2009/2010_

Celular
José Pedro Moreirão Cerca Monteiro de Oliveira
Mecanismos de Regulação do Ciclo

2008112260

Este trabalho tem por objectivo a exposição e explicação dos

mecanismos desenvolvidos pela célula para a regulação de um dos
ciclos essenciais para o seu desenvolvimento e replicação.

Faculdade de Ciências e
Tecnologia da Universidade de Coimbra
Departamento de Ciências da Vida
Biologia Celular
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Biologia Celular 2009/2010

Índice

Ciclo Celular

Página 3.

Regulação Celular

Página 4.

Mecanismos de Controlo Celular Bioquímicos e Moleculares

Página 4.

Proteínas cinases dependentes de ciclinas

Página 5.

Inibidores

Página 7.

Pontos de Controlo
2
Página 7.

Anexos

Página 8.

Bibliografia

Página 9.

Figura 1: Cadeia de DNA.

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1. Ciclo Celular

O Ciclo Celular é o fenómeno biológico que permite a todas as células

indiferenciadas originar células filhas com as mesmas características genéticas.

A divisão celular faz parte do ciclo de vida de maior parte das células, em que
uma célula inicial, apelada de célula mãe se divide de forma a dar origem a duas células
filhas.

É graças a este fenómeno ordenado e repetitivo que ocorre o crescimento e

desenvolvimento de organismos inteiros. Nos organismos unicelulares a divisão celular é
a forma de reprodução e continuidade da espécie.
Este evento é constituído por duas grandes fases: divisão nuclear e divisão do
citoplasma. Primeiro ocorre a divisão nuclear, que consiste em duas fases, a Interfase
(Fase G1;Período S; Fase G2), onde ocorre a replicação da informação genética e mais
tarde a Mitose (Profase; Metase; Anafase; Telofase), a duplicação do núcleo em si.
Depois de concluída a Mitose, inicia-se a Citocinese, que consiste na divisão do
citoplasma e dos organelos celulares. Esta última fase difere nos organismos vegetais e
animais.
Há também pontos de controlo, na progressão de cada fase, estes mecanismos 3
servem para verificar se ocorre alguma deficiência no DNA celular.

Figura 2: Diferentes fases do ciclo celular.

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2. Regulação celular

Durante os últimos anos, a análise molecular da divisão celular tem demonstrado que
existem uma série de mecanismos de controlo bioquímicos de regulação que estão
associados ao controlo do crescimento e progressão do ciclo celular. Existem vários
ciclos independentes que estão ligados ao controlo da proliferação. O primeiro envolve
parâmetros bioquímicos e moleculares que suportam a replicação do genoma e a divisão
mitótica. Outro, envolve factores reguladores ligados a ciclinas que traduzem sinais
mediados por factores de crescimento ligados a eventos de fosforilação.

2.1 Mecanismos de Regulação Bioquímicos e Moleculares

Neste tipo de regulação encontramos os MPF (Maturation Promoting Factor), que são
complexos proteicos que incluem alguns tipos de CDKs-ciclina e são responsáveis por
desencadear a mitose em células somáticas e pela maturação de oócitos para ovos. Têm
também um papel na condensação dos cromossomas, na formação do fuso acromático e
na desagregação do envelope nuclear (neste passo contam com a associação de
laminas A, B e C de nucleoporinas e proteínas intracelulares). Estas proteínas estão
presentes em grandes concentrações durante a mitose aumentando consecutivamente a
sua concentração com o decorrer do ciclo e sofrem uma quebra neste aumento durante a 4
anafase.

Figura 3: Actividade dos MPF durante as diferentes fases do ciclo celular

Mais tarde, na telofase, a descida da actividade dos MPF permite a descondensação

dos cromossomas e a montagem da membrana nuclear. A descida da MPF permite
também o início da citocinese.

Apesar de terem um grande papel, as MPF não são as únicas responsáveis nesta
regulação, existem também as APC (Anaphase promoting complex), enzimas do tipo
ubiquitina ligase que levam ao decréscimo da MPF (as ubiquitinas são proteínas
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pequenas que quando adicionadas a cadeias em proteínas alvo, levam à sua
degradação) que resulta na separação dos cromatídeos irmãos no início da anafase.

Há ainda as proteínas membranares RTK (Receptor tyrosine kinases) que

reconhecem os factores de crescimento hormonais a que se vão ligar e dar origem a uma
cascata de reacções que vão levar à replicação celular, as RTKs enviam um sinal a uma
Ras, uma proteína monomérica G, e a proteína Ras activa leva a uma activação de uma
MAP cinase. As MAP cinases são cinases compostas de serina e treonina e são cinases
que se movem para o núcleo e fosforilam factores de transcrição que regulam a
expressão de genes.

Figura 4: Ciclo celular e actividade relacionados com os mecanismos bioquímicos e

moleculares

2.2 Proteínas cinases dependentes de ciclinas

As ciclinas são as subunidades reguladoras das proteínas cinases (proteínas

heterodimericas que regulam o ciclo celular), possuem uma região molecular chamada
“box” que é específica para cada ciclina, a concentração desta subunidade aumenta e
diminui conforme a fase do ciclo celular. As ciclinas mitóticas, por exemplo, encontram-se
no citoplasma durante a interfase e são transportadas activamente para o núcleo durante
a passagem da fase G2 para a fase M.
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Estas proteínas têm uma actividade catabólica e são conhecidas como CDKs
“cyclin-dependent kinases”, cuja actividade está dependente da associação com a ciclina.
Na espécie humana foram identificadas 7 associações CDK-ciclina.
As CDK podem-se associar a diferente ciclinas, e estas vão determinar quais as
proteínas que vão ser fosforiladas pelo complexo. Há 3 grandes classes de complexos
que controlam a passagem pelas diferentes fases do ciclo celular, a classe “G1”, a classe
“S” e a classe dos complexos CDK-ciclina que controlam as diferentes fases da mitose.
No começo do ciclo, quando as células recebem o estímulo para se replicarem, os
complexos CDK-ciclina G1 são expressos, estes preparam a célula para a Fase S por
activação de factores de transcrição que promovem a transcrição de genes que contêm
informação para formação de enzimas necessárias para a síntese de DNA e de genes
que levam à formação de ciclinas S e CDKs.
A actividade do complexo de CDK-ciclinas S é inicialmente mediada por
inibidores. Já no final da fase G1, os complexos G1 CDK-ciclinas induzem a degradação
destes inibidores, isto conduz a uma activação das Ciclina S-CDK. Uma vez activado,
estes complexos fosforilam partes reguladoras de proteínas que são constituintes dos
complexos de pré-replicação do DNA, esta actividade dá origem ao início da replicação
do DNA e assegura que cada cromossoma é replicado uma só vez garantindo uma
correcta replicação do DNA. 6
Por fim temos as associações das CDK-ciclina mitótica que vão ser sintetizadas
durante a fase S e G2, que vão permanecer inactivas até a síntese do DNA estar
completa. Uma vez activada por desfosforilação das partes inibidoras, o complexo
começa a fosforilar proteínas que vão promover a condensação dos cromossomas.

Figura 5: Diferentes Ciclinas nas diferentes fases do ciclo celular

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3. Inibidores

Os inibidores funcionam como bloqueadores do ciclo celular, caso alguma etapa

falhe. Se o dano for muito grave, pode inclusive levar a uma apoptose, ou seja a uma
morte celular programada.
Existem vários factores inibidores, p53, a família p21 (inclui os factores 21, 27 e
57) e a família p16 (inclui os factores 15, 16, 18 e 19.
A função geral da família 21 é impedir a formação dos complexos CDK-ciclina
enquanto que os factores da família 16 entram em competição com as ciclinas nas
ligações aos CDK.
Quando há disfunções graves no ciclo celular, as proteínas inibidoras (CDI)
entram em acção, dando origem a uma paragem em G0, proliferação celular excessiva ou
morte celular por apoptose.

O factor p53 actua ao nível da transcrição do DNA, regulando, assim, os

mecanismos de proliferação celular. No caso de haver uma lesão, este factor activa os
genes da apoptose celular ou provoca a paragem do ciclo em G1. Sabe-se que 50% dos
tumores malignos humanos têm origem numa mutação do factor p53, pois se o processo
7
atrás descrito não ocorrer, as células com lesões vão continuar a sua proliferação
provocando cancro.

4. Pontos de controlo / Checkpoints

Estes pontos de controlo servem para garantir que os cromossomas estão

intactos e que as principais fases do ciclo celular são concluídas antes da fase seguinte
se iniciar.
Existem vários pontos de controlo dividindo os principais eventos, o “unreplicated-
checkpoint” opera DNA durante a fase S e G2 e evita a activação do MPF antes da
síntese do DNA, o “spindle-assembly checkpoint” impede o início prematuro da anafase.
Mais tarde existe o “chromosome-segregation checkpoint” que impede o início da telofase
e citocinese até os cromossomas estarem devidamente posicionados, evitando falhas na
passagem da informação genética.
Por sua vez, o ponto de R, que é chamado o ponto de não retorno ou “Restriction
Point”. Ocorre no final da fase G1 e depois de as células atravessarem este ponto,
seguem para a mitose,
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Anexos

Figura 6: Diferentes Checkpoints durante o Ciclo Celular.

Figura 7: Actuação das diferentes ciclinas durante o Ciclo Celular.

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Bibliografia

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Consultado a 10 de Dezembro de 2009.
Hiperligação:
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 Encyclopedia.com – A Dictionary of Biology, 2004 - Oxford University 2004

Consultado a 15 de Dezembro de 2009.
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http://www.encyclopedia.com/doc/1O6-mitosispromotingfactor.html

 Cancer, the cell cycle and tyrosine kinase receptors

Biomedical engineering – University of Virginia
Consultado a 15 de Dezembro de 2009.
Hiperligação:
http://cti.itc.virginia.edu/~whg2n/biom204/handouts/cancer.pdf

 The p53 Tumor Suppressor Protein, 2007

9
The National Center for Biotechnology Information
Consultado a 16 de Dezembro de 2009.
Hiperligação:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/p53.html

 Azevedo C (coord.), 2005. Biologia Celular e Molecular, 4ª ed. Lidel, eds. técnicas,
Lisboa, Porto, Coimbra. pp 357-369
 Stein GS, Wijnen AJv, Stein JL, Lian JB, Owen TA (2002) Cell cycle. Encyclopedia
of life sciences (www.els.net)
 Kitazono AA, Gerald JNF, Kron SJ (2005) Cell Cycle: Regulation by cyclins.
Encyclopedia of life sciences (www.els.net)
 Novák B, Sible JC, Tyson JJ (2002) Checkpoints in the cell cycle. Encyclopedia of
life sciences (www.els.net)
 Molecular Cell Biology – 5th Edition, capítulo 21.