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Research·August2015

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UFPR Research ·August2015 CITATIONS 0 1author: FredericoRamalhoRomero UniversidadeFederaldoParaná 114

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ENDOCRINOLOGIA -

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Endocrinologia Noções básicas em endocrinologia

Introdução

As funções do organismo são reguladas por dois grandes sistemas de controle, o sistema nervoso e o sistema hormonal ou endócrino, que se inter-relacionam entre si. Em geral, o sistema hormonal está relacionado ao controle das diferentes funções metabólicas do organismo. Os hormônios são substâncias químicas secretadas por uma célula ou por um grupo de células e que exercem efeito de controle fisiológico sobre outras células. Eles podem ser locais, quando exercem efeitos locais específicos, tais como a acetilcolina, a secretina e a colecistocinina; ou gerais, quando são secretados por glândulas endócrinas específicas. Alguns hormônios gerais afetam todas ou quase todas as células do organismo, dentre os quais podemos destacar o hormônio do crescimento e o hormônio tireóideo. Todavia, outros hormônios só afetam tecidos específicos, denominados tecidos- alvo, como por exemplo, a adrenocorticotropina e os hormônios ovarianos. A seguir, faremos uma introdução sobre as principais glândulas endócrinas do organismo e sobre os hormônios por elas secretados:

Adeno-hipófise

Hormônio do crescimento (GH) Growth Hormone

Corticotropina (ACTH)

Hormônio tireo-estimulante (TSH)

Hormônio folículo-estimulante (FSH) Determina o crescimento dos folículos nos ovários e a formação de esperma nos testículos

de

Hormônio

luteinizante

(LH)

Estimula

a

ovulação

e

a

secreção

hormônios sexuais

Prolactina (Pro)

Neuro-hipófise

Hormônio antidiurético (ADH) Retenção de água

Ocitocina Determina a contração uterina durante o parto e também contrai as células mioepiteliais nas mamas, expulsando o leite

Glândula tireóide

Tiroxina e triiodotironina Aumentam as reações químicas em quase todas as células do organismo

Calcitonina Promove a deposição de cálcio nos ossos

Ilhotas de Langerhans

Insulina Hipoglicemiante

Glucagon Hiperglicemiante

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Córtex supra-renal (adrenal)

Cortisol Controle do metabolismo das proteínas, carboidratos e gordura

Aldosterona Reduz a excreção de sódio e aumenta a excreção de potássio

Ovários

 

Estrogênios Estimulam os órgãos sexuais femininos, as mamas e o desenvolvimento das características sexuais secundárias

Progesterona Estimula a secreção de “leite uterino” e ajuda a promover o desenvolvimento do aparelho secretor das mamas

Testículos

 

Testosterona Estimula o desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos e das características sexuais secundárias

Placenta

 

Gonadotropina coriônica humana

Estrogênios

Progesterona

Somatomamotropina humana Promove o crescimento de alguns tecidos fetais e ajuda no desenvolvimento das mamas

 
Figura 1 - Principais glândulas do ser humano
Figura 1 - Principais glândulas do ser humano

Do ponto-de-vista químico, os hormônios pertencem a três

tipos básicos:

1. Hormônios esteróides

estrutura química

semelhante ao colesterol e são secretados pelo córtex supra-

renal, pelos ovários, pelos testículos e pela placenta.

Possuem

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Os

hormônios

esteróides

possuem

grandes quantidades de moléculas precursoras.

2. Derivados do aminoácido tirosina

Existem dois grupos de hormônios que derivam da tirosina, os hormônios tireóideos e as catecolaminas (epinefrina e norepinefrina). Os hormônio derivados da tirosina são formados pelas ações de enzimas no citoplasma das células glandulares.

3. Proteínas e peptídeos

Todos os demais hormônios endócrinos importantes. Esses hormônios são formados pelo retículo endoplasmático granular das células glandulares na forma de uma substância denominada pré-pró-hormônio. A seguir, essa substância é clivada, ainda no retículo endoplasmático, resultando em um pró- hormônio.

No aparelho de Golgi, ocorre a clivagem do outro fragmento da proteína, com a conseqüente formação do hormônio proteico ativo final, que é compactado em vesículas secretoras ou grânulos secretores.

Cada um desses diferentes hormônios possui seu próprio início

e duração de ação característicos. Em geral, as concentrações de hormônios no sangue circulante

e a velocidade de secreção hormonal são incrivelmente pequenas. Além disso, a velocidade de secreção de todos os hormônios estudados até o presente momento é controlada por um mecanismo de feedback negativo. Para exercerem sua ação nas células alvo, os hormônios endócrinos quase sempre atuam sobre os receptores hormonais, desencadeando uma cascata de reações no interior da célula de modo a produzir um efeito final muito grande. Os receptores hormonais consistem em proteínas e costumam

ser extremamente específicos.

Para os diferentes tipos de hormônios, as localizações dos

receptores são as seguintes:

Hormônios

Membrana

celular

ou

sua

superfície

proteicos, peptídicos e catecolaminas

Citoplasma Esteróides

Núcleo Hormônios tireóideos

A regulação do número de receptores em determinada célula

não permanece constante.

A fixação de um hormônios a seus receptores ocasiona quase

sempre uma redução do número desses receptores, processo conhecido como regulação para

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baixo (“down-regulation”), que obviamente diminui a responsividade do tecido-alvo ao hormônio.

Em alguns casos, os hormônios causam uma regulação para cima (“up-regulation”), isto é, a formação de um maior número de moléculas receptoras, tornando o tecido-alvo progressivamente mais sensível aos efeitos estimulantes do hormônio. O mecanismo de ação de cada um dos hormônios será discutido, oportunamente, no capítulo correspondente à sua função.

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Endocrinologia Tireóide

Fisiologia

A glândula tireóide, que se localiza imediatamente abaixo da laringe, em ambos os

lados da traquéia e na sua parte anterior, secreta dois hormônios importantes, a tiroxina e a triiodotironina, comumente denominados T 4 e T 3 , que exercem profundos efeitos, aumentando o metabolismo do organismo.

profundos efeitos, aumentando o metabolismo do organismo. Figura 1 - Glândula tireóide normal Noventa porcento dos

Figura 1 - Glândula tireóide normal

do organismo. Figura 1 - Glândula tireóide normal Noventa porcento dos hormônios secretados pela tireóide

Noventa porcento dos hormônios secretados pela tireóide consistem em tiroxina e apenas 10% em triiodotironina. Todavia, a maior parte da tiroxina é eventualmente convertida em triiodotironina nos tecidos. As funções desses hormônios são qualitativamente idênticas, mas eles diferem na rapidez e intensidade de ação. A triiodotironina é cerca de quatro vezes mais potente que a tiroxina, mas sua quantidade e sua meia-vida no sangue são bem menores.

A tireóide é formada por numerosos

folículos, compostos por células epitelióides cubóides que secretam uma substância, o colóide, no seu interior. O principal componente do colóide é a tireoglobulina, que contém os hormônios tireóideos na sua molécula. Para a síntese de quantidades normais de tiroxina, são necessários cerca de 50 mg de

iodo na dieta por ano. A maioria do iodo absorvido é excretado rapidamente pelos rins e apenas um quinto é seletivamente removido pelas células da tireóide.

e apenas um quinto é seletivamente removido pelas células da tireóide. Figura 2 - Glândula tireóide

Figura 2 - Glândula tireóide em médio aumento

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A captação do iodeto ocorre através de uma bomba localizada na membrana basal das células tireoideanas. A bomba de iodeto concentra o iodeto por cerca de 30 vezes sua concentração no sangue, podendo chegar a até 250 vezes quando a atividade da glândula é máxima.

Antes de poder ser utilizado para a síntese dos hormônios tireóideos, o íon iodeto captado deve ser convertido em uma forma oxidada de iodo. Essa oxidação é promovida pela enzima peroxidase.

iodo. Essa oxidação é promovida pela enzima peroxidase. Figura 3 - Mecanismos celulares da tireóide para

Figura 3 - Mecanismos celulares da tireóide para o transporte de iodo, formação dos hormônios tireóideos e liberação no sangue

A tiroxina e a triiodotironina, formadas a partir do aminoácido tirosina, permanecem como parte da molécula de tireoglobulina durante a síntese dos hormônios tireóideos e durante o seu período de armazenamento no colóide folicular. Essa molécula não é liberada no sangue circulante. A tiroxina e a triiodotironina são inicialmente clivadas da molécula da tireoglobulina, sendo os hormônios livres liberados a seguir.

Cerca de 75% da tirosina iodetada na tireoglobulina nunca se transforma em hormônios tireóideos, mas permanece na forma de monoiodotirosina ou diiodotirosina. Essas

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moléculas também não são secretadas no sangue e o seu iodo é clivado para se tornar a maior parte do iodo disponível para a reciclagem no interior da glândula. No sangue, a tiroxina e a triiodotironina combinam-se a várias proteínas plasmáticas. Quer dizer, 80% se liga à globulina de ligação da tiroxina, 10 a 15% à pré- albumina de ligação da tiroxina e o restante à albumina.

A afinidade de ligação dessas proteínas é mais de seis vezes maior para a tiroxina

do que para a triiodotironina. Essa diferença, somada ao fato de que a concentração plasmática de tiroxina é consideravelmente maior do que a de triiodotironina, faz com que a quantidade total de tiroxina ligada à proteína seja cerca de 60 vezes maior do que a da triiodotironina. Devido a essa afinidade muito elevada das proteínas plasmáticas pelos hormônios tireóideos, essas substâncias são liberadas muito lentamente para as células teciduais. Metade da tiroxina no sangue é liberada para as células teciduais a cada 6 dias, enquanto metade da

triiodotironina é liberada em aproximadamente 1 dia, devido a sua menor afinidade. No interior das células, os hormônios novamente se ligam as proteínas

intracelulares e vão ser lentamente utilizados no decorrer de dias ou semanas. Quanto a sua ação, a tiroxina tem um período latente longo, mas sua atividade aumenta de modo progressivo e atinge seu valor máximo em 10 a 12 dias, quando começa a se reduzir até o final de um período de 6 semanas a 2 meses.

As ações da triiodotironina são cerca de quatro vezes mais rápidas, com um período

latente de apenas 6 a 12 horas e uma atividade celular máxima dentro de 2 a 3 dias. Grande parte da latência e do período prolongado de ação desses hormônios decorre

da sua ligação às proteínas plasmáticas e intracelulares, seguida de sua lenta liberação.

O efeito geral do hormônio tireóideo consiste em promover a transcrição nuclear de

grande número de genes, aumentando o número de enzimas, proteínas estruturais, proteínas de

transporte e outras substâncias no interior da célula. Antes de atuar sobre os genes, a tiroxina é desiodetada e conseqüentemente transforma-se em triiodotironina. A triiodotironina possui uma afinidade muito elevada pelos receptores dos hormônios tireóideos, constituindo cerca de 90% dos hormônios que se ligam a esses receptores.

Os receptores dos hormônios tireóideos estão fixados aos filamentos de DNA e,

quanto ativados, desencadeiam o processo de transcrição. A seguir, grande número de RNA mensageiros são formados e a sua tradução pelos ribossomas citoplasmáticos leva a formação de centenas de novos tipos de proteínas. Desta forma, os hormônios tireóides aumentam as atividades metabólicas de todos os tecidos do organismo e, portanto, a velocidade de utilização dos alimentos para a obtenção de energia fica acentuadamente acelerada.

O efeito dos hormônios tireóideos sobre o desenvolvimento se manifesta

principalmente nas crianças em fase de crescimento. Nos indivíduos hipotireóideos, a velocidade de crescimento sofre retardo acentuado enquanto os hipertireóideos apresentam crescimento excessivo do esqueleto.

Um importante efeito do hormônio tireóideo é a promoção do crescimento e o desenvolvimento do cérebro durante a vida fetal e durante os primeiros anos de vida pós-natal.

O hormônio tireóideo estimula o metabolismo dos carboidratos, incluindo a rápida

captação de glicose pelas células, aumento da glicólise e da gliconeogênese, maior velocidade de absorção pelo tubo gastrointestinal e, inclusive, aumento da secreção de insulina. Esses efeitos resultam provavelmente do aumento global das enzimas.

O metabolismo das gorduras também é intensificado pelo hormônio tireóideo. Os

lipídeos são mobilizados, aumentado a concentração de ácidos graxos livres no plasma e a sua utilização no interior das células.

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Ao contrário do aumento na concentração de ácidos graxos livres, o aumento do hormônio tireóideo diminui a quantidade de colesterol, de fosfolipídios e de triglicerídios no plasma.

A secreção diminuída de hormônio tireóideo quase sempre provoca deposição

excessiva de gordura no fígado. No hipotireoidismo, o aumento acentuado do colesterol pode resultar no desenvolvimento de arteriosclerose grave.

Um dos mecanismos pelos quais o hormônio tireóideo diminui a concentração plasmática de colesterol consiste em aumentar significativamente a velocidade de secreção de colesterol na bile, através do aumento do número de receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) nas células hepáticas.

O aumento da quantidade de numerosas e diferentes enzimas provoca um aumento

das necessidades de vitaminas, que são co-enzimas. Por conseguinte, o desenvolvimento de

uma deficiência relativa de vitaminas ocorre quando o hormônio tireóideo é secretado em quantidades excessivas.

O metabolismo basal pode aumentar por até 60 a 100% acima do normal devido ao

aumento no metabolismo de quase todas as células do organismo. Desta forma, o hormônio tireóideo diminui quase sempre o peso corporal. Todavia, esse efeito nem sempre é observado, visto que o hormônio tireóideo também aumenta o apetite.

O aumento do metabolismo determina uma utilização de oxigênio mais rápida e,

conseqüentemente, produz uma maior quantidade de produtos de degradação. Esses produtos atuam no sistema cardiovascular e resultam em vasodilatação e aumento do volume sangüíneo. Em particular, a velocidade do fluxo sangüíneo aumenta na pele, em virtude da maior necessidade de eliminação de calor.

Em conseqüência do fluxo sangüíneo aumentado, a freqüência cardíaca também aumenta. Esse efeito é importante pois é um dos sinais físicos sensíveis de que dispõe o médico para determinar a ocorrência de produção excessiva ou diminuída de hormônio tireóideo no paciente. Quando o hormônio tireóideo está muito elevado, como nos pacientes com tireotoxicose grave, a força do músculo cardíaco fica deprimida devido ao catabolismo proteico excessivo.

A pressão arterial média geralmente não se modifica, ao contrário do que se pode

esperar.

A maior utilização do oxigênio e a formação aumentada de dióxido de carbono

aumentam a freqüência e a profundidade da respiração. No tubo gastrointestinal, além de aumentar o apetite, o hormônio tireóideo aumenta

a velocidade de secreção dos sucos digestivos e a motilidade do tubo gastrointestinal, resultando em diarréia. A falta de hormônio tireóide causa constipação.

O indivíduo hipertireóideo está sujeito a apresentar nervosismo extremo e

tendências psiconeuróticas, como complexos de ansiedade, preocupação extrema e paranóia. Um ligeiro aumento da sua secreção determina vigorosa reação muscular. Todavia, quando a quantidade do hormônio torna-se excessiva, ocorre fraqueza muscular devido ao catabolismo excessivo das proteínas. Um dos sinais mais característicos do hipertireoidismo é o tremor muscular fino, com uma freqüência de 10 a 15 vezes por segundo. Esse tremor constitui um meio importante de se avaliar o grau de efeito do hormônio tireóideo sobre o sistema nervoso central. Devido ao efeito exaustivo do hormônio tireóideo sobre a musculatura e o SNC, o indivíduo hipertireóideo tem quase sempre sensação de fadiga constante. Entretanto, devido

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aos efeitos excitatórios do hormônio tireóideo sobre as sinapses, o sono torna-se difícil. Por outro lado, a sonolência extrema é típica do hipotireoidismo.

O aumento da secreção do hormônio tireóideo também acelera a velocidade de

secreção da maioria das outras glândulas endócrinas. Para que a função sexual seja normal, a secreção de hormônio tireóideo também precisa ser aproximadamente normal. Nos homens, a falta de hormônio tireóideo tende a causar perda total da libido. Por outro lado, grandes excessos do hormônio quase sempre provocam impotência. Nas mulheres, a falta de hormônio tireóideo produz com freqüência menorragia e polimenorréia, isto é, sangramentos menstruais excessivos e freqüentes. Na mulher hipertireóidea, é comum a presença de oligomenorréia ou amenorréia. Para manter a normalidade dos níveis de atividade metabólica no organismo, é

necessário que o hormônio tireóideo seja constantemente secretado na quantidade correta. Para isso, existem mecanismos específicos de feedback que operam por meio do hipotálamo e do lobo anterior da hipófise para controlar a secreção da tireóide.

O hormônio tireo-estimulante (TSH) é um hormônio adeno-hipofisário que tem o

efeito de aumentar a proteólise da tireoglobulina, com conseqüente liberação dos hormônios tireóideos no sangue circulante; a atividade da bomba de iodeto; o processo de iodetação da tirosina; o número, o tamanho e a atividade das células tireóideas. Em resumo, o TSH aumenta todas as atividades conhecidas das células glandulares

da tireóide. A maior parte desses efeitos resulta da ativação do sistema de segundo mensageiro do monofosfato de adenosina cíclico (AMP C ).

A secreção adeno-hipofisária do TSH é controlada por um hormônio hipotalâmico,

o hormônio liberador da tireotropina (TRH).

O frio constitui um dos estímulos mais bem conhecidos para aumentar a velocidade

de secreção do TRH e, conseqüentemente, de TSH. Várias reações emocionais também

podem afetar o débito de TRH e de TSH.

O aumento da concentração de hormônio tireóideo nos líquidos corporais diminui a

secreção de TSH pela adeno-hipófise. Esse efeito de feedback negativo resulta provavelmente

da redução, pelo hormônio tireóideo, do número de receptores de TRH nas células que secretam TSH, mantendo a concentração de hormônios tireóideos livres quase constantes nos líquidos corporais circulantes.

Tabela 1 - Níveis normais dos hormônios tireoidianos no indivíduo adulto

Hormônio

Nível normal

Tiroxina (T 4 ) T 4 livre Triiodotironina (T 3 ) TSH

4,5 a 12,5 g/dl 0,8 a 2,2 g/dl 76 a 200 ng/dl 0,4 a 4,0 g/dl

Bócio simples

O bócio endêmico é definido como a presença de um aumento na glândula tireóide, localizado ou generalizado, em mais de 10% de uma população, derivado de um ou mais fatores etiológicos comuns a uma determinada região geográfica. Ele é mais prevalente nas regiões montanhosas, tais como os Alpes, os Andes e

o Himalaia, mas também pode ocorrer em regiões não-montanhosas localizadas longe do mar.

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O bócio esporádico surge em áreas não-endêmicas como resultado de fatores

que não afetam a população em geral. Como esses termos falham na determinação da etiologia de tais bócios, e

levando-se em consideração o fato de que o aumento da glândula tireóide causado por outra etiologia pode ocorrer tanto em áreas endêmicas quanto não-endêmicas, é mais prudente se empregar um termo genérico como bócio simples ou atóxico para essas patologias.

O bócio simples ou atóxico pode ser definido como qualquer aumento da

glândula tireóide que não resulta de um processo inflamatório ou neoplásico e que, inicialmente, não está associado com tireotoxicose ou edema. Sua etiologia pode se originar de um distúrbio na síntese dos hormônios tireóideos, como na deficiência de iodo, gravidez, puberdade, ingestão de substâncias bociogênicas tais como nabo, repolho, couve, soja, lítio, etc.; mas na maioria dos casos sua

causa é idiopática. Dependendo da gravidade da deficiência de iodo ou da influência bociogênica, o aumento da tireóide pode ocorrer na infância, mas sua principal incidência ocorre na puberdade e na adolescência, com uma maior predisposição pelo sexo feminino. Uma deficiência grave de iodo durante a gravidez pode produzir cretinismo no feto. Durante a gestação, o aumento dos níveis de globulinas de ligação dos hormônios tireóideos induzido por estrogênios pode reduzir os níveis de T 3 e T 4 livres no plasma, diminuindo o seu efeito de feedback negativo sobre o TSH. Qualquer que seja a sua etiologia, as manifestações clínicas do bócio refletem uma fisiopatologia comum a todas elas. Quando um ou mais fatores impedem a capacidade da glândula tireóide em secretar quantidades suficientes de hormônios para as necessidades do organismo, ocorre um aumento da responsividade da tireóide aos níveis normais de TSH. Ou seja, no início, a concentração de TSH plasmática permanece normal.

O aumento resultante no tamanho da glândula e na atividade celular da tireóide

compensam o distúrbio de síntese hormonal e, assim, o paciente apresenta-se metabolicamente normal. Quando o distúrbio subjacente for grave, a resposta compensatória, que nesse caso inclui o aumento dos níveis de TSH, não é suficiente para corrigir a disfunção e, desta forma, o paciente apresenta-se com um bócio hipotireóideo. Morfologicamente, dois estágios podem ser identificados na evolução do bócio atóxico, o estágio hiperplásico e o de acúmulo de colóide. No estágio de hiperplasia, a glândula encontra-se moderadamente aumentada e raramente ultrapassa 100 a 150 mg.

Histologicamente, o epitélio folicular vai se apresentar composto por células epiteliais colunares e alguns folículos recém formados vão conter apenas uma pequena quantidade de colóide. No estágio de acúmulo de colóide, o crescimento das células foliculares é interrompido e os folículos aumentam de tamanho a medida que são preenchidos por colóide, resultando em um aumento da glândula tireóide para 500 mg ou mais. Concomitantemente, o epitélio folicular torna-se progressivamente achatado. Devido a esse processo, o bócio simples pode as vezes ser chamado de bócio

colóide.

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ENDOCRINOLOGIA - 11 Figura 4 - Bócio simples Clinicamente, a única manifestação do bócio simples é

Figura 4 - Bócio simples

Clinicamente, a única manifestação do bócio simples é o aumento de volume da glândula tireóide, mas no bócio hipotireóideo, os sintomas causados pela tireomegalia são acompanhados por sinais e sintomas de insuficiência hormonal. Quando o bócio for suficientemente grande, a compressão ou o deslocamento da traquéia e/ou do esôfago podem resultar em sintomas obstrutivos. Uma obstrução mediastinal superior pode ocorrer caso ocorra extensão do bócio para o espaço retroesternal. Os sinais de compressão podem ser induzidos quando o paciente eleva os braços acima do nível da cabeça, com derrame da face, vertigem ou síncope (sinal de Pemberton). A rouquidão causada pela compressão do nervo laringeo recorrente no bócio simples é geralmente rara e freqüentemente indica uma neoplasia.

O diagnóstico de bócio simples é feito quando se demonstra um estado metabólico normal associado a níveis normais de T 3 e T 4 , na presença de um aumento de volume da glândula tireóide. O objetivo do tratamento do bócio simples é reduzir o seu tamanho. Nos distúrbios caracterizados pela diminuição de iodo, pequenas doses de iodo podem ser efetivas. Ocasionalmente, um agente bociogênico extrínseco detectado pode ser retirado.

Contudo, na maioria das vezes o fator etiológico não pode ser detectado e a terapia hormonal deve ser realizada.

Hipotireoidismo

O hipotireoidismo pode resultar de uma variedade de anormalidades que levam a uma síntese insuficiente de hormônio tireóideo. Quando o hipotireoidismo é congênito e resulta em anormalidades no desenvolvimento, ele é denominado de cretinismo. O termo mixedema tem conotação de hipotireoidismo grave, caracterizado pelo acúmulo de mucopolissacarídeos hidrofílicos na substância basal da derme e em outros tecidos, resultando em traços faciais grosseiros e endurecimento pastoso da pele. As principais causas de hipotireoidismo são:

Tireóideas 95%

Tireopriva

A perda de tecido tireóideo conduz a uma síntese inadequada de hormônios tireóideos, apesar dos níveis elevados de TSH.

Ablação cirúrgica ou por iodo radioativo No tratamento da doença de Graves

Distúrbio idiopático primário

Está quase sempre associado a anticorpos antitireóideos circulantes e, em alguns casos, pode

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resultar da ação de anticorpos que bloqueiam o receptor para o TSH.

Defeito congênito de desenvolvimento

Bociogênicas

O comprometimento na capacidade de sintetizar quantidades adequadas de hormônio tireóideo leva ao aparecimento de hipersecreção de TSH e, em conseqüência, ao bócio.

Doença de Hashimoto

Deficiência de iodo

Medicamentos

- Ácido aminossalicílico

- Iodetos

O iodo em excesso bloqueia a produção de hormônios na tireóide, podendo levar ao hipotireoidismo geralmente transitório (efeito de Wolff-Chaikoff).

- Fenilbutazona

- Outros

Transmissão materna

- Iodetos

- Agentes antitireóideos

Defeitos hereditários da biossíntese

Supratireóideas

Neste

caso,

a

glândula

tireóide

apresenta-se

intrinsecamente normal, mas não há níveis adequados de TSH.

Hipofisária

Necrose hipofisária pós-parto

Tumores hipofisários

Hipotalâmica

Autolimitadas Ocorrem após a suspensão do tratamento supressivo da tireóide e nas tireoidites subagudas e crônicas com hipotireoidismo transitório, em geral, após a fase de tireotoxicose.

Clinicamente, na criança recém-nascida, o hipotireoidismo manifesta-se pela persistência da icterícia fisiológica, por choro rouco, constipação, sonolência e problemas relacionados à alimentação.

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ENDOCRINOLOGIA - 13 Figura 5 - Cretinismo Nos meses subseqüentes, verifica-se um atraso na obtenção dos

Figura 5 - Cretinismo

Nos meses subseqüentes, verifica-se um atraso na obtenção dos marcos normais do desenvolvimento, aparecendo as características físicas do cretino, que incluem baixa estatura, feições grosseiras com língua protusa, nariz largo e achatado, olhar fixo, cabelos escassos, pele seca e abdome protuberante, apresentando hérnia umbilical e desenvolvimento mental prejudicado. Como o seu tratamento antes dos dois anos de idade é de suma importância para a obtenção do desenvolvimento intelectual normal e o seu diagnóstico é difícil, pois apenas

10% das crianças apresentam um quadro clínico característico, todos os recém-nascidos devem ser submetidos a uma prova de triagem para o

hipotireoidismo, com determinação dos níveis de T 4 e de TSH. Na criança de mais idade, as manifestações clínicas do hipotireoidismo são intermediárias entre as do hipotireoidismo infantil e as do adulto.

O retardo no crescimento e no desenvolvimento determinam uma estatura

baixa e um atraso no início da puberdade.

O baixo rendimento escolar pode chamar a atenção do médico para o

diagnóstico.

 
 
 

Figura 6 - Hipotireoidismo

No adulto, os primeiros sintomas de hipotireoidismo são inespecíficos e de

início insidioso.

Nos pacientes idosos, os sintomas podem ser erroneamente atribuídos à idade ou a outras doenças como a de Parkinson, depressão unipolar ou a de Alzheimer. Eles

podem incluir fadiga, letargia, constipação, intolerância ao frio, rigidez e caimbra muscular, síndrome do túnel do carpo e menorragia. Com o passar dos meses, a atividade intelectual e motora se reduz, o apetite diminui e o peso aumenta. O cabelo torna-se seco e tende a cair e a pele também fica seca. A voz tende a se engrossar e enrouquecer, e a acuidade auditiva pode se deteriorar. Pode haver síndrome da apnéia do sono.

O coração aumenta de tamanho tanto devido a dilatação quanto devido ao

derrame pericárdico. Quando o coração estiver pequeno, o hipotireoidismo hipofisário (com insuficiência adrenal secundária) ou uma insuficiência adrenal primária associada (síndrome

de Schmidt) devem ser considerados.

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O íleo paralítico pode resultar em megacólon e obstrução intestinal.

Raramente, alguns sintomas psiquiátricos podem dominar o quadro clínico. Quando não tratado, o paciente com hipotireoidismo grave prolongado pode desenvolver um estado hipotérmico e estuporoso, que pode ser fatal. Neste caso, a insuficiência respiratória é um importante componente, o que pode resultar em acidose respiratória.

Laboratorialmente, o principal exame para a avaliação do hipotireoidismo é a concentração sérica de TSH, que vai estar aumentada nas variedades tireoprivas e

bociogênicas, mas que costuma ser diminuída no hipotireoidismo de origem supratireóidea.

A redução dos níveis de T 4 é comum a todas as variedades de

hipotireoidismo enquanto o nível sérico de T 3 pode encontrar-se apenas levemente diminuído

por causa da ação compensatória do TSH, que é predominante sobre a secreção deste hormônio, ou devido a uma transformação mais efetiva do T 4 em T 3 . Além disso, pode ocorrer elevação do colesterol sérico (somente na variante

tireóidea) e aumento das concentrações séricas de creatinina-fosfoquinase, aspartato- transaminase e desidrogenase lática.

As alterações eletrocardiográficas incluem bradicardia, complexos QRS de

baixa amplitude e ondas T achatadas ou invertidas. Alguns pacientes que se apresentam clinicamente eutireóides exibem

evidências laboratoriais de insuficiência tireóidea em fase inicial (hipotireoidismo subclínico). Nos casos leves, o nível sérico de TSH e a sua resposta à administração de TRH estão aumentados enquanto as concentrações séricas de T 3 e T 4 estão normais.

O hipotireoidismo subclínico é mais freqüente nos pacientes com doença de

Hashimoto e nos portadores da doença de Graves que foram tratados com iodo radioativo ou

cirurgia.

O principal diagnóstico diferencial do cretinismo é a síndrome de Down.

Contudo, as alterações oculares características, a hiperextensibilidade das articulações e a pele

e o cabelo normais, na síndrome de Down, são capazes de diferenciá-los. O mixedema tem como diagnósticos diferenciais a nefrite crônica e a síndrome nefrótica.

Os hormônios disponíveis para o tratamento do hipotireoidismo no Brasil

são o Puran-T 4 ® (levotiroxina), o Tetroid® (tiroxina sódica) e o Synthroid®. Na maioria dos casos, o estado metabólico normal deve ser restaurado gradualmente, principalmente nos pacientes idosos e nos cardiopatas. Nos adultos, uma dose diária inicial de 25 g pode ser elevada para 50 ou 75 g em intervalos de 4 semanas, até que os níveis de TSH atinjam os valores normais. Nos pacientes com hipotireoidismo supratireóide, o nível sérico de T 3 é o parâmetro mais útil para ser usado.

No hipotireoidismo neonatal, infantil ou juvenil, o tratamento deve ter início

tão logo quanto possível pois, caso contrário, podem haver distúrbios no desenvolvimento intelectual e físico do paciente. Esses pacientes requerem doses que são relativamente desproporcionais ao seu tamanho, ou seja, 10 a 15 g/kg/dia. Quando houver uma forte suspeita de hipotireoidismo supratireóideo, a reposição com hormônios tireóides deve ser protelada até que se inicie o tratamento com hidrocortisona, com o risco de ocorrer uma insuficiência adrenal aguda quando o metabolismo for elevado.

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O tratamento endovenoso está indicado para os pacientes em coma por mixedema e nos pacientes hipotireóideos em pré-operatório de cirurgias de emergência, devido a sua extrema sensibilidade aos depressores do SNC.

Tireoidites

As tireoidites compreendem distúrbios de causas diferentes.

A tireoidite piogênica geralmente ocorre em seguida a uma infecção piogênica de

outra topografia e é caracterizada por dor e inflamação da tireóide e da epiderme sobrejacente, além de sinais constitucionais de infecção.

Seu tratamento é realizado através de antibioticoterapia.

A tireoidite de Riedel, também chamada de tireoidite fibrosante crônica, é um

distúrbio em que ocorre uma fibrose intensa da tireóide e das estruturas circundantes, levando

ao endurecimento dos tecidos do pescoço.

A tireoidite piogênica e a tireoidite de Riedel são raras, mas outras formas de

tireoidites, tais como a tireoidite subaguda, a tireoidite crônica com tireotoxicose transitória e

a tireoidite de Hashimoto são mais comuns.

Tireoidite subaguda

Este distúrbio, também denominado de tireoidite granulomatosa, de células gigantes ou de Quervain, tem etiologia viral.

Os sintomas da tireoidite subaguda geralmente acompanham os sintomas de uma

infecção respiratória alta e incluem uma astenia pronunciada e sintomas relativos ao estiramento da cápsula tireóidea, principalmente de dor localizada na topografia da tireóide, com eventual irradiação para a mandíbula, ouvidos ou região occipital. Essa dor de irradiação pode ser mais intensa que a dor primária.

Mais raramente, a instalação é aguda e o paciente refere dor de grande intensidade sobre a topografia da tireóide, febre e, ocasionalmente, sintomas de tireotoxicose.

O exame físico pode demonstrar uma dor intensa à palpação da tireóide,

associada a presença de um ou mais nódulos. Laboratorialmente, dois exames são característicos. A velocidade de hemossedimentação apresenta-se elevada e a captação de iodo radioativo pela tireóide encontra-se diminuída.

Os outros testes dependem do estágio em que a doença se encontra.

Por exemplo, no seu início, os níveis séricos de T 3 e T 4 vão estar altos e o TSH

vai se apresentar indetectável. Mais tarde a medida que diminui a secreção hormonal, os níveis de T 3 e T 4 diminuem e o nível de TSH aumenta.

A tireoidite subaguda pode perdurar por meses, mas geralmente a tireóide retoma

sua função normal. Nos casos leves, o ácido acetil-salicílico é suficiente para controlar os sintomas. Nos casos mais graves, os glicocorticóides são geralmente efetivos.

O propranolol pode ser usado conjuntamente para controlar uma tireotoxicose

associada.

Quando a captação de iodo radioativo pela tireóide e o T 4 sérico voltarem ao normal, a terapia pode ser retirada sem recorrência dos sintomas.

ENDOCRINOLOGIA -

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Tireoidite crônica com tireotoxicose transitória

Este termo descreve um distúrbio em que um episódio autolimitado de tireotoxicose está associado a um quadro histológico de tireoidite linfocítica crônica diferente daquele da tireoidite de Hashimoto.

A tireoidite crônica com tireotoxicose transitória também pode ser descrita como

tireoidite indolor, silenciosa, hipertireoidite e tireoidite crônica com hipertireoidismo

autolimitado.

Epidemiologicamente, ela ocorre em qualquer idade e acomete principalmente as

mulheres.

Clinicamente, a tireóide apresenta-se indolor, firme, simétrica e levemente aumentada de tamanho. As manifestações de tireotoxicose geralmente são leves mas podem ser graves.

Laboratorialmente, os níveis séricos de T 3 e T 4 encontram-se elevados, de acordo com a tireotoxicose, e a captação de iodo radioativo pela tireóide encontra-se caracteristicamente diminuída.

O diagnóstico definitivo da tireoidite crônica com tireotoxicose transitória é feito

através da biópsia de tireóide. Sua etiologia e sua fisiopatologia ainda não estão bem definidas. A tireotoxicose presente na tireoidite crônica com tireotoxicose transitória geralmente diminui em 2 a 5 meses, seguindo-se geralmente de uma fase de hipotireoidismo autolimitado.

Dentre as mulheres gravidas, 4 a 8% desenvolvem uma síndrome pós-parto, que geralmente é diagnosticada na fase de hipotireoidismo, porque os episódios de tireotoxicose são bastante curtos.

Tireoidite de Hashimoto

A tireoidite de Hashimoto, também denominada de bócio linfoadenóide, é uma

doença inflamatória crônica comum, na qual os fatores auto-imunes apresentam um papel importante.

Epidemiologicamente, ela ocorre com mais freqüência nas mulheres de meia idade e é a causa mais comum de bócio esporádico nas crianças. Algumas evidências da participação de fatores auto-imunes na tireoidite de Hashimoto incluem a infiltração linfocítica da glândula e a presença de concentrações séricas elevadas de imunoglobulinas e anticorpos contra vários componentes do tecido tireóideo, tais como a tireoglobulina e a enzima peroxidase.

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ENDOCRINOLOGIA - 17 Figura 7 - Presença de anticorpos antitireoglobulina (a esquerda) e antiperoxidase (a direita)

Figura 7 - Presença de anticorpos antitireoglobulina (a esquerda) e antiperoxidase (a direita) detectados pela imunofluorescência em um paciente com tireoidite de Hashimoto.

A tireoidite de Hashimoto pode coexistir com outras doenças freqüentes de

natureza auto-imune, incluindo a anemia perniciosa, o Lupus Eritematoso Sistêmico, a síndrome de Sjögren, a Artrite Reumatóide, o diabetes mellitus e a doença de Graves. Clinicamente, sua principal característica é o bócio. O aumento da glândula envolve toda a tireóide, mas não ocorre necessariamente de maneira simétrica. Laboratorialmente, no início da doença, o paciente pode-se apresentar metabolicamente normal, mas o nível sérico de TSH pode estar aumentado.

A captação de iodo radioativo pela tireóide pode apresentar-se elevada,

refletindo a secreção aumentada de hormônios inativos, mas a concentração sérica de T 3 e T 4

apresenta-se normal. Com a progressão da doença, a tireóide fica insuficiente, com conseqüente aumento na concentração de TSH e redução no nível de T 4 . O nível sérico de T 3 demora mais para se reduzir, mas quando isso ocorre o paciente entra em um franco hipotireoidismo.

As tireoidites auto-imunes, incluindo a doença de Hashimoto, são responsáveis

por mais de 90% dos casos de hipotireoidismo. Apesar dos exames laboratoriais geralmente serem suficientes para fazer o diagnóstico da tireoidite de Hashimoto, a confirmação histológica pode ser obtida pela biópsia com agulha.

Em vista da freqüência com que o hipotireoidismo se desenvolve, a hormonioterapia está indicada.

A presença de hipertireoidismo associado a altos níveis de anticorpos

antitireóideos circulantes provavelmente indica uma associação entre a doença de Graves e a tireoidite de Hashimoto ou o desenvolvimento de hipertireoidismo em um paciente com tireoidite de Hashimoto prévia.

Tireotoxicose

A tireotoxicose compreende os achados clínicos, fisiológicos e bioquímicos

que resultam quando os tecidos são expostos a quantidades excessivas de hormônio tireóide.

A tireotoxicose não é uma patologia em si, mas o resultado de diversas

doenças, associadas ou não a hiperfunção tireoidiana. Os distúrbios resultantes da superprodução de hormônio pela própria glândula tireóide compreendem o desenvolvimento de uma ou mais áreas de hiperfunção autônoma no

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interior da tireóide, a ação de um estimulador tireoidiano de origem extra-hipofisária, como na doença de Graves, ou a produção excessiva de TSH por um tumor hipofisário, por exemplo. O estado tireotóxico associado a tireoidite subaguda e a tireoidite crônica com tireotoxicose transitória ocorre pela secreção aumentada do hormônio armazenado previamente nos folículos tireoidianos, já que a síntese hormonal está diminuída pela redução

da concentração sérica de TSH, induzida pelo excesso de hormônios no sangue.

Devido ao caráter transitório das doenças inflamatórias e, também, devido a tendência de esgotamento dos hormônios tireóideos armazenados previamente, a tireotoxicose causada pelas tireoidites geralmente é autolimitada e seguida por um período de hipotireoidismo transitório. Os distúrbios em que uma fonte fora da glândula tireóide é a responsável pelo excesso de hormônio incluem a tireotoxicose factícia, a ingestão de carne contaminada com

hormônio tireóide animal e, mais raramente, os carcinomas metastáticos funcionantes da tireóide.

Um diagnóstico diferencial que deve ser avaliado na presença de tireotoxicose é a síndrome de ansiedade. Além do nervosismo, essas patologias apresentam diversas manifestações em comum, tais como taquicardia, tremor, irritabilidade, fraqueza e fadiga. Todavia, na ansiedade de origem emocional não há manifestações periféricas dos hormônios tireóideos e, assim, sua pele é geralmente fria e pegajosa, ao invés de ser quente e úmida. A perda de peso, quando presente na ansiedade emocional, é tipicamente acompanhada de anorexia, enquanto que, na tireotoxicose, o apetite costuma estar aumentado. Outros diagnósticos diferenciais incluem o feocromocitoma, a cirrose hepática,

o hiperparatireoidismo, a miastenia grave, a distrofia muscular, a menopausa, doenças consumptivas e a distonia neuro-vegetativa.

Doença de Graves

Também chamada de doença de Basedow ou de Parry, a doença de Graves compreende principalmente três manifestações:

1. Hipertireoidismo com bócio difuso

2. Oftalmopatia

3. Dermopatia

Não são necessárias essas três manifestações para se fazer o diagnóstico da doença de Graves porque, na verdade, uma ou duas delas realmente nunca são demonstradas. Epidemiologicamente, esta doença é mais comum nas mulheres da terceira

ou quarta décadas.

Sua causa é desconhecida, mas há uma cerca predisposição familiar para a

doença de Graves.

Fisiopatologicamente, o hipertireoidismo é causado pela presença de um estimulador tireóideo plasmático anormal, denominado estimulador tireóideo de longa duração devido a sua ação relativamente prolongada quando comparado ao TSH. Esse estimulador tireóideo de longa duração provavelmente seja uma proteína da classe IgG produzida pelos linfócitos dos pacientes com a doença de Graves.

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A fisiopatologia do componente oftálmico é mais enigmática. Um

mecanismo proposto é o desenvolvimento de anticorpos contra antígenos específicos dos músculos extra-oculares. Nada se sabe, ainda, sobre a fisiopatologia da dermopatia. Microscopicamente, a doença de Graves apresenta uma hipertrofia e uma hiperplasia parenquimatosa, geralmente acompanhada por infiltração linfocítica, que reflete o aspecto imune da doença.

linfocítica, que reflete o aspecto imune da doença. Figura 8 - Doença de Graves Freqüentemente, esta

Figura 8 - Doença de Graves

o aspecto imune da doença. Figura 8 - Doença de Graves Freqüentemente, esta doença apresenta-se associada

Freqüentemente, esta doença apresenta-se associada a hiperplasia linfóide generalizada e um aumento do baço e do timo.

As manifestações clínicas da doença de Graves compreendem aquelas que

refletem a presença de tireotoxicose e aquelas especificamente relacionadas a doença de Graves.

As manifestações mais comuns relacionadas a tireotoxicose incluem nervosismo, labilidade emocional, insônia, tremores, sudorese excessiva e tolerância ao calor. A perda de peso é comum apesar da ingestão normal ou aumentada de alimentos. Fraqueza dos músculos proximais, manifestada freqüentemente por dificuldade de subir escadas; dispnéia; palpitações e; nos pacientes idosos, agravamento da angina pectoris e da insuficiência cardíaca podem ocorrer. Na mulher em vida reprodutiva, tendem a ocorrer oligomenorréia e

amenorréia.

Em geral, os sintomas nervosos dominam o quadro clínico do indivíduo jovem, enquanto os sintomas miopáticos e cardiovasculares predominam nos indivíduos idosos.

Assim, todos os pacientes com insuficiência cardíaca ou arritmias inexplicadas, sobretudo de origem atrial, podem ser examinados considerando-se a possibilidade de tireotoxicose. A pele apresenta-se quente e úmida, com uma textura aveludada e a presença de eritema palmar. A separação da unha do leito ungueal (unha de Plummer) é comum, especialmente no dedo anular. Um tremor fino dos dedos e da língua, juntamente com hiper-reflexia, é

característico.

Seu cabelo é fino e sedoso.

ENDOCRINOLOGIA -

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Os sinais oculares incluem um alargamento característico das fissuras palpebrais, pestanejar infreqüente, retardo palpebral e incapacidade de franzir a testa ao dirigir o olhar para cima.

Esses sinais resultam da superestimulação do simpático e geralmente desaparecem quando a tireotoxicose é corrigida. Eles devem ser distinguidos da oftalmopatia infiltrativa característica da doença de Graves, na qual um infiltrado inflamatório de linfócitos, mastócitos e plasmócitos na musculatura orbital causa a protusão do globo ocular (exoftalmia).

orbital causa a protusão do globo ocular (exoftalmia). Figura 9 - Exoftalmia Os achados cardiovasculares incluem
orbital causa a protusão do globo ocular (exoftalmia). Figura 9 - Exoftalmia Os achados cardiovasculares incluem

Figura 9 - Exoftalmia

Os achados cardiovasculares incluem uma ampla pressão de pulso, taquicardia sinusal, arritmias atriais, sopros sitólicos, hiperfonese da primeira bulha, cardiomegalia e, as vezes, insuficiência cardíaca terminal. As manifestações especificamente relacionadas a doença de Graves incluem um bócio hiperfuncionante difuso, oftalmopatia e dermopatia, que aparecem sob diversas variações e freqüências, sendo o bócio atóxico difuso a manifestação mais comum. O bócio atóxico difuso pode ser assintomático e lobular. A presença de um sopro sobre a glândula tireóide geralmente significa que o paciente apresenta tireotoxicose. Os sinais associados a oftalmopatia da doença de Graves incluem o olhar fixo; o retardo e a retração palpebral, que acompanham a tireotoxicose e são responsáveis pela fácies “amedrontada” do paciente; exoftalmia em graus variados; oftamoplegia e oculopatia congestiva caracterizada por quemose, conjuntivite, edema periorbitário e as complicações potenciais resultantes da ulceração da córnea, neurite óptica e atrofia óptica. Quando a exoftalmia progride rapidamente ela é denominada de exoftalmia progressiva e quando ela é grave, de exoftalmia maligna.

ENDOCRINOLOGIA -

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ENDOCRINOLOGIA - 21 A dermopatia da doença de Graves afeta habitualmente o dorso das pernas ou

A dermopatia da doença de Graves afeta

habitualmente o dorso das pernas ou dos pés e é denominada mixedema localizado ou pré-tibial.

A área acometida costuma estar bem delimitada em relação à pele normal, uma vez que está mais elevada, espessada e apresenta um aspecto de “casca de laranja”, podendo ainda ser pruriginosa e despigmentada. Geralmente, as lesões são isoladas, assumindo uma configuração nodular ou em forma de placas, mas também podem tornar-se confluentes.

Os testes laboratoriais, que não são necessários

para o diagnóstico, geralmente apresentam aumento da captação de iodo radioativo pela tireóide e dos níveis séricos de T 3 e T 4 . Nos casos leves, o teste de estimulação do TRH é de suma importância. A presença de oftalmopatia bilateral

acompanhada por bócio e tireotoxicose quase sempre sugere o diagnóstico de doença de Graves. Quando a oftalmopatia for unilateral, outras doenças intracranianas ou

intra-orbitárias devem ser avaliadas, mesmo que ela esteja acompanhada de tireotoxicose.

A exoftalmia também pode estar presente em outros distúrbios sistêmicos,

tais como uremia, hipertensão arterial, alcoolismo crônico, doença pulmonar obstrutiva

crônica, obstrução do mediastino superior e síndrome de Cushing.

A oftalmoplegia, na ausência de manifestações infiltrativas, pode indicar

diabetes mellitus, miastenia grave ou outras miopatias. Quando houver dúvidas quanto a etiologia da oftalmopatia, a demonstração de níveis significativos de imunoglobulinas estimuladoras da tireóide (TSI) ou uma resposta inadequada ao teste de estimulação hipofisária com TRH sugerem que a sua causa é a doença de Graves. Em tais casos, a ultra-sonografia, a tomografia computadorizada ou a ressonância nuclear magnética da globo ocular podem ser úteis na demonstração do espessamento característico dos músculos extra-oculares. Outros diagnósticos diferenciais da doença de Graves incluem:

Figura 10 - Mixedema pré-tibial

Tireotoxicose factícia Automedicação hormonal

Tumores hipofisários Apresenta-se com altos níveis de TSH

Coriocarcinoma Estimulador anormal de origem trofoblástica

Adenoma tóxico Nódulo único

Bócio multinodular tóxico Múltiplos nódulos

Tireoidite subaguda Apresenta-se por uma tireóide dolorosa

Tireoidite crônica com tireotoxicose transitória

Tecido tireoidiano ectópico Struma ovarii

O

tratamento do hipertireoidismo em geral pode ser realizado através da

administração de agentes antitireóideos, que limitam a quantidade de hormônios tireóideos produzidos pela glândula; ou através da ablação de tecido tireóideo, através de procedimentos

cirúrgicos ou da administração de iodo radioativo.

ENDOCRINOLOGIA -

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Por ter um efeito limitado ao seu período de uso, os agentes antitireóideos

não são capazes de prevenir recorrências em um período subseqüente ao tratamento.

A ablação de tecido tireóideo, por sua vez, por causar uma alteração

anatômica permanente na glândula, consegue controlar a fase ativa e é menos sujeita a períodos de recorrência e exacerbações da doença. Contudo, a cirurgia ou a utilização de iodo radioativo apresentam um maior índice de complicações, tais como o hipotireoidismo.

Na terapia com drogas antitireóidas, um controle satisfatório quase sempre

pode ser obtido quando a administração é suficiente.

A maioria dos pacientes podem ser tratados com propiltiouracil

(Propiltiouracil®) ou metimazol (Tapazol®). Contudo, o propiltiouracil tem a vantagem de inibir a conversão periférica de T 4 em T 3 , promovendo uma resposta sintomática mais rápida.

Inicialmente, deve-se administrar uma dose de ataque de 4 a 8 comprimidos por dia, qualquer que seja o medicamento, até que o paciente apresente-se assintomático.

A partir do momento que é atingido um estado eutireóideo, uma dose de

manutenção de 2 a 4 comprimidos diários é empregada por um período de 1 a 2 anos, após o

qual 30 a 50% dos pacientes vão permanecer assintomáticos por tempo indefinido.

A leucopenia é o principal efeito colateral das drogas antitireóideas, mas

não é necessariamente uma indicação para a interrupção do tratamento. A medicação deve ser descontinuada somente quando o número absoluto de neutrófilos alcançar 1.500 células por milímetro cúbico ou menos. Raramente, pode ocorrer uma agranulocitose súbita.

As reações de hipersensibilidade podem ser controladas com o uso de anti-

histamínicos ou com a diminuição na dosagem do agente antitireóideo. Outros efeitos indesejáveis que podem ocorrer incluem hepatite, febre e

artralgias.

O iodo também pode ser utilizado para o tratamento do hipertireoidismo

por diminuir a liberação de hormônios tireóideos quando administrado em grandes quantidades (efeito de Wolff-Chaikoff). Contudo, a reposta ao tratamento isolado com iodo é incompleta e transitória. Por isso, o iodo só é útil quando usado em conjunto com outros agentes terapêuticos.

Devido ao componente adrenérgico da tireotoxicose, vários antagonistas beta-adrenérgicos tem sido utilizados como adjuvantes no seu tratamento. Destes, o propranolol, em doses diárias de 40 a 120 mg, é geralmente a droga de escolha por causa de seus poucos efeitos colaterais. Todavia, ele está contra-indicado nos pacientes com insuficiência cardíaca ou DPOC.

O iodo radioativo é um meio de tratamento relativamente simples, efetivo

e econômico. Ele pode produzir os efeitos ablativos da cirurgia sem as complicações cirúrgicas e pós-operatórias.

A principal desvantagem do tratamento com iodo radioativo é a sua

tendência de produzir o hipotireoidismo e as suas complicações. Não há evidência de efeitos carcinogênicos ou leucemogênicos na terapia

com o iodo radioativo no indivíduo adulto, mas a sua administração em crianças tem um efeito controverso. Por isso, muitos médicos preferem realizar o tratamento com iodo radioativo apenas nos indivíduos acima dos 30 anos de idade.

A tireoidectomia subtotal está indicada para os pacientes com menos de 30

anos nos quais o tratamento clínico não teve resultados, nos pacientes com um bócio grande

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ou com um nódulo não-funcionante associado, principalmente se houver história de radioterapia de cabeça e pescoço. Alguns princípios gerais devem ser, contudo, analisados. Antes da cirurgia, os pacientes devem ser tratados com agentes antitireóideos até tornarem-se eutireóideos. Então, deve-se adicionar iodo ao tratamento, no sentido de produzir uma redução no tamanho da glândula. As principais complicações imediatas da tireoidectomia subtotal incluem acidentes anestésicos, obstrução respiratória por hemorragia e paralisia de uma ou ambas as cordas vocais por lesão no nervo laringeo recorrente. As complicações tardias incluem infecção incisional, hemorragia, hipoparatireoidismo e hipotireoidismo.

Bócio multinodular tóxico

O bócio multinodular tóxico é uma conseqüência ocasional do

desenvolvimento prolongado do bócio simples. Por isso, ele geralmente se desenvolve em

pessoas de idade.

Por isso, ele geralmente se desenvolve em pessoas de idade. Figura 11 - Bócio multinodular tóxico

Figura 11 - Bócio multinodular tóxico

Uma característica importante do bócio multinodular tóxico é a redução da quantidade de iodo presente na molécula de tireoglobulina, determinada por uma deficiência de iodo ou por uma alteração na captação de iodo pelas células tireoideanas. Nenhuma característica patológica é capaz de distinguir o bócio simples do bócio multinodular tóxico. Contudo, a sua transição de um para outro envolve o desenvolvimento de uma autonomia funcional, isto é, o bócio multinodular tóxico apresenta áreas produtoras de hormônios independentes da estimulação do TSH. Clinicamente, ocorre um grau de tireotoxicose menos intenso do que na doença de Graves, mas o impacto fisiológico em certos sistemas orgânicos pode ser grande.

No sistema cardiovascular, por exemplo, podem-se desenvolver ou acentuar arritmias ou uma insuficiência cardíaca congestiva.

A astenia e a anorexia podem predominar na sintomatologia,

indicando a presença de um carcinoma.

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Ao exame físico, o aumento e a nodularidade da tireóide podem ser

indetectáveis.

Nesses casos, e na presença de sinais clínicos que sugerem tireotoxicose, o exame de captação de iodo radioativo e a cintilografia são particularmente úteis porque,

freqüentemente, os valores séricos de T 3 e T 4 podem se apresentar apenas ligeiramente acima do normal. Quando os achados laboratoriais não permitirem um diagnóstico definitivo de tireotoxicose, o teste terapêutico com drogas antitireóideas pode ser indicado.

O tratamento de escolha para o bócio

pode ser indicado. O tratamento de escolha para o bócio Figura 12 - Cintilografia do bócio

Figura 12 - Cintilografia do bócio multinodular tóxico

multinodular tóxico é o iodo radioativo. Contudo, devido a instabilidade fisiológica dos pacientes idosos, deve-se iniciar o tratamento com agentes antitireóideos, até que um estado eutireóideo seja atingido, para depois se administrar o iodo radioativo. Ao menos que contra-indicado, o

propranolol pode ser administrado tanto antes quanto depois da terapia com o iodo radioativo para controlar as manifestações de tireotoxicose.

O hipotireoidismo não é uma complicação comum do tratamento

para o bócio multinodular tóxico, porque como ele não acomete toda a glândula, certas áreas previamente quiescentes vão voltar a funcionar no lugar das regiões destruídas pelo tratamento.

Neoplasias

Os nódulos presentes na glândula tireóide sempre receberam uma grande atenção

por causa da possibilidade de eles serem manifestação neoplásica.

A incidência de nódulos solitários palpáveis na população adulta é de cerca de 2 a

4% e é significativamente maior nas regiões endêmicas de bócio. Nas mulheres, sua incidência é de 3 a 4 vezes maior que no homem.

A maioria desses nódulos solitários são, na verdade, parte de complexos

multinodulares compostos por cistos, linfonodos, bócio ou aumentos assimétricos de várias condições não-neoplásicas, tais como a tireoidite de Hashimoto.

Quando tais nódulos são confirmados como neoplásicos, em mais de 90% dos casos eles são adenomas.

O câncer de tireóide é raro e além disso, a maioria deles tem um bom prognóstico,

com uma sobrevida de mais de 90% em 20 anos.

Adenoma

Virtualmente, todos os adenomas da tireóide apresentam-se como massas discretas e solitárias. Com raras exceções, eles derivam-se todos do epitélio folicular e, desta forma, podem ser denominados de adenomas foliculares.

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ENDOCRINOLOGIA - 25 Figura 13 - Adenoma folicular Microscopicamente, uma variedade de padrões que lembram os

Figura 13 - Adenoma folicular

Microscopicamente, uma variedade de padrões que lembram os estágios da embriogênese da glândula tireóide normal podem ser identificados. Quanto a classificação, o

adenoma pode ser dividido em subtipos fetal, embrionário, simples

mais

simplificadamente, em padrões microfolicular e macrofolicular. Contudo, essa classificação não é muito útil porque existem várias formas mistas e além disso, todos eles tem as mesmas

e

coloidal

ou,

características clínicas e biológicas. Os adenomas bem diferenciados são os mais comuns e são os que mais comumente assemelham-se funcionalmente com o tecido tireóide normal. Apesar de poderem ser responsíveis a estimulação com o TSH, eles se diferenciam do tecido tireóideo normal por serem autônomos, ou seja, apresentarem uma atividade basal independente da estimulação do TSH.

uma atividade basal independente da estimulação do TSH. Figura 14 - Adenoma folicular Macroscopicamente, o adenoma

Figura 14 - Adenoma folicular

Macroscopicamente, o adenoma é geralmente único, completamente encapsulado e geralmente não ultrapassa 4 ou 5 cm de diâmetro. Microscopicamente, o aspecto interno e externo à cápsula tireoidiana é distinto, diferenciando-o do bócio, em que os dois padrões são iguais. Freqüentemente, o paciente relata que o nódulo tem crescido lentamente por

vários anos.

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Inicialmente, sua função não é suficientemente grande para perturbar o equilíbrio hormonal, apesar de sua capacidade para acumular iodo radioativo poder ser observada à cintilografia como áreas de densidade aumentada dentro do tecido extranodular ainda funcionante (nódulo quente). Com o passar do tempo, o nódulo aumenta de tamanho e a sua função crescente acaba por suprimir a secreção de TSH. Conseqüentemente, o tecido externo à cápsula sofre uma atrofia relativa e perde a sua função. Nesta fase em que o TSH apresenta-se suprimido, o paciente pode apresentar-se tireotóxico ou não. Uma tireotoxicose franca pode eventualmente se desenvolver. Os adenomas hiperfuncionantes podem ser amenizados por ablação cirúrgica ou por tratamento com iodo radioativo. Esses adenomas raramente desenvolvem malignidade. Contudo, os adenomas hiperfuncionantes podem sofrer necrose hemorrágica, resultando em dor. A subseqüente perda de função e a sua aparência “fria” à cintilografia pode confundi-lo com uma neoplasia maligna. De fato, os adenomas hipofuncionantes, hemorrágicos ou císticos compreendem a maioria dos nódulos “frios” inicialmente suspeitos como carcinomas.

Outras neoplasias benignas

Além dos adenomas e dos cistos, principalmente aqueles derivados da degeneração cística de um adenoma folicular, outros tumores benignos raros incluem os lipomas, os hemangiomas e os teratomas, principalmente em crianças.

Neoplasias malignas

Devido a sua rica vascularização, a tireóide é um sítio comum de metástases de tumores primários localizados em outra topografia, como o melanoma e os carcinomas de pulmão, mama e esôfago.

A incidência de neoplasias malignas primárias da tireóide são relativamente

raras, representando menos de 1% das causas de morte por câncer. Devido ao seu tecido glandular, a maioria das neoplasias malignas da tireóide são adenocarcinomas. Os linfomas e os sarcomas são raros. Epidemiologicamente, durante sua vida reprodutiva, as mulheres são de 2 a 3 vezes mais acometidas que os homens. Antes da puberdade e após a menopausa não há

predominância sexual.

As principais variantes morfológicas do carcinoma de tireóide são:

Carcinoma papilar 75 a 85%

Carcinoma folicular 10 a 20%

Carcinoma medular 5%

Carcinoma anaplástico Raro

Etiologicamente, a irradiação, durante as duas primeiras décadas de vida, é particularmente carcinogênica para a tireóide. Cerca de 7% dos japoneses sobreviventes às bombas atômicas desenvolveram câncer. Felizmente, as doses de irradiação empregadas nas radiografias diagnósticas não são carcinogênicas.

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A única outra causa conhecida de câncer de tireóide são as patologias de tireóide,

principalmente a tireoidite de Hashimoto e, possivelmente, o bócio nodular atóxico.

O carcinoma papilar é a forma mais comum de câncer tireóideo pós-radioterapia

na topografia da cabeça e pescoço de crianças. Este tumor pode ocorrer em qualquer idade, mas eles são mais freqüentemente encontrados entre a terceira e a quinta décadas de vida, predominantemente nas mulheres. Devido a tendência do carcinoma papilar em invadir os vasos linfáticos, eles freqüentemente se manifestam como tumores multifocais, e metástases para os linfonodos regionais são encontradas em 50% dos casos na época do diagnóstico, apesar de metástases a distância serem mais raras (aproximadamente 5%). Macroscopicamente, o carcinoma papilar pode atingir até 10 cm de diâmetro e não apresenta cápsula.

O prognóstico desse tumor é excelente, com uma sobrevida de 90% em 20 anos.

Alguns fatores favoráveis incluem o sexo feminino, idade inferior a 20 anos, tamanho menor que 2 cm, ausência de metástases e morfologia citológica bem diferenciada. Lesões grandes e pouco diferenciadas nos indivíduos idosos, principalmente nos homens, com presença de metástases, apresentam uma sobrevida de apenas 20% em 10 anos. O carcinoma folicular acomete cerca de 10 a 20% de todas as neoplasias malignas primárias da tireóide. Ele tem uma incidência máxima ao redor da quinta e da sexta décadas de vida, com uma predominância três vezes maior nas mulheres que nos homens. Morfologicamente, os carcinomas foliculares são tumores encapsulados de difícil diagnóstico diferencial com os adenomas foliculares, diferindo destes somente pela presença de invasão capsular e/ou vascular.

somente pela presença de invasão capsular e/ou vascular. Figura 15 - Carcinoma folicular Clinicamente, a maioria

Figura 15 - Carcinoma folicular

Clinicamente, a maioria dos carcinomas foliculares apresentam um crescimento

lento e a presença de nódulos indolores. Na época do diagnóstico, podem haver metástases evidentes ou não.

A disseminação hematogênica do carcinoma folicular geralmente ocorre para os

pulmões, ossos ou SNC. Nos ossos, as lesões são osteolíticas. Raramente, uma massa funcionante de carcinoma folicular metastático pode ser tão grande que pode levar ao aumento nos níveis séricos de tiroxina e/ou triiodotironina, resultando em tireotoxicose.

ENDOCRINOLOGIA -

28

Seu prognóstico depende do seu tamanho e da presença ou ausência de invasão capsular ou vascular. As lesões encapsuladas sem invasão metastática são passíveis de exerese cirúrgica total, mas algumas vezes podem surgir metástases anos após a retirada do tumor primário.

Neoplasias grandes e invasivas tem uma sobrevida de apenas 30% em 5 anos e de 20% em 10 anos.

O carcinoma anaplástico, felizmente, compreende apenas 5% dos carcinomas de

tireóide.

Eles tem a tendência de ocorrer em pacientes idosos, particularmente nas regiões endêmicas de bócio.

O carcinoma anaplástico geralmente ocorre na sexta ou sétima décadas de vida e

apresenta três padrões histológicos. Todos eles apresentam um crescimento rápido, são geralmente grandes, geram metástases amplamente e são fatais dentro de um ano ao menos que seja administrada uma determinada terapia.

A morte produzida pelo carcinoma anaplástico é causada freqüentemente por

uma invasão local extensa que é refratária à radioterapia e à terapia com iodo radioativo, pois

este tumor não concentra iodo. Raramente, misturas dos carcinomas papilar e folicular são encontrados

juntamente com o carcinoma anaplástico, o que sugere que os tumores anaplásticos surgem a partir desses subtipos.

O diagnóstico diferencial do carcinoma anaplástico deve ser feito com o linfoma,

com o sarcoma e com o carcinoma medular. Em termos gerais, várias características sugerem a presença de um carcinoma de

tireóide.

O crescimento rápido de um nódulo tireoidiano, especialmente quando ele não

está acompanhado por dor ou rouquidão, pode sugerir a sua presença. A idade e o sexo do paciente também podem influenciar a decisão clínica. Lesões nodulares benignas ocorrem mais freqüentemente em mulheres, enquanto as lesões nodulares nos homens apresentam uma maior probabilidade de ser carcinoma. De particular importância na história mórbida pregressa é a realização de Raio-X

de cabeça e pescoço ou da parte superior do mediastino durante a infância ou a adolescência.

A palpação da tireóide é de uma importância valiosa. Um nódulo solitário tem

maior tendência de ser um tumor tireoidiano do que vários nódulos. Além disso, os carcinomas geralmente apresentam uma consistência firme, dura e não dolorosa.

apresentam uma consistência firme, dura e não dolorosa. Figura 16 - Tomografia computadorizada de um tumor

Figura 16 - Tomografia computadorizada de um tumor tireóideo envolvendo e comprimindo a traquéia

Como algumas lesões puramente císticas tem uma chance menor de ser câncer do que as lesões sólidas, os métodos de imagem, tais como o ultra- som, a tomografia computadorizada e a ressonância nuclear magnética, também podem ser úteis. Os testes laboratoriais ajudam pouco na diferenciação entre as neoplasias malignas e benignas. A aspiração com agulha fina para citologia é geralmente o procedimento inicial de escolha para a avaliação da maioria dos pacientes. Sua técnica é fácil de se aprender, livre de complicações e aplicável a maioria dos nódulos.

ENDOCRINOLOGIA -

29

A aspiração freqüentemente fornece um meio confiável de diferenciação entre os nódulos benignos e malignos em todas as neoplasias, com exceção nas lesões altamente celulares ou nas lesões foliculares, onde a evidência de invasão vascular pode ser requerida para a diferenciação. Enquanto a aspiração por agulha fina é o exame principal para a abordagem diagnóstica no paciente com bócio nodular, medidas menos específicas como a ultra- sonografia ou a cintilografia também podem ser úteis. Apesar de somente 20% de todos os nódulos tireóides não-funcionantes serem confirmados como malignos, a demonstração que um nódulo é “frio” a cintilografia aumenta em muito a consideração de que ele seja de origem maligna. Quando os resultados citológicos são negativos, o médico deve decidir se ele continua a observar o paciente, administra doses supressivas de hormônio tireóide ao paciente na expectativa de que o nódulo diminua ou desapareça, ou realiza uma biópsia excisional ou uma tireoidectomia. Independente do procedimento cirúrgico planejado, a cirurgia do carcinoma de tireóide deve ser realizada por um cirurgião experiente. Em alguns casos, uma terapia supressiva com tiroxina pode ser recomendada no pré-operatório, com o objetivo de facilitar o procedimento cirúrgico e, talvez, de diminuir a possibilidade de disseminação tumoral. Os linfonodos regionais devem ser explorados e removidos quando houver envolvimento, mas um esvaziamento cervical radical não é necessário.

ENDOCRINOLOGIA -

30

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Endocrinologia Diabetes mellitus

Introdução

O diabetes mellitus (DM) é a doença endócrina mais freqüente e caracteriza-se por anormalidades metabólicas e complicações tardias que envolvem os olhos, os rins, o sistema nervoso e os vasos sangüíneos.

Fisiologia da insulina

nervoso e os vasos sangüíneos. Fisiologia da insulina Figura 1 - Desenho do pâncreas e microscopia

Figura 1 - Desenho do pâncreas e microscopia evidenciando as ilhotas de Langerhans

O pâncreas, além de suas funções digestivas, secreta dois hormônios

importantes, a insulina e o glucagon. Histologicamente, ele é constituído por dois tipos principais de tecidos:

Ácinos Secretam os sucos digestivos no duodeno

Ilhotas de Langerhans Secretam insulina e glucagon diretamente no sangue

As ilhotas de Langerhans contém pelo menos quatro tipos de células:

1. Células beta (60%) Secretam insulina

2. Células alfa (25%) Secretam glucagon

3. Células delta (10%) Secretam somatostatina

4. Células PP Secretam o polipeptídeo pancreático

Quando a dieta é constituída de quantidades abundantes de alimentos

fornecedores de energia, a insulina é secretada em grandes quantidades, principalmente para os carboidratos, em menor grau para as proteínas e apenas ligeiramente para as gorduras.

A insulina desempenha um papel importante no armazenamento das

substâncias energéticas em excesso. No caso dos carboidratos, ela determina o seu armazenamento sob a forma de glicogênio, principalmente no fígado e nos músculos. O

armazenamento de gorduras é feito no tecido adiposo.

ENDOCRINOLOGIA -

31

Os carboidratos em excesso que não podem ser armazenados sob forma

de glicogênio são convertidos em gorduras e, então, armazenados no tecido adiposo. No metabolismo das proteínas, a insulina promove a captação de aminoácidos pelas células, convertendo-os em proteínas, e inibe a sua degradação.

A síntese da insulina começa pela tradução do RNAm no retículo

endoplasmático para a formação de um pré-pró-hormônio insulínico. A seguir, ainda no

retículo plasmático, ele é clivado para formar a pró-insulina.

No aparelho de Golgi, a pró-insulina é clivada, dando origem à insulina,

que é então armazenada em grânulos secretores.

No sangue, a insulina circula quase totalmente na forma não-ligada, de

modo que é depurada da circulação dentro de 10 a 15 minutos, principalmente pela enzima

insulinase do fígado.

A fração de insulina que se liga aos receptores das membranas

celulares, promove uma autofosforilação da porção intracelular desses receptores,

transformando-os em proteína quinase local, uma enzima ativa que determina a fosforilação de várias outras enzimas do citosol.

A partir dessa etapa, os mecanismos moleculares ainda são quase

totalmente desconhecidos.

O resultado desse mecanismo, contudo, está bem definido. As

membranas de 80% das células do organismo tornam-se altamente permeáveis à glicose e, em menor proporção, tornam-se mais permeáveis a numerosos aminoácidos, íons potássio, íons magnésio e íons fosfato.

O cérebro difere acentuadamente da maioria dos outros tecidos do

organismo pois suas células são permeáveis a glicose sem intervenção da insulina. Fisiologicamente, a membrana dos músculos em repouso é apenas ligeiramente permeável à glicose. Todavia, durante os períodos de exercício moderado a intenso, as fibras musculares, por razões desconhecidas, tornam-se altamente permeáveis a glicose, mesmo na ausência de insulina. Por outro lado, algumas horas após as refeições, o pâncreas secreta

grandes quantidades de insulina, que provocam o transporte de glicose para o interior das células musculares, onde ela é armazenada em forma de glicogênio.

A insulina também promove o armazenamento de glicose no fígado.

Assim, entre as refeições, quando não há disponibilidade de alimentos e o nível de glicemia começa a declinar, o glicogênio hepático é novamente degradado em glicose, que retorna ao sangue e impede que a glicemia se reduza para níveis demasiadamente baixos.

O mecanismo pelo qual a insulina promove o armazenamento da

glicose no fígado é o seguinte:

 

Inibição da fosforilase hepática Enzima responsável pela degradação do glicogênio hepático

Aumento da atividade da enzima glicoquinase Induz a fosforilação da glicose após sua difusão para o interior das células hepáticas, tornando-a incapaz de se difundir novamente para o exterior

Aumento da atividade da fosfofrutoquinase e da glicogênio sintetase Enzimas que promovem a síntese de glicogênio

Os

diversos eventos que induzem a liberação hepática de glicose de

volta à circulação são:

 

Nível decrescente da glicemia

ENDOCRINOLOGIA -

32

Reversão dos mecanismos para o armazenamento de glicogênio

Ativação da fosforilase Enzima responsável pela clivagem do glicogênio

Ativação da glicose fosfatase Desfosforila a glicose, permitindo a sua difusão para o sangue

Quando a quantidade de glicose que penetra nas células hepáticas é maior que a que pode ser armazenada sob a forma de glicogênio, a insulina promove a conversão de todo esse excesso de glicose em ácidos graxos, que são posteriormente armazenados na forma de triglicerídios em lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e transportados para o tecido adiposo. Nas paredes capilares do tecido adiposo, a insulina ativa a lipoproteína

lipase, convertendo novamente os triglicerídios em ácidos graxos. Essa etapa é essencial para que eles possam ser absorvidos pelas células adiposas, onde são novamente convertidos em triglicerídios e armazenados.

A insulina também promove o transporte de glicose para as células

adiposas, onde ela é utilizada para a síntese de pequenas quantidades de ácidos graxos ou para

a síntese de grandes quantidades de -glicerofosfato. Essa substância fornece o glicerol que se combina com os ácidos graxos na formação dos triglicerídios. Desta forma, a insulina promove a síntese de ácidos graxos, principalmente no fígado e em menor percentagem nas células adiposas. Na ausência de insulina, todos os efeitos que levam ao armazenamento de gordura são revertidos.

O efeito mais importante consiste na acentuada ativação da enzima

lipase sensível a hormônio nas células adiposas. Essa enzima causa hidrólise dos triglicerídios armazenados, com

conseqüente liberação de grandes quantidades de ácidos graxos e de glicerol na corrente sangüínea, que passam a constituir o principal substrato energético utilizado por praticamente todos os tecidos do organismo.

O excesso de ácidos graxos no plasma promove a sua conversão

hepática em fosfolipídios e colesterol. Essas duas substâncias, juntamente com quantidades excessivas de triglicerídios, determinam o rápido desenvolvimento de aterosclerose em indivíduos com diabetes grave.

A falta de insulina também induz a formação de quantidades excessivas

de ácido acetoacético nas células hepáticas. Parte desse ácido é convertido em ácido - hidroxibutírico e acetona (corpos cetônicos), que podem causar acidose grave e coma, resultando quase sempre em morte.

O modo pelo qual a insulina induz o armazenamento de proteínas não

está tão bem elucidado quanto os mecanismos envolvidos no armazenamento da glicose e da

gordura.

O que se sabe hoje é que a insulina influencia o metabolismo proteico

da seguinte maneira:

Induz o transporte ativo de muitos aminoácidos para as células

Aumenta a tradução do RNAm pelos ribossomas Não se conhece o mecanismo

Aumenta a velocidade de transcrição de seqüências genéticas selecionadas de DNA

Inibe o catabolismo das proteínas

ENDOCRINOLOGIA -

33

Deprime a velocidade de gliconeogênese

Em resumo, a insulina favorece a síntese de proteínas e também impede

sua degradação.

Nos níveis normais de glicemia em jejum, que são da ordem de 80 a 110 mg/dl, a velocidade de secreção de insulina é mínima. Um valor de duas a três vezes a concentração normal de glicose aumenta acentuadamente a secreção de insulina. Dentro de 3 a 5 minutos, a concentração plasmática de insulina aumenta quase 10 vezes. Após essa elevação aguda, a concentração de insulina sofre redução de cerca da metade em 5 a 10 minutos. Dentro de aproximadamente 15 minutos, a secreção de insulina aumenta pela segunda vez, atingindo novo platô em 2 a 3 horas. Essa resposta da secreção da insulina a concentrações elevadas de glicose no sangue determina o transporte de glicose para o fígado, músculos e outras células, diminuindo assim o nível da glicemia para o seu valor normal e, conseqüentemente, por um mecanismo de feedback, interrompendo a secreção de insulina. Os aminoácidos potencializam acentuadamente o estímulo da glicose sobre a secreção de insulina. Além disso, uma mistura de vários hormônios gastrointestinais importantes, como a gastrina, a secretina, a colecistocinina e o peptídio inibidor gástrico, que parece ser o mais potente deles, também é responsável por um aumento moderado na secreção de insulina.

Esses hormônios são liberados no tubo gastrointestinal após as refeições, produzindo um aumento antecipado nos níveis sangüíneos de insulina. Os outros hormônios que aumentam diretamente a secreção de insulina ou que potencializam o estímulo da glicose sobre a secreção do hormônio incluem o glucagon, o hormônio do crescimento, o cortisol e, em menor grau, a progesterona e os estrogênios. A importância dos efeitos estimulantes desses hormônios reside no fato de que a secreção prolongada de qualquer um deles em grandes quantidades pode, em certas ocasiões, provocar exaustão das células beta das ilhotas de Langerhans, causando diabetes mellitus.

Diagnóstico

O diagnóstico da diabetes sintomática não é difícil e é feito quando um paciente

apresenta sinais e sintomas de diurese osmótica e hiperglicemia. Os pacientes assintomáticos que apresentam-se com concentrações de glicose plasmática de jejum persistentemente elevadas também são diagnosticados diabéticos. Quando um paciente é assintomático e apresenta uma concentração de glicose plasmática de jejum normal, mas por uma razão ou outra é considerado como um diabético

em potencial, o diagnóstico é feito quando seu teste de tolerância à glicose for alterado. Todavia, existem várias condições de estresse que produzem uma resposta anormal a esse teste, provavelmente devido a uma descarga de adrenalina.

A adrenalina bloqueia a secreção de insulina, estimula a secreção de glucagon

(hiperglicemiante), ativa a degradação de glicogênio e inibe a ação da insulina nos tecidos

alvos, de maneira que a liberação de glicose hepática torna-se elevada e sua capacidade de armazenamento torna-se prejudicada.

ENDOCRINOLOGIA -

34

Até mesmo o nervosismo produzido por uma punção venosa pode produzir quantidades suficientes de adrenalina para alterar um teste de tolerância a glicose. Outras doenças associadas, uma dieta inadequada e a falta de exercícios físicos

também podem contribuir para os resultados falso-positivos. Com o objetivo de resolver esses problemas, o National Institute of Health formulou um conjunto de critérios para o diagnóstico de diabetes baseado nos níveis de glicose plasmática:

1. Em jejum (sobrenoite) A concentração de glicose venosa no plasma deve ser superior a 125 mg/dl por pelo menos duas ocasiões distintas.

2. Após a ingestão de 75 g de glicose Teste de tolerância a glicose (GTT) Quando a concentração plasmática de

glicose estiver entre 110 e 125

A concentração de glicose no plasma após 2 horas deve ser maior ou igual a 200 mg/dl por pelo menos duas ocasiões.

Classificação

Primário

Diabetes mellitus insulino-dependente (tipo 1)

significa

Este

termo

que

o

paciente

cetoacidose na ausência de insulina.

tem

risco

de

desenvolver

Diabetes mellitus não-insulino-dependente (tipo 2) Muitos pacientes com este tipo de diabetes necessitam de insulina para controlar o seu nível de glicose, apesar de que eles não desenvolvem cetoacidose na ausência de insulina.

Relacionado a obesidade

Não relacionado a obesidade

MODY

Secundário

Estresse

Queimaduras graves

Infarto agudo do miocárdio

Patologia pancreática Pancreatite alcoólica crônica

Anormalidades hormonais

Feocromocitoma

Acromegalia

Síndrome de Cushing

Corticoterapia

Medicamentos

Anormalidades do receptor insulínico

Síndromes genéticas

ENDOCRINOLOGIA -

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Lipodistrofias

Distrofia miotônica

Telangiectasia-ataxia

Outros

Etiopatogenia do DM insulino-dependente

Geralmente, na época em que o DM insulino- dependente (ou tipo 1) é diagnosticado, a maioria das células beta do pâncreas já foram destruídas.

O processo destrutivo quase sempre é de natureza auto-imune, apesar de que alguns detalhes ainda permanecem obscuros. Vários fatores contribuem para esse processo. Em primeiro lugar, é necessário que haja uma predisposição genética. Normalmente, porém, é necessário um agente ambiental para ativar o processo no indivíduo geneticamente susceptível. Acredita-se que a infecção viral é a responsável por essa ativação, mas agentes não-infecciosos também podem estar envolvidos.

mas agentes não-infecciosos também podem estar envolvidos. Figura 2 - Resposta inflamatória do pâncreas com a

Figura 2 - Resposta inflamatória do pâncreas com a

infiltração de monócitos e linfócitos (insulinite)

Qualquer que seja o mecanismo de ativação, ele leva a uma resposta inflamatória do pâncreas chamada de insulinite. As células que infiltram as ilhotas de Langerhans podem ser monócitos-macrófagos e linfócitos T ativados. A seguir, ocorre uma alteração ou transformação das células beta de tal maneira que elas não são mais reconhecidas como próprias do organismo, resultando no desenvolvimento de uma resposta auto-imune com produção de anticorpos citotóxicos. O mecanismo pelo qual isso ocorre é desconhecido. A etapa final da fisiopatologia do diabetes mellitus insulino-dependente é

a destruição das células beta e o desenvolvimento da doença. Raramente, o diabetes tipo 1 pode desenvolver-se de um mecanismo puramente ambiental como, por exemplo, através da ingestão de Vacor, um veneno de rato; ou na ausência de um agente ambiental, ou seja, através de um mecanismo

puramente genético. É freqüente a associação do diabetes com outras endocrinopatias auto-imunes, tais como a insuficiência adrenal e a tireoidite de Hashimoto.

pacientes também

Além apresenta anticorpos contra a própria insulina.

disso,

a

maioria

dos

ENDOCRINOLOGIA -

36

Fatores genéticos

Há muito tempo se sabe que o diabetes mellitus tem incidência familiar. Contudo, o mecanismo preciso de herança dos genes susceptíveis para o diabetes tipo 1 ainda permanece desconhecido. Entre gêmeos idênticos, a taxa de concordância é de aproximadamente 50%, enquanto que apenas 5 a 10% dos pacientes vão relatar a doença em um outro parente de primeiro grau.

Fatores ambientais

Acredita-se que o principal fator ambiental sejam os vírus capazes de infectar as células beta. Dentre eles, destacam-se os vírus da hepatite, o citomegalovírus, a rubéola congênita e as infecções por coxsackievírus. Nos Estados Unidos, cerca de 20% dos diabéticos tipo 1 são portadores de rubéola congênita e aproximadamente um quinto desses pacientes apresentam evidências de infecção pelo citomegalovírus. Ultimamente, tem havido um grande interesse por estudos relacionados ao leite de vaca e seus derivados como agentes predisponentes para o diabetes auto-imune.

Esses estudos mostraram que anticorpos formados contra o aminoácido-17 presente na albumina sérica bovina também agem, por reação cruzada, contra a proteína p69 localizada na superfície das células beta do pâncreas. Alguns agentes químicos tóxicos, incluindo a pentamidina, também induzem a destruição das ilhotas de Langerhans em alguns indivíduos.

Etiopatogenia do DM não-insulino-dependente

Infelizmente, muito pouco se sabe sobre a

etiopatogenia desta doença.

Cerca de 10% da população acima de 70 anos apresenta diabetes mellitus não-insulino-dependente (ou tipo 2). Seus agentes etiológicos compreendem vários fatores genéticos não identificados associados ou não à obesidade. O distúrbio na secreção de insulina e a resistência tecidual a ação da insulina são dois defeitos fisiológicos presentes no DM não- insulino-dependente. Provavelmente, ambos os defeitos são necessários para a manifestação clínica da doença.

Precocemente no curso do diabetes do tipo 2, os níveis de insulina plasmática não estão reduzidos. A primeira alteração detectável provavelmente ocorre na secreção da insulina.

Normalmente, essa secreção ocorre em um padrão pulsátil, enquanto que nos paciente diabéticos do tipo 2, as oscilações normais na secreção de insulina não ocorrem e a resposta insulínica à glicose torna-se diminuída.

ENDOCRINOLOGIA -

37

A deficiência na secreção de insulina no diabetes não-insulino-dependente é complicada pela alta freqüência de obesidade entre os pacientes.

A obesidade, mesmo na ausência de diabetes, é caracterizada pela hiperinsulinemia e pela resistência à insulina. Contudo, quando os indivíduos diabéticos e obesos são comparados a indivíduos não-diabéticos e obesos, observa- se que seus níveis de insulina são relativamente menores. Ainda mais, nos indivíduos com diabetes moderadamente severa, é possível demonstrar-se uma deficiência absoluta de insulina. Assim, nós podemos concluir que a maioria dos pacientes diabéticos não-insulino-dependentes possuem uma deficiência absoluta ou relativa de insulina.

Quanto a resistência insulínica, apesar dela estar associada com a diminuição do número de receptores para a insulina, ela é predominantemente devido a um defeito das células em metabolizar a glicose, principalmente com relação a síntese de glicogênio.

O diabetes não-insulino-dependente é

composto em 80 a 90% dos casos de indivíduos obesos.

Em muitos deles, o diabetes pode ser

amenizado pela redução no peso corporal.

Fatores genéticos

Apesar de também ser uma doença familiar, com exceção do MODY, não se sabe qual é o tipo de herança que o diabetes mellitus não- insulino-dependente apresenta.

Várias evidências, contudo, mostram que o MODY apresenta um traço autossômico dominante. Além disso, diversos estudos mostraram uma ligação nítida entre o MODY e mutações do gene da enzima glicoquinase, localizada no braço curto do cromossoma 7.

Nos outros tipos de diabetes mellitus não-

insulino-dependente, ainda não se conseguiu definir a localização ou o tipo de transmissão dos genes envolvidos, mas é provável que mais de um gene estejam envolvidos, incluindo os

alelos do gene da enzima glicogênio sintetase.

Qualquer que seja a sua natureza, a influência genética desta patologia é muito poderosa visto que a taxa de concordância de diabetes tipo 2 em gêmeos monozigóticos é de quase 100%, e cerca de 30 a 40% dos pacientes diabéticos também vão apresentar filhos com a doença.

Manifestações clínicas

As manifestações do diabético sintomático variam de paciente para paciente. As queixas mais freqüentes são aquelas relacionadas a hiperglicemia, tais como poliúria, polidipsia e polifagia, mas o primeiro evento pode ser uma descompensação metabólica aguda resultante em coma diabético.

ENDOCRINOLOGIA -

38

A descompensação metabólica do diabetes decorre da deficiência

relativa ou absoluta de insulina e do excesso relativo ou absoluto de glucagon.

O diabetes mellitus insulino-dependente geralmente se inicia antes dos

40 anos de idade, de maneira abrupta e manifestando-se por sede, poliúria, polifagia e perda de peso após um período de vários dias. Em alguns casos, a doença manifesta-se pelo desenvolvimento de

cetoacidose.

Caracteristicamente, o nível de insulina plasmática é baixo ou imensurável e o nível de glucagon apresenta-se elevado.

No DM não-insulino-dependente, o início da sintomatologia geralmente

ocorre acima dos 40 anos e o paciente apresenta-se tipicamente acima do peso.

Os sintomas se instalam mais insidiosamente do que no DM insulino-

dependente e o diagnóstico freqüentemente é feito por testes laboratoriais de rotina.

Ao contrário do DM tipo 1, o nível de insulina plasmática apresenta-se

normal ou elevado em termos absolutos, apesar de estar abaixo do nível previsível para o nível plasmático de glicose presente. Por razões desconhecidas, os pacientes com diabetes não-insulino- dependente não desenvolvem cetoacidose, mas no estado descompensado, podem desenvolver a chamada síndrome hiperosmolar, levando ao coma não-cetótico.

Complicações agudas

Além da hipoglicemia, os pacientes diabéticos são susceptíveis a duas importantes complicações metabólicas agudas, a cetoacidose diabética e o coma hiperosmolar.

Cetoacidose diabética

A cetoacidose diabética é uma complicação do diabetes insulino-

dependente, enquanto o coma hiperosmolar geralmente ocorre no diabetes não-insulino-

dependente.

A cetoacidose surge quando há deficiência de insulina associada com

um aumento na concentração absoluta ou relativa de glucagon. Ela geralmente aparece quando se interrompe o tratamento com insulina, mas pode ser induzida por fatores físicos, como infecções ou cirurgias, ou estresse

emocional, mesmo quando a administração de insulina não foi interrompida. Quando se para com a insulinoterapia, a concentração de glucagon se eleva devido a diminuição dos níveis de insulina, enquanto que na presença de fatores físicos ou emocionais, a liberação de glucagon provavelmente ocorre por estímulo adrenérgico. Assim, a deficiência de insulina e o aumento na concentração de glucagon vão produzir um bloqueio na utilização periférica de glicose e um aumento na gliconeogênese, resultando em uma hiperglicemia extremamente grave. Além disso, na ausência de insulina, ocorre liberação de grandes quantidades de ácidos graxos na corrente sangüínea. Se o nível de glucagon estiver normal, os ácidos graxos vão ser simplesmente reesterificados no fígado e armazenados como triglicerídios hepáticos, ou então, convertidos em lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e transportados de volta para a circulação.

ENDOCRINOLOGIA -

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Contudo, quando a concentração de glucagon estiver elevada, o mecanismo de oxidação hepática vai estar ativado e os ácidos graxos que chegam ao fígado vão ser transformados em corpos cetônicos. Desta forma, a deficiência de insulina e o aumento do glucagon também ativam o processo cetogênico e iniciam o desenvolvimento de cetoacidose metabólica. Além da superprodução de corpos cetônicos pelo fígado, a utilização periférica limitada dessas substâncias também tem um importante papel no desenvolvimento da cetoacidose.

Na presença de concentrações muito altas de ácidos graxos no plasma, tanto a via de esterificação quanto a via de oxidação hepáticas vão estar saturadas, resultando também em um estado de hipertrigliceridemia. Clinicamente, a cetoacidose se inicia com anorexia, náuseas e vômitos, além dos sintomas clássicos do diabetes. Pode haver dor abdominal. Na ausência de tratamento, pode-se desenvolver alterações na consciência e coma profundo. Ao exame físico, a respiração de Kussmaul geralmente está associada a sinais de hipovolemia. Raramente, porém, esse estado de hipovolemia é capaz de causar colapso vascular ou insuficiência renal aguda.

A presença de leucocitose, freqüentemente elevada, é uma característica

da acidose diabética por si só, e não deve indicar infecção. A infecção deve ser suspeitada somente na presença de febre.

O diagnóstico de cetoacidose em um paciente com diabetes insulino-

dependente é fácil, mas em um paciente sem diagnóstico prévio de diabetes, o diagnóstico diferencial deve ser feito com outras causas de acidose metabólica, tais como acidose lática,

uremia, cetoacidose alcoólica, envenenamentos, etc.

O exame de glicose e corpos cetônicos na urina é bastante útil nessa

diferenciação. Na ausência de cetonúria, outras causas de acidose metabólica devem ser pesquisadas. Na sua presença, um exame de sangue é necessário para afastar outras causas além da cetoacidose.

Além do diabetes, a única outra causa comum de cetoacidose é a

cetoacidose alcoólica.

Terapeuticamente, a cetoacidose diabética só é reversível com a administração de insulina. Atualmente, a maioria dos pacientes pode ser tratada com a infusão de 25 a 50 unidades de insulina em bolo, seguida de 15 a 25 unidades por hora, por via endovenosa, até que a cetoacidose seja revertida. A cetoacidose também pode ser adequadamente tratada via intramuscular, mas não via subcutânea.

A insulinoterapia não apresenta efeitos tóxicos, mesmo que sejam

administradas altas doses de insulina, porque uma resposta fisiológica máxima é obtida quando os receptores de insulina estiverem totalmente saturados, independentemente da quantidade de insulina administrada. Assim, caso a acidose persista após várias horas de tratamento, quantidades maiores de insulina podem ser indicadas.

O

tratamento da cetoacidose também requer reposição hidroeletrolítica.

O

uso de bicarbonato só está indicado para os pacientes gravemente

acidóticos, principalmente quando houver hipotensão.

ENDOCRINOLOGIA -

40

Quando o bicarbonato for administrado, a infusão deve ser interrompida quando o pH alcançar 7,2 no sentido de minimizar os possíveis efeitos adversos e prevenir a alcalose metabólica, porque os corpos cetônicos são metabolizados em bicarbonato.

Na avaliação da resposta terapêutica, deve-se enfatizar dois pontos:

1. O nível de glicose plasmática diminui mais rapidamente que o nível de corpos cetônicos

Assim, a insulinoterapia não deve ser interrompida quando a concentração de glicose atingir níveis normais. O tratamento deve continuar até a eliminação completa da cetose.

2. Os valores plasmáticos de corpos cetônicos devem ser avaliados criteriosamente

Em primeiro lugar, o método de exame utilizado para a mensuração dos corpos cetônicos no plasma avalia somente as concentrações de acetoacetato e acetona, mas não o nível de - hidroxibutirato.

Metabolicamente, o -hidroxibutirato tem que ser oxidado em acetoacetato antes de poder ser utilizado pelas células. Por isso, a medida que vai se reduzindo a quantidade de acetoacetato na circulação, mais acetoacetato é formado a partir do -hidroxibutirato, causando um equilíbrio ou um eventual aumento dos níveis de corpos cetônicos medidos pelos exames convencionais, apesar de, na realidade, a quantidade de corpos cetônicos total estar diminuindo. Em segundo lugar, como a reação de transformação do -hidroxibutirato em acetoacetato, ou vice-versa, é uma reação de oxidação-redução, um colapso vascular ou a presença de hipóxia grave podem mascarar a presença de cetoacidose a medida que o acetoacetato é reduzido em -hidroxibutirato.

-

hidroxibutirato/acetoacetato, que é normalmente de 3:1, pode alcançar 7:1 ou 8:1. Paradoxalmente, em tal situação o paciente vai parecer piorar quando ele estiver melhorando, por causa da conversão de -hidroxibutirato em acetoacetato a medida que a circulação é restabelecida e a oxigenação tecidual restaurada. Devido a esses fatores, os melhores parâmetros para a avaliação da cetoacidose são o pH e o ânion gap. Assim, a medida que o paciente melhora, o pH tende a aumentar e o ânion gap tende aproximar-se da faixa normal. Um nível baixo de bicarbonato pode ser conseqüência da hipercloremia que se desenvolve quando grandes quantidades de cloreto de sódio são administrados para a reposição hidroeletrolítica.

Nessas

circunstâncias,

a

relação

ENDOCRINOLOGIA -

41

A persistência de um ânion gap elevado e de um pH baixo geralmente indica resistência à insulina e requer um aumento agressivo na dosagem de insulina administrada. Por outro lado, a persistência isolada do ânion gap não indica resistência insulínica caso haja melhora clínica, aumento do pH e redução da cetonúria.

O prognóstico da cetoacidose diabética é bom quando os pacientes são

tratados de maneira adequada. A taxa de mortalidade encontra-se ao redor de 10%, mas a maioria das mortes resultam de complicações tardias, tais como infarto do miocárdio e infecções.

Indícios de mau prognóstico na admissão incluem hipotensão, azotemia, coma profundo e doenças associadas. Nas crianças, a principal causa de óbito é o edema cerebral. Seu diagnóstico geralmente é feito por tomografia computadorizada e o tratamento inclui a infusão em bolo de 1 grama de manitol por quilograma de peso, associado a dexametazona.

Coma hiperosmolar

O coma hiperosmolar, não-cetótico, é geralmente uma complicação do

diabetes não-insulino-dependente. Ele é uma síndrome de profunda desidratação resultante de uma diurese hiperglicêmica em condições em que o paciente seja incapaz de beber água suficiente para restabelecer o líquido urinário perdido. Tais condições incluem um infarto ou a presença de doenças infecciosas, que pioram a hiperglicemia e diminuem a ingesta de água. Além do diabetes, outras condições que podem precipitar o coma hiperosmolar incluem:

Processos terapêuticos

Hemodiálise

Diálise peritoneal

Agentes osmóticos

Manitol

Uréia

Fórmulas com altas concentrações de proteínas ou carboidratos

Outros

Esteróides

Fenitoína

Agentes imunossupressores

Diuréticos

Os pacientes com diabetes insulino-dependente raramente desenvolvem coma hiperosmolar porque, quando a cetoacidose se desenvolve, os sinais de náusea, vômitos e anorexia levam o paciente ao médico antes que uma desidratação grave possa ocorrer.

ENDOCRINOLOGIA -

42

Contudo, o coma hiperosmolar pode ocorrer nos pacientes diabéticos

insulino-dependentes em que seja administrado insulina suficiente para prevenir a cetoacidose mas insuficiente para controlar a hiperglicemia.

A provável explicação para o não desenvolvimento de cetoacidose

diabética nos pacientes com diabetes não-insulino-dependente é que a concentração de insulina no sistema porta desses pacientes é mais alta que nos pacientes com diabetes insulino-dependente e, desta forma, permite a metabolização dos ácidos graxos no fígado e a sua utilização pelos tecidos periféricos. Clinicamente, os pacientes apresentam-se com hiperglicemia extrema, hiperosmolaridade e depleção de volume, associados a sinais neurológicos como obnubilação ou coma.

A manifestação completa do coma hiperosmolar não ocorre até que a

depleção de volume se torne grande o suficiente para reduzir o fluxo urinário.

A taxa de mortalidade do coma hiperosmolar é maior que 50% e, por

isso, um tratamento imediato é necessário.

A medida mais importante consiste na rápida administração de grandes

quantidades de líquidos endovenosos para restabelecer a circulação e o fluxo urinário. A

média do déficit volumétrico é de aproximadamente 10 a 11 litros.

A terapia deve iniciar com solução salina isotônica e a medida que o

nível de glicose se aproximar do normal, pode-se administrar soro glicosado como veículo de água.

A administração de insulina pode ser indicada para a reversão mais

rápida da hiperglicemia.

Complicações tardias

Anormalidades circulatórias

Uma das características metabólicas mais consistentes do diabetes é o espessamento difuso das membranas basal, que recebe o nome de microangiopatia diabética. Esse espessamento é mais evidente nos capilares da pele, dos músculos esqueléticos, da retina, dos glomérulos e da medula renal. Contudo, ele também pode ser visto em estruturas não-vasculares tais como os túbulos renais, a cápsula de Bowman, os nervos periféricos e a placenta.

a

hiperglicemia.

No paciente diabético, também ocorre aterosclerose mais extensamente e mais precocemente do que na população em geral.

A aterosclerose pode causar uma ampla sintomatologia, dependendo do

local acometido. Os depósitos periféricos podem causar claudicação intermitente, gangrena e, nos homens, impotência sexual orgânica. A doença arterial coronariana e o infarto são comuns.

No diabetes, o infarto silencioso do miocárdio tem uma freqüência

aumentada e deve ser suspeitado sempre que sintomas de insuficiência cardíaca esquerda apareçam subitamente.

O diabetes também pode estar associado com sinais de cardiomiopatia,

na qual a insuficiência cardíaca ocorre frente a artérias coronarianas angiograficamente normais e na ausência de outras causas identificáveis de cardiopatia.

A fisiopatologia

da

microangiopatia

está

nitidamente

associada

ENDOCRINOLOGIA -

43

Fatores de risco para as alterações circulatórias, assim como no paciente não-diabético, incluem tabagismo, hipertensão, obesidade, sedentarismo, etc.

tabagismo, hipertensão, obesidade, sedentarismo, etc. Figura 3 - Microscopia eletrônica de um capilar normal, a

Figura 3 - Microscopia eletrônica de um capilar normal, a esquerda, e de um capilar com a membrana basal espessada a direita

Complicações oculares

o

comprometimento visual conseqüente ao desenvolvimento de retinopatia, catarata ou

glaucoma.

O desenvolvimento da retinopatia diabética está diretamente associado ao tempo de duração da doença. Foi estimado que se um paciente é diagnosticado como diabético na idade dos 30 anos, há uma chance de 10% de ele desenvolver algum grau de

retinopatia aos 37 anos, uma chance de 50% aos 45 anos e uma chance de 90% aos 55 anos. Contudo, nem todo paciente com retinopatia diabética vai apresentar deficiência visual. Isso vai depender do envolvimento, ou não, da mácula.

As lesões da retina podem ser divididas em duas grandes categorias, as

lesões simples ou não-proliferativas e as lesões proliferativas.

A retinopatia simples inclui hemorragias intra-retinianas ou pré-

retinianas, exsudatos, edema, dilatações vasculares e, principalmente, o espessamento dos capilares retinianos e o desenvolvimento de microaneurismas. Fístulas artério-venosas também podem ocorrer.

As hemorragias intra-retinianas apresentam-se puntiformes, enquanto as

hemorragias pré-retinianas apresentam-se caracteristicamente em forma de barco. Os exsudatos podem ser algodonosos, correspondente aos

microinfartos, ou duros, provavelmente representando o extravasamento de lipoproteínas e de lipídios dos capilares lesados.

O edema retiniano é provocado pelo aumento na permeabilidade

vascular e é observado mais freqüentemente no polo posterior do olho, quase sempre em associação aos exsudatos duros.

Se o edema estiver localizado na região macular, pode ocorrer uma

redução grave e permanente da acuidade visual. Em certos pontos de enfraquecimento, tendem a ocorrer dilatações vasculares resultantes da perda dos pericitos que circundam e sustentam os vasos.

Além disso, o edema retiniano pode causar um colapso focal, tornando os vasos vulneráveis a formação de aneurismas saculares e fusiformes.

Um

dos

mais

ameaçadores

aspectos

do

diabetes

mellitus

é

ENDOCRINOLOGIA -

44

Na retinopatia proliferativa, as principais lesões estão relacionadas a neovascularização e a fibrose. O estímulo para a neovascularização pode ser a hipóxia retiniana secundária a oclusão capilar ou arteriolar. As hemorragias do vítreo e o descolamento de retina constituem duas complicações graves da retinopatia proliferativa, ambas podendo causar uma anopsia unilateral súbita.

A retinopatia simples pode progredir para a forma proliferativa no curso

de 10 anos.

Seu tratamento é a fotocoagulação, que diminui a incidência de hemorragia e de fibrose e está sempre indicada quando há neoformação vascular. Outra técnica cirúrgica, a vitrectomia de pars plana, é utilizada no tratamento da hemorragia vítrea e do descolamento de retina que não respondem a outros procedimentos.

Pode-se tentar inibir a angiogênese com o uso de certas drogas como o tetradecassulfato de -ciclodextrina, um análogo da heparina.

de  -ciclodextrina, um análogo da heparina. Figura 4 - Vasos retinianos normais e vasos com

Figura 4 - Vasos retinianos normais e vasos com microaneurismas, respectivamente

Nefropatia diabética

Os rins geralmente são os órgãos mais gravemente comprometidos nos pacientes diabéticos e o termo nefropatia diabética compreende todas as lesões que podem acometer os rins de um paciente com diabetes mellitus.

O comprometimento renal no diabetes mellitus caracteriza-se por um

aumento da excreção urinária de albumina e por alterações morfológicas glomerulares

características.

Em termos clínicos, a nefropatia diabética tem sido definida como uma proteinúria maior que 0,5 g em 24 horas na ausência de infecção urinária, outras doenças renais e insuficiência cardíaca.

A insuficiência renal é responsável pelo aumento da mortalidade em

aproximadamente 100 vezes em pacientes com diabetes mellitus insulino-dependentes e em 5 vezes nos pacientes com diabetes mellitus não-insulino-dependentes. Epidemiologicamente, a prevalência da nefropatia diabética varia entre 25 e 40% dos pacientes com diabetes tipo 1, atingindo um pico máximo após 20 a 25 anos de doença; e de 16% nos pacientes com diabetes tipo 2.

ENDOCRINOLOGIA -

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Em ambos os casos, os homens são afetados com maior freqüência que

as mulheres.

Patogenicamente, fatores genéticos e ambientais parecem concorrer para o desenvolvimento da nefropatia diabética. Geneticamente, alguns autores sugeriram que a predisposição para a hipertensão arterial predisporia os pacientes diabéticos a apresentarem nefropatia. Um estudo recente mostrou que variantes do gene da enzima conversora da angiotensina conferem uma suscetibilidade aumentada para a nefropatia através de alterações hemodinâmicas, como a hipertensão hidrostática capilar glomerular, sem afetar a pressão arterial sistêmica. Outra hipótese genética para a patogênese da nefropatia diabética é a que estuda as alterações bioquímicas da composição da matriz extracelular, incluindo uma síntese aumentada de colágeno tipo IV e fibronectina e uma síntese diminuída do proteoglicano heparan sulfato. Dentre os fatores gerados pelo meio diabético, eles podem ser basicamente categorizados em metabólicos e hemodinâmicos.

A via metabólica compreende o efeito danoso da hiperglicemia no rim

através da glicosilacão não-enzimática das proteínas, que através da formação de produtos de glicosilação avançada podem contribuir para a glomerulopatia. Outra hipótese estabelece as alterações hemodinâmicas como fator desencadeante ou modulador da glomeruloesclerose diabética. Morfologicamente, as alterações glomerulares mais comuns são o espessamento da membrana basal glomerular, a glomeruloesclerose difusa e a glomeruloesclerose nodular.

A glomeruloesclerose difusa consiste de uma aumento difuso da matriz

mesangial. Juntamente com o espessamento da membrana basal glomerular, a glomeruloesclerose difusa pode sugerir o diagnóstico de diabetes mellitus, mas

individualmente, essas lesões são inespecíficas.

A glomeruloesclerose nodular (ou lesão de Kimmelstiel-Wilson), por

sua vez, é virtualmente patognomônica do diabetes mellitus.

vez, é virtualmente patognomônica do diabetes mellitus. Figura 5 - Esta é a microscopia de uma
vez, é virtualmente patognomônica do diabetes mellitus. Figura 5 - Esta é a microscopia de uma

Figura 5 - Esta é a microscopia de uma glomeruloesclerose nodular do diabetes mellitus, onde se formam nódulos de material hialino róseo entre os capilares glomerulares devido ao aumento característico da matriz mesangial.

O diabetes também acomete os túbulos e as arteríolas, causando esclerose arteriolar e aumentando a susceptibilidade para o desenvolvimento de pielonefrite e, particularmente, de necrose papilar.

ENDOCRINOLOGIA -

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Clinicamente, as manifestações da glomeruloesclerose diabética estão ligada àquelas do próprio diabetes. Um ritmo de filtração glomerular típico do diabetes tipo 1 de início precoce está associado com microalbuminúria, definida como a excreção de albumina urinária entre 20 e 200 g/min, principalmente após exercícios físicos.

A microalbuminúria e o ritmo de filtração glomerular aumentado são

importantes fatores preditores de uma futura nefropatia diabética nestes pacientes.

A seguir, desenvolve-se proteinúria, que pode ser assintomática

inicialmente, mas que aumenta gradualmente para níveis nefróticos em alguns pacientes. Essa proteinúria é seguida por uma diminuição progressiva do ritmo de filtração glomerular, o que leva a uma insuficiência renal crônica em um período de 5 a 7 anos.

A hipertensão arterial sistêmica pode preceder o desenvolvimento de

proteinúria e insuficiência renal.

Terapeuticamente, a maioria dos pacientes com nefropatia diabética são mantidos em diálise, até que se possa realizar um transplante renal.

O tratamento dialítico prolongado não é recomendável por causa da

múltipla disfunção orgânica secundária a doença arteriovascular disseminada. As taxas de mortalidade entre os diabéticos em diálise crônica são cerca de três vezes maiores do que entre os não diabéticos.

O controle da glicemia e da hipertensão arterial tem mostrado diminuir

ou prevenir a progressão da glomerulopatia. Semelhantemente, a inibição da angiotensina por

inibidores da ECA tem um efeito benéfico na sua progressão, possivelmente por reverter a elevada pressão capilar intraglomerular.

Neuropatia diabética

A neuropatia diabética pode afetar qualquer parte do sistema nervoso,

com possível exceção do cérebro.

Apesar de raramente constituir uma causa direta de morte, trata-se de uma importante causa de morbidade.

O quadro clínico mais comum, que consiste em polineuropatia

periférica, costuma ser bilateral e os sintomas incluem dormência, parestesias, hiperestesias graves e dor.

A dor, que pode ser intensa e de localização profunda, quase sempre se

agrave à noite. Felizmente, as síndromes com dor extrema costumam ser autolimitadas, tendo uma duração de poucos meses a alguns anos.

ENDOCRINOLOGIA -

47

ENDOCRINOLOGIA - 47 O comprometimento das fibras proprioceptivas provoca anormalidades de marcha e desenvolvimento de

O comprometimento das

fibras proprioceptivas provoca anormalidades de marcha e desenvolvimento de articulações de Charcot típicas, sobretudo nos pés.

a

ausência de reflexos de estiramento e a perda de sensibilidade vibratória são sinais precoces. Além disso, pode ocorrer

mononeuropatia, que é menos comum do que a polineuropatia.

A radiculopatia é uma

síndrome sinovial em que a dor se manifesta ao longo da distribuição de um ou mais nervos espinhais e geralmente se localiza

Figura 6 - Pé de Charcot

Ao

exame

físico,

na parede torácica ou no abdome.

Uma dor intensa pode simular o herpes Zoster ou o abdome cirúrgico. A neuropatia autônoma pode manifestar-se de diversas maneiras.

O trato gastrointestinal é um dos principais alvos, podendo haver

disfunção esofágica, com dificuldade na deglutição, atraso do esvaziamento gástrico, obstipação ou diarréia, a qual é quase sempre noturna, etc. Podem manifestar-se hipotensão ortostática e síncope franca. Foi

relatada a ocorrência de parada cárdio-respiratória e de morte súbita. Outras manifestações incluem a disfunção ou a paralisia da bexiga e, no sexo masculino, a impotência e a ejaculação retrógrada.

O tratamento da neuropatia diabética é insatisfatório na maioria dos

aspectos e pode resultar em dependência. Se a dor exigir um agente mais forte do que os analgésicos convencionais, a codeína constitui o medicamento preferido.

Em geral, as mononeuropatias e as radiculopatias não necessitam de tratamento específico porque são autolimitadas.

A diarréia quase sempre responde ao tratamento com difenoxilato e

atropina ou loperamida.

A hipotensão ortostática é mais bem tratada com medidas não-

farmacológicas como, por exemplo, elevação da cabeceira da cama do paciente, utilização de meias elásticas, etc.

Úlceras nos pés

ENDOCRINOLOGIA -

48

ENDOCRINOLOGIA - 48 Figura 7 - Úlceras diabéticas Normalmente, as úlceras iniciam a partir de um

Figura 7 - Úlceras diabéticas

Normalmente, as úlceras iniciam a partir de um calo ou de uma bolha formada pelos sapatos, em pacientes em que o déficit sensorial produzido pela neuropatia não permite o reconhecimento da dor produzida por essas lesões. Lesões provocadas por corpos estranhos tais como agulhas ou vidro são comumente encontradas sem o conhecimento do paciente. Por isso, todos os pacientes com úlceras nos pés devem ser submetidos ao Raio-X.

A diminuição do suprimento sangüíneo resultante da angiopatia geralmente contribui para o desenvolvimento desta lesão. Infecções, principalmente por múltiplos organismos, podem ser comuns.

Apesar de não haver um tratamento específico para as úlceras diabéticas, o tratamento de suporte geralmente previne a amputação da perna. Uma abordagem consiste simplesmente em manter o paciente em repouso com hidroterapia e desbridamento dos tecidos não-viáveis. Outros recomendam que a perna seja engessada a fim de redistribuir a sustentação do peso e proteger a lesão. Enquanto se aguarda o resultado da cultura, a antibioticoterapia empírica deve ser empregada. Todos os pacientes devem ser instruídos cuidadosamente sobre a higiene apropriada dos pés com o objetivo de prevenir o desenvolvimento das úlceras. Os pacientes com neuropatia devem ser desaconselhados a andar a pé, mesmo dentro de casa. Os sapatos devem ser individualmente ajustados para evitar lesões. Seus pés devem ser sempre mantidos limpos e secos e devem ser inspecionados diariamente a procura de calos, infecções, bolhas, etc. Na presença de alguma lesão potencialmente perigosa, os pacientes devem ser orientados a procurar um médico.

Tratamento

Dieta

O tratamento dietético constitui uma parte integrante do plano terapêutico geral de todos os pacientes diabéticos.

A terapia dietética trata da quantidade total de calorias ingeridas, de sua

distribuição durante o dia, das fontes alimentares individuais dessas calorias e da manutenção de uma nutrição adequada.

O tratamento é diferente no paciente não-insulino-dependente e no paciente

insulino-dependente, visto que os pacientes do primeiro grupo costumam ser obesos e apresentam uma secreção de insulina endógena, ao contrário dos pacientes insulino- dependentes.

Assim, como a maioria dos pacientes diabéticos não-insulino-dependentes possui um peso acima do normal, aconselha-se a restrição calórica. As necessidades diárias de calorias são de cerca de 30 kcal/kg nos indivíduos sedentários e de cerca de 35 kcal/kg nos indivíduos com atividade moderada.

ENDOCRINOLOGIA -

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Existem várias condutas para reduzir o peso corporal, que variam quanto ao grau

de restrição calórica, velocidade de emagrecimento, constituintes da dieta e medidas de apoio comportamental e psicológico.

A restrição calórica significativa costuma ter êxito na diminuição dos níveis

plasmáticos de glicose mesmo antes de se obter uma perda de peso substancial. Em geral, quanto mais recente o início do diabetes não-insulino-dependente,

mais responsivo será o paciente aos efeitos benéficos da redução de peso.

O emagrecimento leva a uma redução na produção hepática de glicose, melhora

o grau de resistência à insulina ao aumentar o número de receptores de insulina e reduzir a magnitude do defeito pós-receptor na ação da insulina e, possivelmente, melhora a secreção

das células .

É necessário ter em mente que as calorias devem ser distribuídas o mais

uniformemente possível nas principais refeições do dia, a fim de evitar uma grande concentração de calorias em uma das refeições e não ultrapassar a capacidade deficiente do diabético em metabolizar os alimentos. Os pacientes com diabetes insulino-dependente raramente são obesos e um importante objetivo nutricional consiste em manter uma nutrição adequada, particularmente para garantir o crescimento e o desenvolvimento normais em crianças e gestantes. Nesses pacientes, a ingesta calórica deve ser temporariamente ajustada para coincidir com o tempo de ação da insulina administrada. Quanto ao conteúdo nutricional da dieta, as proteínas costumam representar 15% do consumo calórico total.

A maioria dos especialistas defende a liberação da ingestão de carboidratos para

50 a 55% das calorias totais, com restrição moderada na ingestão de sacarose e ênfase na ingestão de carboidratos complexos com baixa potência glicêmica, tais como as lentilhas e massas.

Por razões metabólicas, a frutose pode substituir a sacarose na maioria dos alimentos, com pouca alteração no sabor e elevação mínima nos níveis plasmáticos de glicose. A ingestão total de gordura não deve exceder 30 a 35% das calorias totais. É conveniente reduzir a ingestão de gordura saturada e de colesterol, principalmente nos pacientes com diabetes mellitus não-insulino-dependente, devido a elevada prevalência de hiperlipidemia concomitante. Apenas uma minoria dos pacientes diabéticos segue as dietas recomendadas, em grande parte devido a uma inadequada compreensão por parte do paciente, bem como por parte do médico, no que concerne aos objetivos e métodos dietéticos. Por essa razão, é de suma importância incorporar um nutricionista treinado nos princípios do tratamento dietético do diabetes à equipe de saúde.

Agentes hipoglicemiantes orais

Nos pacientes que não respondem de modo satisfatório à dieta e que não apresentam hiperglicemia grave (> 250 mg/dl), os agentes terapêuticos constituem uma escolha terapêutica apropriada. Nos pacientes com hiperglicemia grave, é preferível a insulinoterapia, pelo menos no início, a fim de se obter um controle mais rápido dos sintomas clínicos e evitar o desenvolvimento da hiperosmolaridade. Apesar das sulfoniluréias serem eficazes em pacientes com diabetes mellitus não-insulino-dependente, elas mostram-se ineficazes no diabetes insulino-dependente.

ENDOCRINOLOGIA -

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Existem vários tipos diferentes de sulfoniluréias, que diferem primariamente na potência, farmacocinética e formas de metabolismo, tais como a tolbutamida, clorpropamida, aceto-hexamida, tolazamida, gliburida e glipizida. No paciente com diabetes mellitus não-insulino-dependente, a prática habitual é iniciar com uma dose baixa de determinada sulfoniluréia, aumentando a dose até obter uma resposta terapêutica satisfatória ou atingir uma dose máxima. Cerca de 10 a 20% dos pacientes não respondem aos agentes orais, sendo essa situação conhecida como fracasso terapêutico primário. Ocorre fracasso terapêutico secundário quando o paciente responde inicialmente a determinado agente oral mas deixa de fazê-lo em 1 a 2 anos. Em geral, a reposta ao tratamento com sulfoniluréias é melhor se o início do diabetes for recente e o paciente tiver mais de 40 anos de idade e for obeso. A hipoglicemia constitui a principal complicação das sulfoniluréias. Outra categoria importante de agentes hipoglicemiantes orais consiste nas biguanidas como, por exemplo, a fenformina.

Insulina

A insulina é necessária para o tratamento de todos os pacientes com diabetes

mellitus insulino-dependente e para o tratamento de muitos pacientes com diabetes não- insulino-dependente. Se os agentes hipoglicemiantes orais não apresentarem resultado, todos os diabéticos não-insulino-dependentes que não respondem de modo satisfatório à dieta devem

ser tratados com insulina.

É relativamente fácil controlar os sintomas do diabetes com a insulina, mas é

difícil manter o nível sangüíneo de glicose normal durante todo o dia, mesmo que se utilize múltiplas injeções de insulina ou bombas de infusão. É ainda mais difícil manter o nível de glicemia normal utilizando-se o tratamento tradicional de uma ou duas injeções por dia. Não existem padrões fixos de administração de insulina e os planos terapêuticos variam de médico para médico e de paciente para paciente. Existem vários tipos diferentes de insulina. A insulina comercial é apresentada

em concentrações de 100 unidades por mililitro (U-100) e 500 unidades por mililitro (U-500).

As várias apresentações de insulina diferem em:

Tempo de ação

Ação rápida

Ação intermediária

Ação prolongada

Grau de pureza

Origem

Bovina

Suína

Bovina-suína

Sintética

A complicação mais importante da insulinoterapia é a hipoglicemia. Essa

complicação é observada porque mesmo o melhor método de administração de insulina ainda é imperfeito para imitar os mecanismos homeostáticos do indivíduo normal.

ENDOCRINOLOGIA -

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Um aspecto interessante dos episódios hipoglicêmicos é denominado fenômeno de Somogyi, que consiste em hiperglicemia de rebote, em conseqüência da secreção excessiva de hormônios contra-reguladores após o episódio anterior de hipoglicemia. Uma minoria de pacientes em que se inicia a insulinoterapia apresenta inúmeras reações alérgicas no local da injeção. As manifestações incluem prurido local, lesões enduradas e eritematosas e pequenos nódulos subcutâneos distintos e ocasionais. Em geral, essas reações locais são autolimitadas e acabam desaparecendo com a insulinoterapia contínua. Podem-se administrar anti-histamínicos para alívio sintomático se houver necessidade.

ENDOCRINOLOGIA -

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Endocrinologia Supra-renal

Fisiologia

A glândula supra-renal é constituída por duas partes distintas, a medula supra-renal

e o córtex supra-renal.

A medula supra-renal está funcionalmente relacionada ao sistema nervoso

simpático e secreta os hormônios epinefrina e norepinefrina.

O córtex supra-renal secreta os corticosteróides, sintetizados a partir do colesterol.

Os principais hormônios córtico-supra-renais são os mineralocorticóides e os glicocorticóides.

Os mineralocorticóides atuam sobre os eletrólitos dos líquidos extracelulares, em

particular o sódio e o potássio. Os glicocorticóides, por sua vez, aumentam o nível de glicemia e possuem efeitos adicionais sobre o metabolismo das proteínas e das gorduras.

Cápsula Zona glomerular (aldosterona) 80% Medula 20% (catecolaminas)
Cápsula
Zona glomerular
(aldosterona)
80%
Medula
20%
(catecolaminas)

Zona fasciculada (cortisol e androgênios)

Zona reticular (cortisol e androgênios)

Figura 1 - Glândula supra-renal (a esquerda) e esquema de secreção dos hormônios supra-renais pelas diferentes zonas da glândula adrenal (a direita)

A aldosterona, que é o principal mineralocorticóide, é secretada pela zona

glomerular do córtex supra-renal e o cortisol, principal glicocorticóide, pela zona fasciculada e

pela zona reticular.

A síntese dos compostos esteróides a partir do colesterol ocorre, inicialmente, pela

sua absorção direta do sangue circulante por endocitose, através de receptores específicos para as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), que contêm concentrações muito elevadas de colesterol.

Praticamente todas as etapas da síntese dos hormônios esteróides ocorrem no interior das mitocôndrias e do retículo endoplasmático.

ENDOCRINOLOGIA -

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ENDOCRINOLOGIA - 53 Figura 2 - Metabolismo dos hormônios corticosteróides Os principais hormônios

Figura 2 - Metabolismo dos hormônios corticosteróides

Os principais hormônios mineralocorticóides são:

Aldosterona Responsável por 90% da atividade mineralocorticóide

Desoxicorticosterona

Corticosterona Atividade muito pequena

9--fluorocortisol Sintético

Cortisol Atividade muito leve

Cortisona Sintética, atividade pequena

Os principais hormônios glicocorticóides são:

Cortisol Responsável por cerca de 95% de toda a atividade glicocorticóide

Corticosterona 4% da atividade glicocorticóide total

Cortisona Sintética

Prednisona Sintética

Metilprednisona Sintética

Dexametazona Sintética, 30 vezes mais potente do que o cortisol

Depois de ser secretado, o cortisol se liga a globulina de ligação do cortisol ou transcortina e, em menor grau, à albumina. Cerca de 94% desse hormônio é transportado na forma ligada e cerca de 6% na forma livre. Por outro lado, a aldosterona liga-se apenas frouxamente às proteínas plasmáticas, de modo que cerca de 50% encontram-se na forma livre. Os esteróides supra-renais sofrem degradação principalmente no fígado, onde são conjugados. Cerca de 25% da forma conjugada é excretada na bile e, a seguir, nas fezes, sendo os 75% restantes excretados na urina.

ENDOCRINOLOGIA -

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A concentração normal de aldosterona no sangue é de cerca de 6 ng por decilitro,

com secreção de 150 a 250 ng/dia.

A concentração de cortisol no sangue é, em média, de 12 g/dl, com secreção média

de 15 a 20 mg/dia. Na ausência de mineralocorticóides, a concentração de íons potássio no líquido

extracelular aumenta acentuadamente, e as concentrações de sódio e de cloreto diminuem, verificando-se também redução acentuada do volume líquido. Em pouco tempo, o indivíduo passa a apresentar débito cardíaco diminuído, que progride para um estado semelhante ao choque, seguido de morte.

A aldosterona exerce quase 90% da atividade mineralocorticóide da secreção

córtico-supra-renal, mas o cortisol também exibe grau significativo de atividade mineralocorticóide. Sua ação corresponde a apenas 1/400 da atividade da aldosterona, mas a

sua secreção é cerca de 80 vezes maior. Quanto a sua função, a aldosterona promove a absorção de sódio e a excreção

simultânea de potássio, principalmente no túbulo coletor. Quando o sódio é reabsorvido pelos túbulos, ocorre absorção osmótica simultânea de quantidades quase equivalentes de água.

A perda excessiva de íons potássio do líquido extracelular sob influência de

aldosterona provoca grave redução da concentração plasmática de potássio. Essa condição é denominada hipocalemia. Quando a queda da concentração de íons potássio atinge aproximadamente a metade do seu valor normal (4,5 mEq/L), verifica-se quase sempre o desenvolvimento de fraqueza muscular. Essa fraqueza decorre de alterações nas propriedades elétricas das membranas das fibras musculares e nervosas, aumentando a diferença de potencial entre os meios intra e extracelulares e impedindo a transmissão dos potenciais de ação.

Por outro lado, quando ocorre deficiência de aldosterona, a concentração de íons potássio do líquido extracelular pode aumentar acima da faixa normal (hipercalemia), resultando também em fraqueza muscular e desenvolvimento de arritmias. Apesar da aldosterona causar principalmente a secreção de potássio em troca da reabsorção de sódio, ela também induz, em grau muito menor, a secreção tubular de íons hidrogênio em troca de sódio. As glândulas sudoríparas e salivares formam uma secreção primária que contém

grandes quantidades de cloreto de sódio. Na presença de aldosterona, grande parte do cloreto de sódio é reabsorvido, enquanto são secretados os íons potássio e bicarbonato.

O efeito sobre as glândulas sudoríparas é importante para conservar o sal corporal

em ambientes quentes, enquanto o efeito sobre as glândulas salivares é importante para

conservar o sal quando ocorre perda de quantidades excessivas de saliva.

A aldosterona ainda aumenta a absorção intestinal de sódio, evitando a perda de

sódio nas fezes. Por outro lado, a ausência de aldosterona torna a absorção intestinal de sódio

muito deficiente, resultando em diarréia.

O mecanismo celular da ação da aldosterona parece ser o seguinte.

Em primeiro lugar, a aldosterona sofre rápida difusão para o interior das células,

onde ela combina-se a uma proteína receptora citoplasmática altamente específica.

A seguir, o complexo aldosterona-receptor difunde-se para o núcleo e induz porções

específicas do DNA a formar um tipo de RNA mensageiro relacionado ao processo de transporte de sódio e potássio.

O RNA mensageiro difunde-se, então, para o citoplasma, onde ele determina a

síntese de proteínas necessárias para o transporte de sódio, potássio e hidrogênio. Uma das proteínas aumentada é a sódio-potássio adenosina trifosfatase, que atua como parte principal da bomba para a troca de sódio e potássio.

ENDOCRINOLOGIA -

55

A

regulação da secreção de aldosterona é realizada por pelo menos quatro fatores

importantes:

1.

Concentração de íons potássio no líquido extracelular;

2.

Sistema renina-angiotensina;

3.

Concentração de íons sódio no líquido extracelular e

4.

Hormônio corticotrópico (ACTH).

Dentre os fatores supracitados, a concentração de íons potássio e o sistema renina-

angiotensina são, sem dúvida alguma, os mais potentes para a regulação da secreção de aldosterona.

O efeito metabólico mais bem conhecido do cortisol e de outros glicocorticóides

sobre o metabolismo consiste na sua capacidade de estimular a gliconeogênese pelo fígado, através da ativação da transcrição do DNA nos núcleos dos hepatócitos. O cortisol também provoca redução moderada na velocidade de utilização da glicose pelas células do organismo, embora se desconheça a causa dessa redução. Tanto a velocidade aumentada de gliconeogênese quanto a redução moderada da utilização da glicose pelas células provocam elevação do nível de glicemia, podendo levar ao chamado diabetes supra-renal, que é moderadamente sensível à insulina. Sobre o metabolismo das proteínas, o cortisol reduz as reservas proteicas de

praticamente todas as células corporais, através da menor síntese de proteínas e do aumento de seu catabolismo para a utilização de aminoácidos na gliconeogênese.

Na presença de grandes excessos de cortisol, os músculos podem ficar tão fracos a

ponto de o indivíduo ser incapaz de se levantar da posição agachada. Simultaneamente com a redução das proteínas corporais, as proteínas hepáticas e as

proteínas plasmáticas aumentam, provavelmente devido ao aumento do transporte de aminoácidos do sangue para o interior das células hepáticas e do elevado número de enzimas responsáveis pela gliconeogênese nos hepatócitos.

Da mesma maneira que o cortisol promove a mobilização de aminoácidos dos

músculos, esse hormônio também favorece a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo.

Esse efeito eleva a concentração de ácidos graxos livres no plasma e aumenta sua

utilização para o fornecimento de energia. Desta forma, a utilização de glicose para energia é substituída pela utilização de ácidos graxos.

O efeito do cortisol sobre o metabolismo das gorduras pode levar ao

desenvolvimento de um tipo peculiar de obesidade, com deposição de gordura no tórax e na

cabeça, resultando em tronco semelhante ao do búfalo e em face arredondada de “lua cheia”.

É surpreendente o fato de que quase qualquer tipo de estresse, seja ele físico ou

neurogênico, provoque elevação imediata e pronunciada da secreção adeno-hipofisária de ACTH, seguida dentro de poucos minutos de aumento pronunciado da secreção de cortisol pelo córtex supra-renal. Alguns dos diferentes tipos de estresse que aumentam a liberação de cortisol

incluem:

Traumatismo

Infecção

Calor ou frio intensos

Intervenções cirúrgicas

Doenças debilitantes

Outros

Ainda não se sabe ao certo porquê esse efeito é benéfico para o organismo.

ENDOCRINOLOGIA -

56

Um outro efeito que grandes quantidades de cortisol tem é o de bloquear a

inflamação, através do bloqueio dos estágios iniciais do processo inflamatório e da aceleração da cicatrização.

Da mesma maneira que o cortisol bloqueia a resposta inflamatória, ele também

bloqueia a resposta a reações alérgicas.

O cortisol ainda diminui o número de eosinófilos e de linfócitos no sangue,

resultando em linfocitopenia ou eosinopenia.

De forma semelhante, a administração de grandes doses de cortisol provoca atrofia

significativa de todo o tecido linfóide do organismo, com conseqüente redução do nível de imunidade contra quase todos os invasores estranhos do organismo.

Por outro lado, o cortisol aumenta a produção de eritrócitos. Desta forma, quando as

glândulas supra-renais secretam cortisol em quantidades excessivas, verifica-se quase sempre

o desenvolvimento de policitemia e quando não há secreção supra-renal de cortisol, é comum

a ocorrência de anemia.

A secreção de cortisol é controlada quase exclusivamente pelo hormônio

corticotrópico (ACTH), secretado pelo lobo anterior da hipófise.

Os glicocorticóides apresentam um ritmo circadiano de secreção, sendo esta maior

durante a manhã e menor durante a noite. Da mesma maneira que os outros hormônios hipofisários são controlados por fatores ou hormônios hipotalâmicos de liberação, também existe um importante fator de liberação que controla a secreção de ACTH, o fator de liberação da corticotropina (CRF). Quando o ACTH é secretado, ocorre secreção simultânea de vários outros hormônios. A razão da existência desses outros produtos é que a molécula de RNA responsável pela formação do ACTH induz inicialmente a síntese de uma molécula proteica

consideravelmente maior, conhecida como pré-pró-hormônio. Esse pré-pró-hormônio, além do ACTH, também contém o hormônio melanócito-estimulante (MSH), a beta-lipotropina e a beta-endorfina.

O principal efeito do ACTH sobre as células córtico-supra-renais consiste em ativar

a enzima adelinato ciclase para a produção de AMP C no citoplasma celular. Em seguida, o

AMP C ativa as enzimas intracelulares que determinam a formação dos hormônios córtico- supra-renais.

A medida que esses hormônios são produzidos, eles exercem efeitos diretos por

feedback negativo sobre o hipotálamo, diminuindo a formação de CRF; e sobre o lobo anterior da hipófise, diminuindo a síntese de ACTH.

O ACTH também possui cerca de 1/30 do efeito melanócito-estimulante do MSH.

Além da secreção de mineralocorticóides e de glicocorticóides, a glândula supra- renal também secreta pequenas quantidades de hormônios sexuais, em particular hormônios androgênicos, que exercem aproximadamente os mesmos efeitos no organismo que o hormônio sexual masculino, o testosterona.

Insuficiência adrenal

A hipofunção adrenocortical inclui todas as condições em que a secreção adrenal de esteróides cai abaixo das necessidades normais do organismo. A insuficiência adrenal pode ser dividida em duas categorias gerais:

Insuficiência adrenal primária

Destruição anatômica da glândula supra-renal (aguda e crônica) Atrofia idiopática Auto-imune

ENDOCRINOLOGIA -

57

Remoção cirúrgica

Infecção

Hemorragia

Invasão metastática

Insuficiência metabólica de produção hormonal

Hiperplasia adrenal congênita

Inibidores enzimáticos

Agentes citotóxicos

Anticorpos bloqueadores do ACTH

Insuficiência adrenal secundária

Hipopituitarismo

Supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário

Esteróides exógenos

Esteróides endógenos tumorais

Insuficiência adrenal primária (doença de Addison)

A insuficiência adrenocortical primária é relativamente rara, mas pode

ocorrer em qualquer idade e afeta igualmente tanto o sexo masculino quanto o sexo feminino.

A doença de Addison resulta de uma destruição progressiva das glândulas

adrenais, que só vai se manifestar clinicamente quando mais de 90% das glândulas estiverem envolvidas.

A glândula adrenal é um freqüente sítio de doenças granulomatosas

crônicas, predominantemente a tuberculose, mas também a histoplasmose, a coccidiodomicose e a criptococose.

Atualmente, porém, a principal etiologia da insuficiência adrenal é a atrofia idiopática, em que um mecanismo auto- imune provavelmente é o responsável. Raramente, outras lesões podem ser responsáveis, tais como metástases tumorais, amiloidose, sarcoidose, hemorragia bilateral, etc.

tumorais, amiloidose, sarcoidose, hemorragia bilateral, etc. Em 50% dos pacientes, pode-se detectar anticorpos adrenais

Em

50%

dos

pacientes, pode-se detectar anticorpos adrenais circulantes,

Figura 4 - Infiltração adrenal presente na insuficiência adrenal auto-imune

adrenal presente na insuficiência adrenal auto-imune Figura 3 - Atrofia idiopática da supra- renal que causam

Figura 3 - Atrofia idiopática da supra- renal

que causam a insuficiência adrenal destruindo o tecido glandular ou bloqueando a ligação do ACTH aos seus receptores. Os pacientes com doença de Addison apresentam uma predisposição aumentada para tireoidite linfocítica crônica, diabetes mellitus tipo 1, insuficiência ovariana

ENDOCRINOLOGIA -

58

prematura, anemia perniciosa, miastenia gravis, etc.

A ocorrência de dois ou mais desses distúrbios auto-imune em um

mesmo indivíduo caracteriza a síndrome auto-imune poliglandular do tipo 2, resultante de um

gene mutante localizado no cromossoma 6.

A combinação da insuficiência adrenal à insuficiência paratireóidea e a

monilíase mucocutânea crônica constitui a síndrome auto-imune poliglandular do tipo 1. Esta

síndrome apresenta característica autossômica recessiva e geralmente se manifesta na infância, enquanto a síndrome auto-imune do tipo 2 é mais freqüente nos adultos.

A suspeita clínica de insuficiência adrenal nos pacientes com AIDS é

importante.

Clinicamente, a insuficiência adrenocortical causada por destruição gradual da glândula supra-renal caracteriza-se pela instalação insidiosa de astenia lentamente progressiva, anorexia, náuseas e vômitos, perda de peso, dor abdominal mal-definida, hiperpigmentação da pele e mucosas, hipotensão arterial e, ocasionalmente, hipoglicemia. Contudo, o espectro pode variar, dependendo da duração e do grau de hipofunção adrenal, desde um cansaço leve crônico até um quadro de choque fulminante.

A hiperpigmentação pode ser característica, mas a sua ausência não

exclui o diagnóstico.

Ela geralmente aparece como um escurecimento difuso de coloração marrom ou bronze e pode se localizar em qualquer região do corpo. Alguns pacientes apresentam lesões de coloração negra e outros podem desenvolver vitiligo, paradoxalmente. Um sinal precoce pode ser a persistência prolongada do bronzeado após

exposição solar.

 

As

anormalidades da função gastrointestinal geralmente são o motivo da

consulta.

Laboratorialmente, pode haver uma depleção dos níveis de sódio, cloreto e bicarbonato, causada pela deficiência de aldosterona; e um aumento no nível de potássio,

resultante da combinação da deficiência de aldosterona, da diminuição do ritmo de filtração glomerular e da acidose metabólica. O eletrocardiograma pode mostrar alterações inespecíficas e o eletroencefalograma exibe uma redução e um alentecimento generalizado. Pode-se observar ainda uma anemia normocrômica e normocítica, uma linfocitose relativa e uma eosinofilia moderada. Seu diagnóstico pode ser feito exclusivamente através do teste de estimulação com ACTH para avaliar a capacidade de reserva da produção adrenal.

Na insuficiência adrenal grave, a taxa de secreção de cortisol apresenta-se

caracteristicamente reduzida e pode ser avaliada indiretamente através da medida da excreção urinária de esteróides em 24 horas, que vai se apresentar reduzida ou ausente.

Na insuficiência adrenal leve, os níveis urinários ou séricos de esteróides

podem se encontrar na faixa normal e, por isso, o diagnóstico de uma insuficiência adrenal nunca deve ser excluído baseado unicamente nesses exames.

O nível de aldosterona geralmente apresenta-se baixo, enquanto o nível

de renina apresenta-se elevado.

O ACTH plasmático e os outros hormônios secretados juntamente com

ele apresentam-se elevados por causa da ausência de feedback negativo pelos hormônios córtico-adrenais.

Terapeuticamente, todos os pacientes com doença de Addison devem receber reposição hormonal específica.

ENDOCRINOLOGIA -

59

Assim como os diabéticos, esses pacientes devem ser cuidadosamente orientados sobre sua doença.

A terapia hormonal deve repor tanto a deficiência de mineralocorticóides

quanto a de glicocorticóides.

O cortisol, principal componente do tratamento com glicocorticóides,

deve ser administrado em doses que variam de 12,5 a 50 mg por dia. Deve-se orientar os pacientes para tomarem o remédio, em doses divididas, juntamente com as refeições ou associado ao leite ou a um antiácido, porque essa droga pode aumentar a acidez gástrica e causar efeitos locais na mucosa gástrica. Além disso, da mesma maneira que a secreção de glicocorticóides obedece a um ritmo circadiano, a administração de cortisol deve ser maior durante a manhã e menor durante a tarde.

Alguns pacientes podem apresentar insônia, irritabilidade e excitação mental, nos quais a dose de cortisol pode ser reduzida. Outras indicações para uma dosagem menor são a hipertensão, o diabetes mellitus e a tuberculose. Outras complicações, além da gastrite, são raras no tratamento com

glicocorticóides.

Apesar do cortisol também exercer um efeito mineralocorticóide, suas doses geralmente são insuficientes para repor esse componente, sendo necessária a associação de outro hormônio.

Geralmente, a droga de escolha para a reposição mineralocorticóide é o 9--fluorocortisol, numa administração de 0,05 a 0,1 mg/dia.

Os pacientes também devem ser orientados a ingerir grandes quantidades

de sódio.

A avaliação da terapia mineralocorticóide pode ser feita através da

avaliação dos níveis de sódio e potássio e através da pressão arterial.

Suas complicações são mais comuns do que na terapia com glicocorticóides, e incluem hipocalemia, edema, hipertensão, cardiomegalia, insuficiência cardíaca congestiva, etc. Algumas considerações especiais devem ser feitas com relação ao tratamento da insuficiência adrenal. Nos períodos em que outras doenças estejam associadas, a dose de cortisol deve ser aumentada para 75 a 150 mg/dia. Caso a administração oral não seja possível, a via parenteral deve ser empregada.

A administração parenteral de mineralocorticóides não é necessária

quando as doses de cortisol são maiores que 100 mg/dia porque, nessas dosagens, o cortisol

exerce um efeito mineralocorticóide suficiente. Da mesma maneira, antes da realização de procedimentos cirúrgicos ou extrações dentárias, um tratamento suplementar de glicocorticóides deve ser administrado. Os pacientes também devem ser orientados a aumentar a dose de 9-- fluorocortisol e aumentar a ingesta salina após períodos de exercício físico intenso ou sudorese, em dias muito quentes, etc.

Insuficiência adrenal secundária

A insuficiência adrenal secundária é causada pela deficiência hipofisária

de ACTH.

ENDOCRINOLOGIA -

60

A deficiência de ACTH pode ser seletiva, como ocorre após um período

prolongado de corticoterapia, ou pode estar associada ao panhipopituitarismo.

A sintomatologia dos pacientes com insuficiência adrenal secundária é

semelhante a dos pacientes com doença de Addison, com a exceção de que esses pacientes apresentam uma característica ausência de hiperpigmentação, pois o ACTH e o hormônio melanócito-estimulantes vão estar diminuídos. Desta maneira, o diagnóstico diferencial entre as insuficiências adrenais primária e secundária é realizado através do nível plasmático de ACTH.

é realizado através do nível plasmático de ACTH. Figura 5 - Diferenças entre o nível de

Figura 5 - Diferenças entre o nível de ACTH plasmático nas insuficiências adrenais primária e secundária

Uma outra característica capaz de diferenciar essas patologias é o nível

quase normal de secreção de aldosterona nos pacientes com insuficiência adrenal secundária, pois como foi visto, a regulação da secreção de aldosterona é feita principalmente pela concentração de íons potássio no líquido extracelular e pelo sistema renina-angiotensina. Assim, a presença de desidratação, hiponatremia ou hipercalemia graves indicam uma insuficiência importante de mineralocorticóides e favorecem o diagnóstico de insuficiência adrenocortical primária. O tratamento com glicocorticóides, nos pacientes com insuficiência adrenal secundária, não difere daquele para os pacientes com insuficiência primária.

A terapia com mineralocorticóide não é necessária pois a secreção de

aldosterona geralmente está preservada.

ENDOCRINOLOGIA -

61

Insuficiência adrenal aguda

 

A

insuficiência

adrenal

aguda

pode

resultar

de

vários

processos

patológicos.

 

A

crise adrenal é o desenvolvimento de uma rápida intensificação da

insuficiência adrenal crônica, geralmente induzida por septicemia ou estresse cirúrgico.

A destruição das glândulas supra-renais por um processo hemorrágico

agudo é outro exemplo. Nas crianças, ela geralmente está associada com septicemia por Pseudomonas ou meningococcemia (síndrome de Waterhause-Friderichsen). Nos adultos, a terapia anticoagulante ou um distúrbio de coagulação

podem ser os responsáveis pela hemorragia adrenal bilateral.

Ocasionalmente, ela também pode ocorrer nos recém-nascidos em virtude de um trauma no parto.

A hemorragia aguda já foi observada durante a gravidez, em decorrência

de uma trombose venosa adrenal idiopática ou como complicação de uma venografia. Outra causa da insuficiência adrenal aguda, que é provavelmente a mais freqüente delas, é o interrompimento abrupto do uso de esteróides nos pacientes com atrofia adrenal secundária a uma administração crônica de esteróides.

Síndrome de Cushing

A síndrome de Cushing é causada por um excesso crônico de

glicocorticóides e caracteriza-se por fácies de “lua cheia”, “corcova de búfalo”, hipertensão, fraqueza pronunciada, amenorréia, hirsutismo, estrias abdominais, edema, glicosúria e osteoporose.

Patogenicamente, há quatro possíveis fontes para esse excesso de

glicocorticóides.

A primeira e mais óbvia delas é a administração prolongada de

glicocorticóides como medida terapêutica, como no caso da imunossupressão pós-transplante. As outras três fontes expontâneas do hipercortisolismo podem ser classificadas como síndrome de Cushing endógena. São elas:

Hipersecreção hipofisária de ACTH;

Produção ectópica de ACTH ou CRH por uma neoplasia não- hipofisária;

Hipersecreção de glicocorticóides por um adenoma, carcinoma ou hiperplasia nodular da supra-renal, independentemente da estimulação do ACTH.

Independente da sua etiologia, todos os casos de síndrome de Cushing endógena decorrem de uma produção aumentada de cortisol pela glândula supra-renal (hipercortisolismo).

A hipersecreção hipofisária de ACTH é responsável por cerca de 65 a 70% dos casos de hipercortisolismo endógeno. Geralmente ela é derivada de um microadenoma basofílico, mas algumas vezes sua origem pode ser um macroadenoma e, raramente, uma hiperplasia difusa das células corticotrópicas.

ENDOCRINOLOGIA -

62

Alternativamente, o defeito básico pode estar localizado no hipotálamo, levando a produção de quantidades inapropriadas de CRH. Como conseqüência, haveria uma hiperestimulação hipofisária e, desta forma, seriam necessários maiores níveis de cortisol para reduzir a secreção de ACTH para o normal. Em homenagem ao neurocirurgião que publicou pela primeira vez a descrição completa desta síndrome, relacionando-a a uma lesão hipofisária, a síndrome de Cushing por hipersecreção hipofisária de ACTH também é denominada de doença de Cushing.

A doença de Cushing é mais comum no sexo feminino numa proporção

de três a oito para um (3-8:1) e geralmente aparece na terceira ou quarta décadas de vida.

A secreção ectópica de substâncias biologicamente, quimicamente e

imunologicamente indistingüíveis do ACTH ou do CRH por tumores não-hipofisários é

responsável por 10 a 15% dos casos de síndrome de Cushing endógena.

O diagnóstico diferencial entre esta forma e a doença de Cushing é

difícil, mas geralmente pode ser obtido a partir de exames laboratoriais e métodos de imagem. As principais neoplasias que secretam ACTH são o carcinoma de pequenas células (“oat-cell”) do pulmão, o adenoma brônquico, o timoma maligno, o feocromocitoma, o carcinoma medular da tireóide, os gastrinomas e os tumores pancreáticos e ovarianos.

Esta variante da síndrome de Cushing é mais comum nos homens e geralmente ocorre na quinta e sexta décadas de vida. Freqüentemente, mas não invariavelmente, a síndrome de Cushing causada pela produção ectópica de ACTH não apresenta sinais e sintomas característicos. Nesses casos, as principais manifestações são a alcalose hipocalêmica e a intolerância à glicose.

O adenoma, o carcinoma e a hiperplasia cortical adrenais compreendem

cerca de 20 a 25% dos casos de síndrome de Cushing.

cerca de 20 a 25% dos casos de síndrome de Cushing. Figura 6 - Da esquerda

Figura 6 - Da esquerda para direita, observamos um adenoma adrenal, um carcinoma hemorrágico adrenal e uma hiperplasia nodular da supra-renal

Esses tumores são geralmente unilaterais e aproximadamente metade

deles são malignos.

Este grupo é independente do ACTH porque a lesão adrenal é diretamente responsável pela hipersecreção autônoma de glicocorticóides. Os adenomas e os carcinomas tem uma prevalência semelhante nos adultos, mas os carcinomas predominam nas crianças. Os carcinomas corticais tendem a produzir um hipercortisolismo mais característico do que os processos hiperplásicos ou os adenomas.

ENDOCRINOLOGIA -

63

Clinicamente, uma característica especial da síndrome de Cushing diz respeito à mobilização de gordura da parte inferior do corpo, com deposição simultânea

da parte inferior do corpo, com deposição simultânea Figura 7 - Deposição “centrípeta” de gordura na
da parte inferior do corpo, com deposição simultânea Figura 7 - Deposição “centrípeta” de gordura na

Figura 7 - Deposição “centrípeta” de gordura na síndrome de Cushing. Observem, a direita, que a obesidade preserva relativamente os membros.

na região interescapular e abdominal superior, dando origem à denominada “corcova de búfalo”.

A secreção excessiva de esteróides também resulta em aspecto edematoso da face e a potência androgênica de alguns dos hormônios é algumas vezes responsável pelo desenvolvimento de acne, hirsutismo e oligomenorréia ou amenorréia.

de acne, hirsutismo e oligomenorréia ou amenorréia. Figura 8 - Face de lua cheia O aspecto

Figura 8 - Face de lua cheia

O aspecto geral da face é quase sempre descrito como “face de lua cheia”. Cerca de 80% dos pacientes apresentam hipertensão, presumivelmente devido aos ligeiros efeitos mineralocorticóides do cortisol. Freqüentemente, pode haver profundas alterações emocionais, que variam desde a irritabilidade e a labilidade emocional até a depressão severa, confusão mental ou, mesmo, uma franca psicose. As quantidades abundantes do cortisol secretadas na síndrome de Cushing também podem provocar aumento do nível de glicemia, resultando no denominado “diabetes supra-renal”. Se esse diabetes persistir por vários meses, as células beta das ilhotas de Langerhans no pâncreas ocasionalmente “se consomem”, visto que a glicemia elevada estimula excessivamente a secreção de insulina.

A destruição dessas células provoca um

diabetes mellitus franco, que persiste pelo resto da vida do indivíduo. Com freqüência, os efeitos dos glicocorticóides sobre o catabolismo proteico são aprofundados na síndrome de Cushing, causando redução acentuada das proteínas teciduais em quase todas as partes do organismo, à exceção das proteínas hepáticas e

plasmáticas.

ENDOCRINOLOGIA -

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A perda de proteínas dos músculos, em particular, produz fraqueza

pronunciada.

A falta de síntese proteica nos tecidos linfóides leva à supressão do

sistema imune, de modo que muitos desses pacientes morrem de infecção.

Mesmo as fibras de colágeno do tecido subcutâneo estão diminuídas, de modo que esses tecidos sofrem fácil dilaceração, com conseqüente desenvolvimento de grandes estrias violáceas no local em que os tecidos subcutâneos sofreram ruptura. Além disso, a falta de deposição de proteína no osso quase sempre provoca osteoporose muito grave, com conseqüente enfraquecimento dos ossos.

O diagnóstico

laboratorial da síndrome de Cushing é feito com a comprovação da produção aumentada de cortisol. Um

nível maior que 100 g/dia é sugestivo de síndrome de Cushing.

que 100  g/dia é sugestivo de síndrome de Cushing. Figura 9 - Estrias O diagnóstico

Figura 9 - Estrias

O diagnóstico definitivo é feito quando o nível de cortisol urinário

permanece cima de 30 g/dia ou o cortisol plasmático mantém-se acima de 5 g/dl após a administração de 0,5 mg de dexametasona a cada 6 horas por um período de 48 horas (teste de supressão de baixas doses). Uma vez comprovado o diagnóstico, outros testes devem ser realizados para a determinação da sua etiologia.

devem ser realizados para a determinação da sua etiologia. Uma dificuldade que se tem para estabelecer

Uma dificuldade que se tem para estabelecer a etiologia da síndrome de Cushing é a falta de especificidade dos testes laboratoriais disponíveis. A maioria dos testes tem uma especificidade inferior a 95%. Teoricamente, os níveis de ACTH plasmático podem ser utilizados para distinguir as várias causas da síndrome de Cushing. Em geral, quando a síndrome de Cushing é causada por um tumor adrenal, os níveis de ACTH são praticamente indetectáveis. Quando existe secreção ectópica de ACTH, os níveis de ACTH podem estar elevados acima de 500 pg/ml, com a sua maioria acima de 200 pg/ml. Na doença de Cushing, por sua vez, os valores de ACTH variam de 50 a 150 pg/ml (normal < 80 pg/ml).

Figura 10 - Níveis plasmáticos de ACTH nas síndrome de Cushing

ENDOCRINOLOGIA -

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Outro meio particularmente útil para distinguir os pacientes com hipersecreção hipofisária de ACTH (doença de Cushing) dos pacientes com produção ectópica de ACTH ou tumores adrenais é o teste de supressão de altas doses de dexametasona.

Nesse teste, administra-se 2 mg de dexametasona a cada 6 horas por um período de 2 dias e observa-se o resultado. Quando houver redução dos níveis urinários ou plasmáticos de cortisol, é provável que a síndrome de Cushing seja de origem hipofisária ou hipotalâmica. Caso contrário, a etiologia é provavelmente outra.

A tomografia computadorizada pode ser útil para diferenciar os tumores

unilaterais da supra-renal daqueles em que ocorre hiperplasia bilateral, ou seja, quando existe hipersecreção hipofisária ou produção ectópica de ACTH. Por sua vez, todos os pacientes com suspeita de hipersecreção hipofisária devem realizar uma ressonância nuclear magnética contrastada com gadolinium,

para diferenciá-los dos pacientes com produção ectópica de ACTH por uma neoplasia não hipofisária.

O diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing deve ser feito nos

pacientes com obesidade, alcoolismo crônico, síndrome depressiva e qualquer tipo de doença aguda.

realizado

cirurgicamente.

A despeito da intervenção cirúrgica, a maioria dos pacientes com

carcinoma adrenal vão a óbito em menos de 3 anos após o diagnóstico. Os principais sítios metastáticos são os pulmões e o fígado.

O quimioterápico de escolha no tratamento do carcinoma adrenocortical

metastático é o mitotane, um isômero do inseticida DDT. Todos os pacientes tratados com mitotane devem receber terapia de manutenção com glicocorticóides e, eventualmente, com mineralocorticóides. Para o tratamento da hiperplasia adrenal bilateral causada pela produção ectópica de ACTH, a remoção cirúrgica também é recomendada. Ocasionalmente, porém, esses tumores podem apresentar-se

irressecáveis e, então, a adrenalectomia cirúrgica ou medicamentosa pode ser indicada para corrigir o hipercortisolismo. A adrenalectomia medicamentosa pode ser realizada com a administração de um inibidor da esteroidogênese, o ketoconazol. Na doença de Cushing, o tratamento cirúrgico com exerese da lesão ou por hipofisectomia total é realizado em alguns serviços.

As complicações do procedimento cirúrgico incluem o diabetes

insipidus, panhipopituitarismo, lesão dos nervos cranianos, etc.

O tratamento

dos

tumores

adrenais

é

geralmente

etc. O tratamento dos tumores adrenais é geralmente Figura 11 - Abordagem cirúrgica utilizada para a

Figura 11 - Abordagem cirúrgica utilizada para a hipofisectomia total

ENDOCRINOLOGIA -

66

Outros serviços indicam a adrenalectomia total como tratamento de escolha para a doença de Cushing. A irradiação hipofisária é recomendada por alguns centros. Um efeito adverso da adrenalectomia total é a síndrome de Nelson, que pode ocorrer na ausência de terapia de reposição crônica com glicocorticóides e mineralocorticóides. Nesses pacientes, cerca de 10 a 20% vão apresentar desenvolvimento de um tumor hipofisário, provavelmente existente mas não detectado anteriormente. Finalmente, nos pacientes inoperáveis, uma terapia medicamentosa com o objetivo de reduzir a secreção hipotalâmica de CRH através da administração de ciproheptadina, um antagonista serotoninérgico, ou de valproato de sódio, um inibidor da enzima GABA transaminase, tem sido realizada com sucesso.

ENDOCRINOLOGIA -

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Endocrinologia Hipopituitarismo

Fisiologia

A hipófise, ou glândula pituitária, localiza-se na sela túrcica do esfenóide e está ligada ao hipotálamo pelo pedúnculo hipofisário.

e está ligada ao hipotálamo pelo pedúnculo hipofisário. Figura 1 - Desenho esquemático da hipófise

Figura 1 - Desenho esquemático da hipófise

Fisiologicamente, ela pode ser dividida em lobo anterior ou adeno-hipófise e lobo posterior ou neuro-hipófise, separadas por uma zona relativamente avascular denominada parte intermédia. O lobo anterior e o lobo posterior da hipófise secretam, respectivamente, seis e dois hormônios importantes. Os hormônios da adeno-hipófise são:

Hormônio do crescimento

1. Síntese de proteínas

2. Multiplicação e diferenciação celulares

Corticotropina Controla a secreção de alguns hormônio do córtex da supra- renal

Hormônio tireo-estimulante Controla a velocidade de secreção de tiroxina pela glândula tireóide

Prolactina Promove o desenvolvimento da glândula mamária e a produção de leite

Hormônio folículo estimulante

Hormônio luteinizante

ENDOCRINOLOGIA -

68

Os dois hormônios da neuro-hipófise são:

Hormônio antidiurético Controla a excreção de água na urina

Ocitocina Ajuda a liberar o leite das glândulas da mama para os mamilos durante a sucção e participa do parto ao final da gravidez

No lobo anterior, existe um tipo celular para cada hormônio principal sintetizado na hipófise, ou seja:

1. Somatotropos Hormônio do crescimento

2. Corticotropos Corticotropina

3. Tireotropos Hormônio tireo-estimulante

4. Gonadotropos Hormônios gonadotrópicos como o LH e o FSH

5. Lactotropos Prolactina

Cerca de 30 a 40% das células da hipófise anterior constituem-se em somatotropos, 20% em corticotropos e apenas 3 a 5% do total no restante das células.

Os somatotropos são acidofílicos, ou seja, coram-se intensamente pelos corantes ácidos. Portanto, os tumores hipofisários que secretam grandes quantidades de hormônio do crescimento são denominados tumores acidófilos. Os corpos celulares das células que secretam os hormônios do lobo posterior da hipófise não se localizam na própria neuro- hipófise mas, sim, nos núcleos supra-ópticos e paraventriculares do hipotálamo. Quase todas as secreções da hipófise são controladas pelo

hipotálamo. A secreção do lobo posterior é controlada por sinais nervosos, enquanto que a secreção do lobo anterior é controlada por hormônios denominados fatores hipotalâmicos de liberação ou inibição, transportados até a adeno-hipófise por meio dos vasos sangüíneos denominados vasos porta hipotalâmico-hipofisários. Os hormônios hipotalâmicos de liberação e de inibição são sintetizados no corpo celular de neurônios especiais, que enviam suas fibras nervosas para a eminência mediana, que é a porção mais inferior do hipotálamo, e para o tuber cinereum, uma extensão de tecido hipotalâmico que vai até o pedúnculo hipofisário. A função desses hormônios consiste em controlar a secreção dos hormônios adeno- hipofisários. Eles incluem:

Figura 2 - Microscopia demonstrando a presença de células acidofílicas (somatotropos) no lobo anterior da hipófise

acidofílicas (somatotropos) no lobo anterior da hipófise  Hormônio de liberação do hormônio tireo-estimulante

Hormônio de liberação do hormônio tireo-estimulante (TRH)

Hormônio de liberação da corticotropina (CRH)

Hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) e hormônio de inibição do hormônio do crescimento (GHIH) ou somatostatina

ENDOCRINOLOGIA -

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Hormônio de liberação das gonadotrofinas

Fator de inibição da prolactina

Etiologia

Conceitualmente, o hipopituitarismo corresponde a deficiência de um ou mais hormônios hipofisários. O hipopituitarismo tem várias causas, dentre as quais podemos destacar:

Deficiência hormonal isolada

Congênita

Adquirida

Tumores

Adenomas hipofisários

Quando os adenomas hipofisários afetam a função hipofisária anterior, o GH é freqüentemente o primeiro hormônio a ser comprometido, sendo seguido pela deficiência de gonadotrofinas, TSH e ACTH.

Apoplexia hipofisária

Tumores hipotalâmicos

Craniofaringiomas

Germinomas

Cordomas

Meningiomas

Gliomas

Outros

Carcinoma metastático

Doenças inflamatórias

Doenças granulomatosas

Sarcoidose

Tuberculose

Sífilis

Hipofisite granulomatosa

Granuloma eosinofílico

Hipofisite linfocítica É uma patologia que acomete principalmente gestantes ou puérperas e que consiste na infiltração linfocítica da hipófise. A hipofisite linfocítica é uma doença auto-imune e freqüentemente ocorre associada com outras doenças auto-imune tais como a tireoidite de Hashimoto, o diabetes, etc.

ENDOCRINOLOGIA -

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Doenças vasculares

Síndrome de Sheehan

A síndrome de Sheehan é resultante de isquemia

secundária ao choque e a trombose da circulação porta-hipofisária no parto ou puerpério.

Quando é total, apresenta sintomas relacionados com

falência dos ovários, da tireóide e das adrenais. Quando parcial, pode estar relacionada apenas com a parte genital.

A incapacidade de amamentar pode ser a principal

manifestação clínica.

Aneurisma carotídeo

Eventos traumáticos destrutivos

Cirurgias

Radiação

Traumatismos

Anomalias de desenvolvimento

Aplasia hipofisária

Encefalocele basal

Infiltração

Hemocromatose

Amiloidose

Hipopituitarismo funcional

Anorexia nervosa

Estresse

Doenças graves

Causas idiopáticas

Doenças auto-imunes

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas do hipopituitarismo dependem de qual hormônio está deficiente. A deficiência de hormônio do crescimento (GH) é uma queixa comum em crianças. Nos adultos, suas manifestações são mais súbitas e apresentam-se através do enrugamento das regiões periocular e perioral e, nos pacientes diabéticos, através de uma hipersensibilidade à insulina. Nesses pacientes, a taxa de mortalidade cardiovascular pode estar elevada.

A deficiência de gonadotrofinas manifesta-se por amenorréia e infertilidade nas mulheres e perda da libido e diminuição no volume de barba e pilificação nos homens.

ENDOCRINOLOGIA -

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A deficiência isolada de TSH é rara e resulta em hipotireoidismo com

ausência de bócio.

A deficiência isolada de ACTH também é rara, manifestando-se por

insuficiência adrenal com diminuição da pigmentação da pele e dos mamilos.

Diagnóstico

Tanto o diagnóstico de deficiência de GH quanto o de deficiência de ACTH são feitos com o teste de hipoglicemia induzido por insulina, no qual o nível de glicose plasmático cai para valores inferiores a 40 mg/dl. Com esses valores, uma concentração de GH menor que 10 g/l ou um pico plasmático de ACTH menor que 200 pg/ml confirmam o diagnóstico. Normalmente, a administração de arginina ou levodopa também elevam o nível de GH plasmático acima de 10 g/l.

O teste de estimulação com ACTH é uma alternativa mais segura nos pacientes

com cardiopatias, mas é menos sensível.

A resposta da glândula adrenal ao ACTH exógeno depende de uma exposição

prévia ao ACTH endógeno. Assim, os pacientes com uma deficiência importante de ACTH vão apresentar uma reposta deficiente à estimulação com ACTH exógeno. Contudo, o teste de estimulação rápida com ACTH pode encontrar-se normal em alguns pacientes com o teste de tolerância a insulina alterado e, por isso, não é capaz de detectar todos os casos de deficiência de ACTH. Assim, apesar de um teste de estimulação anormal ser indicativo de deficiência

de ACTH, uma resposta normal (cortisol plasmático maior que 19 g/dl) não exclui o diagnóstico.

A função dos gonadotropos é mais fácil de ser avaliada.

Numa mulher com ciclos menstruais regulares, a secreção de gonadotrofinas está normal. Da mesma maneira, um homem com espermatogênese normal não necessita avaliar os seus níveis de gonadotrofinas. Na mulher pós-menopausada, os níveis de gonadotrofinas estão elevados e, assim, valores “normais” geralmente sugerem deficiência. Para o diagnóstico de hipotireoidismo central (deficiência de tireotropina), os valores séricos de T 4 e de T 4 livre devem ser os primeiros a serem medidos. Caso eles apresentem-se normais, a secreção de TSH também é considerada normal. Contudo, caso eles estejam diminuídos e o nível de TSH não apresente-se elevado, o diagnóstico de hipotireoidismo central pode ser feito. O diagnóstico diferencial inclui a síndrome de deficiência da globulina de ligação da tiroxina e a síndrome do “doente eutireóideo”.

Tratamento

Uma terapia multi-hormonal é necessária para os pacientes com panhipopituitarismo, mas a reposição com corticóides é a mais importante delas. Os pacientes hipopituitários podem requerer doses menores do que os pacientes com doença de Addison e não requerem reposição com mineralocorticóides. A levotiroxina é o tratamento de escolha para o hipotireoidismo central. Contudo, desde que a tiroxina acelera a degradação de cortisol e pode precipitar uma crise adrenal nos

ENDOCRINOLOGIA -

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pacientes com uma reserva hipofisária limitada, a corticoterapia deve sempre preceder a administração de levotiroxina nos pacientes com panhipopituitarismo. Nas mulheres, o hipogonadismo é tratado com combinações de estrogênio e progesterona e, nos homens, o tratamento é feito com ésteres de testosterona. A deficiência de GH não necessita de tratamento no adulto mas, nas crianças, a sua administração é necessária.

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Endocrinologia Síndromes gonadais

Cérebro Hipotálamo Hipófise Gônadas Órgãos- alvo
Cérebro
Hipotálamo
Hipófise
Gônadas
Órgãos-
alvo

Figura 1 - Eixo hipotálamo-hipófise-gonadas na mulher e no homem

Fisiologia feminina

O hipotálamo, a hipófise anterior e as gônadas do feto, do recém-nascido,

do lactente e de uma criança pré-puberal são capazes de secretar hormônios na mesma concentração encontrada em uma mulher adulta.

A hipófise fetal começa a sintetizar FSH (hormônio folículo estimulante) e

LH (hormônio luteinizante) na 8 a semana de gestação e a secreção se inicia por volta da 12 a semana. Em torno da 20 a semana de gestação os níveis de FSH e LH tanto na hipófise como na circulação fetal aumentam a níveis bem elevados, semelhantes a um indivíduo sem gônadas, fato que sugere a ausência de um feedback.

A partir desta época, com o desenvolvimento da placenta e a elevação dos

esteróides sexuais placentários, começa a ocorrer um declínio nos níveis fetais de FSH e LH,

evidenciando a maturação do sistema de feedback negativo.

ENDOCRINOLOGIA -

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O nascimento induz a uma súbita interrupção do fornecimento desses

esteróides pela placenta, reduzindo o feedback negativo e elevando as concentrações de LH e FSH, que podem flutuar por 4 a 6 semanas. Após este período, as concentrações de gonadotrofinas são suprimidas para níveis reduzidos, característicos da infância, e permanecem baixos até por volta dos 8 anos de idade.

Uma das teorias que tenta explicar essa redução acredita que exista uma hipersensibilidade do sistema hipotálamo-hipofisário (“gonadostato”) ao feedback negativo induzido pelo estrogênio (as concentrações de estradiol na infância permanecem em torno de 10 pg/ml), mostrando que as gonadotrofinas são inibidas por níveis baixíssimos de estrogênio e também, provavelmente, por um fator inibidor intrínseco do SNC. A medida que a puberdade se aproxima, por volta dos 8 ou 9 anos, uma

diminuição na sensibilidade do gonadostato permite um aumento na secreção de GnRH, que se eleva na forma de pulsos, inicialmente durante o sono. Isto resulta no aumento da resposta hipofisária com elevação da secreção de FSH e LH.

O conseqüente aumento na secreção de estrogênio produz um efeito

feedback positivo que tende a exagerar a liberação pulsátil de LH e que estabelece o início da

ovulação, da menarca e do aparecimento dos caracteres sexuais femininos, após os quais as concentrações plasmáticas de gonadotrofinas alcançam níveis adultos e mantêm-se semelhantes durante o dia e a noite. Após a menopausa, os níveis de gonadotrofinas elevam-se até atingir um platô em 5 a 10 anos, mantendo-se relativamente constantes até a oitava ou nova décadas de vida, quando começam a cair.

Infância Puberdade Vida reprodutiva Pós -menopausa
Infância
Puberdade
Vida reprodutiva
Pós -menopausa

Figura 2 - Mudanças no padrão de liberação do hormônio luteinizante (LH), do hormônio folículo estimulante (FSH) e do estradiol (E 2 ) no sexo feminino

ENDOCRINOLOGIA -

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Puberdade normal feminina

De uma maneira geral, em 90% das vezes, o primeiro sinal de puberdade é a aceleração do crescimento acompanhada do aparecimento do botão mamário (telarca).

A seguir, notamos o crescimento dos pêlos pubianos e axilares

(adrenarca ou pubarca) que ocorre cerca de 2 anos após a telarca para, finalmente, culminar com a primeira menstruação (menarca), geralmente o último acontecimento da puberdade. As alterações somáticas observadas incluem o depósito de gordura preferencialmente em quadril e coxas e a aceleração do padrão de crescimento, de 5 a 6 cm por ano para 7 a 9 cm/ano, podendo chegar até 12 cm/ano. Após a menarca, esta velocidade cai progressivamente a zero, por

volta dos 17 ou 18 anos de idade, quando há fusão das epífises ósseas. Entre o início da adolescência e a parada do crescimento, as

meninas aumentam em média 25 cm, sendo que, após a menarca, a média de crescimento total

é de 6 cm.

No sistema reprodutor ocorre aumento do volume uterino, alongamento da vagina e crescimento ovariano, decorrente da hiperestimulação. Nos primeiros 2 anos após a menarca, os ciclos menstruais são anovulatórios na maioria das vezes, sendo consideradas fisiológicas as irregularidades menstruais neste período.

A idade em que ocorre a menarca é variável e é determinada em

parte por fatores sócio-econômicos e genéticos. As meninas obesas com um peso corporal de 20 a 30% acima do peso ideal apresentam menarca mais cedo do que as meninas com peso normal. Ao contrário,

a realização de certos esportes ou de balé, desnutrição e doenças debilitantes crônicas podem atrasar a menarca.

Tanner criou um estadiamento para avaliar o crescimento mamário e o crescimento de pêlos pubianos. Nesse estadiamento, dividido de 1 a 5, nós teríamos:

Estadiamento para o crescimento mamário

Estadiamento para o crescimento de pêlos pubianos

a 5, nós teríamos:  Estadiamento para o crescimento mamário  Estadiamento para o crescimento de

ENDOCRINOLOGIA -

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Figura 3 - Estadiamento de Tanner para a avaliação do crescimento mamário e dos pêlos pubianos

Puberdade precoce feminina

A puberdade precoce, nas meninas, é definida como o aparecimento do botão mamário (telarca) antes dos 8 anos de idade ou o início da menstruação (menarca) antes dos 9. Com relação as características sexuais, podemos ter um desenvolvimento de sinais virilizantes, como acne, hirsutismo, engrossamento da voz e hipertrofia de clitóris (heterossexual) ou de caracteres femininos (isossexual). A puberdade precoce isossexual pode ser classificada como:

1. Puberdade precoce verdadeira, central ou dependente de GnRH; 2. Pseudopuberdade precoce, puberdade precoce independente de GnRH ou puberdade precoce periférica A fonte dos estrógenos está abaixo do hipotálamo; 3. Puberdade precoce incompleta ou desenvolvimento precoce parcial isolado:

Telarca precoce;

Sangramento vaginal isolado;

Adrenarca ou pubarca precoce.

Etiologia

Puberdade precoce verdadeira

Familiar ou constitucional (90%)

Apresenta antecedentes familiares com o quadro. Ocorre por volta dos 7 ou 8 anos (idade limítrofe). A idade óssea é compatível com a idade estrual.

Idiopática

Não tem antecedentes familiares. Existe resposta puberal ao teste do GnRH e alteração de idade óssea mas não encontramos nenhuma patologia no SNC.

Disfunção do SNC

- Tumores (astrocitomas, gliomas, ependimomas, craniofaringiomas e hamartomas),

- Traumatismos,

- Encefalite,

- Meningite,

- Hidrocefalia,

- Destruição por outras lesões,

- Pós-infecciosas,

- Pós-irradiação intracraniana para tratamento de leucemias e outros tumores.

Hiperplasia adrenal congênita

ENDOCRINOLOGIA -

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Puberdade precoce periférica

Esteróides sexuais exógenos Ingestão ocasional de pílulas anticoncepcionais, uso em excesso de cremes contendo estrogênios, etc.;

Tumores ovarianos

Aproximadamente 60% dos tumores

ovarianos causadores de puberdade precoce são:

- Tumores de células da granulosa,

- Arrenoblastomas,

- Tumores de células lipídicas,

- Disgerminomas,

- Teratomas,

- Cistos e

- Carcinomas.

Síndrome de McCune Albrigth

Caracteriza-se pela tríade

composta de :

1. Displasia fibrocística dos ossos

2. “Manchas café com leite” na pele e

3. Puberdade precoce.

Tumores adrenais

Hipotireoidismo primário

Síndrome de Russel-Silver

Precocidade sexual incompleta

Telarca precoce É o desenvolvimento prematuro da mama, podendo ser uni ou bilateral, não progressivo e não acompanhado de fenômenos puberais. Ocorre geralmente por volta dos 2 anos e pode ser atribuído a uma elevação transitória de FSH ou a uma maior sensibilidade ovariana ao FSH circulante.

Adrenarca precoce É definida como o aparecimento isolado de pêlos pubianos ou axilares, antes dos 8 anos de idade, sem evidência de virilização ou estrogenização. Pode ser decorrente da maturação prematura da supra-renal.

Sangramento vaginal isolado (menarca prematura) Representa uma reposta transitória a produção dos estrogênios pelos ovários.

ENDOCRINOLOGIA -

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Pode ocorrer normalmente no período neonatal imediato, em decorrência da interrupção dos esteróides placentários após o nascimento, levando ao aumento de FSH. Em outras circunstâncias é raro. As causas não-endócrinas

devem ser pesquisadas:

- Traumatismo,

- Corpo estranho,

- Vulvovaginites Principalmente por Shigella,

- Tumores Sarcoma botrióide, carcinoma de células claras, etc.

Quadro clínico

Telarca;

Adrenarca ou pubarca;

Menarca

Cíclica Puberdade precoce verdadeira,

Acíclica Puberdade precoce periférica;

Estirão prematuro do crescimento

Avaliação clínica

Anamnese completa

Idade do início;

Duração e progressão dos sintomas;

História

pregressa

de

traumatismos

ou

infecções

do

 

SNC;

Sintomas

associados

a

disfunção

neurológica

ou

endócrina;

História familiar de puberdade precoce Compatível com causa central;

Exposição prévia a hormônios exógenos É indicativa de uma causa periférica;

Outros.

Exame físico

Desenvolvimento mamário

Deve estar, no mínimo, no estágio II de Tanner. Geralmente, porém, quando a mãe traz a filha ao médico, ela já passou da fase de botão mamário (telarca).

Coloração da mucosa vaginal Rosa claro;

Aspectos dos grandes lábios

Podem

refletir

o

espes-

samento da mucosa vaginal induzida pelo estrogênio.

Característica dos pêlos pubianos

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Característica do clitóris

Acne

Odor corporal típico de adulto O que chamaria a atenção para efeitos androgênicos