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Curso Excipientes Farmacotecnicos
Curso Excipientes Farmacotecnicos
Excipientes Farmacotécnicos
EXCIPIENTES e ADJUVANTES
FARMACOTÉCNICOS
São Paulo
2006
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Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos
EXCIPIENTES FARMACOTÉCNICOS
1. Evolução do conceito
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de tempo (exceto, por exemplo, terapia com reposição hormonal). Formas farmacêuticas
orais são utilizadas tanto para o tratamento de casos agudos quanto crônicos. Portanto, três
fatores principais e inter-relacionados, poderão afetar o desenvolvimento de um novo
excipiente: segurança, saúde do paciente após aprovação do produto e fatores econômicos.
Diferentes vias de administração e diferentes formulações, requerem níveis de segurança e
testes específicos variados.
2. Biofarmacotécnica X Biodisponibilidade
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idade;
peso corporal;
fatores fisiológicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade
Fatores relacionados ao paciente
gástrica, tipo de dieta, dentre outros; presença de patologias
associadas;
dependentes do fármaco e/ou excipientes:
tamanho das partículas; forma polimórfica; solubilidade;
constante de dissolução; coeficiente de partição óleo-água;
Fatores relacionados à forma
velocidade de dissolução; estabilidade nos fluidos do TGI; forma
farmacêutica
química do fármaco (ex.base, sal); formação de complexos;
capacidade de adsorção; tipo e quantidade e qualidade de
excipientes empregados na formulação.
dependentes do processo de fabricação:
tipo de granulação; força de compressão;
alteração de parâmetros do processo de produção (tempo de
mistura, agitação ou secagem).
Resumidamente:
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Propriedade Influência
Tamanho e forma da partícula peso, UC, desintegração, dissolução
Densidade e granulometria peso, UC, desintegração, dissolução, dureza
Área superficial e porosidade desintegração, dissolução, formação de película
de revestimento
Hidratação estabilidade físico-química, desintegração,
dissolução
Forma polimórfica e grau de peso, UC, desintegração, dissolução, dureza
cristalinidade
Condições de armazenamento peso, UC, desintegração, dissolução, dureza
Toxicologicamente inativo.
Química e fisicamente inerte frente ao fármaco.
Compatível com outros ingredientes da formulação.
Incolor e insípido.
Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólido).
Alta capacidade de sofrer compressão (sólido).
Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados.
Fácil de ser armazenado.
Características reprodutíveis lote-a-lote.
Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina.
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A maior parte das formas farmacêuticas são sólidas, semi-sólidas ou líquidas, nas
quais o fármaco encontra-se diluído. Os excipientes capazes de fornecer à forma
farmacêutica peso, consistência e volumes adequados, são os diluentes. Nestes casos,
assumem a função de veículo, permitindo administração pela via desejada. Ainda, pode-se
esperar que excipientes assumam a função de adjuvantes (verbo do Latim = "adjuvare"),
auxiliando o fármaco à cumprir seu papel. Excipientes específicos são adicionados na
tentativa de controlar e regular a velocidade de desintegração da forma e dissolução do
fármaco, o que irá refletir no controle da quantidade de fármaco absorvido e na velocidade
na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do fármaco.
De acordo com sua influência na estabilidade da formulação, liberação e absorção
do ativo e características do processo de preparação, os excipientes podem ser agrupados
em 3 categorias. Sendo que, de acordo com sua influência no processo produtivo, podem
ser subdivididos segundo o tipo de formulação a ser preparada. As preparações podem ser
otimizadas de acordo com o tipo de excipiente e a quantidade a ser incorporada.
Influência na preparação
Para FF específicas:
emulsões e suspensões agentes emulsificantes, suspensores
géis agentes gelificantes
sólidas diluentes, lubrificantes
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deverá basear-se nas características das substâncias contidas na fórmula, bem como na
possibilidade de interações entre os excipientes e o(s) fármaco(s). Os principais adjuvantes
farmacotécnicos encontram-se descritos a seguir:
Diluentes produtos inertes adicionados aos pós para permitir a obtenção de comprimidos
ou o enchimento de cápsulas, com volumes adequados. Ainda, para propiciar propriedades
de fluxo e compressão necessárias à produção. Diferentes naturezas (solúvel, insolúvel ou
mista).
Exemplos: lactose, fosfato de cálcio tribásico, amido, manitol, sulfato de cálcio, celulose
microcristalina (Microcel, Avicel), fosfato de cálcio dibásico (Encompress, Ditab), óxido
de magnésio, carbonato de magnésio, talco, caolim.
Solventes usados para dissolver outra substância na preparação de uma solução; pode
se aquoso ou não (ex. oleaginoso). Co-solventes, como a água e álcool (hidroalcóolico) e
água e glicerina, podem ser usados quando necessários.
Exemplos: álcool, óleo de milho, óleo de algodão, glicerina, álcool isopropílico, óleo mineral,
ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção.
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5.3.1 Flavorizantes
Flavorizar, edulcorar e colorir uma preparação farmacêutica para administração oral
é fator preponderante à adesão terapêutica pelo paciente, especialmente o pediátrico.
Portanto, o farmacêutico tem como desafio desenvolver técnicas e recursos para realizar a
combinação harmônica dos aditivos flavorizantes (aromas), edulcorantes e corantes. Porém,
antes é importante a compreensão da psicofisiologia envolvida na percepção dos sabores.
Os receptores para os paladares primários doce, amargo, salgado e azedo (ácido) estão
distribuídos e agrupados em regiões diferentes da superfície da língua. O paladar doce é
detectado principalmente na ponta da língua, enquanto o amargo é mais evidenciado na
região posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas (veja a
figura 1).
Amargo
Azedo (ácido)
Salgado
Doce 14
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Nota: o corante a ser utilizado em uma formulação deve ser selecionado harmonicamente com o flavorizante
(exemplo: verde para menta, vermelho para cereja, etc.)
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aquosa pode ser adoçada ou flavorizada. Este é o princípio que está por trás da emulsão de
óleo de fígado de bacalhau e da emulsão de óleo de rícino, nas quais o paciente
experimenta, inicialmente, a fase aquosa externa adocicada.
Métodos Químicos: os métodos químicos incluem absorção e complexação do
princípio ativo, resultando na perda das características de sabores indesejáveis.
Métodos Fisiológicos: métodos físiológicos incluem a utilização dos efeitos
anestésico do mentol e da menta, que pode, ainda, ser usada para contribuir com um sabor
mais agradável.
Agentes flavorizantes podem apresentar-se como misturas complexas. A tabela
seguinte ilustra o número de diferentes substâncias químicas que podem estar contidas em
substâncias flavorizantes naturais ou artificiais.
Muitos flavorizantes naturais possuem uma substância cujo gosto seja proeminente.
Por exemplo, o constituinte ativo da cereja é o benzaldeído, na banana, o iso-amiloacetato e
na laranja, o limoneno.
A presença de determinados conservantes pode influenciar no sabor de uma
preparação farmacêutica de uso oral. Os parabenos, por exemplo, podem transferir para a
formulação um aroma floral indesejável (metilparabeno) ou promoverem uma sensação de
dormência na língua (propilparabeno).
Agentes corretores e evidenciadores do paladar
Substância Uso e aplicação
Óleo de anis (anetol) Amargo, preparações oleosas.
Óleo essencial de canela (cinamaldeído) Preparações oleosas, salgado, amargo, preparações
odontológicas.
Óleo essencial de cravo (eugenol) Preparações odontológicas.
Óleo essencial de menta (L-mentol, acetato de mentila) Amargo, dessensibilizante do paladar.
Óleo essencial de laranja Amargo, ácidos, barbitúricos.
Óleo essencial de limão (aldeído citral e limoneno) Amargo, ácido.
Salicilato de metila Pastilha, óleo (óleo de fígado de bacalhau).
Máximo: 500mcg/kg/dia Máximo: 500mcg/kg/dia
Glicirrizinato de amôneo (Magnasweet®) Amargo (evidencia o paladar doce, sinergismo com
Conc. usual: 0,1 – 0,5% edulcorantes, prolonga o tempo do paladar doce – efeito
lingering), preparações contendo antibióticos.
Glutamato monossódico Sabor metálico.
Máximo 120 mg/dia para indivíduos maiores de 12 anos.
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5.3.2. Corantes
Diluição de corantes
Sugestão de solução base para diluição de corantes
Corante.......................................................0,10 – 10,00% (concentração variável)*
Propilenoglicol.............................................3,00%
Metilparabeno..............................................0,15%
Propilparabeno............................................0,05%
Álcool etílico................................................10,00%
Água desmineralizada qsp..........................100,00 mL
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Estabilidade de corantes certificados pelo FD&C, mediante vários fatores, os quais, po dem
influenciar na coloração de preparações farmacêuticas
Corantes FD&C
Agentes Agentes
Ácido Álcali Luz Valor pH*
(hidrossolúveis) redutores oxidantes
FD&C azul #1
Moderada Modera Boa Boa Pobre 4,9-5,6
(azul brilhante)
da
FD&C azul #3
Boa Modera Pobre Moderada Pobre 8,5
(indigo carmim)
da
FD&C verde #3
Boa Pobre Boa Boa Pobre 4,2-5,8
FD&C vermelho #3
Pobre Boa Razoáv Moderada Razoável 7,7
(eritrosina)
el
FD&C vermelho #4
Pobre boa Razoáv Moderada Razoável 6,4
(Ponceau SX)
el
FD&C amarelo #5**
Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,8
(tartrazina)
FD&C amarelo #6
Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,6
FD&C vermelho #40
Boa Boa Boa Pobre Moderada 7,3
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5.3.3. Antioxidantes
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5.3.3.1 Uso adequado de agentes antioxidantes
BISSULFITO DE SÓDIO (NaHSO 3): sabor desagradável. Instável ao ar, perdendo SO2
e oxidando-se, gradualmente, para sulfato.
Solubilidade:1g/4mL de água, 1g/70mL de álcool.
Concentrações usuais: 0,01- 1%. Inativa a adrenalina e a cisplatina.
Incompatível com cloranfenicol e nitrato de fenilmercúrio.
PROPIL GALATO: pó cristalino branco, com odor muito leve. Solubilidade: levemente
solúvel em água; levemente solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,005 - 0,15%.
-TOCOFEROL (Vit.E): óleo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado.
Praticamente inodoro. Instável à luz e ao ar. Solubilidade: insolúvel em água, solúvel em
álcool, miscível com acetona e óleos vegetais. Concentração efetiva: 0,05 - 2%.
Caolim, glicerina
Ácido benzóico e proteínas,
Bactérias
seus sais 0,1 - 0,2 2,0 - tensoativos não
Gram +,
(benzoato de 5,0 Água, etanol. iônicos (Tween
bolores e
sódio) 80), compostos
leveduras quaternários e
gelatina
Água, etanol, Surfactantes não
Ácido sórbico 0,05 - 0,2 Bolores e 2,5 -
propilenoglicol, iônicos
leveduras 6,0
glicerina, óleos. (Tween80)
Sorbato de 0,1 - 0,2 Fungos e 2,5 - Água, etanol, Surfactantes não
Potássio bactérias 6,0 propilenoglicol. iônicos
Bactéria Surfactantes não
Metilparabeno 0,015 - 0,2 Gram +, 3,0 - Etanol, glicerina, iônicos (Tween
bolores, 9,5 propilenoglicol, 80), metilcelulose,
leveduras água tépida. gelatina, proteínas
(Nipagin) , sais de ferro e
álcalis.
P Propilparabeno 0,01 - 0,2
(Nipasol) idem metilparabeno.
Nota: Agentes antioxidantes tais como o metabissulfito de sódio, ácido ascórbico (vitamina C), o BHT e o BHA
promovem o rebaixamento do potencial de oxi-redução, diminuindo a velocidade de crescimento de microorganismos
aeróbios e de anaeróbios facultativos. Dessa forma, atua sinergicamente ao sistema conservante. O EDTA devido sua
propriedade quelante também potencializa a ação preservante, removendo íons bivalentes necessários à estabilidade
da parede celular dos microorganismos. Portanto, a associação destas substâncias com conservantes aumenta a
eficácia preservante.
5.3.5 Edulcorantes
Sacarina 0,04 – 0,6 Água (1:1,2) 300 X > 2,0 Altas temperaturas
sódica (>125C)
** O aspartame é uma combinação de dois aminoácidos, o ácido L-aspártico e a L-fenilalanina em sua forma de metil
éster. Devido ao fato de conter a fenilalanina, o aspartame não deve ser utilizada por fenilcetonúricos (inabilidade de
metabolizar a fenilalanina).
*** O acesulfame de K é sintetizado a partir do éster terci-butil do ácido acetoacético e o isocianato fluorosulfonil.
Apresenta efeito edulcorante sinérgico com aspartame e ciclamato sódico.
**** A sucralose é um edulcorante sintético de baixa caloria, derivado clorado da sacarose. A sucralose é obtida pela
substituição seletiva de três grupos hidroxilas da sacarose pelo cloro.
Ciclodextrinas são exemplos de excipientes conhecidos desde 1890 que, contudo, têm
sido recolocadas, recentemente no mercado, como agentes complexantes de ativos, na
tentativa de melhorar aspectos de solubilidade, estabilidade, reatividade e absorção, dentre
outros.
7.1 Biopolímeros
Recentes avanços nas áreas de tecnologia farmacêutica e bioengenharia têm
permitido o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos cada vez mais
específicos e seletivos, preparados a partir de materiais que podem ser mantidos em
contato com sítios orgânicos sem causar qualquer dano tecidual e possibilitando liberação
adequada do fármaco no sítio da ação e/ou por extensos períodos de tempo. Uma categoria
de polímeros que pode ser utilizada nas estratégias de liberação de fármacos é a dos
polímeros biodegradáveis, também conhecidos como biopolímeros. Estes são,
primariamente, polímeros insolúveis em água mas que são eliminados pelo organismo ou,
são capazes de sofrer decomposição química resultando na formação de unidades
monoméricas solúveis que serão excretadas. A degradação do polímero em oligômeros
pequenos ou unidades monoméricas menores é preferível àquelas substâncias de alto peso
molecular que, freqüentemente, induzem a respostas tóxicas. A biodegradação polimérica
envolve, usualmente, hidrólises químicas ou enzimáticas.
O controle da liberação do fármaco a partir de uma forma farmacêutica associa-se,
cada vez mais, à utilização de um sistema polimérico apropriado. A concepção de
medicamentos sólidos orais de liberação prolongada baseia-se, especialmente, em dois
princípios: separação da substância ativa do meio de dissolução por um revestimento ou
membrana ou, mistura íntima entre o fármaco e excipientes, conferindo à preparação
farmacêutica, resistência à desagregação. Os polímeros são, pelas vantagens tecnológicas
que apresentam, adjuvantes de destaque nesta área da farmacotécnica.
H2C C COR2
Nome químico R1 R2
Ácido Acrílico H OH
Ácido Metacrílico CH3 OH
Metilacrilato H O - CH3
Metilmetacrilato CH3 O - CH3
Butilcianoacrilato CN O - C4H9
Butilmetacrilato CH3 O - C4H9
Etilacrilato H O - C2H5
Hidroxietilmetacrilato CH3 O - (CH2)2 - OH
Acrilamida H NH2
O O
OH
OH
O O O
OH CH2OR
Fórmula estrutural das unidades de repetição que dão origem aos polímeros
derivados da celulose.
Sugestões de formulações
Gel de Natrosol é o gel de maior interesse para veiculação de ativos em dermatologia.
Apresenta caráter não iônico sendo solúvel em água quente ou fria. Indicado para a
incorporação de fármacos que provoquem abaixamento do pH final da formulação como, por
exemplo, ácido glicólico. Forma filme não oclusivo e de fácil remoção com água.
Hidroxietilcelulose (Natrosol)........................1,75%
2. Agitar a mistura anterior com agitador mecânico com hélice cerreada para para
preparação de géis.
3. Não aquecer.
Descrição: é um derivado polimérico - éter de celulose - não iônico. É isento de cor, odor e
sabor. Pode ser encontrada sob diversos nomes comerciais tais como, Culminal ,
Methocel, Metolose, Pharmacoat e MPHC, disponíveis em vários pesos moleculares e,
capazes de formar dispersões aquosas com diferentes graus de viscosidade. Apresenta-se
sob a forma de pó granular branco ou ligeiramente amarelado. É insípido e inodoro.
Propriedades: solução aquosa a 1%p/p apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF
compreendido entre 190 e 200C. A temperatura de transição de fase encontra-se entre 170
e 180C.
Empregos: pode ser usada em preparações orais e tópicas. Nas FF orais, pode ser utilizada
como agente ligante, agente de revestimento ou como substância formadora de matriz. Na
concentração de 2 a 5%p/p pose ser usada como ligante nos processos de granulação a
seco e a úmido. Dependendo do grau de viscosidade, concentrações entre 2 e 10%p/p
podem ser usadas na preparação de soluções para revestimento (film coated). Usada,
também, como agente suspensor e de viscosidade em formulações oftálmicas. Ainda, como
emulsificante, suspensor e estabilizante em géis tópicos e pomadas, inibindo a
sedimentação e prevenindo coalescência e aglomeração de partículas.
Sugestão de formulação
Sugestão de formulação
Formulações a base de metilcelulose de 1 a 5% podem ser utilizadas na preparação de
xaropes, originando um veículo adequado para preparações orais líquidas. Podem ser
adicionados conservantes, tais como benzoato de sódio ou sorbato de potássio
(200mg/100mL de xarope). A inclusão de solução de MC em xaropes simples pode originar
um excelente veículo para incorporação de fármacos destinados ao uso pediátrico.
Solução de metilcelulose 1 a 5%
1% 2% 3% 4% 5%
MC 1500cP 1g 2g 3g 4g 5g
Água puruficada
qs 100mL qs 100mL qs 100mL qs 100mL qs 100mL
Gel de Metilcelulose
Metilcelulose 1500cps..............................................5%
Imidazolidinil uréia (Germall 115)..................0,1%
Sorbato de potássio.........................................0,1%
Água deionizada qsp 100%
Sugestão de formulação
8.2 Polímeros derivados dos ácidos acrílico e metacrílico empregados como agentes
gelificantes
Carbômeros:
São polímeros sintéticos do ácido acrílico combinado, através de ligações cruzadas, com
alilsacarose ou alil-éteres de pentaeritrol. Apresentam alto peso molecular (de 500.000 a
alguns bilhões de daltons). Consistem de cerca de 56 a 68% de grupos carboxilas.
As resinas de carbopol são os agentes gelificantes mais comumente utilizados na farmácia
magistral. Existem vários tipos de resinas de carbopol, sendo importante a escolha correta
para alcançar o atributo desejado. Formam géis aniônicos.
Incompatibilidades: Os carbopóis são incompatíveis com resorcinol, fenol, polímeros
catiônicos, ácidos fortes e altas concentrações de eletrólitos. Traços de ferro e outros metais
de transição podem catalíticamente degradar as dispersões de carbopol.
Estabilidade dos géis de carbopol: varia de acordo como tipo de carbopol. A faixa de pH
para a máxima viscosidade situa-se entre 6 e 11.
Concentrações usuais: 0,5 – 2,0 % (a faixa de concentração usual pode variar conforme o
tipo de carbômero).
Carbopol 934:
Fraca tolerância iônica, produz géis turvos, porém oferece boa estabilidade e viscosidade
alta em emulsões e suspensões. Produz géis de alta viscosidade.
Carbopol 940:
É o preferido por produzir géis cristalinos, brilhantes aquosos ou hidroalcoólicos. É o de
maior efeito espessante, dentre as resinas de carbopol. Possui fraca tolerância a eletrólitos.
Somente pode ser empregado em preparações tópicas.
Carbopol 941
Proporciona emulsões permanentes e suspensões em baixas viscosidades. Os géis obtidos
apresentam excelente limpidez. Apresentam melhor desempenho em sistemas iônicos do
que os outros carbopóis. Proporcionam maior viscosidade que as resinas 934 e 940.
Carbopol Ultrez
Apresenta a flexibilidade na formulação e espessamento semelhante aos outros carbopóis.
No entanto, apresenta propriedades de dispersão superiores aos outros. O preparo do gel
com o Carbopol Ultrez é mais fácil e rápido, pois a sua resina dispersa-se facilmente,
economizando tempo. É utilizado no preparo de géis e emulsões. Concentração usual:
0,5%.
Carbopol ETD 2020
Carbopol de fácil dispersão em água, menos susceptíveis à formação de grumos. Utilizado
para obtenção de géis aquosos e estabilizantes de emulsões o/a. Concentração usual 0,5%.
Nota: A resina de carbopol, quando dispersa em água, umecta e forma uma dispersão
aquosa (resina/água) com valor de pH na faixa de 2,8 - 3,2. Neste estado pré-dissolvido a
molécula de carbopol está extremamente enrolada e sua capacidade espessante é limitada.
Para obter o espessamento é necessário a neutralização com bases inorgânicas, como o
hidróxido de sódio ou aminas de baixo peso molecular (ex.: trietanolamina,
aminometilpropanol).
Ao acrescentar trietanolamina ou hidróxido de sódio, o polímero (carbopol) “estica”, devido a
neutralização dos grupos carboxilas presentes no polímero .
O máximo de viscosidade e transparência no gel de carbopol é conseguido com o pH 7,
mais aceitável viscosidade e transparência começa no pH 4,5 a 5 e se estende ao pH 11.
Quantidade de neutralizante a ser acrescentada em um gel de carbopol:
Trietanolamina: a mesma quantidade do carbopol
Aminometilpropanol (AMP-95):de 70-80% da quantidade de carbopol.
Hidróxido de sódio: cerca da terça parte da quantidade de carbopol adicionada
Pemulen®
São polímeros ácidos poliacrílicos de alto peso molecular. Apresentam propriedades
emulsificantes o/a e gelificantes. Apresentam excelente estabilidade e compatibilidade com
a pele e baixa irritabilidade. Apresentam estabilidade na faixa de pH entre 4,0 e 8,0. Existem
dois tipos de Pemulen, o Pemulen TR-1 e o Pemulen TR-2. A seleção do tipo de Pemulen a
ser utilizado depende da viscosidade desejada ou da quantidade de óleo a ser emulsificada.
O Pemulen TR-2 tem um maior poder emulsificante de óleos que o Pemulem TR-1, porém
suas preparações ficam menos viscosas. O Pemulen TR-1 apresenta viscosidade relativa
média, emulsificando até 20% de óleo. O Pemulen TR-2 apresenta viscosidade relativa
baixa, podendo emulsificar até 50% de óleo em concentrações usuais. Para o preparos de
géis o Pemulen TR-1 é o mais apropriado. Para formar géis com o Pemulen é necessário
neutralizá-lo na faixa de 4,0 a 8,0 com trietanolamina, aminometil propanol (AMP-95) ou
hidróxido de sódio. O Gel com Pemulen constitui em um veículo ideal para incorporação e
dispersão de filtros solares facilando sua dispersão uniforme e permanência na superfície da
pele. Formam géis aniônicos.
Concentrações usuais: Pemulen TR-1(0,2 – 0,4%); Pemulen TR-2 (0,15 – 0,3%).
Incompatibilidades: altas concentrações de eletrólitos.
Sugestão de formulações
Gel de Carbopol 940 - 2%
Carbopol 940 2,00%
EDTA Na2 0,10%
NaOH (solução a 10%) 0,6% ou q.s.p. pH 7,0
Dipropilenoglicol 3,00%
Metilparabeno 0,10%
Propilparabeno 0,05%
Imidazolidinil uréia 0,30%
Água desmineralizada q.s.p. 100,0%
Gel de Pemulen 1%
Procedimento de preparo:
1. Dissolver o metilparabeno e o propilparabeno no propilenoglicol.
2. Solubilizar o EDTA e o Glucam na Água.
3. Misturar 1 em 2.
4. Aquecer a 70 – 75ºC .
5. Adicionar o Pemulem aos poucos, com agitação em 4000 rpm (hélice serrilhada), até
completa homogeneização (agitar cerca de 1 hora com a hélice no fundo do recipiente).
6. Resfriar a 40 ºC e adicionar o Germall previamente diluído em pequena quantidade de
água. Misturar.
7. Deixar em repouso por 24 horas.para desincorporação do ar.
8. Ajustar o pH para 6,5 a 7,0 com trietanolamina.
Nipasol 1,00%
Alantoína
Bacitracina
Cetoconazol
Cloranfenicol
Econazol
Heparina
Nistatina
Nitratos
Nitrofurazona
Óxido de zinco
Sulfato de Gentamicina
Sulfato de Neomicina
Tetraciclina
Triancinolona
Formulação:
Procedimento:
Adicionar os ativos de acordo com a prescrição médica. Caso sejam hidrossolúveis,
incorporá-los na fase aquosa, em seguida adicione o gel de petrolato-polietileno. Caso
sejam lipossolúveis ou miscíveis em óleo, incorporá-los no gel de petrolato-polietileno,
adicionando em seguida a fase aquosa.
*Fase aquosa
Pectina............................................................10%
CMC(média viscosidade)................................0,5%
Gelatina...........................................................0,5%
Metilparabeno..................................................0,15%
Água destilada qsp 100%
Procedimento de preparo:
Aqueça a água à fervura, dissolva o metilparabeno, pulverize o CMC sobre a solução,
misturando e conservando o aquecimento, misture a gelatina e por último adicione a pectina
aos poucos, deixe esfriar. Conserve em geladeira.
Procedimento de preparo:
Passo 1: Pesar os componentes.
Passo 2: Solubilizar o BHT em qs de vaselina líquida.
Passo 3: Misturar os componentes, num gral com um pistilo ou em uma placa de vidro com
uma espátula.
8.3.5.Lanolina hidratada
A lanolina hidratada é amplamente utilizada em preparações tópicas farmacêuticas e
cosméticas, com aplicações similares à lanolina (lanolina anidra). É empregada como
agente emulsificante em cremes tipo a/o e em pomadas. A lanolina hidratada é uma mistura
de lanolina e 25% (p/p) de água. Comparativamente à lanolina anidra, a lanolina hidratada
incorpora mais água. A lanolina hidratada é untuosa e apresenta coloração amarelada, odor
característico. Apresenta o ponto de fusão de 38-44oC. Concentração usual, estabilidade,
conservação e armazenamento são idênticos a da lanolina hidratada.
Sugestão de formulação
Pomada PEG
PEG 400 (carbowax 400).................................. 33,33%
PEG 4000 (carbowax 4000)............................... 33,33%
Propilenoglicol.................................................. 33,33%
8.6. Surfactantes Aniônicos: São sais orgânicos que em água, possuem ação tensioativa
aniônica. São amplamente empregados em emulsões para uso externo como emulsificante
o/a . São incompatíveis com alguns cátions inorgânicos e com um amplo número de cátions
orgânicos , como a cetrimida. Eles precisam estar na forma ionizada para serem efetivos; as
emulsões preparadas com tensioativos aniônicos são geralmente estáveis em pH alcalino.
Exemplos: Estearato de Sódio (o/a), Oleato de Cálcio (a/o), Trietanolamina (o/a), Lauril
Sulfato de Sódio (o/a).
Nome químico
Nome comercial EHL
Monoestearato de sorbitano Tween 60 14,9
Polioxietileno (polisorbato 60)
Monoestearato de sorbitano Tween 61 9,6
Polioxietileno (polisorbato 61)
Triestearato de sorbitano Tween 65 10,5
Polioxietileno (polisorbato 65)
Monoleato de sorbitano Tween 80 15,0
Polioxietileno (polisorbato 80)
Monoleato de sorbitano Tween 81 10,0
Polioxietileno (polisorbato 81)
Trioleato de sorbitano Tween 85 11,0
Polioxietileno (polisorbato 85)
Monolaurato de dietilenoglicol N/A 6,1
Diestearato de dietilenoglicol N/A 1,5
Polaxamer Pluronic F-68 17,0
Monoestearato de propilenoglicol Lauroglicol 3,4
Dioleato de sacarose N/A 7,1
Fonte: ALLEN, L. V. Jr., 1998.
8.9.1. Água
A água é o solvente mais utilizado na farmacotécnica, fazendo parte da composição
de várias preparações. A água potável e purificada devem satisfazer as exigências legais em
relação às suas características físicas, químicas e microbiológicas.
C. Água purificada por osmose reversa: água de alta pureza química e microbiológica. A
água é pressionada para passar por uma membrana semi-permeável. O processo remove
com eficiência, material particulado, microorganismos, materiais orgânicos, material
inorgânico dissolvido e material insolúvel.
D. Água purificada estéril: é a água purificada esterilizada, conforme sua aplicação deve
atender a determinadas especificações farmacopeicas: água purificada estéril, água estéril
para injeção, água estéril para inalação e água estéril para irrigação.
Incompatibilidades:
Em condições ácidas, soluções etanólicas podem reagir violentamente com
substâncias oxidantes.
Misturas com álcalis (bases) podem escurecer, devido a reações com quantidades
residuais de aldeídos.
Substâncias orgânicas e gomas podem precipitar.
8.9.4. Glicerina
Descrição: líquido viscoso, higroscópico, límpido, insípido, com gosto adocicado (geralmente
com 0,6 vezes o dulçor da sacarose).
Propriedades: ponto de ebulição a 290C.
Empregos: propriedades emolientes e umectantes em preparações tópicas e cosméticas.
Em injetáveis, como solvente. Em preparações orais, como edulcorante, conservante e
doador de viscosidade.
Uso Concentração
Conservante > 20
Emoliente até 30
Umectante até 30
Oftálmicos 0,5 - 3,0
Plastificante variável
Solvente (parenterais) até 50
Edulcorante até 20
Solubilidade: miscível em acetona, clorofórmio, etanol e água. Pode dissolver alguns óleos
essenciais.
Estabilidade e estocagem: deve ser conservado em local fresco e em frascos bem fechados,
pois é higroscópico. Pode oxidar em temperaturas elevadas.
Incompatibilidades: incompatível com agentes oxidantes fortes como o permanganato de
potássio.
Segurança: material não tóxico. Incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como
próprio para o uso em preparações percutâneas, oftálmicas, tópicas e vaginais, inalantes,
injetáveis (IM e IV) e dentais.
Propriedades:
Ponto de fusão: 45 – 52o C.
Solubilidade: facilmente solúvel em etanol e éter; praticamente insolúvel em água. Miscível
quando fundido com gorduras, e parafinas sólidas e líquidas e miristato isopropila.
EHL: 15,0 (o/a)
Estabilidade e incompatibilidades:
O álcool cetílico é estável na presença de ácidos, álcalis, luz e ar. É incompatível
com agentes oxidantes fortes. O álcool cetílico é responsável pela redução do ponto de
fusão do ibuprofeno.
Segurança:
Está incluído no Guia de Ingredientes ativos aprovados pelo FDA para preparações
oftálmicas, cápsulas, comprimidos, preparações óticas e de uso retal, aerossóis tópicos,
cremes, emulsões, pomadas e soluções e preparações de uso vaginal.
Propriedades:
Solubilidade: solúvel em etanol, éter e óleo; praticamente insolúvel em água.
Ponto de fusão: 49 – 56o C.
EHL: 15,5.
Estabilidade e incompatibilidades:
O álcool cetoestearílico é estável nas condições normais de armazenamento. É
incompatível com agentes oxidantes fortes e sais metálicos.
Segurança: O álcool cetoestearílico é principalmente usados em formulações cosméticas e
farmacêuticas de uso tópico sendo incluído no Guia de Ingredientes do FDA para uso em
comprimidos, emulsões tópicas, loções e pomadas.
Propriedades:
Ponto de fusão: 54o C (60 –65o C).
Solubilidade: facilmente solúvel em benzeno, tetracloreto de carbono, clorofórmio e éter;
solúvel em etanol, hexano e propilenoglicol; praticamente insolúvel em água.
EHL: 6,0 (a/o); 15 (o/a)
Estabilidade e incompatibilidades:
O ácido esteárico é estável. É incompatível com a maioria dos hidróxidos metálicos e pode
ser incompatível com agentes oxidantes. Estearatos insolúveis são formados com vários
metais; base de pomados preparadas com ácido esteárico podem mostrar evidência de
grumos através das reações com sais de zinco ou cálcio.
Segurança:
É considerado não-tóxico e não-irritante. Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do
FDA para uso em comprimidos sublinguais, cápsulas,comprimidos, soluções, suspensões e
preparações de uso tópico e vaginal.
Sugestão de formulação
Fase 1 (oleosa)
Álcool cetoestearílico..............................................................0,7 % (p/p)
Ácido esteárico tripla-pressão.................................................6 % (p/p)
Álcool cetílico..........................................................................0,8 % (p/p)
Monoestearato de glicerila (Cithrol GMS)...............................6 % (p/p)
Vaselina líquida.......................................................................10 % (p/p)
Lanolina anidra.......................................................................1 % (p/p)
Miristato de isopropila.............................................................2 % (p/p)
Butilhidroxitolueno (BHT)........................................................0,05 % (p/p)
Propilparabeno.......................................................................0,05 % (p/p)
Fase 2 (aquosa)
Propilenoglicol........................................................................12 % (p/p)
EDTA-Na2..............................................................................0,1 % (p/p)
Trietanolamina 50%................................................................1,2 %
Água deionizada qsp 100
Procedimento:
1) Aquecer separadamente a fase 1 a 80ºC e a fase 2 a 85ºC.
2) Verter lentamente a fase e com agitação vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase
1.
3) Diminuir a velocidade de agitação para lenta e agitar até a mistura alcançar a
temperatura ambiente.
4) Embalar e rotular.
8.10.6. Cera de ésteres cetílicos (cetil esters, espermacete sintético, Crodamol SS,
Cutina CP)
É constituída essencialmente por uma mistura de ésteres de álcoois graxos
saturados (C14-C18) e ácidos graxos saturados (C14-C18). Ocorre como flocos brancos ou
quase brancos, algumas vezes translúcidos.
É empregado como agente de consistência e emoliente usado em cremes e
pomadas como substituto do espermacete natural.Tem sido usado como ingredientes de
produtos oftálmicos e matrizes de formas farmacêuticas de liberação controlada.
Propriedades:
Solubilidade: praticamente insolúvel em água e etanol, solúvel em óleos fixos e voláteis,
solúvel em éter, solúvel em clorofórmio1:2,5; acetona 1:500.
Faixa de fusão: 43-47o C.
EHL: 10,0.
Estabilidade e incompatibilidades:
É incompatível com ácidos e bases fortes. Deve ser acondicionado em recipiente bem
fechado e armazenado em local fresco e seco. Deve se evitar a exposição ao calor
excessivo (acima de 40o C).
Segurança:
É considerado uma substância essencialmente não-tóxica e não-irritante. Está incluído na
no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparações tópicas.
Sugestão de formulação
Pomada base (para os lábios - absorção simples)
Lanolina anidra 10,0%
Cera de éster cetílico 22,0%
Cera branca 28,0%
Óleo mineral 40,0&
8.10.7. Cera auto emulsificante não-iônica (cera emulsificante não-iônica, nonionic
emulsifying wax, Polawax, PolawaxGP 200, Uniox C, Chembase NF, Lipowax P)
Nome químico: Álcool cetoestearílico/ Monoestearato de sorbitano etoxilado.
Formado por uma combinação otimizada de emulsificantes e estabilizantes de
origem vegetal, conforme o Formulário nacional (USA). Trata-se de uma cera sólida
preparada a partir do álcool cetoestearílico e contém um derivado um derivado
polioxietilênico de um éster de ácido graxo de sorbitano. É uma cera emulsificante branca ou
quase branca que quando fundidada forma um líquido transparente ou quase incolor.
Apresenta um odor característico do álcool cetoestearílico.
É empregado como agente emulsificante e de consistência na produção de emulsões
óleo-água, sendo estável na presença de concentrações moderadas de eletrólitos e em uma
ampla faixa de pH. É particularmente recomendada paraformulações contendo sais
metálicos polivalentes e medicamentos contendo compostos nitrogenados.
Propriedades:
Solubilidade: facilmente solúvel em propelentes de aerossóis, clorofórmio e em
hidrocarbonetos; levemente solúvel em etanol; insolúvel em água (forma emulsão).
Faixa de fusão: 50 – 54o C.
EHL: 9,0 (o/a).
Estabilidade e incompatibilidades:
É incompatível com tanino, fenol e substâncias fenólicas (ex. hidroquinona), resorcina e
benzocaína. Pode reduzir a eficácia antibacteriana de compostos quaternários de amônio.
Segurança:
É considerado um material não-tóxico e não irritante. Está incluído no Guia de Ingredientes
Inativos do FDA para uso em aerossóis tópicos, emulsões, loções e pomadas.
Sugestão de formulação
Fase 2 (aquosa)
Glicerina ou propileno glicol.....................................3%
Metilparabeno..........................................................0,15%
EDTA-Na2................................................................0,1%
Água deionizada qsp 100%
Fase 3 (complementar)
Imidazolidinil uréia (Germall 115) solução 50%.....0,6%
Procedimento:
1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80C e a fase aquosa a 85C.
2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitação até temperatura ambiente. Quando a
temperatura atingir a 40o C adicionar a fase complementar.
3) Embalar e rotular.
Propriedades:
Ponto de fusão: aproximadamente 52C.
Solubilidade: praticamente insolúvel em água (forma emulsão), pouco solúvel em álcool.
Solúvel em clorofórmio, éter e em óleos fixos e minerais (com aquecimento).
Estabilidade e estocagem: quimicamente estável. Guardado em frascos bem fechados, em
lugar fresco e seco.
Incompatibilidades: compostos catiônicos (compostos quaternários de amônio, acriflavina,
cloridrato de efedrina, anti-histamínicos e outros compostos contendo nitrogênio), sais
metálicos polivalentes (alumínio, zinco, estanho e chumbo) e tioglicolatos. É compatível com
a maioria dos ácidos acima do pH 2,5. É compatível com álcalis e água dura.
Segurança: incluído nos itens licenciados para uso em formas farmacêuticas de uso não
parenteral, sendo considerada um material não tóxico e não irritante.
Sugestão de Formulação
Álcool cetoestearílico (e) cetil estearil sulfato de sódio (Lanette N) .................... 24 %
Álcool cetílico.......................................................................................................... 2,5 %
Glicerina.................................................................................................................. 5 %
Propilparabeno....................................................................................................... 0,15%
Oleato de decila (Cetiol V)......................................................................................12 %
Fase 2 (Fase aquosa)
EDTA-Na2............................................................................................................... 0,15 %
Metilparabeno (Nipagin)..........................................................................................0,2 %
Água deionizada qsp 100 g
Procedimento
1) Aquecer separadamente a fase 1 (fase oleosa) a 75ºC e a fase 2 a 80ºC (fase aquosa).
2) Verter lentamente, com agitação vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase 1.
3) Diminuir a velocidade de agitação para uma velocidade lenta e agitar até a mistura
alcançar a temperatura de 40o C. Adicionar a fase complementar e homogeneizar bem.
Característica: emulsão aniônica branca de alta viscosidade e com pH entre 5,5 a 6,5.
Incompatibilidades: Devido a sua carga negativa é incompatível com ácidos orgânicos
fortes. Porém, é uma boa opção para incorporação de hidroquinona, resorcina e
dihidroxiacetona. Tem boa espalhabilidade e toque com sensorial levemente oleoso.
Procedimento:
1) Aquecer separadamente a fase 1 a 75ºC e a fase 2 a 80ºC.
2) Verter a fase 1 sobre a fase 2, lentamente e com agitação constante.
3) Agitar até a mistura alcançar a temperatura ambiente.
4) Adicionar a fase complementar e agitar com velocidade lenta até completa
homogeneização.
Características: Emulsão aniônica branca com média viscosidade e pH entre 5,5 e 6,5
Incompatibilidades: Devido à sua carga negativa,é incompatível com ácidos orgânicos
fortes. É uma boa opção para aditivação de hidroquinona.
8.11.4. Gelatina
Descrição: composta por uma mistura de frações de proteínas purificadas obtidas por
hidrólise ácida (tipo A) ou alcalina (tipo B) do colágeno animal. Ocorre na forma de pó,
grânulos ou lâminas amarelo-âmbar ou amarelo claro. É praticamente sem sabor e odor.
Pode ser encontrada, comercialmente, como Pharmagel A ou Pharmagel B.
Propriedades: solução aquosa a 1% p/v apresenta valor de pH de 3,8 a 6,0 (tipo A) e 5,0 a
7,4 (tipo B).
Empregos: usada amplamente em diversas formas farmacêuticas, sendo mais freqüente,
seu emprego na fabricação de cápsulas gelatinosas duras ou moles. Contudo, pode ser
utilizada na preparação de pastilhas, óvulos e pastas. Também, como agente de
revestimento, agente ligante e agente doador de viscosidade para formas sólidas e semi-
sólidas (agente geleificante e agente suspensor).
Solubilidade: em água, a gelatina intumesce por absorver entre 5 a 10 vezes seu peso, em
água. Em água quente é solúvel, formando um gel quando resfriada a 35 - 40C. Ainda, é
solúvel em glicerina, soluções ácidas e básicas. Todavia, quando estas últimas são fortes, a
gelatina precipita. Praticamente insolúvel em éter, etanol, metanol e clorofórmio.
Estabilidade e estocagem: estável quando exposta à atmosfera. Em condições estéreis e
sob resfriamento, pode ser estocada por longos períodos. Em temperaturas elevadas, pode
sofrer despolimerização. Deve ser acondicionada em recipiente fechado, em local seco e
fresco.
Incompatibilidades: composto anfotérico que pode reagir com ácidos e bases. Pode ser
hidrolisada por sistemas proteolíticos, fornecendo os aminioácidos originais. Reage com
aldeídos e açúcares derivados, polímeros catiônicos e aniônicos, eletrólitos, metais
pesados, plastificantes, conservantes e surfactantes. Precipita na presença de álcoois e
taninos. O gel formado pode liquefazer-se por ação de bactérias, a menos que a formulação
contenha conservantes adequados.
Deve-se escolher o tipo de gelatina que seja compatível com o fármaco veiculado. A
tabela abaixo relata algumas incompatibilidades específicas relacionadas aos dois tipos de
gelatina:
Segurança: material não tóxico e não irritante. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do
FDA como própria para o uso em cápsulas, xaropes, comprimidos, preparações tópicas e
vaginais, inalantes, injetáveis e cremes e géis dentais.
Sugestão de formulação
Goma comestível
Base goma comestível 26,60g
Bentonite 0,50g
Aspartame 0,55g
Acácia 0,50g
Ácido cítrico monohidratado 0,70g
Flavorizante 10 a 12 gotas
Fármaco conforme prescrição
8.12.1. Polietilenoglicóis
Descrição: polímero polioxidoetilênico hidratado. Os derivados com grau compreendido
entre 200 e 600 são líquidos e, aqueles com grau maior que 1000, são sólidos a
temperatura ambiente. Os líquidos apresentam-se como soluções límpidas, transparentes
ou ligeiramente amareladas. Na forma sólida, são brancos ou translúcidos, de consistência
pastosa e cerosa. Apresentam odor característico. São sinônimos: Carbowax , Macrogol,
Lutrol E.
Propriedades: são substâncias estáveis e hidrofílicas. Essencialmente não irritantes para a
pele, sendo facilmente removido após lavagem. Os PEGs líquidos são solúveis em acetona,
etanol, diclorometano e glicerina. Os valores de ponto de fusão são:
Sugestão de formulação
Pomada PEG
PEG 400 (Carbowax 400) 33,33%
PEG 4000 (Carbowax 400) 33,33%
Propilenoglicol 33,33%
Sugestão de formulação:
Gel aquoso de Polaxamero 407 (Pluronic F127)
Polaxamero 407.......................................................20 – 40%
Propilparabeno.........................................................0,05%
Metilparabeno..........................................................0,15%
Água deionizada qsp 100%
O Polaxamer 407 é mais facilmente disperso, polvilhando o polímero sob água gelada. Em
seguida, o polímero deve ser misturado levemente e a mistura deve permanecer em
repouso durante cerca de 12 horas sob refrigeração. Após este período o polímero
normalmente se encontrará completamente disperso, formando um gel límpido, transparente
e cristalino.
8.13. Agentes surfactantes
9.1.. Introdução
via oral é a via de escolha para administração de medicamentos. Esta via no entanto,
forma farmacêutica é liberado no fluido gastrintestinal para formar uma solução. Esse
processo é limitado pela solubilidade. Uma vez que o fármaco se encontra na forma de
solução, ele atravessa as membranas das células que revestem o trato gastrintestinal. Esse
(IV/IV)
I Alta Alta Haverá correlação IV/IV se a velocidade de
dissolução for menor que a velocidade de
Anfifílico
esvaziamento gástrico, de outro modo não
haverá correlação ou ela será limitada.
II Baixa Alta Haverá correlação IV/IV, se a velocidade de
dissolução in vitro for similar a velocidade de
Lipofílico
dissolução in vivo, exceto se a dose for muito
alta.
III Alta Baixa Correlação IV/IV da absorção (permeabilidade)
com a velocidade de dissolução limitada ou
Hidrofílico
ausente.
IV Baixa Baixa Correlação IV/IV limitada ou ausente.
Hidrofóbico
Do = (M0/V0)
Cs
Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sódio são
adicionados à formulação para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a
dissolução e absorção de fármacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissolução de
fármacos pouco solúveis, os melhores resultados são obtidos empregando-se um diluente
solúvel (ex. lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sódio a 1%
(Aulton, 2005). O lauril sulfato de sódio também tem sido empregado para minimizar
problemas relacionados à eletricidade estática que ocorrem durante o trabalho com alguns
pós (USP-Pharmacists’, 2005).
Relação de excipientes com propriedades absorventes que podem ser utilizados para
aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, substâncias deliquescentes e
substâncias higroscópicas
Nota: Normalmente, o absorvente mais eficaz na prevenção de misturas eutéticas é aquele que
possui elevado ponto de fusão e grande superfície específica, como o óxido de magnésio leve que
apresenta ponto de fusão de 2800o C e o carbonato de magnésio leve que decompões somente em
350o C.
Diluentes:
a. Lactose
Descrição: dissacarídeo obtido a partir do leite, formado por uma molécula de glicose e outra
de galactose, unidas por uma ligação glicosídica.
Propriedades: Suas propriedades variam de acordo com a forma química e com o grau de
hidratação.
Higroscopia: a lactose monoidratada é estável ao ar e não é afetada pela umidade em
temperatura ambiente. Entretanto a forma amorfa (anidra), dependendo da extensão de
quanto é dessecada, pode ser afetada pela umidade e pode ser convertida em lactose
monoidratada. Para manipulação com tendência a absorver umidade a lactose anidra é
preferível em relação a forma hidratada ( Podzeck & Jones, 2004).
Fluxo: a lactose monoidratada não apresenta boa propriedade de fluxo, comparativamente à
lactose anidra e à lactose spray dried que apresentam esta propriedade otimizada
(Thompson, 2004).
Conteúdo de umidade: a lactose anidra contém até 1% (p/p) em água; a lactose
monoidratada contém aproximadamente 5% (p/p) de água de cristalização e normalmente
entre 4,5 e 5,5% (p/p) de conteúdo de água.
Ponto de fusão:
-lactose monoidratada: 201-202o C.
-lactose anidra: 223 o C.
-lactose anidra: 252,2o C.
Empregos: usada, primariamente, como diluente (65 - 85%) para comprimidos e cápsulas
(até 100%). A lactose também é utilizada na preparação de diluições de fármacos potentes
empregados em baixas doses, para facilitar os processos de mistura (Ansel & Stoklosa,
2001).
Solubilidade: solubilidade em água a 25C: 1:4,63. Por ser solúvel em água, a lactose
constitui-se em uma opção adequada para diluente de cápsulas contendo fármacos de baixa
solubilidade.
Estabilidade e estocagem: na presença de umidade, pode ocorrer crescimento microbiano.
Deve ser guardada em recipiente fechado, em local fresco e seco.
Incompatibilidades: reage com compostos contendo grupamento amino primário, como
anfetaminas e aminoácidos, desenvolvendo cor marrom, decorrente do fenômeno de
condensação de Maillard. Esta reação ocorre mais rapidamente com a lactose amorfa do
que a cristalina. Reage, também, com compostos contendo arsênio e trinitrato de glicerila,
escurecendo. É incompatível com aminoácidos, anfetaminas, aminofilina e lisinopril.
Segurança: incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em
injetáveis, comprimidos e cápsulas. É contra-indicada para pacientes que apresentam
intolerância à lactose, podendo causar dores abdominais, diarréia e flatulência.
Fórmula estrutural:
Fórmula estrutural da celulose microcristalina.
Fórmula molecular:
(C6H10O5)n , onde n = 200
PM 36000
Propriedades:
Ponto de fusão: carboniza em torno de 260 - 270C.
Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácidos diluídos e na maioria dos solventes
orgânicos. É levemente em solução de NaOH 5% (p/v). A celulose micristalina apesar de ser
insolúvel na água auxilia na desagregação da forma forma farmacêutica sem interferir na
solubilidade do fármaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).
Fórmula estrutural:
Propriedades:
Densidade aparente: 0,658 g/cm3 (amido de milho). Apresenta baixa densidade.
Fluxo: O amido de milho é coesivo e apresenta pobre característica de fluxo.
Conteúdo de umidade: os amidos são higroscópicos e rapidamente absorvem a umidade
atmosférica. O amido de milho contém normalmente entre 10 a 14% de água.
Tamanho de partícula: 2- 32 m, com diâmetro médio de 17 m (amido de milho).
Solubilidade: praticamente insolúvel em água fria e em etanol. Entretanto, o amido
intumesce instantaneamente em água na concentração de cerca de 5 – 10% a 37 o C. O
amido apesar de insolúvel em água, não interfere na solubilização do fármaco veiculado
(Aulton, 2005).
Empregos: usado, primariamente, como diluente para formas farmacêuticas sólidas,
incluindo cápsulas e comprimidos ou como agente desintegrante e aglutinante de
comprimidos (3- 15%). Embora apresente ação desintegrante em comprimidos, esta ação
parece não ser significativa em formulações de cápsulas (Aulton, 2005). O amido também é
utilizado na preparação de diluições de fármacos potentes para facilitar os processos de
mistura (Rowe et al., 2003).
Solubilidade: praticamente insolúvel em etanol (95GL) e água fria. Contudo, em água a
37C, intumesce instantaneamente.
Estabilidade e estocagem: O amido é estável se protegido da alta umidade e do
aquecimento. Deve ser acondicionado em recipientes fechados e em locais frescos e secos,
para não absorver umidade.
Incompatibilidades: não há descrição bibliográfica de incompatibilidades entre fármacos e
amido. O amido de milho pode conter uma substância estabilizante chamado hemetileno
tetramina que pode com o tempo interagir com a gelatina da cápsula, formando ligações
cruzadas e reduzindo a dissolução da gelatina (Singh et al., 2002)
Segurança: O amido é amplamente utilizado como excipiente em formulações farmacêuticas
e alimentícias, sendo considerado essencialmente não tóxico e não irritante.
O amido pode sofrer modificações físicas e/ou químicas como a pré-gelatinização e a
reticulação. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente pré-
gelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pré-gelatinizado) e Pregeflo-CH
(modificações físicas e químicas). O amido pré-gelatinizado é um amido em que todas as
partes de seus grânulos sofreram ruptura por meio químico ou mecânico, em presença de
água e posterior dessecação. Geralmente contém cerca de 5% de amilose livre, 15% de
amilopectina livre e 80% de amido não modificado (Starch 1500). Apresenta-se como um
pó branco ou cremoso pálido, quase inodoro e com sabor discreto característico. O amido
pré-gelatinizado é empregado como diluente de cápsulas (5- 75%), aglutinante de
comprimidos obtidos por compressão direta (5 –a 20%) ou por granulação úmida (5 –a 10%)
e como desintegrante (5-10%). É utilizado como excipiente para formas farmacêuticas
pediátricas (Aliaga et al., 1998). O amido pré-gelatinizado apresenta propriedades de fluxo e
compressão superiores ao amido convencional. Apresenta o diâmetro médio de partícula de
52 m. Como diluente de cápsulas, o amido pré-gelatinizado apresenta as vantagens de
favorecer um preenchimento com menor variação de peso e otimizar a dissolução de
fármacos pouco solúveis (Gohil et al., 2004). No preparo de comprimidos, o amido pré-
gelatinizado pode ser utilizado nos processos de compressão direta e granulação úmida. O
amido pré-gelatinizado é estável, mas é higroscópico devendo ser armazenado em
recipiente bem fechado em local fresco e seco. É auto-lubrificante e de modo geral
dispensa a adição de lubrificantes. Entretanto, quando utilizado em mistura com outros
excipientes pode ser necessário a adição de lubrificante na formulação. Embora, o estearato
de magnésio seja utilizado para este próposito, em misturas com amido pré-gelatinizado sua
concentração não deve ser superior a 0,25% (p/p) para não influenciar negativamente na
dissolução da forma farmacêutica.
e. Manitol (D-manitol)
Descrição: O manitol é um álcool hexahídrico relacionado com a manose, sendo isomérico
ao sorbitol. Se apresenta como um pó cristalino ou grânulos de cor branca, inodoro e de
sabor doce.
Fórmula molecular:
C6H14O6 PM:182,17
Fórmula estrutural:
Propriedades:
Densidade aparente: 0,734g/cm3 (pó).
Ponto de fusão: 166 – 168o C.
Fluxo: o manitol pó é coesivo, porém na forma de grânulos apresenta fluxo livre.
Solubilidade: em cerca de 6 partes de água; em 18 partes de glicerina; em 83 partes de
etanol a 95%; praticamente insolúvel em éter e solúvel em álcalis.
Empregos: Diluente de comprimidos e cápsulas, agente edulcorante, veículo, agente para
ajuste de tonicidade em preparações inetáveis, nasais e oftálmicas.
Como diluente de cápsulas e comprimidos o manitol apresenta um valor adicional, não
sendo higroscópico ele poderia ser utilizado com ingredientes sensíveis à umidade.
Estabilidade e estocagem: o manitol é estável na forma sólida e em soluções. Não é
higroscópico. O manitol também não permite a ocorrência de reações de Maillard.
Incompatibilidades: O manitol é incompatível com uma infusão de xilitol e pode formar
complexos com alguns metais tais como alumínio, cobre e ferro. O manitol reduz a
biodisponibilidade oral da cimetidina.
f. Sorbitol (pó)
Descrição: pó cristalino branco ou quase branco, higroscópico, sem odor característico. São
conhecidas 4 formas cristalinas e como sorbitol amorfo. Apresenta capacidade edulcorante
equivalente a 50 - 60% da sacarose.
Propriedades:
pH de uma solução aquosa a 10%p/v: varia de 4,5 a 7,0.
Ponto de fusão: encontra-se entre 110 e 112C para a forma amorfa; 97,7C para o
monohidrato; e 93C para a forma monohidratada metaestável.
Solubilidade a 25C: praticamente insolúvel em clorofórmio e éter. Solúvel em água: 1 parte
em 0,5 de água. Em etanol 95%: 1 parte em 25; Etanol 20%: 1 parte em 1,2.
Fluxo: características de fluxo dependem do tamanho de partículas. O sorbitol pó fino
apresenta pobres características de fluxo e o sorbitol granular possui boas propriedades de
fluxo.
Empregos: empregado como excipiente de preparações farmacêuticas, cosméticos e
alimentos. Usado como diluente para produção de comprimidos (granulação úmida e
compressão direta); em pastilhas mastigáveis, devido ao sabor adocicado e refrescante;
como veículo (20 - 35%) para formulações isentas de açúcar; como estabilizante de
fármacos, vitaminas e em suspensões antiácidas; umectante (3 - 15%); em suspensões
orais (70%) ou como plastificante para gelatina e celulose (5 - 20%).
Estabilidade e estocagem: quimicamente inerte e compatível com vários excipientes.
Composto higroscópico, devendo se acondicionado em recipientes hermeticamente
fechados, ao abrigo do calor e sem umidade.
Incompatibilidades: pode aumentar a degradação de penicilinas em solução aquosa. Pode
formar quelatos hidrossolúveis com íons metálicos bi e trialentes.
Segurança: usado em cosméticos, fórmulas tópicas e parenterais. Uso aprovado para
injetáveis, comprimidos, cápsulas e suspensões, soluções, xaropes e preparações tópicas e
vaginais.
g. Talco farmacêutico (Talco purificado)
Descrição: é o silicato de magnésio hidratado purificado. Caracteriza-se por ser um pó
cristalino muito fino, branco ou branco acinzentado. É untuoso e adere facilmente à pele,
sendo macio ao toque.
Fórmula molecular: Mg6(Si2O5)4(OH)4
Propriedades:
Conteúdo de umidade: o talco não é higroscópico, absorvendo uma quantidade
insignificante de água, mesmo em condições de umidade relativa alta.
Solubilidade: paraticamente insolúvel em água, ácidos diluídos, álcalis e solventes
orgânicos.
Tamanho de párticulas: varia de acordo com a especificação. O talco 200 mesh apresenta
um diâmetro médio de partícula de 74m.
Empregos: usado, primariamente, como lubrificante para formas farmacêuticas sólidas (1 –
10%) ou como agente diluente (5 - 30%) para cápsulas e comprimidos, devido ao efeito
secante (absorvente) e lubrificante. O talco é hidrofóbico e um retardante da dissolução,
podendo reduzir a dissolução de fármacos pouco solúveis (Rowe et al., 2003). Devido as
suas propriedades absorventes pode eventualmente ser utilizado para aumentar a
compatibilidade de misturas eutéticas, pós higroscópicos ou deliqüescentes em excipientes
para preparação de cápsulas (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). O talco tem sido
também empregado na redução de forças eletrostáticas de pellets, facilitando a
encapsulação destes (Chopra et al., 2002).
Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácido, base ou solventes orgânicos.
Estabilidade e estocagem: deve ser acondicionada em recipientes fechados e em locais
frescos e secos, apesar de ser estável. Vulnerável à contaminação microbiológica. É
susceptível à contaminação por bactérias, incluindo o Clostridium tetani, Clostridium welchi e
o Bacillus anthracis. Portanto, é recomendado que o talco seja previamente esterilizado para
o emprego como pó absorvente. É importante e recomendado o controle microbiológico do
talco antes da sua utilização.
Incompatibilidades: incompatível com compostos de amônio quaternário.
Segurança: incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em
comprimidos, cápsulas e preparações retais e tópicas. É considerado essencialmente um
material não-tóxico. Embora sua inalação pode ser irritante e causar sérios problemas
respiratórios.
h. Caolim Farmacêutico (bolus alba, argila, argila de porcelana, terra silícia purificada)
Descrição:
O caolim corresponde ao silicato de alumínio hidratado natural purificado de composição
variável. Algumas farmacopéias distiguem as especificações pesada e leve. O caolim leve é
obtido à partir do pesado através da eliminação de muitas de suas impurezas. O caolim
pesado se apresenta como um pó fino, untuoso ao tato, de cor branca ou branca
acinzentada, inodoro e quase insípido. Quando se umedece apresenta o odor característico
de argila.
Propriedades:
Solubilidade: praticamente insolúvel em água, dietil éter, etanol, outros solventes orgânicos,
ácidos diluídos e soluções alcalinas de hidróxidos.
Estabilidade e estocagem:
i. Óxido de magnésio
Descrição: O óxido de magnésio é encontrado em duas formas: o óxido de magnésio leve
(menos densa) eo óxido de magnésio pesado (mais densa). Ambas as formas ocorrem
como um pó fino, branco e inodoro.
Propriedades:
Tamanho de partícula: 99,98% das partículas menores que 45 m (óxido de magnésio leve).
Segurança: Incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como excipiente para cápsulas
e comprimidos sendo considerado um material não-tóxico, embora efeito adverso laxativo
pode ocorrer se ingerido em altas doses.
j. Carbonato de magnésio
Fórmula molecular:
Propriedades:
Tamanho de partícula: 99,5% das partículas com cerca de 44,5m (carbonato de magnésio
leve 350 mesh).
Estabilidade e estocagem:
Incompatibilidades:
Segurança:
Lubrificantes:
Agentes molhantes
a. Lauril sulfato de sódio (LSS, dodecil sulfato de sódio)
Descrição: Pó, cristais ou flocos de cor branca, creme ou amarelo pálido de sabor amargo e
odor levemente característico de substâncias gordurosas.
Fórmula molecular: C12H25NaO4S PM: 288,38
Propriedades:
Ponto de fusão: 204 –207o C.
HLB = 40
pH (sol. 1%p/v): 7,0 – 9,5 .
Solubilidade: facilmente solúvel em água formando uma solução opalescente; praticamente
insolúvel em éter e clorofórmio.
Conteúdo de umidade: 5%. O lauril sulfato de sódio não é higroscópico.
Emprego: Agente molhante (1-2%) e lubrificante de cápsulas e comprimidos (1 –2%). Tem
sido empregado como agente molhante para aumentar a dissolução e biodisponibilidade de
fármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas (Allen Jr., 2002). O lauril sulfato de
sódio tem sido adicionado à mistura de pós para neutralizar forças eletrostáticas (Allen Jr.,
2002). Surfactante aniônico, agente emulsificante (0,5 –2,5%); favorecedor da
permeabilidade cutânea. O lauril sulfato de sódio é empregado em diversas formulações
cosméticas e farmacêuticas (não-parenterais).
Estabilidade e estocagem: É estável em condições normais de armazenamento. Deve ser
acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco e fresco, protegido
de agentes oxidantes fortes.
Incompatibilidades: O lauril sulfato de sódio reagem com surfactantes catiônicos, causando
a perda da atividade e precipitação. É incompatível com sais alcaloídicos e forma
precipitados na presença de sais de chumbo e potássio.
Segurança: O lauril sulfato de sódio está incluído no guia de ingredientes inativos do FDA
para uso em preparações dentais, cápsulas, comprimidos, suspensões e preparações
tópicas. Não deve ser utilizado em preparações intravenosas. Pode ser moderadamente
tóxico e irritante para pele, olhos, membranas mucosas, trato respiratório superior e
estômago.
Segurança: Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas,
comprimidos, suspensões orais e também em formulações tópicas.
Desintegrantes (superdesintegrantes)
Fórmula estrutural:
Propriedades:
Tamanho de partículas: 100% das partículas menores que 104 m. O tamanho médio de
partícula é de 42 m para o Explotab.
Capacidade de intumescimento em água: absorve até 300 vezes o seu volume em água.
Propriedades:
Deslizante:
a. Dióxido de silício coloidal (sílica coloidal, sílica coloidal anidra, anidrido silício,
Aerosil, Cab-O-Sil)
Descrição: É obtida por hidrólise da fase de vapor de um composto de sílica. Se apresenta
como um pó submicroscópico amorfo, fino, não arenoso, leve, branco, higroscópico, inodoro
e insípido com tamanho de partícula ao redor de 15 nm.
Propriedades:
Emprego: Adsorvente, dessecante, deslizante (0,1 – 0,5%), agente suspensor (2,0 – 10%),
agente de viscosidade (2,0 a 10%), agente anti-caking. O dióxido de silício coloidal melhora
as propriedades de fluxo de pós. É empregado para aumentar a compatibilidade de misturas
eutéticas, substâncias deliquescentes e higroscópicas (USP Pharmacists’ Pharmacopeia,
2005). É também frequentemente adicionado em formulações de supositórios contendo
excipientes lipofílicos para aumentar a viscosidade e previnir a sedimentação durante a
moldagem. É também utilizado como agente dispersante de líquidos em mistura de pós e
como estabilizante de emulsões e espessante em géis e preparações semi-sólidas.
Para se manipular 100 cápsulas contendo 100 mg de progesterona, faça a diluição a seguir:
Progesterona micronizada ..... 10 g
Óleo de amendoim qsp 30 mL
Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrição.
Passo 2: Pese precisamente a progesterona.
Passo 3: Misture a progesterona em cerca de 20 mL de óleo de amendoim, em pequenas
porções.
Passo 4: Adicione o óleo de amendoim até completar 30 mL e misture bem.
Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cápsulas gelatinosas duras N1 .
Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da
diluição oleosa de progesterona em cada uma das 100 cápsulas.
Passo 7: Selar e lacrar cada cápsula. Para selar os dois hemireceptáculos das cápsulas,
aplique um cotonete umedecido com álcool 50% no interior da tampa da cápsula antes de
lacrá-la ao corpo e em seguida aplique também o cotonete umedecido na junção da
cápsula.
Passo 8: Remova as cápsulas preenchidas do tabuleiro.
Passo 9: Embale e rotule.
Para se manipular 100 cápsulas contendo 25mg de Testosterona, faça a diluição a seguir:
Testosterona...........................................2,5g
Óleo de amendoim qsp...........................30mL
Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrição.
Passo 2: Pese precisamente a testosterona base.
Passo 3: Misture a testosterona em cerca de 20 mL de óleo de amendoim, em pequenas
porções.
Passo 4: Adicione o óleo de amendoim até completar 30 mL e misture bem.
Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cápsulas gelatinosas duras N1 .
Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da
diluição oleosa de progesterona em cada uma das 100 cápsulas.
Passo 7: Selar e lacrar cada cápsula. Para selar os dois hemireceptáculos das cápsulas,
aplique um cotonete umedecido com álcool 50% no interior da tampa da cápsula antes de
lacrá-la ao corpo e em seguida aplique também o cotonete umedecido na junção da
cápsula.
Passo 8: Remova as cápsulas preenchidas do tabuleiro.
Passo 9: Embale e rotule.
Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrição de cada ingrediente.
Passo 2: Pese precisamente cada componente.
Passo 3: Utilizando diluição geométrica, misture os pós.
Passo 4: Utilizando baixo calor em torno de 65C, em uma placa de aquecimento, funda os
polietilenoglicóis.
Passo 5: Aos poucos acrescente os pós, misturando-os completamente na massa fundida.
Preencha o tabuleiro de com 100 cápsula N1, removendo suas tampas.
Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os pós deve ser dividido por 100, este
será o volume a ser preenchido individualmente em cada cápsula. Para preencher o as
cápsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxílio de
uma seringa ou micropipeta .
Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cápsula. Permita que a mistura endureça
e então recoloque a tampa sobre as cápsulas.
Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrição de cada ingrediente.
Passo 2: Pese precisamente cada componente.
Passo 3: Utilizando baixo calor em torno de 65C, em uma placa de aquecimento, funda os
polietilenoglicóis.
Passo 4: Aos poucos acrescente a nifedipina, misturando-a completamente na massa
fundida. Passo 5. Preencha o tabuleiro de com 100 cápsula N1, removendo suas tampas.
Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os pós deve ser dividido por 100, este
será o volume a ser preenchido individualmente em cada cápsula. Para preencher o as
cápsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxílio de
uma seringa ou micropipeta .
Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cápsula. Permita que a mistura endureça
e então recoloque a tampa sobre as cápsulas.
Caso seja desejado a liberação lenta do fármaco, este poderá ser misturado com
alguns excipientes formadores de matriz hidrofílica como, a
hidroxipropilmetilcelulose(HPMC) ou o alginato de sódio no preparo de cápsulas (USP
Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). Cápsulas e comprimidos com matriz hidrofílica têm sido
usados por mais de 20 anos e são eficientes na redução de inconsistências devido a rápida
liberação e em grande quantidade de um determinado fármaco. A redução da velocidade de
liberação do fármaco promovida pela matriz hidrofílica minimiza os efeitos adversos
associados aos altos picos de concentração plasmática promovidos por alguns fármacos,
bem como estes passam a ser mais lentamente liberados e absorvidos (IJPC, 1999).
Cápsulas de liberação lenta são relativamente fáceis de se formular e produzem resultados
clínicos consistentes (IJPC, 1999). De um modo geral, a velocidade de liberação é retardada
conforme a proporção do polímero ou do alginato é aumentada em relação aos ingredientes
hidrossolúveis que podem estar presentes, como a lactose (USP Pharmacists’
Pharmacopeia, 2005). Contudo, é difícil predizer o exato perfil de liberação para um fármaco
à partir destas cápsula de liberação modificada. É importante padronizar cada passo
envolvido no preparo destas cápsulas e monitorar continuamente o paciente (USP
Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005).
Fórmula estrutural:
(100.000 mPas)
Methocel é marca registrada da Dow Chemical Company
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