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Validação de Processos _ A validação na Indústria Farmacêutica

Validação de Processos _ A validação na Indústria Farmacêutica

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APOSTILA DE QUALIDADE EM AMBIENTES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 1 de 234


3- VALIDAÇÃO DE PROCESSOS:
A VALIDAÇÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

O profissional que trabalha na área de validação dentro de uma indústria
farmacêutica, pode ser considerado como aquele de maior importância dentro da
indústria, devendo estar capacitado acerca de todas as atividades realizadas pela
empresa. Despertar a atenção da grande importância deste profissional faz com que se
torne necessário entender o que é validação e qual é sua importância para a condução
de qualquer tipo de atividade realizada dentro de uma planta farmacêutica podendo
influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado.
Daí se pergunta; Porque validar um processo de fabricação, limpeza, método de análise
ou sistema computacional que controle uma operação qualquer? O que determina esta
necessidade?
No caso da preparação de uma forma farmacêutica estéril, onde se detectou um fator
de contaminação de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades
conforme preconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 será
comercializada uma amostra contaminada. Desta forma a garantia de que um produto
farmacêutico qualquer seja produzido de forma segura, eficaz e reprodutível, faz com se
torne extremamente importante, validar não só seu processo de fabricação, mas
também, todas as demais atividades que possam influenciar na qualidade final do
mesmo.
Assim sendo, como se pode definir o termo validação?

Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validação seria a evidencia
documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propõem
de forma consistente e dentro das especificações e atributos de qualidade
preestabelecidos.
* Ou ainda; Somente uma documentação clara e evidente pode assegurar um
alto nível de segurança a um processo específico, afim de que este esteja em grau de
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produzir de maneira constante e uniforme um produto com correspondência a suas
especificações e características de qualidade.
Que vantagem se obtém com a implantação de um programa de validação?

- Redução de perdas no processo;
- Menor incidência de desvios;
- Maior racionalização das atividades desenvolvidas;
- Redução dos níveis dos estoques de segurança;
- Criação de bases sólidas para o desenvolvimento de programas de
treinamento.

Atualmente, podemos conduzir a validação de acordo com três diferentes abordagens;

- Validação Prospectiva: é conduzida antes do início da inserção de um produto na linha
de produção e comercialização, seja ele novo ou produto já em linha que tenha sofrido
modificações significativas no seu processo de fabricação, tais como; modificação de
equipamentos, processo de fabricação, matérias-primas críticas ou dimensões de lote.
Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do sistema entrar em
funcionamento.

- Validação retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histórico de
produção de lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na
empresa podem ser validados por esta metodologia. Deve se basear no mínimo, nas
informações de 20 a 40 lotes consecutivos. Considera-se serem as informações
existentes na empresa, suficientes para se atender às exigências legais e de registro.
Deve se observar a total qualificação de equipamentos e instalações da empresa
quando da fabricação do primeiro lote considerado neste intervalo.

- Validação Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e
distribuição do produto. Se aplica a produtos já a venda no mercado, mas que não
possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validação retrospectiva.
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A implementação do programa de validação dentro da indústria farmacêutica
transcorrerá segundo as seguintes etapas:

1- Desenvolvimento do Plano mestre de validação e validação de projeto.

2- Etapa de pré-qualificação:

- Definição das necessidades da empresa;
- Seleção de fornecedores;
- Inspeção de fornecedores;
- Inspeção prévia da planta;
- Comissionamento de equipamentos;
- Definição das características do sistema.

3- Etapa de qualificação/ validação:
- Qualificação de instalações;
- Qualificação operacional (instalação, operação e performance);
- Validação de processos. Sistema validado

4- Re-qualificação periódica e eventual revalidação.

1- PREPARAÇÃO DO PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO: A proposta deste
documento seria servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de
validação da empresa. Busca explicitar o entendimento de todas as atividades a serem
desenvolvidas, assim como, determinar as responsabilidades não só sobre estas
atividades, como também, por todo o processo de validação propriamente dito. Este
documento deverá incluir, no mínimo, os seguintes itens:

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- Aprovações e responsabilidades
- Abrangências
- Glossário de termos
- Esboço preliminar do design da planta
- Qualificação e especificação das matérias-primas
- Descrição do processo
- Divisão de áreas e suas classificações
- Descrições dos serviços necessários
- Descrição dos equipamentos
- Sistemas automatizados
- Arquivo do histórico dos equipamentos
- Documentos de construção (system master file)
- Protocolos necessários
- POPs
- Agenda do processo de validação
- Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente
- Procedimentos analíticos e sua validação
- Programa de calibração de equipamentos
- .......... de treinamento
- .......... de manutenção preventiva
- .......... de controle de modificação
- .......... de controle de documentos
- Determinação do pessoal chave
- Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatórios, NOPs e POPs


É necessário considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e
da CEE, quando se inicia a confecção do plano mestre de validação. Este deve conter
ainda um índice que enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossário de
termos para que toda a equipe de validação tenha a perfeita compreensão da
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terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive, glossários de termos de legislações
vigentes relacionadas às BPFc.


Na página de aprovação do plano mestre de validação (PMV.), será necessária a
participação das seguintes áreas:

Área Nome Assinatura Data
Produção __/__/__
Engenharia __/__/__
Segurança __/__/__
Assuntos
regulatórios
__/__/__
Gerencia de
validação
__/__/__

Como exemplos de termos para um glossário do PMV temos:

- Critério de aceitação: Nível de qualidade aceitável para um dado produto, lote ou
unidade fabricada, assim como, seu critério ou nível de aprovação e rejeição.

- Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de
determinadas áreas, revêem mudanças atuais ou propostas das mesmas, desde que
estas afetem diretamente na qualidade do produto e no seu status validado.

- D value: O tempo necessário para a uma dada temperatura se reduzir o número de
microrganismos a 90%.

- Áreas críticas: Locais onde produtos são mais expostos ao ambiente, em especial
produtos estéreis.

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- Variáveis críticas de processo: Etapas do processo de fabricação de maior importância
para o produto em termosde sua qualidade. Áreas críticas podem possuir no máximo
100 000 partículas/m
3
de ar que sejam maiores que 0.5 µm. Dependendo do tipo de
produto fabricado, este valor pode ser muito menor.

- Worst case (pior caso): Conjunto de condições localizadas em torno de limites
máximos e mínimos nos quais existe a maior chance do processo não funcionar,
quando comparado às condições ideias.

Seguindo-se os itens necessários para a confecção do PMV, consideraremos a
confecção dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser
também denominada como design validation, onde se deve descrever o fluxo de
materiais da empresa, pessoal e produtos a serem fabricados, descrevendo como estes
se enquadram às boas normas de fabricação vigentes. Cada área produtiva deve ser
classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrição e
previsão dos serviços necessários para o bom desenvolvimento das atividades
realizadas.







Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor;
-Filtros HEPA para áreas estéreis - classes 100 e 10 000
-Controle de umidade relativa e temperatura 20
o
C/ 25-30% UR efervescentes e 30
o
C/
60%UR para cápsulas gelatinosas duras.

Outro aspecto a se abordar seria a qualificação dos fornecedores de matérias-
primas. Neste ponto serão definidos os critérios de aceitação para cada material a ser
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utilizado na empresa, estipulando-se suas características e testes a serem realizados.
Com materiais destinados à fabricação de sólidos orais, como, por exemplo, deve ser
avaliado o tamanho de partícula, densidade aparente, umidade e teor entre outras
propriedades. Certificados de análise devem ser obtidos de todos os fornecedores,
especificando-se as condições ideais de armazenagem ressaltando-se que produtos
com monografias descritas em farmacopéias devem ter as mesmas como referências
mínimas. Os certificados de análise devem ser de três diferentes lotes e o processo de
fabricação e os principais subprodutos de síntese devem ser de conhecimento do
comprador. Os fornecedores são obrigados a manter as embalagens dos materiais
fornecidos de acordo com as especificações da empresa. A possibilidade de programas
de re-engenharia de fornecedores de matérias-primas e fornecimento tipo “just in time“
devem ser considerados.
Na descrição do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas,
determinação de etapas críticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem
fabricados. Deve se incluir da recepção de matéria-prima até a embalagem final.
Diagramas de blocos deverão ser utilizados para tal. Deve ser prevista, inclusive a
forma de empilhamento dos produtos acabados.
Na classificação de salas e áreas se considera as atividades a serem realizadas,
número de pessoas envolvidas, grau de contaminação máximo permitido,
determinando-se ainda, quais sistemas serão utilizados para este controle. Estes
sistemas são classificados como serviços devendo englobar a produção de água
(purificada ou para injetáveis), ar condicionado, exaustão, sistemas elétricos, vácuo, ar
comprimido e sistemas de segurança.
Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus
programas de calibração e manutenção preventiva devem ser previamente
estabelecidos. Especial cuidado deve ser dispensado a sistemas eletrônicos e
informatizados presentes.

A qualificação de projeto refere-se à avaliação prévia realizada antes da
compra de um equipamento ou reforma / construção de uma sala ou setor para checar
se tais sistemas se enquadram dentro das BPFc.
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2- ETAPA DE PRÉ-QUALIFICAÇÃO nesta etapa se realiza a revisão de todos os
serviços, áreas de produção, fluxo de produção, equipamentos e sistemas
computacionais. Os fornecedores devem ser inspecionados quanto às condições de
produção, reprodutibilidade e assepsia buscando uma confirmação do programa de
fornecimento previsto. Posteriormente será iniciada a confecção dos protocolos de
validação. Nestes serão estabelecidos os sistemas a serem validados, contemplando,
métodos de análise, fabricação, sistemas computadorizados e etc.... Todos os
documentos associados aos protocolos deverão ser igualmente confeccionados. Na
tabela abaixo são exemplificados os protocolos mínimos necessários para a
implantação de um programa de validação (Tabela 1).













Tabela 1: Protocolos de validação a serem implementados em um programa de
validação:

Objetivo QI QO VP
Fluxo S N N
Gerador de luz S S N
Ar condicionado S S N
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Água S S S
Exaustão S S N
Nitrogênio S S N
Água fria S S N
Vapor purificado S S N
Vácuo de processo S N N
Ar comprimido
purificado
S S N
Ar comprimido
de processo
S N N
Vácuo purificado S S N
Vácuo de secagem S N N
Sistemas
computacionais
S S S
Processos de
fabricação
S S S
Métodos analíticos N S S

Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente,
reavaliadas de acordo com os resultados obtidos da implantação do protocolo. A
empresa deve possuir um suporte analítico bastante versátil para a implantação do
programa de validação. Todos os equipamentos devem ser previamente calibrados e
qualificados antes de se iniciar a validação de um processo. Empresas devidamente
cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a calibração destes
equipamentos. O treinamento dos funcionários deve ter sido iniciado e os mesmos
devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histórico dos
equipamentos existentes na empresa, contendo especificações, certificados, manuais,
curvas de performance, ordem de compra, informações sobre o fornecedor devem ser
organizados, economizando tempo fundamental para o processo de validação.


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Em um protocolo de validação deve constar:
- Objetivos
- Responsabilidades
- Etapas críticas do processo com os equipamentos utilizados
- Parâmetros a serem medidos e variações aceitas
- Metodologia analítica para teste do sistema e critérios de aceitação
- Descrição detalhada do sistema e equipamentos
- Aprovação / responsabilidades das áreas envolvidas










3- ETAPA DE QUALIFICAÇÃO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa será a
qualificação das instalações. A planta produtiva e áreas de serviços é avaliada segundo
sua adequação às BPFc, comparando-se a correspondência prática entre o projeto e
sua execução, considerando-se fluxo de materiais, pessoal, produção e material
balance, classificação ambiental, pressurização de área, e adequação de serviços e
materiais de construção. Deverão ser realizados testes de estanquedade dos filtros de
ar, avaliada a pressão diferencial das salas, a classificação das salas em repouso, a
presença de todos os serviços necessários nas suas quantidades reais (vácuo, ar
comprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e
manutenção dos equipamentos, assim como a avaliação dos programas de
manutenção em geral.

Em resumo, nesta etapa se observa:
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- Limpeza e manutenção;
- Adequação do espaço aos equipamentos e materiais a serem utilizados;
- Adequação da área (classificação);
- Controle de contaminação;
- Sistemas computacionais e sua instalação;
- Exame de toda a documentação;
- Descartes de resíduos e possibilidade de manutenção;
- Conferência da correspondência dos materiais e aparelhos às especificações do
projeto;
- Checagem dos aspectos de segurança EPC e EPI (equipamentos de proteção
individuais e coletivos.

Estando as instalações adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificação, a
chamada qualificação operacional ou qualificação de equipamentos. Nesta etapa
são verificadas as condições operacionais dos equipamentos utilizados na produção e
seus sistemas de alarme e segurança. Para a qualificação de um equipamento temos:
Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produção do
equipamento ou sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

4 Definir as exigências básicas do projeto em termos simples;
4 Especificar os parâmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever
estas especificações com o usuário final;
4 Checar com o fabricante o controle de fabricação do equipamento e o registro / teste
de modificações críticas;
4 Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability
teste, primeira etapa do comissionamento;
4 Preparar relatório final de qualificação de design.



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Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre
referente a esta atividade tenha sido concluído. Este documento deve ser
considerado como um documento que se atualiza constantemente, a cada nova
informação obtida durante a validação. Sua validade média é de um ano. Nele
deve constar além dos itens já citados:

4 Lista preliminar de equipamentos a serem validados;
4 Diagramas dos equipamentos;
4 Dados dos locais de instalação;
4 Agenda preliminar das adaptações dos serviços mecânicos e elétricos a serem
realizados;
4 Resumo das especificações dos equipamentos;
4 Determinação das inter-relações entre diversas peças de um equipamento e
diferentes equipamentos de uma linha (family tree);
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4 Qualificação do fornecedor do equipamento (experiência, familiarização com a
empresa e confidencialidade).
Nesta etapa se observa os conceitos básicos de BPEc e deve ser conduzida com
a participação da equipe de engenharia da empresa e o corpo técnico do fornecedor.

Qualificação de instalação: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento
SAT (site accetability test) – testar o funcionamento do equipamento no seu destino.
Confirma se os componentes específicos do equipamento foram instalados
corretamente; voltagem; sentido de rotação, vazão de água purificada etc... segundo
suas especificações, assim como, se os mesmos se encontram calibrados e estas
atividades documentados. Checa-se aspectos de manutenção limpeza do equipamento
no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos
correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais
utilizados na sua construção, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se
cobra a certificação do aço inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para condução
de WFI.
Esta etapa garante que o equipamento foi construído de acordo com a
solicitação da empresa e instalado conforme a especificação do fabricante. Checa-se
inclusive se os circuitos eletrônicos do equipamento e demais itens. È fundamental que
haja a identificação do equipamento pelo uso de numeração seqüencial (TAG).

Procedimento para a qualificação de instalação:
 Cheque o número de série do equipamento antes de sua instalação;
 Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado;
 Cheque que se todos os acessórios e manuais foram enviados junto com o
equipamento;
 Verificar se toda a instalação foi realizada conforme projetado, inclusive a conexão
com os serviços necessários;
 Instituir e iniciar a rotina de calibração;
 Testes de IQ:
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 Confeccionar o módulo de qualificação das instalações do protocolo de validação.
Nele deve conter :
4 Descrição do sistema;
4 Esquemas eletrônicos e mecânicos;
4 Manual do equipamento;
4 Componentes;
4 Lista dos instrumentos de medida;
4 Relatórios técnicos dos fabricantes;
4 Testes e checagens realizadas.







Qualificação operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento,
verificando se ele funciona conforme previsto antes do início das operações; avalia-se o
funcionamento das várias partes do sistema de produção no intervalo de calibração.
Como exemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-
emulsificador, onde temos limites máximos e mínimos de peso; verificação do real
volume de um tanque.
- Verificação de sistemas de alarmes e dispositivos de segurança: Temperaturas
máximas de trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositórios;
variação da espessura de comprimidos e não enchimento de cápsulas; interrupção do
funcionamento das hélices de misturador em sigma quando se levanta sua tampa.
- Verificação dos sistemas automáticos e computadorizados dos equipamentos ou
sistemas;
- Verificação de umidade relativa, temperatura, partículas por metro cúbico,
pressurização e outros aspectos que influenciam no processo em funcionamento
simulado;
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- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc …
correspondem a realidade).

Qualificação de performance:

-Serão utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idênticas às reais.
 Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original;
 Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e pressão em sistemas de envase
com líquidos com água;
 Abertura e fechamento de válvulas de um tanque e sua movimentação, quando
carregado com água;
 Em alguns casos, quando o equipamento é muito simples, nesta etapa se observará
apenas requisitos de BPFc em relação aos mesmos , principalmente se estes são
muito antigos.


Algumas observações devem ser feitas;

O nível de atenção dedicado ao equipamento ou acessório é proporcional a
necessidade da empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do
produto. Para o seu bom funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de
controle direcionado ao mesmo, sendo fundamental a implementação de um eficiente
programa de calibração, manutenção preventiva. Em alguns casos estes serão os
únicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade de validação será observada em
equipamentos com sistemas eletrônicos ou computacionais.
Cada aparelho ou linha de produção deve possuir um logbook para o registro de
seu uso, produtividade, limpeza, calibração e manutenção. Uma linha de produção
pode ter sua validação resumida da seguinte forma;
1- Definição do uso;
2- Definição das características técnicas;
3- Delineamento do desing do sistema;
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4- Compra;
5- QI;
6-QO;
7-Qualificação performance.











Os seguintes documentos serão gerados nesta etapa:

- Protocolo de validação
- Desing dos equipamentos
- Módulo de execução de teste
- Relatório de validação
- Procedimentos de utilização dos equipamentos
- Documentação de treinamento sobre utilização dos equipamentos








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PROTOCOLO DE QUALIFICAÇÃO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUÇÃO

1 – Objetivo

Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratório
Tabajara, objetivando o atendimento das exigências da Agência Nacional de Vigilância
Sanitária - ANVISA, em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os
requisitos necessários para que a qualificação de equipamentos realizada na empresa
tenha um suporte técnico confiável, sendo acompanhada de evidências documentadas
dos trabalhos desenvolvidos.

2 - Abrangências
Qualificação dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo máquinas
de envase, dornas, etc., do Laboratório Tabajara. A qualificação de equipamentos será
dividida em três etapas: instalação, operação e performance. As qualificações podem
ser realizadas por equipamento, por áreas, contemplando os equipamentos em
determinada área, ou por grupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas
as etapas de qualificação devem ser documentadas em cada estudo.

3 - Responsabilidades

10 Garantia da Qualidade
 Definir a abordagem para qualificação de equipamentos e sistemas conforme
prioridades do programa de validação da empresa, de acordo com a criticidade
do equipamento / sistema (ou grupo de equipamentos);
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 Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos
envolvidos na qualificação de operação e / ou performance;
 Preparar junto ao setor responsável pelo equipamento em qualificação, os
protocolos de validação e matrizes de documentos a serem utilizados na
qualificação (POP’s, Relatórios de validação, livros de registro, especificações
técnicas, manuais, etc.);
 Responder por resultados inesperados;
 Responsabilizar-se pela aprovação de toda a documentação produzida durante a
implantação do programa de validação;
 Determinar a participação de pessoas de outros setores como colaboradores do
programa de validação.

Controle de Qualidade

 Oferecer suporte técnico para análises e coordenação para as análises
relacionadas às etapas de qualificação de operação e / ou performance;
 Realizar as devidas amostragens;
 Realizar os testes físico-químicos necessários;







ELABORAÇÃO: VERIFICAÇÃO:

APROVAÇÃO:





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Produção

 Garantir a coerência nos protocolos e relatórios de validação;
 Auxiliar na execução de amostragens, quando necessário;
 Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo;
 Checar a qualificação, manutenção e calibração prévia, dos instrumentos e
equipamentos.

Manutenção

 Dar suporte técnico para realização, verificação e aprovação das especificações,
critérios de aceitação e resultados obtidos na qualificação;
 Manter os equipamentos em perfeito estado de conservação seguindo todas as
determinações do programa de manutenção preventiva dos equipamentos.
 Co-executar com o setor produtivo a qualificação de instalação.

4- Guarda da Documentação
 Todos os documentos originais durante a validação, ficam sob a
responsabilidade do executante da validação;
 Os documentos concluídos serão arquivados na Garantia da Qualidade, após
terem sido devidamente aprovados.
5- Memorial descritivo de equipamento:

5.1- Especificações Funcional: tanque de aço inox destinado a preparação de
anestésico local Tabajara antes de sua filtração esterilizante.

5.2 – Especificações técnicas:
1- N
o
de TAG: 164
2- Material de construção: aço inoxidável AISI 304
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3- Modelo: NC
4- Fabricante: Quiminox
5- Numero de serie: NC
6- Data de fabricação: NC
7- Localização: 4
o
Andar
8- Ativo fixo: 1794
9- Tensão de rede: 220 V
10- Tensão de comando: NC
11- Freqüência de rede: 60 Hz
12- Pressão de ar comprimido: 200 m
3
/h
13- Capacidade: 650 L

5.3 – Descrição de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra
devidamente energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento é
ligado, acionando o funcionamento da agitação; o tanque é pressurizado com nitrogênio
filtrado e a descarga de produto é feita em válvula de alavanca no fundo do tanque. O
mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro. Após a remoção do produto, o
tanque é limpo, desmontado e esterilizado.









5.4- Descrição do sistema / equipamento: tanque em aço inox 304, de capacidade de
650 L, provido de agitação mecânica impulsionada por motor elétrico. Contém 02 válvulas
de diafragma (numeração 001 e 002), válvula de esfera 001, válvual de pressão 001 e
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manômetro para controle de pressão. Provido de tubulação para fornecimento de
serviços, vapor, nitrogênio e ar comprimido.


5.5- Controle de modificações: qualquer alteração no equipamento somente poderá ser
realizada com a aprovação da Coordenação de Garantia da Qualidade, avaliando se a
forma de como esta alteração impactará no status qualificado deste equipamento e a
necessidade de uma nova qualificação.

5.6 – Qualificação de instalação. Data de realização ___/___/___ :

Ponto observado Especificação Observado Conforme
( S ) ( N )
TANQUE DE MISTURA
Existe manual técnico do
equipamento?
Presente Sim ( )
Existe certificado do material
de construção do tanque ?
Aço Inox 316 Teste realizado
positivo
( )
O Tanque consegue manter
estanque o nitrogênio insuflado
?
Estanquedade Mantém a pressão
no manômetro
( )
Havia certificado de calibração
do manômetro
Calibrado Calibração vigente ( )
Foi realizado teste
hidrostático?
Não apresenta
vazamentos no
tanque
Tanque sem
vazamentos
( )
O equipamento está
identificado ?
Número de TAG
presente
TAG presente ( )
As superfícies externas do
tanque são adequadas
Soldas decapadas e
passivadas.
Acabamento
Conforme ( )
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O tanque possui capacidade
650 L
650 L Capacidade de
650 L na marca
especificada
( )
Tampa do tanque Não deve
apresentar sinais de
corrosão nem danos
que possam causar
mal funcionamento
Conforme as
especificações
( )
Vedação da tampa O silicone da tampa
utilizado como
vedação se
encontra em bom
estado
Conforme
especificado
( )
As superfícies internas do
tanque se encontram em bom
estado
Soldas decapadas e
passivadas.
Acabamento polido
Conforme
especificado
( )
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Ponto observado Especificação Observado Conforme
( S ) ( N )
AGITADOR
11 O agitador está identificado? TAG presente OK ( )
Fabricante identificado? WEG OK ( )
Qual a potência do motor? 0,37 Kw OK ( )
Qual a rotação do motor? 1730 rpm OK ( )
Qual a tensão de alimentação
elétrica?
220 V OK ( )
Qual a freqüência de
funcionamento?
60 Hz OK ( )
Qual o material das hastes e
hélices?
Aço inox 316 OK ( )
Estado geral das hastes: Sem falhas e com
fixação perfeita. Não
deve apresentar
desgastes ou danos
que possam levar a
contaminação
OK ( )
Estado geral das hélices: Sem falhas e com
fixação perfeita. Não
deve apresentar
desgastes ou danos
que possam levar a
contaminação
OK ( )
Ponto observado Especificação Observado Conforme
( S ) ( N )
VÁLVULA DE DIAFRAGMA
12 A válvula está identificado? TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Entrada de vapor no NA NA
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tanque
Fabricante da válvula: Sisto OK ( )
Qual o material da válvula? Aço inox 316 OK ( )
Qual o material da junta? Silicone OK ( )
Conexão 1 pol TC OK ( )
Estado geral da válvula: Não deve apresentar
falhas de conexão ou
vazamentos
OK ( )



















Ponto observado Especificação Observado Conforme
( S ) ( N )
VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO
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13 A válvula está identificado? TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Regular a pressão de
nitrogênio no tanque
NA NA
Fabricante da válvula: CKD OK ( )
Modelo da válvula R 1000-BG-NT série
1622

Qual o material da válvula? Aço inox 316 OK ( )
Ponto observado Especificação Observado Conforme
( S ) ( N )
MANÔMETRO
14 Componente está
identificado?
TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Controlar a pressão
de nitrogênio no
tanque
NA NA
Fabricante do manômetro: Fambras OK ( )
Escala 0-11 Bar
Há certificado de calibração? Presente e válido OK ( )
Estado geral da válvula: Não deve apresentar
falhas de fixação e
não apresenta danos
que possam causar
mal funcionamento
OK ( )
Ponto observado Especificação Observado Conforme
( S ) ( N )
SEGURANÇA
15 O local possui dimensões
adequadas?
Sim OK ( )
A instalação do equipamento
atende as condições de uso
Sim OK ( )
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Todos os EPIs e EPCs
necessários estavam presente
no setor:
PPRA OK ( )
Existia POP de operação no
setor
Sim OK ( )
Existia registro de treinamento
de pessoal no setor
Sim OK ( )
Ponto observado Especificação Observado Conforme
( S ) ( N )
UTILIDADES
16 As utilidades estão
conectadas de forma a
facilitar a limpeza?
Sim OK ( )
O fornecimento de WFI está
funcionando conforme
previsto?
Sim OK ( )
O fornecimento de N
2
está
funcionando conforme
previsto?
PPRA OK ( )
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Ponto observado Especificação Observado Conforme
( S ) ( N )
UTILIDADES
O fornecimento de vapor puro
está funcionando conforme
previsto?
Sim OK ( )
Estado da pintura das
tubulações
Não deve apresentar
falhas e pontos de
corrosão; deve seguir
padrão de cor
OK ( )
Limpeza externa Não deve apresentar
sujidades na parte
externa do
componente
OK ( )


5.7 – Qualificação operacional/performance. Data de realização ___/___/___ :

Ponto observado Especificação Observado ( S ) ( N )
Conform
e
Corrid
a
TANQUE DE MISTURA
O Tanque mantém a pressão
de operação quando carregado
?
1,5 Bar por
5minutos
Mantém a pressão
no manômetro
( )
Foi observado algum
vazamento de solução
anestésica com o tanque
pressurizado?
Não
apresentarvazame
ntos no tanque
Tanque sem
vazamentos
( )
Qual a rotação do motor 1730 -1300rpm OK ( )
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durante a fabricação do
produto?
Qual a freqüência de
funcionamento durante a
fabricação do produto?
60 Hz OK ( )
VÁLVULA DE DIAFRAGMA
17 A válvula de vapor
apresentava vazamento de
vapor durante sua
utilização?
Sem vazamentos OK ( )
A válvula abre e fecha com
facilidade?
Conforme OK ( )
A vazão de vapor atende as
necessidades para limpeza do
tanque, cobrindo toda sua
superfície interna?
Conforme OK ( )















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Ponto observado Especificação Observado ( S ) ( N )
Conform
e
Corrida
VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO
18 A válvula de controle de
pressão de nitrogênio
apresentava vazamento
durante sua utilização?
Manutenção de
pressão no
manômetro com a
entrada de
nitrogênio no tanque
fechada
OK ( )
A vazão de nitrogênio atende
as necessidades para o
funcionamento do tanque?
5,0 bar de pressão
no manômetro
OK ( )
A válvula abre e fecha com
facilidade?
Conforme OK ( )
A vazão da linha de WFI se
encontra conforme
especificado ?
OK ( )


5.8 – Programa de manutenção preventiva: O equipamento em qualificação se
encontra dentro do programa de manutenção preventiva/corretiva da empresa, estando
disponível todas as peças de manutenção necessárias para a boa condução do
mesmo.

5.9 - Não conformidades observadas:
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
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______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________


5.10 - Observações:
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________






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5.11- Conclusões:

______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________

6 – Re-qualificação

Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidação completa
em casos de:

 Alterações nos equipamentos;
 Alterações de especificações técnicas, funcionais ou de desempenho;
 Alterações de especificações do processo de fabricação;
 Alterações de sistemas auxiliares.
 Remanejamento dos Equipamentos.
 Alterações de Lay Out.

8 - Bibliografia

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 Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition,
Revised and Expanded, 1996;
 Plano Mestre de Validação Tabajara
























A última etapa da validação da planta produtiva seria a validação de processo de
fabricação. A validação do processo de fabricação pode ser conduzida por 03 diferentes
abordagens. Uma delas se baseia em dados históricos, enquanto as outras duas se
baseiam em dados experimentais. A primeira é conhecida como validação
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retrospectiva, enquanto as outras duas, como validação prospectiva (realizada antes do
sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a outra validação
concorrente, realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema.

Validação retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido,
considerando que seu primeiro lote foi fabricado com instalações e equipamentos
qualificados, pelos seguintes aspectos:
 Processo estável e robusto;
 Sem alteração por um período de tempo longo;
 20 lotes consecutivos (arbitrário);
 Sem alteração de excipientes ou ativos;
 Sem alteração de equipamentos;
 Sem alteração de processo de fabricação.

A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção é a principal
responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos). A preparação do procedimento
escrito contemplará as responsabilidades do grupo de validação, os produtos a serem
validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de
formulação), a seleção de etapas críticas e parâmetros a serem medidos, a
periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e seu líder o “Follow up “ para achados
inesperados e aprovações e a localização dos arquivos.
O protocolo de validação deve conter:

 Dados coletados;
 N
o
de lotes estudados;
 Tratamento estatístico;
 Agenda de validação e data de aprovação.

Considerações gerais:
 Considerar informações do SAC;
 Não observar rendimento como medida (soma de influências);
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 Qualificação de fornecedores (ajuste de especificações) e
variabilidade de características das matérias-primas deve ser
observado. Quando se iniciaram?
 Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar um
processo;
 Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos
devem ser excluídos.

Finaliza-se a validação, com a confecção do respectivo relatório de validação. Neste
deve se calcular médias e desvios padrão de cada ponto de checagem de BPF e
verificar se estes enquadram nas especificações do produto. Buscar estabelecer
planilhas para as diferentes variáveis monitoradas no desafio de processo estabelecido
(Média, desvio padrão e teste T).











Validação concorrente

 Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para cada
operação unitária;
 Preparar fluxograma de processo;
 Determinar os pontos críticos e limites de especificação;
 Acompanhar cada passo do processo – checagem de BPF;
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 Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
 Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificações;
 O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundária.

Validação prospectiva

Etapas iniciais:
 Desenvolvimento da formulação; Desenvolvimento do processo.
 Desing do processo:
 Preparar diagrama de processo; Matriz de influências;
 Procedimentos experimentais; Protocolos.
 Caracterização:
 Identificar as variáveis críticas para cada etapa;
 Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;

Verificação:
 Ajustar o protocolo de validação;
 Determinar as variações do processo em condições de operação;
 Prepara documentos de transferência de processo;
 Finalizar as especificações de processo;
 Correr 3 lotes pilotos;
 Proceder a validação formal.









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EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO DE PROCESSO

1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validação do
processo de fabricação do produto aplicando-se para tal a abordagem de validação
concorrente, conforme preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de
validação é fornecer evidências documentadas de que o processo de manipulação e
embalagem está sendo realizado de acordo com as BPF atendendo ainda
especificações e atributos de qualidade pré determinadas em seu registro.

2. Abrangência: Este procedimento é aplicável ao processo de fabricação dos
produtos Chophytol e Passiflorine na unidade de produção da Millet Roux.
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3. Responsabilidades:
Setor de Garantia de Qualidade:
- Revisão do procedimento fabricação e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricação);
- Revisão dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no
processo;
- Revisão de toda a documentação de qualidade relacionada ao processo de
fabricação do produto;
- Estabelecer as etapas críticas, testes a serem realizados, limites de aceitação e
estratégia de amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricação
do produto;
- Checagem da prévia qualificação das matérias-primas, instalações e equipamentos
utilizados na fabricação do produto fabricado;
- Checagem da prévia validação das metodologias analíticas utilizadas nos testes de
desafio e controle de qualidade do produto Fabricado;
- Preparar o protocolo e o relatório de validação e os protocolos de change control
referentes à fabricação do produto Fabricado;
- Estabelecer o programa de treinamento referente à certificação de operadores para
a fabricação produto Fabricado.
Setor de Produção Farmacêutica:
- Disponibilizar materiais, pessoal e utensílios necessários para a validação;
- Disponibilizar logbooks e demais documentações de qualidade sob a guarda deste
setor;
- Coordenar a execução dos três lotes consecutivos, alvos do estudo de validação;
- Auxiliar no estabelecimento dos critérios de aceitação;
- Auxiliar na amostragem durante a fabricação do produto
- Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados;
- Aprovar o protocolo e o relatório de validação.

Controle de Qualidade;
- Realização das amostragens;
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- Realização dos testes físico-químicos e microbiológicos necessários;
- Aprovação dos ensaios realizados durante a validação;
- Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados;
- Aprovar o protocolo e o relatório de validação.








Engenharia:
- Supervisão do serviço de montagem e manutenção de equipamentos e utilidades
utilizados na fabricação do produto Fabricado;
- Auxilio na checagem dos protocolos de qualificação de equipamentos e instalações;
- Supervisão do programa de calibração de equipamentos de medição utilizados no
processo de fabricação produto Fabricado.

4. Considerações Preliminares: Todo esforço de validação aqui desenvolvido segue a
abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem
seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de validação concorrente PPO
XX-23. É pré-requisito para a validação do processo de fabricação, a qualificação de
todas matérias-primas, dos equipamentos utilizados na produção, das instalações onde
este produto é fabricado e ainda, devem ser validados todos os procedimentos de
limpeza de equipamentos, utensílios e área e as metodologias analíticas empregadas
na análise de produto final, intermediário e nos testes de desafio de processo.
Os seguintes documentos são utilizados como base para o desenvolvimento
deste protocolo:
 Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002;
 As instalações devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003;
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 As matérias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-
002;
 Os métodos analíticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003;
 Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO
XP-004;
 A validação do processo de fabricação segundo a abordagem concorrente segue o
protocolo geral PPO XP-005;
 Deve Ter sido observada a manutenção de todos os equipamentos de produção
segundo o PPO XP- 006;
 Todos os instrumentos de medição utilizados para monitoração e teste do processo
devem estar calibrados por órgão credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO
XP-007.

Para a validação do processo de fabricação, serão utilizados 3 lotes consecutivos. O
produto final produzido deve atender às especificações farmacopéicas (quando o caso)
ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre
fora destas especificações ou não atenda os valores especificados como limites de
aceitação no teste desafio de processo, deve-se fazer a alteração necessária no
mesmo (emitir protocolo de controle de modificação) e outros três novos lotes devem
ser testados para que o processo de validação seja considerado como concluído.

4.2 Revalidação:
O processo deverá ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta
revalidação pela abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado
desvios acima dos esperados pelo estado de controle estatístico, pela abordagem
concorrente. Durante este período (decorrer de 20 lotes), o processo deve ter mantido
seu status validado sem alterações. Devem ser confrontados os dados obtidos no
programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes
com os resultados de revalidação de forma a se confirmar a adequabilidade do
processo de fabricação.

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Determina a necessidade de revalidação e conseqüentemente a emissão de um
protocolo de controle de modificação:
 Substituição de matéria-prima ou fornecedor qualificado;
 Troca de equipamento utilizado no processo;
 Alterações no procedimento de fabricação;
 Alterações nas dimensões de lote;
 Alterações do local onde o produto era fabricado;

4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatização proposta no
Militar Standart e na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na
inspeção por atributos. ABNT- Brasil, 1989.

5. Procedimento

5.1 Descrição do produto:


5.2 Avaliação de especificação e qualificação das matérias-primas utilizadas no
processo.
Todas as matérias-primas utilizadas no processo de fabricação do produto FABRICADO
CREME CAPILAR tem suas especificações obtidas da Farmacopéia Européia 2000,
Americana (USP 25) ou, em sua ausência, do Manual da CTFA.

Matéria Prima
Especificação de Matéria
Prima Parâmetros críticos

Especificaçã
o completa

Matéria- prima USP
Código 1XXXX-X
FORNECEDOR QUALIFICADO S ( )
N ( )
Teor: XX% -

PPO XX-01
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5.3 Qualificação das instalações destinadas à fabricação do Fabricado 60 mL:
Checar a adequação da área destinada à fabricação do produto em termos das BPFs
(Boas Práticas de Fabricação Vigentes), assim como de todos os serviços utilizados
durante o processo.
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Descrição

Serviços
utilizados
Classificaçã
o ambiental
Área
Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO/Relatório N
o
:
Verificado por:
Data:
Sala de
Pesagem
HVAC

Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe D
AP= 15 Pa


S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/__
Boxe de Fluxo
Laminar para
pesagem de
matérias-primas
HVAC

Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe A
AP= NA

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/__
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Sala de
Lavagem
HVAC e PW

HVAC
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

PW Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO
____________

NC
AP=NA

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/__
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Área de
produção
HVAC, PW e ar
comprimido

HVAC
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

PW Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Ar comp.
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe D
AP=15PA

S ( ) N ( )

PPO
____________


___/___/__
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Descrição

Serviços
utilizados
Classificaçã
o ambiental
Área
Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO/Relatório N
o
:
Verificado por:
Data:
Sala de envase HVAC e Ar
comprimido

HVAC
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Ar comp.
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe D
AP=NA

S ( ) N ( )

PPO
____________


___/___/__




5.4 Equipamentos acessórios e utensílios: Checar a identificação, o status de
limpeza do equipamento ou utensílio (verificar se o processo de limpeza é validado) e
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se o equipamento foi qualificado. No caso de alguma não conformidade, registrar no
campo de observações e comunicar a Garantia da Qualidade para que as providências
necessárias sejam tomadas

IDENTIFICAÇÃO AVALIAÇÃO
Ite
m
Descrição

TAG Calibrado
em:
Próxima
calibração:
Qualificação:
S ( ) N ( )
PPO/Relatório N
o
:
Verificado
por:
Data:
01 Tanque cilíndrico Sans
Souci 750 L com
misturador em hélice
Weg 10 Hp 3420 rpm 3F
em aço inox 304
T2
___/___/_
_

___/___/__

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/__
02
03
04
05
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5.5 Descrição do processo
A manipulação dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente
apontando-se inclusive pontos críticos de controle e limites de aceitação:


5.6 Fluxograma de processo:
A fabricação do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo:
Legenda: As setas representam os testes que serão realizados para a validação do
processo. Os quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos,
enquanto os verdes as matérias-primas e ativos envolvidos:

5.7 Avaliação da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricação de três lotes
consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas críticas
do processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variáveis críticas, um
mínimo, um máximo e um valor intermediário, sendo o primeiro lote realizado com todos
os parâmetros do desafio em seus valores mínimos, no segundo o valor intermediário e
o terceiro no valor máximo. Todas as atividades de fabricação devem ser
acompanhadas, monitoradas e controladas e os registros realizados nas tabelas
abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificações deve se iniciar novamente
o estudo, realizando-se, no entanto, as modificações necessárias para o seu ajuste.
5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das
matérias-primas a serem utilizadas no processo, observando sua procedência,
procedimento de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e
procedimentos), calibração das balanças e liberação pelo Controle de Qualidade. Este
procedimento deve ser realizado em cada um dos três lotes consecutivos fabricados
durante o esforço de validação.



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OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg
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Produto: Código: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___
BALANÇA UTILIZADA: TAG__________ BALANÇA UTILIZADA: TAG__________
CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( )
PRÓXIMA CALIBRAÇÃO EM: ___/___/___ PRÓXIMA CALIBRAÇÃO EM: ___/___/___
SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N
o
:
__________
SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N
o
:
__________
BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO N
o
:
__________
BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO N
o
:
__________
ESPECIFICADO ENCONTRADO
Produto Código Quantidade
a pesar
Quantidade
Pesada
Conferido
por:
Laudo de
análise N
o






Verificado por: Data:

Observações:



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5.7.2 Amostragem durante o processo:

Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada.

Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforço de validação
devem ser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas
imediatamente para o laboratório de controle de qualidade para análise.
























AMOSTRA PARA ANÁLISE
LOTE DESTINADO À VALIDAÇÃO DE PROCESSO
PRODUTO:_______________________________
_____

LOTE:___________EQUIPAMENTO:___________
_____

FASE:______________
PESO:___________________

VOLUME:________________________________
_____

ANALISTA:_______________RUBRICA:_______
_____

DATA:___/___/___
COORDENAÇÃO DE VALIDAÇÃO________
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5.7.3 Checagem da adequação das instalações: Durante a fabricação de cada um
dos lotes em teste durante o esforço de validação, deve se realizar uma checagem em
relação à adequação das instalações utilizados na fabricação do Fabricado segundo as
informações abaixo:
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OF Nº: ______ Peso do Lote: 1000 Kg

Produto: Código: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___
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Local Especificação Encontrado Laudo ou
registro? (S)
(N)
Verificado por:
Data:
1-
Almoxarifado
de matérias -
primas
Limpeza do local,
ausência de sobras
de MP e etiquetas de
limpeza.
Conforme (
)

Não Conforme (
)


Registro de
limpeza RL XP-
01

( ) ( )

2- Sala de
pesagem
Limpeza do local,
ausência de sobras
de MP e etiquetas de
limpeza e pesagem.
Qualificação da
Instalação. Ambiente
classe D.
Conforme (
)

Não Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01
e PPO XP-002

( ) ( )

3- Sala de
Lavagem
Limpeza da sala e
organização do local.
Ausência de
utensílios e materiais
estranhos ao
processo.
Conforme (
)

Não Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01

( ) ( )

4- Sala de
Fabricação
Limpeza da sala e
organização do local.
Qualificação da
instalação. Ambiente
classe D.
Conforme (
)

Não Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01
e PPO XP-002

( ) ( )


5- Sala de
envase
Limpeza da sala e
organização do local.
Qualificação da
instalação. Ambiente
classe D.
Conforme (
)

Não Conforme (
)

Registro de
limpeza RL XP-
01
e PPO XP-002

( ) ( )


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APOSTILA DE QUALIDADE EM AMBIENTES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
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OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Fabricado 60 mL Código: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___

Local Especificação Encontrado Laudo ou
registro? (S)
(N)
Verificado por:
Data:
1- Boxe de
pesagem de
fluxo laminar
Limpeza do local,
ambiente classe A,
qualificação da
instalação e
ausência de
utensílios no local.
Conforme (
)

Não Conforme (
)


Registro de
limpeza RL XP-
01
e PPO XP-002

( ) ( )



5.7.4 Checagem da adequação dos equipamentos: Durante a fabricação de cada
um dos lotes em teste durante o esforço de validação, deve se realizar uma checagem
em relação à adequação dos equipamentos utilizados na fabricação do Fabricado
segundo as informações abaixo:

OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Código: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___

Equipament Especificação Encontrado Laudo ou Verificado por:
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o registro? (S)
(N)
Data:
Conforme (
)

Não Conforme (
)


Registro de
limpeza RL XP-
01
e PPO XP-022

( ) ( )



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5.7.5 Checagem do processo: neste etapa são avaliadas a reprodutibilidade do
processo e a adequação do mesmo às Boas Práticas de Fabricação dos três lotes
fabricados no esforço de validação.
OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Código: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___

Etapa Parâmetro
observado
Especifica
do
Obtido Pontos
críticos
Realizado por:
Data:







Controle de processo;
Máquina:

Lote: Limite ideal: ± 0.2% Início do envase:
Final do envase:
Hora de
coleta
P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10






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Peso Médio:
DPR:
Maior peso:
Menor peso:
Densidade:
Observações e ajustes de máquina realizados:







5.7.6 Embalagem secundária:
Especificações: O quadro abaixo lista as especificações das matérias-primas,
material de embalagem e produto acabado relacionados à produção do produto.
OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Código: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___
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Material de Embalagem

Especificação Material de
Embalagem

Conforme


Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
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5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundária:
OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Código: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___



O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no
mínimo igual a 98% ?
Sim ___Não___
Se não, explique na seção de Comentários.
Todos os critérios de aceitação foram atingidos? Sim ___Não___
Se não, explique na seção de Comentários.
Comentários:

Etapa de
Fabricação
Parâmetro Parâmetro de
processo
Valor Obtido Passou/
Falhou
Fechamento dos
frascos
Pressão da
rosqueadora
4,0 a 6,5 [kgf/cm
2
]


Colocação de
Bula
Frasco sem bula
NA NA
Encartuchament
o
Cartuchos íntegros e
fechados
NA NA
Rotulagem Velocidade da Linha NA
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5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validação do processo, se o pessoal
envolvido se encontra treinado/certificado ou não para a atividade a ser executada.


OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Código: 10001









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Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___

Colaborador Treinado para o
processo
Existe
registro?
Verificado por:
Data:
19 Roberto
Carlos


Montanha


Sadam


Osama Bin
Laden


7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricação do
produto em questão se encontra apto em termos de carga biológica para a sua
execução.

Sala/Área Especificação Encontrado Verificado por:
Data:
20 Sala de
manipulaç
ão

1000 ufc/mL

21 Sala de
envase

10 000 ufc/mL

Sala
embalagem
secundária

NA
NA = Não se aplica; contagem feita por plaqueamento.

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8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatório de
validação, para cada processo específico, onde os dados acima tabelados são
compilados e conclusões sobre a adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade,
possíveis ajustes e a periodicidade e motivos que levem a necessidade de sua re-
validação são enumerados.

9. Relatório de validação:
Deve constar no relatório de validação:
4 Produto;
4 Formulação;
4 Lotes testados;
4 Identificação dos equipamentos e áreas;
4 Plano de amostragem;
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4 Método analítico utilizado;
4 Procedimento de limpeza;
4 Número de testes;
4 Descrição completa da amostragem;
4 Critério de aceitação utilizado e justificativa;
4 Resultados obtidos;
4 Tratamento estatístico e análise de resultados;
4 Conclusão; conforme ou não;
4 Recomendações;
4 Assinaturas.

10. Aprovações:

Protocolo de Validação XXX Aprovado CQ:

____________________________________ Data ___/____/____

Protocolo de Validação XXX Aprovado GQ:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validação XXX Aprovado Produção:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validação XXX Aprovado Engenharia:

____________________________________ Data ____/____/____



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11. Glossário de Termos: Listar todos os termos técnicos utilizados relacionados ao
processo de fabricação a ser validado para se obter homogeneidade na troca de
informações e entendimento de todos os envolvidos.

12. Anexos: São inseridos nesta seção PPOs de todas as atividades do processo que
esta sendo validado, os métodos de análise utilizados, protocolos de qualificação de
instalações e equipamentos e matrizes de relatório de validação.




13. Referências Bibliográficas:
 PVG 01/01- Confecção, distribuição e normas gerais para a confecção de
documentos de validação;
 Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition,
Revised and Expanded, 1996;
 Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA, 2000;
 Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000;
 Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation,
Pharmaceutical Tecnology, 112-115, jan, 1997.




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VALIDAÇÃO DE PROCESSO DE LIMPEZA:

Busca contemplar a validação de todos os processo de limpeza utilizados dentro
da planta produtiva não só para as áreas de produção como também para todos os
equipamentos e utensílios utilizados. Serão sujeitos a validação os processo de
limpeza empregado, não só para os equipamentos de produção (granuladores,
compressoras, reatores e etc...), como para as linhas de produção (blistadeiras, linhas
de embalagem e similares), containers de matérias-primas e equipamentos de
laboratório. Normalmente, o grau de atenção dispensado, assim como, o rigor nos
critérios de aceitação serão proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em
questão na qualidade final do produto.
A primeira consideração a ser feita seria:

O QUE É LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO É O LIMPO????

A resposta a esta questão, aparentemente óbvia, mostra a complexidade do que
seria a validação de um processo de limpeza e sua importância. A eficiente limpeza de
um equipamento ou área poderá evitar problemas gravíssimos, como;


DIAZEPAM

x

CITRATO DE SILDENAFIL

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O FDA requer que todos os dados referentes a a validação dos processos de limpeza
utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoção total de todos os
resíduos ou impurezas presentes até um nível “aceitável”. Este critério de aceitação
deve ser determinado pela empresa em função das características de cada produto e
de cada linha de produção. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal
que se considere o equipamento em questão, o tipo de produto nele processado e a
possíveis interações deste com os agentes de limpeza.
Logicamente, os critérios de limpeza serão notavelmente diferentes quando se trata da
preparação de um shampoo em um reator de aço inox comparando-se a uma
enchedeira de ampolas para injetáveis. O Federal register em seu CFR 211.67
preconiza:
Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produção
deverão ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a
finalidade de prevenir avarias ou contaminações que possam alterar a segurança,
identidade, título, qualidade ou pureza de um produto farmacêutico, fazendo com que
este não atenda requisitos oficiais e de estabilidade.
Para se exemplificar a importância da validação de um processo de limpeza, em 1996
das 55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas
associados a cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza química e
microbiólogica.

Ao se iniciar o programa de validação de limpeza, deve ser confeccionado um
documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este é
conhecido como Written cleaning program. Neste deve constar:

- Protocolo de validação
- Plano de validação
- Responsabilidades
- Documentação correlata
- Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados
- Métodos analíticos e sua validação
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- Desvios em relação aos outros lotes precedentes
- Programas de treinamento
- Proteção dos equipamentos limpos
- Explicação racional dos limites de aceitação
- Inspeção dos equipamentos limpos antes da validação
- Prazo máximo de limpeza e etiquetagem
- Registro e conservação dos documentos produzidos



O programa de validação deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de
produto em questão, existindo diferentes cenários a serem confrontados;
-Produtos biotecnológicos
-Fármacos
-Formas farmacêuticas finais

Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a conclusão do processo e o início
da limpeza. Devem haver métodos específicos de análise para se adequar ao processo
de validação, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Técnicas de
amostragem específicas devem ser desenvolvidos para cada caso específico.

A nível químico devemos analisar:

-Resíduos de princípio ativo
-Resíduos de excipientes
-Produtos de degradação
-Resíduos de detergente e ou sanitizantes

A nível microbiológico devemos analisar:

-Água
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-D value
-Curva de descontaminação

De forma similar ao que se observou para a validação de processos produtivos, a
validação de um processo de limpeza se iniciará com a confecção do validation master
plan. Neste documento, deverá constar:

- Diagrama do fluxo de produção
- Equipamentos a serem limpos
- Análise crítica do processo de limpeza
- Procedimento analítico utilizado e técnica de amostragem
- Formato do protocolo de validação de limpeza
- Recursos envolvidos e qualificação do pessoal
- Definição de critérios a serem aplicados para novos produtos
- Protocolos de suporte ( recovery factor; níveis microbiológicos e resíduos de
detergente)

Recovery factor: Parâmetro utilizado para se avaliar a eficiência do processo de
amostragem; o cálculo do fator de recuperação deve ser realizado nos seguintes
aspectos;

-Parte do equipamento a testar
-Tipo de material
-Técnica de recuperação do resíduo

Ainda deve ser ressaltado: O produto deverá ser recuperado com as mesmas técnicas
de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas
condições mais próximas o possível daquelas tidas como reais.
Esta determinação deverá ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60%
da quantidade teórica para que se considere a técnica como adequada. Todos os
procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produção.
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Critérios de aceitação: Os critérios de aceitação para a validação de limpeza são os
padrões e especificações com os quais o procedimento de limpeza deve ser
confrontado para demonstrar a eficácia de remoção de princípios ativos, excipientes ou
detergentes do equipamento ou área, garantindo ainda que a presença de
microrganismos se encontre abaixo dos limites pré fixados. Estes critérios/limites de
aceitação serão determinados com base nos seguintes pontos:

-Tipo de produção: Estéril, sólido, cosmético etc... .
-Tipo de limpeza: Manual ou automática
-Natureza do produto: Potência, toxicidade, solubilidade, alergenicidade
Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitação, o procedimento de
limpeza deve observar;

-Nenhum resíduo deve ser detectado visualmente após a limpeza
-A quantidade limite da substância deve ser detectável pelo método analítico proposto
-Após sua finalização o método de limpeza deve garantir a completa remoção do
agente de limpeza
-não mais de 0,1% da dose normal terapêutica do produto fabricado poderá estar
presente na dose máxima terapêutica do produto processado posteriormente após a
limpeza

Caso este critério não seja aplicável por alguma razão, temos:

Não mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente
fabricados após limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente
fabricado.

Caso se considere o uso do produto e sua via de administração teremos:

Produtos de uso tópico: 0,1 - 0,01%
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Produtos de uso oral: 0,01-0,001%

Produtos estéreis: 0,001- 0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e
posteriormente assim como a área do equipamento utilizado.
Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitação a
chamada NOEL ( non observable effective level) que é calculada dividindo-se a dose
ativa mais baixa do fármaco em questão por um fator de segurança, em geral 40, de
acordo com o tamanho do lote.

Como são escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza?
Como se determina a ordem de prioridades da empresa?
Nesta escolha, serão escolhidos os produtos para os quais não serão utilizados
precedentes para sua limpeza, sendo observado:

-Política da empresa
-Uso do método desenvolvido em produtos futuros
-Solubilidade em água do produto
-Afinidade com os excipientes
-Solubilidade dos excipientes
-Toxicidade
-Restrições ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito tóxicos, como
citostáticos e digitálicos, |-lactâmicos ou psicotrópicos, não deverão utilizar
precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados.
Todos os produtos tidos como insolúveis (1,0 mg/L) e muito pouco solúveis (
1mg/100mL) serão alvos de validação. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos
excipientes utilizados e o uso de substâncias solubilizadoras que fazem com que haja a
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tendência a formar incrustações quando do uso de água para limpeza (precipitação do
ativo).
A ED
50
do produto deve ser outro parâmetro a se considerar, devendo se organizar as
prioridades primeiro com este parâmetro, seguido da solubilidade em água.

PREPARAÇÃO DO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO:

Neste documento, será descrito o processo a ser seguido quando da execução
do procedimento de limpeza e todas as demais informações a ele correlacionadas;

- Descrição do objetivo do trabalho
- responsabilidades
- Descrição do produto:
Matriz
Solubilidade em água
Dados toxicolígicos e DL
50
Dose terapêutica mínima
Posologia diária

-
Desenvolvimento do critério de aceitação

-
Descrição do processo de fabricação evidenciando-se os pontos críticos

-
Descrição dos equipamentos contendo suas geometrias e superfície total




Equipamento

superfície de
contato total
(cm
2
)

Material

Local de
limpeza

NOP

Misturador 20.000 aço inox 316 sala de
lavagem
04-07

Peneirador
mecânico
7.800 rede de teflon
com suporte
sala de
lavagem
04-12
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em aço inox
Granulador
Diosna
130.000 aço inox in place 04-04
Bomba
dosador
650 aço inox setup room 04-20














- Determinar critérios de aceitação
Best case
Worst case – qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais tóxico, menos
solúvel em água e tivo na menor dosagem
redução a 10 ppm
- Tipo de amostragem
Placebo
Swab
Imersão

- Método de análise utilizado e sua validação
- Avaliação dos resultados e indicação das ações eventualmente necessárias
- Conclusões e aprovação final do protocolo
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Observações gerais:

produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradação a
capacidade de catalisar o processo, devem receber atenção especial. Exemplo:
Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso
derivados). Se a limpeza não for eficiente depois do terceiro lote haverão problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de
sanitizacão total.




















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VALIDAÇÃO DE MÉTODOS DE ANÁLISE

Considerando-se que atualmente, segundo os atuais padrões de qualidade
exigidos na maioria dos compêndios de boas práticas de fabricação vigentes em todo o
mundo, para que um produto farmacêutico tenha garantida sua eficácia e segurança, os
métodos de análise utilizados para assegurar a conformidade do fármaco em questão,
em relação às suas especificações previamente estabelecidas, devem atender a
padrões de exatidão e reprodutibilidade, garantidos com a validação dos mesmos.
Há vários conjuntos de normativas publicadas com o objetivo de fornecer diretrizes a
serem seguidas quando se deseja validar um método analítico. A ICH (International
Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use) publicou 02 (dois) guidelines; a USP (United States
Pharmacopeia) tem um capítulo exclusivo sobre o assunto; O FDA ( Food and Drug
Administration), publicou em 1998 o guia de diretrizes sobre a validação de
procedimentos analíticos; segundo o Federal Food, Drug and Cosmetic Act, as
monografias existentes na farmacopéias dos Estados Unidos da América constituem
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padrões legais, tendo todos os métodos analíticos a serem validados que seguir estes
padrões famacopéicos vigentes.
A validação de um método analítico é um processo que consiste de quatro etapas
distintas:
 Validação do Software;
 Qualificação do Hardware (Instrumentação);
 Validação do Método;
 System Suitability Testing;
Sendo que o ICH já incorpora o System Suitability Testing ao item Validação do
Método.
O processo começa com um software validado e o equipamento qualificado, daí
então passa-se à etapa de desenvolver e validar o método analítico, fechando-se todo o
processo numa validação total. Cada passo é crítico no sucesso do processo como um
todo. Antes de iniciar a tarefa de validação de um método analítico é necessário
qualificar o equipamento, pois do contrário se durante a execução da validação um
problema for encontrado, será difícil identificar a fonte do mesmo.
Existem vários parâmetros a serem avaliados dentro da validação de um determinado
método analítico. Este, após Ter sido testado e atendendo aos critérios de aceitação,
obteremos o endosso de que o método está validado e é confiável. Este conjunto de
parâmetros é aplicável a qualquer tipo de metodologia analítica, seja ela
cromatográfica, espectroscópica ou titulométrica.
Na execução de um projeto de validação pode ser utilizado a terminologia e o conjunto
de parâmetros propostos pela ICH por ser mais abrangente e segundo informações, o
FDA já está buscando harmonizar os guidelines da ICH e a USP eventualmente
publicá-lo.
Na avaliação do ICH ( International Conference on Harmonization ) estes são os
tipos de procedimentos analíticos a serem validados:

1) Testes de Identificação
Servem para garantir a identidade do fármaco ou outra substância de interesse em
uma amostra. São normalmente efetuados por comparação de uma propriedade da
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amostra (i.e., espectro, comportamento cromatográfico, reatividade química, etc) com a
de um padrão de referência.

2) Testes para quantificação de impurezas/ Testes de limites para controle de
impurezas
Podem ser tanto um teste quantitativo quanto um teste limite para a impureza na
amostra. Os dois testes são feitos para refletir com exatidão, as características de
pureza da amostra. As características da validação são diferentes de um tipo de teste
para outro.

3) Testes Quantitativos
São procedimentos utilizados para se medir a quantidade de fármaco ou outra
substância de interesse em uma formulação farmacêutica, ou a dosagem da matéria-
prima pura (determinação de teor ). Os mesmos parâmetros de validação também
podem ser aplicados a determinações associadas a outros procedimentos analíticos (
i.e., teste de dissolução).
O objetivo para o qual o método analítico se destina também influenciará na definição
de quais os parâmetros de validação precisam ser avaliados.
Os parâmetros típicos a serem observados na validação de um método analítico
qualquer são os seguintes:

 Exatidão;
 Precisão ( Repetibilidade, Precisão Intermediária e Reprodutibilidade);
 Especificidade/Seletividade;
 Limite de Detecção;
 Limite de Quantificação;
 Linearidade;
 Range;
 Robustez;
 System Suitability.

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A abrangência do método e seus parâmetros de validação a serem avaliados devem
ser definidos no início do processo e as seguintes perguntas devem ser respondidas
mais breve o possível :
 Que substâncias são de interesse na utilização do método?
 Quais são os níveis de concentração esperados?
 Quais são as matrizes das amostras?
 Existem substâncias interferentes de interesse? Se sim, elas devem ser detectadas
e quantificadas?
 Existem exigências regulatórias ou legislações específicas?
 A informação gerada será quantitativa ou qualitativa?
 Quais são os limites de detecção e quantificação requeridos?
 Qual é a faixa de concentração esperada?
 Quão robusto o método deve ser?
 Que tipo de equipamento deve ser utilizado? O método é específico para um
instrumento ou ele deve ser utilizado pôr todos os instrumentos do mesmo tipo?
 O método será utilizado pôr um específico laboratório ou deverá ser aplicável em
qualquer laboratório?
 Que habilidades (capacidade técnica) terão os futuros usuários do método?



A tabela abaixo lista os parâmetros mais importantes utilizados na validação dos
diferentes tipos de métodos analíticos.



Tabela: Parâmetros avaliados em diferentes métodos analíticos
Tipo de Procedimento Identificação
o
Teste p/ Impurezas Teor
(determinação
)

-
Conteúdo/pot
ência
Parâmetros

Quantitati
vo
limite

Exatidão - + - +
Precisão
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- Repetibilidade - + - +
- Precisão Intermediária - +
(1)
- +
(1)

Especificidade
(2)
+ + + +
Limite de detecção - -
(3)
+ -
Limite de Quantificação - + - -
Linearidade - + - +
Range (faixa) - + - +

- significa que este parâmetro não é normalmente avaliado;
+ significa que este parâmetro é normalmente avaliado.

(1) Em casos onde a reprodutibilidade (vide item “Definições e Termos”) tiver sido feita
a precisão intermediária não é necessária;
(2) A falta de especificidade de um método analítico pode ser compensada por outro
procedimento analítico que sirva de apoio;
(3) Pode ser necessário a determinação do limite de detecção em alguns casos.
Os parâmetros Robustez e ”System Suitability Testing “ não estão na tabela mas
devem ser avaliados na execução da validação do método analítico.
Ainda segundo o ICH uma posterior revalidação pode ser necessária nas seguintes
circunstâncias:
 mudanças na síntese da matéria-prima(fármaco);
 mudanças na composição da formulação farmacêutica;
 mudanças no método analítico.
O grau de revalidação necessária vai depender da natureza das mudanças.

Também se considera como primordial o uso de padrões de referência para a obtenção
de dados exatos. Dois tipos de padrões podem ser encontrados:
 Padrões compendiais; obtidos de fontes confiáveis como a USP, não necessitando
de caracterização posterior, apenas cuidados específicos quando de sua
manipulação;
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 Padrões não compendiais: obtidos com certo esforço, devendo ser cuidadosamente
caracterizados para se garantir sua identidade, potência e pureza. Devem ser
utilizados para tal, métodos absolutos para seu doseamento.
No caso de análises cromatográficas, pode se admitir o uso de padrões internos e
externos para quantificação da substância em estudo. O padrão externo de ser utilizado
quando a amostra é analisada em um cromatograma separado do padrão. Este método
se baseia na comparação entre a resposta da amostra e do padrão pôr suas áreas na
cromatografia líquida ou pôr intensidade ou absorção da mancha em cromatografia da
camada fina.
Com o padrão interno, um composto de pureza conhecida é diretamente adicionado a
amostra, não devendo interferir nas características da mesma, devendo se relacionar às
áreas do padrão interno e à da amostra, nisto sua concentração ser conhecida. É muito
utilizado esta técnica para matrizes biológicas e pequenas faixas de concentração.
TERMOS E DEFINIÇÕES
1. Método Analítico
O método analítico se refere ao modo de executar a análise. Ele deve descrever em
detalhes os passos necessários para se executar cada teste analítico. Ele deve
incluir mas não se limita a : a amostra, o padrão de referência, as preparações dos
reagentes, o uso dos equipamentos e vidraria, geração da curva de calibração, o uso
das fórmulas para cálculos, etc.

2. Validação de Método Analítico
Evidência documentada, obtida por meio de experimentação que demonstra ser o
método analítico adequado e confiável para o objetivo ao qual se propõe.

3. Especificidade
Especificidade é a habilidade de medir/determinar com exatidão e especificamente a
substância de interesse na presença de outros componentes que possam estar
presentes. Normalmente estes podem incluir: impurezas, produtos de decomposição,
ingredientes ativos.
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Deve-se garantir que a resposta encontrada seja devido à substância de interesse
somente.

4. Linearidade
A linearidade de um método analítico é a sua habilidade (dentro de uma faixa
definida) de obter resultados que são diretamente proporcionais à concentração
(quantidade) da substância de interesse na amostra analisada.
Para o estabelecimento de linearidade, o uso mínimo de 05 (cinco) concentrações é
recomendado.



5. Limite de Detecção
O limite de detecção de um método analítico é a menor quantidade da substância de
interesse na amostra que pode ser detectada mas não necessariamente quantificada
como um valor exato.

6 Limite de Quantificação
O limite de quantificação de um método analítico é a menor quantidade da
substância de interesse na amostra que pode ser determinada quantitativamente
com adequada exatidão e precisão.
O limite de quantificação é um parâmetro para ensaios quantitativos para baixos
níveis de compostos nas amostras, e particularmente utilizado para determinação de
impurezas e produtos de degradação.

7 Exatidão (Acurácia)
A exatidão é a medida de proximidade de concordância entre o valor que é aceito
como valor verdadeiro convencional ou valor de referência aceito e o valor
encontrado (valor esperado x valor encontrado). É medido como a percentagem de
substância recuperada na análise, ao se contaminar placebos (simulação da matriz
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na qual não se encontra a substância em análise) com várias quantidades diferentes
da substância em estudo.
Para documentação da exatidão o guideline do ICH sobre metodologia recomenda
efetuar no mínimo nove determinações , utilizando no mínimo 3 níveis de
concentração cobrindo a faixa especificada em triplicata.

8. Precisão
A precisão de um procedimento analítico expressa a proximidade de concordância
(grau de espalhamento) entre uma série de determinações obtidas de múltiplas
análises de uma mesma amostra homogênea sob as condições prescritas no método
analítico.
A precisão pode ser considerada em 03 (três) níveis:
 Repetibilidade;
 Reprodutibilidade;
 Interlaboratorial.
A precisão deve ser investigada utilizando-se amostras autênticas e homogêneas.
Contudo se não é possível obter uma amostra homogênea, a precisão pode ser
investigada usando-se amostras artificialmente preparadas ou uma solução amostra.
A precisão de um método analítico é normalmente expressa como variança, desvio
padrão ou coeficiente da variação de uma série de medidas.

8.1Repetibilidade
A repetibilidade expressa a precisão sob as mesmas condições operacionais durante
um curto intervalo de tempo.

8.2 Reprodutibilidade
A reprodutibilidade expressa variações dentro do mesmo laboratório: diferentes dias,
analistas e equipamentos diferentes.


8.3 Interlaboratorial
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O estudo interlaboratorial expressa a precisão entre diferentes laboratórios (estudos
colaborativos, normalmente aplicados para padronização de metodologia).

9. Faixa (Range)
A faixa de um método analítico é o intervalo entre as concentrações (quantidades)
inferior e superior da substância de interesse na amostra (incluindo estas
concentrações) para o qual o método tem um adequado nível de precisão, exatidão e
linearidade.

22 Robustez
Robustez é a capacidade de um método de permanecer inalterado ao sofrer
pequenas mas deliberadas variações em alguns de seus parâmetros. A robustez de
um método é avaliado variando-se parâmetros tais como: percentual de solventes
orgânicos, pH ou força iônica em uma fase móvel (CLAE), ou ainda a temperatura,
tempo de extração da amostra, etc. e determinando-se o efeito (se houver) nos
resultados obtidos ao se utilizar o método.
De acordo com os guidelines do ICH, a robustez de um método analítico deve ser
avaliada no início do processo de desenvolvimento do mesmo. E ainda, se os
resultados de um método são suscetíveis a variações em seus parâmetros, estes
devem ser adequadamente controlados e deve-se documentar as precauções
cabíveis na utilização do método.

23 System Suitability Testing
System suitability testing é uma parte integral de muitos métodos analíticos. Os
testes são elaborados no conceito de que o equipamento, as partes eletrônicas,
operações analíticas e amostras a serem analisadas constituem um sistema único
(um todo) e podem ser avaliados como tal. Os parâmetros de teste para avaliação
de System Suitability são estabelecidos individualmente para cada método analítico
a ser validado, dependendo das suas características. Se presta como forma de
avaliar o “status” validado do método analítico.

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Quando se deve re-validar um método analítico???

 Quando se altera a matriz; excipiente, detergente ou sanitizante;
 Quando se altera o equipamento ou sistema que esta sendo limpo;
 Quando se faz alterações no método; substituição de um detetor de UV por um
de índice de refração, por exemplo;
 Aparecimento de desvios não aceitáveis no mesmo.

SEMPRE É IMPORTANTE LEMBRAR QUE A AUTOMAÇÃO DE
AMOSTRADORES, SISTEMAS DE INJEÇÃO OU QUALQUER OUTRO
ASSESSÓRIO DO EQUIPAMENTO DE ANÁLISE PODE, PELA PRESENÇA DE
COMPONENTES ELETRÔNICOS E OU SOFTWEAR, TORNAR A VALIDAÇÃO DO
MÉTODO MAIS DIFÍCIL.


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Boas Práticas de Fabricação Vigentes BPFv:

Pode se classificar as BPF como sendo um conjunto de normativas,
tradicionalmente ligadas aos órgãos reguladores sanitários que visam garantir a
qualidade, eficácia terapêutica, segurança e reprodutibilidade de resultados de um
produto farmacêutico ou qualquer outro sujeito a controle sanitário. O primeiro guia de
fabricação de medicamentos data de 1963, tendo sido emitido pelo FDA sob o nome de
GMP (good manufacturing pratices). A necessidade de se criar este guia, surgiu com o
reconhecimento em 1938 de acidentes causados pôr elixires de sulfanilamida com
etileno glicol, onde o aumento acidental da concentração deste excipiente levou ao
óbito de alguns usuários. Daí a necessidade de se regulamentar a fabricação de um
medicamento e garantir conseqüentemente sua segurança e eficácia. A confirmação
final desta necessidade veio com a descoberta dos efeitos secundários teratogênicos
da talidomida e das freqüentes contaminações cruzadas durante a fabricação de
pinicilinâmicos e dietilbestrol. Assim, na sua X assembléia mundial em 1967, a OMS
(Organização Mundial de Saúde), solicitou o estabelecimento de Normas Corretas de
Fabricação e controle de medicamentos, sendo recomendado ao seus membros a
aplicação das mesmas, tornando-as obrigatórias em todo mundo em 1971.

Resumo sucinto da evolução das BPF;
- Em 1978 surge o conceito de validação
- 1982; Novo manual OMS
- Em 1983 surgem as GMP britânicas
- 1988 GMP da Comunidade européia
- 1992; Edição de novo manual da OMS
- 1993-5 GAMP; Boas Práticas de Fabricação automatizadas.

E o que vem a ser as BPF ??
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Pode se afirmar que este conjunto de normativas é um dos componentes da
garantia de qualidade que visa assegurar a fabricação de maneira homogênea e
controlada de qualquer tipo de medicamento, com padrões de qualidade adequados e
de acordo com os requisitos legais para a sua comercialização. Esta qualidade deve ser
obtida em todos as etapas de fabricação do produto, não apenas, averiguada no seu
ponto final. Além deste parâmetro, as BPF, buscam garantir a eficácia e segurança
destes medicamentos.
- Eficácia : Capacidade de um medicamento qualquer de conter a quantidade e tipo
de princípio ativo idêntica a rotulada e a capacidade de liberar este princípio ativo
quando administrado, de acordo com a biodisponibilidade prevista.
- Segurança: Garantia da perfeita atuação do medicamento quando administrado, em
termos de sua atividade farmacológica e efeitos colaterais.

Se este conjunto de normativas pertence a Garantia de qualidade, o que vem a ser
esta?
- Gerenciamento do conjunto de questões e atividades que envolvem individual
ou coletivamente a qualidade do produto fabricado, viabilizando sua utilização
final. A política de qualidade da empresa seria a gestão da qualidade.

Pode se tomar como objetivos básicos de qualquer programa de BPFv:

4 Evitar contaminações, externas e cruzada;

4 Evitar misturas acidentais;

4 Garantir a rastreabilidade da fabricação e distribuição de um produto
qualquer;

4 Garantir a identidade e teor do constituinte ativo ou do produto como um todo.

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As Boas Práticas de Fabricação, seriam nada mais que o conjunto de regras
documentadas que seguidas garantiriam o funcionamento da empresa segundo a ótica
da qualidade e segurança total relacionada ao produto. Estas regras serão traduzidas
na empresa sob a forma de Procedimentos, Normas operacionais padrão ( POP e
NOP), instruções de trabalho, assim como , através da definição clara e registro de
todos os processos que reflitam na qualidade final do produto com a sua sistemática
revisão. Um outro fator fundamental para o bom cumprimento de um programa de BNF
será a formação e o treinamento constantes e eficientes para todos os funcionários da
empresa diretamente envolvidos com a qualidade do produto, componente fundamental
base para melhoria contínua na empresa. A aplicação de conceitos como “rotation job”
ajudarão ao funcionário a conhecer o processo produtivo como um todo (mudança
periódica da atividade exercida pôr este funcionário) tornando-o mais eficiente no
cumprimento das metas de qualidade de empresa e no cumprimento das NOP e dos
POP existentes. Ao fim de cada processo, se realiza a chamada reconciliação de lote,
onde são checados e conferidos todos os documentos produzidos, observando o fiel
cumprimento de todas as atividades realizadas na fabricação do produto, garantindo
sua qualidade e rastreabilidade do processo como um todo. Ao fim o chamado batch
release (documento que autoriza a comercialização do lote) e assinado pelo diretor
técnico ou a quem este delegou a tarefa.
A aplicação da filosofia das BPF em cada empresa no seu dia a dia, de forma
dinâmica se adequando às necessidades da mesma, produz uma diferenciação entre
as BPF propriamente ditas e as BPFv (Boas Práticas de Fabricação vigentes) que
seriam análogo à grande e a pequena BPF, esta que muda a cada dia e não pode ser
resumida em um manual, pois este se tornaria antiquado em pouquíssimo tempo.

Desta forma, podemos considerar como requisitos básicos para a implantação de um
programa de BPF os seguintes aspectos:

4 Treinamento de pessoal em termos técnicos, de higiene pessoal e comportamento
no interior da fábrica;
4 Espaço e instalações;
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4 Materiais, recipientes e rotulagem;
4 Documentação de qualidade eficiente e válida e a documentação auxiliar;
4 Armazenamento adequado;
4 Controle do processo de fabricação e da qualidade do produto final;
4 Análise e gerenciamento de risco.

1- Pessoal: Todo o pessoal envolvido na produção e controle de medicamentos, deve
ter capacitação adequada para tal. Estes devem conhecer e compreender a
responsabilidade que lhes é atribuída. Estes devem se comportar adequadamente na
planta produtiva, estar devidamente uniformizados e assumir adequadas normas de
higiene pessoal.

2- As instalações devem possuir arranjo de tal forma idealizado que possibilite; fácil
limpeza e manutenção; Evite contaminações cruzadas e externas; Evite efeitos
perniciosos da contaminação externa na qualidade do medicamento. Devem ser criados
circuitos capazes de evitar misturas acidentais e contaminações. As instalações devem
promover um grau adequado de isolamento da área externa à fábrica, evitando
inclusive a entrada de vetores na mesma.

3- Deve se evitar o aproveitamento de frascos ou recipientes de matérias-primas. Caso
se utilize este procedimento, a limpeza dos mesmos deve ser validada, e seus rótulos
totalmente retirados. Deve se anexar a respectiva etiqueta de limpeza nestes frascos.
A rotulagem de todos os produtos iniciais, finais e intermediários no interior da fábrica,
deve buscar identificar seu status; quarentena, liberado, rejeitado ou em processo.
Ainda cabe identificar o produto e todas as demais informações imprescindíveis para
assegurar a rastreabilidade do processo de fabricação.




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4 - Todas as operações diretamente relacionadas à produção devem possuir normas
operacionais padrão, sendo as mesmas escritas em linguagem clara e imperativa; pe,
Pese 50 Kg de amido em balança digital com registrador......Operações correlatas
podem ter suas NOP substituídas pôr programas de treinamento, como a lavagem de
mãos pôr exemplo. Documentos auxiliares como cartas de controle de processo, folhas
de pesagem e etc... devem ser confeccionadas de forma a auxiliar no controle da
execução das atividades produtivas da empresa.


5- Os almoxarifados devem ser organizados de forma lógica e ordenada, divididos em
ruas e apartamentos ou outro sistema de identificação que permita a fácil localização do
material armazenado; deve ser previsto espaços individualizados para quarentena,
expedição, produtos rejeitados, recolhidos e devolvidos e recepção de matérias-primas;
deve haver o controle de sua temperatura e umidade relativa e uma política explícita de
que os primeiros materiais a entrar serão os primeiros materiais a sair (FIFO ou PEPS);
Ainda deve se prever um local em separado para os materiais de embalagem, sendo os
impressos armazenados em local fechado e de acesso controlado, e um local fechado
para a armazenagem dos produtos psicotrópicos. Produtos termo sensíveis devem ser
armazenados em câmaras frigoríficas. O almoxarifado deve possuir um sistema de
monitoramento e controle de temperatura e umidade relativa em seu interior, salvo o
destinado à materiais de embalagem.

6- É obrigatória a presença de controle de processo no interior da planta produtiva,
podendo se admitir a terceirização de parte do controle de qualidade apesar de não
adequado (Dec. Lei 3961 de out. 2001). É necessária a existência de um setor de
documentação técnica. O controle estatístico de processo deve dar suporte ao
programa de qualidade da empresa seja por meio do cálculo de capabilidade de
processo, seja por meio do suporte do programa de gerenciamento e análise de risco,
fundamental para a consolidação da implantação do programa de BPF.


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Entre os vários documentos utilizados para o eficiente para o cumprimento das BPF,
temos

- Especificações de matérias-primas e de materiais de embalagem;
- Fórmula padrão para cada um dos produtos fabricados (ver modelo a seguir);
- Normas operacionais de fabricação e embalagem de cada produto;
- Normas de pesagem;
- Amostragem;
- Distribuição de produtos acabados;
- Manual de análise;
- Manual da qualidade;
- Manual de BNF;
- Plano Mestre de Validação;
- Procedimentos de limpeza de equipamentos e áreas;
- Procedimentos de montagem e calibração de equipamentos;
- Procedimentos de retirada de produto do mercado e devolução;
- Programa de manutenção preventiva;
- Protocolos e Relatórios de validação e qualificação;
- Fichas e registros de dados/atividades.









A identificação de salas, atividades realizadas e outras informações de segurança,
como o uso de EPIs, EPCs e similares, podem ser feitas com placas indicativas, que
auxiliarão na manutenção do correto fluxo de produção, auxiliando ainda na educação
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dos colaboradores da empresa em termos das BPFs e medidas similares. Abaixo se
verifica alguns exemplos destas identificações.


EXEMPLOS DE PLACAS INDICATIVAS DE STATUS DE PRODUÇÃO

EXEMPLO DE PLACAS INDICATIVA DE ATIVIDADES

AVISO
Uso Obrigatório de Touca
e Máscara nesta área

SETOR DE SÓLIDOS ORAIS

PRODUTO _________________________________

LOTE ______________________________________

FASE _______________________________________

OPERADOR ____________________ DATA __/__/__
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Boas Práticas de Fabricação Vigentes (BPFv) e a organização da unidade fabril.

Uma planta industrial destinada a fabricação de produtos sujeitos a controle
sanitário deve ser projetada e construída de forma a se atender as boas práticas de
fabricação vigentes específicas para cada setor. Neste projeto, deve se tomar como
objetivo evitar a todo custo contaminações cruzadas, contaminação do produto
fabricado por agentes estranhos de qualquer natureza, retro cruzamentos e misturas
acidentais, mantendo-se as condições de higiene e limpeza da fábrica as mais elevadas
o possível. Ainda se busca com o emprego das BPFv garantir através de
documentação lógica e funcional, que todo o processo fabril (desde a recepção de
matérias-primas até a distribuição do produto) possam ser facilmente rastreados
(rastreabilidade). Estas exigências transformam a construção de uma indústria
farmacêutica, assim como os equipamentos nela utilizados, de custo extremamente
elevado. Uma estimativa prévia (ano de 2002), mostra que, contando com um grau
mínimo de automação, uma planta produtiva farmacêutica pode chegar a valores
próximos a U$ 800,00 por metro quadrado. Ao mesmo tempo, se busca atender às
exigências pertinentes ao código sanitário em vigor.
O desing de uma indústria farmacêutica, deve observar os aspectos inerentes à
engenharia de processo, construção civil, fluxo da planta produtiva (arquitetura e
Tecnologia Farmacêutica), serviços ambientais e validação de todos os processos que
influenciarão diretamente na qualidade final do produto fabricado. Esta construção deve
ser conduzida sempre com a intensa cooperação do serviço de engenharia da empresa
e a área técnico produtiva, associando as necessidades do processo de fabricação com
a possibilidade de se viabilizar os mesmos em termos da engenharia e arquitetura.
Seqüencialmente, os estágios relacionados a condução de um projeto deste natureza
seriam:

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1- Estudo da viabilidade do projeto;
2- Engenharia de processo;
a- fluxo de pessoal
b- equipamentos e serviços necessários
3- Material flow e material balance;
4- Construção e validação.

VIABILIDADE:
Deve ser realizado um estudo para determinar o range de produtos a serem
fabricados pela empresa, suas quantidades especificações e a demanda pelos
mesmos. Esta demanda deve ser previamente estudada e um profundo estudo de
mercado deve ser realizado. Os limites financeiros do projeto devem ser estabelecidos,
tomando-se por base o retorno do investimento realizado (lembrar sempre que o custo
de validação da planta produtiva se encontra em torno de 10% do valor do investimento
total).
Deve se observar ao mesmo tempo, a disponibilidade de pessoal qualificado no
local onde se pretende instalar a planta produtiva, como também, o fácil recebimento de
matérias-primas e escoamento da produção. A legislação sanitária vigente deve ser
igualmente observada, como também a necessidade de se atender a uma legislação
específica como as normativas do FDA ou de Pais fora do âmbito do Mercosul. Estas
normativas determinarão o grau de exigência que se deve aplicar a planta produtiva e
seus processos, e conseqüentemente o custo a ela associado.

A avaliação inicial do Project team considerará a posição de mercado do
produto e os seus requisitos para fabricação, técnicos e legais. Uma visão geral do
projeto deve ser traçada para permitir sua inicialização (braimstorm). Diversos projetos
podem ser aprovados com base em informações gerais, a partir das quais, seus
responsáveis discutirão os detalhes para realização.
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Serão observados os seguintes pontos:

Aspectos mercadológicos:
4 Produtos a serem fabricados;
4 Quantidades;
4 Projeção da produção e ampliações;
4 Escoamento da produção / público alvo - mercado para o produto.

Aspectos regulatórios:

 Qual agência deve aprovar o projeto? Qual normativa de BPF a seguir?
 Quais os padrões de qualidade e validação necessários para comercializar o
produto fabricado?
 Destinam-se os mesmos a exportação?

LOCALIZAÇÃO:

A área escolhida para a instalação da planta produtiva deve apresentar uma
vizinhança verde, de forma a evitar altos níveis de contaminação do ar. Uma área de
grande atividade industrial (poluentes) pode apresentar um elevado grau de
contaminação no ar, dificultando seu beneficiamento. Deve se adequar em termos de
posturas municipais a atividade desenvolvida e o local escolhido deve possuir todos os
serviços públicos necessários, como água, luz, esgoto e estradas, possibilitando um
fácil escoamento da produção. O local deve ser preferencialmente pouco habitado, de
forma a evitar complicações para a implantação do projeto. Este pode ser restrito no
que diz respeito ao uso de produtos inflamáveis ou de toxicidade elevada. Um cuidado
especial deve ser dado à questão da legalização da empresa frente aos órgãos
reguladores de questões ambientais.

DISTRIBUIÇÃO DE ESPAÇO:
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A boa distribuição de espaço de uma indústria farmacêutica se mostra como o
ponto chave para sua operacionalidade. Devem ser destinadas áreas de tamanho e
arranjo adequados para cada uma das operações a serem realizadas em seu interior.
Entre estas, temos as áreas de serviços (tratamento de água, produção de vapor, ar
comprimido, eletricidade e etc..), administração, controle de qualidade, produção,
almoxarifados e etc... Este espaço e os equipamentos nele alocados, deve ser
proporcional a produção esperada, comportando inclusive, futuras expansões (previstas
no material balance). A característica de cada área, em termos de materiais de
construção e de qualidade ambiental, dependem do produto a ser fabricado em cada
uma delas e a qual etapa de fabricação elas se referem. Obviamente, os almoxarifados
e a área produtiva ocuparão a maior parte da planta fabril. Cerca de 40% da área útil
total da empresa corresponde a área produtiva, cabendo obviamente aos almoxarifados
os 60% restantes, ou seja, uma média de 2/3 da área total. Estes almoxarifados devem
ser arranjados em posições opostas na planta produtiva, a matéria-prima entra por uma
das extremidades enquanto o produto acabado sai pela outra, possuindo o primeiro,
recepção de matérias-primas, quarentena e no segundo, expedição individualizada.
Resumidamente, podemos distribuir o espaço dentro da fábrica entre as seguintes
áreas abaixo:









1- Áreas de serviço e apoio: Estas áreas correspondem aos refeitórios, enfermarias,
produção de vapor, água, vácuo, ar comprimido, eletricidade, manutenção e
engenharia, segurança, documentação técnica e sanitários. Os sanitários devem
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possuir condições de higiene e construção compatíveis com a área no qual estes se
encontram.

2- Administração e marketing;

3- Controle de Qualidade (ideal se localizar fora da planta produtiva, porém no mesmo
edifício);

4- Produção e controle de processo (no mesmo local; áreas especiais para
penicilinâmicos, cefalosporínicos, hormônios e citostáticos);

5- Almoxarifados

Cada uma destas áreas deve ser ordenada e construída de forma a se evitar o
contato do produto em fabricação com o ambiente externo ou superfícies
contaminadas, buscando não se alterar sua qualidade, segurança e eficácia.
Devem ser inseridas barreiras capazes de controlar este contato, assim como,
evitar que o produto fabricado ou subprodutos de seu processo de fabricação se
transfiram a outros pontos do ambiente íntimo da fábrica ou ao meio ambiente. Desta
maneira, podemos afirmar que o local destinado à fabricação de um produto
farmacêutico deve ser o mais isolado possível. As paredes da fábrica, o interior de um
equipamento ou ainda, um isolador específico, poderão funcionar como barreiras. A
classificação do ar ambiental da fábrica, visto sua direta influencia na qualidade final do
produto, deve ser determinada de forma a adequar as suas aplicações a cada tipo de
produto.

O ambiente que circunda o produto pode ser classificado como se segue:

Ambiente exterior ou área preta: tudo aquilo que rodeia a edificação da fábrica,
sendo o mesmo governado de forma direta pelas leis naturais e outros processos
artificiais como a poluição. Não se exerce nenhum tipo de controle sobre o mesmo,
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salvo o controle de insetos e roedores. Devem ser plantadas na área que circunda a
planta fabril, arbustos ou árvores que espantem insetos, como a arruda, por exemplo.
Sempre evitar árvores frutíferas ou flores, que os atraem. A expedição da fábrica pode
ser considerada como área preta. Em geral são ambientes não classificados em termos
da qualidade de seu ar.


Ambiente próximo ou área cinza: formado no interior da planta produtiva de forma
artificial, com pontos de controle capazes de minimizar efeitos externos. Ainda é
influenciado por eventos alheios e ou correlatos ao processo produtivo. Exemplos de
áreas cinzas são observados na área de embalagem secundária do produto ou
corredores de circulação em plantas produtivas de qualidade muito reduzida; ou seja,
onde o produto não se encontra diretamente exposto. Este ambiente já pode ser
classificado, sendo sua classificação em geral, no mínimo classe 300.000.

Ambiente contíguo ou área branca: representa a área onde o produto entra em
contato direto com o ambiente, como áreas de fabricação e a parte interna de
equipamentos. Possuem controle total, não sofrendo nenhum tipo de influência de
qualquer natureza, salvo aquela relacionada a pessoas inadequadamente preparadas
para a execução do trabalho de produção ou vestindo uniformes inadequados. Podem
chegar a níveis extremamente elevados de controle, como no caso de áreas estéreis.
Possuem pressurização do ar, sendo sempre a pressão maior no ambiente de maior
limpeza ( um valor de AP aceito seria de 8,0 pa). Em geral, estes ambientes são de
classe 1000 ou 10.000. Áreas estéreis, onde se observa o envase do produto obtido por
filtração esterilizante, devemos ter uma classificação tipo 100 (ver a classificação de
ambientes de fabricação na legislação atual de BPF). A tendência atual é permitir como
classificação ambiental mínima um valor igual a 100 000, o que requer uma maior
sofisticação nos sistemas de tratamento de ar a serem utilizados na unidade fabril.


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A intercomunicação destes ambientes deve ser realizada por interlocks ou
passthroug, os quais devem sempre possuir pressão positiva da área mais controlada
para a menos controlada, evitando qualquer tipo de troca entre elas. Deve haver
normas de como se comportar ao se passar de um compartimento para outro. Suas
portas nunca podem abrir ambas ao mesmo tempo (porta da parte menos controlada
abre primeiro, seguido da porta da área mais controlada). Esta pressão é maior na área
mais controlada do que no interior do interlock, e neste local, a pressão é maior que a
da área não controlada. A forma de se controlar efetivamente cada um destes
ambientes será obtida através da correta construção da planta produtiva, inclusive,
através da correta escolha dos materiais utilizados para este fim e da forma como estes
são empregados. A construção da planta produtiva deve sempre evitar o cruzamento
de matérias-primas com produtos acabados e a mistura ou contaminação de um
produto por outro que esteja sendo fabricado ao mesmo tempo na empresa. Isto se
determina, quando se idealiza o fluxo de produção da fábrica.
Para alguns tipos de fármacos, visto o grande risco ao operador e ao paciente que pode
vir a utilizar um produto contaminado, deverão ser fabricados em recintos totalmente
isolados e dedicados exclusivamente a esta categoria de produtos. Estes seriam
fármacos muito tóxicos e / ou ativos em baixas concentrações, a saber:

Antibióticos |-lactâmicos (penicilinâmicos e cefalosporínicos em separados):
4 Sensibilização;
4 Alergia;
4 Asma;
4 Choque anafilático;
4 Toxicidade elevada.

Hormônios:
4 Toxicidade;
4 Dose farmacológica muito baixa;

Citostáticos e quimioterápicos em geral:
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4 Atividade teratogênica;
4 Mutagênico; Uso de pressão negativa no local
4 Extremamente tóxicos.

Tanto a área de fabricação, quanto o sistema de HVAC devem ser exclusivos
para a fabricação deste tipo de produto (WHO e FDA). Ainda se incluiriam nesta classe
de produtos, aqueles de origem biológica como vacinas, preparações bacterianas e
qualquer tipo de preparação com microrganismos vivos.
Na determinação do fluxo de produção ideal deve se considerar o fluxo de materiais
e o fluxo de pessoal, a saber;

Fluxo de pessoal: deverá ser observado o número de funcionários que trabalhará na
empresa, suas qualificações e necessidades reais para fabricação de cada produto em
suas áreas previamente determinadas; para produzir um comprimido deve circular n
pessoas na sala de granulação passando pelo vestiário com espaço para lavagem de
equipamentos, etc... . A redução do número de funcionários ao mínimo necessário
receberá uma importante atenção; esta poderá ser obtida através do desenho eficiente
do layout de equipamentos e de utilidades. Será determinado o número de homens /
hora necessários para cada atividade, sua movimentação e cada equipamento a ser
instalado, sendo a área para tal destinada, otimizada com estes dados. No desenho do
fluxo de produção ideal, além da movimentação de pessoal já prevista anteriormente,
deve se prever a circulação de ar, presença de eventuais visitantes, armazenamento de
semi-elaborados e locais destinados a itens contaminados, como lixo, ferramentas,
manutenção de equipamentos, limpeza e produtos inutilizados. Sempre se busca
otimizar o fluxo de forma a se evitar retrocruzamentos ou misturas acidentais.
Em cada um dos compartimentos descritos acima, torna-se ainda necessário se prever
áreas de manutenção, circulação, lavagem, controle em processo e armazenagem de
semi-elaborados.

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Fluxo de materiais: deve ser identificado o fluxo de materiais dentro da empresa
durante a confecção de sua planta baixa. Isto determinará a viabilidade operacional da
mesma. Nesta análise poderá ser contemplado;


Para os almoxarifados de matérias-primas:
 Recepção de matérias-primas e limpeza;
 Quarentena;
 Armazenamento;
 Armazenamento de impressos;
 Armazenamento de produtos controlados;
 Pesagem (área classificada de 100 a 10 000);
 Área com refrigeração;
 Produtos rejeitados;
 Liberação;
 Unidade de coleta de dados – PCP.

Para a produção:
 Unidades de fabricação;
 Áreas de apoio (limpeza, controle em processo etc..);
 Armazenagem de materiais em processo e semi - elaborados;
 Embalagem primária;
 Embalagem secundária.

Almoxarifado de produto acabado:
 Quarentena;
 Armazenagem;
 Produtos especiais (port. 344);
 Expedição individualizada;
 Produtos recolhidos;
 Arquivo retenção (temp 30
o
C e UR 65%).
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Áreas de serviços:
 HVAC ( calor, ventilação e ar condicionado);
 Produção de água;
 Ar comprimido e breathing air;
 Vácuo;
 Vapor e vapor limpo (WFI) x (caldeiras e dutos);
 Eletricidade;
 Efluentes;
 Gases especiais.

Área de suporte:
 Engenharia;
 Manutenção;
 Enfermaria;
 Escritórios;
 Recepção;
 Refeitórios;
 Administração;
 SAC.


O material balance da empresa é considerado como uma das bases para o seu bom
funcionamento e desenho de seu layout, seguido do posterior estabelecimento do fluxo
de materiais. Deve ser feita uma estimativa do volume de produção, de possíveis
expansões e aumento de produtividade, avaliando-se ao mesmo tempo, quanto deve
ser a capacidade de armazenagem total da empresa, tanto de materiais quanto de
produtos acabados / intermediários. Neste design, se projeta a área para cada setor da
empresa e suas localizações, arranjando as mesmas de forma lógica, seqüencial,
unidirecional de forma que evite retrocruzamentos ou misturas acidentais. Um produto
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fabricado em um ambiente jamais pode contaminar outro produto fabricado em um
ambiente distinto da fábrica. Deve se restringir o retorno de material já processado para
uma área anterior e restringir o acesso de pessoal a cada setor (somente o pessoal
necessário para a execução do trabalho). Os fluxos de produção tidos como ideais são
os chamados fluxos unidirecionais, arranjando-se seqüencialmente cada área
produtiva, com os almoxarifados de matéria-prima e produto acabado dispostos em
lados opostos da planta produtiva. Estes fluxos unidirecionais podem se apresentar
como sendo lineares ou em forma de U. Neste último caso, os almoxarifados se
arranjarão em cada uma das extremidades do U. Um fluxo produtivo poderá se arranjar
ainda, vertical ou horizontalmente. Nos fluxos de produção verticais, se utiliza a
gravidade como força motriz do sistema. No caso do fluxo horizontal, se utilizará o
vácuo ou outra fonte de energia como força motriz. Em ambos os casos estas formas
de alimentação serão responsáveis por uma maior automação do processo fabril.


Almox. MP
pesagem granulação compressão revestimento embalagem
Almox.
Prod. acabado
N/C
10000
100000 10000 10000 10000
N/C




Figura: representação de um fluxo de produção horizontal; granulação




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10000
N/C
10000
Almox. MP
revestimento embalagem Almox. Prod.
Acabado
N/C
Pesagem
Mistura
Compressão
10000
10000



Figura: representação de um fluxo de produção vertical; compressão direta e
granulação.




Abaixo se visualiza um exemplo de parte de um fluxo de produção vertical para
produção de injetáveis.









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J3
J3
P26
J3
J3
J3
J3
J8
P22
S
D
P1
Ar Condicionado
71.86 m²
3 3
3 3
Mesa Mesa Mesa
Mesa Mesa Mesa Mesa
Mesa Mesa Mesa Mesa
Mesa Mesa Mesa Mesa
Balcão
Balcão
Freezer
J3
2 4
2 4
5 3
Preparo de Solução
p/ Injetável
Classe10.000
8.01 m²
Chapa de
Aquecimento
Bancada
Estufa
Vestiário
Banco
Circulação
10.27 m²
Sala do
Destilador
21.27 m²
Matéria Prima
Pesada
7.11 m²
9.13 m²
3.43 m²
AC
1.30 m²
Pesagem
4.41 m²
Lavagem
3.19 m²
P.T.
Classificado
Circulação
10.12 m²
Classe 10.000
Classe 10.000
Classe 10.000
Classe 10.000
Classe
100.000
( Não Classificada )
Não Classificada
Não Classificada
Classe
10.000
c/ exautão
3
3
4
4
4
3 1 2
6 5 1
PLANTA BAIXA - 4° PAV.
Coifa
Escada
Tanque
Depósito de
Água WFI
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
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No desenho do fluxo de produção ainda deve ser prevista a separação da planta
produtiva por seu grau de limpeza. A entrada da planta sempre se encontra próxima a
áreas mais sujas e seu interior próximo a áreas mais limpas. Áreas críticas de
processo, como setores de produção de líquidos estéreis, jamais devem ser colocadas
junto a paredes externas, evitando-se problemas em futuras expansões. Jamais se
instalam ralos nestas áreas. Nas demais, apenas ralos sifonados e preferencialmente
em aço inox.
O documento produzido neste processo, a planta de fluxo, em adição ao relato dos
critérios de engenharia utilizados no projeto e as operações de segurança, irão garantir
o perfeito funcionamento da fábrica. Para os sistemas de serviços devem ser
confeccionados diagramas individuais constando níveis de consumo, rotas de
eliminação de efluentes e classificação de cada um destes. Finalmente, quando do
desenvolvimento do design do fluxo de produção, deve se prever uma possível redução
de espaço quando do uso de sistemas automatizados, assim como, redução do transito
de pessoal e número de equipamentos, aumentando ao mesmo tempo a produtividade
destes sistemas fechados.

MATERIAIS DE CONSTRUÇÃO E CORRELATOS:

A forma de se controlar efetivamente cada um dos ambientes no interior da
fábrica, decorre da correta escolha dos materiais de construção utilizados para este fim
e da forma como estes são empregados. Diferentes coeficientes de dilatação dos
materiais utilizados na construção da planta produtiva, por exemplo, podem originar o
aparecimento de rachaduras e de pequenas fissuras, estimulando o crescimento
microbiano (aumento indireto da porosidade da superfície). Sendo assim, podemos
resumir as seguintes características como fundamentais para estes materiais:

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+ Paredes, pisos, portas e janelas devem ser herméticas, permitindo que a troca de
energia e massa ocorra apenas pelos locais e formas previstas pelo processo e nas
condições já estabelecidas. Estas não devem favorecer o crescimento de MOs
(madeira, papéis e outras fontes de C. N e H). Deve ser prevista a troca de gases
(evaporação de água) pelo piso, em especial o piso epoxi. Terrenos muito úmidos
podem gerar problemas de bolhas no caso de pisos com revestimento epoxi. Estes
pisos devem ser monolíticos e constituídos em resinas epoxi, ou ainda, de korodur,
granitina, placas de PVC soldadas ou moldadas.
+ Resinas epoxi: Ideal para áreas de suporte; apresenta custo não muito elevado. Boa
resistência química e frágil em termos mecânicos.
+ Placas de PVC soldada: Resistência química elevada. Possuem tamanho variável
sendo muito versáteis. Ideal para áreas assépticas. Compatíveis com paredes
monolíticas. É custoso e de baixa resistência mecânica. Mancha facilmente.
+ Stom Hard ou terrazzo epoxi: Pavimentos inteiramente revestidos de massa epóxi
contendo pedaços de granito ou quartzo para evitar a formação de bolhas. Possui
grande resistência mecânica e química, inclusive frente a agentes básicos ou
ácidos. É durável, resistente e recomendado para áreas de eleva da qualidade. Sua
porosidade é reduzida; por sua grande durabilidade, se justifica sua larga utilização.
+ Granitina: Piso de cimento mesclado de pedaços de granito. Possui elevada
porosidade sendo necessário para tal, seu posterior revestimento com resinas
acrílicas ou cera. Resistência química moderada. Pode manchar facilmente, porém
possui elevada resistência mecânica. Recomendável para áreas de embalagem
secundária.
+ Paredes: Uso de massa e tinta epóxi; Durável, de custo reduzido e resistente ao
impacto. Ideal para áreas de tráfico intenso. Como desvantagem, este revestimento
tem a tendência a apresentar rachaduras com o tempo, não sendo ideal para áreas
estéreis.




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+ Revestimentos de PVC sem juntas; Aplicado por spray sobre blocos de concreto da
parede; possuem elevadas resistências químicas, mecânicas, tendo ainda uma
grande flexibilidade, evitando rachaduras. Seu custo é elevado, sendo apenas
recomendado para áreas críticas.

+ Placas de PVC soldadas; Simulam o revestimento anterior, porém, mais fino. Desta
forma, se torna mais susceptível ao tráfego mais intenso. Indicada para áreas
assépticas. Este revestimento e o uso de PVC moldado é um dos tipos mais caros
disponíveis até o presente momento.
+ Painéis pré-fabricados: Pode se utilizar para este fim, divisórias de resinas fenólicas
revestidas de melamina, que possuem recheio de poliuretana anti-inflamável, lâ de
rocha ou isopor. Estas quais apresentam baixa porosidade e elevada resistência
química. Painéis de aço inox 316 ou vidro blindex são outras alternativas nesta área.
Sua escolha é baseada no custo final do produto, sendo os painéis de aço inox os
de custo mais elevado. Possuem versatilidade e mobilidade, sendo mais facilmente
adequável a futuras expansões. O alumínio anodizado é geralmente utilizado para
arremates de junções entre piso, paredes e tetos.
+ Para os tetos temos: placas de PVC; de resinas fenólicas; revestimentos epóxi; de
poliéster; e placas de PVC soldadas. Lembrar sempre da necessidade da presença
de um teto falso auto-sustentável para que por este circule todos os dutos de vapor,
eletricidade, água, ar comprimido e similares, para que se faça a manutenção sem
a necessidade de ingresso no interior da planta produtiva.
+ Portas: atualmente se utilizam portas com a mesma constituição das divisórias
sanitárias acima citadas ou o revestimento de aço inox como tipos ideais.
+ Todos os efluentes da empresa devem ser beneficiados antes de serem lançados
ao meio ambiente. Lavadores de pós, ciclones ou precipitadores elétricos, são
utilizados para tratar o ar exaurido da fábrica; incineradores de alta temperatura são
utilizados para áreas que trabalham com produtos biológicos, antibióticos ou
citostáticos. Ainda deve se prever piscinas de tratamento de efluentes com
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coagulantes (químico; policloreto de alumínio e aluminato de sódio) e lodo ativado
(microbiolóico).
+ Todos os materiais de construção utilizados devem resistir ao atrito, abrasão e as
mais exigentes condições de trabalho. Devem ainda ser de fácil limpeza e de
elevada resistência térmica, química e mecânica.
+ Janelas; Evitar sempre que possível. Usar panos de vidro ou clarabóias para
aproveitar a iluminação natural. Não devem estar presentes em áreas brancas. É
recomendável se evitar janelas em áreas cinzas e pretas visto que esta providência
pode facilitar o controle de entrada de aves, roedores e insetos.






















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Foto de piso autonivelante em epóxi com microesferas de vidro

Todo tipo de tubulação, elétrica, hidráulica ou de qualquer outra natureza, deve ser
embutida no teto ou nas paredes para se evitar acúmulo de sujeira. As tomadas devem
ser blindadas e a 30 cm do chão ou devem provir do teto falso. As placas indicativas
para a restrição de acesso a certas áreas, para a indicação do uso de EPI
(equipamento de proteção individual) e EPC (equipamento de proteção coletiva), sobre
o risco de trabalho no local e controle de produção, entre outros. Aspectos referentes á
segurança devem ser descritos no manual de biosegurança do laboratório.
+ Estas placas seguem padronização internacional; AVISO-AZUL;
EMERGÊNCIA/PERIGO-VERMELHO; SEGURANÇA-VERDE; ATENÇÃO-
AMARELO.


Toda a tubulação da fábrica deve possuir cor padronizada para cada utilização:
Branco- Vapor
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Preto - Inflamáveis
Amarelo- Gases não liquefeitos
Vermelho- Equipamentos de incêndio
Azul- Ar comprimido
Verde- Àgua
Platina- Vácuo
Alumínio- Gases liquefeitos e inflamáveis
Cinza escuro- eletrodutos
Marrom- Materiais fragmentados








Resumo das características dos materiais de construção utilizados na construção de
uma planta farmacêutica:
4 Durabilidade elevada;
4 Resistência mecânica;
4 Resistência química;
4 Baixo custo;
4 Acabamento sofisticado;
4 Baixa porosidade;
4 Manter seu aspecto inalterado frente as mais adversas condições.

Apesar de se considerar a construção de paredes como a melhor forma de se isolar
áreas específicas de uma indústria farmacêutica, em almoxarifados ou no setor de
embalagem secundária, podemos admitir que a separação de certas áreas seja
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realizada por divisórias ou correntes para demarcação. Ainda se admite o uso da
tecnologia de isoladores de equipamentos, até mesmo para áreas estéreis.

Produtos de elevada toxicidade e atividade como |-lactâmicos (penicilinâicos
cefalosporínicos), hormônios, citostáticos devem ser fabricados em áreas da
planta produtiva individualizada e isolada das demais, possuindo ainda exaustão
e refrigeração individualizadas, sendo o ar condicionado filtrado por filtros hepa
para sua reutilização e o ar exaurido incinerado antes de ser eliminado. Produtos
cosméticos devem ser fabricados em uma planta produtiva separada segundo a
legislação vigente, apesar da permissividade dos órgãos fiscalizadores.

- Áreas comuns como banheiros, refeitórios, escritórios e similares, por serem muito
susceptíveis a contaminação devem se localizar fora da área produtiva. Mesmo
assim, devem receber os cuidados de higienização e sanitização idênticos a área
para a qual se destinam; áreas brancas são atendidas por banheiros com limpeza
semelhante estas áreas, mesmo sendo segregados.
- O controle de qualidade deve se localizar em local fora da planta produtiva, devendo
haver, no entanto, no interior da mesma, ilhas de controle em processo.

Equipamentos: aparelhos de ação mecânica destinado a atuar sobre diversos
materiais que formam o produto entrarão diretamente em contato com o mesmo,
podendo representar uma grande fonte de contaminação. Assim, ele não poderá alterar
química ou fisicamente estes materiais por ele processados. Os equipamentos devem
ser de fácil limpeza, desmontado facilmente, fácil sanitização e esterilização. Todas as
suas partes que entram em contato direto com o produto devem ser confeccionadas em
aço inox 316 AISI ou teflon. Devem sempre que possível, isolar o ambiente onde o
produto é exposto no seu interior, como por exemplo, máquinas de compressão
fechadas como a FETTE P 3000. Suas partes mecânicas devem sempre se encontrar
em excelente estado de manutenção, não gerando partículas, fumaça ou jogando óleo
para o ambiente.

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Sempre que possível, localizar a parte mecânica do equipamento em local fora
da área produtiva, evitando contato do produto com seus rejeitos. Um exemplo clássico
seria a exposição de apenas as portas de uma estufa ou autoclave para a área
produtiva e sua parte mecânica para uma área de serviço.




Compressora Fette 4090i.


Áreas para serviços gerais e apoio:
São destinadas a fabricação de produtos utilizados em grande quantidade na
fábrica, porém não diretamente envolvidos na confecção do medicamento (a exceção
da água). Entre estes produtos, podemos citar a água, o vapor (limpo ou não), o ar
comprimido (breathing air), o ar condicionado, o vácuo e etc... . Estes setores se
localizaram fora da planta produtiva, sendo os produtos gerados levados ao interior da
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fábrica por dutos padronizados que passarão por um teto falso presente na planta.
Devem existir procedimentos escritos para a limpeza destes dutos em especial para os
dutos de ar condicionado, grande fonte de contaminação. Todos estes setores devem
constar na planta baixa da empresa encaminhada para ANVISA e VISA Estadual.

Um especial cuidado deve ser direcionado ao setor de tratamento de água,
que apesar de se localizar em uma área de serviços produz uma matéria-prima
farmacêutica, devendo o mesmo apresentar condições de higiene e manutenção
adequados.

O ar que ingressará no interior da planta produtiva deve sempre ser beneficiado
de acordo com o tipo de área para o qual este se destina, área preta, branca ou cinza.
Deve se proceder a retirada de contaminantes físicos, químicos e biológicos do mesmo.
Este ainda deve ser ajustado em termos de sua temperatura (ideal 22-25
o
C) e sua
umidade cerca de 45-60%, (abaixo deste valor, apenas em áreas críticas, como a
destinada ao manuseio de efervescentes ou similares). Não é indicado o uso de
sistemas de refrigeração que capturem o ar diretamente do ambiente (ar condicionado
de parede ou similar) onde não temos controle de sua qualidade. O ideal seria o uso

de centrais de refrigeração onde este ar é filtrado e controlado devidamente. Devem
existir procedimentos escritos para o controle da limpeza do sistema de dutos e grelhas
(fonte potencial de contaminação microbiológica), assim como para o beneficiamento
do ar propriamente dito. Estes devem ser sempre atualizados e validados. Para a
preparação de formulações estéreis ou em ambientes classificados, o ar deve ser
filtrado também por filtros absolutos do tipo HEPA, onde irá se requerer um controle
ainda mais rigoroso de sua qualidade e da manutenção e limpeza do sistema. O
controle da qualidade final deste ar pode ser realizado pelo uso de cartas psicométricas
(UR e temperatura), pelo monitoramento microbiológico do ambiente (plaqueamento,
swab, slit to agar e biotest) e ainda pelo uso de contadores de partículas (fotômetros a
laser).

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Relação ideal para refrigeração 01 TR (12000 btu) = 15 m
2

O controle da umidade relativa e da temperatura deverá ser mais rigoroso em
áreas destinadas a preparação de produtos estéreis, onde o calor e a água favorecem o
crescimento microbiano. Lembrar que para a preparação de efervescentes, a
temperatura e a umidade relativa devem ser mantidos sempre a 20
o
C e 38% de UR.
Para a preparação de cápsulas gelatinosas duras, os valores ideais estariam entre 25
o

C e 40-60% de UR. A exaustão ou renovação do ar no interior da planta produtiva deve
ser realizada de acordo com as exigências de cada setor. Salas de granulação ou
compressão devem ter uma exaustão extremamente eficiente para se remover grande
número de particulados gerados. Já um processo que trabalhe com substâncias ativas
em baixas concentrações, o ar exaurido deve ser incinerado a 200
o
C antes de lançado
ao ambiente. O ar exaurido pode ser reutilizado, o que representará uma economia de
85 % da temperatura do ar condicionado. Entretanto, para esta re-utilização, devem ser
empregados filtros HEPA ou similares para filtrar o ar devendo este processo ser
cuidadosamente monitorado e validado. Em geral, especialmente no Brasil em
pequenas empresas, o ar exaurido é eliminado. Em uma área onde o processo não
gera muitas partículas, a exaustão ideal se encontra em torno de 20 vezes o volume de
ar da sala por jornada de trabalho. O próprio aparelho de ar condicionado pode
proporcionar exaustão. Esta pode ser conectada ainda na caixa de retorno do aparelho,
devendo neste caso se tomar a precaução de utilizar filtros HEPA para o
reaproveitamento do ar. Para uma boa exaustão, deve se pensar em 5 a 8 m
3
/min,
contrastando com os 3 a 4 m
3
/min normalmente observado como retorno do sistema de
ar condicionado. A exaustão para uma boa renovação do ar e para fins de classificação
ambiental deve ser feita pela parte inferior a sala preferencialmente. O sistema de
insuflamento de ar deve ser controlado em balanço com a exaustão para se garantir a
pressurização da área. Em média, pela NBR 6401, pode se considerar como condição
de conforto a temperatura de 24 a 26º C e a UR de 40 a 65 %.
Segundo o Federal Standard 209 E e ISO 14644 o seguinte grau de renovação é
recomendado:

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Número de renovações por hora Classificação do ambiente
> 120 1000
>40 10.000
>20 100.000
A seguinte classificação de ambiente é descrita por este mesmo código;

Classe No de partículas por m
3
de ar;
100 0,5 µm – 3530 e 0 Mos viáveis
1000 0,5 µm – 35300 e 5 Mos viáveis
10.000 0,5 µm – 353000 e 100 Mos viáveis
100.000 0,5 µm – 3530000 e 500 Mos viáveis


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LABORATÓRIO TABAJARA LTDA.
ENVELOPE DE RECONCILIAÇÃO DE LOTES

PRODUTO:_____________________________________

LOTE:__________________________________________

DATA DE FABRICAÇÃO:__/__/__

CONTEÚDO:
REQUISIÇÃO DE MAT. PRIMAS
REQUISIÇÃO DE MAT. EMBAL.

CHEK LIST DE PESAGEM

CARTA DE PROCESSO

CARTAS DE CONTROLE
DE PROCESSO

BOLETIM DE ANÁLISE DE
PRODUTO FINAL E SEMI
ELABORADO
GUIA DE REMESSA DE
PRODUTO ACABADO

ETIQUETAS DE LIMPEZA

ETIQUETAS DE PESAGEM
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ORDEM DE FABRICAÇÃO

AMOSTRAS DE MATERIAL DE
EMBALAGEM

CHEK LIST DE EMBALAGEM

CONFERIDO POR: ____________________________/__/__


GARANTIA DA QUALIDADE: __________________/__/__












tabajara fórmula padrão
Departamento de Produção / Fabricação Pág.: 1 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Código: 505570
Lote:____________ Lote Padrão: 300 litros x
unid. de venda
Rendimento Padrão: 99% Quantidade do Lote: ______________

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Hora de Início: _________ Data: ____/____/____

Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx


Processo de Fabricação

1 - Considerações Gerais
O manipulador ao receber o pallet contendo os insumos para o lote em fabricação deve
inspecionar.
- Se as gaiolas contendo as matérias-primas estão lacradas.
- Se a ordem de produção está acompanhando as matérias - primas.
- Se o check-list de Pesagem de Matérias-Primas para a Produção de
Medicamentos na Central de Pesagem foi devidamente preenchido pelo pesador.
- Se as etiquetas de pesagem das matérias-primas estão preenchidas e de acordo com
a identificação da Ordem de Produção.
- Se o número de volumes é o mesmo contido na Ordem de Produção.
- A aparência física dos volumes (se estão limpos, lacrados e aprovados).
- O manipulador deve seguir rigorosamente todas as etapas descritas e vistá - las.
- Caso ocorra qualquer anormalidade, das acima ou outras, comunicar imediatamente
ao responsável pelo setor.
- Anexe todas as etiquetas de pesagem na folha anexa.
- Verifique se o reator foi limpo de acordo com o procedimento de limpeza adequado.
- Anexe a etiqueta de limpeza no reator e solicite a liberação do Controle de Qualidade.

2 - Considerações Especiais
- Evite contato direto da pele e dos olhos com matérias-primas.
- Evite inalar as matérias-primas.
- Evite contato direto com Ferro.
- Utilize ao manipular as substâncias, materiais de proteção individual.

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3 – Equipamentos utilizados no processo
- Tanque 500L, provido de reator
- Máquina de envase Erly 2 bicos
- Máquina recravadeira
- Fechadora automática de Caixas de Embarque – 3M
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Próx.
Revisã
o


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tabajara fórmula padrão
Departamento de Produção / Fabricação Pág.: 2 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Código: 505570
Lote:____________ Lote Padrão: 300 litros x
unid. de venda
Rendimento Padrão: 99% Quantidade do Lote:
______________

Hora de Início: _________ Data: ____/____/____


Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx

4 - Procedimento

1ª - Selecione previamente os materiais que serão utilizados nesta fabricação,
deixando-os em local separado dos demais.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

2ª - Solicitar a aprovação da água ao Controle de Qualidade.

_______________ _________________ ________________
Manipulador Aprovação C.Q. Data

3ª - Solicitar a aprovação da água de lavagem do tanque de fabricação.

_______________ _________________ ________________
Manipulador Aprovação C.Q. Data
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4ª- Verifique se o equipamento foi liberado pelo Controle de Qualidade (visto no
documento de limpeza).

_______________________
_________________________
Manipulador Data
5ª - Em um tanque reator de aço inoxidável com capacidade para 500L,
provido de agitador móvel ou fixo, transfira 60 litros de água desmineralizada e
dissolva o Fosfato Bissódico, agitando por 20 minutos.
Início da Agitação:_______:_______ Fim da agitação:
________:_______

Quantidade água transferida:_______ L

_______________________
_________________________
Manipulador Data
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Próx.
Revisã
o

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tabajara fórmula padrão
Departamento de Produção / Fabricação Pág.: 3 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Código: 505570
Lote:____________ Lote Padrão: 300 litros x
unid. de venda
Rendimento Padrão: 99% Quantidade do Lote:
______________

Hora de Início: _________ Data: ____/____/____

Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx

6ª - Adicione o Ácido Lático.
_______________________
_________________________
Manipulador Data


7ª - Adicione à etapa 6 o Quinosol e o EDTA. Agite por 20 minutos.

Início da Agitação:_______:_______ Fim da agitação:
________:_______

_______________________
_________________________
Manipulador Data



8
a
. – Adicione à etapa 7 o Maltitol, a Sacarina, o Hidrolato de Malva, o Cloreto de
Cetilpiridina e os corantes. Agite por 10 minutos.
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Início da Agitação:_______:_______ Fim da agitação:
________:_______

_______________________
_________________________
Manipulador Data

9
a
. – Em outro recipiente, dissolva no Álcool a Tirotricina, o Mentol, o Methocel, a
Lidocaína, Cânfora e o Óleo de Menta dissolvido no Surfon. Agite por 30 minutos.

Início da Agitação:_______:_______ Fim da agitação:
________:_______

_______________________
_________________________
Manipulador Data
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Próx.
Revisã
o

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tabajara fórmula padrão
Departamento de Produção / Fabricação Pág.: 4 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Código: 505570
Lote:____________ Lote Padrão: 300 litros x
unid. de venda
Rendimento Padrão: 99% Quantidade do Lote: ______________

Hora de Início: _________ Data: ____/____/____

Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx

10
a
. – Adicione a solução 9 no reator.

_______________________
_________________________
Manipulador Data


11
a
. – Verifique o pH, ajuste se necessário, com solução de Ácido Lático 20% ou
Hidróxido de Sódio 10%. Faixa de pH 3,8 – 4,5

pH : _______________
__________________________
Analista Controle de
Qualidade

Correção:

SIM NÀO Quantidade (Kg/L)
- Ácido Lático 20% ( ) ( ) _____________________

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- Hidróxido de Sódio 10% ( ) ( ) _____________________

_______________________
_________________________
Manipulador Data

12ª - Caso seja efetuada a correção, solicitar nova verificação de pH ao Controle de
Qualidade. Faixa de pH 3,8 – 4,5.

pH:___________________
_____________________________
Analista de Controle de Qualidade
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Próx.
Revisã
o

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tabajara fórmula padrão
Departamento de Produção / Fabricação Pág.: 5 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Código: 505570
Lote:____________ Lote Padrão: 300 litros x
unid. de venda
Rendimento Padrão: 99% Quantidade do Lote: ___________

Hora de Início: _________ Data: ____/____/____

Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx
13ª - Complete com água desmineralizada até o volume de 300 litros.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

14ª - Faça a filtração em filtro de 1 micra nominal.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

15ª - Solicite por requisição a análise química ao Controle de Qualidade.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

16ª - Liberação para o envase.

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_______________________
_________________________
Controle de Qualidade Data

17ª - Retire as etiquetas de limpeza e anexe à documentação.

_______________________
_________________________
Manipulador Data

Entregue por: ___________________________________ em ___/___/___

Recebido por: __________________________________ em ___/___/___

___________________________ _________________________
Responsável Fabricação Responsável Embalagem
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Próx.
Revisã
o


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LABORATÓRIO TABAJARA.

Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricação Pág.: 8/13

FÓRMULA PADRÃO FP 001 OF Nº: ______

Produto: Bacterian SP – 50 mL Código: 10001

Elaborado



Digitado Revisado

10.06.00
Aprovado

10.06.00
Próx.
Revisão

06.01
ETIQUETAS DE PESAGEM E DE LIMPEZA Cole nesta e na próxima página, as
etiquetas de pesagem e limpeza;









VER ANEXO





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Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Próx.
Revisão

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LABORATÓRIO TABAJARA.

Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricação Pág.: 9/13

FÓRMULA PADRÃO FP 001 OF Nº: ______

Produto: Bacterian SP – 50 mL Código: 10001

Elaborado



Digitado Revisado

10.06.00
Aprovado

10.06.00
Próx.
Revisão

06.01
ETIQUETAS DE PESAGEM E DE LIMPEZA Cole nesta página, as etiquetas de
pesagem e limpeza;






VER ANEXO









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Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Próx.
Revisão

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TABAJARA
Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricação Pág.: 10/13
FÓRMULA PADRÃO FP 001 OF Nº: ______

Produto: Bacterian SP – 50 mL Código: 10001
Lote : _ . _ . _ . _ . _ . _ Data de Fabricação: ___/___/___

Rendimento teórico: 100 L prazo de validade: 36 meses

Forma farmacêutica: solução oral Densidade a 28
o
C: _____

Volume médio teórico: 51 mL Concentração de princípo ativo (thimerosal):
0,1g por mL.
Fórmula padrão: 100 L = 1960 und/ 51 ml
Fórmula centesimal: 100 L = 1960 und / 51 ml

Código Descrição

Un Teor Requis. %
P/P
Requisitado
para 100 l
Entregue Registro

2.00309-
0
Água purif. L 100% 29.000 29.000
2.00326-
0
Álcool
etílico
(d=0,808)
L 96% 60.000 60.000


2.00319-
3
Acetona L 99% 11.000 11.000
2.01674-
6
Timerosal Kg 98% 0.030 0.1
5.00819-
0
Frasco
Bacterian
Un _

1960 1960
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5.00900-
5
Caixa de
papelão
Un _ 163 163
5.01354-
9
Tampa com
aplicador
Un _ 1960 1960
5.00962-
5
Catucho
Bacterian
Un _ 1960 1960
5.00000-
0
Fluorescein
a
Kg 100% 0,001 0,001
5.00000-
0
Vermelho
amarante
Kg 100% 0,001 0,001
5.00000-
0
Lacre do
cartucho
Un _ 1960 1960
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Próx.
Revisão



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Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 137 de 234


LABORATÓRIO TABAJARA.
Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricação Pág.: 11/13
FÓRMULA PADRÃO FP 001 OF Nº: ______
Produto: Bacterian SP – 50 mL Código: 10001
Lote : _ . _ . _ . _ . _ . _
CARTA DE CONTROLE EM PROCESSO
LÍQUIDOS:
Teste a realizar especificação
aspecto Líquido Límpido isento de precipitado
cor Laranja claro
densidade 0.880-0.900
pH 6.0-7.0
volume médio 51 mL

Controle do enchimento:
Máquina N
o
:

operador:

data hora volume
medido
fechamento vácuo rejeição
1- __/__/__
2- __/__/__
3- __/__/__
4- __/__/__
5- __/__/__
6- __/__/__
7- __/__/__
8- __/__/__
9- __/__/__
APOSTILA DE QUALIDADE EM AMBIENTES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
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10-__/__/__
Testes específicos:
data hora densidade pH cor aspecto
1- __/__/__
2- __/__/__
3- __/__/__
4- __/__/__
5- __/__/__
6- __/__/__
7- __/__/__
8- __/__/__
9- __/__/__
10-__/__/__
Realizar teste de vazamento em dessecador sob vácuo com 10 amostras.









LABORATÓRIO TABAJARA.
Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricação Pág.: 12/13
FÓRMULA PADRÃO FP 001 OF Nº: ______
Produto: Bacterian SP – 50 mL Código: 10001
Lote : _ . _ . _ . _ . _ . _


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Observações:___________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
_____________________________



__________________/__/__
Supervisor de Produção




_________________/__/__
Garantia da Qualidade
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BOLETIM DE ANÁLISE MICROBIOLÓGICA

ITEM ESPECIFICAÇÃO RESULTADO ANALISTA
ÁGUA
PURIFICADA
100 UFC/mL Conforme Carlos __/__/__
AR AMBIENTAL 40 000 ufc/mL Conforme Carlos __/__/__



Resultados obtidos conforme POP MI010202

Data __/__/___

Coordenador de Microbiologia: ____________________

( ) Aprovado

( ) Reprovado

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CHECK LIST EMBALAGEM - LÍQUIDOS

PRODUTO: ____________________________________ LOTE:
___________________

VD ( ) AG ( ) MAQUINÁRIO UTILIZADO _______________________________

CONTROLE DE OPERAÇÃO:

PRODUTOS
ANTERIORES
LOTE LINHA
INÍCIO FINAL
DATA HORA DATA HORA

OBSERVAÇÕES RENDIMENTO (UNIDADES)
Amostra/Arquivo: ________und Rend. Previsto:
DIAS I M F SETOR ASS Quantidade real:








DIFERENÇA:
Obs:



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Encarregado de Linha:_____________________________________ Data:
___/___/___

Analista de Controle:______________________________________ Data:
___/___/___

Perda de Granel na embalagem (Kg):____________________________


Processo de embalagem de acordo ao estabelecido ?


Chefe de embalagem: ______________________________________ Data
___/___/___


Controle de Qualidade _____________________________________ Data
___/___/___
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TABAJARA.
Boletim de análise N
o
: Produto:
Código: Data de fabricação:
Lote: Quantidade:
Solicitante: Fase: (Semi elaborado, enchimento, produto
final)
Comentários:

RESULTADOS ANALÍTICOS
Ítens solicitados Resultados esperados Resultados encontrados




















Observações:___________________________________________________________
______________________________________________________________________
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______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
____________


___________________________/__/__
Analista:


___________________________/__/__
Supervisor:















Check-List de Controle em Processo

SÓLIDOS ORAIS – EMBALAGEM


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Produto: ________________________ Lote:_________________ ( )AG (
)OR
TABAJARA ( ) Fabricação: _____/_____ Validade:
_____/_____
Cliente:___________________ OP Nº:________________
Início do processo: _____/_____/_____ Fim do processo: _____/_____/_____
Responsável da linha:_______________ Garantia da Qualidade:________________


ÍTENS A SEREM INSPECIONADOS OK ÑOK
01- O local deve estar limpo e devidamente ordenado
02- Presença de etiqueta de limpeza assinada pelo responsável da
limpeza

03- A cabina ou linha deve estar devidamente identificada
04- Ausência de materiais do lote anterior
05- O peso deve ser controlado a cada 30 minutos e registrado em folha
própria

06- Executar o teste de vácuo a cada 30 minutos .
07- Conferir a codificação do material da embalagem primária e
secundária de acordo com a OP

08- A impressão deverá ser legível
09- Anexar blister ou strip (vazio), ao documento após liberação de linha
diária

10- Anexar cartucho codificado e bula ao documento, após liberação de
linha diária.

11- Verificar a codificação da caixa de embarque

Data Hora Responsáve
l
Data Hora Responsável Data Hora Responsáve
l

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NA = não aplicável Quantidade de amostra retirada para análise:
_______________

Observações:_____________________________________________________________
________





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Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 147 de 234


AMOSTRA DE MATERIAL DE EMBALAGEM
CARIMBO- CARTUCHO / BULA DOBRA

Produto:________________________ Lote: __________ Data ___/___/___


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Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 148 de 234
Departamento de Controle de Qualidade
Check-List de Reconciliação


Nome do
Produto:__________________
Lote:__________________
OP Nº: ________________
Data saída: _____/_____/____ Data de entrada:_____/_____/____

DOCUMENTAÇÃO QUE COMPÕE UM LOTE SITUAÇÃO
OP DE FABRICAÇÃO
Rótulo de Aprovação do Produto
Laudo de Análise Microbiológica
Laudo de Análise Físico-Química
Rótulo de limpeza do tanque
Dossiê de Fabricação com fórmula centesimal
Pick-List de Matéria-prima (conferir com a folha de peso de matéria-
prima)

Folha de peso correspondente a matéria-prima
Guia do Produto
OP DE EMBALAGEM
Folha de Ordem de Produção
Folha de acompanhamento de produção
Pick-List de requisição de materiais (conferir com a OP)
Pick-List de devolução de materiais (conferir com OP)
Relatório de Desvio se necessário
Guia de embalagem
Check_list de inspeção
Folha de Controle de líquidos
Folha de Controle de blister
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Folha de peso
Gráfico
Rótulo de limpeza da máquina
Liberação de linha
Amostra do produto
Amostra de embalagem
Liberação de caixas (conferir com a OP)
Protocolo de liberação de caixas.

A OP DE FABRICAÇÃO E A OP DE EMBALAGEM DEVEM SER ARQUIVADAS
JUNTAS

OBS.:














OBSERVAÇÕES GERAIS 1: CONTROLE DE INSTRUMENTOS DE MEDIÇÃO

ISO 17 025.

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Exigência de certificado de calibração de vidrarias para medição em laboratórios de
análise. A validade de uma calibração é de 10 anos. Isto é um requisito fundamental em
termos de BPFv. Além da calibração, deve se exigir os seguintes pontos:

4 Deve haver registro de controle de uso (desgaste) – logbook de controle;
4 Registro de manutenção;
4 Registro de calibração;
4 NOPs/SOPs para o uso correto.

Características do material de vidro utilizado: O vidro deve ser de alta precisão e de
elevada precisão na medição. Ex: 25 mL ± 0.2500mL; para uma proveta, em termos de
comparação, se aceita até 10% de variação.
VIDRO CLASSE A.

VIDRO CLASSE B: A tolerância de variação de volume deste tipo de vidro é o dobro
daquela verificada para o vidro classe A .
Alguns Fornecedores recomendam que a calibração da vidraria se faça a cada 3 anos.
Porém, a ASTM recomenda que esta se faça a cada 10 anos. DIN ISO 10012; Depende
das condições de uso.
Não se admite o uso de vidraria ou qualquer outro tipo de vidraria não calibrada em um
laboratório de análise.

OBSERVAÇÕES GERAIS 2: CERTIFICAÇÃO DE PESSOAL.

A certificação de pessoal pode ser resumida da seguinte forma:
- Pensar na empresa de forma racional;
- Revisar todos os procedimentos:
- Elaborar precisamente o organograma da empresa com a definição de todos os
cargos;
- Valorizar cada cargo ou função e criar mecanismos para tal;
APOSTILA DE QUALIDADE EM AMBIENTES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
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- Promover a prática de roation job.

Deve se pensar em fornecer treinamento básico em BPFv constantemente para todos
os funcionários, não só para os recém contratados.

Vantagens da certificação:

 Identifica-se a qualificação necessária para conduzir os processos em curso;
 Assegura o domínio das tecnologias empregadas na fábrica;
 Garantir a terceiros (FDA ou clientes) que o pessoal da fábrica se encontra apto
para a realização do trabalho proposto.

Antes de se iniciar a qualificação deve se avaliar:

OBJETIVOS DA EMPRESA X ESTADO ATUAL

Da diferença obtida entre estes dois pontos se pode traçar um plano de ação. Este
plano de ação deverá focar:
4 Quais são as funções existentes na empresa?
4 Estas são coerentes com as atividades a serem desenvolvidas?
4 Qual o nível de conhecimento, comportamento e performance dos funcionários?
4 Qual a política de recursos humanos da empresa?

PLANO DE AÇÃO:

4 Atividades que no futuro serão necessárias para atendimento das BPFv-
Governarão as mudanças;
4 Plano de otimização das atividades da empresa;
4 Competência pessoal x cargo exercido;
4 Grau de competência;
4 Forma de acabar com a diferença entre o ideal e os objetivos.
APOSTILA DE QUALIDADE EM AMBIENTES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
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Deve se focar na importância das interfaces de cada uma das tarefas realizadas em
uma mesma linha de produção. Deve se descrever as atividades, obrigações e
conhecimentos referentes a cada posto de trabalho. Evita-se assim:

 Excesso de responsabilidades e comprometimento do produto final;
 Organograma irreal e sem correspondência com o conhecimento dos
funcionários.

Pode se correlacionar a um funcionário, ao invés de uma função, um procedimento
operacional específico. Deve existir uma ficha de funções escrita para o pessoal que
ocupa uma cargo de responsabilidade.
A certificação deve ser conduzida por:
 Processo;
 Parte do processo;
 Produto.

A certificação da atividade não deve se restringir apenas a execução da mesma, mas
sim ao conhecimento teórico a ela relacionada e ao cumprimento das BPFv.












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Salas Limpas e tecnologia de produção de formas farmacêuticas estéreis:

Como principal característica de uma forma farmacêutica estéril, obviamente,
podemos ressaltar a necessidade de uma total ausência de microorganismos viáveis e
pirogênio nas mesmas, isto é , sua esterilidade apirogenia. Dentre as diversas técnicas
capazes de conduzir a preparação de um produto estéril, deve sempre ser observado
que, em nenhuma hipótese o método de esterilização seja capaz de alterar a
constituição do produto em questão, nem a estrutura molecular do fármaco veiculado,
assim como, não deve deixar resíduos tóxicos no mesmo. Neste caso, considera-se
como técnicas mais comuns para se obter a esterilidade de um produto farmacêutico, o
uso do calor úmido ou autoclavagem, o uso de radiação gama de Co
60
, a condução
asséptica do processo através da sua fabricação em salas limpas,assim como, o uso
da filtração esterilizante. Uma alternativa para a preparação de pós estéreis, na qual
também se observa a condução asséptica de sua fabricação associada à filtração
esterilizante seria a liofilização.
APOSTILA DE QUALIDADE EM AMBIENTES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 154 de 234
As maiores restrições ao uso da esterilização terminal (autoclaves), se
relacionam principalmente à instabilidade de alguns ativos ao calor; ao mesmo tempo,
deve se ter em mente o baixo poder de penetração da radiação ¸ Co
60
restringindo
severamente o tamanho do frasco que se pode esterilizar por esta técnica, assim como,
a quantidade de produto nele inserido. Desta forma, para produtos que não podem
sofrer esterilização terminal, todo seu manuseio deve se processar em local onde se
possa evitar qualquer tipo de contaminação, em especial durante seu enchimento,
sendo esta etapa tida como etapa crítica do processo. Este ambiente especial é
chamado de sala limpa (clean room do inglês), devendo possuir características
específicas de construção, rigoroso controle do tipo de ar nela insuflado, do
comportamento dos operadores em seu interior e dos utensílios nela contidos, tendo
sido todos estes itens idealizados de forma a se evitar que os mesmos passem a
representar uma potencial fonte de contaminação para o produto aqui exposto.

MAIS SOBRE ESTERILIZAÇÃO: Todo tipo de produto farmacêutico pode sofrer alguma
contaminação. Esta pode se originar das matérias-primas utilizadas ou pelo seu
manuseio durante a fabricação em qualquer uma de suas etapas. Uma das principais
fontes de contaminação poderia advir de uma das matérias-primas mais utilizadas para
este tipo de produto, a água. A esterilidade no sentido da palavra, seria a completa
ausência de microrganismos viáveis. Esta pode ser obtida pela exposição da
preparação a agentes de esterilização variados, sejam estes químicos ou físicos, tais
como o calor úmido ou seco e a radiação ionizante, entre outros. Em verdade, não se
obtém a morte total e imediata dos microrganismos viáveis em um processo de
esterilização. O que se obtém, é a diminuição exponencial deste número com o tempo,
sendo a esterilidade completa somente obtida com um tempo de exposição infinito. Ao
mesmo tempo, os teste de esterilidade são realizados em uma amostra representativa
do lote de um produto farmacêutico, sendo somente possível se garantir esta
esterilidade com o consumo de todo lote. Assim, é de extrema importância que se
observe rigorosamente as normas de BPFc durante todo processo fabril, de forma a se
garantir a esterilidade do produto. A USP afirma que um produto injetável esterilizado
por autoclave deve apresentar 1 MO viável de 1 000 000 inicialmente presentes
APOSTILA DE QUALIDADE EM AMBIENTES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 155 de 234
(redução à 10
-6
). Com produtos termoestáveis, pode se expor o mesmo ao calor e o
tempo necessário para se alcançar a remoção total dos MOS viáveis (over kill). Caso
contrário, se ajusta o tempo de processo de forma a se obter uma carga bacteriana
aceitável. Considera-se como aceitáveis, valores mínimos de redução de 10
-6
sendo
este considerado como o sterility assunrance level SAL. Como tal, este parâmetro é tido
como fundamental na validação do processo de esterilização, não sendo obtido até o
momento um método validado com base no uso de radiação de Co
60
.




Em geral, deve se buscar nos processos de esterilização os seguintes objetivos:
- Adequabilidade de processo;
- Uniformidade de resultados;
- Reprodutibilidae.

Suas principais características seriam:
 Elevada atividade antimicrobiana;
 Controle de seus parâmetros para regular acuradamente o processo;
 Compatibilidade com os materiais esterilizados;
 Ausência de risco para o operador;
 Tempo de processo e custo reduzidos.
Quanto aos métodos de esterilização de forma geral, podemos dividi-los em dois
grandes grupos;
Processos de controle paramétrico: processo no qual os seus parâmetros físicos
durante o ciclo de esterilização podem ser acuradamente medidos, sendo o mesmo
validado, controlado e verificado em sua totalidade.
Dois fatores podem ser considerados como fundamentais para se obter uma
esterilidade adequada; A carga bacteriana inicial e a cinética de inativação dos
microorganismos presentes. Como outros aspectos relevantes podemos citar:
APOSTILA DE QUALIDADE EM AMBIENTES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 156 de 234
 A redução da carga bacteriana é diretamente proporcional ao tempo de exposição
do agente de esterilização;
 O processo de esterilização segue uma cinética de primeira ordem; K = 1/t . ( logNo
– log Nt) ;principal objetivo seria determinar K (No = carga bacteriana inicial e Nt =
final);
 Se utiliza normalmente o D value; tempo necessário para reduzir a população
microbiana a 90% ou 1 ciclo logarítimico, sobrevivência de 1 em 10 como parâmetro
de checagem da eficácia do processo;

Como processos paramétricos, temos a esterilização por vapor saturado, calor seco e
radiação inonizante. Como segundo grupo de processos de esterilização, temos os
processos validados com bio indicadores. Neste caso, se utiliza um indicador biológico
para se garantir a esterilidade a ser obtida no processo. Em geral, este bio indicador é
uma suspensão de bactérias em um suporte inerte ou um meio de cultura estéril
empregado na validação por media fill. Como exemplo deste tipo de processo, temos a
esterilização com agentes químicos e a filtração esterilizante. Em ambos os casos, a
cinética de esterilização verificada é de ordem um. Logo podemos propor que uma
população bacteriana se reduziria segundo a equação abaixo;
K = 1/t . (log No – log N); se desejamos o tempo para reduzir em 90% esta população,
( D value) podemos afirmar que N = No . 0,1 donde;
K = 1/t . ( log No – log No . 0,1); K = 1/t . (1) ; t = 1/K e D = 1/K, por isto se deve calcular
K, calculando a partir deste valor o tempo para se alcançar o SAL de 10
–6
.

RESUMO DAS CONDIÇÕES PARA ESTERILIZAÇÃO DE
UM PRODUTO FARMACÊUTICO
TÉCNICA CONDIÇÕES DE PROCESSO
Calor seco 140-170
o
C e 60-180 min
Calor úmido sob pressão 121-132
o
C 5-45 min e 1,336 Kg/cm
2
de
pressão
APOSTILA DE QUALIDADE EM AMBIENTES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 157 de 234
Óxido de etileno 25-75
o
C , 450-1000 mg/L de gás, 50-80% de
UR e 1-2 h
Radiação
60
Co ou
137
CS 1,5-3,5 Mrad por 15 Seg.
Formol vapor 70-80
o
C, 8-15 mg/L de gás e 2-6 h.





Um ciclo de esterilização deve de uma forma geral, reunir ao menos, os seguintes
objetivos:
4 Adequabilidade de processo;
4 Uniformidade de processo;
4 Reprodutibilidade.

As seguintes características são desejadas:
4 Elevada atividade antibacteriana;
4 Possibilidade de controlar e medir de modo preciso os parâmetros que regulam o
processo;
4 Compatibilidade com os materiais que estão sendo esterilizados;
4 Ausência de riscos para o operador do processo;
4 Custo e tempo reduzidos.
Segundo as normativas do FDA e ANVISA, sempre que possível deve se
optar pelo uso de esterilização terminal por autoclave, devendo este processo ser
validado anualmente. Caso contrário, deve se optar pela utilização da chamada filtração
esterilizante.
Filtração esterilizante: Esta seria o uso de filtração de alta eficiência para
remover de uma preparação qualquer tipo de bactérias (viáveis ou não), pirogênios e
qualquer outro tipo de microorganismo nocivo, buscando se obter como conseqüência
sua esterilização. É indicada como alternativa para fármacos que não possam sofrer
nenhum outro tipo de processo de esterilização terminal, sendo aprovado pelo FDA
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apenas nesta hipótese. É necessário neste tipo de processo que todas as suas etapas
sejam conduzidas em um ambiente livre de fontes de contaminação conhecidos como
salas limpas. Deve ser utilizado um filtro de classificação absoluta de 0,1 micra, o qual é
capaz de remover todos os Mos viáveis ou não, assim como pirogênio, produto de seu
metabolismo sintetizado em condições extremas, especificamente quando da morte de
microrganismo gram negativos. Este filtro pode ser constituído de materiais diversos,
podendo ser na maioria dos casos, reutilizados pós esterilização em autoclave.
Entretanto, deve se validar o número máximo de autoclavações que este filtro é
submetido, para que o mesmo não libere partículas no material filtrado já em sua
embalagem final. O produto da filtração é conduzido em tubulação de teflon ou aço inox
316 eletroolido (sanitário) para reator de armazenagem pressurizado de aço inox 316
sob atmosfera de nitrogênio ou ar estéril, sendo este encaminhado posteriormente para
enchimento. O processo é conduzido em uma sala limpa até que o produto esteja
embalado (embalagem primária). Uma atenção especial deve ser dada para a remoção
de pirogênio .
Para se assegurar a eficiência do processo, um dos testes realizados, seria o
teste de integridade de membranas de filtração esterilizante; Este teste se destina a
garantir o bom funcionamento das membranas utilizadas, avaliando se existe na matriz
filtrante porosa algum capilar ou orifício de diâmetro maior do que aquele rotulado em
sua classificação absoluta, ou se existe algum tipo de vazamento no sistema. Este teste
se baseia na existência de uma elevada tensão interfacial entre o líquido presente nos
capilares do filtro e a parede destes, fazendo com que o líquido fique ali retido. Para
que se possa deslocar este líquido, deve ser aplicada uma força capaz de sobrepor a
tensão interfacial, sendo esta força inversamente proporcional ao tamanho do poro.
Assim, para que se possa determinar a integridade do filtro, deve ser aplicada uma
pressão ao sistema, não devendo esta ser menor do que o valor esperado para o
diâmetro previamente rotulado. Este teste pode ser quantificado pela seguinte relação:
P = K . ( 4¸. cos u / D)
P = pressão do ponto de bolha;
K = Fator de correção de forma (experimental);
D = diâmetro do poro;
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¸ = Tensão superficial do líquido;
u = ângulo de contato líquido/filtro.

O teste deve ser conduzido com a membrana cheia do líquido e com o sistema
totalmente vedado. Se bombeia o líquido até o enchimento do frasco inferior, fechando-
se a válvula de entrada; Inicia-se o insuflamento de nitrogênio estéril abrindo as
válvulas A e B até igualar a pressão. Fecha-se a válvula B. Não pode haver variação no
manômetro 1 ou borbulhamento no frasco de coleta. Apesar de cada sistema ter seu
valor ideal de pressão de trabalho, o valor de 20 psi (pounds/ pol
2
) é tida como ideal
(ver figura abaixo).

N
2
A
B
1
2
3
C
Esquema de funcionamento do teste de bolha
= ventilação

Na rotina de produção, o teste de bolha pode se tornar praticamente
inaplicável, já que em grandes volumes de líquido sendo envasados, a avaliação
apenas no final ou antes de se iniciar o processo ao garante a efetividade do processo
de esterilização. Desta forma, a alternativa mais racional para se avaliar a integridade
do sistema de filtração seria o uso do teste de pressão difusiva. Este teste se baseia no
fato de que, uma vez cheios de líquido, o ar sob pressão passará pelos poros a uma
pressão diferencial menor do que aquela verificada para o ponto de bolha. Quando o
filtro é muito pequeno, a pressão a ser utilizada será extremamente pequena. Porém,
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nos filtros usualmente utilizados em fabricação asséptica, esta pressão é grande o
bastante para ser medida, sendo o teste sensível o bastante para avaliar a integridade
do filtro. Neste teste, se aplica uma pressão igual a 80% do valor equivalente ao ponto
de bolha, onde se o fluxo de ar aumentar levar a uma pressão mais baixa que a
esperada, teremos um poro de valor maior que o rotulado, ou seja, perfurações ou
vazamentos no sistema.
Não só bactérias ou fungos devem ser removidos da preparação neste tipo de
processo. Também deve se obter a remoção total de pirogênios do meio, de forma a se
garantir a segurança do produto. O pirogênio se origina do metabolismo usual do
microorganismo, sendo gerados especialmente quando de sua morte. Possui estrutura
basicamente lipo-polissacaídica, sendo seu representante mais importante a
endotoxina. Sua estrutura é extremamente variada, apresentando ainda elevado peso
molecular cerca de (10
6
g/mol) e uma cadeia lateral polissacarídica, responsável pela
sua antigenicidade. Todavia, alguns autores atribuem sua maior toxicidade a sua cadeia
lipídica. Estas substâncias podem formar vesículas ou micelas em meio aquoso em
especial na presença de cálcio e magnésio, sendo seu tamanho final influenciado pela
presença ou não de tensoativos.
A presença de pirogênio em um preparação injetável pode levar a febre, choque
e morte do paciente. Produz resposta fisiológica em concentrações acima de 0,1
mg/Kg. Para se obter esta concentração, é necessário uma carga bacteriana de 10
6

bactérias / mL . Classicamente, se avalia a presença de pirogênio em uma preparação
injetável pelo teste de injeção do produto em coelhos, onde se monitora posteriormente
o aumento de temperatura destes animais (mínimo de 10). Entretanto, a baixa
reprodutibilidade do teste e os problemas referentes à manutenção de um biotério
dentro de uma indústria farmacêutica, fizeram com que este procedimento entrasse em
desuso. Atualmente se utiliza o teste de pirogênio “in vitro” baseado no uso de um
reativo constituído de um lisado de Aemebócitos de um caranguejo conhecido como
Limulus polipheno, o qual possui a proteína coagulina a qual é capaz de formar um gel
róseo quando em contato com materiais contaminados por pirogênio (teste do coágulo
qualitativo com sensibilidade de 0,12 UE/mL). Este teste, ainda pode ser conduzido
das seguintes formas:
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- Teste do substrato cromogênico;
- Ensaio turbidimétrico;
- Quantificação cromatgráfica;
- Determinação da proteína de Lowry.

No teste do substrato cromogênico, se utiliza um substrato sintético contendo a
seqüência de amino ácidos similar a da coagulina. Este produto em contato com o
pirogênio produz uma reação colorimétrica quantitativa, podendo a concentração de
pirogênio ser determinada espctroscopicamente.
Já no ensaio turbidimétrico, se utiliza o mesmo reativo que no teste do coágulo, se
verificando o aumento da turbidez do meio com o decorrer do tempo. No teste da
proteína de Lowry se mede a quantidade de coágulo formado a 660 nm, comparando-
se a uma reta de calibração com o padrão de positivo lambda 2 da USP. Pode se
propor ainda a utilização da cromatografia líquida de permeação em gel como forma de
quantificar este metabólito.

Considerações gerais:
4 O teste pode ter variações por ser o reagente de origem natural;
4 Ao modificar o lote ou fabricante do kit, é recomendável validar o teste com o
positivo lâmbda 2 da USP e repetir o teste com um produto já analisado pelo kit
anteriormente existente;
4 A presença de cálcio ou magnésio no produto pode levar a falsos positivos;
4 Ácidos nucleicos, polissacarídeos e cianocobalamina, também podem levar a falsos
positivos;
4 Sensibilidade do teste é de 0,12 UE/mL .

Como consenso, temos que na filtração esterilizante, para que esta possa reter
eficientemente pirogênios, deve ser conduzida utilizando-se filtros positivamente
carregados ou de material lipofílico. Em ambos os casos, se obtém um aumento da
afinidade do pirogênio pela superfície do filtro, aumentando a capacidade de retenção,
independente do tamanho da estrutura formada pelo pirogênio em solução (em geral de
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0,1 a 0,3 micra). Como exemplo de filtros para esta finalidade, temos os filtros de Nylon,
teflon ou com aminas quaternárias quimicamente ligadas a estrutura do polímero. No
caso da filtração esterilizante usual, se utilizam filtros de acetato de celulose,
polissulfonas, policarbonato, teflon entre outros. O filtro ideal deve resistir a
autoclavagem e possuir uma boa performance de filtração ( ver tabela abaixo).

Controle em processo:

1- Integridade de ampolas: Teste com solução de azul de metileno em autoclave
com vácuo em dois cilcos de 5,0 minutos;alternativa: uso de corrente elétrica de
alta voltagem “ in line” para detectar furos ou fissuras nas ampolas;
2- Revisar em fundo branco/preto para detectar partículas em suspensão; uso de
laser para detectar partículas em suspensão;
3- Volume- checagem do volume de enchimento;
4- pH e densidade.
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COMPOSIÇÃO DE MEMBRANAS DE FILTRAÇÃO ESTERILIZANTE


Nome-
Material

Extraíveis Fluxo
mL/min/cm2
Bubble
point
Esterelizável/
auto-clavavel
Versapor
(Nylon)
<3,0% 37 - N/EtO
Acropor
(Nylon)
<3,0% 20 - N/EtO
MF Millipore
Acetato/
nitrato de
celulose
<5,0% 15,6 55 N/EtO
Membrafil
Acetato/
nitrato de
celulose
<2,0% 18 50 S
Nuclepore
policarbonato
traços 15 60 S
Unipore
policarbonato
traços 26
700mmHg
- S
H5 Tuffryn
polissulfona
<3,5% 12 36 S
Durapore
polivinilideno
cloreto
traços 15 45 S
Teflon
hidrofóbica
Traços 15 45 S


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Em todos os processos de esterilização acima citados, devemos ressaltar que se
caracteriza como fundamental a validação dos processos a serem executados, seja o
método paramétricos ou não. Em uma primeira abordagem, pode se considerar como
mais simples a validação dos métodos paramétricos, como a radiação ionizante e uso
de calor úmido.
Para a radiação ionizante, deve se tomar por base o norma ISO 11137
“Sterelization of health care products – Requeriments for validation and rotine control –
Radiation sterilization CE-EN-552.Tal procedimento visa validar e esterilização por
radiação de Co
60
, onde não se torna necessário controlar cada lote, desde que as
condições de processo não sejam modificadas. A primeira etapa deve ser a
avaliação da compatibilidade do material de embalagem com a radiação. Esta pode ser
realizada com a exposição do mesmo a níveis mais altos de radiação, avaliando-se
posteriormente a alteração no mesmo. Neste caso deve se realizar inclusive um estudo
de compatibilidade acelerado trabalhando-se com 7 dias a 60
o
C, equivalentes a 180
dias.
Posteriormente, se avalia a compatibilidade do ativo com a radiação, podendo tal
estudo se basear em dados de literatura ou por testes de compatibilidade acelerada
como foi citado acima. A seqüência se dará com a análise microbiológica do
produto irradiado, que deverá ser feita com 30 amostras de 03 lotes diferentes. Nesta
se realiza contagem total e esterilidade. De acordo com a contagem obtida, deve se
ajustar a dose de radiação, até o limite especificado no teste de compatibilidade, de
forma a se obter um SAL de 10
-6
. Para tal finalidade, são irradiadas 100 amostras de
03 lotes diferentes na dose de verificação, realizando-se ainda a avaliação da
esterilidade das mesmas. Caso o teste de positivo, se aumenta a dose caso contrário
se aceita a dose como adequada. Se utiliza em geral de 12 a 15 Mrad em esteira
rolante de velocidade fixa. Como exemplo de equipamento temos os irradiadores JS-
7500 e JS 9600. Em geral, este serviço é terceirizado. Até o momento, como já dito
anteriormente, não se tem relatos da oficialização deste método como método validado
de esterilização.


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No caso da qualificação de estufas e autoclaves, o seguinte procedimento deve
ser utilizado:
Autoclaves: Utilização de sensores de temperatura para se verificar a temperatura no
interior da autoclave e sua correlação com os registros externos de pressão e
temperatura.
Equipamentos utilizados:
4 Registrador gráfico microprocessado de temperatura;
4 Termopares tipo T calibrados com termômetros padrão;
4 Bomba hidráulica manual;
4 Manômetro de teste Wika de 0-7 Kgf/cm
2
previamente calibrado.
Procedimento:
4 Distribuir os sensores de temperatura no interior do autoclave geometricamente,
estando a mesma vazia;
4 Colocar um sensor perto da manovacuômetro;
4 Executar 3 corridas em condições normais de esterilização;
4 Correlacionar os valores obtidos com as temperaturas aceitas.
Valores de aceitação: A diferença entre a temperatura máxima e média e a diferença
entre a temperatura mínima durante a avaliação da esterilização não deverá ultrapassar
1
o
C. A temperatura mínima não deverá ser menor que 121
o
C +/- 1.
Avaliação de penetração de calor: Deve se executar o teste conforme descrito acima,
porém inserindo os sensores de temperatura no interior dos frascos que serão utilizados
na fabricação usual do produto ou na impossibilidade, utilizar frascos erlenmayer de
150 mL.
Quando se considera a validação de estufas de esterilização e depirogenização,
o mesmo procedimento acima deve ser seguido. Deve se ressaltar que existem
sensores de temperatura ou termopares que não possuem fios, sendo as informações
armazenadas no mesmo e posteriormente transferidas a um computador. Todos os
equipamentos descritos se encontra ilustrados no anexo. No caso de despirogenização
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de material de vidro, o método mais aceito para este fim seria o uso de calor seco a
250-300º C por 8 horas (em estufa ou esteira), ou ainda, o uso de ultrassom.
Entretanto, a autoclavagem, desde que validada em termos da remoção de pirogênio
aplicando-se para tal o padrão de endotoxina da USP, pode ser uma alternativa viável,
principalmente para tubetes ou carpules utilizados em injetáveis odontológicos. A
preparação da embalagem plástica em ambiente estéril ou técnica de Blow-fill também
é uma alternativa tecnológica viável, apesar de mais cara.

Validação do sistema de filtração esterilizante:
Para a validação de um processo conduzido em uma área limpa, deve ser
considerada a necessidade de se fabricar 06 lotes nas exatas condições de processo,
porém substituindo o produto por um meio de cultura esterilizado, como o agar com
tripticaseina e o tioglicolato. Destes lotes, 03 devem ser conduzidos com operadores ou
sistemas com não conformidades propositais, de forma a correlacionar o número de
partículas dispersas com estas atividades. Nos demais 03 lotes, deve se seguir
rigorosamente à rotina de fabricação do produto, buscando a maior similaridade
possível com a realidade. As seguintes considerações devem ser feitas:
 Usar igual volume de meio em relação ao produto real;
 As tampas dos frascos devem entrar em contato com o meio para avaliar seu
manuseio e esterilidade (virar frasco);
 Determinar limites de alerta/ ação a partir das contagens de partículas;
 Determinar processo ideal de limpeza (figura 8 ou movimentos verticais
descendentes entre outros); validar o detergente e agente de sanitização ideais;
rodízio de sanitizante quinzenal.
 Não se deve observar nenhum crescimento nos frascos utilizados ( em geral 10% da
dimensão do lote real) sendo o limite de alerta uma contaminação em 0,1 % dos
frascos.

Sistemas de filtração de ar de alta performance (hepa):

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Por definição, o ar contido em uma sala limpa é classificado de acordo com o
número de partículas presentes por metro cúbico, sendo estas partículas orgânicas ou
inorgânicas, viáveis ou não. Segundo o Federal Standard 209 E (Padrão americano
federal), se define este nível de partículas através de uma classificação crescente
iniciada com a classe 10 seguindo-se a classe 100, 1000, 10 000 e 100 000,
classificação máxima aceita para um ambiente fabril farmacêutico. O número a que se
refere esta classificação equivale ao número de partículas menores ou iguais a 0,5 µm
presentes por ft
3
de ar. Outros tamanhos de partículas também são regulamentados em
cada classe conforme ilustra a tabela abaixo. Outras classificações, inclusive a citada
na RDC 210/03 ANVISA também regulamentam o número máximo de partículas em
suspensão. Ainda regulamenta este tipo de classificação a ISO 14 644-1. A seguir, é
descrita a constituição do Ar segundo o FR 209 E e sua correspondência na RDC 210
da ANVISA.

Classe N
o
de partículas por ft
3
de ar;
100 (A) e (B) 0,5 µm – 3530 e 0 Mos viáveis
1000 0,5 µm – 35300 e 5 Mos viáveis
10.000 (C ) 0,5 µm – 353000 e 100 Mos
viáveis
100.000 (D) 0,5 µm – 3530000 e 500 Mos
viáveis


A obtenção deste ar com a classificação desejada decorre da utilização de filtros
especiais conhecidos como filtros HEPA. Estes são filtros destinados à remoção de
todas as partículas do ar que possuam tamanho menor ou igual a sua classificação de
poro absoluta. Possuem capacidade de retenção de 99,999% tendo diversos
parâmetros governando seu funcionamento. Entre estes temos:
 Velocidade do fluxo de ar: Esta medida deve ser realizada por meio de
anemômetro, devendo ser o valor ideal de velocidade em torno de 0,5 f
3
/ min,
segundo o Federal Standard 209 D. Porém, o funcionamento normal deste
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filtro em uma sala limpa pode levar a um aumento desta velocidade, conforme
visto na tabela abaixo:

Velocidade ideal de funcionamento de filtros HEPA

Atividade realizada Velocidade do ar em f
3
/min
Valor ideal 0,5
Abertura de porta 0,72
Fluxo laminar 30
Pessoal caminhando 105
HVAC 145
Ar condicionado 250

Isto demonstra que é muito mais vantajoso, deixar o filtro HEPA funcionando a
maior velocidade possível para se obter o ambiente com a classificação desejada.
Acreditava-se que o uso de velocidades de ar maiores que 30 f
3
/min levariam a
turbulência em um fluxo laminar de ar. Porém, não existe nenhuma prova científica para
esta afirmação, reforçando a proposta inicial.
Em teoria, quanto maior for o fluxo de ar sobre o filtro, menor seria sua
capacidade de filtração (partículas livres, aerossóis e bactérias). Porém, a prática
mostra que um maior fluxo de ar não compromete seu funcionamento, em especial
porque as partículas de 0,1 a 0,5 µm, consideradas como críticas no processo possuem
um baixo poder de penetração. Consdera-se como fundamental para o bom
funcionamento deste filtros a avaliação de sua integridade. Este teste era feito
empregando-se um equipamento que gera um aerossol de dioctil ftalato (DOP), o qual
deve ser colocado antes do filtro em teste, ajustando-se a velocidade do fluxo de
aerossol para se ajustar o tamanho de partícula a ser obtida. Este aerossol deve ser
totalmente retido pelo filtro, sendo a passagem de algum tipo de resíduo detectada por
fotômetro contador de partículas, manual ou fixado na saída do filtro. Como este
equipamento é capaz de gerar até 5.0 x 10
6
partículas por cm
3
de ar, podem ser
testados filtros de eficiência igual a 0,001 %.. Porém, este gerador de DOP é muito
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pesado e grande, sendo difícil se colocar o mesmo na saída de um fluxo laminar ou em
alguns pontos específicos de uma sala limpa. Desta forma, se utilizam os fotômetros
digitais manuais para se avaliar o número de partículas que saem do filtro (modelo
ROYCO COUNTER por exemplo) para garantir seu perfeito funcionamento. É
importante que em concomitância com o uso do fotômetro, se empregue algum método
microbiológico que possa correlacionar esta contagem de partículas com o grau de
microorganismos viáveis. Pode se utilizar para este fim placas de agar nos locais
críticos (saída do filtro, mais perto dos equipamentos de processo, mais perto do
produto e onde há maior tráfego de operadores). Outra alternativa seria o amostrador
centrífugo de ar que recolhe constantemente o ar do ambiente inoculando o mesmo em
fitas de agar indicando qualquer possível contaminação. Este é utilizado por dois
períodos de 30 minutos durante a jornada de 08 horas de trabalho.
Uma outra aplicação deste tipo de filtro seria a obtenção de um fluxo laminar de
ar para que se possa garantir a assepsia de um processo de enchimento de produtos
estéreis. Este fluxo laminar de ar seria um “êmbolo “ de ar purificado que faria um efeito
de varredura de todas as partículas viáveis ou não por onde passar. Desta forma, se
efetuaria uma limpeza desta área, garantindo a esterilidade do produto.
Calor, anteparos de geometria irregular e movimentos bruscos no interior da
região de fluxo laminar podem levar a formação de turbulência e prejudicar seu efeito
de limpeza. Em pequenos ambientes como em uma capela de fluxo laminar, torna-se
mais fácil se garantir um fluxo laminar de ar. Em equipamentos de enchimento se
utilizam cortinas de materiais poliméricos para se obter um fluxo da ar laminar naquela
região, devendo o filtro HEPA estar instalado a 1,5 m do equipamento.
Exemplo de fluxo laminar
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Dificilmente se consegue obter um fluxo laminar de ar perfeito. O operador neste
sistema é um ponto crítico, devendo se manter o mais afastado o possível do local. Na
parte inferior (piso) da cabine de fluxo laminar deve haver uma placa perfurada de aço
inox com sucção de ar para se assegurar a qualidade do fluxo. A velocidade de ar
insuflado deve ser igual a do ar removido, sendo a diferença máxima de temperatura
entre o ar que entra e o ar que sai de 5
o
C no máximo, de forma a se evitar
turbulências. Segundo o Federal Standard 209 E (b 55295) e ISO 14644-1 o seguinte
grau de renovação de ar é recomendado para uma indústria farmacêutica:


Número de renovações por
hora
Classificação do ambiente
120-600 100
40-50 10.000
20-30 100.000





De uma forma geral, este valor pode estar 30% acima do valor ideal. Porém, isto
não é considerado como super dimensionamento, e sim, medida de segurança. Quando
existe alguma fonte de calor no local, como em um túnel de esterilização por exemplo,
35 renovações por hora são suficientes para manter a classificação.
Em termos da pressurização de um ambiente classificado, em uma eclusa de 5,0 m
3
(1,42 x 1,42 x 2,50), deve receber 120 trocas por hora para se obter uma pressurização
de 1,3 mm de coluna de água ou 13 pa (pascals), ideal para garantir pressurização
diferencial segundo o FDA. Porém um valor de 8,0 pa pode ser aceitável se o sistema
não for crítico. Já a CEE, fala em termos de BPF, em 29 pa como valor mínimo aceito.
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O consenso indica que é a validação da instalação a capaz de determinar o valor ideal
de pressão diferencial.


Salas limpas: comportamento do pessoal de trabalho:

O comportamento do pessoal dentro de uma sala limpa é ponto de fundamental
importância para o sucesso do processo fabril, garantindo conseqüentemente, a
esterilidade do produto fabricado. Dentre os diversos aspectos a serem considerados, o
uniforme dos operadores poderia ser considerado como um dos pontos de maior
relevância. O mesmo deve atuar como uma barreira, evitando que o operador
contamine o produto ou ambiente com os milhões de partículas, perdigotos ou
microorganismos que o mesmo libera. Estes contaminantes podem se encontrar em
seus cabelos , pele, cosméticos e vestimentas internas. O uniforme além de confortável
para o operador,deve representar uma barreira para 100% da superfície da pele do
operador e seus cabelos, evitando também que se formem bolsas de ar quente no
interior do mesmo, o que poderia acelerar o processo de troca de ar do interior para o
exterior, levando a contaminações. Estes uniformes devem ser confeccionados em
materiais que funcionem como boas barreiras, não liberem partículas ao ambiente e
possuam pontos de troca de ar (interior/ área externa), filtrando o ar que estava em
contato com o operador. A parte mais crítica deste uniforme seria as luvas, visto serem
estas que mais se aproximam do produto. Se recomenda o uso de luvas de latex
resistente, e mais, sempre o uso de dois pares.
O operador deve ser uma pessoa calma, de personalidade fácil, não deve usar
barba, cabelos longos, deve ter hábitos de higiene rigorosos, ser meticulosa, não deve
usar jóias, relógios ou cosméticos na área fabril, e uma vez dentro da mesma, deve
falar o mínimo possível e evitar movimentos bruscos, movimentando-se também o
mínimo possível. Estes movimentos podem levantar partículas presas ao chão ou em
outras superfícies, levando a um aumento de contaminação. É previsto inclusive, um
intervalo de operação de 15 min a cada duas horas para se remover este excesso de
partículas do ambiente (cleansing time).
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Estando o operador doente (inclusive resfriado ou mulheres menstruadas)
este deve ser deslocado para outra função. Se dá preferencia ao emprego de mulheres
neste setor por serem mais calmas e meticulosas.

resumo do perfil do operador de sala limpa:
 Calmo e ameno;
 Não ceder a pressão;
 Não usar barba e cabelos longos;
 Unhas curtas;
 Boas práticas de higiene;
 Não fumante;
 Não usar jóias ou cosméticos
 Não trabalhar doente.

aspectos de construção e processo:
O primeiro aspecto a ser considerado quando da construção de uma sala limpa
seria seu custo extremamente elevado, o que faz com que se pense em idealizar o local
com a menor área possível. Um outro ponto fundamental seria seu sistema de HVAC
(do inglês, ar condicionado, ventilação e exaustão) do qual decorre a qualidade do ar
ambiental. Dentre os cuidados a serem observados neste setor temos:
 Manutenção, limpeza e sanitização periódica dos filtros dutos e pré-filtros;
 Ordenar as salas por classificação de ambiente;
 Validação rigorosa e completa do sistema de produção e transporte de WFI e vapor
puro (cuidado com a formação de rouge);
 Uso obrigatório de interlocks ou air locks e passthrought;
 Pisos e paredes anti-estáticos, de fácil limpeza e não porosos (PVC soldado ou em
placas e resinas fenólicas revestidas de melamina e recheio de lã de rocha ou
poliuretano anti-chama em forma de divisórias);
 Paredes de aço inox para exposição a água ou vapor;
 Em alguns casos, pisos de resina epóxi tipo stom hard;
 Painéis de controle de equipamentos e serviços em aço inox 316;
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 Uso de sistemas de controle e monitoração a distância;
 Usar ciclones ou outro tipo de precipitador para o ar de alimentação;
 Recuperar o ar exaurido filtrando o mesmo em HEPA (85% de economia do sistema
de HVAC) validação rigorosa;
 UR entre 40-45% e temp. 20
o
C (abaixo deste valor gera desconforto e leva ao risco
de explosões);
 Avaliar periodicamente a pressurização das áreas. Maior pressão na área mais
limpa e decresce para área mais suja;
 Em geral a classificação ambiental requerida seria áreas classe 100 (enchimento) e
10000 na preparação de produtos estéreis m sistemas abertos e 100 000 em
sistemas fechados.

Tipos mais comuns de sanitizantes:
Quaternários de amônio: Não corrosivos e ideais para a superfície por evitar deposição
de MOs; não é indicado para locais onde o produto esteja exposto. São potencializados
pelo EDTA e não são ativos contra vírus, fungos , leveduras e esporos.
Biguadinas: Catiônico de baixa toxicidade e não agressivo. É mais efetivo contra fungos
e leveduras sendo comparável aos quaternários de amônio;
Álcool a 70% : Assepsia das mãos somente; baixa eficácia;
Iodo: Mancha superfícies e é muito reativo;
Fenol: Agressivo, tóxico e corrosivo;
Hipoclorito: Corrosivo, porém de amplo espectro de atuação; irritante em determinadas
concentrações; usado principalmente na forma inorgânica (hipoclorito 170 ppm), sendo
ainda disponível na forma orgânica (monocloro amina por exemplo).
Ácido peracético e peróxido de hidrogênio: Oxidante forte a baixas concentrações. Até
hoje não se conhece nenhum mecanismo de resistência de diferentes microroganismos
a estes agentes. O ácido é utilizado entre 0,5 a 2,0 % e o peróxiodo de 1,0 a 10% ,
inclusive na forma de vapor. Somente o ácido peracético deixa resíduo (ácido acético) o
qual é pouco tóxico e facilmente removido.
Glutaraldeido e formaldeído 0,40% : Esterilização de instrumentos em solução;
em franco desuso.
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Eficácia de Alguns desinfetantes:



Microorganism
o
UFC/mL Sanitizante Conc. Final Incubação Contato
Todas as cepas 10
10
Álcool 70% 0 48h 60 min
Todas as cepas 10
6
Formol
0,4%
0 48 h 1 min
Todas as cepas 10
6
Gliutaraldeio
do2,0 %
0 24 h 10 min
Todas as cepas 10
6
Peracético
0,5%
0 48 h 1 min

MONITORAMENTO DE SALAS LIMPAS:

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Para que se possa iniciar a descrição de como deve ser monitorada uma sala
limpa, devemos conhecer alguns conceitos;
Monitoramento: Verificação e alarme de um dada variável em tempo real,
contínuamente e em intervalos de tempo pré definidos.

Controle: Agir através de um sistema computadorizado sobre os elementos finais de
controle como válvulas, relés ou inversores de freqüência com o objetivo de corrigir um
sistema físico qualquer.
Desta forma, quando se pensa em monitoramento e controle de uma sala limpa,
deve se ter em mente os conceitos acima, buscando ajustar os seguintes elementos;

 AR: Sistemas de pressão para indicar o grau de saturação dos filtros;
 Uso de detectores de pressão periféricos e relés para este fim;
 Controladores de partículas automatizados e interligados para contagem em tempo
real – uso de vácuo para se evitar deposição de partículas na tubulação;
 Monitoramento do número de renovações de ar por jornada de trabalho (ideal 120);
 Sensores de temperatura e umidade relativa;
 Validação destes sistemas na OQ e IQ revalidação periódica;
 Validação do sistema computacional de controle central – salas inteligentes;
 Upgrade de softwears;
 Manutenção preventiva rigorosa do sistema.
O principal objetivo seria obter um rigoroso controle em tempo real de toda a
área e do processo de forma a se minimizar a influência humana e garantir uma maior
qualidade ao produto.







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Liofilização:

É um processo que visa remover a água presente em uma solução ou
suspensão fazendo com que esta passe diretamente da fase sólida para a fase de
vapor, diminuindo desta maneira, a quantidade de calor que deve ser cedida ao
sistema, preservando fármacos termossensíveis. Com esta técnica, pode se obter
produtos com baixos teores de umidade (ca. 2,0% ou menos) e de elevada porosidade,
o que os torna de fácil dissolução.
Para que se possa obter a passagem da água de sua fase sólida para a fase de vapor,
o material em questão deve ser processado em condições de pressão e temperatura,
abaixo daquelas observadas no ponto triplo da água (Ge. 4,8 mm Hg e 0,0098
o
C). Ao
se analisar curavas de potencial químico x pressão, podemos observar que a fase a
qual apresenta menor potencial químico, é sempre a fase mais estável. Assim, abaixo
da temperatura de fusão, o líquido apresenta menor potencial químico que o sólido.
Acima desta temperatura, o líquido se congelaria espontaneamente, pois isto levaria a
diminuição da energia de Gibbs, estabilizando o sistema. Com a variação da pressão,
tendo sido esta reduzida, se verifica um deslocamento na temperatura de fusão e uma
redução grande em seu ponto de ebulição. Assim, reduzindo a pressão a um valor
extremamente baixo, o ponto de ebulição do líquido pode ficar abaixo do ponto de fusão
do sólido. Neste caso, o líquido não possui estabilidade em temperatura alguma,
verificando-se a sublimação do sólido. Existe um valor de pressão na qual as três
curvas se interceptam a uma mesma temperatura. Esta pressão define o ponto triplo da
substância, onde as três fases coexistem. Abaixo deste valor, podemos verificar o
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fenômeno anteriormente citado, a sublimação. Quanto maior for o ponto de fusão e
menor a diferença entre os pontos de fusão e ebulição, maior será a pressão abaixo da
qual se observará a sublimação (eq 1);

Eq 1 : Ln p = -10,8 ( T
b
– T
m
/ T
m
) ; T
b =
ponto de ebulição e T
m =
ponto de fusão.

As principais vantagens do processo de liofilização podem ser resumidas como;

 Pequenos danos ao fármaco veiculado; possibilidade de trabalho com substâncias
termolábeis;
 Formação de estrutura porosa de fácil ressolubilização;
 Dosagem mais precisa e acurada;
 Produto pode ser manuseado em condições 100% assépticas.

Apesar destas vantagens, podemos afirmar que as desvantagens deste processo
estão ligadas apenas a aspectos de custo e tempo de processo, sendo estes;

 Elevado custo do equipamento;
 Elevado custo energético ( 3 x maior que o uso de uma estufa);
 Tempo de processo entre 24 a 72 h.

Logo a aplicação deste processo se restringirá;

 Materiais instáveis em solução;
 Materiais termolábeis;
 Produtos estéreis;
 Dosagem precisa;
 Injetáveis extemporâneos;
 Ou seja produtos estéreis de alto valor agrageado;
 Citostáticos, antibióticos , vacinas e produtos de biotecnologia.

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O processo de liofilização será conduzido em três etapas distintas; o congelamento
prévio do material abaixo de sua temperatura eutética (onde este se mostra
totalmente cristalizado; no caso de produtos amorfos se fala em temperatura de
colapso), a sublimação de água para reduzir o valor de umidade residual a 4,0% p/p
(secagem primária) e a secagem secundária, onde se leva o material a valores de
umidade residual até o desejado, isto é , valores menores que 1,0% p/p.
Estas fases podem se sobrepor em alguns momentos e em alguns casos, até
mesmo em todo o ciclo. A presença de solventes orgânicos, em geral o etanol, faz
com que o material não congele na temperatura usual do processo, tornando o
mesmo inviável. Na fase inicial de secagem, os vapores de água passarão pelos
interstícios deixados pelos cristais de gelo que já sublimaram. Desta maneira, o
formato destes cristais é fundamental para o controle do processo; cristais pequenos
e descontínuos, tornam a passagem do vapor mais difícil, aumentando
sobremaneira o tempo total do processo. Logo, estes devem, ser longos e
distribuídos por toda a massa, da parte mais inferior até a superfície, o que pode ser
obtido com o controle da fase inicial de congelamento.
Este congelamento poderia ser obtido pelo uso de vácuo, visto que este deve
estar presente no equipamento para seu uso posterior óbvio. Entretanto, ao se
remover moléculas de maior energia por vácuo, o que levaria a uma abaixamento da
temperatura, podemos Ter a formação de espuma e de pequenos cristais de gelo, o
que é extremamente prejudicial a liofilização industrial (tempo). A formação de
pequenos cristais de gelo também pode ser observada quando se utiliza
refrigerantes consumíveis como o N
2
líquido para um congelamento rápido. Desta
maneira, se recomenda o uso de um líquido refrigerante que circule em torno dos
frascos contendo o material a ser congelado, o qual pode levar ao congelamento
progressivo do material (manter por cerca de 2 h abaixo da temp. eutética), sendo
este mesmo líquido utilizado posteriormente na secagem primária, visto que ao se
aplicar vácuo ao sistema, a temperatura tenderia a abaixar ainda mais, congelando
em demasia o material interrompendo consequentemente a sublimação do mesmo.
Assim, o mesmo fluido que congela o material por convecção, difusão e irradiação,
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deve mante-lo aquecido a cerca de 30-40
o
C para que se observe uma taxa de
remoção de água 1 mL de gelo removido por 1 m
3
de vapor.
Para garantir o bom funcionamento da bomba de vácuo, o coração do sistema, deve
haver uma câmara de congelamento para capturar todo vapor de água formado não
permitindo que estes a alcancem evitando futuros danos. O processo segue então
até se obter o teor final de água desejado, sendo o tempo total, determinado em
estudos piloto o por sensores de água presentes na câmara de secagem ou no
condensador de gelo.

Os liofilizadores modernos podem ser então constituídos pelos seguintes
componentes:

 Câmara de secagem separada de um condensador de gelo para se evitar
contaminação cruzada e permitir a determinação do ponto final do processo;
 Ambos confeccionados em aço inox 316 que resistam a pressão e sanitização por
vapor;
 Sistema de circulação de fluido refrigerante;
 Instrumentação de controle e monitoração de temp. , vácuo e demais variáveis do
processo;
 Sistema de fechamento de frascos pneumático ou hidráulico;
 Sistema automático de carga e descarga.

Para produtos de baixo valor agregado, pode se colocar a câmara de secagem junto ao
condensador de gelo para se minimizar custos.

Detalhes técnicos :

 60 a 90 m
2
da áreas de bandejas para secagem (alguns com cerca de 200 m
2
para
alimentos);
 Parede dupla e bomba elétrica de circulação do fluido refrigerante;
 Utiliza freon 22 para congelamento;
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 Compressor tipo Worthington com capacidade mínima de 300 Kg de condensado;
 Bombas de vácuo (02) Edwards de 600 mc/h;
 Válvula para controle de entrada de vapor de água no condensador de gelo;
 Comando computadorizado a distância (em geral em área não asséptica, diferente
da área de processo, classe 1000);
 Sistemas de CIP e SIP;
 Drenos para água condensada na sanitização por vapor.



Esquema resumido de um liofilizador industrial



















Boas normas de fabricação relacionadas ao processo de liofilização:
Camara de pré-congelamento
Camara de liofilização
óleo quente
óleo frio
Válvula de
controle de vácuo
condesador de
gelo
bomba de vácuo
bomba de vácuo
respiro 0,22 micra
unidade de aquecimento
resfriamento e circulação
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Cada equipamento destinado a liofilização, deve ser construído e desenhado de
forma a facilitar a sua operação, limpeza, manutenção e demais operações correlatas,
visando ao mesmo tempo, atender às Boas Normas de Fabricação Vigentes. Desta
maneira, este equipamento deve observar;

- Que em sua construção todas as superfícies que entrem em contato com o produto
não sejam reativas, adsorventes e favoreça o crescimento microbiano, garantindo a
integridade de produto;
- Ser construído de forma que nenhuma das substâncias ou unidades funcionais como
óleo, vapor ou similares entrem em contato com o produto;
- Construído de forma a facilitar carga, descarga, controle, limpeza manutenção e
qualquer outro tipo de atividade similar;
- Ser seguro ao ambiente e ao operador;
- Ser idealizado de forma a reduzir ao máximo seu consumo de energia.

No que se relaciona a integridade do produto fabricado, podem ser ressaltados
os seguintes aspectos em relação aos liofilizadores industriais:
- Sistema de carga e descarga veloz e que não gere particulados por atrito (uso da
carregadores de bandejas com rodas de teflon);
- Sistema de alarme e monitoração eficiente e informativo;
- Sistema inteligente de controle e monitoramento de temperatura (auto ajuste);
- Duplicação de todos os componentes fundamentais do sistema; condensador de
gelo, bombas de vácuo, teclados e sistemas de controle, sistemas de controle
manuais e em alguns casos a câmara de secagem;
- Uso de portas opostas para a carga em área classe 1000 e descarga em área classe
10 000 ou 100 000.

Em relação a segurança do operador;
- Sistema de carga que previna a liberação de substâncias tóxicas (carregador de
bandejas);
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- Controle do processo computadorizado e a distância;
- Interlocks de segurança;
- Todos os equipamentos auxiliares (não fazem parte do liofilizador) devem funcionar a
baixa tensão 24 V;
- Sistema de interrupção de potência individual para cada unidade do sistema;
- Portas com amplo grau de abertura (125
o
) para se facilitar o acesso.
Consumo de energia:

- Aquecimento com controle preciso de temperatura;
- Condensador de gelo com temperatura programável; evita o desligamento total, que
aumenta o gasto de energia para se alcançar novamente temperaturas de - 75
o
C;
- Usar dois condensadores (alternados e sem desligamento total);
- Isolamento térmico e de vácuo eficiente;
- Usar pequenos volumes por vial para se obter maior economia no processo (1/3 do
volume).

Características gerais:

- Superfície de secagem com cerca de 63 m
2
em 3 módulos;
- 30 bandejas de carga;
- Distância entre as bandejas regulável 11 a 13 cm;
- Temperatura mínima das bandejas -55
o
C;
- Condensador a - 75
o
C , secundário a - 85
o
C;
- Esterilização por vapor a 126
o
C Uso de hipoclorito a 170 ppm;
- Potência instalada de 750 KW.

Cada uma destas unidades podem ser consideradas como liofilizadores,
esterilizadores, um túnel de separação e um sistema integrado de carga e descarga.

Detalhes construtivos:
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- Câmara de secagem, bandejas partes internas da câmara e do condensador em aço
inox 316 eletropolido;
- Espessura média de 320 mesh para a câmara e 240 mesh para o condensador;
- Drenagem total de água de seu interior; permite CIP (clean in place) e SIP
(sterilization in place);
- Soldaduras orbitais em toda a parte interna;
- Pistolas e aplicadores de vapor e água internos para CIP/SIP;
- 40 sensores internos de temperatura.










Esquema de um sistema de carga e descarga:


Fechamento hidráulico
Suportes internos
Bandej as

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Fotômetro para contagem de partículas



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Cartuchos para filtração esterilizante







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Exemplo de Máquina de Envase de ilíquidos injetáveis



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Visão Geral de uma Sala Limpa



Envase de pós injetáveis na FURP





Visão geral de salas limpas e uniformes utilizados neste setor.
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Tratamento de Água - princípios de filtração:

Filtração, por definição, é o processo pelo qual se separam as partículas em
suspensão de um fluido (gás ou liquido), pela passagem do fluido através de um
material permeável. O processo de filtração tem, hoje em dia, uma importância
fundamental na indústria moderna, sendo que é difícil imaginar uma indústria que não
tenha algum tipo de dependência em relação aos processos de filtração.
O processo de filtração tem suas raízes na antigüidade: documentos chineses
descrevem formas primitivas de filtrar; os escritos hebreus mencionam também
processos de filtração. Os egípcios desenvolveram técnicas de filtração para tinturas e
cerveja. Durante a Idade Média, os processos de filtração por gravidade foram de
aplicação corrente. As primeiras patentes sobre equipamentos de filtração datam do
final do século XVIII, na Europa, reinvindicando a utilização de materiais porosos, filtros
de leito de areia com camadas de diferente granulometria e, inclusive, com processo de
regeneração por fluxo reverso.
Após a metade do século XIX, têm sido registradas numerosas patentes para filtros
contínuos, como os de tambor, assim como diferentes mecanismos de limpeza dos
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meios filtrantes. Por volta de 1950 apareceram os primeiros filtros para gases com
limpeza do meio filtrante pelo efeitos de "jet-pulse". Os primeiros filtros empregados
para injetáveis e vacinas foram idealizados por Chamberlain (1884), misturas de
asbestos e celulose foram inventadas por Schrnitthenner (1915) e a primeira membrana
porosa de celulose por Zsigmondy entre 1914 e 1918, sendo que a fábrica Sartorius a
comercializa desde 1929 (Sartorius -Werke Gottingen). Hoje em dia, os campos de
utilização de filtros são tão diversos que é comum o seu emprego para filtrar tanto
líquidos criogênicos como em altas temperaturas, na separação de partículas em
processos industriais, como na separação de componentes de alto peso molecular de
outros de peso molecular menor, resistindo à ação de poderosos solventes ou fluidos
altamente corrosivos. Devido ao continuo aumento das exigências, as técnicas de
filtração tiveram um extenso desenvolvimento, forçando uma especialização, em função
das inúmeras aplicações.
Cada filtro em especial, de uma finalidade concepção, incorporando
uma tecnologia especifica, responderá de forma diferente à mudanças nos
parâmetros operacionais. Alguns filtros podem ser mais sensíveis que outros a
pulsações de pressão e perder a eficiência pela descarga do contaminante retida
na sua estrutura, podendo fazê-lo, inclusive a uma determinada freqüência de
pulsações de pressão. Nenhum sistema de teste de filtros, atualmente em uso,
tem a possibilidade de gerar impulsos de pressão oscilantes de amplitude e
freqüência controláveis.
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CLASSIFICAÇÃO
DA FILTRAÇÃO
VELOCIDADE DE
CRESCIMENTO
DO BOLO
CONCENTRAÇÃO
DE SÓLIDOS EM
PESO
TIPO DE
FILTRAÇÃO
1- Filtração rápida
2- Filtração média
3- Filtração lenta
4- Clarificação
com leito
5- Clarificação
Rápido: cm/seg.
Médio: cm/min
Lento: cm /h
Bolo desprezível

Bolo desprezível
40%
2-10%
0.1-2,0%
0,01-0,5%

0.01-0.1%
Tambores e esteira
Bandejas e
tambores
Filtros prensa
Leitos granulares

Cartuchos

Outro parâmetro é o tamanho da partícula a ser separada do fluído. Foi comprovada,
através de testes, urna interação das características das partículas e material do
particulado, o fluido e o material do meio filtrante, por exemplo, um filtro quando
submetido ao mesmo diâmetro de partículas de óxido de ferro ou silício, comportou-se
de forma diferente para ambos os materiais com diferentes características de retenção.

Processos de filtracão

Os sólidos em suspensão são separados dos fluidos por três mecanismos principais:
impactação inercial, interceptação por difusão e interceptação direta. Mesmo que todos
estes mecanismos de filtração estejam operacionalmente presentes, a sua importância
relativa e a importância de cada um muda. Tanto a impactação inercial como a
interceptação por difusão são muito menos efetivos com líquidos do que com gases.
Visto que a densidade das partículas é muito mais próxima do liquido do que a do gás,
o" desvio de uma partícula em suspensão de uma linha de fluxo liquido é muito menor
e, em conseqüência, a impactação da partícula com a estrutura do meio filtrante é mais
provável. No entanto, a impactação, em muitos sistemas, não é seguida pela adesão
das partículas na superfície do meio filtrante. A interceptação por difusão em líquidos é
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muito limitada devido a que o movimento Browniano, praticamente, não se produz em
suspensões liquidas de forma tão pronunciada quanto nas suspensões gasosas.

Impactação Inercial

As partículas numa corrente fluida têm massa e velocidade, vez que têm um momento
associado com o movimento do fluído. Urna Assim como o liquido e as partículas em.
suspensão passam pelo meio filtrante, o fluxo do liquido fará o caminho de menor
resistência e fluir. em torno das fibras. As partículas, devido ao seu momento maior,
tenderão a mover-se em linha reta e, como resultado, as partículas localizadas no, ou
perto, do centro da linha de fluxo se chocarão ou impactarão nas fibras do meio
filtrante, sendo removidas do fluxo. A Figura 1 ilustra este processo. As linhas de fluxo,
mostradas como linhas continuas, fluem em volta das fibras, enquanto as partículas
continuam o seu caminho, mostrado com linhas tracejadas, e batem contra as fibras.
Geralmente, as partículas maiores desviam-se mais facilmente das linhas de fluxo do
que as menores. Na prática, no entanto, devido à diferença de densidade entre
partículas e o fluído ser pequena, o desvio da linha de fluxo líquido é muito menor, e a
impactação inercial em filtração de líquidos tem um papel relativamente pequeno.

Interceptação por Difusão
Para partículas extremamente pequenas (e aquelas de pequena massa), a separação
pode ser resultado da interceptação por difusão. Neste processo, as partículas estão
em estado de colisão continua com as moléculas do fluído. Estas colisões freqüentes
fazem com que as partículas em suspensão se movimentem de forma aleatória em
torno das linhas de fluxo do fluido. Este movimento, que pode ser observado
microscopicamente, é chamado de movimento Brownianow. O movimento Browniano
faz com que estas partículas pequenas sejam desviadas das linhas de fluxo de fluído,
aumentando aparentemente o seu diâmetro e aumentando, conseqüentemente a sua
probabilidade de bater com a superfície do filtro e serem removidas. Assim, como na
impactação inercial, a interceptacão por difusão.
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tem um papel mínimo na filtração de líquidos. Isto deve-se ao fato de que a
característica natural inerente do fluxo do liquido tende a reduzir o movimento lateral ou
os desvios das partículas além das linhas de fluxo do fluido.
Interceptação Direta
Enquanto os mecanismos de impactação inércia e intercepta cão por difusão não são
tão efetivos em filtros para serviço com líquidos como em filtros para gases, a
interceptacão direta é igualmente efetiva para ambos os fluídos e é, portanto, o
mecanismo desejado para separar partículas de líquidos. Num meio filtrante, é
observada a presença, não de uma fibra, mas de um conjunto com grande número
destas fibras. Estas fibras definem as aberturas pelas quais passa o fluido. Se
partículas em suspensão no fluido são maiores que os poros ou aberturas no meio
filtrante, elas serão removidas como resultado da intercepta cão direta nos furos. A
interceptação direta é facilmente visualizada num filtro de tela ou malha de arame, com
poros uniformes e sem profundidade ou espessura, uma vez que a partícula passa
pelas aberturas ela continua na corrente do fluido. Mesmo assim, o filtro coletará uma
significativa porção de partículas de diâmetro menor que o diâmetro dos poros do meio
filtrante.
Na prática, a maioria das partículas em suspensão, mesmo as muito pequenas, quando
olhadas de diversas direções, são de forma irregular e podem afazer pontes nas
aberturas.
O efeito ponte pode também ocorrer se duas ou mais partículas atingem o furo
simultaneamente. Uma vez que a partícula é detida num poro, este poro é, pelo menos
parcialmente, ocluso e consequentemente capaz de separar as partículas ainda
menores da corrente do fluido, menores que os Poros do Meio.
Interações especificas da superfície podem causar a aderência de partículas pequenas
na superfície interna dos poros do meio filtrante. Por exemplo, uma partícula
consideravelmente menor que o poro, tem a possibilidade de aderir-se ao poro, visto
que as
duas superfícies estão opostamente carregadas. Podem existir outros tipos de
interação, tais como ligação de hidrogênio e forças de Van der Waals.

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Auxiliares Filtrantes para Líquidos
É possível aumentar a efetividade de remoção de partículas de um líquido por um filtro,
com diversos métodos que serão apresentados resumidamente, a seguir.

Deposição eletrostática
A maioria das partículas tem carga negativa. Os meios filtrantes têm, normalmente,
cargas que podem afetar tanto a eficiência de remoção das partículas, como a
eficiência de retenção das partículas no filtro. É possível aumentar os mecanismos de
captura de partículas de um filtro pela indução da carga desejada (usualmente positiva)
nas fibras. A entre partículas e fibras em condições de Zeta potencial diferente. A
partícula tem uma carga superficial negativa como resultado da dupla camada de íons,
formada na sua superfície. O meio filtrante tem um Zeta potencial positivo induzido que
promove a remoção das partículas. A intensidade da carga, tanto da partícula, como
das fibras, é importante. Em geral, assim como a intensidade da carga aumenta e o
tamanho das partículas diminui a eficiência de captura aumenta. O beneficio óbvio de
um filtro de superfície carregada é a habilidade de remoção de partículas muito finas
por um meio filtrante que tem poros relativamente grandes, baixa perda de pressão e
uma grande capacidade de retenção de contaminantes. Este procedimento não deve
ser confundido com a filtração de pré- cobertura, onde o auxiliar filtrante é depositado
sobre o filtro e a suspensão é forçada a fluir através dele. Assim como no caso da
floculação, o objetivo do auxiliar filtrante é atingir uma permeabilidade desejada no bolo.
Um dos tipos mais comuns de auxiliar de filtração, é visto nas terras diatomáceas, que
consiste em depósitos sedimentos fossilizados. Os esqueletos de diatomáceas têm uma
ampla variedade de formas e é esta propriedade que permite que ela produza bolos
filtrantes de alta permeabilidade. Outros auxiliares filtração são a perlita (rocha
vulcânica fundida resfriada em água), carvão e celulose. A filtração com auxiliar filtrante
não é comum na clarificação de sólidos mas , quando empregada, pode ser
encontrando associada à filtração por cartuchos. Os filtros de cartucho são
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empregados como filtros armadilha" a jusante dos filtros de pré-camada para capturar
qualquer auxiliar filtrante que possa vazar através do meio filtrante.

Filtração por cartuchos
No Sistema de filtração existem parâmetros que influenciam o processo de seleção do
equipamento de separação para a remoção de sólidos de fluídos por meio de filtração,
seja o fluído líquido ou gás. A concentração de sólidos é outro parâmetro a se
considerar neste processo, sendo a concentração máxima em um processo de
clarificação igual a 0,5% em peso. Deve ainda ser considerado na escolha do tipo de
cartucho a ser utilizado, o material que o constitui, a adequabilidade a finalidade do
sistema sua classificação ( se absoluta ou nominal) e a área útil de filtração.

Cartuchos Coalescentes
Os cartuchos coalescentes são elementos filtrantes projetados para a remoção de
aerossóis líquidos de fluxos de ar ou gases comprimidos. O funcionamento do
elemento coalescente baseado na capacidade de interceptar as gotículas de aerossóis
líquidos, fazendo com que elas se aglomerem ou coalescam, formando gotículas
maiores, de tal tamanho que possam ser separadas da corrente do gás por gravidade.
As características desejáveis para um elemento coalescente ótimo são:
- Alta eficiência de separação para aerossóis de 0.1 até 0.6J1m, numa ampla faixa de
concentração variável do aerossol no fluido afluente. A concentração de aerossóis na
saída não deverá exceder 0.05 partes por milhão em peso, para proteção dos
componentes a jusantes (instrumentos, motores, compressores, leitos absorventes,
etc.). Baixa perda de pressão após saturação com aerossol liquido. A resistência ao
fluxo do sistema deverá ser mínima para manter baixas as perdas de pressão do
sistema e reduzir o consumo de energia.
Grande capacidade de acumulação de contaminantes para permitir a acumulação de
contaminantes sólidos mantendo baixas perdas de pressão. Os contaminantes sólidos
são provenientes do gás aspirado, corrosão, oxidação e desgaste do compressor. O
fluxo do gás nos elementos coalescentes é inverso ao fluxo dos cartuchos filtrantes
convencionais, isto é, o gás entra pelo núcleo central do elemento e sai pela parte
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externa, desta forma a velocidade de saída do gás é menor, não permitindo o arraste
de gotículas. Devido ao fluxo inverso, o meio coalescente deverá ser rigidamente
suportado para resistir aos elevados diferenciais de pressão, normalmente em volta de
3kg/cm2 (30 psid) .
O meio filtrante coalescente tem normalmente poros menores no lado de entrada do
fluxo do gás, aumentando para o lado de saída, para permitir a passagem de gotículas
cada vez maiores, resultado da aglomeração. Após um suporte metálico de chapa
perfurada, pode haver ainda uma camada de espuma plástica que desempenha o papel
de filtro secundário e permite a drenagem do "liquido, não permitindo a sua reentrada
na corrente de gás.



FILTRAÇÃO POR MEMBRANA

As membranas são definidas como uma lâmina fina de material permeável, flexível e
possível de ser p1isada. Este material é relativamente novo se comparado com
asbestos ou cerâmica porosa, empregados antigamente para esterilização de líquidos
Estas membranas foram desenvolvidas a partir de diferentes materiais poliméricos
como certos ésteres de celulose com este principal objetivo. O procedimento de
fabricação altamente sofisticado, resulta na obtenção de uma folha de material de
espessura em torno de 120micra, com uma estrutura porosa bem definida, e um volume
poroso de 80% aproximadamente. Uma análise microscópica deste material mostra
uma tortuosidade elevada para seus poros, longe de uma estrutura perfeitamente
disposta na superfície do mesmo. Apesar da irregularidade do meio, este funciona
como filtro absoluto para os diâmetros de partículas que foi regulamentado, mantendo
sua integridade mesmo sob pressão.
Após a Segunda Guerra, tiveram lugar uma série de desenvolvimentos para fabricar
membranas de outros materiais poliméricos, inclusive porque as membranas de éster
de celulose, que são quebradiças, impediam o plissado para formação de cartuchos. Ao
mesmo tempo, e em paralelo,
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foram desenvolvidas membranas fibrosas". Todos os esforços de desenvolvimento
foram sempre dirigidos para obter membranas com o mesmo objetivo final: filtros com
qualificação de retenção absoluta de 100% para determinado tamanho partícula. Para
filtração de fluídos, isto significa principalmente, 0.2 micra. Podemos classificar as
membranas em dois tipos: a- membranas plásticas e membranas fibrosas.
a- Fabricadas por processos sofisticados, envolvem a remoção de uma solução dê
polímero de uma certa quantidade de material volátil, transportando este filme por uma
câmara com ambiente controlado. Os materiais podem ser: acetatos de celulose,
acetatos múltiplos de celulose, nitratos de celulose, ésteres de celulose, misturas de
polímeros de celulose, Nylon 6, Nylon 66, PVC, PVDF, Teflon, etc. Os materiais mais
quebradiços são empregados, ainda hoje, em forma de discos e materiais flexíveis são
plissados e formados como cartuchos filtrantes.
O diâmetro dos poros pode ser controla, e são fabricados, desde 100 micra até para
aplicações de ultrafiltração e osmose reversa, com poros de 0,000l micra.
b- membranas fibrosas: A fabricação deste tipo de membrana envolve a dispersão
controlada, estruturação e ligação entre microfilamentos sintéticos inorgânicos,
geralmente um material cristalino. Estes microfilamentos possuem diâmetro
extremamente uniformes. As microfibras são interligadas por meio de resinas
sintéticas. As membranas de micro fibras são de maior espessura que as membranas
plásticas, mas isto não significa que possam ser classificadas como filtros de
profundidade, já que os mecanismos de retenção de partículas são os mesmos que os
de membrana plástica. Com este procedimento é possível obter filtros de membrana
que possuam qualificação absoluta para as partículas desejadas e microorganismos
com suficiente rigidez para evitar a descarga das partículas retidas, assim como a
migração do próprio meio filtrante, sendo estas as características requeridas para filtros
com grau de retenção absoluto. A membrana é plissada e formada como cartucho
filtrante, com características Únicas como insensibilidade à temperatura, capacidade de
esterilizacão por fluxo direto de vapor, ampla compatibilidade química, podendo ser re-
esterilizada, e de baixo Custo.
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Classificação de filtros:

Meios Filtrantes de Matriz Porosa não Rígida: Os meios filtrantes com poros que não
são fixos, dependem para sua função dos mecanismos de filtração de impactação
inercial e/ou interceptação por difusão para retirar as partículas dentro de seus
interstícios e espaços da sua estrutura interna. Exemplos deste tipo de materiais são os
feltros, tecidos, placas filtrantes e mantas de fibra de vidro. Estes filtros são construídos
com meios filtrantes com matriz não rígida, e de espessura suficiente para reter
partículas de determinado tamanho, com base num processo estatístico finito. Pode-se
deduzir que as partículas retidas podem ser soltas, se a estrutura do meio filtrante é tal
que as dimensões do poro aumentem assim como aumenta a pressão diferencial.
Também qualquer tipo de feltro pode reter partículas menores que a dimensão de seus
poros, porém sob as condições de fluxo de impulso ou variável, estas partículas mais
finas tem maior probabilidade de serem soltas por um filtro em que os seus poros
aumentem de tamanho. Isto é sempre um problema com meios filtrantes de porosidade
não rígida. Este tipo de meio tem sempre muitos caminhos tortuosos para o fluído e,
naturalmente, as passagens mais estreitas são as que entopem antes com partículas e,
como resultado, o fluído é obrigado a tomar o caminho das passagens mais abertas.
Visto que a estrutura do meio não é integral, o aumento de pressão nas passagens
maiores pode originar a separação do meio e, como conseqüência, tornar estas
passagens maiores ainda, criando canais de fluxo. O resultado óbvio é que o efeito de
canalização afeta adversamente o desempenho do filtro. Os meios porosos não rígidos
não dependem somente da captura das partículas, mas também do mecanismo de
adsorção para reter as partículas capturadas. Estas forças são moleculares e de
superfície, e a partícula permanecerá retida até que a força de arraste do fluído seja
menor que a força de retenção. Porém, depois que o filtro seja submetido ao fluxo por
algum tempo, e tenha coletado certa quantidade de material particulado, um brusco
aumento de velocidade do fluído ou de pressão, poderá vencer as forças de retenção e
originar a soltura de algumas partículas. Isto é chamado de descarga e ocorre
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freqüentemente quando o filtro está em operação por algum tempo. Este efeito pode
dar a falsa impressão de que o filtro tem urna longa vida de serviço. Além disso, a
maioria dos meios filtrantes de matriz não rígida, estão sujeitos à migração do meio. Isto
significa que partes componentes do meio filtrante são separadas e arrastadas pelo
fluxo do fluído, contaminando o fluído que passou pelo filtro. A migração do meio
filtrante é, às vezes, incorretamente considerada como a liberação da contaminação
adquirida pelo meio durante a sua fabricação.

Meios Filtrantes de Matriz Porosa Rígida: Os meios filtrantes de poros rígidos ou
fixos, podem ser de uma camada simples de meio filtrante, ou compostos de múltiplas
camadas. Estes meios dependem, fundamentalmente, do mecanismo de interceptação
direta para a retenção de partículas, e são fabricados de forma que a sua estrutura não
se deforme pela passagem tortuosa do fluido. Estes filtros podem reter partículas por
adsorção como resultado da impactação inercial e da interceptação por difusão.
Também podem ter poros maiores que a qualificação do seu grau de retenção. O
tamanho do poro é controlado na sua fabricação, de forma que possa ser garantida a
retenção quantitativa de partículas de tamanho determinado. Por outro lado, fazendo o
meio filtrante com suficiente espessura, pode-se conseguir que a soltura das partículas
retidas, que são menores que o grau de retenção especificado, ou seja minimizada,
inclusive em condições de fluxo de impulso. Os chamados filtros de superfície ou
peneira podem ser qualificação neste grupo, sempre que tenham estrutura rígida, no
entanto, os filtros de malha podem ter estruturas tanto fixas como não fixas, e serão
melhor classificados num dos dois grupos.

Conclusão sobre Tipos de Meio Filtrante: Depois de ter analisado a informação
anterior, podemos chegar à conclusão de que classificar os filtros como de
profundidade ou de superfície não tem nenhum significado. Quase todos os filtros,
aparentemente, são de profundidade quando analisados sob o microscópio, incluindo
as membranas de filtração estéril.

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Uma classificação mais significativa dos filtros é a seguinte:
a) Filtros com estrutura porosa não rígida, poros não fixos, nos quais os poros
aumentam de dimensão com aumento de pressão (bobinados, os feltros de baixa
densidade, os prensados).
b) Filtros de estrutura porosa rígida com poros fixos que não aumentam de tamanho
com a pressão (a maioria dos filtros de membrana).
Os filtros de estrutura porosa rígida são superiores em muitos sentidos. Eles combinam
uma alta capacidade de retenção por unidade de área, tanto para partículas maiores
quanto para as menores que o tamanho determinado, com uma mínima soltura das
partículas menores retidas sob condições de fluxo de impulso. Estes filtros podem ser
qualificados como absolutos para o tamanho de partículas determinado. Os filtros de
estrutura porosa não rígida não podem ter qualificação absoluta para tamanhos de
partículas determinado, estão sujeitos à migração do meio filtrante e certas descargas
de partículas sob condições de fluxo de impulso. Uma comparação da capacidade de
retenção de contaminantes, entre filtros de estrutura porosa rígida e filtros de estrutura
porosa não rígida, não tem muito significado, devido a que, normalmente, a qualificação
de retenção nominal dos filtros de estrutura porosa não rígida não têm relação com o
seu desempenho em serviço. Com o fato de não ter significado se o filtro é de
superfície ou de profundidade, surge então a questão de como julgar um filtro. Somente
duas perguntas têm importância para o usuário de filtros:
1- O filtro em questão está sujeito à descarga do particulado retido, canalizado ou
migração do meio? Se assim for, então para a maioria das aplicações é imprudente
o uso deste filtro. 2- O fabricante garante que o filtro removerá, confiavelmente e
com segurança, todas as partículas para as quais foi selecionado, do fluído em
questão?

Classificação de filtros pela sua retenção: vários sistemas de classificação foram
desenvolvidos para descrever a aptidão de retenção dos elementos filtrantes.
Desafortunadamente, até o momento não existe um sistema único aceito em geral, e
isto tem como conseqüência a confusão do usuário de filtros. Os diversos sistemas em
uso são:
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Classificação nominal: Muitos fabricantes de filtros baseiam-se na classificação
nominal de seus filtros feitos assim pela NFPA (National Fluid Power Association): "Um
valor arbitrário, em micrômetros, fixado pelo fabricante do filtro, com base na remoção
de uma determinada percentagem de todas as partículas de tamanho determinado ou
maiores, raramente é bem definido e não é possível de reproduzir." Na prática, o
contaminante" é introduzido antes do elemento filtrante e o fluido efluente do filtro é
analisado miroscopicamente. Um determinado valor "nominal" de retenção de um filtro,
significa que 98% em peso do contaminante mencionado anteriormente foi removido, e
que 2% em peso do contaminante passou pelo filtro.

Nota-se que este teste é gravimétrico e não de contagem de partículas. Uma contagem
de partículas antes e após o filtro tem maior significado, para avaliar o desempenho do
filtro. Os vários testes utilizados para classificar nominalmente" filtros de porosidade
não fixa, tem dado resultados nebulosos e confusos. Os problemas típicos são:
(a) A remoção de 98% do contaminante em peso é determinada pelo emprego de
um determinado contaminante a uma concentração e fluxo definidos. Se alguma das
condições de teste é alterada, os resultados do teste são alterados significativamente.
Não se tem uma definição, pelo teste, dos 2% de contaminante que passaram pelo
filtro. Não é incomum que um filtro com retenção nominal de l,0 micra deixe passar
partículas de 30 até 80 micra. Os dados dos testes não são possíveis de serem
reproduzidos pelos diferentes laboratórios de testes. Alguns fabricantes não têm como
base, para sua classificação nominal, o valor de 98% de remoção de contaminantes em
peso, porém empregam valores de 95%, 90% e ainda menores. As concentrações
muito altas e contaminantes empregados neste tipo de teste não são típicas para
sistemas de condições normais, e como resultado produzem valores ilusoriamente
elevados de eficiência. Poderia se pensar que filtros com classificação nominal de 1,0
micra deveriam reter todas ou quase todas as partículas de 1,0 micra ou maiores.
Alguns fabricantes continuam a utilizar a classificação nominal por duas razões: a
primeira é que faz parecer que seus filtros são mais finos do que realmente parecem, a
segunda é, que é impossível de se classificar absolutamente filtros com matriz porosa
que não é rígida.
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Classificação absoluta: A NFPA define a classificação absoluta assim: "O diâmetro da
partícula dura, esférica, que pode passar pelo meio filtrante sob condições de teste, é
uma indicação do poro de maior abertura do elemento filtrante. Este tipo de
classificação pode ser feita só com meios filtrantes de estrutura rígida e integral. O teste
original e o termo de classificação foram propostos pelo Dr. D. B. Pall, nos anos 50,
sendo reconhecidos pela Comissão de Filtros A-6 da SAE e adotados com pequenas
modificações. Um ponto que confunde o usuário de filtros com classificação absoluta é
que, quando se mede a contaminação após o filtro, são invariavelmente encontrados
contaminantes maiores que a porosidade de classificação absoluta. A primeira vista,
isto pode trazer dúvidas sobre o conceito de classificação absoluta. Porém, devemos
concordar que é praticamente impossível tomar amostras, transferi-las e fazer o teste
sem adicionar uma certa quantidade
de contaminante. Mesmo um filtro novo é contaminado quando retirado da sua
embalagem. Tudo isto é chamado de contaminante básico ou inicial", e antes de se
realizar um teste, um laboratório experiente determinará o valor desta contaminação
inicial. Os testes podem ser
invalidados se a contaminação básica ou inicial estiver acima do valor pré-determinado.
Existem diversos tipos de testes, devidamente reconhecidos, para estabelecer a
classificação absoluta de filtros. O tipo de teste empregado depende do fabricante, do
tipo de meio filtrante a ser testado e, algumas vezes, da indústria usuária. Em todos os
casos, o filtro é desafiado pelo bombeamento, através dele, de uma suspensão de um
contaminante reconhecido (por exemplo: esferas de vidro ou suspensão de bactérias) ,
e tanto o afluente como o efluente são examinados para determinar a presença do
contaminante de teste. Este tipo de teste é destrutivo, o filtro testado não poderá ser
usado depois em serviço. Consequentemente, foram estabelecidos testes de
integridade para filtros que não são destrutivos mas correlatos com o teste destrutivo de
classificação. Em outras palavras, se o filtro tem seu teste de integridade aprovado pelo
teste não destrutivo, isto significará que ele poderá ser aprovado no teste destrutivo.
Porém, após a aprovação pelo teste de integridade, o elemento filtrante poderá ser
posto em serviço e ele fornecerá ao usuário os resultados pretendidos pelo fabricante
do filtro.
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Testes de esferas de vidro: Uma suspensão de esferas de vidro (todas calibradas
dentro de faixas de dimensão pré determinada) é passada pelo filtro e são coletadas
amostras do fluído após o filtro numa membrana analítica. As esferas de vidro são
empregadas pelo fato de serem claramente distinguíveis da contaminação básica
gerada durante o próprio teste. As esferas que passaram pela filtro são examinadas ao
microscópio para determinar a esfera de vidro de maior diâmetro que passou pelo filtro.
Este diâmetro estabelece a classificação absoluta do filtro.
Sistema de índice beta: Enquanto a classificação absoluta é claramente muito mais
útil que a classificação nominal, um método de teste foi recentemente desenvolvido
que expressa a classificação do filtro por designação de valor d.e índice Beta (|) . Os
índices Beta são determinados empregando um teste desenvolvido pela Oklahoma
State University chamado OSU F-2 Filter Performance Test, ou simplesmente, Teste
F-2-. O teste foi originalmente desenvolvido para ser empregado com filtros de sistemas
hidráulicos e de lubrificação, este método foi adaptado pela PALL CORPORATION para
fazer testes rápidos, semi automaticamente com filtros que são utilizados com sistemas
de líquidos aquosos, óleos e outros fluidos. O sistema de teste original é utilizado para
classificar filtros
que operam em sistemas de re-circulação do fluido, a PALL CORPORATION adaptou
também o método de teste para filtros que operam em sistemas de passagem simples.
O sistema de índice Beta é de conceito simples e pode ser empregado para medir e
predizer o desempenho de uma ampla variedade de cartuchos filtrantes, operando nas
condições de teste especificadas. Se a contagem total de partículas é medida para
diferentes diâmetros de partículas, tanto no fluido que chega ao filtro, como no que sai
dele, poderá ser traçado um perfil da eficiência de remoção de cada filtro.

Sistema de teste para filtros microbiológicos: O teste de filtros esterilizantes
microbiológicos com desafio de microorganismos é um teste destrutivo, o elemento
filtrante não podendo ser utilizado após o teste. Este teste é realizado para validar o
filtro e fazer a correlação dos parâmetros para testes de integridade não destrutivos a
serem realizados para controle de qualidade do fabricante e pelo usuário. Está bem
estabelecido que a eficiência de retenção de um determinado filtro é maior quando o
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fluído é gás ou ar do que quando o fluído é um líquido. consequentemente, o teste de
desafio com líquido como fluído é o mais severo teste para demonstrar a capacidade de
retenção de um filtro. Conforme a última definição do FDA, um filtro de, grau
esterilizante é um filtro que produz um efluente estéril quando desafiado com
Pseudomonas diminuta (ATCC 19146) com concentração mínima de 10
7
organismos
por cm2 de área efetiva do filtro. Este é o microrganisrno empregado para testar filtros
cuja porosidade for definida como de 0,22 micra. Para o teste de filtros de 0,45 micra,
se utiliza como teste a Serratia marcescens (ATCC 14756). Para filtros de 0,6 micra, é
utilizada cepas de Saccharomyces cerevisiae. Para filtros de 0,1 micra, é empregado
Mycoplasma-Acholeplasma.
Para filtros de 0,05 micra é utilizado Bacteriphage Tl de E.Coli.
Testes para Desafio Bacteriológico com Líquido o sistema está composto de filtros da
água de entrada, bomba de circulação de vazão variável (deslocamento positivo) ,
controlador de vazão automático (normalmente ajustado para 2l rpm por cada cm2 de
superfície de filtro), dosador de bactérias de desafio, carcaça e filtro de teste,
manômetro e vários suportes e membranas de análise e controle. A verificação da
esterilidade é feita pelo plaqueamento das membranas de teste em agar Mueller-
Jlinton, posteriormente incubado por 72 horas para observar a presença ou ausência de
colônias de microrganismos.
Teste para Desafio Microbioló9ico com Aerossol: O sistema de teste com aerossol
inclui a geracão de aerossol mono-disperso de uma solução de Bacteriphage TI que é
direcionado para o filtro em teste misturado com ar seco ou úmido. Todo o aerossol que
sai do filtro é passado por recipientes impactadores de liquido que contém um liquido
recuperador estéril. Ao finalizar o teste, o conteúdo completo dos impactadores de
líquidos é testado para detectar a presença do bacteriófago pela técnica de cultura.






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Nos dias atuais, a água destinada ao uso farmacêutico é tida sem, sombra
de dúvidas, como uma das matérias-primas mais utilizadas na fabricação de diversas
formas farmacêuticas, influindo diretamente na qualidade, segurança e eficácia das
mesmas. Isto é verdadeiro mesmo quando a água é usada para:
-Formulação de produtos (líquidos, semi-sólidos, emulsões,
parenterais e suspensões)
-Processamento (granulação por via úmida e revestimento)
-Usada como enxágüe final de uma superfície de contato do produto
-Limpeza de área estéril

Apesar de ser possível se utilizar água de fonte natural, as indústrias
farmacêuticas de uma forma geral, recebem seu abastecimento de água da rede
pública, não havendo uma grande preocupação com sua classificação. Todavia uma
análise de custos deve ser realizada para se avaliar as vantagens de utilizar água da
rede pública ou de fontes naturais. Talvez o custo adicional de tratamento necessário
para seu uso farmacêutico, não compense a economia obtida. De qualquer forma, é
fundamental para se iniciar o processo de tratamento de águas, que se conheça o seu
histórico onde se avalia a sua qualidade em termos microbiológicos e físico-químicos
durante todo o ano para se idealizar seu processo de beneficiamento.
Abaixo se esquematiza o processo de tratamento de água de uma fonte natural até a
distribuição da mesma.


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Esquema de tratamento e distribuição de água da rede pública.

De forma a tornar a empresa parcialmente independente do fornecimento da
rede pública, esta obrigatoriamente deve possuir uma cisterna. Esta cisterna deve ser
limpa periodicamente (semestral) e deve ter sua qualidade microbiológica controlada
(semanal). Para se evitar variações grandes na qualidade desta água e para diminuir a
periodicidade de limpeza destas cisternas, deve haver uma pré-filtração da água no
ponto de alimentação. Como o cloro que chega neste ponto final pode variar de acordo
com o estado da tubulação de alimentação deve ainda ser previsto a possibilidade de
se adicionar cloro a água da cisterna para o controle da contaminação bacteriana. Para
isto se utiliza uma bomba dosadora de cloro e como pré-filtro Filtros, os de carcaça de
aço inox e com recheio de areia ou quartzo. Estes devem ser retrolaváveis e deve se
prever sua higienização periódica. A água então armazenada deve ser semanalmente
analisada em termos microbiológicos, fisico-químicos e quanto ao seu teor de cloro.



Deve ser observado:
Histórico da qualidade da água com o decorrer do ano
Procedimento escrito de retrolavagem dos filtros (operação e periodicidade)
Procedimento escrito de operação da bomba dosadora de cloro
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Procedimento escrito de limpeza das cisternas e ficha de controle de limpeza
Análise semanal da água da cisterna (microbiologia e físico-química)

O segundo passo no processo de tratamento de águas para fins
farmacêuticos seria a remoção do cloro presente na mesma, o qual se adicionou para o
controle da qualidade microbiológica. Tanto o processo de pré-purificação como o de
remoção de cloro são processos de filtração. Caso as tubulações estejam
contaminando a água fornecida, o programa de lavagem a jato das mesmas deve ser
iniciado, conduzindo a um fornecimento de água que possua um nível adequado de
cloro no interior das tubulações, principalmente após um baixo período de uso, pois isto
pode ter contribuído p/ o desenvolvimento de MOs (baixo período de uso pode levar
uma diminuição do nível de cloro). Uma alternativa a filtração como forma de se
remover cloro seria sua reação com metabissulfito de sódio. Como a filtração estará
presente em diversos métodos de purificação de águas a serem utilizados, devemos
conhecer um pouco mais deste processo.

A filtração pode ser dividida em três classes:

-pré-filtração para remover grandes partículas, objetivando prevenir a contaminação
com partículas do equipamento de tratamento de água, como também, para prolongar a
vida útil do equipamento de filtração final. Inclui-se nesta classe os filtros de areia (ou
quartzo). Estes filtros removem partículas de 40 mµ e maiores e podem ser laváveis
(retrolavagem).

-microfiltros (0,22 µm) usado p/ remover muitas bactérias.

- Ultra filtração- a faixa de porosidade (0,001-0,01 µm) fica entre microfiltração e
osmose reversa (outros sistemas de filtração de alta eficiência). Este equipamento
removerá partículas e bactérias, mas não remove pirogênios dependendo do tamanho
do poro da membrana UF e da natureza do pirogênio contaminante. Não removem sais
dissolvidos. Filtros constituem uma sessão adicional no sistema de tubulação e são
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sujeitos a condições de fluxo baixo ou intermitentes. Se não existe agente bacteriocida
residual na água, qualquer MO corrente abaixo de um microfiltro ou UF pode multiplicar-
se. É importante que em qualquer sistema que empregue filtros, o controle
microbiológico seja efetuado e toda tubulação corrente abaixo com os dutos e filtros
esterilizados efetivamente.

Nos sistemas onde usam-se filtros devem ser observados determinados aspectos:
-microfiltros devem ser instalados apenas onde existe uma necessidade de reduzir o
nível bacteriano. Eles não devem ser utilizados indiscriminadamente como uma política
de segurança.
- uso de um filtro não deveria corrigir um defeito microbiológico na operação de um
outro componente no sistema. Os filtros devem ser selecionados p/ adequar a uma
aplicação particular
-a instalação deve ser adequada p/ permitir a melhor utilização da capacidade do filtro
-após seleção do filtro, o mesmo deve ser validado p/ garantir que não existirá
migração, liberação de partículas sob o impacto das condições variáveis de fluxo,
pressão, temperatura e choque hidráulico.
-deverá existir um procedimento para a inspenção do filtro, substituição, teste de
integridade e monitoramento.
-filtros usados p/ controle microbiolgico e todos os sistemas de distribuição corrente
abaixo devem ser esterilizados periodicamente p/ proteger o filtro de se tornar um meio
de crescimento bacteriano.
-se o filtro é tido como ineficaz, mesmo quando usado adequadamente, o mesmo deve
ser retirado.




Algumas considerações a serem feitas em relação ao equipamento de filtração:
-porosidade da membrana
-teste de integridade da membrana
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-queda de pressão que cruza a membrana
-método de sanitização na montagem do filtro
-remoção de resíduo químico da sanitização
-liberação de partículas da membrana filtrante
Como já dito anteriormente, para se tornar parcialmente independente do sistema
público de abastecimento, toda empresa deve possuir uma cisterna. A qualidade
microbiológica da água nela presente é controlada pela adição de cloro. Assim, após
prévia filtração com filtros de areia para remoção de particulados, devemos proceder à
remoção do cloro na água. Duas possibilidades se encontram disponíveis; uso de
bissulfito de sódio 1,0 % p/v e o uso de carvão ativado, mais difundido que a técnica
anterior.





Filtração com Carbono ativado:
Filtros multimeios de areia ou carvão ativado
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Técnica freqüentemente usada para retirar cloro e constituintes orgânicos da
água (mecanismo de adsorsão) para proteger as resinas trocadoras de íons e certos
tipos de equipamento de osmose reversa da degradação prematura, assim como
diminuir a corrosão de superfícies de aço inox. Uma vez que o cloro tenha sido retirado,
não existe agente residual bacteriocida na água e, desta forma, a população
microbiológica pode se multiplicar rapidamente.





C + 2Cl
2
+ 2H
2
O 4HCl +
CO
2

Figura- Mecanismo de adsorsão do cloro pelo carvão.

Os leitos de carbono podem torna-se áreas de geração de MOs devido a alta
área superficial e baixo fluxo. A camada inicial ainda tem cloro ativo, mas nas camadas
mais inferiores o teor de cloro diminui, permitindo a geração de MOs. Os filtros de
carbono devem ser monitorados quanto ao nível microbiológico de forma similar àquela
dos equipamentos de abrandamento onde verificamos uma grande tendência ao
crescimento de microrganismos. Os filtros de carbono e de areia devem ser
monitorados quanto:
-freqüência de lavagem e tempo de clarificação
-recirculação contínua
-exigências para sanitizar o leito
-utiliza-se NaOH, Formol, ácido acético e vapor a 100
o
C
-substituição do carbono
-monitorar a queda de pressão

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Devem existir procedimentos de sanitização dos filtros escritos com a periodicidada dos
mesmos (devidamente validados). A capacidade adsortiva do carvão é considerada
como praticamente irrelevante, em vistas a sua rápida saturação e difícil regeneração
(acima de 200
o
C).
A partir da retirada do cloro da água, o tratamento subseqüente será
determinado pelo tipo de água que se deseja obter, sendo esta classificada de formas
diversas.


Filtro de carvão ativado





Consolidação da classificação de água
Na verdade existe similaridade entre as diversas classificações para água.
Na indústria, teremos em geral os seguintes tipos:
1- água purificada:
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a) sem adições de substâncias
b) difícil controlar nível MOs (a menos que seja manipulada de forma similar
WFI). Muitas operações podem usar água p/ beber (mais fácil controlar) ao invés de
usar água purificada segundo USP.
2- água p/ limpeza e enxague não tem exigências para a pureza química
além daquelas descritas para água de beber. Por isso pode se usar esta água p/
enxágüe e limpeza iniciais, pois:
-é mais barato e fácil de controlar
-controle microbiológico pode ser feito usando cloração ou água quente
(fazer validação p/ verificar se traços de impurezas químicas presentes na água foram
removidas). Água potável p/ beber pode ser usada p/ lavar:
-portas
-paredes
-e outras superfícies não usadas na produção ao qual também pode usar
sabão ou outros agentes de limpeza (superfície usadas na produção- misturadores ).

Em geral, a classificação mais utilizada para a água com fins farmacêuticos pode
ser considerada como sendo a utilizada pela USP. Nesta, a água é classificada como
água purificada (PW), água para injetáveis (WFI) e , apesar de pouco empregada, água
estéril para injetáveis. Estes dois tipos principais de água PW e WFI possuem as
características mostradas na tabela abaixo:


Tabela: classificação comparativa da água segundo a USP, JP, Int Ph e Eur
Pharm.


Eur. Pharm. JP USP Int. Ph.
pH 5,0-7,0 5,0-7,0 5,0-7,0 Passa no
teste
Cloretos <0,5 Passa no NA Passa no
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teste teste
Sulfato Passa no
teste
Passa no
teste
NA Passa no
teste
Amônio <0,2 <0,05 NA Passa no
teste
Ca/Mg Passa no
teste
NA NA Passa no
teste
Nitratos <0,2 Passa no
teste
NA Passa no
teste
Nitritos NA Passa no
teste
NA NA
Condutividade
µS/cm
NA NA 1.3 NA
Sólidos <10 <10 NA <10
TOC 0,5 mg/L Passa no
teste
0,5 mg/L NA
Metais
pesados
NA NA NA Passa no
teste
WFI: USP e Eur Pharm. 1,3 µS/cm e 0,5 mg/L de TOC. Teste de
pirogênio negativo. LAL: Teste “in vitro “ para a detecção de pirogênios. É
constituído de um lisado de células de amebócitos de um caranguejo chamado
Limilus polipheno , o qual após incubação de 60 min. a 37 graus com
inoculação da substância em teste produz um gel firme róseo. É tido como 10 a 5
vezes mais sensível que o teste de coelho.







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A próxima etapa em um sistema de tratamento de águas seria a retirada dos
íons presente na mesma. Estes íons são prejudiciais, pois a precipitação destes em
especial, cálcio e magnésio pode:
-danificar caldeiras (deposição sobre as superfícies) - diminui a eficiência de
trocas caloríficas (dureza permanente e temporária).
-promover a corrosão de superfícies
-precipitação de princípios ativos - diminui a dose farmacêutica

Esta remoção de íons pode ser realizada por:

1- trocadores de íons
2- destilação

Trocadores de íons
A troca iônica é uma técnica muito utilizada na purificação de águas. Os
principais equipamentos são:
-Abrandadores
-Trocadores de Cátions
-Trocadores de Ânions
-Trocadores de Leito Misto
Água “softening” (abrandada)
A dureza da água se dá pela presença de íons Ca
++
e Mg
++
(como também
por Fe
++
, Ba
++
e outros íons). A dureza pode ser dividida em:
a) dureza temporária- os íons se precipitam por aquecimento e é formada
principalmente por carbonatos e bicarbonatos de cálcio e magnésio.
b) dureza permanente- não precipta com o aquecimento - é formada
principalmente por cloretos, nitratos e sulfatos de cálcio e magnésio.
Softening é um mecanismo onde os íons duros de Mg
++
e Ca
++
são trocados
por íons de sódio em uma coluna de resinas (Figura 3).
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Esquema de uma resina trocadora de íons Mg
++
e Ca
++
.
O abrandamento é um processo relativamente barato, pois as resinas são
regeneradas por uma solução de salmoura (vida média das resinas 3-5 anos) (Figura
4).

Mecanismo de regeneração de resinas trocadoras de íons Mg
++
e Ca
++
.
Contudo, se o nível de cloro residual está baixo na água, pode ocorrer um
crescimento microbiológico neste equipamento. A grande área de superfície e o baixo
fluxo que são freqüentemente encontrados são favoráveis ao crescimento destes
microorganismos. O uso de NaCl como agente regenerador das resinas têm pouco
efeito bacteriocida.



A qualidade da água deveria ser monitorada periodicamente quanto ao nível
de cloro e conteúdo microbiológico. Os equipamentos de softening devem ser
observados quanto:
-freqüência de regeneração de resinas
-exigências para regenerar o leito
-substituição das resinas
-monitoramento quanto a queda de pressão e dureza

Trocadores de Cátions
C a
+ +
M g
+ +
+

2N a C l
+

2N a R
R
2
(excesso)
C a
+ +
M g
+ +
C l
2
C a
+ +
M g
+ +
( H C O
3
)
2
S O
4
C l
2
+

2N a
C a
+ +
M g
+ +
R
2
+

N a
2
( H C O
3
)
2
S O
4
C l
2
R
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Desmineralização, por trocadores de íons (DI), removerá impurezas iônicas
dissolvidas. Dois ciclos são importantes na purificação da água por trocadores de
cátions:
a) ciclo do sódio - abrandamento
b) ciclo do hidrogênio - desmineralização
As resinas tem maior afinidade por íons de maior valência.
A reação que se processa durante a operação está descrita na figura abaixo
(Figura 5):
Res-H + X Res-X + H
+ + +
+

(SO
3
H ou SO
3
Na)
Esquema de operação das resinas trocadoras de cátions.
Algumas observações devem ser feitas, tais como:
- O pH final da operação é ácido
- Este aumento na acidez pode acarretar uma diminuição da alcalinidade (ver
Figura 6 abaixo):
HCO
3
+ H H
2
CO
3
H
2
O + CO
2
- +

Mecanismo proposto para a diminuição da alcalinidade da água.
- Íons H
+
podem deslocar íons sódio da resina , levando a formação de
NaOH quando encontrar com o efluente do leito aniônico, aumentando a condutividade
da água.
Trocadores de ânions
A resina nesse caso se encontra na forma básica (figura 7).

(N(CH
3
)
3
OH)
Esquema de operação das resinas trocadoras de ânions.
Trocadores de leito misto
Res-OH + A Res-A + OH
- -
-
-
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O desenvolvimento dos trocadores de leito misto propiciou a geração de
água com baixíssimo níveis de eletrólitos, alem de tornar o processo mais barato e os
equipamentos menos volumosos. No leito misto não há nenhuma preocupação com
formação de água com teores ácidos ou básicos, pois o produto da troca é a água.













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ResH
+
ResOH
-
Na
+
Cl
-
H
+
H
+
H
+
H
+
OH
-
OH
-
OH
-
OH
-
"troca"
"troca"
ResH
+
ResOH
-
H
+
H
+
H
+
Na
+
OH
-
OH
-
OH
-
Cl
-
OH
-
H
+
H
2
O

Figura 8- Esquema de operação de trocadores de leito misto.

Esquema de unidade de troca iónica


Na
+
K
+
H
H
H
H H
H
H
H H
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
H
+
H
+
H
SO
4
2-
OH
-
SO
4
2-
SO
4
2-
CI
-
SO
4
2-
CI
-
CI
-
CI
-
CI
-
CI
-
20H
-
SO
4
2-
OH
OH
OH
OH
CI
-
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As unidades de DI (trocadores de íons ou desionizadores) são excelentes
áreas para a geração de bactérias. O processo de regeneração permite a remoção de
algumas bactérias das resinas por causa da alta velocidade de fluxo no processo de
lavagem e a ação de sanitização do tratamento químico usado para regenerar as
resinas (uso de soda e ácidos para regeneração). A população bacteriana tende a
aumentar quando o período de serviço aumenta, mas a temperatura e a velocidade de
fluxo também afetará a velocidade de crescimento.
DI não faz nada p/ aumentar a qualidade microbiológica da água e
usualmente contribui p/ a degradação bacteriológica da mesma. A alta carga de
bactérias também produz problemas de pirogenia.
Podem existir impurezas na água fornecida que não podem ser efetivamente
removidas a menos que se utilize DI. Enquanto o uso de trocadores de íons é menos
desejável do que outros métodos de tratamento de água do ponto de vista do controle
microbiológico, existe várias considerações que podem ajudar a restringir o crescimento
microbiológico na unidade de DI, tais como:
-colocar lâmpada UV na entrada dos leitos
-tamanho do equipamento deve garantir regeneração frequente, embora não
seja ideal do ponto de vista econômico.
-a qualidade química da água deve ser usada p/ determinar quando a
unidade deve ser regenerada
-Trabalhar a altas temperaturas (60-70 graus).
Os trocadores de íons podem ser pequenos (portáteis) e fixos.


Uso de reservatórios: os tanques são coletados e transportados para uma
área de serviço central onde ocorre a regeneração. As resinas dos tanques são
misturados e regenerados em massa. As resinas são retornados aos pequenos tanques
e desta forma, estão prontos p/ iniciar todo o processo novamente. Os tanques de
resinas devem ser sanitizados enquanto vazios.
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Equipamentos de deionização (DI) portáteis incluem algumas considerações:
-pressanitização antes do uso -pelo fornecedor
-contaminantes a partir das resinas devem ser avaliados
-contaminantes a partir da água de enxágüe
-controle microbiológico em uso intermitente
Normalmente, os deionizadores fixos são planejados p/ serem regenerados
no local de uso.



Controle do ar
Controle elétrico
Fornecimento
de H
2
O
Deionizador
H
2
O deionizada
Rejeito
Regeneradores químicos
(HCl, H
2
SO
4
,NaOH)

Figura 9- Deionizador

Algumas considerações devem ser feitas em relação aos deionizadores fixos:
-medir a qualidade e condições em vários estágios (após fixar o leito por
exemplo; microbiologia e fisico-química).
-variação das condições durante os ciclos de serviço
-condições do leito (nível microbiológico)
-possíveis reciclagems continuas da água através do leito de resina.
-qualidade dos regeneradores químicos
-condições e qualidade do ar fornecido
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-sílica coloidal e dissolvida -não detectado por condutividade
-aminas provenientes das resinas
-sanitização e regeneração -freqüência de regeneração


Destilação
A destilação se baseia no princípio da mudança de fase. A água ao passar
para o estado vapor fica livre da maior parte dos seus contaminantes. Desta forma, ao
condensar tem-se uma água mais pura. Contudo, muitos contaminantes (CO
2
e outros
gases, além de substâncias orgânicas com baixo ponto de ebulição) destilam com a
água e, portanto, contamina a mesma após a condensação. Desta forma, ao final do
processo é difícil obter uma água totalmente estéril, apirogênica e livres de metais.
A destilação é o método mais largamente aceito para a produção de água
com fins farmacêutico. Se a unidade de destilação está operando satisfatoriamente,
devidamente limpa, sanitizada com estes processos validados, a mesma deveria
fornecer água livre de pirogênio. Os trocadores de calor e a instalação dos filtros dos
suspiros (área de ventilação; uso de filtros 0,22 micra) são alguns componentes dos
destiladores que devem ser observados. A presença de buflles torna mais difícil a
passagem de íons ou gotículas para o condensador. Incrustações, as quais reduzem a
eficiência do sistema, devem ser evitadas. A destilação é o método mais seguro, mas
também é o mais caro p/ o tratamento de água. Uma grande quantidade de energia é
gasta para a mudança de estado da água para a forma de vapor. É um dos métodos
mais difundidos para a preparação de água para injetáveis.





Osmose Reversa
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A osmose reversa é um fenômeno natural fisíco-químico. Quando duas
soluções, com diferentes concentrações, são colocadas num mesmo recipiente
separados por uma membrana semi-permeável, ocorrendo naturalmente a passagem
do solvente da solução mais diluída para a solução mais concentrada até que se
encontre um equilíbrio. Neste ponto a coluna de solução do lado da solução mais
concentrada estará acima da coluna mais diluída. A esta diferença entre colunas de
solução se denominou pressão osmótica (Figura 10b). A osmose reversa é obtida
através da aplicação mecânica de pressão superior a pressão osmótica do lado da
solução mais concentrada. Em comparação à outros métodos, a osmose reversa é
capaz de remover contaminantes em um intervalo de 0,1 a 10 000 nanômetros, sendo
um dos mais abrangentes métodos de filtração.



Esquema do princípio da Osmose Reversa.



O tratamento com osmose reversa permitirá a remoção:
-sais dissolvidos
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-partículas
-bactérias
-materiais pirogênicos
Enquanto as propostas de BPF permitem o uso de membranas de OR para a
produção de água purificada, para aplicações parenterais existem controvérsias que
não permitem suportar esta alegação. No sentido teórico, OR deveria prevenir a
passagem de todas as bactérias e pirogênios. A sobrecarga biológica da água de
alimentação e sua qualidade, irão influenciar a eficiência do sistema, levando a
entupimentos e perda de eficiência. O cloro, quando presente, levará a degradação da
membrana.
Esquematicamente, podemos idealizar u sistema de osmose reversa como
se segue na figura abaixo.









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Equipamento de OR.

Como o processo de Osmose Reversa é uma filtração muito fina, o fluxo de
água de alimentação deve ser tangencial para minimizar o entupimento da membrana
(Figura 13).

Á g u a de
a l i m e n t a ç ã o R e j e i t o
F i l t r a do
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Alimentação tangencial



A utilização da Osmose Reversa fornece muitas vantagens, entre elas:
-possui baixo custo operacional
-a água produzida tem qualidade constante e o processo é contínuo sem
nenhuma interrupção.
-não existem efluentes ( água, que é re-diluida ou usada para lavagem)
-o sistema é de simples operação e manutenção.
-a área para a instalação é muito reduzida
-O sistema possui flexibilidade para futuras expansões.
As considerações econômicas do uso de OR em comparação a outros
mecanismos de tratamentos são muitos atrativas, mas não se deve desconsiderar as
exigências da manutenção preventiva e os períodos de sanitização não devem ser
ignorados.
Considerações devem ser feitas em relação a Osmose Reversa:
-teste de integridade (rejeição química e bacteriológica)
-temperatura -depende da velocidade de fluxo – máximo de 35º C em média
-PH (celulose-3-7,5); (poliamida 3-13)
-sanitização
-monitorar fluxo, pressão, temperatura, Cloreto, pH, velocidade de rejeito e
condutividade.

Uma melhor performance pode ser obtida com o uso de um sistema de pré-
tratamento para a osmose reversa.
Existem na verdade três tipos básicos de membranas de osmose reversa
que apresentam determinadas características como pode ser observado na tabela
abaixo
Tabela - comparação de membranas utilizadas em Osmose Reversa.
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Parâmetros
Tipos de membranas de OR
Celulósicas Poliamida/polissulfon
a
Composta
rejeição inorgânico baixa média alta
rejeição orgânicos média alta alta
Fluxo de água médio baixo alto
tolerância ao pH 4-8 4-11 2-11
Temp operação 35 35 45
Tolerância oxidante alta baixa baixa
biodegradabilidade alta baixa baixa
custo baixo médio alto

Apesar das grandes vantagens de utilização da Osmose Reversa, a mesma
pode apresentar determinados problemas, tais como:
- Ferro e sílica presentes na água de alimentação se depositam na
membrana. Solução: lavagem química da membrana oferecendo resultados
excelentes.
-excesso de bactérias na água de alimentação acabam contaminando a
membrana. Para solucionar tal problema basta sanitizar a mesma, apresentado
excelentes resultados.
-excesso de matéria orgânica pode depositar sobre a membrana (queda de
pressão). Basta lavagem química que produz excelentes resultados.
-cloro na água degrada a membrana o que exige a sua substituição.


Na verdade, não existe um teste significativo quanto a integridade da
unidade de OR, ou para determinar um buraco na membrana, uma quebra da fibra ou
um defeito no selo. A membrana na verdade pode ser sujeita a degradação química ou
microbiológica que pode ser extremamente difícil de se detectar por amostragem
estatística. As unidades devem ser rotineiramente sanitizadas para prevenir
crescimento bacteriano excessivo, e mesmo sob condições ideais de testes,
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microorganismos tem sido detectado na corrente permeada (após passar pela
membrana). Procedimentos devem ser escritos cuidadosamente p/ garantir que o
equipamento está operado, monitorado, mantido e sanitizado de forma eficaz.
Para a preparação de água em grandes volumes, a unidade de OR deve
possuir uma elevada área de filtração. Assim, duas configurações de membranas
atendem a esta exigência:
- Fibra oca: É composta de uma série de capilares no interior dos quais
passa a água a ser filtrada, sendo a mesma recolhida em seu exterior.

- Spiral Wound: Nesta configuração, temos uma membrana em forma de
envelope enrolada em um tubo de aço coletor; a água passa por sobre a membrana
enrolada, sendo permeada para o interior do tubo coletor.



















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Ultrafiltração
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Alguns equipamentos de ultrafiltração (UF) são muito similares ao
equipamento de osmose reversa, exceto que a porosidade da membrana é
grandemente diferente. Então, muitas considerações fixadas acima também podem
servir para o equipamento de UF.
Algumas membranas ultrafiltrantes são confeccionadas a partir de
polisulfonas aos quais exibem melhor estabilidade de pH e toleram certos agentes
químicos e de limpeza.
A maioria dos equipamentos de tratamento de água foram planejados e
desenvolvidos para as indústrias onde a maior preocupação era a pureza química
enquanto a qualidade microbiológica era relegada à segundo plano. Estes
equipamentos, desenvolvidos para fornecer água p/ caldeira e aplicações relacionadas,
deve ser cuidadosamente analisados quando forem utilizados em aplicações
farmacêuticas. Outros equipamentos foram planejados para o tratamento de água
salobra ou água do mar. Utilizar equipamentos construídos com aço inoxidável e
colocar alguns componentes que permitem a limpeza não torna estes equipamentos
adequados para a produção de água para fins farmacêuticos. Na verdade, o
equipamento ao ser planejado deve respeitar as legislações vigentes para que a Água
produzida possa ter as características desejadas e, portanto, o mesmo deve estar
sempre sujeito a análises e, caso seja comprovado que o mesmo não desempenha as
suas funções de forma eficiente, este equipamento deve ser substituído.

A escolha do equipamento deveria ser conduzida, levando-se em
consideração:
-tamanho e capacidade (a partir do ponto de vista microbiológico e
arquitetura)
-capital de investimento
-custos operacionais
-exigência de mão-de-obra (depende do tamanho do equipamento que
influencia no crescimento de MOs).
Alguns procedimentos que aumentam a qualidade química da água (redução
do nível de cloração) podem diminuir a qualidade microbiológica.
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O objetivo do design deveria ser a construção de um equipamento que
satisfaça as exigências da qualidade da água enquanto controla a qualidade através do
processo de tratamento desde o local de fornecimento da água até ao uso final. Não se
deve permitir que um sistema tenha um crescimento microbiológico descontrolado,
enquanto espera-se somente corrigir o problema no processo de tratamento final é
inaceitável.




Onde o problema de contaminação microbiológica for muito grave, o
aquecimento e a estocagem da água a 80
o
C se mostra efetivo para controlar este
problema (eleva a qualidade microbiológica). Existe a vantagem de não adicionar
substâncias químicas, não existirá problemas de resíduos químicos. Este método é
caro, gasto de energia e exige que os tanques de estocagem e a tubulação do sistema
de distribuição sejam isolados para conservar o calor. A água nesta temperatura é de
difícil manipulação e certos componentes que entram na formulação de determinados
medicamentos não podem ser formulados com a água nesta temperatura. Se a água
deve ser resfriada antes de ser utilizada, existe um grande potencial para o
desenvolvimento de MOs e pirogênios na porção do sistema que está operando a uma
temperatura mais baixa. A figura abaixo (Figura 16) mostra um sistema simples de
recirculação de água aquecida. Constante controle e um esforço de validação devem
ser destinados aos pontos de refrigeração de água do sistema.
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Sistema básico de recirculação de água aquecida






Pontos de uso
Bomba
Tanque de
estocagem
Jaqueta de
aquecimento
T
Válvula de controle de fluxo
OR
T P
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Exemplo de destilador sob pressão





Envase Filtração Preparo
da
Solução
Pesagem Fim Embalage
m
Revisão Esterilizaç
ão

APOSTILA

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produzir de maneira constante e uniforme um produto com correspondência a suas especificações e características de qualidade. Que vantagem se obtém com a implantação de um programa de validação?      Redução de perdas no processo; Menor incidência de desvios; Maior racionalização das atividades desenvolvidas; Redução dos níveis dos estoques de segurança; Criação de bases sólidas para o desenvolvimento de programas de treinamento. Atualmente, podemos conduzir a validação de acordo com três diferentes abordagens; - Validação Prospectiva: é conduzida antes do início da inserção de um produto na linha de produção e comercialização, seja ele novo ou produto já em linha que tenha sofrido modificações significativas no seu processo de fabricação, tais como; modificação de equipamentos, processo de fabricação, matérias-primas críticas ou dimensões de lote. Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento. - Validação retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histórico de produção de lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados por esta metodologia. Deve se basear no mínimo, nas informações de 20 a 40 lotes consecutivos. Considera-se serem as informações existentes na empresa, suficientes para se atender às exigências legais e de registro. Deve se observar a total qualificação de equipamentos e instalações da empresa quando da fabricação do primeiro lote considerado neste intervalo. - Validação Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e distribuição do produto. Se aplica a produtos já a venda no mercado, mas que não possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validação retrospectiva.
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APOSTILA

DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A

A implementação do programa de validação dentro da indústria farmacêutica transcorrerá segundo as seguintes etapas: 1- Desenvolvimento do Plano mestre de validação e validação de projeto. 2- Etapa de pré-qualificação: - Definição das necessidades da empresa; - Seleção de fornecedores; - Inspeção de fornecedores; - Inspeção prévia da planta; - Comissionamento de equipamentos; - Definição das características do sistema. 3- Etapa de qualificação/ validação: - Qualificação de instalações; - Qualificação operacional (instalação, operação e performance); - Validação de processos. Sistema validado

4- Re-qualificação periódica e eventual revalidação. 1- PREPARAÇÃO DO PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO: A proposta deste documento seria servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validação da empresa. Busca explicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas, assim como, determinar as responsabilidades não só sobre estas atividades, como também, por todo o processo de validação propriamente dito. Este documento deverá incluir, no mínimo, os seguintes itens:

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APOSTILA

DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A

                       

Aprovações e responsabilidades Abrangências Glossário de termos Esboço preliminar do design da planta Qualificação e especificação das matérias-primas Descrição do processo Divisão de áreas e suas classificações Descrições dos serviços necessários Descrição dos equipamentos Sistemas automatizados Arquivo do histórico dos equipamentos Documentos de construção (system master file) Protocolos necessários POPs Agenda do processo de validação Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente Procedimentos analíticos e sua validação Programa de calibração de equipamentos .......... de treinamento .......... de manutenção preventiva .......... de controle de modificação .......... de controle de documentos Determinação do pessoal chave Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatórios, NOPs e POPs

É necessário considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da CEE, quando se inicia a confecção do plano mestre de validação. Este deve conter ainda um índice que enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossário de termos para que toda a equipe de validação tenha a perfeita compreensão da
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lote ou unidade fabricada.D value: O tempo necessário para a uma dada temperatura se reduzir o número de microrganismos a 90%. em especial produtos estéreis. será necessária a participação das seguintes áreas: Área Produção Engenharia Segurança Assuntos regulatórios Gerencia validação Como exemplos de termos para um glossário do PMV temos: . glossários de termos de legislações vigentes relacionadas às BPFc.Critério de aceitação: Nível de qualidade aceitável para um dado produto.). Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A terminologia utilizada. revêem mudanças atuais ou propostas das mesmas. Pode se utilizar inclusive. Lucio Mendes Cabral Página 5 de 234 .Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas áreas.Áreas críticas: Locais onde produtos são mais expostos ao ambiente. . desde que estas afetem diretamente na qualidade do produto e no seu status validado. seu critério ou nível de aprovação e rejeição. . . Na página de aprovação do plano mestre de validação (PMV. assim como. de __/__/__ Nome Assinatura Data __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ Prof.

quando comparado às condições ideias. Outro aspecto a se abordar seria a qualificação dos fornecedores de matériasprimas.Worst case (pior caso): Conjunto de condições localizadas em torno de limites máximos e mínimos nos quais existe a maior chance do processo não funcionar. Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor. Neste ponto serão definidos os critérios de aceitação para cada material a ser Prof.classes 100 e 10 000 -Controle de umidade relativa e temperatura 20 oC/ 25-30% UR efervescentes e 30oC/ 60%UR para cápsulas gelatinosas duras. Cada área produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida. . Áreas críticas podem possuir no máximo 100 000 partículas/m3 de ar que sejam maiores que 0. onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa.5 m. descrevendo como estes se enquadram às boas normas de fabricação vigentes.Variáveis críticas de processo: Etapas do processo de fabricação de maior importância para o produto em termosde sua qualidade. Dr. pessoal e produtos a serem fabricados. Lucio Mendes Cabral Página 6 de 234 . -Filtros HEPA para áreas estéreis . Dependendo do tipo de produto fabricado. Esta etapa pode ser também denominada como design validation. este valor pode ser muito menor. Seguindo-se os itens necessários para a confecção do PMV. consideraremos a confecção dos diagramas preliminares e o desing da planta. tendo a perfeita descrição e previsão dos serviços necessários para o bom desenvolvimento das atividades realizadas.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A .

Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Lucio Mendes Cabral Página 7 de 234 . ar comprimido e sistemas de segurança. Seus programas de calibração e manutenção preventiva devem ser previamente estabelecidos. determinando-se ainda. umidade e teor entre outras propriedades. Na classificação de salas e áreas se considera as atividades a serem realizadas. grau de contaminação máximo permitido. A possibilidade de programas de re-engenharia de fornecedores de matérias-primas e fornecimento tipo “just in time“ devem ser considerados. sistemas elétricos. Os fornecedores são obrigados a manter as embalagens dos materiais fornecidos de acordo com as especificações da empresa. Dr. densidade aparente. por exemplo. exaustão. Deve ser prevista. como.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A utilizado na empresa. ar condicionado. inclusive a forma de empilhamento dos produtos acabados. devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. A qualificação de projeto refere-se à avaliação prévia realizada antes da compra de um equipamento ou reforma / construção de uma sala ou setor para checar se tais sistemas se enquadram dentro das BPFc. Estes sistemas são classificados como serviços devendo englobar a produção de água (purificada ou para injetáveis). Com materiais destinados à fabricação de sólidos orais. Diagramas de blocos deverão ser utilizados para tal. Deve se incluir da recepção de matéria-prima até a embalagem final. Certificados de análise devem ser obtidos de todos os fornecedores. vácuo. número de pessoas envolvidas. Os certificados de análise devem ser de três diferentes lotes e o processo de fabricação e os principais subprodutos de síntese devem ser de conhecimento do comprador. deve ser avaliado o tamanho de partícula. devem ser mostradas todas as suas etapas. determinação de etapas críticas. Na descrição do processo. quais sistemas serão utilizados para este controle. especificando-se as condições ideais de armazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em farmacopéias devem ter as mesmas como referências mínimas. estipulando-se suas características e testes a serem realizados. Prof. Especial cuidado deve ser dispensado a sistemas eletrônicos e informatizados presentes.

Na tabela abaixo são exemplificados os protocolos mínimos necessários para a implantação de um programa de validação (Tabela 1). Lucio Mendes Cabral Página 8 de 234 ..ETAPA DE PRÉ-QUALIFICAÇÃO nesta etapa se realiza a revisão de todos os serviços. Todos os documentos associados aos protocolos deverão ser igualmente confeccionados. sistemas computadorizados e etc. métodos de análise. contemplando. Os fornecedores devem ser inspecionados quanto às condições de produção. fluxo de produção. fabricação. Posteriormente será iniciada a confecção dos protocolos de validação. Dr. Nestes serão estabelecidos os sistemas a serem validados. áreas de produção.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 2. Tabela 1: Protocolos de validação a serem implementados em um programa de validação: Objetivo Fluxo Gerador de luz Ar condicionado QI S S S QO N S S VP N N N Prof. equipamentos e sistemas computacionais... reprodutibilidade e assepsia buscando uma confirmação do programa de fornecimento previsto.

manuais. Lucio Mendes Cabral Página 9 de 234 . reavaliadas de acordo com os resultados obtidos da implantação do protocolo. contendo especificações. A empresa deve possuir um suporte analítico bastante versátil para a implantação do programa de validação.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Água Exaustão Nitrogênio Água fria Vapor purificado Ar comprimido purificado Ar comprimido de processo Vácuo purificado Sistemas computacionais Processos fabricação Métodos analíticos S S S S S S S S S de S N S S S S S N S N S N S S S S N N N N N N N N N S S S Vácuo de processo S Vácuo de secagem S Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente. Dr. Empresas devidamente cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a calibração destes equipamentos. Um completo histórico dos equipamentos existentes na empresa. certificados. economizando tempo fundamental para o processo de validação. O treinamento dos funcionários deve ter sido iniciado e os mesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. informações sobre o fornecedor devem ser organizados. Todos os equipamentos devem ser previamente calibrados e qualificados antes de se iniciar a validação de um processo. Prof. curvas de performance. ordem de compra.

Deverão ser realizados testes de estanquedade dos filtros de ar. a classificação das salas em repouso.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Em um protocolo de validação deve constar:        Objetivos Responsabilidades Etapas críticas do processo com os equipamentos utilizados Parâmetros a serem medidos e variações aceitas Metodologia analítica para teste do sistema e critérios de aceitação Descrição detalhada do sistema e equipamentos Aprovação / responsabilidades das áreas envolvidas 3. eletricidade entre outros). avaliada a pressão diferencial das salas. da possibilidade de limpeza e manutenção dos equipamentos. pessoal. considerando-se fluxo de materiais. Dr. nesta etapa se observa: Prof. pressurização de área. produção e material balance. Lucio Mendes Cabral Página 10 de 234 . comparando-se a correspondência prática entre o projeto e sua execução. classificação ambiental. assim como a avaliação dos programas de manutenção em geral. A planta produtiva e áreas de serviços é avaliada segundo sua adequação às BPFc. ar comprimido. e adequação de serviços e materiais de construção. Em resumo. a presença de todos os serviços necessários nas suas quantidades reais (vácuo.ETAPA DE QUALIFICAÇÃO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa será a qualificação das instalações. a checagem.

 Checar com o fabricante o controle de fabricação do equipamento e o registro / teste de modificações críticas.Adequação da área (classificação). . . a chamada qualificação operacional ou qualificação de equipamentos.Sistemas computacionais e sua instalação. Nesta etapa são verificadas as condições operacionais dos equipamentos utilizados na produção e seus sistemas de alarme e segurança.Descartes de resíduos e possibilidade de manutenção. Estando as instalações adequadas. . Dr.Checagem dos aspectos de segurança EPC e EPI (equipamentos de proteção individuais e coletivos.  Especificar os parâmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas especificações com o usuário final. . Lucio Mendes Cabral Página 11 de 234 . Para a qualificação de um equipamento temos: Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produção do equipamento ou sistema foram atendidos quando de sua compra. FAT factory accetability teste.  Preparar relatório final de qualificação de design. Prof. se inicia a segunda etapa de qualificação.Conferência da correspondência dos materiais e aparelhos às especificações do projeto.  Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque. .Controle de contaminação. Deve se observar:  Definir as exigências básicas do projeto em termos simples. primeira etapa do comissionamento.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A .Adequação do espaço aos equipamentos e materiais a serem utilizados.Exame de toda a documentação.Limpeza e manutenção. . . .

Sua validade média é de um ano. Nele deve constar além dos itens já citados:  Lista preliminar de equipamentos a serem validados. Lucio Mendes Cabral Página 12 de 234 .  Agenda preliminar das adaptações dos serviços mecânicos e elétricos a serem realizados.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Tendo sido finalizada a etapa de QD.  Dados dos locais de instalação.  Resumo das especificações dos equipamentos. Dr. Este documento deve ser considerado como um documento que se atualiza constantemente. Prof.  Determinação das inter-relações entre diversas peças de um equipamento e diferentes equipamentos de uma linha (family tree). se espera que o plano mestre referente a esta atividade tenha sido concluído. a cada nova informação obtida durante a validação.  Diagramas dos equipamentos.

Confirma se os componentes específicos do equipamento foram instalados corretamente. assim como.  Instituir e iniciar a rotina de calibração. Checa-se aspectos de manutenção limpeza do equipamento no local instalado. Procedimento para a qualificação de instalação:  Cheque o número de série do equipamento antes de sua instalação.  Testes de IQ: Prof. familiarização com a empresa e confidencialidade). vazão de água purificada etc. Esta etapa garante que o equipamento foi construído de acordo com a solicitação da empresa e instalado conforme a especificação do fabricante.  Cheque que se todos os acessórios e manuais foram enviados junto com o equipamento. se certifica os materiais utilizados na sua construção. segundo suas especificações.. Qualificação de instalação: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (site accetability test) – testar o funcionamento do equipamento no seu destino. se cobra a certificação do aço inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para condução de WFI. Lucio Mendes Cabral Página 13 de 234 . Dr.  Verificar se toda a instalação foi realizada conforme projetado. sentido de rotação. se os mesmos se encontram calibrados e estas atividades documentados. inclusive a conexão com os serviços necessários. Como exemplo. Nesta etapa se observa os conceitos básicos de BPEc e deve ser conduzida com a participação da equipe de engenharia da empresa e o corpo técnico do fornecedor. voltagem.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Qualificação do fornecedor do equipamento (experiência. È fundamental que haja a identificação do equipamento pelo uso de numeração seqüencial (TAG). Checa-se inclusive se os circuitos eletrônicos do equipamento e demais itens. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda.  Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado.. garantindo a identidade dos mesmos.

 Componentes. . Nele deve conter :  Descrição do sistema.Verificação dos sistemas automáticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas. verificando se ele funciona conforme previsto antes do início das operações. avalia-se o funcionamento das várias partes do sistema de produção no intervalo de calibração. pressurização e outros aspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado.  Testes e checagens realizadas. Lucio Mendes Cabral Página 14 de 234 .  Lista dos instrumentos de medida.  Manual do equipamento. onde temos limites máximos e mínimos de peso.  Relatórios técnicos dos fabricantes. Dr. tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turboemulsificador. temperatura. Prof. Qualificação operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento.Verificação de sistemas de alarmes e dispositivos de segurança: Temperaturas máximas de trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositórios. partículas por metro cúbico. verificação do real volume de um tanque. . variação da espessura de comprimidos e não enchimento de cápsulas.  Esquemas eletrônicos e mecânicos.Verificação de umidade relativa. interrupção do funcionamento das hélices de misturador em sigma quando se levanta sua tampa. .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Confeccionar o módulo de qualificação das instalações do protocolo de validação. Como exemplo.

Dr. nesta etapa se observará apenas requisitos de BPFc em relação aos mesmos . manutenção preventiva. 1. Lucio Mendes Cabral Página 15 de 234 . Em alguns casos estes serão os únicos pontos de controle de BPFc.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A . produtividade.Definição das características técnicas. sobretudo. calibração e manutenção. quando o equipamento é muito simples. ao impacto do mesmos a qualidade final do produto.  Em alguns casos. quando carregado com água.Delineamento do desing do sistema. principalmente se estes são muito antigos.Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM. O nível de atenção dedicado ao equipamento ou acessório é proporcional a necessidade da empresa e. sendo fundamental a implementação de um eficiente programa de calibração.  Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original. o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo. temperatura e pressão em sistemas de envase com líquidos com água. Algumas observações devem ser feitas. 3. Uma linha de produção pode ter sua validação resumida da seguinte forma.  Abertura e fechamento de válvulas de um tanque e sua movimentação. limpeza.Definição do uso. Cada aparelho ou linha de produção deve possuir um logbook para o registro de seu uso.  Checagem de velocidade de fluxo. Prof. temperatura e etc … correspondem a realidade). Para o seu bom funcionamento. 2. Maior dificuldade de validação será observada em equipamentos com sistemas eletrônicos ou computacionais. placebos nas Quantidades idênticas às reais. Qualificação de performance: -Serão utilizado nesta etapa.

Os seguintes documentos serão gerados nesta etapa:       Protocolo de validação Desing dos equipamentos Módulo de execução de teste Relatório de validação Procedimentos de utilização dos equipamentos Documentação de treinamento sobre utilização dos equipamentos Prof.QI. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 16 de 234 .Compra. 5.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 4. 6-QO. 7-Qualificação performance.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 17 de 234 .

operação e performance. sendo acompanhada de evidências documentadas dos trabalhos desenvolvidos. 3 . ou por grupo de equipamentos. de acordo com a similaridade. A qualificação de equipamentos será dividida em três etapas: instalação. As qualificações podem ser realizadas por equipamento.ANVISA. Prof. Todas as etapas de qualificação devem ser documentadas em cada estudo. Estabelecer os requisitos necessários para que a qualificação de equipamentos realizada na empresa tenha um suporte técnico confiável. por áreas. 2 .Abrangências Qualificação dos equipamentos utilizados nos processos produtivos. em especial o disposto na RDC 210 de 2003. do Laboratório Tabajara. Dr. etc.Responsabilidades 10 Garantia da Qualidade  Definir a abordagem para qualificação de equipamentos e sistemas conforme prioridades do programa de validação da empresa. Lucio Mendes Cabral Página 18 de 234 . dornas.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A PROTOCOLO DE QUALIFICAÇÃO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUÇÃO 1 – Objetivo Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratório Tabajara. de acordo com a criticidade do equipamento / sistema (ou grupo de equipamentos). contemplando os equipamentos em determinada área.. objetivando o atendimento das exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária . incluindo máquinas de envase.

livros de registro.    Responder por resultados inesperados. Dr. os protocolos de validação e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificação (POP’s. Preparar junto ao setor responsável pelo equipamento em qualificação. Lucio Mendes Cabral Página 19 de 234 .). ELABORAÇÃO: VERIFICAÇÃO: APROVAÇÃO: Prof. Controle de Qualidade    Oferecer suporte técnico para análises e coordenação para as análises relacionadas às etapas de qualificação de operação e / ou performance. os experimentos envolvidos na qualificação de operação e / ou performance. Responsabilizar-se pela aprovação de toda a documentação produzida durante a implantação do programa de validação.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A   Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade. Determinar a participação de pessoas de outros setores como colaboradores do programa de validação. etc. Relatórios de validação. Realizar os testes físico-químicos necessários. especificações técnicas. Realizar as devidas amostragens. manuais.

Memorial descritivo de equipamento: 5. quando necessário.Guarda da Documentação   Todos os documentos originais durante a validação.2 – Especificações técnicas: 1.No de TAG: 164 2. Manter os equipamentos em perfeito estado de conservação seguindo todas as determinações do programa de manutenção preventiva dos equipamentos. Auxiliar na execução de amostragens. manutenção e calibração prévia. verificação e aprovação das especificações. Manutenção    Dar suporte técnico para realização. após terem sido devidamente aprovados. 4. 5.Especificações Funcional: tanque de aço inox destinado a preparação de anestésico local Tabajara antes de sua filtração esterilizante. Co-executar com o setor produtivo a qualificação de instalação. Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo. critérios de aceitação e resultados obtidos na qualificação.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Produção     Garantir a coerência nos protocolos e relatórios de validação. Dr.Material de construção: aço inoxidável AISI 304 Prof. 5. Lucio Mendes Cabral Página 20 de 234 .1. Checar a qualificação. Os documentos concluídos serão arquivados na Garantia da Qualidade. ficam sob a responsabilidade do executante da validação. dos instrumentos e equipamentos.

o tanque é pressurizado com nitrogênio filtrado e a descarga de produto é feita em válvula de alavanca no fundo do tanque. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 21 de 234 .Fabricante: Quiminox 5.Ativo fixo: 1794 9.Capacidade: 650 L 5. o tanque é limpo.Numero de serie: NC 6. 5.Descrição do sistema / equipamento: tanque em aço inox 304. Contém 02 válvulas de diafragma (numeração 001 e 002).Pressão de ar comprimido: 200 m3/h 13. Após a remoção do produto. acionando o funcionamento da agitação.Freqüência de rede: 60 Hz 12. válvual de pressão 001 e Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 3. válvula de esfera 001. O equipamento é ligado.Data de fabricação: NC 7. provido de agitação mecânica impulsionada por motor elétrico. desmontado e esterilizado.Tensão de comando: NC 11.4.Modelo: NC 4.Tensão de rede: 220 V 10. de capacidade de 650 L.Localização: 4o Andar 8. O mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro.3 – Descrição de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra devidamente energizado e se o ar comprimido se encontra ligado.

5. Acabamento Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A manômetro para controle de pressão. Lucio Mendes Cabral Página 22 de 234 Especificação Observado Conforme (S)(N) hidrostático? vazamentos de identificado ? As superfícies tanque são adequadas . Data de realização ___/___/___ : Ponto observado TANQUE DE MISTURA Existe manual técnico do Presente Sim Teste positivo Mantém a pressão ( no manômetro Calibração vigente ( apresenta Tanque no vazamentos TAG TAG presente ( ( ) ) sem ( ) ) ) ( realizado ( ) ) equipamento? Existe certificado do material Aço Inox 316 de construção do tanque ? O Tanque consegue manter Estanquedade estanque o nitrogênio insuflado ? Havia certificado de calibração Calibrado do manômetro Foi realizado teste Não tanque O equipamento está Número presente externas do Soldas decapadas e Conforme passivadas.6 – Qualificação de instalação. 5. avaliando se a forma de como esta alteração impactará no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma nova qualificação. nitrogênio e ar comprimido. Dr. Provido de tubulação para serviços. vapor.Controle de modificações: qualquer alteração no equipamento somente poderá ser realizada com a aprovação da Coordenação de Garantia da Qualidade. fornecimento de 5.

Lucio Mendes Cabral Página 23 de 234 . Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A O tanque possui capacidade 650 L 650 L Tampa do tanque Não Capacidade especificada deve Conforme de ( ) 650 L na marca as ( ) apresentar sinais de especificações corrosão nem danos que possam causar mal funcionamento Vedação da tampa O silicone da tampa Conforme utilizado vedação estado As superfícies internas do Soldas decapadas e Conforme especificado Acabamento polido ( ) tanque se encontram em bom passivadas. estado como especificado se ( ) encontra em bom Prof.

Dr.37 Kw 1730 rpm OK OK OK OK OK OK OK ( ( ( ( ( ( ( ( ) ) ) ) ) ) ) ) Qual a tensão de alimentação 220 V funcionamento? Qual o material das hastes e Aço inox 316 hélices? Estado geral das hastes: Sem falhas e com OK fixação perfeita. Lucio Mendes Cabral Página 24 de 234 . Não deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminação Ponto observado VÁLVULA DE DIAFRAGMA 12 A válvula está identificado? Funcionalidade: TAG presente OK ( NA ) Entrada de vapor no NA Especificação Observado Conforme (S)(N) ( ) Prof. Não deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminação Estado geral das hélices: Sem falhas e com OK fixação perfeita.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Ponto observado AGITADOR Especificação Observado Conforme (S)(N) 11 O agitador está identificado? TAG presente Fabricante identificado? Qual a potência do motor? Qual a rotação do motor? elétrica? Qual a freqüência de 60 Hz WEG 0.

Lucio Mendes Cabral Página 25 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A tanque Fabricante da válvula: Qual o material da válvula? Qual o material da junta? Conexão Estado geral da válvula: Sisto Aço inox 316 Silicone 1 pol TC falhas de conexão ou vazamentos OK OK OK OK ( ( ( ( ( ) ) ) ) ) Não deve apresentar OK Ponto observado Especificação Observado Conforme (S)(N) VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO Prof. Dr.

Dr. Lucio Mendes Cabral Página 26 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 13 A válvula está identificado? Funcionalidade: Fabricante da válvula: Modelo da válvula Qual o material da válvula? Ponto observado MANÔMETRO 14 Componente identificado? Funcionalidade: TAG presente nitrogênio no tanque CKD R 1000-BG-NT série 1622 Aço inox 316 Especificação OK ( NA ( ) Regular a pressão de NA OK ) OK Observado ( ) Conforme (S)(N) está TAG presente OK ( NA ) Controlar a pressão NA de nitrogênio no OK OK e tanque Fabricante do manômetro: Escala Há certificado de calibração? Estado geral da válvula: Fambras 0-11 Bar Presente e válido falhas de fixação ( ( ( ) ) ) Não deve apresentar OK não apresenta danos que possam causar mal funcionamento Ponto observado SEGURANÇA Especificação Observado Conforme (S)(N) 15 O local possui dimensões Sim adequadas? A instalação do equipamento Sim atende as condições de uso OK OK ( ( ) ) Prof.

Dr. Lucio Mendes Cabral Página 27 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Todos no setor: os EPIs e EPCs PPRA OK ( ) necessários estavam presente Existia POP de operação no Sim setor Existia registro de treinamento Sim de pessoal no setor Ponto observado UTILIDADES 16 As utilidades de estão Sim forma a OK ( ) OK ( ) conectadas Especificação Observado Conforme (S)(N) OK ( ) OK ( ) facilitar a limpeza? O fornecimento de WFI está Sim funcionando previsto? O fornecimento de N2 está PPRA funcionando previsto? conforme OK ( ) conforme Prof.

Lucio Mendes Cabral Página 28 de 234 .5 ? Foi observado de com rotação o do algum Não tanque ntos no tanque motor 1730 -1300rpm OK ( ) Tanque sem ( ) vazamento anestésica Qual a pressurizado? solução apresentarvazame vazamentos Bar por Mantém a pressão ( no manômetro ) de operação quando carregado 5minutos Corrid a Prof.7 – Qualificação operacional/performance. Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Ponto observado UTILIDADES Especificação Observado Conforme (S)(N) O fornecimento de vapor puro Sim está Estado funcionando da conforme previsto? pintura OK ( ) das Não deve apresentar OK falhas e pontos de corrosão. deve seguir padrão de cor ( ) tubulações Limpeza externa Não deve apresentar OK sujidades externa componente na parte do ( ) 5. Data de realização ___/___/___ : Ponto observado Especificação Observado (S)(N) Conform e TANQUE DE MISTURA O Tanque mantém a pressão 1.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A durante produto? Qual a a fabricação freqüência durante do de 60 Hz a OK ( ) funcionamento fabricação do produto? VÁLVULA DE DIAFRAGMA 17 A válvula de vapor Sem vazamentos sua OK OK ( ( ) ) OK ( ) apresentava vazamento de vapor utilização? A válvula abre e fecha com Conforme facilidade? A vazão de vapor atende as Conforme necessidades para limpeza do tanque. Lucio Mendes Cabral Página 29 de 234 . cobrindo toda sua superfície interna? durante Prof. Dr.

Lucio Mendes Cabral Página 30 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Ponto observado Especificação Observado ( S ) ( N ) Corrida Conform e VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO 18 A válvula de controle de Manutenção pressão de nitrogênio pressão entrada fechada A vazão de nitrogênio atende 5.0 bar de pressão OK as necessidades para o no manômetro OK OK ( ( ) ) funcionamento do tanque? A válvula abre e fecha com Conforme facilidade? A vazão da linha de WFI se encontra especificado ? conforme ( ) apresentava de OK no de ( ) vazamento manômetro com a nitrogênio no tanque durante sua utilização? 5.Não conformidades observadas: ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ Prof.9 .8 – Programa de manutenção preventiva: O equipamento em qualificação se encontra dentro do programa de manutenção preventiva/corretiva da empresa. Dr. 5. estando disponível todas as peças de manutenção necessárias para a boa condução do mesmo.

Lucio Mendes Cabral Página 31 de 234 .Observações: ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ 5.10 . Dr.

Bibliografia Prof. 8 . Lucio Mendes Cabral Página 32 de 234 .11.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 5. Alterações de Lay Out.Conclusões: ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ 6 – Re-qualificação Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidação completa em casos de:       Alterações nos equipamentos. funcionais ou de desempenho. Dr. Alterações de sistemas auxiliares. Remanejamento dos Equipamentos. Alterações de especificações do processo de fabricação. Alterações de especificações técnicas.

Ira R. Uma delas se baseia em dados históricos.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A   Berry. . Lucio Mendes Cabral Página 33 de 234 . Robert A . Dr. Pharmaceutical Process Validation 2th edition. A validação do processo de fabricação pode ser conduzida por 03 diferentes abordagens. 1996. A primeira é conhecida como validação Prof. Nash. Plano Mestre de Validação Tabajara A última etapa da validação da planta produtiva seria a validação de processo de fabricação. enquanto as outras duas se baseiam em dados experimentais. Revised and Expanded.

os produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas. Lucio Mendes Cabral Página 34 de 234 qualificados.  Não observar rendimento como medida (soma de influências).  Sem alteração de processo de fabricação. a periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e seu líder o “Follow up “ para achados inesperados e aprovações e a localização dos arquivos. em colaboração com a produção é a principal responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos). fora de linha. como validação prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a outra validação concorrente. a seleção de etapas críticas e parâmetros a serem medidos.  Sem alteração por um período de tempo longo. Dr.Escolha do produto. Considerações gerais:  Considerar informações do SAC. O produto deve ser escolhido.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A retrospectiva. Prof.  Sem alteração de equipamentos.  20 lotes consecutivos (arbitrário). pelos seguintes aspectos: .  No de lotes estudados.  Tratamento estatístico.  Agenda de validação e data de aprovação. teor de ativo e tipo de formulação). realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema. A Garantia da Qualidade. enquanto as outras duas. O protocolo de validação deve conter:  Dados coletados. A preparação do procedimento escrito contemplará as responsabilidades do grupo de validação. considerando que seu primeiro lote foi fabricado com instalações e equipamentos  Processo estável e robusto.  Sem alteração de excipientes ou ativos. Validação retrospectiva .

Dr. Quando se iniciaram?  Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar um processo. Validação concorrente  Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para cada operação unitária.  Preparar fluxograma de processo. Rejeitados ou reprocessos devem ser excluídos. desvio padrão e teste T). Prof.  Acompanhar cada passo do processo – checagem de BPF. Finaliza-se a validação. Lucio Mendes Cabral Página 35 de 234 .  Determinar os pontos críticos e limites de especificação.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Qualificação de fornecedores (ajuste de especificações) e variabilidade de características das matérias-primas deve ser observado. Neste deve se calcular médias e desvios padrão de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estes enquadram nas especificações do produto.  Avaliar a veracidade dos batch records. com a confecção do respectivo relatório de validação. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes variáveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Média.

Matriz de influências. Desenvolvimento do processo.  Desing do processo:  Preparar diagrama de processo. Prof.  Determinar as variações do processo em condições de operação.  O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundária. Protocolos.  Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas. Verificação:  Ajustar o protocolo de validação.  Proceder a validação formal.  Validação prospectiva Etapas iniciais:  Desenvolvimento da formulação.  Finalizar as especificações de processo. Dr.  Caracterização:  Identificar as variáveis críticas para cada etapa. Lucio Mendes Cabral Página 36 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Procedimento de teste e amostragem (desafio) .  Correr 3 lotes pilotos.  Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificações.  Prepara documentos de transferência de processo.  Procedimentos experimentais.

Prof. 2.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO DE PROCESSO 1. conforme preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de validação é fornecer evidências documentadas de que o processo de manipulação e embalagem está sendo realizado de acordo com as BPF atendendo ainda especificações e atributos de qualidade pré determinadas em seu registro.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validação do processo de fabricação do produto aplicando-se para tal a abordagem de validação concorrente. Dr. Abrangência: Este procedimento é aplicável ao processo de fabricação dos produtos Chophytol e Passiflorine na unidade de produção da Millet Roux. Lucio Mendes Cabral Página 37 de 234 .

Controle de Qualidade. Lucio Mendes Cabral Página 38 de 234 . Aprovar o protocolo e o relatório de validação. Estabelecer as etapas críticas. instalações e equipamentos utilizados na fabricação do produto fabricado. Dr. limites de aceitação e estratégia de amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricação do produto. Preparar o protocolo e o relatório de validação e os protocolos de change control referentes à fabricação do produto Fabricado.  Realização das amostragens. Disponibilizar logbooks e demais documentações de qualidade sob a guarda deste setor. pessoal e utensílios necessários para a validação. Coordenar a execução dos três lotes consecutivos.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 3. Auxiliar no estabelecimento dos critérios de aceitação. Estabelecer o programa de treinamento referente à certificação de operadores para a fabricação produto Fabricado. Setor de Produção Farmacêutica:        Disponibilizar materiais.     Checagem da prévia qualificação das matérias-primas. alvos do estudo de validação. Revisão dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo. Revisão de toda a documentação de qualidade relacionada ao processo de fabricação do produto. Checagem da prévia validação das metodologias analíticas utilizadas nos testes de desafio e controle de qualidade do produto Fabricado. Responsabilidades: Setor de Garantia de Qualidade:     Revisão do procedimento fabricação e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricação). Auxiliar na amostragem durante a fabricação do produto Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados. Prof. testes a serem realizados.

Considerações Preliminares: Todo esforço de validação aqui desenvolvido segue a abordagem concorrente. Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados. devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de equipamentos. 4. a qualificação de todas matérias-primas. Aprovar o protocolo e o relatório de validação. intermediário e nos testes de desafio de processo. das instalações onde este produto é fabricado e ainda. dos equipamentos utilizados na produção.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A     Realização dos testes físico-químicos e microbiológicos necessários. Dr. Supervisão do programa de calibração de equipamentos de medição utilizados no processo de fabricação produto Fabricado. Os seguintes documentos são utilizados como base para o desenvolvimento deste protocolo:   Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002. Engenharia:    Supervisão do serviço de montagem e manutenção de equipamentos e utilidades utilizados na fabricação do produto Fabricado. As diretrizes gerais a serem seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de validação concorrente PPO XX-23. Aprovação dos ensaios realizados durante a validação. As instalações devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003. Lucio Mendes Cabral Página 39 de 234 . utensílios e área e as metodologias analíticas empregadas na análise de produto final. conforme descrito na RDC 210. Auxilio na checagem dos protocolos de qualificação de equipamentos e instalações. É pré-requisito para a validação do processo de fabricação. Prof.

006. Deve Ter sido observada a manutenção de todos os equipamentos de produção segundo o PPO XP. podendo-se optar para esta revalidação pela abordagem retrospectiva ou. deve-se fazer a alteração necessária no mesmo (emitir protocolo de controle de modificação) e outros três novos lotes devem ser testados para que o processo de validação seja considerado como concluído. O produto final produzido deve atender às especificações farmacopéicas (quando o caso) ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas. serão utilizados 3 lotes consecutivos. A validação do processo de fabricação segundo a abordagem concorrente segue o protocolo geral PPO XP-005. Durante este período (decorrer de 20 lotes). Devem ser confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidação de forma a se confirmar a adequabilidade do processo de fabricação. Todos os instrumentos de medição utilizados para monitoração e teste do processo devem estar calibrados por órgão credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007. pela abordagem concorrente. Dr. o processo deve ter mantido seu status validado sem alterações. 4. Prof. Caso um lote se encontre fora destas especificações ou não atenda os valores especificados como limites de aceitação no teste desafio de processo. Para a validação do processo de fabricação. Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004. Lucio Mendes Cabral Página 40 de 234 .2 Revalidação: O processo deverá ser revalidado a cada 20 lotes.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A       As matérias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP002. Os métodos analíticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003. no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperados pelo estado de controle estatístico.

4. 1989.2 Avaliação de especificação e qualificação das matérias-primas utilizadas no processo.prima USP Código 1XXXX-X FORNECEDOR QUALIFICADO S ( N( ) ) Teor: XX% - PPO XX-01 Prof.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatização proposta no Militar Standart e na NBR 5426. ABNT.Brasil. Alterações no procedimento de fabricação. Especificação Matéria Prima de Matéria Prima Parâmetros críticos Especificaçã o completa Matéria. Alterações do local onde o produto era fabricado. Americana (USP 25) ou. 5. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 41 de 234 . em sua ausência. Procedimento 5.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Determina a necessidade de revalidação e conseqüentemente a emissão de um protocolo de controle de modificação:      Substituição de matéria-prima ou fornecedor qualificado. nos planos de amostragem e procedimentos na inspeção por atributos. Todas as matérias-primas utilizadas no processo de fabricação do produto FABRICADO CREME CAPILAR tem suas especificações obtidas da Farmacopéia Européia 2000. do Manual da CTFA. Alterações nas dimensões de lote.1 Descrição do produto: 5. Troca de equipamento utilizado no processo.

Lucio Mendes Cabral Página 42 de 234 . Prof. Dr. assim como de todos os serviços utilizados durante o processo.3 Qualificação das instalações destinadas à fabricação do Fabricado 60 mL: Checar a adequação da área destinada à fabricação do produto em termos das BPFs (Boas Práticas de Fabricação Vigentes).APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 5.

Lucio Mendes Cabral Página 43 de 234 . Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Descrição Serviços utilizados Classificaçã Área o ambiental Qualificada? S( )N( ) PPO/Relatório No : Verificado por: Data: Sala Pesagem de HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ Classe D P= 15 Pa S( )N( ) PPO ____________ ___/___/__ Boxe de Fluxo HVAC Laminar pesagem para de Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ Classe A P= NA S( )N( ) PPO ____________ ___/___/__ matérias-primas Prof.

Lucio Mendes Cabral Página 44 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Sala Lavagem de HVAC e PW HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ PW Qualificada? S( )N( ) PPO ____________ NC P=NA S( )N( ) PPO ____________ ___/___/__ Prof. Dr.

Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Área produção de HVAC. PW e ar Classe D comprimido HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ PW Qualificada? S( )N( ) PPO ____________ Ar S( )N( ) PPO ____________ comp. Lucio Mendes Cabral Página 45 de 234 . P=15PA S( )N( ) PPO ____________ ___/___/__ Qualificado? Prof.

Lucio Mendes Cabral Página 46 de 234 .4 Equipamentos acessórios e utensílios: Checar a identificação. Qualificado? 5. Dr. o status de limpeza do equipamento ou utensílio (verificar se o processo de limpeza é validado) e Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Descrição Serviços utilizados Classificaçã Área o ambiental Qualificada? S( )N( ) PPO/Relatório No : Verificado por: Data: Sala de envase HVAC e Ar Classe D P=NA S( )N( ) PPO ____________ ___/___/__ comprimido HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ Ar S( )N( ) PPO ____________ comp.

No caso de alguma não conformidade.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A se o equipamento foi qualificado. Dr. registrar no campo de observações e comunicar a Garantia da Qualidade para que as providências necessárias sejam tomadas IDENTIFICAÇÃO Ite Descrição m AVALIAÇÃO TAG Calibrado Próxima em: Qualificação: Verificado por: calibração: S ( ) N ( ) : 01 Tanque cilíndrico Sans T2 Souci 750 L em com hélice ___/___/_ ___/___/__ S ( ) N ( ) _ PPO ____________ ___/___/__ misturador PPO/Relatório No Data: Weg 10 Hp 3420 rpm 3F em aço inox 304 02 03 04 05 Prof. Lucio Mendes Cabral Página 47 de 234 .

Prof. seus registros e procedimentos). Dr.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das matérias-primas a serem utilizadas no processo.7. realizando-se. Todas as atividades de fabricação devem ser acompanhadas. um mínimo. Nas etapas críticas do processo. um máximo e um valor intermediário. enquanto os verdes as matérias-primas e ativos envolvidos: 5. Lucio Mendes Cabral Página 48 de 234 . Caso se obtenha um produto fora das especificações deve se iniciar novamente o estudo. deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variáveis críticas. procedimento de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem.7 Avaliação da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricação de três lotes consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. calibração das balanças e liberação pelo Controle de Qualidade.6 Fluxograma de processo: A fabricação do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo: Legenda: As setas representam os testes que serão realizados para a validação do processo. Este procedimento deve ser realizado em cada um dos três lotes consecutivos fabricados durante o esforço de validação.5 Descrição do processo A manipulação dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente apontando-se inclusive pontos críticos de controle e limites de aceitação: 5. no entanto. sendo o primeiro lote realizado com todos os parâmetros do desafio em seus valores mínimos. monitoradas e controladas e os registros realizados nas tabelas abaixo.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 5. Os quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos. observando sua procedência. as modificações necessárias para o seu ajuste. 5. no segundo o valor intermediário e o terceiro no valor máximo.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A OF Nº: ______ Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 49 de 234 Peso do Lote 1000 Kg .

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Produto: Lote :_____________ BALANÇA UTILIZADA: TAG__________ CALIBRADA ? S ( ) N ( ) PRÓXIMA CALIBRAÇÃO EM: ___/___/___ __________ __________ ESPECIFICADO Produto Verificado por: Observações: Código Código: 10001 Data de Fabricação: ___/___/___ BALANÇA UTILIZADA: TAG__________ CALIBRADA ? S ( ) N ( ) PRÓXIMA CALIBRAÇÃO EM: ___/___/___ __________ __________ ENCONTRADO Quantidade Quantidade Data: a pesar Pesada Conferido por: Laudo análise No de SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 50 de 234 .

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 5.7. Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforço de validação devem ser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo. Lucio Mendes Cabral Página 51 de 234 . e encaminhadas imediatamente para o laboratório de controle de qualidade para análise. AMOSTRA PARA ANÁLISE LOTE DESTINADO À VALIDAÇÃO DE PROCESSO PRODUTO:_______________________________ _____ LOTE:___________EQUIPAMENTO:___________ _____ FASE:______________ PESO:___________________ VOLUME:________________________________ _____ ANALISTA:_______________RUBRICA:_______ _____ DATA:___/___/___ COORDENAÇÃO DE VALIDAÇÃO________ Prof. Dr.2 Amostragem durante o processo: Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada.

Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 5. deve se realizar uma checagem em relação à adequação das instalações utilizados na fabricação do Fabricado segundo as informações abaixo: Prof.7.3 Checagem da adequação das instalações: Durante a fabricação de cada um dos lotes em teste durante o esforço de validação. Lucio Mendes Cabral Página 52 de 234 .

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A OF Nº: ______ Produto: Lote :_____________ Peso do Lote: 1000 Kg Código: 10001 Data de Fabricação: ___/___/___ Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 53 de 234 .

) utensílios e materiais Não Conforme ( limpeza RL XP- instalação. e Conforme da ) ( ) ( ) ) ( ) de ( Registro 01 de Fabricação organização do local. ) limpeza RL XPe Conforme de ao ) ( ) ( ) de ( Registro 01 ( ) ( ) Lavagem organização do local. Ambiente 3Sala de Limpeza da sala Ausência estranhos processo.Local Especificação APOSTILA Encontrado Laudo registro? (N) ou Verificado por: (S) Data: de DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 1- Limpeza do local. 4Sala de Limpeza da sala Qualificação classe D.de MP e etiquetas de primas limpeza. Ambiente Não Conforme ( e PPO XP-002 ( Registro 01 envase organização do local. e Conforme da ) ( 5Sala de Limpeza da sala Qualificação classe D. da ) limpeza RL XP- limpeza e pesagem. Conforme ( Registro 01 Almoxarifado ausência de sobras ) de matérias . ) limpeza RL XP- instalação. Não Conforme ( e PPO XP-002 Instalação. Conforme ( Registro 01 de pesagem ausência de sobras ) de MP e etiquetas de Qualificação classe D. Não Conforme ( ) limpeza RL XP- ( ) ( ) 2- Sala de Limpeza do local. Ambiente Não Conforme ( e PPO XP-002 Prof. Lucio Mendes Cabral Página 54 de 234 . Dr.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 55 de 234 .

7.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A OF Nº: ______ Produto: Fabricado 60 mL Lote :_____________ Peso do Lote 1000 Kg Código: 10001 Data de Fabricação: ___/___/___ Local Especificação Encontrado Laudo registro? (N) ou Verificado por: (S) Data: de 1. Dr.4 Checagem da adequação dos equipamentos: Durante a fabricação de cada um dos lotes em teste durante o esforço de validação. Conforme da de ) ( Registro 01 pesagem de ambiente classe A.Boxe de Limpeza do local. limpeza RL XP- e Não Conforme ( e PPO XP-002 ( ) ( ) 5. deve se realizar uma checagem em relação à adequação dos equipamentos utilizados na fabricação do Fabricado segundo as informações abaixo: OF Nº: ______ Produto: Lote :_____________ Peso do Lote 1000 Kg Código: 10001 Data de Fabricação: ___/___/___ Equipament Especificação Encontrado Laudo ou Verificado por: Prof. Lucio Mendes Cabral Página 56 de 234 . ) fluxo laminar qualificação instalação ausência utensílios no local.

Lucio Mendes Cabral Página 57 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A o Conforme ) registro? (N) ( Registro 01 (S) Data: de limpeza RL XP- Não Conforme ( e PPO XP-022 ) ( ) ( ) Prof. Dr.

Máquina: Hora de P1 coleta Lote: P2 P3 P4 Limite ideal:  0. Dr. OF Nº: ______ Produto: Lote :_____________ Peso do Lote 1000 Kg Código: 10001 Data de Fabricação: ___/___/___ Etapa Parâmetro observado Especifica Obtido do Pontos críticos Realizado por: Data: Controle de processo.2% P5 P6 P7 Início do envase: Final do envase: P8 P9 P10 Prof.7. Lucio Mendes Cabral Página 58 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 5.5 Checagem do processo: neste etapa são avaliadas a reprodutibilidade do processo e a adequação do mesmo às Boas Práticas de Fabricação dos três lotes fabricados no esforço de validação.

Lucio Mendes Cabral Página 59 de 234 .7. OF Nº: ______ Produto: Lote :_____________ Peso do Lote 1000 Kg Código: 10001 Data de Fabricação: ___/___/___ Prof. material de embalagem e produto acabado relacionados à produção do produto.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Peso Médio: DPR: Maior peso: Menor peso: Densidade: Observações e ajustes de máquina realizados: 5.6 Embalagem secundária: Especificações: O quadro abaixo lista as especificações das matérias-primas. Dr.

Lucio Mendes Cabral Página 60 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Material de Embalagem Especificação Embalagem Material de Conforme Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho S( S( S( S( S( S( S( S( S( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) ) ) ) ) ) ) ) ) Prof. Dr.

Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 5.5 [kgf/cm2] de Valor Obtido Passou/ Falhou Fechamento dos Pressão frascos Colocação Bula rosqueadora de Frasco sem bula NA NA NA NA NA Encartuchament Cartuchos íntegros e o Rotulagem fechados Velocidade da Linha O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no Sim ___Não___ mínimo igual a 98% ? Se não.7 Checagem do processo de embalagem secundária: OF Nº: ______ Produto: Lote :_____________ Peso do Lote 1000 Kg Código: 10001 Data de Fabricação: ___/___/___ Etapa Fabricação de Parâmetro Parâmetro processo da 4.7. explique na seção de Comentários. Lucio Mendes Cabral Página 61 de 234 . Comentários: Sim ___Não___ Prof. Todos os critérios de aceitação foram atingidos? Se não.0 a 6. explique na seção de Comentários.

Dr.7. se o pessoal envolvido se encontra treinado/certificado ou não para a atividade a ser executada.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validação do processo. Lucio Mendes Cabral Página 62 de 234 . OF Nº: ______ Produto: Peso do Lote 1000 Kg Código: 10001 Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 5.

9 Monitoramento ambiental: Neste ponto. de 10 000 ufc/mL NA de Especificação Encontrado Verificado por: Data: manipulaç 1000 ufc/mL Prof. Lucio Mendes Cabral Página 63 de 234 .7. se avalia se o local de fabricação do produto em questão se encontra apto em termos de carga biológica para a sua execução.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___ Colaborador 19 Roberto Carlos Montanha Sadam Osama Laden Bin Treinado para o Existe processo registro? Verificado por: Data: 7. Dr. Sala/Área 20 Sala ão 21 Sala envase Sala embalagem secundária NA = Não se aplica. contagem feita por plaqueamento.

 Plano de amostragem. possíveis ajustes e a periodicidade e motivos que levem a necessidade de sua revalidação são enumerados.  Identificação dos equipamentos e áreas. sua reprodutibilidade. 9. onde os dados acima tabelados são compilados e conclusões sobre a adequabilidade do processo. Dr. para cada processo específico. Lucio Mendes Cabral Página 64 de 234 .  Lotes testados.  Formulação. Prof. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatório de validação.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 8. Relatório de validação: Deve constar no relatório de validação:  Produto.

Aprovações: Protocolo de Validação XXX Aprovado CQ: ____________________________________ Data ___/____/____ Protocolo de Validação XXX Aprovado GQ: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validação XXX Aprovado Produção: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validação XXX Aprovado Engenharia: ____________________________________ Data ____/____/____ Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Método analítico utilizado.  Descrição completa da amostragem.  Resultados obtidos.  Conclusão.  Recomendações.  Assinaturas. 10. conforme ou não. Lucio Mendes Cabral Página 65 de 234 .  Critério de aceitação utilizado e justificativa. Dr.  Número de testes.  Tratamento estatístico e análise de resultados.  Procedimento de limpeza.

Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation. os métodos de análise utilizados. distribuição e normas gerais para a confecção de documentos de validação. 112-115. protocolos de qualificação de instalações e equipamentos e matrizes de relatório de validação. R. FDA.Confecção. Dr. Referências Bibliográficas:      PVG 01/01. 12. 2000. Lucio Mendes Cabral Página 66 de 234 . Guide to inspections of Process Validation. Nash. Robert A . jan. 13. Berry. Glossário de Termos: Listar todos os termos técnicos utilizados relacionados ao processo de fabricação a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informações e entendimento de todos os envolvidos. Revised and Expanded. Prof. 1996. Guide to inspections Validation of cleaning process. Pharmaceutical Tecnology. Anexos: São inseridos nesta seção PPOs de todas as atividades do processo que esta sendo validado. Hwang. . Ira R. 2000. 1997.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 11. FDA. Pharmaceutical Process Validation 2th edition.

Serão sujeitos a validação os processo de limpeza empregado. A primeira consideração a ser feita seria: O QUE É LIMPO ?? Mais ainda.). containers de matérias-primas e equipamentos de laboratório. não só para os equipamentos de produção (granuladores... aparentemente óbvia.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A VALIDAÇÃO DE PROCESSO DE LIMPEZA: Busca contemplar a validação de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta produtiva não só para as áreas de produção como também para todos os equipamentos e utensílios utilizados. linhas de embalagem e similares). Lucio Mendes Cabral Página 67 de 234 . como. QUANTO LIMPO É O LIMPO???? A resposta a esta questão. Normalmente. o grau de atenção dispensado. Dr. como para as linhas de produção (blistadeiras. o rigor nos critérios de aceitação serão proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questão na qualidade final do produto. mostra a complexidade do que seria a validação de um processo de limpeza e sua importância. assim como. A eficiente limpeza de um equipamento ou área poderá evitar problemas gravíssimos. compressoras. DIAZEPAM x CITRATO DE SILDENAFIL Prof. reatores e etc.

preconiza: Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produção deverão ser limpos. Este é conhecido como Written cleaning program. Ao se iniciar o programa de validação de limpeza. Nesta. o tipo de produto nele processado e a possíveis interações deste com os agentes de limpeza. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questão. Este critério de aceitação deve ser determinado pela empresa em função das características de cada produto e de cada linha de produção. Logicamente. fazendo com que este não atenda requisitos oficiais e de estabilidade. equipamentos e materiais utilizados  Métodos analíticos e sua validação Prof. os critérios de limpeza serão notavelmente diferentes quando se trata da preparação de um shampoo em um reator de aço inox enchedeira de ampolas para injetáveis. em 1996 das 55 warning letters emitidas pelo FDA. deve ser confeccionado um documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. qualidade ou pureza de um produto farmacêutico. mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir avarias ou contaminações que possam alterar a segurança. Para se exemplificar a importância da validação de um processo de limpeza. Lucio Mendes Cabral Página 68 de 234 comparando-se a uma O Federal register em seu CFR 211.67 . título. Dr. identidade. 21 destas se relacionavam com problemas associados a cleaning validation.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A O FDA requer que todos os dados referentes a a validação dos processos de limpeza utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoção total de todos os resíduos ou impurezas presentes até um nível “aceitável”. Neste deve constar:  Protocolo de validação  Plano de validação  Responsabilidades  Documentação correlata  Detalhamento sobre os processos. subentende-se a limpeza química e microbiólogica.

Lucio Mendes Cabral Página 69 de 234 . A nível químico devemos analisar: -Resíduos de princípio ativo -Resíduos de excipientes -Produtos de degradação -Resíduos de detergente e ou sanitizantes A nível microbiológico devemos analisar: -Água Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Desvios em relação aos outros lotes precedentes  Programas de treinamento  Proteção dos equipamentos limpos  Explicação racional dos limites de aceitação  Inspeção dos equipamentos limpos antes da validação  Prazo máximo de limpeza e etiquetagem  Registro e conservação dos documentos produzidos O programa de validação deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em questão. existindo diferentes cenários a serem confrontados. o tempo limite entre a conclusão do processo e o início da limpeza. -Produtos biotecnológicos -Fármacos -Formas farmacêuticas finais Deve ser validado ainda. Devem haver métodos específicos de análise para se adequar ao processo de validação. Dr. devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Técnicas de amostragem específicas devem ser desenvolvidos para cada caso específico.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A -D value -Curva de descontaminação De forma similar ao que se observou para a validação de processos produtivos. o cálculo do fator de recuperação deve ser realizado nos seguintes aspectos. sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condições mais próximas o possível daquelas tidas como reais. a validação de um processo de limpeza se iniciará com a confecção do validation master plan. Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 70 de 234 . -Parte do equipamento a testar -Tipo de material -Técnica de recuperação do resíduo Ainda deve ser ressaltado: O produto deverá ser recuperado com as mesmas técnicas de amostragem para o caso real. deverá constar:  Diagrama do fluxo de produção  Equipamentos a serem limpos  Análise crítica do processo de limpeza  Procedimento analítico utilizado e técnica de amostragem  Formato do protocolo de validação de limpeza  Recursos envolvidos e qualificação do pessoal  Definição de critérios a serem aplicados para novos produtos  Protocolos de suporte ( recovery factor. devendo o mesmo ser superior a 60% da quantidade teórica para que se considere a técnica como adequada. Neste documento. Todos os procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produção. níveis microbiológicos e resíduos de detergente) Recovery factor: Parâmetro utilizado para se avaliar a eficiência do processo de amostragem. Esta determinação deverá ser feita em triplicata.

1% da dose normal terapêutica do produto fabricado poderá estar presente na dose máxima terapêutica do produto processado posteriormente após a limpeza Caso este critério não seja aplicável por alguma razão. toxicidade. sólido. excipientes ou detergentes do equipamento ou área. -Tipo de limpeza: Manual ou automática -Natureza do produto: Potência. Dr.01% Prof. temos: Não mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados após limpeza. cosmético etc. Lucio Mendes Cabral Página 71 de 234 . 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado. -Nenhum resíduo deve ser detectado visualmente após a limpeza -A quantidade limite da substância deve ser detectável pelo método analítico proposto -Após sua finalização o método de limpeza deve garantir a completa remoção do agente de limpeza -não mais de 0. o procedimento de limpeza deve observar. . garantindo ainda que a presença de microrganismos se encontre abaixo dos limites pré fixados.1 . Estes critérios/limites de aceitação serão determinados com base nos seguintes pontos: -Tipo de produção: Estéril.. solubilidade.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Critérios de aceitação: Os critérios de aceitação para a validação de limpeza são os padrões e especificações com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficácia de remoção de princípios ativos.. Caso se considere o uso do produto e sua via de administração teremos: Produtos de uso tópico: 0.0. alergenicidade Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitação.

Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de substâncias solubilizadoras que fazem com que haja a Prof.0. não deverão utilizar precedentes.0001% Nestes limites devemos considerar ainda. Como são escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se determina a ordem de prioridades da empresa? Nesta escolha. anterior e posteriormente assim como a área do equipamento utilizado. em geral 40. Dr. devendo ser seus processos de limpeza previamente validados. -lactâmicos ou psicotrópicos. sendo observado: -Política da empresa -Uso do método desenvolvido em produtos futuros -Solubilidade em água do produto -Afinidade com os excipientes -Solubilidade dos excipientes -Toxicidade -Restrições ao emprego do produto Com base no exposto. Lucio Mendes Cabral Página 72 de 234 . Quando se considera a toxidade do produto. de acordo com o tamanho do lote. podemos afirmar que produtos muito tóxicos.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Produtos de uso oral: 0.01-0. como citostáticos e digitálicos. Todos os produtos tidos como insolúveis (1. o volume do lote fabricado.001. serão escolhidos os produtos para os quais não serão utilizados precedentes para sua limpeza. podemos ter como limite de aceitação a chamada NOEL ( non observable effective level) que é calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do fármaco em questão por um fator de segurança.001% Produtos estéreis: 0.0 mg/L) e muito pouco solúveis ( 1mg/100mL) serão alvos de validação.

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tendência a formar incrustações quando do uso de água para limpeza (precipitação do ativo). A ED
50

do produto deve ser outro parâmetro a se considerar, devendo se organizar as

prioridades primeiro com este parâmetro, seguido da solubilidade em água. PREPARAÇÃO DO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO: Neste documento, será descrito o processo a ser seguido quando da execução do procedimento de limpeza e todas as demais informações a ele correlacionadas;  Descrição do objetivo do trabalho  responsabilidades  Descrição do produto: Matriz Solubilidade em água Dados toxicolígicos e DL 50 Dose terapêutica mínima Posologia diária
  

Desenvolvimento do critério de aceitação Descrição do processo de fabricação evidenciando-se os pontos críticos Descrição dos equipamentos contendo suas geometrias e superfície total

Equipamento

superfície contato (cm2)

de Material total aço inox 316

Local limpeza sala lavagem

de NOP

Misturador Peneirador mecânico

20.000 7.800

de 04-07 de 04-12

rede de teflon sala com suporte lavagem

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em aço inox Granulador Diosna Bomba dosador 650 aço inox setup room 04-20 130.000 aço inox in place 04-04

 Determinar critérios de aceitação Best case Worst case – qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais tóxico, menos solúvel em água e tivo na menor dosagem redução a 10 ppm  Tipo de amostragem Placebo Swab Imersão  Método de análise utilizado e sua validação  Avaliação dos resultados e indicação das ações eventualmente necessárias  Conclusões e aprovação final do protocolo
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Observações gerais: produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradação a capacidade de catalisar o processo, devem receber atenção especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza não for eficiente depois do terceiro lote haverão problemas. Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizacão total.

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VALIDAÇÃO DE MÉTODOS DE ANÁLISE Considerando-se que atualmente, segundo os atuais padrões de qualidade exigidos na maioria dos compêndios de boas práticas de fabricação vigentes em todo o mundo, para que um produto farmacêutico tenha garantida sua eficácia e segurança, os métodos de análise utilizados para assegurar a conformidade do fármaco em questão, em relação às suas especificações previamente estabelecidas, devem atender a padrões de exatidão e reprodutibilidade, garantidos com a validação dos mesmos. Há vários conjuntos de normativas publicadas com o objetivo de fornecer diretrizes a serem seguidas quando se deseja validar um método analítico. A ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) publicou 02 (dois) guidelines; a USP (United States Pharmacopeia) tem um capítulo exclusivo sobre o assunto; O FDA ( Food and Drug Administration), publicou em 1998 o guia de diretrizes sobre a validação de procedimentos analíticos; segundo o Federal Food, Drug and Cosmetic Act, as monografias existentes na farmacopéias dos Estados Unidos da América constituem

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Antes de iniciar a tarefa de validação de um método analítico é necessário qualificar o equipamento.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A padrões legais. após Ter sido testado e atendendo aos critérios de aceitação. Este. tendo todos os métodos analíticos a serem validados que seguir estes padrões famacopéicos vigentes. será difícil identificar a fonte do mesmo. pois do contrário se durante a execução da validação um problema for encontrado. Sendo que o ICH já incorpora o System Suitability Testing ao item Validação do Método. Validação do Método. System Suitability Testing. seja ela cromatográfica. fechando-se todo o processo numa validação total. Existem vários parâmetros a serem avaliados dentro da validação de um determinado método analítico. São normalmente efetuados por comparação de uma propriedade da Prof. daí então passa-se à etapa de desenvolver e validar o método analítico. Na avaliação do ICH ( International Conference on Harmonization ) estes são os tipos de procedimentos analíticos a serem validados: Testes de Identificação 1) Servem para garantir a identidade do fármaco ou outra substância de interesse em uma amostra. obteremos o endosso de que o método está validado e é confiável. O processo começa com um software validado e o equipamento qualificado. A validação de um método analítico é um processo que consiste de quatro etapas distintas:     Validação do Software. Dr. Este conjunto de parâmetros é aplicável a qualquer tipo de metodologia analítica. Na execução de um projeto de validação pode ser utilizado a terminologia e o conjunto de parâmetros propostos pela ICH por ser mais abrangente e segundo informações. Qualificação do Hardware (Instrumentação). Lucio Mendes Cabral Página 77 de 234 . Cada passo é crítico no sucesso do processo como um todo. o FDA já está buscando harmonizar os guidelines da ICH e a USP eventualmente publicá-lo. espectroscópica ou titulométrica.

reatividade química. Precisão Intermediária e Reprodutibilidade).  Linearidade. Lucio Mendes Cabral Página 78 de 234 . ou a dosagem da matériaprima pura (determinação de teor ).e. Testes Quantitativos 2) 3) São procedimentos utilizados para se medir a quantidade de fármaco ou outra substância de interesse em uma formulação farmacêutica. Prof.  Range.  Limite de Quantificação.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A amostra (i.  Especificidade/Seletividade. O objetivo para o qual o método analítico se destina também influenciará na definição de quais os parâmetros de validação precisam ser avaliados.  Limite de Detecção.. Os dois testes são feitos para refletir com exatidão.. comportamento cromatográfico. espectro. Dr.e. As características da validação são diferentes de um tipo de teste para outro. Os parâmetros típicos a serem observados na validação de um método analítico qualquer são os seguintes:  Exatidão.  Robustez.  Precisão ( Repetibilidade. etc) com a de um padrão de referência. as características de pureza da amostra.  System Suitability. Testes para quantificação de impurezas/ Testes de limites para controle de impurezas Podem ser tanto um teste quantitativo quanto um teste limite para a impureza na amostra. teste de dissolução). Os mesmos parâmetros de validação também podem ser aplicados a determinações associadas a outros procedimentos analíticos ( i.

Dr. Lucio Mendes Cabral Página 79 de 234 Identificação Teste p/ Impurezas o Quantitati vo + limite - Teor (determinação ) + Conteúdo/pot ência . elas devem ser detectadas e quantificadas?  Existem exigências regulatórias ou legislações específicas?  A informação gerada será quantitativa ou qualitativa?  Quais são os limites de detecção e quantificação requeridos?  Qual é a faixa de concentração esperada?  Quão robusto o método deve ser?  Que tipo de equipamento deve ser utilizado? O método é específico para um instrumento ou ele deve ser utilizado pôr todos os instrumentos do mesmo tipo?  O método será utilizado pôr um específico laboratório ou deverá ser aplicável em qualquer laboratório?  Que habilidades (capacidade técnica) terão os futuros usuários do método? A tabela abaixo lista os parâmetros mais importantes utilizados na validação dos diferentes tipos de métodos analíticos. Tabela: Parâmetros avaliados em diferentes métodos analíticos Tipo de Procedimento Parâmetros Exatidão Precisão Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A A abrangência do método e seus parâmetros de validação a serem avaliados devem ser definidos no início do processo e as seguintes perguntas devem ser respondidas mais breve o possível :  Que substâncias são de interesse na utilização do método?  Quais são os níveis de concentração esperados?  Quais são as matrizes das amostras?  Existem substâncias interferentes de interesse? Se sim.

apenas cuidados específicos quando de sua manipulação. Ainda segundo o ICH uma posterior revalidação pode ser necessária nas seguintes circunstâncias:    mudanças na síntese da matéria-prima(fármaco). Os parâmetros Robustez e ”System Suitability Testing “ não estão na tabela mas devem ser avaliados na execução da validação do método analítico. + significa que este parâmetro é normalmente avaliado. (3) Pode ser necessário a determinação do limite de detecção em alguns casos. Dr.significa que este parâmetro não é normalmente avaliado.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A   Repetibilidade - + + (1) + . (1) Em casos onde a reprodutibilidade (vide item “Definições e Termos”) tiver sido feita a precisão intermediária não é necessária. obtidos de fontes confiáveis como a USP. Lucio Mendes Cabral Página 80 de 234 . mudanças na composição da formulação farmacêutica. não necessitando de caracterização posterior.(3) + + + + + - + + (1) + + + Precisão Intermediária + - Especificidade (2) Limite de detecção Limite de Quantificação Linearidade Range (faixa) . Dois tipos de padrões podem ser encontrados:  Padrões compendiais. (2) A falta de especificidade de um método analítico pode ser compensada por outro procedimento analítico que sirva de apoio. Também se considera como primordial o uso de padrões de referência para a obtenção de dados exatos. O grau de revalidação necessária vai depender da natureza das mudanças. Prof. mudanças no método analítico.

Especificidade Especificidade é a habilidade de medir/determinar com exatidão e especificamente a substância de interesse na presença de outros componentes que possam estar presentes. Ele deve descrever em detalhes os passos necessários para se executar cada teste analítico. 3. Lucio Mendes Cabral Página 81 de 234 . devendo ser cuidadosamente caracterizados para se garantir sua identidade. etc. não devendo interferir nas características da mesma. Validação de Método Analítico Evidência documentada. pode se admitir o uso de padrões internos e externos para quantificação da substância em estudo. um composto de pureza conhecida é diretamente adicionado a amostra. Este método se baseia na comparação entre a resposta da amostra e do padrão pôr suas áreas na cromatografia líquida ou pôr intensidade ou absorção da mancha em cromatografia da camada fina. o padrão de referência. geração da curva de calibração. produtos de decomposição. Com o padrão interno.APOSTILA  DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Padrões não compendiais: obtidos com certo esforço. obtida por meio de experimentação que demonstra ser o método analítico adequado e confiável para o objetivo ao qual se propõe. TERMOS E DEFINIÇÕES 1. o uso dos equipamentos e vidraria. Normalmente estes podem incluir: impurezas. potência e pureza. É muito utilizado esta técnica para matrizes biológicas e pequenas faixas de concentração. as preparações dos reagentes. nisto sua concentração ser conhecida. Dr. Método Analítico O método analítico se refere ao modo de executar a análise. Devem ser utilizados para tal. métodos absolutos para seu doseamento. o uso das fórmulas para cálculos. devendo se relacionar às áreas do padrão interno e à da amostra. Ele deve incluir mas não se limita a : a amostra. ingredientes ativos. No caso de análises cromatográficas. 2. Prof. O padrão externo de ser utilizado quando a amostra é analisada em um cromatograma separado do padrão.

É medido como a percentagem de substância recuperada na análise. e particularmente utilizado para determinação de impurezas e produtos de degradação. 7 Exatidão (Acurácia) A exatidão é a medida de proximidade de concordância entre o valor que é aceito como valor verdadeiro convencional ou valor de referência aceito e o valor encontrado (valor esperado x valor encontrado).APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Deve-se garantir que a resposta encontrada seja devido à substância de interesse somente. ao se contaminar placebos (simulação da matriz Prof. Para o estabelecimento de linearidade. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 82 de 234 . o uso mínimo de 05 (cinco) concentrações é recomendado. O limite de quantificação é um parâmetro para ensaios quantitativos para baixos níveis de compostos nas amostras. Linearidade A linearidade de um método analítico é a sua habilidade (dentro de uma faixa definida) de obter resultados que são diretamente proporcionais à concentração (quantidade) da substância de interesse na amostra analisada. Limite de Detecção O limite de detecção de um método analítico é a menor quantidade da substância de interesse na amostra que pode ser detectada mas não necessariamente quantificada como um valor exato. 4. 6 Limite de Quantificação O limite de quantificação de um método analítico é a menor quantidade da substância de interesse na amostra que pode ser determinada quantitativamente com adequada exatidão e precisão. 5.

analistas e equipamentos diferentes. a precisão pode ser investigada usando-se amostras artificialmente preparadas ou uma solução amostra. utilizando no mínimo 3 níveis de concentração cobrindo a faixa especificada em triplicata. 8. A precisão de um método analítico é normalmente expressa como variança.  Interlaboratorial.1Repetibilidade A repetibilidade expressa a precisão sob as mesmas condições operacionais durante um curto intervalo de tempo. Lucio Mendes Cabral Página 83 de 234 . Contudo se não é possível obter uma amostra homogênea. desvio padrão ou coeficiente da variação de uma série de medidas. 8. Para documentação da exatidão o guideline do ICH sobre metodologia recomenda efetuar no mínimo nove determinações . A precisão deve ser investigada utilizando-se amostras autênticas e homogêneas.  Reprodutibilidade.3 Interlaboratorial Prof. A precisão pode ser considerada em 03 (três) níveis:  Repetibilidade. Dr. 8.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A na qual não se encontra a substância em análise) com várias quantidades diferentes da substância em estudo. 8.2 Reprodutibilidade A reprodutibilidade expressa variações dentro do mesmo laboratório: diferentes dias. Precisão A precisão de um procedimento analítico expressa a proximidade de concordância (grau de espalhamento) entre uma série de determinações obtidas de múltiplas análises de uma mesma amostra homogênea sob as condições prescritas no método analítico.

operações analíticas e amostras a serem analisadas constituem um sistema único (um todo) e podem ser avaliados como tal. 22 Robustez Robustez é a capacidade de um método de permanecer inalterado ao sofrer pequenas mas deliberadas variações em alguns de seus parâmetros. De acordo com os guidelines do ICH. 23 System Suitability Testing System suitability testing é uma parte integral de muitos métodos analíticos. E ainda. Dr. Os testes são elaborados no conceito de que o equipamento. pH ou força iônica em uma fase móvel (CLAE).APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A O estudo interlaboratorial expressa a precisão entre diferentes laboratórios (estudos colaborativos. exatidão e linearidade. Lucio Mendes Cabral Página 84 de 234 . ou ainda a temperatura. as partes eletrônicas. dependendo das suas características. estes devem ser adequadamente controlados e deve-se documentar as precauções cabíveis na utilização do método. Faixa (Range) A faixa de um método analítico é o intervalo entre as concentrações (quantidades) inferior e superior da substância de interesse na amostra (incluindo estas concentrações) para o qual o método tem um adequado nível de precisão. 9. a robustez de um método analítico deve ser avaliada no início do processo de desenvolvimento do mesmo. A robustez de um método é avaliado variando-se parâmetros tais como: percentual de solventes orgânicos. Os parâmetros de teste para avaliação de System Suitability são estabelecidos individualmente para cada método analítico a ser validado. Se presta como forma de avaliar o “status” validado do método analítico. normalmente aplicados para padronização de metodologia). tempo de extração da amostra. e determinando-se o efeito (se houver) nos resultados obtidos ao se utilizar o método. se os resultados de um método são suscetíveis a variações em seus parâmetros. Prof. etc.

 Aparecimento de desvios não aceitáveis no mesmo. SEMPRE É IMPORTANTE SISTEMAS LEMBRAR INJEÇÃO QUE OU A AUTOMAÇÃO DE AMOSTRADORES.  Quando se faz alterações no método. por exemplo.  Quando se altera o equipamento ou sistema que esta sendo limpo.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Quando se deve re-validar um método analítico???  Quando se altera a matriz. detergente ou sanitizante. TORNAR A VALIDAÇÃO DO MÉTODO MAIS DIFÍCIL. excipiente. Lucio Mendes Cabral Página 85 de 234 . substituição de um detetor de UV por um de índice de refração. Dr. Prof. PELA PRESENÇA DE COMPONENTES ELETRÔNICOS E OU SOFTWEAR. DE QUALQUER OUTRO ASSESSÓRIO DO EQUIPAMENTO DE ANÁLISE PODE.

Boas Práticas de Fabricação automatizadas. E o que vem a ser as BPF ?? Prof. O primeiro guia de fabricação de medicamentos data de 1963. a OMS (Organização Mundial de Saúde). sendo recomendado ao seus membros a aplicação das mesmas. Lucio Mendes Cabral Página 86 de 234 . tendo sido emitido pelo FDA sob o nome de GMP (good manufacturing pratices). Resumo sucinto da evolução das BPF. na sua X assembléia mundial em 1967.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Boas Práticas de Fabricação Vigentes BPFv: Pode se classificar as BPF como sendo um conjunto de normativas. tradicionalmente ligadas aos órgãos reguladores sanitários que visam garantir a qualidade. onde o aumento acidental da concentração deste excipiente levou ao óbito de alguns usuários. Dr. solicitou o estabelecimento de Normas Corretas de Fabricação e controle de medicamentos. segurança e reprodutibilidade de resultados de um produto farmacêutico ou qualquer outro sujeito a controle sanitário. A necessidade de se criar este guia. Daí a necessidade de se regulamentar a fabricação de um medicamento e garantir conseqüentemente sua segurança e eficácia. Edição de novo manual da OMS 1993-5 GAMP. eficácia terapêutica. Assim. A confirmação final desta necessidade veio com a descoberta dos efeitos secundários teratogênicos da talidomida e das freqüentes contaminações cruzadas durante a fabricação de pinicilinâmicos e dietilbestrol. surgiu com o reconhecimento em 1938 de acidentes causados pôr elixires de sulfanilamida com etileno glicol.       Em 1978 surge o conceito de validação 1982. tornando-as obrigatórias em todo mundo em 1971. Novo manual OMS Em 1983 surgem as GMP britânicas 1988 GMP da Comunidade européia 1992.

de acordo com a biodisponibilidade prevista.  Evitar misturas acidentais. buscam garantir a eficácia e segurança destes medicamentos. Prof. Lucio Mendes Cabral Página 87 de 234 .  Garantir a rastreabilidade da fabricação e distribuição de um produto qualquer. externas e cruzada. Além deste parâmetro. em termos de sua atividade farmacológica e efeitos colaterais. Esta qualidade deve ser obtida em todos as etapas de fabricação do produto.  Segurança: Garantia da perfeita atuação do medicamento quando administrado. A política de qualidade da empresa seria a gestão da qualidade. Pode se tomar como objetivos básicos de qualquer programa de BPFv:  Evitar contaminações. o que vem a ser esta?  Gerenciamento do conjunto de questões e atividades que envolvem individual ou coletivamente a qualidade do produto fabricado.  Garantir a identidade e teor do constituinte ativo ou do produto como um todo. averiguada no seu ponto final. com padrões de qualidade adequados e de acordo com os requisitos legais para a sua comercialização. viabilizando sua utilização final. as BPF.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Pode se afirmar que este conjunto de normativas é um dos componentes da garantia de qualidade que visa assegurar a fabricação de maneira homogênea e controlada de qualquer tipo de medicamento.  Eficácia : Capacidade de um medicamento qualquer de conter a quantidade e tipo de princípio ativo idêntica a rotulada e a capacidade de liberar este princípio ativo quando administrado. não apenas. Se este conjunto de normativas pertence a Garantia de qualidade. Dr.

Um outro fator fundamental para o bom cumprimento de um programa de BNF será a formação e o treinamento constantes e eficientes para todos os funcionários da empresa diretamente envolvidos com a qualidade do produto. componente fundamental base para melhoria contínua na empresa. Ao fim o chamado batch release (documento que autoriza a comercialização do lote) e assinado pelo diretor técnico ou a quem este delegou a tarefa.  Espaço e instalações. Ao fim de cada processo. A aplicação da filosofia das BPF em cada empresa no seu dia a dia. Prof. A aplicação de conceitos como “rotation job” ajudarão ao funcionário a conhecer o processo produtivo como um todo (mudança periódica da atividade exercida pôr este funcionário) tornando-o mais eficiente no cumprimento das metas de qualidade de empresa e no cumprimento das NOP e dos POP existentes. Estas regras serão traduzidas na empresa sob a forma de Procedimentos. onde são checados e conferidos todos os documentos produzidos. esta que muda a cada dia e não pode ser resumida em um manual. produz uma diferenciação entre as BPF propriamente ditas e as BPFv (Boas Práticas de Fabricação vigentes) que seriam análogo à grande e a pequena BPF. de forma dinâmica se adequando às necessidades da mesma. Lucio Mendes Cabral Página 88 de 234 . seriam nada mais que o conjunto de regras documentadas que seguidas garantiriam o funcionamento da empresa segundo a ótica da qualidade e segurança total relacionada ao produto. Desta forma.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A As Boas Práticas de Fabricação. se realiza a chamada reconciliação de lote. através da definição clara e registro de todos os processos que reflitam na qualidade final do produto com a sua sistemática revisão. assim como . observando o fiel cumprimento de todas as atividades realizadas na fabricação do produto. Dr. Normas operacionais padrão ( POP e NOP). de higiene pessoal e comportamento no interior da fábrica. podemos considerar como requisitos básicos para a implantação de um programa de BPF os seguintes aspectos:  Treinamento de pessoal em termos técnicos. garantindo sua qualidade e rastreabilidade do processo como um todo. instruções de trabalho. pois este se tornaria antiquado em pouquíssimo tempo.

Evite contaminações cruzadas e externas. deve buscar identificar seu status. As instalações devem promover um grau adequado de isolamento da área externa à fábrica. Estes devem conhecer e compreender a responsabilidade que lhes é atribuída. Lucio Mendes Cabral Página 89 de 234 . Estes devem se comportar adequadamente na planta produtiva. Evite efeitos perniciosos da contaminação externa na qualidade do medicamento. A rotulagem de todos os produtos iniciais. deve ter capacitação adequada para tal. estar devidamente uniformizados e assumir adequadas normas de higiene pessoal. finais e intermediários no interior da fábrica.  Análise e gerenciamento de risco.Pessoal: Todo o pessoal envolvido na produção e controle de medicamentos.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Materiais.Deve se evitar o aproveitamento de frascos ou recipientes de matérias-primas. e seus rótulos totalmente retirados. Ainda cabe identificar o produto e todas as demais informações imprescindíveis para assegurar a rastreabilidade do processo de fabricação. liberado. Dr. Caso se utilize este procedimento. Devem ser criados circuitos capazes de evitar misturas acidentais e contaminações. quarentena. evitando inclusive a entrada de vetores na mesma. 3. a limpeza dos mesmos deve ser validada. Deve se anexar a respectiva etiqueta de limpeza nestes frascos. fácil limpeza e manutenção.  Controle do processo de fabricação e da qualidade do produto final.  Documentação de qualidade eficiente e válida e a documentação auxiliar. 1. recipientes e rotulagem.  Armazenamento adequado. 2.As instalações devem possuir arranjo de tal forma idealizado que possibilite. rejeitado ou em processo. Prof.

Dr. Produtos termo sensíveis devem ser armazenados em câmaras frigoríficas. divididos em ruas e apartamentos ou outro sistema de identificação que permita a fácil localização do material armazenado. recolhidos e devolvidos e recepção de matérias-primas. Prof.. pe. devem ser confeccionadas de forma a auxiliar no controle da execução das atividades produtivas da empresa. Ainda deve se prever um local em separado para os materiais de embalagem. 2001). sendo os impressos armazenados em local fechado e de acesso controlado. salvo o destinado à materiais de embalagem. deve ser previsto espaços individualizados para quarentena.. expedição.. O almoxarifado deve possuir um sistema de monitoramento e controle de temperatura e umidade relativa em seu interior..É obrigatória a presença de controle de processo no interior da planta produtiva..Os almoxarifados devem ser organizados de forma lógica e ordenada. 6. e um local fechado para a armazenagem dos produtos psicotrópicos. O controle estatístico de processo deve dar suporte ao programa de qualidade da empresa seja por meio do cálculo de capabilidade de processo. como a lavagem de mãos pôr exemplo.Todas as operações diretamente relacionadas à produção devem possuir normas operacionais padrão. fundamental para a consolidação da implantação do programa de BPF.. É necessária a existência de um setor de documentação técnica. Lucio Mendes Cabral Página 90 de 234 . Pese 50 Kg de amido em balança digital com registrador. sendo as mesmas escritas em linguagem clara e imperativa.. deve haver o controle de sua temperatura e umidade relativa e uma política explícita de que os primeiros materiais a entrar serão os primeiros materiais a sair (FIFO ou PEPS). seja por meio do suporte do programa de gerenciamento e análise de risco. Documentos auxiliares como cartas de controle de processo. Lei 3961 de out. 5.Operações correlatas podem ter suas NOP substituídas pôr programas de treinamento. folhas de pesagem e etc. produtos rejeitados.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 4 . podendo se admitir a terceirização de parte do controle de qualidade apesar de não adequado (Dec.

 Procedimentos de retirada de produto do mercado e devolução.  Normas de pesagem. A identificação de salas.  Procedimentos de limpeza de equipamentos e áreas. podem ser feitas com placas indicativas.  Procedimentos de montagem e calibração de equipamentos. EPCs e similares. Dr.  Normas operacionais de fabricação e embalagem de cada produto.  Manual de análise.  Manual de BNF.  Fichas e registros de dados/atividades. temos  Especificações de matérias-primas e de materiais de embalagem.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Entre os vários documentos utilizados para o eficiente para o cumprimento das BPF.  Fórmula padrão para cada um dos produtos fabricados (ver modelo a seguir). auxiliando ainda na educação Prof.  Plano Mestre de Validação.  Amostragem. como o uso de EPIs.  Manual da qualidade.  Programa de manutenção preventiva. que auxiliarão na manutenção do correto fluxo de produção. Lucio Mendes Cabral Página 91 de 234 .  Distribuição de produtos acabados. atividades realizadas e outras informações de segurança.  Protocolos e Relatórios de validação e qualificação.

Lucio Mendes Cabral Página 92 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A dos colaboradores da empresa em termos das BPFs e medidas similares. Abaixo se verifica alguns exemplos destas identificações. Dr. EXEMPLOS DE PLACAS INDICATIVAS DE STATUS DE PRODUÇÃO SETOR DE SÓLIDOS ORAIS PRODUTO _________________________________ LOTE ______________________________________ FASE _______________________________________ OPERADOR ____________________ DATA __/__/__ EXEMPLO DE PLACAS INDICATIVA DE ATIVIDADES AVISO Uso Obrigatório de Touca e Máscara nesta área Prof.

Dr. Lucio Mendes Cabral Página 93 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Prof.

Ainda se busca com o emprego das BPFv garantir através de documentação lógica e funcional. os estágios relacionados a condução de um projeto deste natureza seriam: Prof.00 por metro quadrado. uma planta produtiva farmacêutica pode chegar a valores próximos a U$ 800. Estas exigências transformam a construção de uma indústria farmacêutica. mantendo-se as condições de higiene e limpeza da fábrica as mais elevadas o possível. Uma estimativa prévia (ano de 2002). Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Boas Práticas de Fabricação Vigentes (BPFv) e a organização da unidade fabril. deve observar os aspectos inerentes à engenharia de processo. Lucio Mendes Cabral Página 94 de 234 . mostra que. assim como os equipamentos nela utilizados. Seqüencialmente. serviços ambientais e validação de todos os processos que influenciarão diretamente na qualidade final do produto fabricado. Uma planta industrial destinada a fabricação de produtos sujeitos a controle sanitário deve ser projetada e construída de forma a se atender as boas práticas de fabricação vigentes específicas para cada setor. Ao mesmo tempo. deve se tomar como objetivo evitar a todo custo contaminações cruzadas. se busca atender às exigências pertinentes ao código sanitário em vigor. que todo o processo fabril (desde a recepção de matérias-primas até a distribuição do produto) possam ser facilmente rastreados (rastreabilidade). construção civil. retro cruzamentos e misturas acidentais. associando as necessidades do processo de fabricação com a possibilidade de se viabilizar os mesmos em termos da engenharia e arquitetura. fluxo da planta produtiva (arquitetura e Tecnologia Farmacêutica). contaminação do produto fabricado por agentes estranhos de qualquer natureza. O desing de uma indústria farmacêutica. de custo extremamente elevado. contando com um grau mínimo de automação. Neste projeto. Esta construção deve ser conduzida sempre com a intensa cooperação do serviço de engenharia da empresa e a área técnico produtiva.

A legislação sanitária vigente deve ser igualmente observada.fluxo de pessoal b.Engenharia de processo.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 1. seus responsáveis discutirão os detalhes para realização. e conseqüentemente o custo a ela associado. o fácil recebimento de matérias-primas e escoamento da produção. tomando-se por base o retorno do investimento realizado (lembrar sempre que o custo de validação da planta produtiva se encontra em torno de 10% do valor do investimento total). como também a necessidade de se atender a uma legislação específica como as normativas do FDA ou de Pais fora do âmbito do Mercosul.Estudo da viabilidade do projeto. VIABILIDADE: Deve ser realizado um estudo para determinar o range de produtos a serem fabricados pela empresa. Esta demanda deve ser previamente estudada e um profundo estudo de mercado deve ser realizado. A avaliação inicial do Project team considerará a posição de mercado do produto e os seus requisitos para fabricação.Construção e validação. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 95 de 234 .Material flow e material balance. a. Estas normativas determinarão o grau de exigência que se deve aplicar a planta produtiva e seus processos. como também. a partir das quais. Deve se observar ao mesmo tempo. 4. Os limites financeiros do projeto devem ser estabelecidos. Uma visão geral do projeto deve ser traçada para permitir sua inicialização (braimstorm). Diversos projetos podem ser aprovados com base em informações gerais. técnicos e legais. 2. a disponibilidade de pessoal qualificado no local onde se pretende instalar a planta produtiva. suas quantidades especificações e a demanda pelos mesmos. Prof.equipamentos e serviços necessários 3.

Lucio Mendes Cabral Página 96 de 234 .  Projeção da produção e ampliações. dificultando seu beneficiamento. Este pode ser restrito no que diz respeito ao uso de produtos inflamáveis ou de toxicidade elevada. de forma a evitar complicações para a implantação do projeto.  Quantidades.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Serão observados os seguintes pontos: Aspectos mercadológicos:  Produtos a serem fabricados.  Escoamento da produção / público alvo . como água. Aspectos regulatórios:  Qual agência deve aprovar o projeto? Qual normativa de BPF a seguir?  Quais os padrões de qualidade e validação necessários para comercializar o produto fabricado?  Destinam-se os mesmos a exportação? LOCALIZAÇÃO: A área escolhida para a instalação da planta produtiva deve apresentar uma vizinhança verde. O local deve ser preferencialmente pouco habitado. DISTRIBUIÇÃO DE ESPAÇO: Prof. Dr. Uma área de grande atividade industrial (poluentes) pode apresentar um elevado grau de contaminação no ar. Um cuidado especial deve ser dado à questão da legalização da empresa frente aos órgãos reguladores de questões ambientais. possibilitando um fácil escoamento da produção. esgoto e estradas.mercado para o produto. Deve se adequar em termos de posturas municipais a atividade desenvolvida e o local escolhido deve possuir todos os serviços públicos necessários. luz. de forma a evitar altos níveis de contaminação do ar.

ar comprimido. Os sanitários devem Prof. podemos distribuir o espaço dentro da fábrica entre as seguintes áreas abaixo: 1. Lucio Mendes Cabral Página 97 de 234 . segurança. Obviamente. possuindo o primeiro. cabendo obviamente aos almoxarifados os 60% restantes. Dr. produção. Este espaço e os equipamentos nele alocados. os almoxarifados e a área produtiva ocuparão a maior parte da planta fabril. expedição individualizada. Resumidamente. vácuo.. a matéria-prima entra por uma das extremidades enquanto o produto acabado sai pela outra. em termos de materiais de construção e de qualidade ambiental. comportando inclusive. água. produção de vapor. enfermarias. Devem ser destinadas áreas de tamanho e arranjo adequados para cada uma das operações a serem realizadas em seu interior. controle de qualidade. documentação técnica e sanitários.. Estes almoxarifados devem ser arranjados em posições opostas na planta produtiva.. dependem do produto a ser fabricado em cada uma delas e a qual etapa de fabricação elas se referem. Entre estas. almoxarifados e etc. eletricidade.).APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A A boa distribuição de espaço de uma indústria farmacêutica se mostra como o ponto chave para sua operacionalidade.Áreas de serviço e apoio: Estas áreas correspondem aos refeitórios. eletricidade e etc. deve ser proporcional a produção esperada. administração. produção de vapor. temos as áreas de serviços (tratamento de água. manutenção e engenharia. ar comprimido. uma média de 2/3 da área total. Cerca de 40% da área útil total da empresa corresponde a área produtiva. futuras expansões (previstas no material balance). ou seja. A característica de cada área. recepção de matérias-primas. quarentena e no segundo.

Controle de Qualidade (ideal se localizar fora da planta produtiva. 5. Lucio Mendes Cabral Página 98 de 234 .Administração e marketing.Produção e controle de processo (no mesmo local. A classificação do ar ambiental da fábrica. cefalosporínicos. Dr. Desta maneira. segurança e eficácia. poderão funcionar como barreiras. o interior de um equipamento ou ainda. áreas especiais para penicilinâmicos. um isolador específico. porém no mesmo edifício). 2. Devem ser inseridas barreiras capazes de controlar este contato. podemos afirmar que o local destinado à fabricação de um produto farmacêutico deve ser o mais isolado possível. sendo o mesmo governado de forma direta pelas leis naturais e outros processos artificiais como a poluição. 3. assim como.Almoxarifados Cada uma destas áreas deve ser ordenada e construída de forma a se evitar o contato do produto em fabricação com o ambiente externo ou superfícies contaminadas. Prof. 4. hormônios e citostáticos). As paredes da fábrica. Não se exerce nenhum tipo de controle sobre o mesmo. visto sua direta influencia na qualidade final do produto. O ambiente que circunda o produto pode ser classificado como se segue: Ambiente exterior ou área preta: tudo aquilo que rodeia a edificação da fábrica. evitar que o produto fabricado ou subprodutos de seu processo de fabricação se transfiram a outros pontos do ambiente íntimo da fábrica ou ao meio ambiente. buscando não se alterar sua qualidade. deve ser determinada de forma a adequar as suas aplicações a cada tipo de produto.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A possuir condições de higiene e construção compatíveis com a área no qual estes se encontram.

Possuem pressurização do ar.000. que os atraem. onde o produto não se encontra diretamente exposto. com pontos de controle capazes de minimizar efeitos externos. Devem ser plantadas na área que circunda a planta fabril. salvo aquela relacionada a pessoas inadequadamente preparadas para a execução do trabalho de produção ou vestindo uniformes inadequados. Podem chegar a níveis extremamente elevados de controle. Ainda é influenciado por eventos alheios e ou correlatos ao processo produtivo. Dr. A expedição da fábrica pode ser considerada como área preta. A tendência atual é permitir como classificação ambiental mínima um valor igual a 100 000. como áreas de fabricação e a parte interna de equipamentos. como a arruda. por exemplo. no mínimo classe 300. onde se observa o envase do produto obtido por filtração esterilizante. Este ambiente já pode ser classificado. Em geral são ambientes não classificados em termos da qualidade de seu ar. não sofrendo nenhum tipo de influência de qualquer natureza. devemos ter uma classificação tipo 100 (ver a classificação de ambientes de fabricação na legislação atual de BPF). Em geral. o que requer uma maior sofisticação nos sistemas de tratamento de ar a serem utilizados na unidade fabril. Sempre evitar árvores frutíferas ou flores. Lucio Mendes Cabral Página 99 de 234 . Possuem controle total. estes ambientes são de classe 1000 ou 10. arbustos ou árvores que espantem insetos. Áreas estéreis. Prof. Ambiente contíguo ou área branca: representa a área onde o produto entra em contato direto com o ambiente.000. sendo sempre a pressão maior no ambiente de maior limpeza ( um valor de P aceito seria de 8. como no caso de áreas estéreis. sendo sua classificação em geral. Exemplos de áreas cinzas são observados na área de embalagem secundária do produto ou corredores de circulação em plantas produtivas de qualidade muito reduzida.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A salvo o controle de insetos e roedores. Ambiente próximo ou área cinza: formado no interior da planta produtiva de forma artificial.0 pa). ou seja.

 Choque anafilático. seguido da porta da área mais controlada). e neste local. Hormônios:  Toxicidade.  Asma. inclusive. Esta pressão é maior na área mais controlada do que no interior do interlock. deverão ser fabricados em recintos totalmente isolados e dedicados exclusivamente a esta categoria de produtos. quando se idealiza o fluxo de produção da fábrica.  Alergia. Suas portas nunca podem abrir ambas ao mesmo tempo (porta da parte menos controlada abre primeiro. Para alguns tipos de fármacos. visto o grande risco ao operador e ao paciente que pode vir a utilizar um produto contaminado. a saber: Antibióticos -lactâmicos (penicilinâmicos e cefalosporínicos em separados):  Sensibilização. Citostáticos e quimioterápicos em geral: Prof. realizada por interlocks ou passthroug. através da correta escolha dos materiais utilizados para este fim e da forma como estes são empregados. Lucio Mendes Cabral Página 100 de 234 Estes seriam . Deve haver normas de como se comportar ao se passar de um compartimento para outro.  Toxicidade elevada. os quais devem sempre possuir pressão positiva da área mais controlada evitando qualquer tipo de troca entre elas.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A A intercomunicação destes ambientes deve ser para a menos controlada. A forma de se controlar efetivamente cada um destes ambientes será obtida através da correta construção da planta produtiva.  Dose farmacológica muito baixa. fármacos muito tóxicos e / ou ativos em baixas concentrações. a pressão é maior que a da área não controlada. Dr. Isto se determina. A construção da planta produtiva deve sempre evitar o cruzamento de matérias-primas com produtos acabados e a mistura ou contaminação de um produto por outro que esteja sendo fabricado ao mesmo tempo na empresa.

torna-se ainda necessário se prever áreas de manutenção. para produzir um comprimido deve circular n pessoas na sala de granulação passando pelo vestiário com espaço para lavagem de equipamentos. circulação. além da movimentação de pessoal já prevista anteriormente. Lucio Mendes Cabral Página 101 de 234 . ferramentas. esta poderá ser obtida através do desenho eficiente do layout de equipamentos e de utilidades.  Extremamente tóxicos. manutenção de equipamentos. quanto o sistema de HVAC devem ser exclusivos para a fabricação deste tipo de produto (WHO e FDA). otimizada com estes dados. controle em processo e armazenagem de semi-elaborados. presença de eventuais visitantes.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Atividade teratogênica. Sempre se busca otimizar o fluxo de forma a se evitar retrocruzamentos ou misturas acidentais.  Mutagênico. Dr. Na determinação do fluxo de produção ideal deve se considerar o fluxo de materiais e o fluxo de pessoal. deve se prever a circulação de ar. Ainda se incluiriam nesta classe de produtos. sua movimentação e cada equipamento a ser instalado. Uso de pressão negativa no local Prof. lavagem.. etc. sendo a área para tal destinada. limpeza e produtos inutilizados. Será determinado o número de homens / hora necessários para cada atividade. Fluxo de pessoal: deverá ser observado o número de funcionários que trabalhará na empresa. Em cada um dos compartimentos descritos acima. A redução do número de funcionários ao mínimo necessário receberá uma importante atenção.. armazenamento de semi-elaborados e locais destinados a itens contaminados. aqueles de origem biológica como vacinas. a saber. como lixo. preparações bacterianas e qualquer tipo de preparação com microrganismos vivos. suas qualificações e necessidades reais para fabricação de cada produto em suas áreas previamente determinadas. Tanto a área de fabricação. No desenho do fluxo de produção ideal. .

Pesagem (área classificada de 100 a 10 000). Embalagem primária. Quarentena. Unidade de coleta de dados – PCP. Expedição individualizada. Armazenagem. Armazenamento de impressos. Armazenamento de produtos controlados. Prof. Liberação.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Fluxo de materiais: deve ser identificado o fluxo de materiais dentro da empresa durante a confecção de sua planta baixa. controle em processo etc. Nesta análise poderá ser contemplado. Almoxarifado de produto acabado:       Quarentena. Dr. 344). Produtos rejeitados. Áreas de apoio (limpeza. Isto determinará a viabilidade operacional da mesma. Área com refrigeração. Produtos recolhidos.).. Armazenagem de materiais em processo e semi . Produtos especiais (port. Para a produção:      Unidades de fabricação. Embalagem secundária.elaborados. Armazenamento. Para os almoxarifados de matérias-primas:           Recepção de matérias-primas e limpeza. Lucio Mendes Cabral Página 102 de 234 . Arquivo retenção (temp 30o C e UR 65%).

Vapor e vapor limpo (WFI) x (caldeiras e dutos). avaliando-se ao mesmo tempo. Eletricidade. Administração. tanto de materiais quanto de produtos acabados / intermediários. Um produto Prof. Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Áreas de serviços:         HVAC ( calor. arranjando as mesmas de forma lógica. Neste design. Refeitórios. Lucio Mendes Cabral Página 103 de 234 . seguido do posterior estabelecimento do fluxo de materiais. Manutenção. Efluentes. unidirecional de forma que evite retrocruzamentos ou misturas acidentais. O material balance da empresa é considerado como uma das bases para o seu bom funcionamento e desenho de seu layout. seqüencial. SAC. Ar comprimido e breathing air. de possíveis expansões e aumento de produtividade. Produção de água. se projeta a área para cada setor da empresa e suas localizações. Vácuo. Enfermaria. Escritórios. ventilação e ar condicionado). Área de suporte:         Engenharia. Recepção. Gases especiais. quanto deve ser a capacidade de armazenagem total da empresa. Deve ser feita uma estimativa do volume de produção.

Um fluxo produtivo poderá se arranjar ainda. Lucio Mendes Cabral Página 104 de 234 . Neste último caso. Dr. N/C Almox. Estes fluxos unidirecionais podem se apresentar como sendo lineares ou em forma de U. MP 10000 pesagem 10000 granulação 10000 compressão 10000 revestimento 100000 embalagem N/C Almox. os almoxarifados se arranjarão em cada uma das extremidades do U. granulação Prof. se utilizará o vácuo ou outra fonte de energia como força motriz. Nos fluxos de produção verticais.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A fabricado em um ambiente jamais pode contaminar outro produto fabricado em um ambiente distinto da fábrica. Os fluxos de produção tidos como ideais são os chamados fluxos unidirecionais. arranjando-se seqüencialmente cada área produtiva. Deve se restringir o retorno de material já processado para uma área anterior e restringir o acesso de pessoal a cada setor (somente o pessoal necessário para a execução do trabalho). acabado Figura: representação de um fluxo de produção horizontal. se utiliza a gravidade como força motriz do sistema. No caso do fluxo horizontal. Em ambos os casos estas formas de alimentação serão responsáveis por uma maior automação do processo fabril. com os almoxarifados de matéria-prima e produto acabado dispostos em lados opostos da planta produtiva. Prod. vertical ou horizontalmente.

Acabado revestimento embalagem N/C Figura: representação de um fluxo de produção vertical. Abaixo se visualiza um exemplo de parte de um fluxo de produção vertical para produção de injetáveis.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Pesagem 10000 Mistura 10000 Compressão 10000 10000 Almox. Prof. compressão direta e granulação. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 105 de 234 . Prod. MP N/C Almox.

Lucio Mendes Cabral Página 106 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Prof. Dr.

30 m² Classe 100.000 c/ exautão 6 5 1 Estufa Preparo de Solução p/ Injetável 4.41 m² Classe 10.43 m² Classe 10.000 8. Classificado 6 5 1 J3 Tanque Depósito de Água WFI Lavagem Circulação 10.86 m² 3 1 2 10.19 m² Classe 10.APOSTILA J3 DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A J3 Mesa Mesa Mesa Mesa J3 Balcão 2 4 4 5 3 4 J3 Mesa Mesa Mesa Mesa J8 Mesa Mesa Mesa Mesa J3 2 4 4 P22 Balcão Mesa Mesa Mesa Freezer D 3 3 3 P26 S 1.11 m² Classe 10.000 9.T.13 m² ( Não Classificada ) 6 5 1 Ar Condicionado 71. Lucio Mendes Cabral Página 107 de 234 J3 .27 m² Não Classificada 6 5 1 Chapa de Aquecimento Coifa Escada Bancada Prof.27 m² Não Classificada 6 5 1 Banco Matéria Prima Pesada 7.000 6 5 1 AC P1 Vestiário Circulação 3 3 3 3.000 6 5 1 3.000 6 5 1 Pesagem Classe10.01 m² 6 5 1 Sala do Destilador 21.12 m² Classe 10.000 6 5 1 P. Dr.

estimulando o crescimento microbiano (aumento indireto da porosidade da superfície). quando do desenvolvimento do design do fluxo de produção. deve se prever uma possível redução de espaço quando do uso de sistemas automatizados. Áreas críticas de processo. apenas ralos sifonados e preferencialmente em aço inox. Finalmente. podemos resumir as seguintes características como fundamentais para estes materiais: Prof. O documento produzido neste processo. MATERIAIS DE CONSTRUÇÃO E CORRELATOS: A forma de se controlar efetivamente cada um dos ambientes no interior da fábrica. decorre da correta escolha dos materiais de construção utilizados para este fim e da forma como estes são empregados. podem originar o aparecimento de rachaduras e de pequenas fissuras. como setores de produção de líquidos estéreis. em adição ao relato dos critérios de engenharia utilizados no projeto e as operações de segurança. aumentando ao mesmo tempo a produtividade destes sistemas fechados. Jamais se instalam ralos nestas áreas. Sendo assim. redução do transito de pessoal e número de equipamentos. a planta de fluxo. Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A No desenho do fluxo de produção ainda deve ser prevista a separação da planta produtiva por seu grau de limpeza. Para os sistemas de serviços devem ser confeccionados diagramas individuais constando níveis de consumo. assim como. rotas de eliminação de efluentes e classificação de cada um destes. irão garantir o perfeito funcionamento da fábrica. por exemplo. Lucio Mendes Cabral Página 108 de 234 . Diferentes coeficientes de dilatação dos materiais utilizados na construção da planta produtiva. evitando-se problemas em futuras expansões. jamais devem ser colocadas junto a paredes externas. A entrada da planta sempre se encontra próxima a áreas mais sujas e seu interior próximo a áreas mais limpas. Nas demais.

não sendo ideal para áreas estéreis. Durável.  Resinas epoxi: Ideal para áreas de suporte. ou ainda. Prof. Ideal para áreas de tráfico intenso.  Granitina: Piso de cimento mesclado de pedaços de granito. Compatíveis com paredes monolíticas. Possui grande resistência mecânica e química. Resistência química moderada. É custoso e de baixa resistência mecânica. pisos. Ideal para áreas assépticas. Possuem tamanho variável sendo muito versáteis. por sua grande durabilidade. Boa resistência química e frágil em termos mecânicos. Mancha facilmente.  Placas de PVC soldada: Resistência química elevada. resistente e recomendado para áreas de eleva da qualidade.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Paredes. de korodur. papéis e outras fontes de C. permitindo que a troca de energia e massa ocorra apenas pelos locais e formas previstas pelo processo e nas condições já estabelecidas. este revestimento tem a tendência a apresentar rachaduras com o tempo. Deve ser prevista a troca de gases (evaporação de água) pelo piso. apresenta custo não muito elevado. de custo reduzido e resistente ao impacto. placas de PVC soldadas ou moldadas. N e H). Como desvantagem. Estes pisos devem ser monolíticos e constituídos em resinas epoxi. Terrenos muito úmidos podem gerar problemas de bolhas no caso de pisos com revestimento epoxi. Pode manchar facilmente. Lucio Mendes Cabral Página 109 de 234 . Estas não devem favorecer o crescimento de MOs (madeira.  Stom Hard ou terrazzo epoxi: Pavimentos inteiramente revestidos de massa epóxi contendo pedaços de granito ou quartzo para evitar a formação de bolhas. se justifica sua larga utilização. Recomendável para áreas de embalagem secundária. granitina.  Paredes: Uso de massa e tinta epóxi. É durável. em especial o piso epoxi. inclusive frente a agentes básicos ou ácidos. Sua porosidade é reduzida. Dr. Possui elevada porosidade sendo necessário para tal. porém possui elevada resistência mecânica. portas e janelas devem ser herméticas. seu posterior revestimento com resinas acrílicas ou cera.

Dr. para que se faça a manutenção sem a necessidade de ingresso no interior da planta produtiva. se torna mais susceptível ao tráfego mais intenso. Este revestimento e o uso de PVC moldado é um dos tipos mais caros disponíveis até o presente momento. porém. água. são utilizados para tratar o ar exaurido da fábrica. Seu custo é elevado. Lavadores de pós. antibióticos ou citostáticos. Possuem versatilidade e mobilidade. tendo ainda uma grande flexibilidade. incineradores de alta temperatura são utilizados para áreas que trabalham com produtos biológicos. lâ de rocha ou isopor.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Revestimentos de PVC sem juntas. Lucio Mendes Cabral Página 110 de 234 . possuem elevadas resistências químicas. divisórias de resinas fenólicas revestidas de melamina.  Placas de PVC soldadas. de resinas fenólicas. revestimentos epóxi. mais fino. Simulam o revestimento anterior. sendo apenas recomendado para áreas críticas. paredes e tetos. mecânicas. Aplicado por spray sobre blocos de concreto da parede. que possuem recheio de poliuretana anti-inflamável. ar comprimido e similares. ciclones ou precipitadores elétricos. Estas quais apresentam baixa porosidade e elevada resistência química. eletricidade. evitando rachaduras.  Portas: atualmente se utilizam portas com a mesma constituição das divisórias sanitárias acima citadas ou o revestimento de aço inox como tipos ideais. O alumínio anodizado é geralmente utilizado para arremates de junções entre piso. e placas de PVC soldadas. sendo mais facilmente adequável a futuras expansões. Desta forma.  Todos os efluentes da empresa devem ser beneficiados antes de serem lançados ao meio ambiente.  Painéis pré-fabricados: Pode se utilizar para este fim. Painéis de aço inox 316 ou vidro blindex são outras alternativas nesta área. sendo os painéis de aço inox os de custo mais elevado. Ainda deve se prever piscinas de tratamento de efluentes com Prof. Indicada para áreas assépticas.  Para os tetos temos: placas de PVC. Lembrar sempre da necessidade da presença de um teto falso auto-sustentável para que por este circule todos os dutos de vapor. de poliéster. Sua escolha é baseada no custo final do produto.

É recomendável se evitar janelas em áreas cinzas e pretas visto que esta providência pode facilitar o controle de entrada de aves.  Todos os materiais de construção utilizados devem resistir ao atrito. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 111 de 234 . Devem ainda ser de fácil limpeza e de elevada resistência térmica. roedores e insetos.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A coagulantes (químico. química e mecânica. abrasão e as mais exigentes condições de trabalho. policloreto de alumínio e aluminato de sódio) e lodo ativado (microbiolóico). Usar panos de vidro ou clarabóias para aproveitar a iluminação natural.  Janelas. Evitar sempre que possível. Não devem estar presentes em áreas brancas. Prof.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Foto de piso autonivelante em epóxi com microesferas de vidro Todo tipo de tubulação. As placas indicativas para a restrição de acesso a certas áreas. AMARELO. sobre o risco de trabalho no local e controle de produção. AVISO-AZUL.Vapor Prof. As tomadas devem ser blindadas e a 30 cm do chão ou devem provir do teto falso. ATENÇÃOEMERGÊNCIA/PERIGO-VERMELHO. elétrica.  Estas placas seguem padronização internacional. deve ser embutida no teto ou nas paredes para se evitar acúmulo de sujeira. hidráulica ou de qualquer outra natureza. entre outros. Dr. SEGURANÇA-VERDE. para a indicação do uso de EPI (equipamento de proteção individual) e EPC (equipamento de proteção coletiva). Aspectos referentes á segurança devem ser descritos no manual de biosegurança do laboratório. Toda a tubulação da fábrica deve possuir cor padronizada para cada utilização: Branco. Lucio Mendes Cabral Página 112 de 234 .

eletrodutos Marrom.Gases liquefeitos e inflamáveis Cinza escuro.  Acabamento sofisticado.  Resistência química.Vácuo Alumínio.Gases não liquefeitos Vermelho. podemos admitir que a separação de certas áreas seja Prof.Àgua Platina.  Resistência mecânica.Materiais fragmentados Resumo das características dos materiais de construção utilizados na construção de uma planta farmacêutica:  Durabilidade elevada. Apesar de se considerar a construção de paredes como a melhor forma de se isolar áreas específicas de uma indústria farmacêutica.  Baixo custo.Ar comprimido Verde.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Preto . Lucio Mendes Cabral Página 113 de 234 .  Manter seu aspecto inalterado frente as mais adversas condições.Equipamentos de incêndio Azul.  Baixa porosidade. em almoxarifados ou no setor de embalagem secundária.Inflamáveis Amarelo. Dr.

no entanto. hormônios. Devem sempre que possível. fumaça ou jogando óleo para o ambiente. não gerando partículas. Os equipamentos devem ser de fácil limpeza. Equipamentos: aparelhos de ação mecânica destinado a atuar sobre diversos materiais que formam o produto entrarão diretamente em contato com o mesmo. refeitórios. Todas as suas partes que entram em contato direto com o produto devem ser confeccionadas em aço inox 316 AISI ou teflon. devendo haver. mesmo sendo segregados. Suas partes mecânicas devem sempre se encontrar em excelente estado de manutenção. devem receber os cuidados de higienização e sanitização idênticos a área para a qual se destinam. escritórios e similares. por serem muito susceptíveis a contaminação devem se localizar fora da área produtiva.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A realizada por divisórias ou correntes para demarcação. ilhas de controle em processo. citostáticos devem ser fabricados em áreas da planta produtiva individualizada e isolada das demais. no interior da mesma. podendo representar uma grande fonte de contaminação. Dr. Prof. possuindo ainda exaustão e refrigeração individualizadas. até mesmo para áreas estéreis. máquinas de compressão fechadas como a FETTE P 3000. Lucio Mendes Cabral Página 114 de 234 . áreas brancas são atendidas por banheiros com limpeza semelhante estas áreas. apesar da permissividade dos órgãos fiscalizadores. desmontado facilmente. isolar o ambiente onde o produto é exposto no seu interior. Mesmo assim.  Áreas comuns como banheiros. Ainda se admite o uso da tecnologia de isoladores de equipamentos. Produtos de elevada toxicidade e atividade como -lactâmicos (penicilinâicos cefalosporínicos). sendo o ar condicionado filtrado por filtros hepa para sua reutilização e o ar exaurido incinerado antes de ser eliminado. ele não poderá alterar química ou fisicamente estes materiais por ele processados. como por exemplo. Produtos cosméticos devem ser fabricados em uma planta produtiva separada segundo a legislação vigente.  O controle de qualidade deve se localizar em local fora da planta produtiva. Assim. fácil sanitização e esterilização.

porém não diretamente envolvidos na confecção do medicamento (a exceção da água). localizar a parte mecânica do equipamento em local fora da área produtiva. Um exemplo clássico seria a exposição de apenas as portas de uma estufa ou autoclave para a área produtiva e sua parte mecânica para uma área de serviço. Estes setores se localizaram fora da planta produtiva. sendo os produtos gerados levados ao interior da Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Sempre que possível. Áreas para serviços gerais e apoio: São destinadas a fabricação de produtos utilizados em grande quantidade na fábrica. o ar condicionado. evitando contato do produto com seus rejeitos. o vapor (limpo ou não). Lucio Mendes Cabral Página 115 de 234 . Dr. o vácuo e etc. . o ar comprimido (breathing air). Compressora Fette 4090i.. podemos citar a água. Entre estes produtos..

grande fonte de contaminação. pelo monitoramento microbiológico do ambiente (plaqueamento. O ar que ingressará no interior da planta produtiva deve sempre ser beneficiado de acordo com o tipo de área para o qual este se destina. devendo o mesmo apresentar condições de higiene e manutenção adequados. Lucio Mendes Cabral Página 116 de 234 . (abaixo deste valor. área preta. Para a preparação de formulações estéreis ou em ambientes classificados. que apesar de se localizar em uma área de serviços produz uma matéria-prima farmacêutica. onde irá se requerer um controle ainda mais rigoroso de sua qualidade e da manutenção e limpeza do sistema. Prof. como a destinada ao manuseio de efervescentes ou similares). químicos e biológicos do mesmo. slit to agar e biotest) e ainda pelo uso de contadores de partículas (fotômetros a laser). Deve se proceder a retirada de contaminantes físicos. o ar deve ser filtrado também por filtros absolutos do tipo HEPA. Este ainda deve ser ajustado em termos de sua temperatura (ideal 22-25o C) e sua umidade cerca de 45-60%. assim como para o beneficiamento do ar propriamente dito. Não é indicado o uso de sistemas de refrigeração que capturem o ar diretamente do ambiente (ar condicionado de parede ou similar) onde não temos controle de sua qualidade. Um especial cuidado deve ser direcionado ao setor de tratamento de água. O controle da qualidade final deste ar pode ser realizado pelo uso de cartas psicométricas (UR e temperatura). Devem existir procedimentos escritos para o controle da limpeza do sistema de dutos e grelhas (fonte potencial de contaminação microbiológica).APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A fábrica por dutos padronizados que passarão por um teto falso presente na planta. apenas em áreas críticas. Todos estes setores devem constar na planta baixa da empresa encaminhada para ANVISA e VISA Estadual. swab. Devem existir procedimentos escritos para a limpeza destes dutos em especial para os dutos de ar condicionado. Estes devem ser sempre atualizados e validados. O ideal seria o uso de centrais de refrigeração onde este ar é filtrado e controlado devidamente. branca ou cinza. Dr.

onde o calor e a água favorecem o crescimento microbiano. Para a preparação de cápsulas gelatinosas duras. devendo neste caso se tomar a precaução de utilizar filtros HEPA para o reaproveitamento do ar. Salas de granulação ou compressão devem ter uma exaustão extremamente eficiente para se remover grande número de particulados gerados.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Relação ideal para refrigeração 01 TR (12000 btu) = 15 m2 O controle da umidade relativa e da temperatura deverá ser mais rigoroso em áreas destinadas a preparação de produtos estéreis. o que representará uma economia de 85 % da temperatura do ar condicionado. A exaustão ou renovação do ar no interior da planta produtiva deve ser realizada de acordo com as exigências de cada setor. a exaustão ideal se encontra em torno de 20 vezes o volume de ar da sala por jornada de trabalho. contrastando com os 3 a 4 m3 /min normalmente observado como retorno do sistema de ar condicionado. os valores ideais estariam entre 25o C e 40-60% de UR. Em geral. o ar exaurido é eliminado. O ar exaurido pode ser reutilizado. Para uma boa exaustão. a temperatura e a umidade relativa devem ser mantidos sempre a 20 o C e 38% de UR. Em média. O próprio aparelho de ar condicionado pode proporcionar exaustão. Dr. Esta pode ser conectada ainda na caixa de retorno do aparelho. Em uma área onde o processo não gera muitas partículas. o ar exaurido deve ser incinerado a 200 o C antes de lançado ao ambiente. Lembrar que para a preparação de efervescentes. O sistema de insuflamento de ar deve ser controlado em balanço com a exaustão para se garantir a pressurização da área. pela NBR 6401. Já um processo que trabalhe com substâncias ativas em baixas concentrações. devem ser empregados filtros HEPA ou similares para filtrar o ar devendo este processo ser cuidadosamente monitorado e validado. deve se pensar em 5 a 8 m 3 /min. pode se considerar como condição de conforto a temperatura de 24 a 26º C e a UR de 40 a 65 %. Entretanto. especialmente no Brasil em pequenas empresas. Segundo o Federal Standard 209 E e ISO 14644 o seguinte grau de renovação é recomendado: Prof. A exaustão para uma boa renovação do ar e para fins de classificação ambiental deve ser feita pela parte inferior a sala preferencialmente. para esta re-utilização. Lucio Mendes Cabral Página 117 de 234 .

000 100.5 m – 35300 e 5 Mos viáveis 0. Classe 100 1000 10.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Número de renovações por hora > 120 >40 >20 Classificação do ambiente 1000 10.5 m – 353000 e 100 Mos viáveis 0.000 A seguinte classificação de ambiente é descrita por este mesmo código. Dr.000 100. Lucio Mendes Cabral Página 118 de 234 .5 m – 3530 e 0 Mos viáveis 0.000 No de partículas por m3 de ar.5 m – 3530000 e 500 Mos viáveis Prof. 0.

Dr. PRIMAS REQUISIÇÃO DE MAT. EMBAL.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A LABORATÓRIO TABAJARA LTDA. CHEK LIST DE PESAGEM CARTA DE PROCESSO CARTAS DE CONTROLE DE PROCESSO BOLETIM DE ANÁLISE DE PRODUTO FINAL E SEMI ELABORADO GUIA DE REMESSA DE PRODUTO ACABADO ETIQUETAS DE LIMPEZA ETIQUETAS DE PESAGEM Prof. Lucio Mendes Cabral Página 119 de 234 . ENVELOPE DE RECONCILIAÇÃO DE LOTES PRODUTO:_____________________________________ LOTE:__________________________________________ DATA DE FABRICAÇÃO:__/__/__ CONTEÚDO: REQUISIÇÃO DE MAT.

de venda Rendimento Padrão: 99% Quantidade do Lote: ______________ Pág. Dr.: 1 de 5 Código: 505570 Lote Padrão: 300 litros x Prof. Lucio Mendes Cabral Página 120 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A ORDEM DE FABRICAÇÃO AMOSTRAS DE MATERIAL DE EMBALAGEM CHEK LIST DE EMBALAGEM CONFERIDO POR: ____________________________/__/__ GARANTIA DA QUALIDADE: __________________/__/__ tabajara fórmula padrão Departamento de Produção / Fabricação Produto: Oralix Spray Granel Lote:____________ unid.

Se as etiquetas de pesagem das matérias-primas estão preenchidas e de acordo com a identificação da Ordem de Produção.Caso ocorra qualquer anormalidade.Se o check-list de Pesagem de Matérias-Primas para a Produção de Medicamentos na Central de Pesagem foi devidamente preenchido pelo pesador. .Evite inalar as matérias-primas.Anexe a etiqueta de limpeza no reator e solicite a liberação do Controle de Qualidade. .Utilize ao manipular as substâncias.Considerações Especiais . . .Anexe todas as etiquetas de pesagem na folha anexa. Lucio Mendes Cabral Página 121 de 234 .A aparência física dos volumes (se estão limpos.Considerações Gerais O manipulador ao receber o pallet contendo os insumos para o lote em fabricação deve inspecionar.Evite contato direto da pele e dos olhos com matérias-primas. materiais de proteção individual. . . . .Se a ordem de produção está acompanhando as matérias . . . comunicar imediatamente ao responsável pelo setor.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Hora de Início: _________ Hora do Final: __________ Data: ____/____/____ Validade xx/xx/xx Processo de Fabricação 1 . .las. lacrados e aprovados). das acima ou outras. . .O manipulador deve seguir rigorosamente todas as etapas descritas e vistá .Evite contato direto com Ferro. 2 . Prof.Se o número de volumes é o mesmo contido na Ordem de Produção. Dr.Verifique se o reator foi limpo de acordo com o procedimento de limpeza adequado.Se as gaiolas contendo as matérias-primas estão lacradas.primas. .

provido de reator Máquina de envase Erly 2 bicos Máquina recravadeira Fechadora automática de Caixas de Embarque – 3M Digitado TAG Revisado BAS Aprovado AMOR Próx.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 3 – Equipamentos utilizados no processo Tanque 500L. Revisã o Elaborado JAV Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 122 de 234 .

_______________________ _________________________ Manipulador 2ª . Dr.Q.Selecione previamente os materiais que serão utilizados nesta fabricação. _______________ Manipulador _________________ Aprovação C. deixando-os em local separado dos demais.Solicitar a aprovação da água ao Controle de Qualidade. de venda Rendimento Padrão: ______________ Hora de Início: _________ Data: ____/____/____ 99% Quantidade do Lote: Pág. ________________ Data Data 3ª . Lucio Mendes Cabral Página 123 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A tabajara fórmula padrão Departamento de Produção / Fabricação Produto: Oralix Spray Granel Lote:____________ unid. ________________ Data Prof.Q. _______________ Manipulador _________________ Aprovação C.Procedimento 1ª .Solicitar a aprovação da água de lavagem do tanque de fabricação.: 2 de 5 Código: 505570 Lote Padrão: 300 litros x Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx 4 .

agitando por 20 minutos. transfira 60 litros de água desmineralizada e dissolva o Fosfato Bissódico. Início da Agitação:_______:_______ ________:_______ Quantidade água transferida:_______ L _______________________ _________________________ Manipulador Elaborado JAV Digitado TAG Revisado BAS Aprovado AMOR Data Próx. Revisã o Fim da agitação: Prof. _______________________ _________________________ Manipulador Data 5ª .Em um tanque reator de aço inoxidável com capacidade para 500L. provido de agitador móvel ou fixo. Lucio Mendes Cabral Página 124 de 234 .Verifique se o equipamento foi liberado pelo Controle de Qualidade (visto no documento de limpeza).APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 4ª. Dr.

Início da Agitação:_______:_______ ________:_______ _______________________ _________________________ Manipulador Data Fim da agitação: 8a.Adicione o Ácido Lático.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A tabajara fórmula padrão Departamento de Produção / Fabricação Produto: Oralix Spray Granel Lote:____________ unid. Dr. Prof. _______________________ _________________________ Manipulador Data 7ª . Agite por 10 minutos. o Hidrolato de Malva. Agite por 20 minutos.Adicione à etapa 6 o Quinosol e o EDTA. a Sacarina.: 3 de 5 Código: 505570 Lote Padrão: 300 litros x 6ª . Lucio Mendes Cabral Página 125 de 234 . – Adicione à etapa 7 o Maltitol. de venda Rendimento Padrão: ______________ Hora de Início: _________ Hora do Final: __________ Data: ____/____/____ Validade xx/xx/xx 99% Quantidade do Lote: Pág. o Cloreto de Cetilpiridina e os corantes.

Início da Agitação:_______:_______ ________:_______ _______________________ _________________________ Manipulador Elaborado JAV Digitado TAG Revisado BAS Aprovado AMOR Data Próx.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Início da Agitação:_______:_______ ________:_______ _______________________ _________________________ Manipulador Fim da agitação: Data 9a. Lucio Mendes Cabral Página 126 de 234 . o Mentol. dissolva no Álcool a Tirotricina. Agite por 30 minutos. Revisã o Fim da agitação: Prof. o Methocel. Dr. – Em outro recipiente. Cânfora e o Óleo de Menta dissolvido no Surfon. a Lidocaína.

– Verifique o pH. – Adicione a solução 9 no reator. _______________________ _________________________ Manipulador Data 99% Quantidade do Lote: ______________ Data: ____/____/____ Validade xx/xx/xx Pág. Lucio Mendes Cabral Página 127 de 234 .: 4 de 5 Código: 505570 Lote Padrão: 300 litros x 11a.5 pH __________________________ Analista Qualidade Correção: SIM  Ácido Lático 20% ( ) NÀO ( ) Quantidade (Kg/L) _____________________ Controle de : _______________ Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A tabajara fórmula padrão Departamento de Produção / Fabricação Produto: Oralix Spray Granel Lote:____________ unid. Faixa de pH 3. ajuste se necessário. Dr.8 – 4. de venda Rendimento Padrão: Hora de Início: _________ Hora do Final: __________ 10a. com solução de Ácido Lático 20% ou Hidróxido de Sódio 10%.

pH:___________________ _____________________________ Analista de Controle de Qualidade Elaborado JAV Digitado TAG Revisado BAS Aprovado AMOR Próx. Lucio Mendes Cabral Página 128 de 234 .8 – 4. solicitar nova verificação de pH ao Controle de Qualidade. Dr.5.Caso seja efetuada a correção. Revisã o Prof. Faixa de pH 3.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Hidróxido de Sódio 10% ( ) ( ) _____________________ _______________________ _________________________ Manipulador Data 12ª .

Solicite por requisição a análise química ao Controle de Qualidade. _______________________ _________________________ Manipulador 14ª . _______________________ _________________________ Manipulador 16ª .Liberação para o envase. Lucio Mendes Cabral Página 129 de 234 . _______________________ _________________________ Manipulador Data Data 15ª . de venda Rendimento Padrão: Hora de Início: _________ Hora do Final: __________ 99% Quantidade do Lote: ___________ Data: ____/____/____ Validade xx/xx/xx Pág.Faça a filtração em filtro de 1 micra nominal.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A tabajara fórmula padrão Departamento de Produção / Fabricação Produto: Oralix Spray Granel Lote:____________ unid.Complete com água desmineralizada até o volume de 300 litros. Dr.: 5 de 5 Código: 505570 Lote Padrão: 300 litros x 13ª . Data Prof.

_______________________ _________________________ Manipulador Entregue por: ___________________________________ Recebido por: __________________________________ ___________________________ Responsável Elaborado JAV Fabricação Digitado TAG Revisado BAS em em Data ___/___/___ ___/___/___ Data _________________________ Responsável Embalagem Aprovado AMOR Próx. Lucio Mendes Cabral Página 130 de 234 .Retire as etiquetas de limpeza e anexe à documentação. Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A _______________________ _________________________ Controle de Qualidade 17ª . Revisã o Prof.

Lucio Mendes Cabral Página 131 de 234 .Setor Fabricação FÓRMULA PADRÃO FP 001 Produto: Bacterian SP – 50 mL Pág. Dr.01 ETIQUETAS DE PESAGEM E etiquetas de pesagem e limpeza. Departamento de Garantia da Qualidade .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A LABORATÓRIO TABAJARA.00 Próx.00 Aprovado 10.: 8/13 OF Nº: ______ Código: 10001 Elaborado Digitado Revisado 10. Revisão 06.06.06. as VER ANEXO Prof. DE LIMPEZA Cole nesta e na próxima página.

Lucio Mendes Cabral Página 132 de 234 . Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Elaborado JAV Digitado TAG Revisado BAS Aprovado AMOR Próx. Revisão Prof.

Revisão 06.01 ETIQUETAS DE PESAGEM E pesagem e limpeza. Dr.: 9/13 OF Nº: ______ Código: 10001 Elaborado Digitado Revisado 10.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A LABORATÓRIO TABAJARA.00 Próx.00 Aprovado 10. Departamento de Garantia da Qualidade .06.06. DE LIMPEZA Cole nesta página. Lucio Mendes Cabral Página 133 de 234 . as etiquetas de VER ANEXO Prof.Setor Fabricação FÓRMULA PADRÃO FP 001 Produto: Bacterian SP – 50 mL Pág.

Dr. Lucio Mendes Cabral Página 134 de 234 . Revisão Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Elaborado JAV Digitado TAG Revisado BAS Aprovado AMOR Próx.

000 60.Álcool 0 etílico (d=0. _ .Setor Fabricação FÓRMULA PADRÃO FP 001 Produto: Bacterian SP – 50 mL Lote : _ .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A TABAJARA Departamento de Garantia da Qualidade .000 60.030 1960 11.000 29. Dr.1 1960 Prof. _ .: 10/13 OF Nº: ______ Código: 10001 Data de Fabricação: ___/___/___ Rendimento teórico: 100 L Forma farmacêutica: solução oral Volume médio teórico: 51 mL 0.Água purif.01674.808) 2.Frasco 0 Bacterian L Kg Un 99% 98% _ 11.00819.00326.000 0. _ Pág.Acetona 3 2. % Requisitado Entregue Registro P/P para 100 l 29.000 0. 0 2. prazo de validade: 36 meses Densidade a 28o C: _____ Concentração de princípo ativo (thimerosal): Fórmula padrão: 100 L = 1960 und/ 51 ml Fórmula centesimal: 100 L = 1960 und / 51 ml Código Descrição Un L L Teor 100% 96% Requis.00309. _ .000 2. Lucio Mendes Cabral Página 135 de 234 .Timerosal 6 5.00319. _ .1g por mL.

Dr.001 1960 Revisado BAS 163 1960 1960 0.Lacre Elaborado Prof.Tampa com Un aplicador Un Bacterian a Kg do Un Digitado TAG amarante cartucho 5.00900.00962. Revisão 5.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 5.Vermelho 5.001 0.01354.00000.001 1960 Aprovado AMOR Próx.Caixa 5 9 5 0 0 0 JAV papelão de Un _ _ _ 100% 100% _ 163 1960 1960 0. Lucio Mendes Cabral Página 136 de 234 .Fluorescein Kg 5.Catucho 5.00000.00000.001 0.

_ .__/__/__ 2.880-0. Departamento de Garantia da Qualidade .__/__/__ 5.: 11/13 Código: 10001 OF Nº: ______ especificação Líquido Límpido isento de precipitado Laranja claro 0. _ .__/__/__ 8.__/__/__ 7.0-7.__/__/__ 4. _ . _ CARTA DE CONTROLE EM PROCESSO LÍQUIDOS: Teste a realizar aspecto cor densidade pH volume médio Controle do enchimento: Máquina No : data 1.__/__/__ Prof.0 51 mL operador: hora volume medido fechamento vácuo rejeição .900 6.__/__/__ 9. Dr.Setor Fabricação FÓRMULA PADRÃO FP 001 Produto: Bacterian SP – 50 mL Lote : _ .__/__/__ 3.__/__/__ 6. Lucio Mendes Cabral Página 137 de 234 Pág. _ .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A LABORATÓRIO TABAJARA.

Setor Fabricação FÓRMULA PADRÃO FP 001 Produto: Bacterian SP – 50 mL Lote : _ .__/__/__ 3.: 12/13 Código: 10001 OF Nº: ______ Prof.__/__/__ 10-__/__/__ Realizar teste de vazamento em dessecador sob vácuo com 10 amostras. Dr.__/__/__ 8.__/__/__ 2.__/__/__ 5.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 10-__/__/__ Testes específicos: data 1. _ . _ . _ Pág.__/__/__ 9. hora densidade pH cor aspecto LABORATÓRIO TABAJARA. Lucio Mendes Cabral Página 138 de 234 .__/__/__ 7.__/__/__ 6. _ .__/__/__ 4. _ . Departamento de Garantia da Qualidade .

Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Observações:___________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ _____________________________ __________________/__/__ Supervisor de Produção _________________/__/__ Garantia da Qualidade Prof. Lucio Mendes Cabral Página 139 de 234 .

Lucio Mendes Cabral Página 140 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A BOLETIM DE ANÁLISE MICROBIOLÓGICA ITEM ÁGUA PURIFICADA AR AMBIENTAL 40 000 ufc/mL Conforme Carlos __/__/__ ESPECIFICAÇÃO 100 UFC/mL RESULTADO Conforme ANALISTA Carlos __/__/__ Resultados obtidos conforme POP MI010202 Data __/__/___ Coordenador de Microbiologia: ____________________ ( ) Aprovado ( ) Reprovado Prof. Dr.

Dr. Lucio Mendes Cabral Página 141 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A CHECK LIST EMBALAGEM . Previsto: Quantidade real: DIFERENÇA: Obs: Prof.LÍQUIDOS PRODUTO: ___________________ VD ( ) AG ( ) MAQUINÁRIO UTILIZADO _______________________________ ____________________________________ LOTE: CONTROLE DE OPERAÇÃO: PRODUTOS ANTERIORES INÍCIO DATA OBSERVAÇÕES Amostra/Arquivo: ________und DIAS I M F SETOR ASS HORA FINAL DATA HORA LOTE LINHA RENDIMENTO (UNIDADES) Rend.

Lucio Mendes Cabral Página 142 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Encarregado ___/___/___ Analista ___/___/___ de de Linha:_____________________________________ Data: Controle:______________________________________ Data: Perda de Granel na embalagem (Kg):____________________________ Processo de embalagem de acordo ao estabelecido ? Chefe de embalagem: ______________________________________ Data ___/___/___ Controle de Qualidade _____________________________________ Data ___/___/___ Prof. Dr.

produto Observações:___________________________________________________________ ______________________________________________________________________ Prof. enchimento. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 143 de 234 . Boletim de análise No: Código: Lote: Solicitante: final) Comentários: RESULTADOS ANALÍTICOS Ítens solicitados Resultados esperados Resultados encontrados Produto: Data de fabricação: Quantidade: Fase: (Semi elaborado.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A TABAJARA.

Dr. Lucio Mendes Cabral Página 144 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ____________ ___________________________/__/__ Analista: ___________________________/__/__ Supervisor: Check-List de Controle em Processo SÓLIDOS ORAIS – EMBALAGEM Prof.

O peso deve ser controlado a cada 30 minutos e registrado em folha própria 06.O local deve estar limpo e devidamente ordenado 02. ao documento após liberação de linha diária 10.A impressão deverá ser legível 09. Lucio Mendes Cabral Página 145 de 234 .Ausência de materiais do lote anterior 05. 07. Dr.Presença de etiqueta de limpeza assinada pelo responsável da limpeza 03.A cabina ou linha deve estar devidamente identificada 04.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Produto: ________________________ TABAJARA ( ) Lote:_________________ )OR Fabricação: _____/_____ _____/_____ ( )AG ( Validade: Cliente:___________________ Início do processo: _____/_____/_____ Responsável da linha:_______________ OP Nº:________________ Fim do processo: _____/_____/_____ Garantia da Qualidade:________________ ÍTENS A SEREM INSPECIONADOS 01.Executar o teste de vácuo a cada 30 minutos .Anexar blister ou strip (vazio). após liberação de linha diária.Anexar cartucho codificado e bula ao documento.Conferir a codificação do material da embalagem primária e secundária de acordo com a OP 08.Verificar a codificação da caixa de embarque OK ÑOK Data Hora Responsáve Data l Hora Responsável Data Hora Responsáve l Prof. 11.

Lucio Mendes Cabral Página 146 de 234 . Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A NA = não aplicável _______________ Quantidade de amostra retirada para análise: Observações:_____________________________________________________________ ________ Prof.

Dr. Lucio Mendes Cabral Página 147 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A AMOSTRA DE MATERIAL DE EMBALAGEM CARIMBO.CARTUCHO / BULA DOBRA Produto:________________________ Lote: __________ Data ___/___/___ Prof.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Departamento de Controle de Qualidade Check-List de Reconciliação Nome Produto:__________________ do Lote:__________________ OP Nº: ________________ Data saída: _____/_____/____ Data de entrada:_____/_____/____ SITUAÇÃO DOCUMENTAÇÃO QUE COMPÕE UM LOTE OP DE FABRICAÇÃO Rótulo de Aprovação do Produto Laudo de Análise Microbiológica Laudo de Análise Físico-Química Rótulo de limpeza do tanque Dossiê de Fabricação com fórmula centesimal Pick-List de Matéria-prima (conferir com a folha de peso de matériaprima) Folha de peso correspondente a matéria-prima Guia do Produto OP DE EMBALAGEM Folha de Ordem de Produção Folha de acompanhamento de produção Pick-List de requisição de materiais (conferir com a OP) Pick-List de devolução de materiais (conferir com OP) Relatório de Desvio se necessário Guia de embalagem Check_list de inspeção Folha de Controle de líquidos Folha de Controle de blister Prof. Lucio Mendes Cabral Página 148 de 234 . Dr.

A OP DE FABRICAÇÃO E A OP DE EMBALAGEM DEVEM SER ARQUIVADAS JUNTAS OBS. Dr. Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Folha de peso Gráfico Rótulo de limpeza da máquina Liberação de linha Amostra do produto Amostra de embalagem Liberação de caixas (conferir com a OP) Protocolo de liberação de caixas. Lucio Mendes Cabral Página 149 de 234 .: OBSERVAÇÕES GERAIS 1: CONTROLE DE INSTRUMENTOS DE MEDIÇÃO ISO 17 025.

Lucio Mendes Cabral Página 150 de 234 . em termos de comparação. para uma proveta. Porém. Isto é um requisito fundamental em termos de BPFv.  Registro de manutenção. Não se admite o uso de vidraria ou qualquer outro tipo de vidraria não calibrada em um laboratório de análise. deve se exigir os seguintes pontos:  Deve haver registro de controle de uso (desgaste) – logbook de controle. OBSERVAÇÕES GERAIS 2: CERTIFICAÇÃO DE PESSOAL. VIDRO CLASSE A. A certificação de pessoal pode ser resumida da seguinte forma:  Pensar na empresa de forma racional. se aceita até 10% de variação. Alguns Fornecedores recomendam que a calibração da vidraria se faça a cada 3 anos.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Exigência de certificado de calibração de vidrarias para medição em laboratórios de análise.  NOPs/SOPs para o uso correto.  Registro de calibração. Características do material de vidro utilizado: O vidro deve ser de alta precisão e de elevada precisão na medição. Dr. Ex: 25 mL  0. Além da calibração.  Valorizar cada cargo ou função e criar mecanismos para tal. DIN ISO 10012. Prof. Depende das condições de uso.2500mL. A validade de uma calibração é de 10 anos. a ASTM recomenda que esta se faça a cada 10 anos.  Revisar todos os procedimentos:  Elaborar precisamente o organograma da empresa com a definição de todos os cargos. VIDRO CLASSE B: A tolerância de variação de volume deste tipo de vidro é o dobro daquela verificada para o vidro classe A .

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Promover a prática de roation job. comportamento e performance dos funcionários?  Qual a política de recursos humanos da empresa? PLANO DE AÇÃO:  Atividades que no futuro serão necessárias para atendimento das BPFvGovernarão as mudanças. Garantir a terceiros (FDA ou clientes) que o pessoal da fábrica se encontra apto para a realização do trabalho proposto. Lucio Mendes Cabral Página 151 de 234 . Dr.  Plano de otimização das atividades da empresa.  Forma de acabar com a diferença entre o ideal e os objetivos. Prof. Deve se pensar em fornecer treinamento básico em BPFv constantemente para todos os funcionários. Este plano de ação deverá focar:  Quais são as funções existentes na empresa?  Estas são coerentes com as atividades a serem desenvolvidas?  Qual o nível de conhecimento.  Grau de competência. Assegura o domínio das tecnologias empregadas na fábrica.  Competência pessoal x cargo exercido. não só para os recém contratados. Antes de se iniciar a qualificação deve se avaliar: OBJETIVOS DA EMPRESA X ESTADO ATUAL Da diferença obtida entre estes dois pontos se pode traçar um plano de ação. Vantagens da certificação:    Identifica-se a qualificação necessária para conduzir os processos em curso.

obrigações e conhecimentos referentes a cada posto de trabalho. Deve se descrever as atividades.  Parte do processo. Dr. Evita-se assim:  Excesso de responsabilidades e comprometimento do produto final. ao invés de uma função.  Organograma irreal e sem correspondência com o conhecimento dos funcionários.  Produto. Prof. A certificação deve ser conduzida por:  Processo. Deve existir uma ficha de funções escrita para o pessoal que ocupa uma cargo de responsabilidade. A certificação da atividade não deve se restringir apenas a execução da mesma.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Deve se focar na importância das interfaces de cada uma das tarefas realizadas em uma mesma linha de produção. Pode se correlacionar a um funcionário. Lucio Mendes Cabral Página 152 de 234 . um procedimento operacional específico. mas sim ao conhecimento teórico a ela relacionada e ao cumprimento das BPFv.

o uso da filtração esterilizante. nem a estrutura molecular do fármaco veiculado. obviamente.assim como. Uma alternativa para a preparação de pós estéreis. Neste caso. não deve deixar resíduos tóxicos no mesmo. podemos ressaltar a necessidade de uma total ausência de microorganismos viáveis e pirogênio nas mesmas. isto é . Dr. sua esterilidade apirogenia. Lucio Mendes Cabral Página 153 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Salas Limpas e tecnologia de produção de formas farmacêuticas estéreis: Como principal característica de uma forma farmacêutica estéril. Dentre as diversas técnicas capazes de conduzir a preparação de um produto estéril. o uso de radiação gama de Co 60 . a condução asséptica do processo através da sua fabricação em salas limpas. na qual também se observa a condução asséptica de sua fabricação associada à filtração esterilizante seria a liofilização. assim como. o uso do calor úmido ou autoclavagem. em nenhuma hipótese o método de esterilização seja capaz de alterar a constituição do produto em questão. considera-se como técnicas mais comuns para se obter a esterilidade de um produto farmacêutico. deve sempre ser observado que. Prof.

de forma a se garantir a esterilidade do produto. não se obtém a morte total e imediata dos microrganismos viáveis em um processo de esterilização. O que se obtém. é a diminuição exponencial deste número com o tempo. a água. os teste de esterilidade são realizados em uma amostra representativa do lote de um produto farmacêutico.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A As maiores restrições ao uso da esterilização terminal (autoclaves). Ao mesmo tempo. assim como. Esta pode se originar das matérias-primas utilizadas ou pelo seu manuseio durante a fabricação em qualquer uma de suas etapas. Este ambiente especial é chamado de sala limpa (clean room do inglês). todo seu manuseio deve se processar em local onde se possa evitar qualquer tipo de contaminação. Esta pode ser obtida pela exposição da preparação a agentes de esterilização variados. se relacionam principalmente à instabilidade de alguns ativos ao calor. para produtos que não podem sofrer esterilização terminal. Assim. deve se ter em mente o baixo poder de penetração da radiação  Co60 restringindo severamente o tamanho do frasco que se pode esterilizar por esta técnica. Em verdade. tendo sido todos estes itens idealizados de forma a se evitar que os mesmos passem a representar uma potencial fonte de contaminação para o produto aqui exposto. é de extrema importância que se observe rigorosamente as normas de BPFc durante todo processo fabril. ao mesmo tempo. tais como o calor úmido ou seco e a radiação ionizante. devendo possuir características específicas de construção. a quantidade de produto nele inserido. Lucio Mendes Cabral Página 154 de 234 . rigoroso controle do tipo de ar nela insuflado. Dr. sendo a esterilidade completa somente obtida com um tempo de exposição infinito. entre outros. A esterilidade no sentido da palavra. em especial durante seu enchimento. MAIS SOBRE ESTERILIZAÇÃO: Todo tipo de produto farmacêutico pode sofrer alguma contaminação. Desta forma. Uma das principais fontes de contaminação poderia advir de uma das matérias-primas mais utilizadas para este tipo de produto. sejam estes químicos ou físicos. sendo esta etapa tida como etapa crítica do processo. A USP afirma que um produto injetável esterilizado por autoclave deve apresentar 1 MO viável de 1 000 000 inicialmente presentes Prof. do comportamento dos operadores em seu interior e dos utensílios nela contidos. seria a completa ausência de microrganismos viáveis. sendo somente possível se garantir esta esterilidade com o consumo de todo lote.

sendo o mesmo validado. Suas principais características seriam:  Elevada atividade antimicrobiana. Como outros aspectos relevantes podemos citar: Prof. valores mínimos de redução de 10 -6 sendo este considerado como o sterility assunrance level SAL. Dr. Com produtos termoestáveis. controlado e verificado em sua totalidade. não sendo obtido até o momento um método validado com base no uso de radiação de Co 60 . pode se expor o mesmo ao calor e o tempo necessário para se alcançar a remoção total dos MOS viáveis (over kill). Em geral. A carga bacteriana inicial e a cinética de inativação dos microorganismos presentes. Considera-se como aceitáveis.  Reprodutibilidae. Como tal.  Ausência de risco para o operador. Quanto aos métodos de esterilização de forma geral. Caso contrário. se ajusta o tempo de processo de forma a se obter uma carga bacteriana aceitável.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A (redução à 10 -6). este parâmetro é tido como fundamental na validação do processo de esterilização.  Controle de seus parâmetros para regular acuradamente o processo. Processos de controle paramétrico: processo no qual os seus parâmetros físicos durante o ciclo de esterilização podem ser acuradamente medidos. podemos dividi-los em dois grandes grupos. Dois fatores podem ser considerados como fundamentais para se obter uma esterilidade adequada. deve se buscar nos processos de esterilização os seguintes objetivos:  Adequabilidade de processo.  Uniformidade de resultados.  Compatibilidade com os materiais esterilizados. Lucio Mendes Cabral Página 155 de 234 .  Tempo de processo e custo reduzidos.

Neste caso. Prof. por isto se deve calcular K. (log No – log N). ( D value) podemos afirmar que N = No .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  A redução da carga bacteriana é diretamente proporcional ao tempo de exposição do agente de esterilização.1). K = 1/t . t = 1/K e D = 1/K.1 donde. K = 1/t . Lucio Mendes Cabral Página 156 de 234 .  O processo de esterilização segue uma cinética de primeira ordem. (1) . Como exemplo deste tipo de processo.principal objetivo seria determinar K (No = carga bacteriana inicial e Nt = final). K = 1/t . Logo podemos propor que uma população bacteriana se reduziria segundo a equação abaixo. tempo necessário para reduzir a população microbiana a 90% ou 1 ciclo logarítimico. temos os processos validados com bio indicadores. Em ambos os casos. 0. temos a esterilização com agentes químicos e a filtração esterilizante. Dr. Como processos paramétricos. K = 1/t . temos a esterilização por vapor saturado. Em geral.336 Kg/cm2 de pressão –6 . calculando a partir deste valor o tempo para se alcançar o SAL de 10 RESUMO DAS CONDIÇÕES PARA ESTERILIZAÇÃO DE UM PRODUTO FARMACÊUTICO TÉCNICA Calor seco Calor úmido sob pressão CONDIÇÕES DE PROCESSO 140-170 o C e 60-180 min 121-132o C 5-45 min e 1.  Se utiliza normalmente o D value. ( log No – log No . 0. se utiliza um indicador biológico para se garantir a esterilidade a ser obtida no processo. ( logNo – log Nt) . sobrevivência de 1 em 10 como parâmetro de checagem da eficácia do processo. calor seco e radiação inonizante. Como segundo grupo de processos de esterilização. a cinética de esterilização verificada é de ordem um. este bio indicador é uma suspensão de bactérias em um suporte inerte ou um meio de cultura estéril empregado na validação por media fill. se desejamos o tempo para reduzir em 90% esta população.

 Reprodutibilidade. pirogênios e qualquer outro tipo de microorganismo nocivo. sendo aprovado pelo FDA Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Óxido de etileno Radiação 60Co ou Formol vapor 137 25-75o C .  Custo e tempo reduzidos. deve se optar pela utilização da chamada filtração esterilizante.5-3. buscando se obter como conseqüência sua esterilização. os seguintes objetivos:  Adequabilidade de processo. As seguintes características são desejadas:  Elevada atividade antibacteriana.  Uniformidade de processo. Um ciclo de esterilização deve de uma forma geral. 70-80o C.  Possibilidade de controlar e medir de modo preciso os parâmetros que regulam o processo.5 Mrad por 15 Seg. 50-80% de UR e 1-2 h CS 1. É indicada como alternativa para fármacos que não possam sofrer nenhum outro tipo de processo de esterilização terminal. reunir ao menos. 450-1000 mg/L de gás. Filtração esterilizante: Esta seria o uso de filtração de alta eficiência para remover de uma preparação qualquer tipo de bactérias (viáveis ou não). Lucio Mendes Cabral Página 157 de 234 . Segundo as normativas do FDA e ANVISA. Caso contrário.  Compatibilidade com os materiais que estão sendo esterilizados. 8-15 mg/L de gás e 2-6 h. sempre que possível deve se optar pelo uso de esterilização terminal por autoclave. Dr. devendo este processo ser validado anualmente.  Ausência de riscos para o operador do processo.

não devendo esta ser menor do que o valor esperado para o diâmetro previamente rotulado. Para se assegurar a eficiência do processo. cos  / D) P = pressão do ponto de bolha. assim como pirogênio. seria o teste de integridade de membranas de filtração esterilizante. fazendo com que o líquido fique ali retido. K = Fator de correção de forma (experimental). É necessário neste tipo de processo que todas as suas etapas sejam conduzidas em um ambiente livre de fontes de contaminação conhecidos como salas limpas. para que o mesmo não libere partículas no material filtrado já em sua embalagem final. de pirogênio . Deve ser utilizado um filtro de classificação absoluta de 0. Uma atenção especial deve ser dada para a remoção . deve ser aplicada uma força capaz de sobrepor a tensão interfacial. podendo ser na maioria dos casos. D = diâmetro do poro. Este filtro pode ser constituído de materiais diversos. Lucio Mendes Cabral Página 158 de 234 O processo é conduzido em uma sala limpa até que o produto esteja embalado (embalagem primária). Para que se possa deslocar este líquido. deve se validar o número máximo de autoclavações que este filtro é submetido. para que se possa determinar a integridade do filtro. deve ser aplicada uma pressão ao sistema. ( 4. sendo este encaminhado posteriormente para enchimento. reutilizados pós esterilização em autoclave. Assim. um dos testes realizados. Entretanto. ou se existe algum tipo de vazamento no sistema. avaliando se existe na matriz filtrante porosa algum capilar ou orifício de diâmetro maior do que aquele rotulado em sua classificação absoluta. Dr. sendo esta força inversamente proporcional ao tamanho do poro.1 micra. Prof. o qual é capaz de remover todos os Mos viáveis ou não. produto de seu metabolismo sintetizado em condições extremas. Este teste se baseia na existência de uma elevada tensão interfacial entre o líquido presente nos capilares do filtro e a parede destes. Este teste se destina a garantir o bom funcionamento das membranas utilizadas. especificamente quando da morte de microrganismo gram negativos.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A apenas nesta hipótese. Este teste pode ser quantificado pela seguinte relação: P = K . O produto da filtração é conduzido em tubulação de teflon ou aço inox 316 eletroolido (sanitário) para reator de armazenagem pressurizado de aço inox 316 sob atmosfera de nitrogênio ou ar estéril.

fechandose a válvula de entrada. Não pode haver variação no manômetro 1 ou borbulhamento no frasco de coleta. a pressão a ser utilizada será extremamente pequena. o valor de 20 psi (pounds/ pol 2) é tida como ideal (ver figura abaixo). Esquema de funcionamento do teste de bolha C 3 2 A 1 B N2 = ventilação Na rotina de produção. Prof. a alternativa mais racional para se avaliar a integridade do sistema de filtração seria o uso do teste de pressão difusiva. a avaliação apenas no final ou antes de se iniciar o processo ao garante a efetividade do processo de esterilização. Se bombeia o líquido até o enchimento do frasco inferior. Quando o filtro é muito pequeno. O teste deve ser conduzido com a membrana cheia do líquido e com o sistema totalmente vedado.  = ângulo de contato líquido/filtro.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  = Tensão superficial do líquido. Este teste se baseia no fato de que. o ar sob pressão passará pelos poros a uma pressão diferencial menor do que aquela verificada para o ponto de bolha. Porém. Apesar de cada sistema ter seu valor ideal de pressão de trabalho. uma vez cheios de líquido. Lucio Mendes Cabral Página 159 de 234 . Inicia-se o insuflamento de nitrogênio estéril abrindo as válvulas A e B até igualar a pressão. Fecha-se a válvula B. Dr. o teste de bolha pode se tornar praticamente inaplicável. Desta forma. já que em grandes volumes de líquido sendo envasados.

Dr. sendo seu tamanho final influenciado pela presença ou não de tensoativos. Atualmente se utiliza o teste de pirogênio “in vitro” baseado no uso de um reativo constituído de um lisado de Aemebócitos de um caranguejo conhecido como Limulus polipheno.12 UE/mL). Este teste. responsável pela sua antigenicidade. Estas substâncias podem formar vesículas ou micelas em meio aquoso em especial na presença de cálcio e magnésio. Classicamente. se avalia a presença de pirogênio em uma preparação injetável pelo teste de injeção do produto em coelhos. sendo seu representante mais importante a endotoxina. Sua estrutura é extremamente variada. Possui estrutura basicamente lipo-polissacaídica. Produz resposta fisiológica em concentrações acima de 0. ou seja. é necessário uma carga bacteriana de 10 6 bactérias / mL . onde se monitora posteriormente o aumento de temperatura destes animais (mínimo de 10). O pirogênio se origina do metabolismo usual do microorganismo. se aplica uma pressão igual a 80% do valor equivalente ao ponto de bolha. ainda pode ser conduzido das seguintes formas: Prof. o qual possui a proteína coagulina a qual é capaz de formar um gel róseo quando em contato com materiais contaminados por pirogênio (teste do coágulo qualitativo com sensibilidade de 0. Entretanto. onde se o fluxo de ar aumentar levar a uma pressão mais baixa que a esperada.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A nos filtros usualmente utilizados em fabricação asséptica. Não só bactérias ou fungos devem ser removidos da preparação neste tipo de processo. sendo gerados especialmente quando de sua morte. apresentando ainda elevado peso molecular cerca de (106 g/mol) e uma cadeia lateral polissacarídica. esta pressão é grande o bastante para ser medida. choque e morte do paciente. A presença de pirogênio em um preparação injetável pode levar a febre. perfurações ou vazamentos no sistema. sendo o teste sensível o bastante para avaliar a integridade do filtro. teremos um poro de valor maior que o rotulado. a baixa reprodutibilidade do teste e os problemas referentes à manutenção de um biotério dentro de uma indústria farmacêutica. Para se obter esta concentração. Lucio Mendes Cabral Página 160 de 234 . fizeram com que este procedimento entrasse em desuso. Também deve se obter a remoção total de pirogênios do meio. Todavia. Neste teste.1 mg/Kg. alguns autores atribuem sua maior toxicidade a sua cadeia lipídica. de forma a se garantir a segurança do produto.

se utiliza um substrato sintético contendo a seqüência de amino ácidos similar a da coagulina. No teste da proteína de Lowry se mede a quantidade de coágulo formado a 660 nm. comparandose a uma reta de calibração com o padrão de positivo lambda 2 da USP. Em ambos os casos. Considerações gerais:  O teste pode ter variações por ser o reagente de origem natural. deve ser conduzida utilizando-se filtros positivamente carregados ou de material lipofílico.  Quantificação cromatgráfica. polissacarídeos e cianocobalamina.  Ácidos nucleicos. Este produto em contato com o pirogênio produz uma reação colorimétrica quantitativa. se utiliza o mesmo reativo que no teste do coágulo. também podem levar a falsos positivos.  Determinação da proteína de Lowry. Pode se propor ainda a utilização da cromatografia líquida de permeação em gel como forma de quantificar este metabólito. Como consenso. é recomendável validar o teste com o positivo lâmbda 2 da USP e repetir o teste com um produto já analisado pelo kit anteriormente existente. Já no ensaio turbidimétrico.  Ensaio turbidimétrico. se obtém um aumento da afinidade do pirogênio pela superfície do filtro. temos que na filtração esterilizante. No teste do substrato cromogênico.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Teste do substrato cromogênico.12 UE/mL .  Ao modificar o lote ou fabricante do kit. Lucio Mendes Cabral Página 161 de 234 .  Sensibilidade do teste é de 0. se verificando o aumento da turbidez do meio com o decorrer do tempo. Dr. para que esta possa reter eficientemente pirogênios. podendo a concentração de pirogênio ser determinada espctroscopicamente. independente do tamanho da estrutura formada pelo pirogênio em solução (em geral de Prof.  A presença de cálcio ou magnésio no produto pode levar a falsos positivos. aumentando a capacidade de retenção.

uso de laser para detectar partículas em suspensão. 4. teflon entre outros. temos os filtros de Nylon. 2. Lucio Mendes Cabral Página 162 de 234 .Revisar em fundo branco/preto para detectar partículas em suspensão.1 a 0. No caso da filtração esterilizante usual.Integridade de ampolas: Teste com solução de azul de metileno em autoclave com vácuo em dois cilcos de 5. policarbonato. Prof. Como exemplo de filtros para esta finalidade.alternativa: uso de corrente elétrica de alta voltagem “ in line” para detectar furos ou fissuras nas ampolas. 3.Volume.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A 0. teflon ou com aminas quaternárias quimicamente ligadas a estrutura do polímero. Controle em processo: 1.checagem do volume de enchimento.pH e densidade. polissulfonas. se utilizam filtros de acetato de celulose. Dr. O filtro ideal deve resistir a autoclavagem e possuir uma boa performance de filtração ( ver tabela abaixo).0 minutos.3 micra).

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A COMPOSIÇÃO DE MEMBRANAS DE FILTRAÇÃO ESTERILIZANTE NomeMaterial Versapor (Nylon) Acropor (Nylon) MF Extraíveis Fluxo mL/min/cm2 Bubble point 55 Esterelizável/ auto-clavavel N/EtO N/EtO N/EtO <3.0% <3. Lucio Mendes Cabral Página 163 de 234 .0% de traços traços <3.6 Millipore <5. Dr.0% de <2.5% traços Acetato/ nitrato celulose Membrafil Acetato/ nitrato celulose Nuclepore policarbonato Unipore policarbonato H5 Tuffryn polissulfona Durapore polivinilideno cloreto Teflon hidrofóbica Traços 15 45 S 15 45 S 26 700mmHg 12 36 S S 15 60 S 18 50 S Prof.0% 37 20 15.

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Em todos os processos de esterilização acima citados, devemos ressaltar que se caracteriza como fundamental a validação dos processos a serem executados, seja o método paramétricos ou não. Em uma primeira abordagem, pode se considerar como mais simples a validação dos métodos paramétricos, como a radiação ionizante e uso de calor úmido. Para a radiação ionizante, deve se tomar por base o norma ISO 11137 “Sterelization of health care products – Requeriments for validation and rotine control – Radiation sterilization CE-EN-552.Tal procedimento visa validar e esterilização por radiação de Co60 , onde não se torna necessário controlar cada lote, desde que as condições de processo não sejam modificadas. A primeira etapa deve ser a avaliação da compatibilidade do material de embalagem com a radiação. Esta pode ser realizada com a exposição do mesmo a níveis mais altos de radiação, avaliando-se posteriormente a alteração no mesmo. Neste caso deve se realizar inclusive um estudo de compatibilidade acelerado trabalhando-se com 7 dias a 60o C, equivalentes a 180 dias. Posteriormente, se avalia a compatibilidade do ativo com a radiação, podendo tal estudo se basear em dados de literatura ou por testes de compatibilidade acelerada como foi citado acima. A seqüência se dará com a análise microbiológica do produto irradiado, que deverá ser feita com 30 amostras de 03 lotes diferentes. Nesta se realiza contagem total e esterilidade. De acordo com a contagem obtida, deve se ajustar a dose de radiação, até o limite especificado no teste de compatibilidade, de forma a se obter um SAL de 10
-6

. Para tal finalidade, são irradiadas 100 amostras de

03 lotes diferentes na dose de verificação, realizando-se ainda a avaliação da esterilidade das mesmas. Caso o teste de positivo, se aumenta a dose caso contrário se aceita a dose como adequada. Se utiliza em geral de 12 a 15 Mrad em esteira rolante de velocidade fixa. Como exemplo de equipamento temos os irradiadores JS7500 e JS 9600. Em geral, este serviço é terceirizado. Até o momento, como já dito anteriormente, não se tem relatos da oficialização deste método como método validado de esterilização.

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No caso da qualificação de estufas e autoclaves, o seguinte procedimento deve ser utilizado: Autoclaves: Utilização de sensores de temperatura para se verificar a temperatura no interior da autoclave e sua correlação com os registros externos de pressão e temperatura. Equipamentos utilizados:  Registrador gráfico microprocessado de temperatura;  Termopares tipo T calibrados com termômetros padrão;  Bomba hidráulica manual;  Manômetro de teste Wika de 0-7 Kgf/cm2 previamente calibrado. Procedimento:  Distribuir os sensores de temperatura no interior do autoclave geometricamente, estando a mesma vazia;  Colocar um sensor perto da manovacuômetro;  Executar 3 corridas em condições normais de esterilização;  Correlacionar os valores obtidos com as temperaturas aceitas. Valores de aceitação: A diferença entre a temperatura máxima e média e a diferença entre a temperatura mínima durante a avaliação da esterilização não deverá ultrapassar 1o C. A temperatura mínima não deverá ser menor que 121 o C +/- 1. Avaliação de penetração de calor: Deve se executar o teste conforme descrito acima, porém inserindo os sensores de temperatura no interior dos frascos que serão utilizados na fabricação usual do produto ou na impossibilidade, utilizar frascos erlenmayer de 150 mL. Quando se considera a validação de estufas de esterilização e depirogenização, o mesmo procedimento acima deve ser seguido. Deve se ressaltar que existem sensores de temperatura ou termopares que não possuem fios, sendo as informações armazenadas no mesmo e posteriormente transferidas a um computador. Todos os equipamentos descritos se encontra ilustrados no anexo. No caso de despirogenização
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de material de vidro, o método mais aceito para este fim seria o uso de calor seco a 250-300º C por 8 horas (em estufa ou esteira), ou ainda, o uso de ultrassom. Entretanto, a autoclavagem, desde que validada em termos da remoção de pirogênio aplicando-se para tal o padrão de endotoxina da USP, pode ser uma alternativa viável, principalmente para tubetes ou carpules utilizados em injetáveis odontológicos. A preparação da embalagem plástica em ambiente estéril ou técnica de Blow-fill também é uma alternativa tecnológica viável, apesar de mais cara. Validação do sistema de filtração esterilizante: Para a validação de um processo conduzido em uma área limpa, deve ser considerada a necessidade de se fabricar 06 lotes nas exatas condições de processo, porém substituindo o produto por um meio de cultura esterilizado, como o agar com tripticaseina e o tioglicolato. Destes lotes, 03 devem ser conduzidos com operadores ou sistemas com não conformidades propositais, de forma a correlacionar o número de partículas dispersas com estas atividades. Nos demais 03 lotes, deve se seguir rigorosamente à rotina de fabricação do produto, buscando a maior similaridade possível com a realidade. As seguintes considerações devem ser feitas:  Usar igual volume de meio em relação ao produto real;  As tampas dos frascos devem entrar em contato com o meio para avaliar seu manuseio e esterilidade (virar frasco);  Determinar limites de alerta/ ação a partir das contagens de partículas;  Determinar processo ideal de limpeza (figura 8 ou rodízio de sanitizante quinzenal.  Não se deve observar nenhum crescimento nos frascos utilizados ( em geral 10% da dimensão do lote real) sendo o limite de alerta uma contaminação em 0,1 % dos frascos. Sistemas de filtração de ar de alta performance (hepa): movimentos verticais descendentes entre outros); validar o detergente e agente de sanitização ideais;

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Por definição, o ar contido em uma sala limpa é classificado de acordo com o número de partículas presentes por metro cúbico, sendo estas partículas orgânicas ou inorgânicas, viáveis ou não. Segundo o Federal Standard 209 E (Padrão americano federal), se define este nível de partículas através de uma classificação iniciada com a classe 10 seguindo-se a classe 100, 1000, 10 000 e crescente 100 000,

classificação máxima aceita para um ambiente fabril farmacêutico. O número a que se refere esta classificação equivale ao número de partículas menores ou iguais a 0,5 m presentes por ft3 de ar. Outros tamanhos de partículas também são regulamentados em cada classe conforme ilustra a tabela abaixo. Outras classificações, inclusive a citada na RDC 210/03 ANVISA também regulamentam o número máximo de partículas em suspensão. Ainda regulamenta este tipo de classificação a ISO 14 644-1. A seguir, é descrita a constituição do Ar segundo o FR 209 E e sua correspondência na RDC 210 da ANVISA. Classe 100 (A) e (B) 1000 10.000 (C ) No de partículas por ft3 de ar; 0,5 m – 3530 e 0 Mos viáveis 0,5 m – 35300 e 5 Mos viáveis 0,5 m – 353000 e 100 Mos viáveis 100.000 (D) 0,5 m – 3530000 e 500 Mos viáveis

A obtenção deste ar com a classificação desejada decorre da utilização de filtros especiais conhecidos como filtros HEPA. Estes são filtros destinados à remoção de todas as partículas do ar que possuam tamanho menor ou igual a sua classificação de poro absoluta. Possuem capacidade de retenção de 99,999% tendo diversos parâmetros governando seu funcionamento. Entre estes temos:  Velocidade do fluxo de ar: Esta medida deve ser realizada por meio de anemômetro, devendo ser o valor ideal de velocidade em torno de 0,5 f 3/ min, segundo o Federal Standard 209 D. Porém, o funcionamento normal deste
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sendo a passagem de algum tipo de resíduo detectada por fotômetro contador de partículas. aerossóis e bactérias). conforme visto na tabela abaixo: Velocidade ideal de funcionamento de filtros HEPA Atividade realizada Valor ideal Abertura de porta Fluxo laminar Pessoal caminhando HVAC Ar condicionado Velocidade do ar em f 3/min 0. este gerador de DOP é muito Prof. Acreditava-se que o uso de velocidades de ar maiores que 30 f 3/min levariam a turbulência em um fluxo laminar de ar. menor seria sua capacidade de filtração (partículas livres. Este aerossol deve ser totalmente retido pelo filtro. Em teoria. Dr. Este teste era feito empregando-se um equipamento que gera um aerossol de dioctil ftalato (DOP).001 %. Consdera-se como fundamental para o bom funcionamento deste filtros a avaliação de sua integridade..5 0. Porém. podem ser testados filtros de eficiência igual a 0. Porém. Lucio Mendes Cabral Página 168 de 234 . a prática mostra que um maior fluxo de ar não compromete seu funcionamento.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A filtro em uma sala limpa pode levar a um aumento desta velocidade. Como este equipamento é capaz de gerar até 5.0 x 10 6 partículas por cm 3 de ar. não existe nenhuma prova científica para esta afirmação. reforçando a proposta inicial. consideradas como críticas no processo possuem um baixo poder de penetração.1 a 0.5 m. Porém. quanto maior for o fluxo de ar sobre o filtro. manual ou fixado na saída do filtro.72 30 105 145 250 Isto demonstra que é muito mais vantajoso. ajustando-se a velocidade do fluxo de aerossol para se ajustar o tamanho de partícula a ser obtida. em especial porque as partículas de 0. deixar o filtro HEPA funcionando a maior velocidade possível para se obter o ambiente com a classificação desejada. o qual deve ser colocado antes do filtro em teste.

Este fluxo laminar de ar seria um “êmbolo “ de ar purificado que faria um efeito de varredura de todas as partículas viáveis ou não por onde passar. mais perto dos equipamentos de processo. Desta forma.5 m do equipamento. Desta forma. Outra alternativa seria o amostrador centrífugo de ar que recolhe constantemente o ar do ambiente inoculando o mesmo em fitas de agar indicando qualquer possível contaminação. devendo o filtro HEPA estar instalado a 1. anteparos de geometria irregular e movimentos bruscos no interior da região de fluxo laminar podem levar a formação de turbulência e prejudicar seu efeito de limpeza. Uma outra aplicação deste tipo de filtro seria a obtenção de um fluxo laminar de ar para que se possa garantir a assepsia de um processo de enchimento de produtos estéreis. garantindo a esterilidade do produto. Este é utilizado por dois períodos de 30 minutos durante a jornada de 08 horas de trabalho. torna-se mais fácil se garantir um fluxo laminar de ar. Pode se utilizar para este fim placas de agar nos locais críticos (saída do filtro. Dr. se empregue algum método microbiológico que possa correlacionar esta contagem de partículas com o grau de microorganismos viáveis. se efetuaria uma limpeza desta área. se utilizam os fotômetros digitais manuais para se avaliar o número de partículas que saem do filtro (modelo ROYCO COUNTER por exemplo) para garantir seu perfeito funcionamento.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A pesado e grande. Exemplo de fluxo laminar Prof. Lucio Mendes Cabral Página 169 de 234 . É importante que em concomitância com o uso do fotômetro. mais perto do produto e onde há maior tráfego de operadores). Em pequenos ambientes como em uma capela de fluxo laminar. sendo difícil se colocar o mesmo na saída de um fluxo laminar ou em alguns pontos específicos de uma sala limpa. Calor. Em equipamentos de enchimento se utilizam cortinas de materiais poliméricos para se obter um fluxo da ar laminar naquela região.

50). Na parte inferior (piso) da cabine de fluxo laminar deve haver uma placa perfurada de aço inox com sucção de ar para se assegurar a qualidade do fluxo.000 100.42 x 2. e sim.3 mm de coluna de água ou 13 pa (pascals). A velocidade de ar insuflado deve ser igual a do ar removido. Prof. Já a CEE. este valor pode estar 30% acima do valor ideal. Lucio Mendes Cabral Página 170 de 234 . Porém um valor de 8. Dr.0 pa pode ser aceitável se o sistema não for crítico. deve receber 120 trocas por hora para se obter uma pressurização de 1.000 De uma forma geral. como em um túnel de esterilização por exemplo. 35 renovações por hora são suficientes para manter a classificação. ideal para garantir pressurização diferencial segundo o FDA. fala em termos de BPF.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Dificilmente se consegue obter um fluxo laminar de ar perfeito.42 x 1. devendo se manter o mais afastado o possível do local. medida de segurança. Em termos da pressurização de um ambiente classificado. de forma a se evitar turbulências. em uma eclusa de 5. O operador neste sistema é um ponto crítico. Quando existe alguma fonte de calor no local. Segundo o Federal Standard 209 E (b 55295) e ISO 14644-1 o seguinte grau de renovação de ar é recomendado para uma indústria farmacêutica: Número de renovações por Classificação do ambiente hora 120-600 40-50 20-30 100 10. sendo a diferença máxima de temperatura entre o ar que entra e o ar que sai de 5 o C no máximo. em 29 pa como valor mínimo aceito.0 m 3 (1. Porém. isto não é considerado como super dimensionamento.

e uma vez dentro da mesma. O mesmo deve atuar como uma barreira. O operador deve ser uma pessoa calma. a esterilidade do produto fabricado. sempre o uso de dois pares. e mais. deve falar o mínimo possível e evitar movimentos bruscos. Salas limpas: comportamento do pessoal de trabalho: O comportamento do pessoal dentro de uma sala limpa é ponto de fundamental importância para o sucesso do processo fabril. não deve usar jóias. movimentando-se também o mínimo possível. Dr. perdigotos ou microorganismos que o mesmo libera. garantindo conseqüentemente. o que poderia acelerar o processo de troca de ar do interior para o exterior.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A O consenso indica que é a validação da instalação a capaz de determinar o valor ideal de pressão diferencial. É previsto inclusive. A parte mais crítica deste uniforme seria as luvas. Se recomenda o uso de luvas de latex resistente. O uniforme além de confortável para o operador. filtrando o ar que estava em contato com o operador. não deve usar barba. relógios ou cosméticos na área fabril. Prof. cabelos longos. Dentre os diversos aspectos a serem considerados. Lucio Mendes Cabral Página 171 de 234 . levando a contaminações. Estes uniformes devem ser confeccionados em materiais que funcionem como boas barreiras. cosméticos e vestimentas internas. o uniforme dos operadores poderia ser considerado como um dos pontos de maior relevância. evitando também que se formem bolsas de ar quente no interior do mesmo. visto serem estas que mais se aproximam do produto. Estes movimentos podem levantar partículas presas ao chão ou em outras superfícies. levando a um aumento de contaminação. evitando que o operador contamine o produto ou ambiente com os milhões de partículas. de personalidade fácil. não liberem partículas ao ambiente e possuam pontos de troca de ar (interior/ área externa). deve ter hábitos de higiene rigorosos. Estes contaminantes podem se encontrar em seus cabelos . ser meticulosa. pele.deve representar uma barreira para 100% da superfície da pele do operador e seus cabelos. um intervalo de operação de 15 min a cada duas horas para se remover este excesso de partículas do ambiente (cleansing time).

Um outro ponto fundamental seria seu sistema de HVAC (do inglês.  Pisos e paredes anti-estáticos. ventilação e exaustão) do qual decorre a qualidade do ar ambiental. Lucio Mendes Cabral Página 172 de 234 .  Em alguns casos. Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Estando o operador doente (inclusive resfriado ou mulheres menstruadas) este deve ser deslocado para outra função.  Paredes de aço inox para exposição a água ou vapor. resumo do perfil do operador de sala limpa:  Calmo e ameno. pisos de resina epóxi tipo stom hard. de fácil limpeza e não porosos (PVC soldado ou em placas e resinas fenólicas revestidas de melamina e recheio de lã de rocha ou poliuretano anti-chama em forma de divisórias).  Painéis de controle de equipamentos e serviços em aço inox 316. Se dá preferencia ao emprego de mulheres neste setor por serem mais calmas e meticulosas.  Boas práticas de higiene.  Não ceder a pressão. ar condicionado.  Validação rigorosa e completa do sistema de produção e transporte de WFI e vapor puro (cuidado com a formação de rouge).  Unhas curtas.  Não fumante.  Não usar barba e cabelos longos. Dr. o que faz com que se pense em idealizar o local com a menor área possível. Dentre os cuidados a serem observados neste setor temos:  Manutenção.  Não usar jóias ou cosméticos  Não trabalhar doente.  Ordenar as salas por classificação de ambiente. aspectos de construção e processo: O primeiro aspecto a ser considerado quando da construção de uma sala limpa seria seu custo extremamente elevado.  Uso obrigatório de interlocks ou air locks e passthrought. limpeza e sanitização periódica dos filtros dutos e pré-filtros.

fungos .  Em geral a classificação ambiental requerida seria áreas classe 100 (enchimento) e 10000 na preparação de produtos estéreis m sistemas abertos e 100 000 em sistemas fechados. irritante em determinadas concentrações.  Avaliar periodicamente a pressurização das áreas. sendo ainda disponível na forma orgânica (monocloro amina por exemplo). Glutaraldeido e formaldeído 0. Álcool a 70% : Assepsia das mãos somente.5 a 2. Hipoclorito: Corrosivo. Biguadinas: Catiônico de baixa toxicidade e não agressivo. Lucio Mendes Cabral Página 173 de 234 . em franco desuso. Fenol: Agressivo. Maior pressão na área mais limpa e decresce para área mais suja.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Uso de sistemas de controle e monitoração a distância. Ácido peracético e peróxido de hidrogênio: Oxidante forte a baixas concentrações.0 % e o peróxiodo de 1. Somente o ácido peracético deixa resíduo (ácido acético) o qual é pouco tóxico e facilmente removido.  Usar ciclones ou outro tipo de precipitador para o ar de alimentação. tóxico e corrosivo. porém de amplo espectro de atuação. É mais efetivo contra fungos e leveduras sendo comparável aos quaternários de amônio.  Recuperar o ar exaurido filtrando o mesmo em HEPA (85% de economia do sistema de HVAC) validação rigorosa. 20o C (abaixo deste valor gera desconforto e leva ao risco de explosões).  UR entre 40-45% e temp. Tipos mais comuns de sanitizantes: Quaternários de amônio: Não corrosivos e ideais para a superfície por evitar deposição de MOs. inclusive na forma de vapor. São potencializados pelo EDTA e não são ativos contra vírus. leveduras e esporos. Até hoje não se conhece nenhum mecanismo de resistência de diferentes microroganismos a estes agentes. O ácido é utilizado entre 0. Dr.0 a 10% . baixa eficácia. não é indicado para locais onde o produto esteja exposto. Prof. Iodo: Mancha superfícies e é muito reativo.40% : Esterilização de instrumentos em solução. usado principalmente na forma inorgânica (hipoclorito 170 ppm).

4% Gliutaraldeio 0 do2. Lucio Mendes Cabral Página 174 de 234 . Dr.0 % Peracético 0.5% MONITORAMENTO DE SALAS LIMPAS: 0 48 h 24 h 0 0 48h 48 h Contato 60 min 1 min 10 min 1 min Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Eficácia de Alguns desinfetantes: Microorganism UFC/mL Sanitizante Conc. Final Incubação o Todas as cepas 10 10 Todas as cepas 10 6 Todas as cepas 10 6 Todas as cepas 10 6 Álcool 70% Formol 0.

deve se ter em mente os conceitos acima. Controle: Agir através de um sistema computadorizado sobre os elementos finais de controle como válvulas. relés ou inversores de freqüência com o objetivo de corrigir um sistema físico qualquer. quando se pensa em monitoramento e controle de uma sala limpa. O principal objetivo seria obter um rigoroso controle em tempo real de toda a área e do processo de forma a se minimizar a influência humana e garantir uma maior qualidade ao produto.  Validação destes sistemas na OQ e IQ revalidação periódica. Desta forma. contínuamente e em intervalos de tempo pré definidos.  Uso de detectores de pressão periféricos e relés para este fim.  Manutenção preventiva rigorosa do sistema.  Sensores de temperatura e umidade relativa.  AR: Sistemas de pressão para indicar o grau de saturação dos filtros. Monitoramento: Verificação e alarme de um dada variável em tempo real.  Upgrade de softwears. buscando ajustar os seguintes elementos. devemos conhecer alguns conceitos.  Controladores de partículas automatizados e interligados para contagem em tempo real – uso de vácuo para se evitar deposição de partículas na tubulação. Dr.  Validação do sistema computacional de controle central – salas inteligentes.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Para que se possa iniciar a descrição de como deve ser monitorada uma sala limpa. Lucio Mendes Cabral Página 175 de 234 .  Monitoramento do número de renovações de ar por jornada de trabalho (ideal 120). Prof.

reduzindo a pressão a um valor extremamente baixo. o líquido se congelaria espontaneamente. Dr. Assim. Com a variação da pressão. Acima desta temperatura.0098o C). Para que se possa obter a passagem da água de sua fase sólida para a fase de vapor. onde as três fases coexistem. Neste caso. pois isto levaria a diminuição da energia de Gibbs. diminuindo desta maneira. Abaixo deste valor. podemos observar que a fase a qual apresenta menor potencial químico. é sempre a fase mais estável.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Liofilização: É um processo que visa remover a água presente em uma solução ou suspensão fazendo com que esta passe diretamente da fase sólida para a fase de vapor. o que os torna de fácil dissolução. o líquido não possui estabilidade em temperatura alguma. tendo sido esta reduzida. a quantidade de calor que deve ser cedida ao sistema. estabilizando o sistema. se verifica um deslocamento na temperatura de fusão e uma redução grande em seu ponto de ebulição. Lucio Mendes Cabral Página 176 de 234 . Com esta técnica. o líquido apresenta menor potencial químico que o sólido. abaixo daquelas observadas no ponto triplo da água (Ge. o ponto de ebulição do líquido pode ficar abaixo do ponto de fusão do sólido. preservando fármacos termossensíveis. abaixo da temperatura de fusão.8 mm Hg e 0. Existe um valor de pressão na qual as três curvas se interceptam a uma mesma temperatura. 2. Ao se analisar curavas de potencial químico x pressão. pode se obter produtos com baixos teores de umidade (ca. Esta pressão define o ponto triplo da substância. Assim. o material em questão deve ser processado em condições de pressão e temperatura. 4.0% ou menos) e de elevada porosidade. podemos verificar o Prof. verificando-se a sublimação do sólido.

 Formação de estrutura porosa de fácil ressolubilização. Tb = ponto de ebulição e Tm = ponto de fusão. Eq 1 : Ln p = -10.  Elevado custo energético ( 3 x maior que o uso de uma estufa).  Ou seja produtos estéreis de alto valor agrageado. Logo a aplicação deste processo se restringirá. Prof.  Pequenos danos ao fármaco veiculado. antibióticos .  Citostáticos. Apesar destas vantagens. Quanto maior for o ponto de fusão e menor a diferença entre os pontos de fusão e ebulição. Lucio Mendes Cabral Página 177 de 234 . sendo estes.  Materiais termolábeis.  Tempo de processo entre 24 a 72 h.  Materiais instáveis em solução. As principais vantagens do processo de liofilização podem ser resumidas como.  Elevado custo do equipamento. podemos afirmar que as desvantagens deste processo estão ligadas apenas a aspectos de custo e tempo de processo.  Dosagem precisa.  Injetáveis extemporâneos.  Produtos estéreis.  Dosagem mais precisa e acurada.8 ( Tb – Tm / Tm) . possibilidade de trabalho com substâncias termolábeis.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A fenômeno anteriormente citado.  Produto pode ser manuseado em condições 100% assépticas. Dr. a sublimação. maior será a pressão abaixo da qual se observará a sublimação (eq 1). vacinas e produtos de biotecnologia.

A formação de pequenos cristais de gelo também pode ser observada quando se utiliza refrigerantes consumíveis como o N2 líquido para um congelamento rápido. Estas fases podem se sobrepor em alguns momentos e em alguns casos. visto que este deve estar presente no equipamento para seu uso posterior óbvio. Entretanto. a temperatura tenderia a abaixar ainda mais. o congelamento prévio do material abaixo de sua temperatura eutética (onde este se mostra totalmente cristalizado. o que é extremamente prejudicial a liofilização industrial (tempo).APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A O processo de liofilização será conduzido em três etapas distintas. onde se leva o material a valores de umidade residual até o desejado. Dr. valores menores que 1. Logo. a sublimação de água para reduzir o valor de umidade residual a 4. o mesmo fluido que congela o material por convecção. estes devem. até mesmo em todo o ciclo. ser longos e distribuídos por toda a massa. o que levaria a uma abaixamento da temperatura. congelando em demasia o material interrompendo consequentemente a sublimação do mesmo. faz com que o material não congele na temperatura usual do processo. Na fase inicial de secagem. tornam a passagem do vapor mais difícil. podemos Ter a formação de espuma e de pequenos cristais de gelo. isto é . Assim. cristais pequenos e descontínuos. Lucio Mendes Cabral Página 178 de 234 . A presença de solventes orgânicos. o formato destes cristais é fundamental para o controle do processo. sendo este mesmo líquido utilizado posteriormente na secagem primária. ao se remover moléculas de maior energia por vácuo.0% p/p (secagem primária) e a secagem secundária. tornando o mesmo inviável. aumentando sobremaneira o tempo total do processo. se recomenda o uso de um líquido refrigerante que circule em torno dos frascos contendo o material a ser congelado.0% p/p. difusão e irradiação. eutética). o que pode ser obtido com o controle da fase inicial de congelamento. Desta maneira. Desta maneira. da parte mais inferior até a superfície. Este congelamento poderia ser obtido pelo uso de vácuo. no caso de produtos amorfos se fala em temperatura de colapso). Prof. os vapores de água passarão pelos interstícios deixados pelos cristais de gelo que já sublimaram. visto que ao se aplicar vácuo ao sistema. o qual pode levar ao congelamento progressivo do material (manter por cerca de 2 h abaixo da temp. em geral o etanol.

o coração do sistema. Prof.  Instrumentação de controle e monitoração de temp.  Sistema de circulação de fluido refrigerante. Lucio Mendes Cabral Página 179 de 234 .  Sistema automático de carga e descarga. sendo o tempo total. Detalhes técnicos :  60 a 90 m2 da áreas de bandejas para secagem (alguns com cerca de 200 m 2 para alimentos). pode se colocar a câmara de secagem junto ao condensador de gelo para se minimizar custos.  Sistema de fechamento de frascos pneumático ou hidráulico. Para garantir o bom funcionamento da bomba de vácuo. deve haver uma câmara de congelamento para capturar todo vapor de água formado não permitindo que estes a alcancem evitando futuros danos.  Parede dupla e bomba elétrica de circulação do fluido refrigerante.  Ambos confeccionados em aço inox 316 que resistam a pressão e sanitização por vapor.  Utiliza freon 22 para congelamento. Os liofilizadores modernos podem ser então constituídos pelos seguintes componentes:  Câmara de secagem separada de um condensador de gelo para se evitar contaminação cruzada e permitir a determinação do ponto final do processo. determinado em estudos piloto o por sensores de água presentes na câmara de secagem ou no condensador de gelo. Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A deve mante-lo aquecido a cerca de 30-40 oC para que se observe uma taxa de remoção de água 1 mL de gelo removido por 1 m3 de vapor. Para produtos de baixo valor agregado. O processo segue então até se obter o teor final de água desejado. . vácuo e demais variáveis do processo.

 Drenos para água condensada na sanitização por vapor.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Compressor tipo Worthington com capacidade mínima de 300 Kg de condensado.  Bombas de vácuo (02) Edwards de 600 mc/h. Lucio Mendes Cabral Página 180 de 234 .  Sistemas de CIP e SIP.  Comando computadorizado a distância (em geral em área não asséptica. Esquema resumido de um liofilizador industrial Válvula de controle de vácuo bomba de vácuo respiro 0. diferente da área de processo.22 micra condesador de gelo Camara de liofilização bomba de vácuo óleo quente óleo frio Camara de pré-congelamento unidade de aquecimento resfriamento e circulação Boas normas de fabricação relacionadas ao processo de liofilização: Prof. classe 1000). Dr.  Válvula para controle de entrada de vapor de água no condensador de gelo.

 Construído de forma a facilitar carga. atender às Boas Normas de Fabricação Vigentes. manutenção e demais operações correlatas. sistemas de controle manuais e em alguns casos a câmara de secagem. visando ao mesmo tempo.  Ser construído de forma que nenhuma das substâncias ou unidades funcionais como óleo.  Sistema de carga que previna a liberação de substâncias tóxicas (carregador de bandejas). adsorventes e favoreça o crescimento microbiano. este equipamento deve observar. deve ser construído e desenhado de forma a facilitar a sua operação. limpeza manutenção e qualquer outro tipo de atividade similar. Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Cada equipamento destinado a liofilização.  Que em sua construção todas as superfícies que entrem em contato com o produto não sejam reativas.  Sistema de alarme e monitoração eficiente e informativo. vapor ou similares entrem em contato com o produto. Lucio Mendes Cabral Página 181 de 234 .  Sistema inteligente de controle e monitoramento de temperatura (auto ajuste). controle. No que se relaciona a integridade do produto fabricado. condensador de gelo. bombas de vácuo.  Ser seguro ao ambiente e ao operador.  Uso de portas opostas para a carga em área classe 1000 e descarga em área classe 10 000 ou 100 000. descarga. Desta maneira.  Ser idealizado de forma a reduzir ao máximo seu consumo de energia. Dr.  Duplicação de todos os componentes fundamentais do sistema. garantindo a integridade de produto. teclados e sistemas de controle. limpeza. podem ser ressaltados os seguintes aspectos em relação aos liofilizadores industriais:  Sistema de carga e descarga veloz e que não gere particulados por atrito (uso da carregadores de bandejas com rodas de teflon). Em relação a segurança do operador.

 Condensador de gelo com temperatura programável. Detalhes construtivos: Prof.  Isolamento térmico e de vácuo eficiente.  Esterilização por vapor a 126 oC Uso de hipoclorito a 170 ppm.  Distância entre as bandejas regulável 11 a 13 cm. Dr. que aumenta o gasto de energia para se alcançar novamente temperaturas de .  Condensador a .  Portas com amplo grau de abertura (125o ) para se facilitar o acesso.  Usar pequenos volumes por vial para se obter maior economia no processo (1/3 do volume). um túnel de separação e um sistema integrado de carga e descarga.  Interlocks de segurança.  Potência instalada de 750 KW. Lucio Mendes Cabral Página 182 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Controle do processo computadorizado e a distância.85 oC. Consumo de energia:  Aquecimento com controle preciso de temperatura.75 o C. Características gerais:  Superfície de secagem com cerca de 63 m2 em 3 módulos.  30 bandejas de carga.  Sistema de interrupção de potência individual para cada unidade do sistema. Cada uma destas unidades podem ser consideradas como liofilizadores. secundário a .75 o C .  Temperatura mínima das bandejas -55 oC.  Todos os equipamentos auxiliares (não fazem parte do liofilizador) devem funcionar a baixa tensão 24 V. evita o desligamento total. esterilizadores.  Usar dois condensadores (alternados e sem desligamento total).

 Espessura média de 320 mesh para a câmara e 240 mesh para o condensador.  Soldaduras orbitais em toda a parte interna. Esquema de um sistema de carga e descarga: Fechamento hidráulico Bandejas Suportes internos Prof. permite CIP (clean in place) e SIP (sterilization in place).  40 sensores internos de temperatura. Lucio Mendes Cabral Página 183 de 234 . bandejas partes internas da câmara e do condensador em aço inox 316 eletropolido.  Drenagem total de água de seu interior.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A  Câmara de secagem. Dr.  Pistolas e aplicadores de vapor e água internos para CIP/SIP.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 184 de 234 .

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Fotômetro para contagem de partículas Prof. Lucio Mendes Cabral Página 185 de 234 . Dr.

Lucio Mendes Cabral Página 186 de 234 . Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Prof.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Cartuchos para filtração esterilizante Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 187 de 234 .

Lucio Mendes Cabral Página 188 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Exemplo de Máquina de Envase de ilíquidos injetáveis Prof. Dr.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Prof. Lucio Mendes Cabral Página 189 de 234 . Dr.

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Visão Geral de uma Sala Limpa

Envase de pós injetáveis na FURP

Visão geral de salas limpas e uniformes utilizados neste setor.

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Tratamento de Água - princípios de filtração: Filtração, por definição, é o processo pelo qual se separam as partículas em suspensão de um fluido (gás ou liquido), pela passagem do fluido através de um material permeável. O processo de filtração tem, hoje em dia, uma importância fundamental na indústria moderna, sendo que é difícil imaginar uma indústria que não tenha algum tipo de dependência em relação aos processos de filtração. O processo de filtração tem suas raízes na antigüidade: documentos chineses descrevem formas primitivas de filtrar; os escritos hebreus mencionam também processos de filtração. Os egípcios desenvolveram técnicas de filtração para tinturas e cerveja. Durante a Idade Média, os processos de filtração por gravidade foram de aplicação corrente. As primeiras patentes sobre equipamentos de filtração datam do final do século XVIII, na Europa, reinvindicando a utilização de materiais porosos, filtros de leito de areia com camadas de diferente granulometria e, inclusive, com processo de regeneração por fluxo reverso. Após a metade do século XIX, têm sido registradas numerosas patentes para filtros contínuos, como os de tambor, assim como diferentes mecanismos de limpeza dos
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meios filtrantes. Por volta de 1950 apareceram os primeiros filtros para gases com limpeza do meio filtrante pelo efeitos de "jet-pulse". Os primeiros filtros empregados para injetáveis e vacinas foram idealizados por Chamberlain (1884), misturas de asbestos e celulose foram inventadas por Schrnitthenner (1915) e a primeira membrana porosa de celulose por Zsigmondy entre 1914 e 1918, sendo que a fábrica Sartorius a comercializa desde 1929 (Sartorius -Werke Gottingen). Hoje em dia, os campos de utilização de filtros são tão diversos que é comum o seu emprego para filtrar tanto líquidos criogênicos como em altas temperaturas, na separação de partículas em processos industriais, como na separação de componentes de alto peso molecular de outros de peso molecular menor, resistindo à ação de poderosos solventes ou fluidos altamente corrosivos. Devido ao continuo aumento das exigências, as técnicas de filtração tiveram um extenso desenvolvimento, forçando uma especialização, em função das inúmeras aplicações. Cada filtro em especial, de uma finalidade concepção, incorporando uma tecnologia especifica, responderá de forma diferente à mudanças nos parâmetros operacionais. Alguns filtros podem ser mais sensíveis que outros a pulsações de pressão e perder a eficiência pela descarga do contaminante retida na sua estrutura, podendo fazê-lo, inclusive a uma determinada freqüência de pulsações de pressão. Nenhum sistema de teste de filtros, atualmente em uso, tem a possibilidade de gerar impulsos de pressão oscilantes de amplitude e freqüência controláveis.

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CLASSIFICAÇÃO DA FILTRAÇÃO

VELOCIDADE DE CONCENTRAÇÃO TIPO CRESCIMENTO DO BOLO DE SÓLIDOS EM FILTRAÇÃO PESO 40% 2-10% 0.1-2,0% 0,01-0,5% 0.01-0.1% Cartuchos

DE

1- Filtração rápida Rápido: cm/seg. 2- Filtração média 3- Filtração lenta 4- Clarificação com leito 5- Clarificação Bolo desprezível Médio: cm/min Lento: cm /h Bolo desprezível

Tambores e esteira Bandejas tambores Filtros prensa Leitos granulares e

Outro parâmetro é o tamanho da partícula a ser separada do fluído. Foi comprovada, através de testes, urna interação das características das partículas e material do particulado, o fluido e o material do meio filtrante, por exemplo, um filtro quando submetido ao mesmo diâmetro de partículas de óxido de ferro ou silício, comportou-se de forma diferente para ambos os materiais com diferentes características de retenção. Processos de filtracão Os sólidos em suspensão são separados dos fluidos por três mecanismos principais: impactação inercial, interceptação por difusão e interceptação direta. Mesmo que todos estes mecanismos de filtração estejam operacionalmente presentes, a sua importância relativa e a importância de cada um muda. Tanto a impactação inercial como a interceptação por difusão são muito menos efetivos com líquidos do que com gases. Visto que a densidade das partículas é muito mais próxima do liquido do que a do gás, o" desvio de uma partícula em suspensão de uma linha de fluxo liquido é muito menor e, em conseqüência, a impactação da partícula com a estrutura do meio filtrante é mais provável. No entanto, a impactação, em muitos sistemas, não é seguida pela adesão das partículas na superfície do meio filtrante. A interceptação por difusão em líquidos é

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mostrado com linhas tracejadas. Impactação Inercial As partículas numa corrente fluida têm massa e velocidade. Lucio Mendes Cabral Página 194 de 234 . devido ao seu momento maior. O movimento Browniano faz com que estas partículas pequenas sejam desviadas das linhas de fluxo de fluído. Dr. é chamado de movimento Brownianow. em torno das fibras. enquanto as partículas continuam o seu caminho. A Figura 1 ilustra este processo. no entanto. que pode ser observado microscopicamente. tenderão a mover-se em linha reta e. As partículas. mostradas como linhas continuas. a interceptacão por difusão. Assim. do centro da linha de fluxo se chocarão ou impactarão nas fibras do meio filtrante. e a impactação inercial em filtração de líquidos tem um papel relativamente pequeno. Geralmente. Prof. como resultado.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A muito limitada devido a que o movimento Browniano. Neste processo. ou perto. fluem em volta das fibras. o fluxo do liquido fará o caminho de menor resistência e fluir. Interceptação por Difusão Para partículas extremamente pequenas (e aquelas de pequena massa). Urna Assim como o liquido e as partículas em. Na prática. como na impactação inercial. vez que têm um momento associado com o movimento do fluído. aumentando aparentemente o seu diâmetro e aumentando. não se produz em suspensões liquidas de forma tão pronunciada quanto nas suspensões gasosas. as partículas localizadas no. devido à diferença de densidade entre partículas e o fluído ser pequena. suspensão passam pelo meio filtrante. As linhas de fluxo. e batem contra as fibras. sendo removidas do fluxo. a separação pode ser resultado da interceptação por difusão. as partículas estão em estado de colisão continua com as moléculas do fluído. Estas colisões freqüentes fazem com que as partículas em suspensão se movimentem de forma aleatória em torno das linhas de fluxo do fluido. o desvio da linha de fluxo líquido é muito menor. praticamente. as partículas maiores desviam-se mais facilmente das linhas de fluxo do que as menores. Este movimento. conseqüentemente a sua probabilidade de bater com a superfície do filtro e serem removidas.

menores que os Poros do Meio. Num meio filtrante. Se partículas em suspensão no fluido são maiores que os poros ou aberturas no meio filtrante. o filtro coletará uma significativa porção de partículas de diâmetro menor que o diâmetro dos poros do meio filtrante. Na prática. Podem existir outros tipos de interação.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A tem um papel mínimo na filtração de líquidos. a maioria das partículas em suspensão. o mecanismo desejado para separar partículas de líquidos. Prof. é observada a presença. mas de um conjunto com grande número destas fibras. uma vez que a partícula passa pelas aberturas ela continua na corrente do fluido. Interações especificas da superfície podem causar a aderência de partículas pequenas na superfície interna dos poros do meio filtrante. tem a possibilidade de aderir-se ao poro. Lucio Mendes Cabral Página 195 de 234 . visto que as duas superfícies estão opostamente carregadas. são de forma irregular e podem afazer pontes nas aberturas. Interceptação Direta Enquanto os mecanismos de impactação inércia e intercepta cão por difusão não são tão efetivos em filtros para serviço com líquidos como em filtros para gases. Dr. uma partícula consideravelmente menor que o poro. portanto. A interceptação direta é facilmente visualizada num filtro de tela ou malha de arame. ocluso e consequentemente capaz de separar as partículas ainda menores da corrente do fluido. elas serão removidas como resultado da intercepta cão direta nos furos. mesmo as muito pequenas. Isto deve-se ao fato de que a característica natural inerente do fluxo do liquido tende a reduzir o movimento lateral ou os desvios das partículas além das linhas de fluxo do fluido. tais como ligação de hidrogênio e forças de Van der Waals. a interceptacão direta é igualmente efetiva para ambos os fluídos e é. Uma vez que a partícula é detida num poro. Por exemplo. com poros uniformes e sem profundidade ou espessura. quando olhadas de diversas direções. não de uma fibra. O efeito ponte pode também ocorrer se duas ou mais partículas atingem o furo simultaneamente. Mesmo assim. este poro é. pelo menos parcialmente. Estas fibras definem as aberturas pelas quais passa o fluido.

é importante. Assim como no caso da floculação.cobertura. como das fibras. normalmente. onde o auxiliar filtrante é depositado sobre o filtro e a suspensão é forçada a fluir através dele. quando empregada. o objetivo do auxiliar filtrante é atingir uma permeabilidade desejada no bolo. Dr. A intensidade da carga.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Auxiliares Filtrantes para Líquidos É possível aumentar a efetividade de remoção de partículas de um líquido por um filtro. É possível aumentar os mecanismos de captura de partículas de um filtro pela indução da carga desejada (usualmente positiva) nas fibras. Os meios filtrantes têm. que consiste em depósitos sedimentos fossilizados. assim como a intensidade da carga aumenta e o tamanho das partículas diminui a eficiência de captura aumenta. é visto nas terras diatomáceas. Outros auxiliares filtração são a perlita (rocha vulcânica fundida resfriada em água). O beneficio óbvio de um filtro de superfície carregada é a habilidade de remoção de partículas muito finas por um meio filtrante que tem poros relativamente grandes. com diversos métodos que serão apresentados resumidamente. A entre partículas e fibras em condições de Zeta potencial diferente. baixa perda de pressão e uma grande capacidade de retenção de contaminantes. A partícula tem uma carga superficial negativa como resultado da dupla camada de íons. cargas que podem afetar tanto a eficiência de remoção das partículas. a seguir. como a eficiência de retenção das partículas no filtro. formada na sua superfície. Este procedimento não deve ser confundido com a filtração de pré. pode ser encontrando associada à filtração por cartuchos. Um dos tipos mais comuns de auxiliar de filtração. Em geral. O meio filtrante tem um Zeta potencial positivo induzido que promove a remoção das partículas. tanto da partícula. Deposição eletrostática A maioria das partículas tem carga negativa. Os filtros de cartucho são Prof. Lucio Mendes Cabral Página 196 de 234 . carvão e celulose. Os esqueletos de diatomáceas têm uma ampla variedade de formas e é esta propriedade que permite que ela produza bolos filtrantes de alta permeabilidade. A filtração com auxiliar filtrante não é comum na clarificação de sólidos mas .

Alta eficiência de separação para aerossóis de 0. Filtração por cartuchos No Sistema de filtração existem parâmetros que influenciam o processo de seleção do equipamento de separação para a remoção de sólidos de fluídos por meio de filtração. oxidação e desgaste do compressor. a adequabilidade a finalidade do sistema sua classificação ( se absoluta ou nominal) e a área útil de filtração. etc. A concentração de aerossóis na saída não deverá exceder 0. sendo a concentração máxima em um processo de clarificação igual a 0.05 partes por milhão em peso. o material que o constitui. A concentração de sólidos é outro parâmetro a se considerar neste processo. Cartuchos Coalescentes Os cartuchos coalescentes são elementos filtrantes projetados para a remoção de aerossóis líquidos de fluxos de ar ou gases comprimidos. Grande capacidade de acumulação de contaminantes para permitir a acumulação de contaminantes sólidos mantendo baixas perdas de pressão. As características desejáveis para um elemento coalescente ótimo são: .). compressores.6J1m. leitos absorventes. Lucio Mendes Cabral Página 197 de 234 . Dr. seja o fluído líquido ou gás. fazendo com que elas se aglomerem ou coalescam. Baixa perda de pressão após saturação com aerossol liquido. A resistência ao fluxo do sistema deverá ser mínima para manter baixas as perdas de pressão do sistema e reduzir o consumo de energia. O funcionamento do elemento coalescente baseado na capacidade de interceptar as gotículas de aerossóis líquidos. de tal tamanho que possam ser separadas da corrente do gás por gravidade.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A empregados como filtros armadilha" a jusante dos filtros de pré-camada para capturar qualquer auxiliar filtrante que possa vazar através do meio filtrante.1 até 0. o gás entra pelo núcleo central do elemento e sai pela parte Prof.5% em peso. numa ampla faixa de concentração variável do aerossol no fluido afluente. corrosão. O fluxo do gás nos elementos coalescentes é inverso ao fluxo dos cartuchos filtrantes convencionais. para proteção dos componentes a jusantes (instrumentos. isto é. Deve ainda ser considerado na escolha do tipo de cartucho a ser utilizado. motores. formando gotículas maiores. Os contaminantes sólidos são provenientes do gás aspirado.

para permitir a passagem de gotículas cada vez maiores. e em paralelo. flexível e possível de ser p1isada. normalmente em volta de 3kg/cm2 (30 psid) . Devido ao fluxo inverso. este funciona como filtro absoluto para os diâmetros de partículas que foi regulamentado. aumentando para o lado de saída. Apesar da irregularidade do meio. longe de uma estrutura perfeitamente disposta na superfície do mesmo. não permitindo a sua reentrada na corrente de gás. e um volume poroso de 80% aproximadamente. que são quebradiças. mantendo sua integridade mesmo sob pressão. Ao mesmo tempo. empregados antigamente para esterilização de líquidos Estas membranas foram desenvolvidas a partir de diferentes materiais poliméricos como certos ésteres de celulose com este principal objetivo. inclusive porque as membranas de éster de celulose.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A externa. Dr. resulta na obtenção de uma folha de material de espessura em torno de 120micra. com uma estrutura porosa bem definida. impediam o plissado para formação de cartuchos. pode haver ainda uma camada de espuma plástica que desempenha o papel de filtro secundário e permite a drenagem do "liquido. Uma análise microscópica deste material mostra uma tortuosidade elevada para seus poros. O procedimento de fabricação altamente sofisticado. Após um suporte metálico de chapa perfurada. FILTRAÇÃO POR MEMBRANA As membranas são definidas como uma lâmina fina de material permeável. Após a Segunda Guerra. Lucio Mendes Cabral Página 198 de 234 . tiveram lugar uma série de desenvolvimentos para fabricar membranas de outros materiais poliméricos. desta forma a velocidade de saída do gás é menor. Prof. o meio coalescente deverá ser rigidamente suportado para resistir aos elevados diferenciais de pressão. resultado da aglomeração. Este material é relativamente novo se comparado com asbestos ou cerâmica porosa. não permitindo o arraste de gotículas. O meio filtrante coalescente tem normalmente poros menores no lado de entrada do fluxo do gás.

acetatos múltiplos de celulose. assim como a migração do próprio meio filtrante. mas isto não significa que possam ser classificadas profundidade. Podemos classificar as membranas em dois tipos: a. Prof. Estes microfilamentos extremamente uniformes. b. ampla compatibilidade química.000l micra. transportando este filme por uma câmara com ambiente controlado. Os materiais podem ser: acetatos de celulose.Fabricadas por processos sofisticados. O diâmetro dos poros pode ser controla. Lucio Mendes Cabral Página 199 de 234 . Nylon 6. já que os mecanismos de retenção de partículas são os mesmos que os de membrana plástica. sendo estas as características requeridas para filtros com grau de retenção absoluto. desde 100 micra até para aplicações de ultrafiltração e osmose reversa. As membranas de micro fibras são de maior espessura que as membranas plásticas. Nylon 66.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A foram desenvolvidas membranas fibrosas". ainda hoje.2 micra. Dr. com poros de 0. envolvem a remoção de uma solução dê polímero de uma certa quantidade de material volátil. etc. isto significa principalmente. Com este procedimento é possível obter filtros de membrana que possuam qualificação absoluta para as partículas desejadas e microorganismos com suficiente rigidez para evitar a descarga das partículas retidas. PVC. Para filtração de fluídos. capacidade de esterilizacão por fluxo direto de vapor.membranas fibrosas: A fabricação deste tipo de membrana envolve a dispersão controlada. em forma de discos e materiais flexíveis são plissados e formados como cartuchos filtrantes. com características Únicas como insensibilidade à temperatura. 0. As microfibras são interligadas sintéticas. nitratos de celulose. PVDF. podendo ser reesterilizada. Todos os esforços de desenvolvimento foram sempre dirigidos para obter membranas com o mesmo objetivo final: filtros com qualificação de retenção absoluta de 100% para determinado tamanho partícula. Teflon. A membrana é plissada e formada como cartucho filtrante. e são fabricados. ésteres de celulose. possuem diâmetro por meio de resinas como filtros de geralmente um material cristalino. a. e de baixo Custo. estruturação e ligação entre microfilamentos sintéticos inorgânicos.membranas plásticas e membranas fibrosas. Os materiais mais quebradiços são empregados. misturas de polímeros de celulose.

Exemplos deste tipo de materiais são os feltros. Visto que a estrutura do meio não é integral. mas também do mecanismo de adsorção para reter as partículas capturadas. tornar estas passagens maiores ainda. um brusco aumento de velocidade do fluído ou de pressão.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Classificação de filtros: Meios Filtrantes de Matriz Porosa não Rígida: Os meios filtrantes com poros que não são fixos. Isto é chamado de Prof. se a estrutura do meio filtrante é tal que as dimensões do poro aumentem assim como aumenta a pressão diferencial. Estas forças são moleculares e de superfície. tecidos. naturalmente. e de espessura suficiente para reter partículas de determinado tamanho. O resultado óbvio é que o efeito de canalização afeta adversamente o desempenho do filtro. criando canais de fluxo. Pode-se deduzir que as partículas retidas podem ser soltas. dependem para sua função dos mecanismos de filtração de impactação inercial e/ou interceptação por difusão para retirar as partículas dentro de seus interstícios e espaços da sua estrutura interna. placas filtrantes e mantas de fibra de vidro. com base num processo estatístico finito. Lucio Mendes Cabral Página 200 de 234 descarga e ocorre . Também qualquer tipo de feltro pode reter partículas menores que a dimensão de seus poros. Isto é sempre um problema com meios filtrantes de porosidade não rígida. poderá vencer as forças de retenção e originar a soltura de algumas partículas. depois que o filtro seja submetido ao fluxo por algum tempo. Este tipo de meio tem sempre muitos caminhos tortuosos para o fluído e. Os meios porosos não rígidos não dependem somente da captura das partículas. o aumento de pressão nas passagens maiores pode originar a separação do meio e. estas partículas mais finas tem maior probabilidade de serem soltas por um filtro em que os seus poros aumentem de tamanho. como resultado. porém sob as condições de fluxo de impulso ou variável. o fluído é obrigado a tomar o caminho das passagens mais abertas. Estes filtros são construídos com meios filtrantes com matriz não rígida. como conseqüência. Porém. e tenha coletado certa quantidade de material particulado. e a partícula permanecerá retida até que a força de arraste do fluído seja menor que a força de retenção. as passagens mais estreitas são as que entopem antes com partículas e. Dr.

no entanto. ou seja minimizada.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A freqüentemente quando o filtro está em operação por algum tempo. Prof. fazendo o meio filtrante com suficiente espessura. incorretamente considerada como a liberação da contaminação adquirida pelo meio durante a sua fabricação. A migração do meio filtrante é. Conclusão sobre Tipos de Meio Filtrante: Depois de ter analisado a informação anterior. a maioria dos meios filtrantes de matriz não rígida. Por outro lado. estão sujeitos à migração do meio. Este efeito pode dar a falsa impressão de que o filtro tem urna longa vida de serviço. sempre que tenham estrutura rígida. fundamentalmente. que são menores que o grau de retenção especificado. contaminando o fluído que passou pelo filtro. O tamanho do poro é controlado na sua fabricação. são de profundidade quando analisados sob o microscópio. ou compostos de múltiplas camadas. Os chamados filtros de superfície ou peneira podem ser qualificação neste grupo. de forma que possa ser garantida a retenção quantitativa de partículas de tamanho determinado. Meios Filtrantes de Matriz Porosa Rígida: Os meios filtrantes de poros rígidos ou fixos. podemos chegar à conclusão de que classificar os filtros como de profundidade ou de superfície não tem nenhum significado. Dr. podem ser de uma camada simples de meio filtrante. e serão melhor classificados num dos dois grupos. os filtros de malha podem ter estruturas tanto fixas como não fixas. Lucio Mendes Cabral Página 201 de 234 . Estes filtros podem reter partículas por adsorção como resultado da impactação inercial e da interceptação por difusão. Quase todos os filtros. Também podem ter poros maiores que a qualificação do seu grau de retenção. e são fabricados de forma que a sua estrutura não se deforme pela passagem tortuosa do fluido. pode-se conseguir que a soltura das partículas retidas. aparentemente. incluindo as membranas de filtração estéril. Além disso. Estes meios dependem. inclusive em condições de fluxo de impulso. do mecanismo de interceptação direta para a retenção de partículas. às vezes. Isto significa que partes componentes do meio filtrante são separadas e arrastadas pelo fluxo do fluído.

Uma comparação da capacidade de retenção de contaminantes. canalizado ou migração do meio? Se assim for. Os filtros de estrutura porosa rígida são superiores em muitos sentidos. do fluído em questão? Classificação de filtros pela sua retenção: vários sistemas de classificação foram desenvolvidos para descrever a aptidão de retenção dos elementos filtrantes. Os diversos sistemas em uso são: Prof. Com o fato de não ter significado se o filtro é de superfície ou de profundidade. surge então a questão de como julgar um filtro. tanto para partículas maiores quanto para as menores que o tamanho determinado. Somente duas perguntas têm importância para o usuário de filtros: 1. Estes filtros podem ser qualificados como absolutos para o tamanho de partículas determinado. a qualificação de retenção nominal dos filtros de estrutura porosa não rígida não têm relação com o seu desempenho em serviço. até o momento não existe um sistema único aceito em geral. confiavelmente e com segurança. os feltros de baixa densidade.O fabricante garante que o filtro removerá. Dr. devido a que. nos quais os poros aumentam de dimensão com aumento de pressão (bobinados.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Uma classificação mais significativa dos filtros é a seguinte: a) Filtros com estrutura porosa não rígida. todas as partículas para as quais foi selecionado. com uma mínima soltura das partículas menores retidas sob condições de fluxo de impulso. então para a maioria das aplicações é imprudente o uso deste filtro. e isto tem como conseqüência a confusão do usuário de filtros.O filtro em questão está sujeito à descarga do particulado retido. estão sujeitos à migração do meio filtrante e certas descargas de partículas sob condições de fluxo de impulso. Lucio Mendes Cabral Página 202 de 234 . entre filtros de estrutura porosa rígida e filtros de estrutura porosa não rígida. os prensados). Desafortunadamente. não tem muito significado. Eles combinam uma alta capacidade de retenção por unidade de área. 2. b) Filtros de estrutura porosa rígida com poros fixos que não aumentam de tamanho com a pressão (a maioria dos filtros de membrana). Os filtros de estrutura porosa não rígida não podem ter qualificação absoluta para tamanhos de partículas determinado. normalmente. poros não fixos.

0 micra deveriam reter todas ou quase todas as partículas de 1. Não se tem uma definição. fixado pelo fabricante do filtro. Lucio Mendes Cabral Página 203 de 234 . Um determinado valor "nominal" de retenção de um filtro. Não é incomum que um filtro com retenção nominal de l. porém empregam valores de 95%. Nota-se que este teste é gravimétrico e não de contagem de partículas. o valor de 98% de remoção de contaminantes em peso. que é impossível de se classificar absolutamente filtros com matriz porosa que não é rígida." Na prática.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Classificação nominal: Muitos fabricantes de filtros baseiam-se na classificação nominal de seus filtros feitos assim pela NFPA (National Fluid Power Association): "Um valor arbitrário. com base na remoção de uma determinada percentagem de todas as partículas de tamanho determinado ou maiores. pelo teste. Os dados dos testes não são possíveis de serem reproduzidos pelos diferentes laboratórios de testes. Uma contagem de partículas antes e após o filtro tem maior significado. 90% e ainda menores. Alguns fabricantes não têm como base. dos 2% de contaminante que passaram pelo filtro. e que 2% em peso do contaminante passou pelo filtro. em micrômetros. tem dado resultados nebulosos e confusos.0 micra deixe passar partículas de 30 até 80 micra. o contaminante" é introduzido antes do elemento filtrante e o fluido efluente do filtro é analisado miroscopicamente. Prof. Dr. Se alguma das condições de teste é alterada. Alguns fabricantes continuam a utilizar a classificação nominal por duas razões: a primeira é que faz parecer que seus filtros são mais finos do que realmente parecem.0 micra ou maiores. para avaliar o desempenho do filtro. As concentrações muito altas e contaminantes empregados neste tipo de teste não são típicas para sistemas de condições normais. Poderia se pensar que filtros com classificação nominal de 1. Os vários testes utilizados para classificar nominalmente" filtros de porosidade não fixa. Os problemas típicos são: (a) A remoção de 98% do contaminante em peso é determinada pelo emprego de um determinado contaminante a uma concentração e fluxo definidos. os resultados do teste são alterados significativamente. a segunda é. significa que 98% em peso do contaminante mencionado anteriormente foi removido. e como resultado produzem valores ilusoriamente elevados de eficiência. raramente é bem definido e não é possível de reproduzir. para sua classificação nominal.

são invariavelmente encontrados contaminantes maiores que a porosidade de classificação absoluta. Um ponto que confunde o usuário de filtros com classificação absoluta é que. algumas vezes. Os testes podem ser invalidados se a contaminação básica ou inicial estiver acima do valor pré-determinado. o filtro testado não poderá ser usado depois em serviço. Mesmo um filtro novo é contaminado quando retirado da sua embalagem. o filtro é desafiado pelo bombeamento. O tipo de teste empregado depende do fabricante. da indústria usuária. Este tipo de classificação pode ser feita só com meios filtrantes de estrutura rígida e integral. Consequentemente. um laboratório experiente determinará o valor desta contaminação inicial. que pode passar pelo meio filtrante sob condições de teste.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Classificação absoluta: A NFPA define a classificação absoluta assim: "O diâmetro da partícula dura. O teste original e o termo de classificação foram propostos pelo Dr. quando se mede a contaminação após o filtro. do tipo de meio filtrante a ser testado e. Em outras palavras. e tanto o afluente como o efluente são examinados para determinar a presença do contaminante de teste. o elemento filtrante poderá ser posto em serviço e ele fornecerá ao usuário os resultados pretendidos pelo fabricante do filtro. nos anos 50. sendo reconhecidos pela Comissão de Filtros A-6 da SAE e adotados com pequenas modificações. Pall. e antes de se realizar um teste. isto significará que ele poderá ser aprovado no teste destrutivo. isto pode trazer dúvidas sobre o conceito de classificação absoluta. após a aprovação pelo teste de integridade. Em todos os casos. Porém. A primeira vista. Dr. Tudo isto é chamado de contaminante básico ou inicial". devidamente reconhecidos. Lucio Mendes Cabral Página 204 de 234 . B. de uma suspensão de um contaminante reconhecido (por exemplo: esferas de vidro ou suspensão de bactérias) . através dele. foram estabelecidos testes de integridade para filtros que não são destrutivos mas correlatos com o teste destrutivo de classificação. para estabelecer a classificação absoluta de filtros. se o filtro tem seu teste de integridade aprovado pelo teste não destrutivo. Existem diversos tipos de testes. Prof. é uma indicação do poro de maior abertura do elemento filtrante. Porém. transferi-las e fazer o teste sem adicionar uma certa quantidade de contaminante. D. Este tipo de teste é destrutivo. esférica. devemos concordar que é praticamente impossível tomar amostras.

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Testes de esferas de vidro: Uma suspensão de esferas de vidro (todas calibradas dentro de faixas de dimensão pré determinada) é passada pelo filtro e são coletadas amostras do fluído após o filtro numa membrana analítica. As esferas de vidro são empregadas pelo fato de serem claramente distinguíveis da contaminação básica gerada durante o próprio teste. As esferas que passaram pela filtro são examinadas ao microscópio para determinar a esfera de vidro de maior diâmetro que passou pelo filtro. Este diâmetro estabelece a classificação absoluta do filtro. Sistema de índice beta: Enquanto a classificação absoluta é claramente muito mais útil que a classificação nominal, um método de teste foi recentemente desenvolvido que expressa a classificação do filtro por designação de valor d.e índice Beta () . Os índices Beta são determinados empregando um teste desenvolvido pela Oklahoma State University chamado OSU F-2 Filter Performance Test, ou simplesmente, Teste F-2-. O teste foi originalmente desenvolvido para ser empregado com filtros de sistemas hidráulicos e de lubrificação, este método foi adaptado pela PALL CORPORATION para fazer testes rápidos, semi automaticamente com filtros que são utilizados com sistemas de líquidos aquosos, óleos e outros fluidos. O sistema de teste original é utilizado para classificar filtros que operam em sistemas de re-circulação do fluido, a PALL CORPORATION adaptou também o método de teste para filtros que operam em sistemas de passagem simples. O sistema de índice Beta é de conceito simples e pode ser empregado para medir e predizer o desempenho de uma ampla variedade de cartuchos filtrantes, operando nas condições de teste especificadas. Se a contagem total de partículas é medida para diferentes diâmetros de partículas, tanto no fluido que chega ao filtro, como no que sai dele, poderá ser traçado um perfil da eficiência de remoção de cada filtro. Sistema de teste para filtros microbiológicos: O teste de filtros esterilizantes

microbiológicos com desafio de microorganismos é um teste destrutivo, o elemento filtrante não podendo ser utilizado após o teste. Este teste é realizado para validar o filtro e fazer a correlação dos parâmetros para testes de integridade não destrutivos a serem realizados para controle de qualidade do fabricante e pelo usuário. Está bem estabelecido que a eficiência de retenção de um determinado filtro é maior quando o
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fluído é gás ou ar do que quando o fluído é um líquido. consequentemente, o teste de desafio com líquido como fluído é o mais severo teste para demonstrar a capacidade de retenção de um filtro. Conforme a última definição esterilizante é do FDA, um filtro de, grau um filtro que produz um efluente estéril quando desafiado com

Pseudomonas diminuta (ATCC 19146) com concentração mínima de 10 7 organismos por cm2 de área efetiva do filtro. Este é o microrganisrno empregado para testar filtros cuja porosidade for definida como de 0,22 micra. Para o teste de filtros de 0,45 micra, se utiliza como teste a Serratia marcescens (ATCC 14756). Para filtros de 0,6 micra, é utilizada cepas de Saccharomyces cerevisiae. Para filtros de 0,1 micra, é empregado Mycoplasma-Acholeplasma. Para filtros de 0,05 micra é utilizado Bacteriphage Tl de E.Coli. Testes para Desafio Bacteriológico com Líquido o sistema está composto de filtros da água de entrada, bomba de circulação de vazão variável (deslocamento positivo) , controlador de vazão automático (normalmente ajustado para 2l rpm por cada cm2 de superfície de filtro), dosador de bactérias de desafio, carcaça e filtro de teste, manômetro e vários suportes e membranas de análise e controle. A verificação da esterilidade é feita pelo plaqueamento das membranas de teste em agar MuellerJlinton, posteriormente incubado por 72 horas para observar a presença ou ausência de colônias de microrganismos. Teste para Desafio Microbioló9ico com Aerossol: O sistema de teste com aerossol inclui a geracão de aerossol mono-disperso de uma solução de Bacteriphage TI que é direcionado para o filtro em teste misturado com ar seco ou úmido. Todo o aerossol que sai do filtro é passado por recipientes impactadores de liquido que contém um liquido recuperador estéril. Ao finalizar o teste, o conteúdo completo dos impactadores de líquidos é testado para detectar a presença do bacteriófago pela técnica de cultura.

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Nos dias atuais, a água destinada ao uso farmacêutico é tida sem, sombra de dúvidas, como uma das matérias-primas mais utilizadas na fabricação de diversas formas farmacêuticas, influindo diretamente na qualidade, segurança e eficácia das mesmas. Isto é verdadeiro mesmo quando a água é usada para: -Formulação de produtos (líquidos, semi-sólidos, emulsões, parenterais e suspensões) -Processamento (granulação por via úmida e revestimento) -Usada como enxágüe final de uma superfície de contato do produto -Limpeza de área estéril Apesar de ser possível se utilizar água de fonte natural, as indústrias farmacêuticas de uma forma geral, recebem seu abastecimento de água da rede pública, não havendo uma grande preocupação com sua classificação. Todavia uma análise de custos deve ser realizada para se avaliar as vantagens de utilizar água da rede pública ou de fontes naturais. Talvez o custo adicional de tratamento necessário para seu uso farmacêutico, não compense a economia obtida. De qualquer forma, é fundamental para se iniciar o processo de tratamento de águas, que se conheça o seu histórico onde se avalia a sua qualidade em termos microbiológicos e físico-químicos durante todo o ano para se idealizar seu processo de beneficiamento. Abaixo se esquematiza o processo de tratamento de água de uma fonte natural até a distribuição da mesma.

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Esquema de tratamento e distribuição de água da rede pública. De forma a tornar a empresa parcialmente independente do fornecimento da rede pública, esta obrigatoriamente deve possuir uma cisterna. Esta cisterna deve ser limpa periodicamente (semestral) e deve ter sua qualidade microbiológica controlada (semanal). Para se evitar variações grandes na qualidade desta água e para diminuir a periodicidade de limpeza destas cisternas, deve haver uma pré-filtração da água no ponto de alimentação. Como o cloro que chega neste ponto final pode variar de acordo com o estado da tubulação de alimentação deve ainda ser previsto a possibilidade de se adicionar cloro a água da cisterna para o controle da contaminação bacteriana. Para isto se utiliza uma bomba dosadora de cloro e como pré-filtro Filtros, os de carcaça de aço inox e com recheio de areia ou quartzo. Estes devem ser retrolaváveis e deve se prever sua higienização periódica. A água então armazenada deve ser semanalmente analisada em termos microbiológicos, fisico-químicos e quanto ao seu teor de cloro.

Deve ser observado: Histórico da qualidade da água com o decorrer do ano Procedimento escrito de retrolavagem dos filtros (operação e periodicidade) Procedimento escrito de operação da bomba dosadora de cloro
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o programa de lavagem a jato das mesmas deve ser iniciado. para prolongar a vida útil do equipamento de filtração final. Este equipamento removerá partículas e bactérias. Uma alternativa a filtração como forma de se remover cloro seria sua reação com metabissulfito de sódio. Tanto o processo de pré-purificação como o de remoção de cloro são processos de filtração. Caso as tubulações estejam contaminando a água fornecida. Como a filtração estará presente em diversos métodos de purificação de águas a serem utilizados. Filtros constituem uma sessão adicional no sistema de tubulação e são Prof. mas não remove pirogênios dependendo do tamanho do poro da membrana UF e da natureza do pirogênio contaminante. como também. objetivando prevenir a contaminação com partículas do equipamento de tratamento de água.a faixa de porosidade (0.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Procedimento escrito de limpeza das cisternas e ficha de controle de limpeza Análise semanal da água da cisterna (microbiologia e físico-química) O segundo passo no processo de tratamento de águas para fins farmacêuticos seria a remoção do cloro presente na mesma. Dr. pois isto pode ter contribuído p/ o desenvolvimento de MOs (baixo período de uso pode levar uma diminuição do nível de cloro). conduzindo a um fornecimento de água que possua um nível adequado de cloro no interior das tubulações. Não removem sais dissolvidos. Lucio Mendes Cabral Página 209 de 234 . -microfiltros (0. . o qual se adicionou para o controle da qualidade microbiológica.Ultra filtração. Estes filtros removem partículas de 40 m e maiores e podem ser laváveis (retrolavagem). devemos conhecer um pouco mais deste processo. Inclui-se nesta classe os filtros de areia (ou quartzo). A filtração pode ser dividida em três classes: -pré-filtração para remover grandes partículas.22 m) usado p/ remover muitas bactérias.01 m) fica entre microfiltração e osmose reversa (outros sistemas de filtração de alta eficiência). principalmente após um baixo período de uso.001-0.

substituição. o controle microbiológico seja efetuado e toda tubulação corrente abaixo com os dutos e filtros esterilizados efetivamente. teste de integridade e monitoramento.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A sujeitos a condições de fluxo baixo ou intermitentes. o mesmo deve ser retirado. -filtros usados p/ controle microbiolgico e todos os sistemas de distribuição corrente abaixo devem ser esterilizados periodicamente p/ proteger o filtro de se tornar um meio de crescimento bacteriano. mesmo quando usado adequadamente. -deverá existir um procedimento para a inspenção do filtro.uso de um filtro não deveria corrigir um defeito microbiológico na operação de um outro componente no sistema. Lucio Mendes Cabral Página 210 de 234 . temperatura e choque hidráulico. liberação de partículas sob o impacto das condições variáveis de fluxo. qualquer MO corrente abaixo de um microfiltro ou UF pode multiplicarse. Algumas considerações a serem feitas em relação ao equipamento de filtração: -porosidade da membrana -teste de integridade da membrana Prof. Se não existe agente bacteriocida residual na água. pressão. Nos sistemas onde usam-se filtros devem ser observados determinados aspectos: -microfiltros devem ser instalados apenas onde existe uma necessidade de reduzir o nível bacteriano. . Dr. É importante que em qualquer sistema que empregue filtros. o mesmo deve ser validado p/ garantir que não existirá migração. Os filtros devem ser selecionados p/ adequar a uma aplicação particular -a instalação deve ser adequada p/ permitir a melhor utilização da capacidade do filtro -após seleção do filtro. Eles não devem ser utilizados indiscriminadamente como uma política de segurança. -se o filtro é tido como ineficaz.

mais difundido que a técnica anterior.0 % p/v e o uso de carvão ativado. para se tornar parcialmente independente do sistema público de abastecimento. devemos proceder à remoção do cloro na água. após prévia filtração com filtros de areia para remoção de particulados. Lucio Mendes Cabral Página 211 de 234 . Dr. Assim. uso de bissulfito de sódio 1. A qualidade microbiológica da água nela presente é controlada pela adição de cloro.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A -queda de pressão que cruza a membrana -método de sanitização na montagem do filtro -remoção de resíduo químico da sanitização -liberação de partículas da membrana filtrante Como já dito anteriormente. Filtros multimeios de areia ou carvão ativado Filtração com Carbono ativado: Prof. Duas possibilidades se encontram disponíveis. toda empresa deve possuir uma cisterna.

Mecanismo de adsorsão do cloro pelo carvão. Formol. Uma vez que o cloro tenha sido retirado. mas nas camadas mais inferiores o teor de cloro diminui. A camada inicial ainda tem cloro ativo. monitorados quanto: -freqüência de lavagem e tempo de clarificação -recirculação contínua -exigências para sanitizar o leito -utiliza-se NaOH. C + 2Cl2 + 2H2O 4HCl + CO2 Figura. Os filtros de carbono devem ser monitorados quanto ao nível microbiológico de forma similar àquela dos equipamentos de abrandamento onde verificamos uma grande tendência ao crescimento de microrganismos. permitindo a geração de MOs. desta forma. Os leitos de carbono podem torna-se áreas de geração de MOs devido a alta área superficial e baixo fluxo. assim como diminuir a corrosão de superfícies de aço inox.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Técnica freqüentemente usada para retirar cloro e constituintes orgânicos da água (mecanismo de adsorsão) para proteger as resinas trocadoras de íons e certos tipos de equipamento de osmose reversa da degradação prematura. a população microbiológica pode se multiplicar rapidamente. ácido acético e vapor a 100o C -substituição do carbono -monitorar a queda de pressão Os filtros de carbono e de areia devem ser Prof. não existe agente residual bacteriocida na água e. Lucio Mendes Cabral Página 212 de 234 . Dr.

teremos em geral os seguintes tipos: 1. sendo esta classificada de formas diversas. o tratamento subseqüente será determinado pelo tipo de água que se deseja obter. Dr. em vistas a sua rápida saturação e difícil regeneração (acima de 200 o C). A capacidade adsortiva do carvão é considerada como praticamente irrelevante. Lucio Mendes Cabral Página 213 de 234 . Filtro de carvão ativado Consolidação da classificação de água Na verdade existe similaridade entre as diversas classificações para água.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Devem existir procedimentos de sanitização dos filtros escritos com a periodicidada dos mesmos (devidamente validados). A partir da retirada do cloro da água.água purificada: Prof. Na indústria.

Água potável p/ beber pode ser usada p/ lavar: -portas -paredes -e outras superfícies não usadas na produção ao qual também pode usar sabão ou outros agentes de limpeza (superfície usadas na produção. apesar de pouco empregada.0-7. Eur. pois: -é mais barato e fácil de controlar -controle microbiológico pode ser feito usando cloração ou água quente (fazer validação p/ verificar se traços de impurezas químicas presentes na água foram removidas). água para injetáveis (WFI) e . Dr.5 JP 5. Ph.0-7. Em geral. Nesta. Pharm.0 Passa no USP 5. a água é classificada como água purificada (PW). JP. Estes dois tipos principais de água PW e WFI possuem as características mostradas na tabela abaixo: Tabela: classificação comparativa da água segundo a USP.0 NA Int. Lucio Mendes Cabral Página 214 de 234 . Passa teste Passa no no Prof. a classificação mais utilizada para a água com fins farmacêuticos pode ser considerada como sendo a utilizada pela USP.água p/ limpeza e enxague não tem exigências para a pureza química além daquelas descritas para água de beber.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A a) sem adições de substâncias b) difícil controlar nível MOs (a menos que seja manipulada de forma similar WFI). Muitas operações podem usar água p/ beber (mais fácil controlar) ao invés de usar água purificada segundo USP. pH Cloretos 5. Int Ph e Eur Pharm.misturadores ).0-7. Por isso pode se usar esta água p/ enxágüe e limpeza iniciais. água estéril para injetáveis. 2.0 <0.

2 NA NA Passa teste Passa teste NA 1. a 37 graus com inoculação da substância em teste produz um gel firme róseo. Lucio Mendes Cabral Página 215 de 234 .5 mg/L de TOC. o qual após incubação vezes mais sensível que o teste de coelho. Dr. Teste de pirogênio negativo. de 60 min. 1.3 S/cm e 0.5 mg/L NA <10 Passa teste NA NA NA no 0. É tido como 10 a 5 Prof. LAL: Teste “in vitro “ para a detecção de pirogênios.05 no NA NA NA no NA teste Passa teste Passa teste Passa teste Passa teste NA NA <10 NA Passa teste no no no no no WFI: USP e Eur Pharm.2 Passa teste <0.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A teste Sulfato Amônio Ca/Mg Nitratos Nitritos Condutividade S/cm Sólidos TOC Metais pesados <10 0. É constituído de um lisado de células de amebócitos de um caranguejo chamado Limilus polipheno .3 no NA no NA no Passa teste <0.5 mg/L Passa teste <0.

Dr. Softening é um mecanismo onde os íons duros de Mg++ e Ca++ são trocados por íons de sódio em uma coluna de resinas (Figura 3).destilação Trocadores de íons A troca iônica é uma técnica muito utilizada na purificação de águas. Estes íons são prejudiciais. Ba++ e outros íons).diminui a dose farmacêutica Esta remoção de íons pode ser realizada por: 1. b) dureza permanente.é formada principalmente por cloretos.trocadores de íons 2. nitratos e sulfatos de cálcio e magnésio. cálcio e magnésio pode: -danificar caldeiras (deposição sobre as superfícies) . -promover a corrosão de superfícies -precipitação de princípios ativos . pois a precipitação destes em especial. Lucio Mendes Cabral Página 216 de 234 . A dureza pode ser dividida em: a) dureza temporária.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A A próxima etapa em um sistema de tratamento de águas seria a retirada dos íons presente na mesma.diminui a eficiência de trocas caloríficas (dureza permanente e temporária). Os principais equipamentos são: -Abrandadores -Trocadores de Cátions -Trocadores de Ânions -Trocadores de Leito Misto Água “softening” (abrandada) A dureza da água se dá pela presença de íons Ca ++ e Mg++ (como também por Fe++ .os íons se precipitam por aquecimento e é formada principalmente por carbonatos e bicarbonatos de cálcio e magnésio.não precipta com o aquecimento . Prof.

O uso de NaCl como agente regenerador das resinas têm pouco efeito bacteriocida. Ca R2 + ++ ++ Ca ++ ++ Mg 2NaCl (excesso) 2NaR + Mg Cl2 Mecanismo de regeneração de resinas trocadoras de íons Mg++ e Ca++. Dr. A qualidade da água deveria ser monitorada periodicamente quanto ao nível de cloro e conteúdo microbiológico. Lucio Mendes Cabral Página 217 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Ca ++ ++ (HCO3)2 SO 4 Cl2 + 2Na R Ca ++ ++ (HCO3)2 R2 + Mg Mg Na2 SO4 Cl2 Esquema de uma resina trocadora de íons Mg++ e Ca++. A grande área de superfície e o baixo fluxo que são freqüentemente encontrados são favoráveis ao crescimento destes microorganismos. se o nível de cloro residual está baixo na água. Os equipamentos de softening devem ser observados quanto: -freqüência de regeneração de resinas -exigências para regenerar o leito -substituição das resinas -monitoramento quanto a queda de pressão e dureza Trocadores de Cátions Prof. pois as resinas são regeneradas por uma solução de salmoura (vida média das resinas 3-5 anos) (Figura 4). O abrandamento é um processo relativamente barato. Contudo. pode ocorrer um crescimento microbiológico neste equipamento.

desmineralização As resinas tem maior afinidade por íons de maior valência. Dr.Íons H+ podem deslocar íons sódio da resina . . Trocadores de leito misto Prof. Res-OH + A Res-A + OH (N(CH3)3 OH) Esquema de operação das resinas trocadoras de ânions. aumentando a condutividade da água. removerá impurezas iônicas dissolvidas. Dois ciclos são importantes na purificação da água por trocadores de cátions: a) ciclo do sódio . Algumas observações devem ser feitas.abrandamento b) ciclo do hidrogênio .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Desmineralização. Lucio Mendes Cabral Página 218 de 234 .O pH final da operação é ácido .+ H+ H2CO3 H2O + CO2 Mecanismo proposto para a diminuição da alcalinidade da água.Este aumento na acidez pode acarretar uma diminuição da alcalinidade (ver Figura 6 abaixo): HCO3. A reação que se processa durante a operação está descrita na figura abaixo (Figura 5): + Res-H + + X + Res-X + + H (SO3H ou SO3Na) Esquema de operação das resinas trocadoras de cátions. tais como: . por trocadores de íons (DI). Trocadores de ânions A resina nesse caso se encontra na forma básica (figura 7). levando a formação de NaOH quando encontrar com o efluente do leito aniônico.

Lucio Mendes Cabral Página 219 de 234 . Dr. alem de tornar o processo mais barato e os equipamentos menos volumosos. pois o produto da troca é a água. Prof. No leito misto não há nenhuma preocupação com formação de água com teores ácidos ou básicos.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A O desenvolvimento dos trocadores de leito misto propiciou a geração de água com baixíssimo níveis de eletrólitos.

ResOHOH OH OH - H + OH - H2O Figura 8.Esquema de operação de trocadores de leito misto. Dr. Lucio Mendes Cabral Página 220 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Na + + Cl - H H ResH+ + OH OH ResOHOH OH - - H + H + "troca" + Na H + ResH + H H+ + "troca" Cl . OHSO42CI - SO42Na+ H+ Na+ K+ Na+ H HH K+ H H H H H H+ K+ K+ Na+ Na+ K+ OH CI - CI - K+ Na+ K+ CI CI - OH OH OH SO42- SO4220H- H H Na+ K+ CI - CI - SO42- Esquema de unidade de troca iónica Prof.

mas a temperatura e a velocidade de fluxo também afetará a velocidade de crescimento. A população bacteriana tende a aumentar quando o período de serviço aumenta. Os tanques de resinas devem ser sanitizados enquanto vazios. Os trocadores de íons podem ser pequenos (portáteis) e fixos. tais como: -colocar lâmpada UV na entrada dos leitos -tamanho do equipamento deve garantir regeneração frequente. Prof. estão prontos p/ iniciar todo o processo novamente. As resinas são retornados aos pequenos tanques e desta forma. DI não faz nada p/ aumentar a qualidade microbiológica da água e usualmente contribui p/ a degradação bacteriológica da mesma. -a qualidade química da água deve ser usada p/ determinar quando a unidade deve ser regenerada -Trabalhar a altas temperaturas (60-70 graus). Lucio Mendes Cabral Página 221 de 234 . Dr. embora não seja ideal do ponto de vista econômico. existe várias considerações que podem ajudar a restringir o crescimento microbiológico na unidade de DI. de Uso de reservatórios: os tanques são coletados e transportados para uma área de serviço central onde ocorre a regeneração. As resinas dos tanques são misturados e regenerados em massa. O processo de regeneração permite a remoção de algumas bactérias das resinas por causa da alta velocidade de fluxo no processo de lavagem e a ação de sanitização do tratamento químico usado para regenerar as resinas (uso de soda e ácidos para regeneração). A alta carga bactérias também produz problemas de pirogenia. Podem existir impurezas na água fornecida que não podem ser efetivamente removidas a menos que se utilize DI.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A As unidades de DI (trocadores de íons ou desionizadores) são excelentes áreas para a geração de bactérias. Enquanto o uso de trocadores de íons é menos desejável do que outros métodos de tratamento de água do ponto de vista do controle microbiológico.

H2SO4.Deionizador Rejeito Algumas considerações devem ser feitas em relação aos deionizadores fixos: -medir a qualidade e condições em vários estágios (após fixar o leito por exemplo. -variação das condições durante os ciclos de serviço -condições do leito (nível microbiológico) -possíveis reciclagems continuas da água através do leito de resina. Lucio Mendes Cabral Página 222 de 234 .NaOH) Figura 9. Controle elétrico Controle do ar Fornecimento de H2O Deionizador H2O deionizada Regeneradores químicos (HCl.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Equipamentos de deionização (DI) portáteis incluem algumas considerações: -pressanitização antes do uso -pelo fornecedor -contaminantes a partir das resinas devem ser avaliados -contaminantes a partir da água de enxágüe -controle microbiológico em uso intermitente Normalmente. microbiologia e fisico-química). Dr. os deionizadores fixos são planejados p/ serem regenerados no local de uso. -qualidade dos regeneradores químicos -condições e qualidade do ar fornecido Prof.

contamina a mesma após a condensação. muitos contaminantes (CO 2 e outros gases. A água ao passar para o estado vapor fica livre da maior parte dos seus contaminantes. Lucio Mendes Cabral Página 223 de 234 . uso de filtros 0. Desta forma.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A -sílica coloidal e dissolvida -não detectado por condutividade -aminas provenientes das resinas -sanitização e regeneração -freqüência de regeneração Destilação A destilação se baseia no princípio da mudança de fase. ao final do processo é difícil obter uma água totalmente estéril. É um dos métodos mais difundidos para a preparação de água para injetáveis. Os trocadores de calor e a instalação dos filtros dos suspiros (área de ventilação. Incrustações. devidamente limpa. Uma grande quantidade de energia é gasta para a mudança de estado da água para a forma de vapor. portanto. além de substâncias orgânicas com baixo ponto de ebulição) destilam com a água e. Osmose Reversa Prof. Desta forma. devem ser evitadas. apirogênica e livres de metais. sanitizada com estes processos validados. ao condensar tem-se uma água mais pura. Contudo. mas também é o mais caro p/ o tratamento de água. as quais reduzem a eficiência do sistema. A destilação é o método mais seguro.22 micra) são alguns componentes dos destiladores que devem ser observados. A destilação é o método mais largamente aceito para a produção de água com fins farmacêutico. Dr. Se a unidade de destilação está operando satisfatoriamente. A presença de buflles torna mais difícil a passagem de íons ou gotículas para o condensador. a mesma deveria fornecer água livre de pirogênio.

a osmose reversa é capaz de remover contaminantes em um intervalo de 0. Lucio Mendes Cabral Página 224 de 234 . com diferentes concentrações. O tratamento com osmose reversa permitirá a remoção: -sais dissolvidos Prof. Dr. são colocadas num mesmo recipiente separados por uma membrana semi-permeável. A osmose reversa é obtida através da aplicação mecânica de pressão superior a pressão osmótica do lado da solução mais concentrada. Em comparação à outros métodos.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A A osmose reversa é um fenômeno natural fisíco-químico. Esquema do princípio da Osmose Reversa.1 a 10 000 nanômetros. A esta diferença entre colunas de solução se denominou pressão osmótica (Figura 10b). ocorrendo naturalmente a passagem do solvente da solução mais diluída para a solução mais concentrada até que se encontre um equilíbrio. Neste ponto a coluna de solução do lado da solução mais concentrada estará acima da coluna mais diluída. sendo um dos mais abrangentes métodos de filtração. Quando duas soluções.

quando presente. levando a entupimentos e perda de eficiência. O cloro. Dr. podemos idealizar u sistema de osmose reversa como se segue na figura abaixo. Prof. Lucio Mendes Cabral Página 225 de 234 . A sobrecarga biológica da água de alimentação e sua qualidade. Esquematicamente. para aplicações parenterais existem controvérsias que não permitem suportar esta alegação. irão influenciar a eficiência do sistema.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A -partículas -bactérias -materiais pirogênicos Enquanto as propostas de BPF permitem o uso de membranas de OR para a produção de água purificada. No sentido teórico. levará a degradação da membrana. OR deveria prevenir a passagem de todas as bactérias e pirogênios.

Dr. Como o processo de Osmose Reversa é uma filtração muito fina. Lucio Mendes Cabral Página 226 de 234 . o fluxo de água de alimentação deve ser tangencial para minimizar o entupimento da membrana (Figura 13). Água de alimentação Rejeito Filtrado Prof.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Equipamento de OR.

Uma melhor performance pode ser obtida com o uso de um sistema de prétratamento para a osmose reversa. Cloreto. temperatura. entre elas: -possui baixo custo operacional -a água produzida tem qualidade constante e o processo é contínuo sem nenhuma interrupção. pH. Prof. velocidade de rejeito e condutividade.comparação de membranas utilizadas em Osmose Reversa. (poliamida 3-13) -sanitização -monitorar fluxo. pressão. As considerações econômicas do uso de OR em comparação a outros mecanismos de tratamentos são muitos atrativas. Existem na verdade três tipos básicos de membranas de osmose reversa que apresentam determinadas características como pode ser observado na tabela abaixo Tabela . Considerações devem ser feitas em relação a Osmose Reversa: -teste de integridade (rejeição química e bacteriológica) -temperatura -depende da velocidade de fluxo – máximo de 35º C em média -PH (celulose-3-7. -a área para a instalação é muito reduzida -O sistema possui flexibilidade para futuras expansões. que é re-diluida ou usada para lavagem) -o sistema é de simples operação e manutenção. Dr.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Alimentação tangencial A utilização da Osmose Reversa fornece muitas vantagens. -não existem efluentes ( água. Lucio Mendes Cabral Página 227 de 234 .5). mas não se deve desconsiderar as exigências da manutenção preventiva e os períodos de sanitização não devem ser ignorados.

não existe um teste significativo quanto a integridade da unidade de OR. uma quebra da fibra ou um defeito no selo. -excesso de bactérias na água de alimentação acabam contaminando a membrana. Lucio Mendes Cabral Página 228 de 234 . Basta lavagem química que produz excelentes resultados. Solução: lavagem química da membrana oferecendo excelentes. ou para determinar um buraco na membrana.Ferro e sílica presentes na água de alimentação se depositam na membrana. -excesso de matéria orgânica pode depositar sobre a membrana (queda de pressão). resultados Na verdade. Para solucionar tal problema basta sanitizar a mesma. -cloro na água degrada a membrana o que exige a sua substituição. A membrana na verdade pode ser sujeita a degradação química ou microbiológica que pode ser extremamente difícil de se detectar por amostragem estatística.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Parâmetros Tipos de membranas de OR Celulósicas Poliamida/polissulfon a média alta baixo 4-11 35 baixa baixa médio Composta alta alta alto 2-11 45 baixa baixa alto rejeição inorgânico rejeição orgânicos Fluxo de água tolerância ao pH Temp operação Tolerância oxidante biodegradabilidade custo baixa média médio 4-8 35 alta alta baixo Apesar das grandes vantagens de utilização da Osmose Reversa. e mesmo sob condições ideais de testes. Prof. apresentado excelentes resultados. a mesma pode apresentar determinados problemas. As unidades devem ser rotineiramente sanitizadas para prevenir crescimento bacteriano excessivo. tais como: . Dr.

Para a preparação de água em grandes volumes. . Assim. Lucio Mendes Cabral Página 229 de 234 . Prof. temos uma membrana em forma de envelope enrolada em um tubo de aço coletor. duas configurações de membranas atendem a esta exigência: . a unidade de OR deve possuir uma elevada área de filtração. sendo permeada para o interior do tubo coletor. mantido e sanitizado de forma eficaz. sendo a mesma recolhida em seu exterior. Procedimentos devem ser escritos cuidadosamente p/ garantir que o equipamento está operado. a água passa por sobre a membrana enrolada.Fibra oca: É composta de uma série de capilares no interior dos quais passa a água a ser filtrada. Dr.Spiral Wound: Nesta configuração. monitorado.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A microorganismos tem sido detectado na corrente permeada (após passar pela membrana).

Lucio Mendes Cabral Página 230 de 234 .APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Ultrafiltração Prof. Dr.

Alguns procedimentos que aumentam a qualidade química da água (redução do nível de cloração) podem diminuir a qualidade microbiológica. Na verdade. deve ser cuidadosamente analisados quando forem utilizados em aplicações farmacêuticas. Estes equipamentos. este equipamento deve ser substituído. Prof. Algumas membranas ultrafiltrantes químicos e de limpeza. A escolha do equipamento deveria ser conduzida. A maioria dos equipamentos de tratamento de água foram planejados e desenvolvidos para as indústrias onde a maior preocupação era a pureza química enquanto a qualidade microbiológica era relegada à segundo plano. levando-se em consideração: -tamanho e capacidade (a partir do ponto de vista microbiológico e arquitetura) -capital de investimento -custos operacionais -exigência de mão-de-obra (depende do tamanho do equipamento que influencia no crescimento de MOs). o equipamento ao ser planejado deve respeitar as legislações vigentes para que a Água produzida possa ter as características desejadas e. Dr. Outros equipamentos foram planejados para o tratamento de água salobra ou água do mar. exceto que a porosidade da membrana é grandemente diferente.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Alguns equipamentos de ultrafiltração (UF) são muito similares ao equipamento de osmose reversa. Então. o mesmo deve estar sempre sujeito a análises e. desenvolvidos para fornecer água p/ caldeira e aplicações relacionadas. portanto. caso seja comprovado que o mesmo não desempenha as suas funções de forma eficiente. muitas considerações fixadas acima também podem servir para o equipamento de UF. Lucio Mendes Cabral Página 231 de 234 são confeccionadas a partir de polisulfonas aos quais exibem melhor estabilidade de pH e toleram certos agentes . Utilizar equipamentos construídos com aço inoxidável e colocar alguns componentes que permitem a limpeza não torna estes equipamentos adequados para a produção de água para fins farmacêuticos.

existe um grande potencial para o desenvolvimento de MOs e pirogênios na porção do sistema que está operando a uma temperatura mais baixa. Prof. o aquecimento e a estocagem da água a 80o C se mostra efetivo para controlar este problema (eleva a qualidade microbiológica). Lucio Mendes Cabral Página 232 de 234 . Dr. Se a água deve ser resfriada antes de ser utilizada. Onde o problema de contaminação microbiológica for muito grave. gasto de energia e exige que os tanques de estocagem e a tubulação do sistema de distribuição sejam isolados para conservar o calor. Não se deve permitir que um sistema tenha um crescimento microbiológico descontrolado. Constante controle e um esforço de validação devem ser destinados aos pontos de refrigeração de água do sistema. não existirá problemas de resíduos químicos. A água nesta temperatura é de difícil manipulação e certos componentes que entram na formulação de determinados medicamentos não podem ser formulados com a água nesta temperatura. Existe a vantagem de não adicionar substâncias químicas.APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A O objetivo do design deveria ser a construção de um equipamento que satisfaça as exigências da qualidade da água enquanto controla a qualidade através do processo de tratamento desde o local de fornecimento da água até ao uso final. Este método é caro. A figura abaixo (Figura 16) mostra um sistema simples de recirculação de água aquecida. enquanto espera-se somente corrigir o problema no processo de tratamento final é inaceitável.

APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Válvula de controle de fluxo OR T P Tanque de estocagem Jaqueta de aquecimento T Bomba Sistema básico de recirculação de água aquecida Pontos de uso Prof. Lucio Mendes Cabral Página 233 de 234 . Dr.

Solução APOSTILA DE Q U A L I D A D E E M A M B I E N T E S D E V I G I L Â N C I A S A N I T Á R I A Exemplo de destilador sob pressão Prof. Lucio Mendes Cabral Página 234 de 234 . Dr.

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