivel de confuso e sem a varivel de confuso. Ex: Comparar desfechos entre doenas <25 anos e 25 anos de idade.
Limitaes:

Precisa medir a varivel de confuso. O tamanho da amostra diminui com cada estrato.

Estratgia 4: Ajuste Estatstico

Modelagem (controle de mltiplas variveis de confuso simultaneamente):

Regresso logstica para desfechos dicotmicos. Regresso linear para desfechos contnuos. Regresso de Cox quando o desfecho o tempo.

HIV uso de drogas idade sexo renda Limitaes:

precisa medir a varivel de confuso.

5. Causa-Efeito

Quando a varivel de predio precede a varivel de desfecho; Problema com estudos transversais. Solues:

Estudos de coorte Estudos de caso-controle

Evidncia de Causalidade:

Fora da associao;
Consistncia de resultados em vrios estudos de vrios desenhos;

Causa precede efeito;

Fora da associao aumenta com a exposio (dose-resposta); Plausividade biolgica.
Critrios de Bradford-Hill

TESTES DIAGNSTICOS SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE VALOR PREDITIVO POSITIVO E NEGATIVO SENSIBILIDADE: Probabilidade de um teste mostrar-se positivo numa pessoa doente; ESPECIFICIDADE: Probabilidade de um teste classifique como negativa uma pessoa livre da doena;

TESTES DIAGNSTICOS SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE VALOR PREDITIVO POSITIVO E NEGATIVO VALOR PREDITIVO POSITIVO: Proporo de pessoas num programa de screening com teste positivo e realmente doentes; VALOR PREDITIVO NEGATIVO: Proporo de pessoas num programa de screening com teste negativo e realmente livres da doena.

Sensibilidade
a capacidade que um teste tem de detectar os positivos dentre os doentes - % doentes com teste positivo

Alta sensibilidade - rastreamento diagnstico, quando no se pode correr o risco de detectar a doena - AIDS mais til quando negativo - pode dar falso positivo, pouco falso negativo

Especificidade
a capacidade que um teste tem de detectar os no doentes dentre os sadios - % sadios com teste negativo

Alta especificidade - quando se quer detectar sadios, til para confirmar diagnstico mais til quando positivo - pouco falso positivo, pode dar falso negativo

Sensibilidade e Especificidade
D T+ a c ND b d Especificidade = b+d a

Sensibilidade =

T-

a+c
d

Valor Preditivo Positivo

Probabilidade de existir a doena, dado que o teste foi positivo
D ND b a VPP + = a+b Tc

T+

Valor Preditivo Negativo

Probabilidade de no existir a doena, dado que o teste foi negativo
D
T+ Ta c

ND
b d VPN - = d c+d

Reprodutibilidade

repetibilidade da medida - consistncia dos resultados quando a medida ou exame se repetem nas mesmas condies. Avaliar a variabilidade inter e intraobservador.

Kappa
OBSERVADOR 2 OBSERVADOR 1 Anormal a Anormal c Normal a+c Normal b d b+d a+b c+d

1.Taxa de concordncia =a+d/n

1.Kappa - indicador de concordncia ajustado - descarta a concordncia devida ao fator chance - varia de -1 a +1

K = Po - Pe / 1 - Pe
Po - concordncia observada Pe - concordncia esperada

Kappa - Concordncia esperada

Pe = {(a+b) x (a+c) + (c+d) x (b+d)} n2

Interpretao: at 0,40 - sofrvel 0,41 a 0,60 - regular 0,60 a 1 - boa a tima

Concordncia Variveis quantitativas

Desvio padro - menor d.p. - maior reprodutibilidade Coeficiente de variao - d.p. / mdia quanto menor - maior reprodutibilidade. Correlao intra-classe