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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Prefácio
Marcelo A. Cabral
Nova Friburgo, 04 de janeiro 2010.
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Indice
Capítulo 1 – Medicamentos Colinérgicos
1 Marcelo A. Cabral
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3) - Neurotransmissão colinérgica na Junção - quando o PEPS atinge uma amplitude crítica, dá-se
Neuromuscular origem ao potencial de ação no nervo pós-sináptico;
Na junção neuromuscular, os neurônios motores inervam - o potencial de ação é transmitido pelo neurônio até sua
um grupo de fibras musculares. A área das fibras musculares terminação (sinapse) simpática ou parassimpática;
inervadas por um neurônio motor individual é conhecida como
- a ativação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa
região de placa terminal. Múltiplas terminações pré-sinápticas
os receptores muscarínicos nos órgãos alvos causando os efeitos
estendem-se a partir do axônio do neurônio motor. Quando um
que estão relacionados na tabela 1.2.
neurônio motor é despolarizado, suas vesículas fundem-se com
a membrana pré-sináptica, liberando acetilcolina na fenda - a ativação neuronal pós-ganglionar simpática, ativa os
sináptica. Os receptores de acetilcolina na junção receptores adrenérgicos (alfa e beta) e produz, entre outros
neuromuscular são exclusivamente nicotínicos, e a estimulação efeitos, taquicardia; midríase; constipação, diminuição do tônus
desses receptores resulta em despolarização da membrana da e da motilidade gastrintestinal; retenção urinária; xerostomia;
célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal. acomodação para visão para longe.
O potencial de placa terminal gerado despolariza os No Sistema Nervoso Somático, as fibras inervam
Túbulos T, causando a abertura dos canais de Ca+ no retículo diretamente seus alvos, os músculos esqueléticos, causando
sarcoplasmático. Isso proporciona o aumento da concentração contração muscular através da ativação dos receptores
intracelular do íon, que por sua vez se liga à troponina C, nicotínicos.
causando sua mudança conformacional. A mudança
conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava A glândula supra-renal faz parte do sistema nervoso
bloqueando a interação entre a actina e miosina) mover-se, de simpático, apesar de ser ativada através de receptores
modo que a ligação miosina-actina ocorra, formando as nicotínicos.
chamadas pontes cruzadas. A formação dessas pontes está
associada à hidrólise de ATP e à geração de força. A transmissão ganglionar é muito complexa. Os agonistas
ganglionares (nicotina, tetrametilamônio - TMA e
O relaxamento ocorre quando o Ca+ é reacumulado no dimetilfenilpiperazino – DMPP) podem produzir efeitos
retículo sarcoplasmático pela Ca+ATPase de sua membrana. simpáticos ou parassimpáticos, além de poderem estimular ou
Assim a concentração de Ca+ diminui, não sendo possível mais inibir a transmissão ganglionar, dependendo da dose (bloqueio
a sua ligação à troponina C. quando o cálcio é liberado da despolarizante em altas doses).
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A metacolina, o betanecol e a pilocarpina são agonistas Portanto, os locais de ação dos anti–CHE de
seletivos dos receptores muscarínicos, enquanto o carbacol importância terapêutica incluem o SNC (doença de
e a acetilcolina podem ativar os receptores muscarínicos e Alzheimer - tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina
nicotínicos. - ), o olho (glaucoma - ecotiopato), o intestino (íleo
paralítico e atonia da bexiga - neostigmina) e a junção
A hipotensão potencialmente perigosa produzida pela neuromuscular da musculatura esquelética (miastenia
ativação dos receptores muscarínicos representa uma gravis – piridostigmina, neostigmina e ambemônio).
importante limitação para administração sistêmica de
agonistas muscarínicos. Com administração de baixas doses No olho, os anticolinesterásicos causam hiperemia
de agonistas muscarínicos, essa hipotensão desencadeia a conjuntival e miose (pela contração do músculo esfíncter da
ativação de uma estimulação reflexa simpática pupila), acomodação da visão para perto (devido constrição
compensatória do coração. A estimulação simpática do músculo ciliar), e redução da pressão intra-ocular
aumenta a freqüência cardíaca e o tônus vasomotor, quando alta (facilitação do escoamento do humor aquoso).
anulando, em parte a resposta vasodilatadora direta. Por
conseguinte, a taquicardia provocada por agonistas No trato gastrintestinal a neostigmina intensifica as
muscarínicos é indireta e paradoxal. Com o aumento da contrações gástricas e aumenta a secreção de ácido gástrico,
dose, a ativação dos receptores M2 no nodo AS e nas fibras além de aumentar a atividade motora do intestino delgado e
AV passam a predominar, causando bradicardia e redução grosso.
da velocidade de condução AV. Doses muito altas de
agonistas muscarínicos podem produzir bradicardia letal e Os agentes anti-ACHE revertem o antagonismo
bloqueio AV. causado por agentes bloqueadores neuromusculares
competitivos (antagonistas colinérgicos). A neostigmina
A succinilcolina é utilizada para produzir paralisia não é eficaz contra a paralisia da musculatura esquelética
muscular em cirurgia devido ao seu efeito de bloqueio causada pela succinilcolina, visto que este agente provoca
despolarizante sobre os receptores nicotínicos. bloqueio neuromuscular por despolarização.
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Tabela 1.2 - Principais efeitos da ativação dos receptores muscarínicos:
Referências Bibliográficas
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a) efeitos sobre o sistema cardiovascular: A ação anestésica local, também conhecida como ação
“estabilizadora das membranas”, constitui um efeito
Os fármacos beta-bloqueadores, quando administrados proeminente de vários beta-bloqueadores. Explicar esta merda...
de forma crônica, reduzem a pressão arterial em pacientes com
hipertensão. Os mecanismos envolvidos podem incluir efeitos
sobre o coração e os vasos sanguíneos, supressão do sistema
renina-angiotensina e, talvez, efeitos sobre o sistema nervoso
central. Em contraste, essas drogas, quando administradas em
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Tabela 1.1 - Efeitos da ativação dos receptores alfa-1 adrenérgicos: 1) Agonista se liga ao receptor α1, 2) mudança
conformacional proteína Gq– substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αq – 3) ativação da fosfolipase C que catalisa a liberação de IP3 e DAG a
partir do PIP2 – 4) IP3 provoca liberação de Ca+ dos retículos endoplasmáticos – 5) o Ca+ liberado e o DAG ativam a proteína cinase C que fosforila proteínas
– 6) as PTN fosforiladas produzem ações fisiológicas finais.
Músculo liso Contração Estimulação dos receptores alfa-1 aumenta a concentração de Ca+ intracelular
vascular devido a geração de IP3, ativação da calmodulina, fosforilação da cadeia leve de
miosina, interação de actina e miosina é aumentada provocando a contração
muscular.
Músculo liso
intestinal
Músculo liso
genitourinário
Coração Aumento do
inotropoismo e
excitabilidade.
Fígado Glicogenólise e
gliconeogênese.
Efeitos da ativação dos receptores alfa-2 adrenérgicos: 1) O agonista se liga ao receptor α2 – 2) mudança conformacional da
proteína Gi– substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αi – 3) a subunidade αi se une e inibe a adenilato ciclase causando uma diminuição dos
níveis de AMPC. Além disso, os rcpts α2 ativam os canais de K+ e inibem os canais de Ca+ controlados pela proteína G (subunidades By da ptn Gi) levando à
hiperpolarização da membrana celular - produção da ação fisiológica final (relaxamento, diminuição das atividades).
Terminações Inibição da transmissão Atuam como auto-receptores para mediar a inibição da transmissão sináptica
pré-sinápticas sináptica. por retroalimentação.
Efeitos da ativação dos receptores beta-1 adrenérgicos: 1) Agonista se liga ao receptor β1 , 2) mudança conformacional proteína Gs–
substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αs – 3) ativação da adenilato ciclase que catalisa conversão de ATP em AMPC – 4) o AMPC ativa as
proteínas cinases. Estas por sua vez fosforilam proteínas, incluindo canais iônicos, produzindo ações fisiológicas finais.
Coração Aumeto do O efeito inotrópico é mediado pela fosforilação dos canais de Ca+, incluindo os
cronotropismo e canais de cálcio no sarcolema. O aumento do cronotropismo resulta de um
inotropismo = aumento aumento mediado pelos receptores beta-1 na taxa de despolarização da fase 4
do débito cardíaco. das células marca-passo do nodo sinoatrial.
Coração Aumento da velocidade O aumento da entrada de cálcio estimulado pelos receptores beta-1 aumenta a
de condução AV. taxa de despolarização das células do nodo atrioventricular.
Fígado Glicogenólise (...) e Nos hepatócitos, a ativação da cascata de sinalização dá início a uma série de
gliconeogênese (...). eventos de fosforilação intracelulares, que resultam em ativação da glicogênio-
fosforilase e catabolismo do glicogênio. Por conseguinte, o resultado da
estimulação dos hepatócitos pelos receptores beta-2 consiste em aumento dos
níveis plasmáticos de glicose.
Referências Bibliográficas
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3) ANTINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS
A reação inflamatória está presente em quase vasodilatadoras) e os tromboxanos (TXA2 – que possui
todas as lesões produzidas no organismo humano. ação trombótica e vasoconstritora, além de atraírem os
Traumas, lesões térmicas, infecções, isquemia, reações leucócitos para o local da lesão).
imunitárias a agentes externos e processos auto-imunes As prostaglandinas estão mais consistentemente
acompanham-se, em maior ou menor grau, de reações envolvidas no processo inflamatório, e além de
inflamatórias. promoverem a vasodilatação, elas sensibilizam os
As manifestações clínicas do processo inflamatório são nociceptores e estimulam os centros hipotalâmicos de
dor, hiperalgesia, eritema, edema e limitação funcional. termo regulação (febre).
Os antiinflamatórios só são indicados quando
o desconforto advindo das manifestações inflamatórias Ações farmacológicas dos AINEs
(dor, edema, limitação funcional) suplanta o benefício Os AINEs possuem três ações principais, todas as
da regeneração tecidual determinado pela reação quais decorrem da inibição das cicloxigenases (COX-1
inflamatória. Em trauma e em infecção não parece e COX-2) do ácido araquidônico das células
racional antagonizar a inflamação, componente inflamatórias, e da conseqüente redução na síntese de
indispensável à reparação tecidual no primeiro caso e à prostanóides (PGE2 e PGI2 e tromboxanos):
defesa do organismo no segundo. O tratamento, então,
deve ser direcionado especificamente à gênese do • Ação antinflamatória: os AINEs inibem a ciclo-
problema (por exemplo, administração de oxigenase e, consequentemente, provocam a
antimicrobianos na infecção). redução das prostaglandinas vasodilatadoras
Os AINES são medicamentos sintomáticos e (PGE2 e PGI2) o que está associada a menor
inespecíficos, sendo assim, não modificam a história vasodilatação e, indiretamente, menos edema. Não
natural da doença. há redução do acúmulo de células inflamatórias,
A ação antiinflamatória dos AINEs decorre da porém os AINES impedem a saída do exsudato
inibição da síntese de prostaglandinas, efetuada (enzimas, células de defesa, citocinas, proteínas do
mediante a inativação das cicloxigenases constitutiva complemento). O paracetamol não possui ação
(COX-1) e induzível (COX-2). A primeira é antinflamatória considerável.
responsável pelos efeitos fisiológicos das
prostaglandinas em sítios gástricos e renais. A segunda • Ação antipirética: Devido, em parte, à diminuição
surge nos locais de inflamação. Os AINES podem ser da prostaglandina do tipo “E” (PGE2) que é
seletivos ou não para COX-2. responsável pela elevação do ponto de ajuste
Tendo como sítio de ação as cicloxigenases, hipotalâmico para o controle de temperatura na
os AINES não inibem a via das lipoxigenases, não febre. Os estímulos inflamatórios ativam o
suprimindo a formação dos leucotrienos, que possuem hipotálamo e este induz a expressão de COX2 que
ação broncoconstritora e aumentam a permeabilidade por sua vez produz as prostaglandinas. Os
vascular. antipiréticos só estão indicados quando a
temperatura acerca-se de 39ºC.
Classe Medicamentos
Salicilatos AAS, Diflunisal.
Propiônicos Ibuprofeno, Naproxeno
Oxicams Peroxicam, Tenoxicam
Pirazolônicos Dipirona, Fenilbutazona
Ácido Acético Diclofenacos
Outros Paracetamol, Nimesulida,
etc.
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Referências Bibliográficas
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4) GLICOCORTICÓIDES
- Sobre as gorduras: causam efeito permissivo sobre os
hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura (Sindrome de
O emprego dos glicocorticóides na terapêutica deve-se Cushing: caracterizada pela presença de corcova de búfalo,
principalmente ao fato destes apresentarem poderosos efeitos hipertensão, pele fina, braços e pernas finos devido atrofia
antinflamatórios e imunossupressores. Eles inibem muscular, cataratas, face de lua cheia com bochechas vermelhas,
manifestações tanto iniciais quanto tardias da inflamação, isto é, aumento da gordura abdominal, equimoses e cicatrização
não apenas a vermelhidão, o calor, a dor e o edema iniciais, mas deficiente das feridas).
também os estágios posteriores de cicatrização e reparo de
feridas e reações proliferativas observadas na inflamação
crônica.
Síndrome de Cushing:
Estes fármacos têm atividade sobre todos os tipos de
reações inflamatórias, sejam elas causadas por patógenos
invasores, por estímulos químicos ou físicos ou por respostas
imunes inadequadamente desencadeadas, como as observadas
na hipersensibilidade ou na doença auto-imune.
A potência dos GC é avaliada pela sua afinidade aos - Sobre o hipotálamo: ação de retroalimentação negativa,
receptores citoplasmáticos e pela duração de ação. Neste resultando em diminuição da liberação dos glicocorticóides
sentido, a dexametasona e a betametasona possuem maior endógenos;
potência antinflamatória (tanto é são administradas em doses
menores em relação aos demais GC). - Sobre os eventos musculares: vasodilatação reduzida e
diminuição de exsudação de líquidos;
Ações metabólicas dos glicocorticóides:
- Sobre os eventos celulares: redução do influxo e da atividade
dos leucócitos, redução da atividade das células mononucleares;
- Sobre os carboidratos: os glicocorticóides produzem redução diminuição da expansão clonal das células Th. Redução da
da captação e utilização da glicose e aumento da função dos osteoblastos e maior atividade dos osteoclastos o que
gliconeogênese, resultando em hiperglicemia; significa osteoporose.
- Sobre as proteínas: produzem aumento do catabolismo e - Sobre os mediadores inflamatórios: diminuição na produção e
redução do anabolismo com perda de massa muscular. ação das citocinas, diminuição da produção de eicosanóides
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Referências Bibliográficas
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5) FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
A hipertensão representa a elevação da pressão arterial no túbulo contorcido distal. Aumentam a perda de K+ e
sistólica e/ou diastólica. O diagnóstico de hipertensão é feito reduzem a perda de Ca+.
quando a pressão arterial sistólica atinge valor igual ou
superior a 140 mm Hg e a pressão diastólica um valor igual ou Indapamina
superior a 90 mm Hg. Acredita-se que a patogenia da
hipertensão essencial resida: A indapamida é um diurético derivado indólico da
a) no rim e no seu papel de regular o volume vascular através clorossulfonamida. Embora feqüentemente classificada no
da eliminação de sal e água; grupo das tiazidas, a indapamida não possui o anel tiazídico
b) no sistema renina-angiotensina-aldosterona através dos seus na molécula.
efeitos sobre o tono vascular sanguíneo, regulação do fluxo Seu efeito anti-hipertensivo deve-se, basicamente, a uma
sanguíneo renal e metabolismo de sais; e ação vascular direta: inibição da hiperreatividade às aminas
c) no sistema nervoso simpático, que regula o tono dos vasos vasopressoras, aumento da síntese das prostaglandinas
de resistência. vasodilatadoras, inibição da síntese de tromboxano A 2 e
As medicações utilizadas no tratamento da hipertensão inibição do fluxo de íons cálcio nas fibras musculares lisas,
exercem seus efeitos através de um ou mais desses reduzindo a resistência vascular periférica. Sua ação
mecanismos reguladores, e podem ser classificadas em hipertensiva tem início em doses nas quais suas propriedades
diuréticos, agonistas alfa-2 de ação central, vasodilatadores diuréticas são mínimas.
diretos, antagonistas dos canais de cálcio, inibidores da ECA e Os efeitos renais da indapamida manifestam-se
antagonistas dos receptores de angiotensina-2. clinicamente apenas em doses superiores à dose de 2,5mg/dia,
Os pressoreceptores arteriais (de alta pressão), que que é a dose onde o efeito anti-hipertensivo é máximo. No
efetuam o controle fisiológico da pressão arterial, participam rim, age no tubo contornado distal, inibindo a reabsorção de
do mecanismo reflexo mais importante para o controle da sódio. A indapamida é rapidamente absorvida no trato
pressão momento a momento, e geram potenciais de ação pelas digestivo após administração oral e fixa-se preferencialmente
variações na forma da parede dos vasos, que são conduzidos ao à parede vascular, devido à sua natureza lipofílica. Sofre
núcleo do trato solitário no sistema nervoso central. Esses transformação hepática em vários metabólitos ativos, que são
eventos promovem como resposta o aumento da atividade eliminados principalmente por via urinária, com meia-vida de
vagal, redução da atividade simpática para o coração e vasos, 16 horas. Diferentemente dos demais tiazídicos, a indapamida
diminuição da freqüência e contratilidade cardíacas, da não interfere no perfil lipídico nem no metabolismo da
resistência vascular periférica e da capacitância venosa. glicose, mesmo em longo prazo.
A hipertensão não controlada produz demandas
aumentadas sobre o coração (resultando em hipertrofia Diuréticos poupadores de potássio (túbulo distal):
ventricular esquerda e insuficiência cardíaca), bem como sobre espirolactona, triantereno e amilorida. Atuam nos túbulos
os vasos do sistema arterial (levando a aterosclerose, doença coletores e são diuréticos muito fracos. A amilorida e o
renal e derrame). triantereno atuam ao bloquear os canais de Na+ controlado
pelo mediador protéico da aldosterona. Já a espirolactona é
A) Diuréticos: Os diuréticos exercem ação anti-hipertensiva um antagonista do receptor de aldosterona. A função principal
mediante diminuição da volemia. Promovem a excreção da aldosterona é a manutenção do volume de fluido
de sódio e potássio, diminuindo assim a osmalaridade extracelular, por conservação do Na+ corporal; a sua
plasmática com conseqüente diminuição do volume produção depende de aferências renais, estimuladas quando é
plasmático. detectada uma redução no volume de fluido circulante.
Os diuréticos podem ser classificados de acordo com os Quando há redução do sódio extracelular, a diminuição
efeitos predominantes em diferentes pontos do néfron. Cada do volume plasmático e do fluido extracelular diminui o fluxo
categoria, em função de intensidade de efeito diurético e das e a pressão de perfusão renais, o que é detectado pelas células
propriedades farmacocinéticas, é usada preferencialmente em justaglomerulares renais, que segregam, como resposta,
determinadas patologias. Os diuréricos de alça, tiazídicos e renina para a circulação periférica. A renina converte o
poupadores de potássio são utilizados no tratamento da angiotensinogênio em angiotensina-I que, depois, é clivada
hipertensão. pela enzima conversora de angiotensina (ECA) presente em
muitos leitos capilares (pricipalemente no pulmão), originado
Diuréticos de alça (alça ascendente de Henle): furosemida, angiotensina-II. A agiotensina-II fixa-se a receptores
bumetanida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida. Atuam membranares específicos à nível supra-renal, produzindo
ao inibir o co-transportador Na+/K+/2Cl- na alça ascendente segundos mensageiros como o Ca+ e derivados do IP3. a
espessa. Aumentam a perda de K+ e Ca+. ativação da proteinocinase C altera a expressão enzimática,
favorecendo a síntese de aldosterona.
Diuréticos tiazídicos (porção proximal do túbulo distal):
bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona, Diuréticos osmóticos (túbulo proximal, alça ascendente de
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, Henle e túbulo coletor): manitol. Formam um complexo com
meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona, a água e impedem sua reabsorção no interior do túbulo. Não
triclorometiazida. Atuam ao inibir o co-transportador Na+/Cl- se mostram úteis no tratamento de condições associadas à
retenção de sódio. São usados em elevação aguda da pressão
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Referências Bibliográficas
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3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
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6) FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
- o aumento da concentração intracelular de cálcio promove a
O diabetes é um distúrbio do metabolismo dos exocitose da insulina que estava armazenada em vesículas. A
carboidratos, proteínas e lipídeos, decorrente de desequilíbrio insulina também pode ser liberada por certos aminoácidos,
entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta. Pode estímulo vagal e outros açúcares;
constituir deficiência absoluta de insulina, distúrbio da - a insulina liberada ganha a circulação e liga-se a receptores
liberação da insulina pelas células beta pancreáticas, receptores especializados presentes nas membranas da maioria dos tecidos.
para insulina inadequados ou defeituosos, ou produção de Os tecidos-alvos primários são o fígado, o músculo e o tecido
insulina inativa ou de insulina destruída, antes que possa adiposo;
exercer sua ação. Uma pessoa com diabetes não-controlado é
incapaz de transportar glicose para as células adiposas e
musculares; em conseqüência disso, as células entram em
inanição e aumenta a decomposição dos lipídeos e proteínas.
O diabetes é classificado em tipo 1 e tipo 2. O diabetes
mellitus do tipo 1 caracteriza-se pela destruição imunológica
das células beta pancreáticas em indivíduos geneticamente
suscetíveis com deficiência absoluta de insulina. O diabetes
mellitus tipo 2 caracteriza-se pelo distúrbio de secreção de
insulina, pela resistência à insulina nos tecidos alvos ou pela
dessensibilização dos receptores de insulina, ou seja, ocorre
hiperglicemia em jejum apesar da disponibilidade de insulina.
O diagnóstico do diabetes mellitus baseia-se nos sinais
clínicos da doença (polidipsia, polifagia, poliúria e visão turva)
níveis sanguíneos de glicose em jejum (> 126 mg/dL), medidas
ao acaso da glicose plasmática (> 200 mg/dL) e resultados do
teste de tolerância à glicose (resultado maior de 200 mg/dL
quando ingeridos 75g de glicose). Um nível de glicose em
jejum entre 110 mg/dL e 126 mg/dL, ou teste de tolerância
com valores entre 140 a 200 mg, são significativos, sendo
definidos como distúrbio da glicemia em jejum. Atualmente, o - após ligar-se aos receptores, a insulina desencadeia uma rede
valor normal para a glicemia em jejum é de menor que 100 de fosforilação no interior das células e resulta em múltiplos
mg/dL. efeitos, incluindo a translocação dos transportadores da glicose
As três principais complicações agudas do diabetes são a (particularmente o GLUT-4) para a membrana celular, com
cetoacidose diabética (CAD), síndrome hiperglicêmica conseqüente aumento da captação de glicose; atividade da
hiperosmolar não-cetótica (HHNC) e hipoglicemia. As glicogênio sintetase e aumento na formação de glicogênio;
complicações crônicas do diabetes consistem em neuropatias, múltiplos efeitos sobre a síntese de proteína, a lipólise e a
distúrbios da microcirculação (neuropatias, nefropatias e lipogênese; a ativação de fatores de transcrição que aumentam a
retinopatias), complicações macrovasculares e úlceras do pé. síntese de DNA e o crescimento e a divisão das células;
Há duas categorias de drogas antidiabéticas: a insulina e
as medicações orais.
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2.1 - Secretagogos: agem primeiramente pelo estímulo da Observação: o glucagom é utilizado no tratamento de
secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Ligam-se emergência das reações hipoglicêmicas graves que ocorrem em
a receptores nessas células, inibindo o canal de potássio ATP pacientes com diabetes tipo-1, pois ele estimula o fígado a liberar
dependente (K-ATP). A estabilização do efluxo de potássio glicose na corrente sanguínea.
(fechamento da saída de K+) causa despolarização e ativação A disfunção progressiva das células beta é responsável
do canal de cálcio tipo L. O influxo de cálcio, por sua vez, pela deterioração do controle da glicemia em pacientes com
estimula a fase 1 (rápida) de liberação de insulina. diabetes tipo-2. O declínio é de aproximadamente 4% ao ano,
Entre os secretagogos, temos o grupo das independentemente do tratamento.
sulfoniluréias como exemplo a clorpropamida,
glibenclamida, glipirida, glimepirida entre outros,
medicamentos com os quais se tem uma longa experiência de
utilização.
Mais recentemente, com a importância que tem sido
dada ao controle da glicemia pós prandial, secretagogos de
ação curta, como as meglitinidas (repaglinida e
nateglinida), têm se destacado para o melhor controle da
glicemia após as refeições, minimizando o problema de
hiperinsulinização
proporcionado pelas drogas de ação mais prolongadas.
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sinalização que levam à inibição da liberação dos mediadores ligeiramente melhor e mais prolongada do que a conseguida
inflamatórios e das citocinas. com apenas um desses agentes na asma basal.
Referências Bibliográficas
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9) QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER
O câncer é uma doença caracterizada pela multiplicação e
propagação descontroladas no corpo de formas anormais das
próprias células corporais.
Existem três abordagens principais para o tratamento do
câncer: excisão cirúrgica, irradiação e quimioterapia.
Atualmente têm sido pesquisadas outras abordagens
para o tratamento do câncer, tais como: imunoterapia, uso de
inibidores da angiogênese, terapia com genes e modificadores
da resposta biológica.
Ao ser comparada à quimioterapia das doenças
bacterianas, a quimioterapia do câncer apresenta um complicado
problema. Em termos bioquímicos, os microrganismos diferem
das células humanas tanto do ponto de vista quantitativo quanto
qualitativo, ao passo que as células cancerosas e as células
normais, por serem tão semelhantes em inúmeros aspectos,
dificultam a pesquisa de diferenças bioquímicas gerais
exploráveis entre elas.
Para compreendermos como atuam os agentes
antineoplásicos atuais, é importante considerarmos mais
detidamente as características especiais da célula cancerosa.
As células cancerosas apresentam em graus variáveis
quatro características que as distinguem das células normais:
- proliferação descontrolada;
- desdiferenciação e perda da função;
- poder de invasão; e Outra característica das células cancerosas é a perda da
- metástases. capacidade de diferenciação, ocasionando a perda da sua
Inicialmente as células normais são estimuladas a função. Além disso, elas apresentam poder de invadir outros
sofrer divisão pelos fatores de crescimento. Com isso, a tecidos sem sofrer a ação dos fatores apoptóticos. As células
progressão através do ciclo celular é determinada por um normais, ao invadirem outros tecidos senão aquele que lhe é
sistema de controle do ciclo celular constituído por duas próprio, sofrem apoptose. As células cancerosas não apenas
famílias de proteínas – as ciclinas e suas respectivas quinases perdem os fatores de restrição (apoptose) que atuam sobre as
ciclina-dependentes (cdks) – codificadas pelos proto-oncogenes células normais, como também secretam as enzimas
nucleares. A ação das ciclinas e das cdks é modulada por várias (metaloproteinas) que decompõem a matriz extracelular,
forças negativas, como por exemplo o gene p53 e o gene do permitindo sua introdução nesse espaço e a criação de novos
retinoblastoma (Rb). Há dois pontos de controle, um entre G1 e vasos sanguíneos (angiogênese) necessários à nutrição do
S (ponto 1) e o outro entre G2 e M ( ponto 2). Se houver lesão tumor.
do DNA, esses inibidores interrompem o ciclo no ponto de As metástases são tumores secundários formados por
controle 1, permitindo o reparo. Se o reparo falhar, inicia-se o células que foram liberadas pelo tumor inicial ou primário e
processo de apoptose. A apoptose refere-se ao mecanismo atingiram outros locais através dos vasos sanguíneos e linfáticos
intrínseco de autodestruição da célula, que consiste numa ou em decorrência de sua descamação em cavidades corporais.
seqüência geneticamente programada de eventos bioquímicos Uma célula normal transforma-se em célula cancerosa
que levam à morte celular. Ela atua como defesa de primeira em conseqüência de uma mutação no seu DNA, que pode ser
linha contra mutações – removendo as células com DNA herdada ou adquirida com o tempo. Existem duas categorias
anormal que poderiam se tornar malignas. principais de alterações genéticas que levam ao
desenvolvimento de câncer:
Nas células cancerosas, ocorre perda do controle do - inativação dos genes supressores tumorais (que identificam
ciclo celular em conseqüência de: alterações na formação do DNA, quando interrompem o ciclo
celular para que haja o devido reparo, ou caso contrário,
- anormalidade na função dos fatores de crescimento; defragam a apoptose – exemplo proteína p53); e
- função anormal da ciclina e cdks; - ativação de proto-oncogenes (que controlam o crescimento e a
- síntese anormal de DNA em decorrência da atividade de diferenciação normal) em oncogenes. Os oncogenes são os que
oncogenes; e conferem malignidade a uma célula.
-diminuição anormal das forças reguladoras negativas, devida a
ocorrência de mutações dos genes supressores tumorais As neoplasias que contêm células bem diferenciadas,
(p53/retinoblastoma). agrupadas em uma única massa são consideradas benignas. Já as
neoplasias malignas são menos diferenciadas e têm a habilidade
de se destacar, entrar nos sistemas circulatório ou linfático, bem
como formar tumores malignos em outros locais
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
M – indica metástases:
Mx = não avaliado corretamente; TRANSFUSÃO FATOR DE ERITROPOETINA
M0 = sem metástases distantes; CRESCIMENTO
M1 – presença de metástases distantes.
ANTINEOPLÁSICOS
Princípios gerais de ação dos agentes antineoplásicos
citotóxicos:
MUCOSITE CANDIDÍASE NÁUSEAS DIARRÉIA
Os agentes antineoplásicos são, em sua maioria,
antiproliferativos, danificam o DNA e, portanto, desencadeiam BICARBONATO ANTIFÚNGICOS ANTIEMÉTICOS ATROPINA
o processo da apoptose. Eles agem somente no processo de SÓDIO LOPERAMIDA
divisão celular. Esses fármacos não exercem nenhum efeito SUCRALFATO
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
1) Agentes alquilantes: esses fármacos possuem grupo alquil - análogos da purina – a mercaptopurina é convertida num
que pode formar ligações covalentes com substituintes nucleotídio fraudulento. A fludarabina na sua forma trifosfato
celulares; o intermediário reativo é um íon carbônico, que é inibe a DNA polimerase (que é a responsável pela
altamente reativo e reagem instantaneamente com um doador de polimerização das novas fitas de DNA); possui efeito
elétrons, como os grupos amina, -OH e –SH que são mielossupressor. A pentostatina inibe a adenosina desaminase –
encontrados no DNA. A maioria apresenta dois grupos uma via essencial no metabolismo das purinas.
alquilantes e pode formar ligações cruzadas entre dois sítios
nucleofílicos, como o N7 da guanina no DNA. A ligação 3) Antibióticos citotóxicos:
cruzada pode causar replicação defeituosa, devido ao
pareamento de alquilguanina com timina, resultando em A doxorrubicina inibe a síntese de DNA e de RNA; o
substituição de GC por AT, ou excisão da guanina e ruptura da efeito sobre o DNA decorre principalmente da interferência na
cadeia. ação da topoisomerase II (ou DNA girase, que é responsável
Seu principal efeito é observado durante a síntese de pelo espirilamento do DNA). Efeitos adversos: náusea e vômito,
DNA; a lesão resultante do DNA desencadeia o processo da mielossupressão, queda de cabelo; é cardiotóxica em altas
apoptose. Os efeitos adversos incluem mielosupressão, doses. A bleomicina causa fragmentação de cadeias de DNA.
esterilidade e risco de leucemia não linfocítica. Portanto, esses Pode atuar sobre as células que não estão se dividindo. Efeitos
agentes alteram o DNA em formação provocando o processo adversos: febre, alergias, reações mucocutâneas, fibrose
apoptótico da célula. pulmonar. Praticamente não produz mielossupressão. A
Os principais agentes alquilantes são: dactnomicina intercala-se no DNA, interferindo na RNA
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
4 Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Referências Bibliográficas
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5 Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Os fármacos ansiolíticos são utilizados no tratamento dos desenvolvimento de dependência. Em virtude dos sintomas
sintomas da ansiedade, enquanto os fármacos hipnóticos são físicos da abstinência (aumento da ansiedade, tremor e
utilizados no tratamento da insônia. Apesar dos objetivos vertigem), os pacientes têm dificuldade em abandonar o uso
clínicos serem diferentes, as mesmas drogas são dos benzodiazepínicos. A tolerância é diminuída em relação
frequentemente usadas para ambas as finalidades, variando-se aos barbitúricos. Além disso, eles se ligam fortemente às
neste caso somente a dose para cada fim, devido ao fato de proteínas plasmáticas e muitos se acumulam gradualmente na
que as drogas que aliviam a ansiedade geralmente produzem gordura corporal em virtude da sua elevada solubilidade
certo grau de sedação e sonolência, que é um dos principais lipídica. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem
inconvenientes do uso clínico dos ansiolíticos. em sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da
Os principais grupos de agentes ansiolíticos e hipnóticos coordenação motora.
são: os benzodiazepínicos, os agonistas dos receptores de 5- Quando os benzodiazepínicos são administrados juntamente
HT, os barbitúricos (obsoletos) e os antagonistas dos com outros depressores do SNC (álcool e anticonvulsivantes),
receptores beta-adrenérgicos (propanolol). o resultado consiste em aumento dos efeitos sedativos e
depressores do SNC, incluindo perda da consciência,
1 – Benzodiazepínicos: diminuição da coordenação muscular, depressão respiratória e
morte.
Os benzodiazepínicos são usados como ansiolíticos e
hipnóticos (triazolam, midazolam, zolpidem, lorazepam, 2 – Barbitúricos (pentobarbital, fenobarbital e tiopental):
alprazolam, nitrazepam, diazepam, clordiazepóxido,
flurazepam, e clonazepam). Esses medicamentos não exercem Todos os barbitúricos exercem atividade depressora sobre o
efeitos antidepressivos. sistema nervoso central, produzindo efeitos semelhantes aos
Os benzodiazepínicos agem através de sua ligação a um sítio dos anestésicos de inalação. Causam morte por depressão
regulador específico sobre o receptor GABAa respiratória e cardiovascular se forem administrados em
potencializando, assim, o efeito inibitório do GABA. O grandes
aumento na condutância dos íons de cloreto, induzido pela doses, constituindo um dos motivos pelos quais são
interação dos benzodiazepínicos com o GABA, assume a atualmente pouco utilizados como agentes ansiolíticos e
forma de um aumento na freqüência de abertura dos canais. hipnóticos.
Afetam principalmente o sistema límbico (unidade Os barbitúricos que continuam sendo utilizados amplamente
responsável pelas emoções). são os que exibem propriedades específicas, como o
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do fenobarbital – utilizado por sua atividade anticonvulsivante, e
cérebro, pois ao se ligar aos seus receptores, aumenta a o tiopental – amplamente utilizado como anestésico
freqüência de abertura dos canais de cloreto (Cl-). A entrada intravenoso.
de cloreto no neurônio ocasiona a sua hiperpolarização com Os barbitúricos compartilham com os benzodiazepínicos a
conseqüente queda da excitabilidade celular. Existem subtipos capacidade de potencializar a ação do GABA; entretanto,
do receptor GABAa em diferentes regiões do cérebro, que ligam-se a um sítio diferente no receptor de gaba/canal de
diferem na sua sensibilidade aos benzodiazepínicos. cloreto, e sua ação parece ser muito menos específica.
Os benzodiazepínicos ansiolíticos são agonistas nesse local Parecem aumentar a duração da abertura dos canais de cloreto
regulador. Outros benzodiazepínicos, como por exemplo, o regulados pelo GABA.
flumazenil, são antagonistas e impedem as ações dos Além do risco da superdosagem perigosa, as principais
benzodiazepínicos ansiolíticos. O flumazenil pode ser usado desvantagens dos barbitúricos residem no fato de que induzem
no caso de superdosagem de benzodiazepínicos, e para um elevado grau de tolerância e de dependência; além disso,
reverter a ação sedativa dos benzodiazepínicos administrados induzem acentuadamente à síntese do citocromo P-450
durante a anestesia. O flumazenil não antagoniza a ação dos hepático e das enzimas de conjugação. Portanto, aumentam a
barbitúricos e do etanol. velocidade de degradação metabólica de muitas outras drogas,
Os benzodiazepínicos causam: dando origem a diversas interações farmacológicas
- redução da ansiedade e da agressão; potencialmente incômodas.
- sedação, resultando em melhora da insônia; A tolerância – que consiste numa diminuição da
- relaxamento muscular e perda da coordenação motora; responsividade a determinada droga após exposição repetida –
- supressão das convulsões (efeito antiepilético). constitui uma característica comum dos sedativos-hipnóticos.
Os benzodiazepínicos são ativos por via oral e diferem A tolerância pode ser explicada em parte pelo aumento do
principalmente quanto à sua duração de ação. Os agentes de metabolismo da droga no caso dos barbitúricos, e devido a
ação curta (lorazepam e temazepam) são utilizados como infra-regulação dos receptores de benzodiazepínicos no
pílulas para dormir. Alguns agentes de ação prolongada cérebro.
(diazepam e clordiazepóxido) são convertidos em metabólitos A dependência fisiológica pode ser descrita como um estado
ativos de ação prolongada (convertidos em nordazepam). fisiológico alterado que exige a administração contínua da
Os benzodiazepínicos são relativamente seguros em droga para impedir o aparecimento de uma síndrome de
superdosagem. Suas principais desvantagens consistem em abstinência. No caso dos sedativos-hipnóticos essa síndrome
interação com álcool, efeitos prolongados de ressaca e caracteriza-se por estados de maior ansiedade, insônia e
1 Marcelo A. Cabral
excitabilidade do SNC, que podem progredir para convulsões.
Os sedativos-hipnóticos são em sua maioria capazes de
produzir dependência fisiológica quando utilizados de modo 4 – Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos
crônico. (propranolol):
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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
As psicoses são caracterizadas por uma ou mais das A teoria envolvendo o glutamato e receptores NMDA,
seguintes manifestações: perda de encadeamento lógico do que também tenta explicar a etiopatologia da esquizofrenia,
pensamento, incapacidade de julgamento, percepção incorreta baseia-se no fato da fenciclidina (um antagonista dos receptores
da realidade, alucinações, ilusões, excitação extrema, e NMDA) induzir sintomas positivos e negativos da
comportamento violento. esquizofrenia; enquanto testes realizados com agonistas dos
receptores NMDA combatem os sintomas da doença (ver figura
Os tipos mais importantes de psicose são: 03).
- a esquizofrenia; Na atualidade são conhecidas cinco vias ou sistemas
- distúrbios afetivos (depressão e mania); dopaminérgicos importantes no cérebro.
- psicoses orgânicas (causados por traumatismo, álcool ou A primeira via – a mais estreitamente relacionada ao
outras doenças orgânicas). comportamento – é a via mesolímbico-mesocortical, que se
A esquizofrenia é uma doença psicótica caracterizada projeta dos corpos celulares próximos da substância negra para
por delírios e distúrbio do pensamento (sintomas positivos), o sistema límbico e neocórtex.
juntamente com isolamento social e achatamento das respostas A segunda via – a via nigroestriatal – consiste em
neurônios que se projetam da substância negra até o caudado e o
emocionais (sintomas negativos).
putame; essa via está envolvida na coordenação dos
Atualmente, uma das hipóteses mais aceitas como movimentos voluntários.
sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma A terceira via – o sistema tuberoinfundibular – liga os
combinação de hiperfunção da dopamina e hipofunção dos núcleos arqueados e neurônios periventriculares ao hipotálamo e
glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um à hipófise posterior. A dopamina liberada por esses neurônios
envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina inibe fisiologicamente a secreção de prolactina.
(5HT2) e um balanço entre esses receptores com os receptores A quarta via dopaminérgica – a via medular-
dopamínicos (D2). periventricular – consiste em neurônios no núcleo motor do
vago, cujas projeções ainda não estão bem definidas. Esse
Os fármacos antipsicóticos são usados para o sistema pode estar envolvido no comportamento da
tratamento da esquizofrenia. Os principais fármacos alimentação.
antipsicóticos típicos (bloqueiam somente os receptores D2) A quinta via – a via incerto-hipotalâmica – estabelece
são: Clorpromazina conexões entre a zona incerta medial e o hipotálamo e a
Levomepromazina amígdala.
Triflupromazina
Tioridazina Figura 01 – Vias dopaminérgicas no SNC:
Flufenazina
Trifluoperazina
Perfenazina
Pipotiazina
Tiotixeno
Haloperidol
Droperidol
Triperidol.
A expressão “antipsicótico atípico” é utilizada para
descrever os agentes mais efetivos e associados a riscos
significativamente menores de efeitos extrapiramidais, e por
bloquearem os receptores D2 e de outras monoaminas, tais
como os de 5HT-2. Os representantes deste grupo são:
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Respiridona, em pequenas doses.
Dentre os antipsicóticos tradicionais, clorpromazina
foi o representante fenotiazínico selecionado como referência
pelo efeito mais sedativo, útil no surto psicótico, e haloperidol
para tratamento de manutenção.
A causa da esquizofrenia continua indefinida, porém Acredita-se que a ação antipsicótica seja produzida
envolve uma combinação de fatores genéticos e ambientais. A pela capacidade das drogas de bloquear a dopamina nos
“teoria da dopamina”, apesar de ser controversa, prevê que há sistemas mesolímbico e meso-cortical. Além disso, o
uma hiperatividade da dopamina no cérebro dos pacientes antagonismo da dopamina no sistema nigro-estriatal explica o
esquizofrênicos. Por outro lado, a hipoatividade da dopamina efeito indesejável do parkinsonismo provocado por esses
nos gânglios da base é a principal causa da doença de fármacos.
Parkinson.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
A) - Ativação dos receptores D2: em condições normais a dopamina se liga ao receptor D2 que ativa a subunidade alfa da
proteína G que se desloca e liga-se à adenilciclase inibindo-a. Este mecanismo impede a conversão do ATP em AMPc e a
sinalização de segundos mensageiros, no caso a proteína cinase C (PKC). Esta cascata de eventos mantém os canais de K+ abertos,
do que resulta a hiperpolarização da membrana celular. O incremento da função dopaminérgica promove os sintomas
característicos da esquizofrenia.
B) - Bloqueio de receptores D2: neste caso, não ocorre a ativação da proteína G e ligação da subunidade alfa à adenilciclase. O
ATP passa a ser convertido em AMPc e este aumenta a atividade da PKC. A PKC por sua vez fosforila os canais de íons K+,
determinando seu fechamento e a repolarização da membrana sináptica. O resultado destes eventos é o favorecimento dos
processos de despolarização da membrana com a consequente inibição dos sintomas positivos da doença.
Figura 03 – Circuitos neuronais e neurotransmissores envolvidos na esquizofrenia:
3
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Esquema representativo dos circuitos neuroniais e neurotransmissores que participam na gênese da esquizofrenia. Projeções
glutamatérgicas corticais (excitatórias) ativam as vias dopaminérgicas na área tegmental ventral. A dopamina atua inibindo o estriado
ventral e este o tálamo, estrutura que transmite as informações sensoriais para o córtex. Se um excesso da transmissão tálamocortical
ocorrer, devido à diminuição da atividade glutamatérgica e aumento da função dopaminérgica (desinibição da via dopaminérgica
mesolímbica), sintomas positivos podem aparecer. Sinal + indica sinápses excitatórias e sinal – sinápses inibitórias. DA- dopamina;
glu- glutamato e GABA- ácido gama-aminobutírico.
Representação hipotética associando a hipofunção cortical (redução da atividade de receptores NMDA) e os sintomas da
esquizofrenia. A hipofunção cortical repercute sobre o sistema dopaminérgico mesolímbico determinando a desinibição do sistema
mesolímbico e o consequente aparecimento dos sintomas positivos. A atividade dos neurônios mesolímbicos depende da estimulação
de vias descendentes corticais de forma que a hipofunção cortical (associada aos déficits cognitivos) determina o predomínio da
atividade dopaminérgica no sistema límbico (sintomas positivos). Isto pode explicar o aparecimento sequencial de sintomas positivos e
negativos no curso da esquizofrenia.
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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Referências Bibliográficas
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5
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Referências Bibliográficas
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2 Marcelo A. Cabral
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1 Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Fármacos antiepilépticos:
Talvez em virtude de seus numerosos locais potenciais
Fenitoína e Carbamazepina
de ação, o ácido valpróico é um dos agentes antiepilépticos
A fenitoina atua diretamente sobre os canais de Na+, mais efetivos no tratamento de pacientes com síndromes de
diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu epilepsia generalizada com tipos mistos de convulsão.
estado inativado para o estado fechado. O canal de sódio
Gabapentina
existe em três conformações – fechada, aberta e inativada, e
a probabilidade de um canal existir em cada um desses A gabapentina é um análogo estrutural do GABA, e visa
estados depende do potencial de membrana. Ao diminuir a aumentar a inibição mediada pelo GABA. Todavia, o
velocidade de recuperação do estado inativado para o estado principal efeito anticonvulsivante da gabapentina parece
fechado, a fenitoína aumenta o limiar dos potenciais de ação ocorrer através da inibição dos canais de cálcio HVA,
e impede a descarga repetitiva. O efeito resultante é a resultando em diminuição da liberação de
estabilização do foco da convulsão ao impedir o desvio neurotransmissores (glutamato e aspartato).
despolarizante paroxístico que inicia a convulsão parcial.
A gabapentina não parece ser um agente antiepiléptico
Além disso, a fenitoína impede a rápida propagação da
particularmente efetivo para a maioria dos pacientes.
atividade convulsiva para outros neurônios, respondendo
pela sua eficácia nas convulsões secundariamente
generalizadas.
Benzodiazepínicos: Diazepam, Lorazepam,
A fenitoina atua sobre os canais de sódio de uma Midazolam e Clonazepam
maneira dependente do uso, por conseguinte, apenas os
Os benzodiazepínicos aumentam a afinidade do GABA
canais que estão abertos e fechados em alta freqüência têm
pelo receptor GABAa e intensificam a regulação do canal de
probabilidade de serem inibidos. Essa dependência diminui
GABAa na presença de GABA, aumentando, assim, o
os efeitos da fenitoína sobre a atividade neuronal espontânea
influxo de Cl- através do canal . Essa ação tem o duplo
e evita muito dos efeitos adversos observados com os
efeito de suprimir o foco Ada convulsão (através da
potencializadores do GABAa (que não são dependentes do
elevação do limiar do potencial de ação) e de fortalecer a
uso).
inibição circundante.
Esse fármaco é utilizado no tratamento das convulsões
Esses fármacos são apropriados para o tratamento das
parciais e tônico-clônicas. Não é utilizada nas crises de
convulsões parciais e tônico-clônicas, porém devido aos seus
ausência.
efeitos colaterais são empregados tipicamente apenas para
A carbamazepina atua de maneira semelhante à interrupção aguda das convulsões.
fenitoína, sendo utilizada nas convulsões parciais devido a
O diazepam, administrado por via intravenosa, é
sua ação dupla na supressão dos focos convulsivos e
utilizado no tratamento do estado de mal epiléptico, uma
prevenção da propagação da atividade.
condição potencialmente fatal, em que ocorrem crises
Etossuximida epilépticas quase sem interrupção. Sua vantagem nessa
situação reside na sua ação muito rápida em comparação
A etossuximida reduz as correntes dos canais de cálcio
com outros agentes antiepilépticos. A maioria dos
tipo T de baixo limiar de maneira dependente da voltagem.
benzodiazepínicos possui efeito sedativo demasiado e efeito
O canal de cálcio do tipo T é despolarizado e inativado
antipsicótico muito curto, o que inviabiliza o seu emprego na
durante o estado de vigília. Nas crises de ausência, acredita-
terapia antiepiléptica de manutenção.
se que a hiperpolarização paroxística ativa o canal no estado
de vigília, iniciando as descargas que caracterizam esse tipo
de convulsão. Barbitúricos: Fenobarbital
A etossuximida é utilizada nas crises de ausências não
O fenobarbital liga-se a um sítio alostérico no receptor de
complicadas, não sendo efetiva para o tratamento das
GABAa e, portanto, potencializa a ação do GABA endógeno ao
convulsões parciais ou generalizadas secundárias.
aumentar acentuadamente a duração de abertura dos canais de
Ácido Valpróico Cl-. Esse aumento da inibição mediada pelo GABA, semelhante
ao dos benzodiazepínicos, pode explicar a eficiência do
O ácido valpróico diminui a velocidade de recuperação
fenobarbital no tratamento das convulsões parciais e tônico-
dos canais de Na+ do estado inativado. Em concentrações
clônicas.
ligeiramente mais altas, limita a atividade do canal de cálcio
Esse fármaco é utilizado primariamente como fármaco
do tipo T de baixo limiar.
alternativo no tratamento das convulsões parciais e tônico-
Outro mecanismo de ação proposto ocorre em nível do clônicas. Entretanto, devido a seus efeitos sedativos
metabolismo do GABA. Ele aumenta a atividade da ácido pronunciados, o uso clínico de fenobarbital diminui com a
glutâmico descarboxilase, a enzima responsável pela síntese disponibilidade de medicações antiepilépticas mais efetivas.
do GABA, enquanto inibe a atividade das enzimas que
degradam o GABA. Acredita-se que esses efeitos em Inibidor dos receptores de glutamato: Felbamato
conjunto, aumentam a disponibilidade de GABA na sinápse
e, portanto, aumentam a inibição mediada pelo GABA. Os receptores de glutamato ionotrópicos medeiam os efeitos do
glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do SNC. A
ativação excessiva das sinapses excitatórias constitui um
2 Marcelo A. Cabral
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Referências Bibliográficas
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3 Marcelo A. Cabral
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1 Marcelo A. Cabral
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1) Epoetina Alfa
malformação fetal, ocasionando defeito no tubo neural e
O fármaco mimetiza a ação da eritropoetina natural, sendo
constituindo-se numa das mais comuns alterações congênitas. A
usada nas anemias associadas a uma resposta eritropoiética
deficiência de vitamina B12 inibe a função da metionina sintase
deficiente (anemia da insuficiência renal crônica). A
e da L-metilmalonil-coA mutase, gerando Hcy (homocisteína) e
eritropoetina alcança a medula óssea através da circulação
comprometendo as reações de metilação que levarão ao
sanguínea e estimula os precursores de hemácias a
desenvolvimento de patologias principalmente cérebrais e
proliferarem e diferenciarem, aumentando assim o número de
cardiovasculares de diferentes graus de severidade, podendo até
hemácias circulantes.
mesmo tornarem-se irreversíveis.
Sargramostim (GM-CFS) A principal causa de deficiência de vitamina B12
consiste em redução da absorção da vitamina, devido à
Estimula a mielopoiese. Tem sido usado para encurtar carência de fator intrínseco ou a condições que interferem na
o período de neutropenia e reduzir a morbidade em pacientes sua absorção no íleo. O fator intrínseco é uma proteína
submetidos à quimioterapia intensiva. Também é usado em secretada pelo estômago (células parietais) essencial para
pacientes submetidos a transplante de medula óssea autóloga. absorção da vitamina B12. Sua falta causa “anemia
Além disso, estimula a mielopoise em alguns pacientes com perniciosa”.
neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia aplásica ou
neutropenia associada a AIDS. A deficiência de folato é uma complicação comum de
doença do intestino delgado, que interfere na absorção do
2) Filgrastim (G-CSF) folato alimentar e na absorção do folato pelo ciclo
O fármaco estimula o fator de unidade formadora de enteroepático. Os folatos são essenciais para a síntese de DNA
colônias para granulócitos (CFU-G) para aumentar a produção visto que atuam como co-fatores na síntese de purinas e
de neutrófilos, além de intensificar as funções fagocíticas e pirimidinas. O álcool promove ação tóxica sobre as células
citotóxicas dos neutrófilos. É eficaz no tratamento da parenquimatosas do fígado (células responsáveis pela captação
neutropenia grave que surge após transplante de medula óssea de folato), constituindo a causa mais comum de eritropoiese
autóloga e quimioterapia em altas doses. Utilizado também megaloblástica por deficiência de folato A deficiência de
para converter a neutropenia resultante do tratamento de folato nunca ou raramente esta associada a anormalidades
aidéticos com zidovudina (AZT). neurológicas.
3) Trombopoetina Humana Recombinante (RHUTPO) Os preparados de vitamina B12 para uso terapêutico
contêm cianocobalamina ou hidroxicobalamina, visto que
Protótipo de fármaco (ainda em teste) que estimula apenas esses derivados permanecem ativos após
seletivamente a megacariocitopoiese, com conseqüente armazenamento. A vitamina B12 é disponível na forma pura
aumento do número de plaquetas. para injeção ou administração oral. A escolha de um preparado
5) Sulfato Ferroso deve basear-se sempre no reconhecimento da causa da
deficiência (dieta deficiente, deficiência de fator intrínseco,
É o mais barato dos preparados de ferro, e constitui o doença ileal) – em adultos, raramente a causa é dieta deficiente.
tratamento de escolha para a deficiência de ferro. A dose
máxima de ferro no tratamento da anemia ferropriva é de 200
mg por dia administrados em 3 doses de 65 mg para adultos. A Deve-se ter em mente o potencial de tratar incorretamente
injeção de ferro dextrano (intravenoso ou intramuscular) é um paciente portador de deficiência de vitamina B12 com ácido
utilizada quando há má absorção do ferro, intolerância grave ao fólico. A administração de grandes doses de ácido fólico pode
ferro oral e em pacientes com doença renal tratados com resultar em melhora aparente de anemia megaloblástica,
eritropoetina. A vitamina C estimula a absorção de ferro pelo entretanto, a terapia com folato não impede nem alivia os efeitos
instestino. Por outro lado, a tetraciclina forma um quelato neurológicos da deficiência de B12 que podem progredir e se
insolúvel de ferro, resultando em comprometimento da tornar irreversíveis. Por conseguinte, é importante determinar se
captação de ambas as substâncias. uma anemia megaloblástica é devida a uma deficiência de folato
ou de vitamina B12. A quantificação laboratorial de MMA
Perdas hemorrágicas pequenas e repetidas não causam (ácido metl-malônico) e Hcy (homocisteína) poderia ser útil
quadro de anemia aguda, mas esgotam as reservas de ferro, devido à possibilidade de diferenciação entre deficiência de
originando a anemia microcítica característica. vitamina B12 e deficiência de folatos. O MMA estará elevado
6) Vitamina B12 (cianocobalamina) e ácido fólico apenas na insuficiência de vitamina B12, enquanto a Hcy se
(ácido pteroilglutâmico) eleva na deficiência de vitamina B12 e também na de folatos.
São usados no tratamento da anemia megaloblástica
(eritrócitos macrocíticos anormais). A deficiência de vitamina Leucemias
B12 e/ou de ácido fólico resulta em síntese defeituosa de DNA
em qualquer célula em que estejam ocorrendo replicação e As neoplasias do tecido hematopoético são proliferações
divisão dos cromossomos. Como os tecidos dotados de maior clonais, originadas de células que sofre mutações na seqüência
taxa de renovação celular são os que exibem as alterações mais de bases do DNA, rearranjos cromossômicos com expressão
proeminentes, o sistema hematopoiético é especialmente inadequada de oncogenes, e/ou inibição de mecanismos de
sensível à deficiência dessas vitaminas. controle proliferativo. Sabe-se que elas decorrem de
Além disso, a deficiência de B12 provoca danos neuronais. predisposição genética, da interferência de retrovírus, da ação
A deficiência de vitamina B12 em gestantes aumenta o risco de
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A dor é uma sensação protetora (fisiológica) bem como químicos. As vias neo-espinotalâmica e paleoespinotalâmica são
perturbação física e emocional desagradável, originada em usadas para transmitir a informação dolorosa ao cérebro.
receptores de dor (nociceptores) que respondem à muitos
O cérebro modula a dor, mediante vias eferentes
estímulos e ameaças a integridade tissular.
inibitórias neuroanatômicas, servindo-se dos peptídeos
Existem duas vias para a transmissão da dor: opióides endógenos. Assim, a sensação dolorosa é resultante
desses dois processos (transmissão dos impulsos nervoisos
- a via para dor rápida, discriminada de modo preciso, que se
pela via aferente e sua modulação pela via eferente).
movimenta diretamente do nociceptor para a medula espinhal
usando fibras Aб mielinizadas e a partir da medula espinhal Toda essa atividade nervosa está vinculada à presença
para o tálamo, usando o trato neo-espinotalâmico. de neurotransmissores, tanto na vias aferentes (substância P,
GABA, colecistocina, somatostatina e encefalinas) quanto
- a via para a dor conduzida de forma lenta e contínua,
nas eferentes (acetilcolina, dopamina, noradrenalina,
transmitida do nociceptor à medula espinhal utilizando fibras C
serotonina e encefalinas). É possível atuar sobre essas
não mielinizadas, e, a partir da medula espinhal para o tálamo,
substâncias endógenas. Assim, clonidina, agonista alfa-2-
empregando o trato paleoespinotalâmico com maior riqueza de
adrenérgico, produz significativa analgesia quando
circuitos e condução mais lenta.
administrada no líquido cefaloraquidiano; antidepressivos
O processamento central das informações de dor inclui: tricíclicos, preservadores de serotonina, modulam impulsos
descendentes do cérebro, reduzindo dor neuropática;
a) a transmissão do tálamo ao córtex somatossensorial,
baclofeno, composto gabaérgico, produz analgesia no
onde as informações de dor são percebidas e tratamento da neuralgia do trigêmeo não-responsiva a outros
interpretadas; agentes.
b) ao sistema límbico, em que os componentes
A reatividade emocional à dor corresponde à
emocionais da dor são vivenciados; e interpretação afetiva dessa sensação, de caráter individual,
c) transmissão aos centros do tronco cerebral, onde as influenciada por estados ou traços psicológicos, experiências
respostas do sistema nervoso autônomo são recrutadas. prévias e fatores culturais, sociais e ambientais. Esses fatores
são capazes de filtrar, modular ou distorcer a sensação
A modulação da experiência de dor ocorre por meio do dolorosa, que é aproximadamente igual em todos os
centro analgésico endógeno no mesencéfalo, nos neurônios indivíduos que possuem as vias nervosas íntegras.
noradrenérgicos pontinos e o núcleo da rafe magno na medula,
que envia sinais inibitórios aos neurônios do corno dorsal na No caso de muitas condições patológicas, a lesão
medula espinhal. O corno dorsal funciona como uma estação tecidual constitui a causa imediata da dor, havendo
relé (liga-desliga) de transmissão da dor. A transmissão no conseqüente liberação local de uma variedade de agentes
corno dorsal está sujeita a diversas influências moduladoras, químicos que se supõe irão atuar sobre as terminações
constituindo o mecanismo de “controle do portão”, ou seja, este nervosas, ativando-as diretamente ou potencializando sua
sistema regula a passagem de impulsos das fibras aferente sensibilidade a outras formas de estimulação.
periféricas para o tálamo através de neurônios de transmissão Levando-se em conta a intensidade da dor, a dor leve é
que se originam no corno dorsal. Os interneurônios inibitórios
preferencialmente tratada com analgésicos não opióides
são ativados por neurônios inibitórios descendentes ou por (AINES – AAS 1000mg ou paracetamol 1000mg). Para a
estimulação aferente não nociceptiva. Essa inibição descendente dor moderada ou para leve não responsivas às primeiras
é mediada principalmente por encefalinas, 5-HT, noradrenalina
medidas, usam-se associações entre analgésicos opióides e
e adenosina. Os opióides causam analgesia por ativar essas não-opióides (codeína 30mg e paracetamol 500mg). No
vias descendentes da dor, por inibir a transmissão aferente tratamento de dor intensa ou moderada não responsiva, são
do corno dorsal e por inibir a excitação das terminações preferíveis os analgésicos opióides (morfina intravenosa).
nervosas sensoriais da periferia.
É mais fácil prevenir a dor ou tratá-la bem
Cientificamente, a dor é encarada dentro do contexto precocemente do que tentar reverter a dor já instalada. O
da nocicepção. A nocicepção se refere à atividade do sistema
tratamento da dor instalada (analgesia) é mais difícil, pois já
nervoso aferente (que transporta o sinal da periferia ao SNC), foram desencadeados mecanismos envolvidos na
induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânicos, sensibilidade dolorosa, intensificando a dor.
químicos, físicos e biológicos) quanto endógenos (inflamação,
aumento de peristaltismo, isquemia tecidual). Sua recepção em Realiza-se analgesia quando se atinge um estado em
nível periférico se dá em estruturas específicas, situadas nas que o indivíduo não sente mais dor. Já a anestesia significa
terminações nervosas livres denominadas nociceptores. Os a perda da sensação dolorosa e de outras sensações,
nociceptores são terminações nervosas receptivas que associada ou não a perda da consciência. Os analgésicos
respondem aos estímulos mecânicos, térmicos e químicos. suprimem a dor enquanto os anestésicos suprimem a
sensibilidade. Analgésicos e anestésicos atuam em diferentes
Os neurônios nociceptivos transmitem impulsos aos locais, desde o nociceptor periférico até o córtex cerebral,
neurônios do corno dorsal empregando neurotransmissores passando por estruturas de condução nervosa de dor.
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Os anestésicos gerais são usados clinicamente em 2) diminuição da resposta pós-sináptica por hiperpolarização
procedimentos cirúrgicos para tornar o paciente inconsciente da membrana através da ativação dos canais de K+; e
e insensível à estimulação dolorosa. São administrados
3) ativação direta dos receptores GABAa aumentando o
sistemicamente e exercem seus principais efeitos sobre o
fluxo de cloreto.
sistema nervoso central, diferente dos anestésicos locais, que
atuam ao bloquear a condução de impulsos nos nervos A região do cérebro mais sensível aos anestésicos
sensoriais periféricos. parece ser constituída pelos núcleos de transmissão
sensoriais talâmicos e pela camada profunda do córtex para
Os anestésicos podem ser divididos didaticamente em
a qual se projetam esses núcleos. Isto constitui a via seguida
duas classes, conforme sua via de administração: anestésicos
pelos impulsos sensoriais que alcançam o córtex , razão pela
inalatórios e anestésicos intravenosos. Os anestésicos
qual a ocorrência de inibição pode resultar em falta de
inalatórios geralmente são utilizados para a manutenção da
percepção do estímulo sensorial. À medida que aumenta a
anestesia. Os anestésicos intravenosos são empregados para
concentração de anestésico, todas as funções cerebrais são
induzir a anestesia, fornecer anestesia complementar ou
afetadas, incluindo o controle motor e a atividade reflexa, a
permitir anestesia nos procedimentos operatórios curtos.
respiração e a regulação autônoma. Por conseguinte, não é
Nas últimas décadas, foram reunidas evidências possível identificar um local alvo fundamental no cérebro,
consideráveis de que o principal alvo molecular de muitos responsável por todos os fenômenos da anestesia.
anestésicos gerais é o canal de cloreto-receptor GABAa, um
O estado anestésico, para fins clínicos consiste
importante mediador de transmissão sináptica inibitória. Os
em três componentes principais, que são a perda da
anestésicos inalatórios, os barbitúricos, os
consciência, a analgesia e o relaxamento muscular. Na
benzodiazepínicos, o etomidato e o propofol facilitam a
prática, esses efeitos são produzidos mais com uma
inibição mediada pelo GABA.
combinação de drogas do que com um agente anestésico
Além das ações sobre os canais de cloreto-GABA, foi único. Um procedimento comum seria produzir rápida
relatado que os anestésicos inalatórios causam inconsciência com um agente de indução por via intravenosa
hiperpolarização da membrana através da ativação dos (tiopental), manter a inconsciência e produzir analgesia com
canais de potássio regulados por ligantes. um ou mais agentes inalatórios (óxido nitroso, halotano),
que poderiam ser suplementados com um agente analgésico
Os neurônios na substância gelatinosa do corno dorsal
intravenoso (um opiácido), e produzir paralisia muscular
da medula espinhal são muito sensíveis à concentração
com um bloqueador neuromuscular (antracúrio).
relativamente baixa de anestésicos. A interação com
neurônios nessa região interrompe a transmissão sensitiva no A técnica anestésica varia, dependendo do tipo
trato espinotalâmico, incluindo a transmissão de estímulos proposto de intervenção diagnóstica, terapêutica ou
nociceptivos (sistema do portão). cirúrgica. Para procedimentos menores, utiliza-se a
denominada anestesia monitorizada ou sedação consciente,
Em nível celular, o efeito dos anestésicos consiste
que consiste na administração de sedativos por via oral ou
principalmente em inibir a transmissão sináptica, não sendo
parenteral em associação a anestésicos locais. Essa técnica
provavelmente importante na prática nenhum efeito sobre a
proporciona analgesia profunda, enquanto o paciente
condução axonal. A inibição na transmissão sináptica pode
conserva sua capacidade de manter as vias aéreas
ser devida a uma redução da liberação de
desobstruídas e de responder a comandos verbais. Para
neurotransmissores, inibição da ação do transmissor ou
procedimentos cirúrgicos mais extensos, a anestesia
redução da excitabilidade da célula pós-sináptica. Embora
frequentemente inclui a administração pré-operatória de
todos os três efeitos tenham sido descritos, a maioria dos
benzodiazepínicos, indução da anestesia com tiopental ou
estudos sugere que a redução da liberação de transmissor e a
propofol por via intravenosa e manutenção da anestesia com
resposta pós-sináptica diminuída constituem os principais
uma associação de fármacos anestésicos inalatórios e
fatores.
intravenosos.
De modo simplificado, podemos dizer que os
Efeitos farmacológicos dos agentes anestésicos:
anestésicos gerais agem em nível celular através de
interações com componentes da membrana (ainda não A anestesia envolve três alterações neurofisiológicas
totalmente identificados) que por sua vez alteram a ação dos principais: perda da consciência, perda da resposta a
canais de íons regulados por ligantes. Além disso, o estímulos dolorosos e perda dos reflexos.
principal alvo de muitos anestésicos gerais é o canal de
Em doses supra-anestésicas, todos os agentes
cloreto mediado pelos receptores GABAa. De tudo isso
anestésicos podem causar morte em conseqüência da perda
resulta a inibição da transmissão sináptica em locais
dos reflexos cardiovasculares e da paralisia respiratória.
específicos do SNC, uma vez que ocorre:
Em nível celular, os agentes anestésicos afetam mais a
1) a redução da liberação de transmissores excitatórios;
transmissão sináptica do que a condução axonal. Tanto a
liberação de transmissores excitatórios quanto a resposta dos
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Os anestésicos locais são fármacos que bloqueiam com muito mais afinidade ao sítio alvo de ligação do
reversivelmente a condução do impulso nervoso, entre eles, fármaco, o que lhe confere maior tempo de duração
aqueles envolvidos com estímulos nociceptivos. Seu anestésica. Alguns fármacos não-ionizáveis, como a
mecanismo de ação está ligado ao bloqueio dos canais de benzocaína, são permanentemente neutros, mas ainda têm a
sódio (Na+), impedindo a despolarização neuronal, capacidade de bloquear os canais de sódio e os potenciais de
mantendo a célula em estado de repouso. A anestesia local ação. Todavia, no caso desses fármacos, o bloqueio é fraco e
atua paralisando as terminações nervosas sensitivas não depende do pH extracelular.
periféricas, ou então, interrompendo a transmissão da
Introdução à fisiologia dos canais de sódio:
sensibilidade à dor entre as terminações nervosas
nociceptivas e o encéfalo. Como o próprio nome indica, são A propriedade de excitabilidade elétrica é que
utilizados principalmente para produzir bloqueio nervoso possibilita às membranas das células nervosas e musculares
local. gerar potenciais de ação propagados, que são essenciais para
a comunicação no sistema nervoso e para dar início à
Dentre os principais agentes anestésicos locais de
atividade mecânica no músculo cardíaco e estriado. Essa
emprego clínico encontram-se:
excitabilidade elétrica depende da existência de canais
- lidocaína: possui início de ação rápido e duração iônicos regulados por voltagem na membrana celular,
média (1 -2 horas) devido sua hidrofobicidade moderada. principalmente canais de Na+ que são regulados de tal
Sua ligação amida impede a degradação por esterases; maneira quando a membrana é despolarizada tornando-se
seletivamente permeável ao Na+.
- bupivacaína: possui início de ação lento e duração
prolongada (2 – 3 horas), pois é altamente hidrofóbica (> As duas maneiras pelas quais a função dos canais pode
potência). A levobupivacaína é um enantiômero da ser modificada são:
bupivacaína e possui maior segurança e menor efeito
- através do bloqueio dos canais; e
cardiotóxico;
- através da modificação do comportamento do
- prilocaína: possui início de ação médio e média
mecanismo de comporta.
duração, além de apresentar ação vasoconstritora intrínseca;
e Assim, o bloqueio dos canais de Na+ reduz a
excitabilidade, enquanto o bloqueio dos canais de K+ tende
- tetracaína (início de ação muito lento e duração
a aumentar. De forma semelhante, um agente que afeta o
prolongada).
sistema de comporta do Na+ de modo a aumentar a abertura
A benzocaína é um anestésico local peculiar de do canal tenderá a aumentar a excitabilidade, e vice-versa.
solubilidade muito baixa, usado na forma de pó seco para
Durante o início fisiológico ou propagação de um
tratamento de úlceras cutâneas dolorosas. A droga é liberada
impulso nervoso, o primeiro evento consiste numa pequena
lentamente e produz anestesia de superfície de longa
despolarização da membrana, produzida pela ação de
duração.
transmissores ou pela aproximação de um potencial de ação
Química dos anestésicos locias passando ao longo do axônio. Isso abre os canais de Na+,
possibilitando o fluxo de uma corrente de íons de Na+
Todos os anestésicos locais possuem três estruturas:
dirigida para o interior da célula, que despolariza ainda mais
um grupo aromático, um grupo amina e uma ligação éster ou
a membrana.
amida unindo esses dois grupos. A estrutura do grupo
aromático influencia a hidrofobicidade (lipossolubilidade)
do fármaco, a natureza do grupo amina influencia a
velocidade de início e a potência do fármaco, e a estrutura
do grupo amida ou éster influencia a duração de ação e os
efeitos colaterais do fármaco.
O acréscimo de substituintes ao anel aromático ou ao
nitrogênio amino pode alterar a hidrofobicidade do fármaco,
que por sua vez afeta a facilidade com que o fármaco
atravessa as membranas das células nervosas para alcançar o
seu alvo, que é o lado citoplasmático do canal de sódio
regulado por voltagem. Um anestésico local efetivo deve
distribuir-se e difundir-se na membrana e, por fim, dissociar-
se dela; as substâncias que têm mais tendência a sofrer esses
processos possuem hidrofobicidade moderada.
Os anestésicos locais neutros atravessam as membranas
com muito mais facilidade do que as formas com cargas
positivas. Todavia, as formas com cargas positivas ligam-se
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No ritmo sinusal normal, uma onda P precede cada A lesão tecidual direta (como o infarto) pode causar
complexo QRS, e os intervalos RR permanecem desorganização estrutural na membrana celular. As
relativamente constantes ao longo do tempo. membranas acometidas são incapazes de manter gradientes
iônicos, que são de suma importância na manutenção dos
Fig. 03 - Eletrocardiograma potenciais de membrana apropriados.
A perda da conectividade da junção comunicante
constitui outro mecanismo pelo qual a lesão tecidual resulta
em alteração da automaticidade.
1.3 – atividade deflagrada – uma pós-despolarização ocorre
quando um potencial de ação normal deflagra
despolarizações anormais adicionais. Se uma pós-
despolarização precoce for sustentada, pode resultar em um
tipo de arritmia ventricular, denominada “torsades de
pointes”, que representa emergência médica.
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As reações de hipersensibilidade constituem mecanismos Quadro semelhante, porém não mediado por IgE, é
imunológicos que, ao mesmo tempo, são promotores de defesa e denomindo de reação anafilactóide.
de destruição tecidual. Quando o antígeno (o elemento estranho)
Tratamento paramédico deve incluir a injeção de adrenalina
é combatido pelo anticorpo ou pela célula diretamente, surgem
(que causa relaxamento do músculo liso bronquiolar ao atuar
reações teciduais que podem variar de um simples prurido
sobre os receptores beta-2 e contração do músculo vascular ao
(coceira) até destruição completa, com necrose; essas reações
agir sobre os receptores alfa-1, aliviando tanto o broncoespasmo
são ditas "reações de hipersensibilidade".
quanto a hipotensão), administração de oxigênio e, se
Os vários tipos de hipersensibilidade podem ser classificados necessária, entubação durante o transporte até um hospital. Se
segundo a forma de reação imunológica: há angioedema profuso, uma traqueostomia de emergência pode
ser requerida para manter a oxigenação. O tratamento clínico da
1. Hipersensibilidade do tipo I - os anticorpos (IgE) reagem anafilaxia por um médico e no hospital objetiva tratar a reação
rápida e imediatamente à presença do antígeno; essa reação de hipersensibilidade celular, tanto quanto os sintomas. Drogas
provoca a ativação dos mastócitos, com liberação da histamina e antihistamínicas (que inibem os efeitos da histamina nos
de outras enzimas vasoativas, provocando vasodilatação e receptores desta substância) são frequentemente requeridas. A
exsudação; são reconhecidas duas formas de hipersensibilidade hipotensão é tratada com fluidos intravenosos e às vezes com
do tipo I: a imediata, cerca de 15 a 30 minutos após o contato drogas vasoconstritoras (noradrenalina).
com o antígeno, em que vemos as alterações anteriormente
citadas, e a tardia, observada 6 a 8 horas após o contato com o Em casos graves, tratamento imediato com adrenalina
antígeno, sendo caracterizada pela exsudação celular, pode ser essencial para salvar a vida do paciente. A dose de
principalmente de basófilos, eosinófilos, monócitos etc. O ataque é de 0,5 mL em solução milisemal por via subcutânea ou
choque anafilático é um exemplo de hipersensibilidade do tipo I intramuscular. Nos casos muito graves, recomenda-se injetar na
imediata, e exige intervenção clínica urgente. veia , lentamente, 0,1 mL de solução de adrenalina, diluído em
10 mL de solução salina 0,85%. A infusão intra-venosa deve ser
A Anafilaxia é uma reação alérgica sistêmica, severa e estabelecida antes do colapso vascular. Ocorrendo obstrução das
rápida, a uma determinada substância, chamada alergênico ou vias aéreas e não havendo tempo suficiente para esperar pela
alérgeno, caracterizada pela diminuição da pressão arterial, melhora em resposta à injeção intramuscular de adrenalina, e se
taquicardia e distúrbios gerais da circulação sanguínea, as vias não forem de fácil acesso, aplicar 0,5 mL de adrenalina,
acompanhada ou não de edema de glote. A reação anafilática diretamente na musculatura da lingua. Cuidados de suporte com
pode ser provocada por quantidades minúsculas da substância ventilação mecânica também podem ser requeridos
alergênica. O tipo mais grave de anafilaxia — o choque imediatamente. Em seguida, pode-se entrar com os corticóides
anafilático — termina geralmente em morte caso não seja (hidrocortisona, 100 mg de 6 em 6 horas) ou os antihistamínicos
tratado. (de 6/6 horas). Se a pressão ainda se encontrar em declínio ou se
já se encontrar em níveis críticos, pode-se adicionar ao soro uma
O chamado choque anafilático é uma emergência ou duas ampolas de noradrenalina.
médica em que há risco de morte, por causa da rápida constrição
das vias aéreas, que muitas vezes ocorre em questão de minutos Fig. 01 tratamento inicial do choque anafilático.
após o início do quadro. Os primeiros socorros adequados ao
choque anafilático consistem em obter cuidado médico
avançado imediatamente.
Os sintomas podem incluir estresse respiratório,
hipotensão, desmaio, coma, urticária, angioedema (inchaço da
face, pescoço e garganta) e coceira. Os sintomas estão
relacionados à ação da imunoglobulina e da anafilatoxina, que
agem para liberar histamina e outras substâncias mediadoras de
degranulação. A histamina induz à vasodilatação e ao
broncoespasmo (constrição das vias aéreas), entre outros efeitos.
Pode haver um colapso cardiovascular o que constitui uma das
manifestações clínicas mais graves. Aí encontraremos isquemia
miocárdica e arritmias ventriculares, ambas podendo causar ou
serem causadas por hipotensão.
É sabido também que a hipotensão com bradicardia é
2. Hipersensibilidade do tipo II - os anticorpos reagem contra
reação vagal; hipotensão com taquicardia é reação anafilactóide.
antígenos localizados nas membranas das células humanas
O rubor e a pele quente sugerem anafilaxia incipiente, sobretudo
normais ou alteradas; participam diretamente dessa reação o
se aparece um exantema. Palidez e pele fria sugerem reação
sistema complemento, provocando lise celular e tornando a
vasovagal, sobretudo quando acompanhadas por sudorese.
célula susceptível a fagocitose, e participam também as
imunoglobulinas do tipo G.
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3. Hipersensibilidade do tipo III - originada do complexo vênulas pós-capilares, o aumento do Ca+ citosólico provoca
formado pelo antígeno e o anticorpo quando estão ligados. Esse relaxamento do músculo liso ao induzir a síntese do óxido
complexo pode originar reações teciduais por ativar o sistema nítrico. Os receptores H1 são expressos primariamente nas
complemento, fazendo com que acione o seu mecanismo de células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas.
cascata. Esses recpetores medeiam reações inflamatórias e alérgicas. As
respostas específicas à estimulação dos receptores H1 incluem:
4. Hipersensibilidade do tipo IV - são as hipersensibilidades edema, broncoconstrição e sensibilização das terminações
tardias, mediadas diretamente por células, mais especificamente nervosas aferentes primárias. Os receptores H1 também são
pelos linfócitos T. É a que ocorre na tuberculose e na maioria expressos em neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no
dos granulomas causados por microorganismos de baixa núcleo túbero-mamilar do hipotálamo, onde atuam como auto-
virulência. O linfócito T entra em contato com antígenos dos receptores para inibir a liberação adicional de histamina. Esses
microorganismos, transformando-se em T1 e passando a neurônios podem estar envolvidos no controle dos ritmos
secretar uma série de citocinas que atuam diretamente no tecido, circadianos e no estado de vigília.
destruindo-o. Acredita-se que os linfócitos T sejam recrutados
pelos macrófagos para o local agredido. A histamina estimula a secreção de ácido gástrico e
estimula a função cardíaca através de sua ação sobre os
A hipersensibilidade ainda pode ser classificada em receptores H2. A ativaçãos desses receptores no estômago leva
imediata ou tardia, dependendo do tempo necessários para que a um aumento de Ca+ intracelular nas células parietais e resulta
os sintomas clínicos se tornem manifestos após exposição do em sercreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa
hospedeiro ao antígeno sensibilizante. gástrica. Nas células cardíacas, a histamina promove o influxo
de Ca+ nos miócitos, o que resulta em inotropismo positivo; e o
O tratamento da alergia (hipersensibilidade) consiste, aumento da taxa de despolarização da fase 4 produz aumento
conforme o caso, na administração de: cronotrópico.
a) antihistamínicos (hidroxizina, prometazina, loratadina, Ocorre prurido se a histamina for injetada na pele ou
cetiriza, fexofenadina etc); aplicada à base de uma vesícula. O prurido é causado pela
estimulação das terminações nervosas sensoriais.
b) agonistas adrenérgicos (adrenalina);
Em resumo, as principais funções fisiopatológicas da
c) estabilizadores de mastócitos (cromoglicato dissódico);
histamina são:
d) agentes imunossupressores (azatioprina e metotrexato);
a) atuar como estimulante da secreção de ácido gástrico (tratada
e) corticosteróides (dexametasona, prednisona, prednisolona e com antagonistas dos receptores H2 – cimetidina e ranitidina); e
betametasona);
b) atuar como mediador de reações de hipersensibilidade do tipo
f) vacinas para dessensibilização (aminovac). 1, como urticária, febre do feno (tratadas com antagonistas dos
receptores H1), ocasiões em que a liberação de histamina
Fármacos antihistamínicos: endógena provoca ardência e prurido cutâneos, seguidos de
acentuado calor e eritema, queda da pressão arterial e aumento
A histamina é encontrada na maioria dos tecidos do da freqüência cardíaca.
corpo, porém está presente em altas concentrações no pulmão e
na pele e em concentrações particularmente elevadas no trato A histamina é secretada quando os componentes do
gastrintestinal. Em nível celular, é encontrada em mastócitos e complemento C3a e C5a interagem com receptores de
basófilos, nas células enterocromafins da mucosa gástrica e em membrana específicos, ou quando o antígeno interage com IgE
certos neurônios do SNC que utilizam a histamina cono fixada a células.
neurotransmissor.
As vias oxidativas do fígado degradam rapidamente a
A histamina produz a sua ação por intermédio de um histamina circulante a metabólitos inertes. Um importante
efeito sobre receptores histamínicos específicos, que são de três metabólito da histamina, o ácido imidazolacético, pode ser
tipos principais: H1, H2 e H3. medido na urina, e o nível desse metabólito é utilizado para
estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente.
O receptor H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol
mediada pela proteína G, resultando em aumento do IP3 e Antagonistas histamínicos compreendem bloqueadores
DAG. O IP3 desencadeia a liberação de Ca+ das reservas de diferentes receptores e inibidores da liberação mastocitária.
intracelulares, sumentando a concentração citosólica de Ca+ e Antagonistas H1 ou anti-histamínicos clássicos bloqueiam
ativando as vias distais. O DAG ativa a proteinocinase C, reversível, seletiva e competitivamente receptores H1, por
resultando em fosforilação de numerosas proteínas-alvo apresentarem semelhança estrutural com o agonista. Sua ação
citosólicas. Em alguns tecidos, como músculo liso brônquico, o preventiva é mais marcada que a curativa. Essa última é
aumento do Ca+ citosólico provoca contração do músculo liso limitada porque grandes quantidades de histamina já foram
em decorrência da fosforilação da cadeia leve de miosina liberadas (aumento do agonista nos receptores) e desencadeiam
mediada por Ca+/calmodulina. Em outros tecidos, reações não mais mediadas por histamina. Seus efeitos
particularmente nos esfíncteres arteriolares pré-capilares e farmacológicos podem advir de bloqueio H1 ou serem
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Os vírus consistem em DNA e RNA de filamentos Com a exposição ao agente, a infecção pode ser
simples ou duplo circundado por um envoltório protéico,
facilitada por fadiga excessiva, distúrbios emocionais e
denominado capsídeo. Alguns vírus também possuem um alérgicos.
envelope lipoprotéico que, da mesma forma que o capsídeo,
pode conter proteínas antigênicas. A maioria dos vírus contém
ou codifica enzimas essenciais à replicação viral no interior de A gripe
uma célula hospedeira. Como os vírus não dispõem de
É uma infecção respiratória aguda causada por um
maquinaria metabólica própria, usurpam a da célula hospedeira.
virus específico, denominado INFLUENZA, que ocasiona
Os agentes antivirais eficazes devem inibir eventos
febre, prostação, coriza, tosse, dor de cabeça, dor de ganganta.
específicos da replicação do vírus ou inibir preferencialmente a
síntese de ácidos nucléicos ou de proteínas dirigidas pelo vírus, Existem vários tipos de vírus influenza. Todos
e não aquelas dirigidas pela célula hospedeira. apresentam moléculas em sua superfície que reconhecem as
Em geral, os vírus de DNA penetram no núcleo da células animais para aderi-las, invadi-las e se replicar. As
célula hospedeira, onde o DNA viral é transcrito em mRNA moléculas são duas: hemaglutinina e neuraminidase. São
pela mRNA polimerase da célula hospedeira; o mRNA é conhecidos atualmente 16 tipos diferentes de hemaglutinina e 9
traduzido de forma habitual pela célula hospedeira em proteínas tipos de neuraminidase. Sendo assim, os diferentes tipos de
específicas do vírus. Uma exceção a essa estratégia é vírus influenza são clasificados conforme a apresentação das
representada pelo poxvírus, que tem sua própria RNA formas de hemaglutinina e neuraminidase (exemplo: H1N1 –
polimerase e consequentemente replicam-se no citoplasma da gripe espanhola; H5N1 – gripe aviária, H3N2 – gripe clássica, e
célula hospedeira. Os vírus de DNA incluem o poxvírus etc)
(varíola), herpesvírus (varicela, zoster, herpes), adenovírus
(conjuntivite, faringite), hepadnavírus (hepatite B) e papiloma Mecanismos gerais de ação dos fármacos antivirais
vírus (verrugas). Uma vez que os vírus compartilham muitos dos
Quanto aos vírus de RNA, a estratégia de replicação processos metabólicos da célula hospedeira, é difícil encontrar
na célula hospedeira depende das enzimas contidas no virion (a fármacos que sejam seletivos para o patógeno. Todavia, existem
partícula viral infecciosa completa) para sintetizar seu mRNA, enzimas que são específicas do vírus, servindo, assim, de alvos
ou do RNA viral, que ele próprio passa a atuar como mRNA. O potenciais para fármacos.
mRNA é traduzido em diversas proteínas virais, incluindo a
RNA polimerase, que dirige a síntese de mais mRNA viral. Os agentes antivirais atualmente disponíveis são, em
Determinados vírus como o influenza, necessitam de transcrição sua maioria, apenas eficazes enquanto o vírus está se replicando.
ativa no núcleo da célula hospedeira (é a exceção dos vírus de Nesse sentido, é importante o fato de que os herpesvirus, que
RNA). Os exemplos dos vírus de RNA incluem o vírus da são os cuasadores do herpes zoster, herpes genital e a esofagite,
rubéola (sarampo alemão), os rabdovírus (raiva), os possuem a capacidade de se manterem latentes (sem replicação).
picornavírus (poliomielite, meningite, resfriados), os arenavírus Em seguida, os vírus podem sofrer reativação muito tempo
(meningite, febre lassa), os arbovírus (febre amarela, encefalite depois da infecção primária, causando doença.
transmitida por artrópodes, e diversas febres como a febre Os fármacos antivirais atuam através dos seguintes
amarela) os ortomixovírus (influenza) e os paramixovírus mecanismos:
(sarampo, caxumba).
Os retrovírus possuem uma atividade enzimática de a) Inibição da transcrição do genoma viral:
trasncriptase reversa, que produz uma cópia de DNA a partir do - inibidores da DNA polimerase;
modelo de RNA viral. A seguir, a cópia de DNA é integrada no
genoma do hospedeiro, quando passa a ser denominada pró- - inibidores da transcriptase reversa;
vírus; é transcrita tanto no RNA genômico quanto no mRNA
- inibidores da protease.
para tradução em proteínas virais, dando origem à geração de
novas partículas virais. O Vírus da AIDS é um exemplo de b) Inibição da penetração na célula do hospedeiro
retrovírus.
Dentre as doenças mais comuns causadas econtram-se
o “resfriado” e a gripe. Apesar da sintomatologia dessas duas Inibidores da DNA polimerase (cidoforvir, penciclovir,
doenças serem muito semelhantes, são causadas por tipos foscarnete e aciclovir)
diferentes de vírus.
O cidofovir inibe a síntese do DNA viral ao retardar e,
O Resfriado por fim, interromper o alongamento da cadeia. O cidofovir é
metabolizado em sua forma difosfato ativa por enzimas
É uma infecção aguda virótica (os rinovírus são os celulares; os níveis de metabólitos fosforilados são semelhantes
principais agentes causadores), geralmente sem febre, na qual as nas células infectadas e não-infectadas (possui pouca
principais manifestações clínicas envolvem as vias aéreas seletividade). O difosfato atua tanto como inibidor competitivo
superiores, com secreção nasal (coriza) ou obstrução nasal como quanto como substrato alternativo para a DNA polimerase do
sintoma predominante. citomegalovírus e do herpesvírus.
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Efavirenz
Saquinavir e indinavir
protease específica viral converte a poliproteína em várias para exercer seu efeito terapêutico. A principal característica de
proteínas estruturais e funcionais através de clivagem nas seu modo de ação é inibição seletiva de neuraminidases, que são
posições apropriadas. Como essa protease é viral, trata-se de um glicoproteínas de liberação dos vírions. O medicamento não
bom alvo para intervenção quimioterápica. Os fármacos impede a contaminação com o vírus e é usado no tratamento da
inibidores de protease (saquinavir e indinavir) e o seu uso em infecção.
associação com inibidores da transcriptase reversa,
transformaram o tratamento da AIDS. Fig. 03 – Local de ação da amantadina e osetalmivir
Amantadina
Referências Bibliográficas
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Referências Bibliográficas
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Os seres humanos constituem os hospedeiros primários filarioses causam obstrução dos vasos linfáticos, produzindo
elefantíase; outras doenças relacionadas incluem a
(definitivos) na maioria das infecções helmínticas; em outras
palavras, os helmintos, em sua maioria, têm a sua oncocercíase (cegueira devido microfilárias presentes no
reprodução sexual no hospedeiro humano, produzindo ovos olho) e aloíase (inflamação da pele e outros tecidos).
ou larvas que são eliminados do corpo e infectam o Alguns nematódeos que vivem habitualmente no trato
hospedeiro secundário (intermediário).
gastrintestinal de animais podem infectar os seres humanos
Existem dois tipos clinicamente importantes de e penetrar nos tecidos. Uma infestação cutânea, denominada
infecções por helmintos: infecções em que o verme vive no “erupção serpiginosa” ou “larva migrans cutânea”, é causada
tubo digestivo do hospedeiro e aquelas em que o verme pelas larvas dos ancilóstomos de gatos e cães. A toxiocaríase
ou “larva migrans visceral” é causada por larvas de
estabelece residência em outros tecidos do hospedeiro.
nematódeos de gatos e cães do gênero Toxocara.
Os principais exemplos de verme que vivem no tubo
digestivo do hospedeiro são: Farmacos anti-helminticos:
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Ivermectina
Mecanismo de ação:
A ivermectina é um agente semi-sintético derivado de
um grupo de substâncias naturais, as avermectinas, obtidas Acredita-se que a droga paralisa o verme ao abrir os
de um actinomiceto. Esse fármaco possui potente atividade canais de cloreto mediado pelo GABA e ao aumentar a
anti-helmíntica contra microfilárias no homem, constituindo condutância do cloreto regulada pelo glutamato. O resultado
a droga de escolha no tratamento da oncocercose, que causa consiste em bloqueio da transmissão neuromuscular e
a “cegueira dos rios”. Porém, a droga não mata as filarias paralisia do verme.
dultas. O fármaco é empregado para prevenir a lesão ocular
mediada pelas microfilárias e diminuir a transmissão entre A iermectina não interage com os receptores de GABA
seres humanos e vetores, entretanto, não tem a capacidade nos vertebrados, porém a sua afinbidade pelos receptores
de curar o hospedeiro humano com infestação por GABA dos invertebrados é de cerca de 100 vezes maior. Os
Onchocerca volvulus. cestódeos e os trematódeos carecem de receptores de
ivermectina de alta afinidade, o que pode explicar a
Como a ivermectina não é curativa, é tipicamente resistência desses organismos ao fármaco. A ivermectina
administrada a indivíduos infestados a cada 6 a 12 meses não atravessa a barreira hematoencefálica, motivo pelo qual
para a espectativa de vida dos vermes adultos (de 5 a 10 também não atua sobre os receptores gabaergicos humano.
anos).
Os efeitos adversos da ivermectina são habitualmente
A droga também produziu bons resultados na infecção atribuídos a respostas inflamatórias ou alérgicas às
por Wuchereria bancrofti, que causa elefantíase. microfilárias que estão morrendo (reação de tipo Mazzoti) e
consistem em erupções cutâneas, febre, tonteira, cefaléia e
A ivermectina reduz em até 80% a incidência da
dores musculares, articulares e nos linfonodos, fraqueza, dor
cegueira por oncocercose. A droga também exibe atividade
abdominal e hipotensão. Em geral, a droga é bem tolerada.
contra infecções por alguns nematódeos: ascaris, trichuris,
enterobios, mas não contra os ancilóstomos.
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Referências Bibliográficas
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Os principais protozoários que produzem doenças no espécies resulta em debilitação crônica, porém mais
homem são os que causam malária, amebíase, leishmaniose, raramente em morte.
tripanossomíase e tricomoníase. Os principais parasitas que causam a malária são:
Plamodium vivax, que causa a malária terçã benigna; e
a) A malária (impaludismo, maleita, febre- terçã)
Plasmodium falciparum, que causa a malária terçã maligna.
A malária é causada por diversas espécies de
plasmódios, dentre eles o P. falciparum, o P. vivax, P. Contágio e ciclo evolutivo da malária
malarie e P. ovale. Segundo a OMS, a malária mata uma O mosquito anófeles fêmea infectado injeta
criança africana a cada 30 segundos, e muitas crianças que esporozoítas (forma assexuada do parasita), que podem
sobrevivem a casos severos sofrem danos cerebrais graves e desenvolver-se no fígado humano em:
têm dificuldades de aprendizagem. As crianças menores de
cinco anos representam 85% dos casos de malária em todo o - esquizontes teciduais (estágio pré-eritrocítico), que
mundo. A África concentra cerca de 80% dos casos de liberam merozoitas. Infectam os eritrócitos, formando
malária no mundo. trofozoítas móveis que, após o seu desenvolvimento,
liberam outro lote de merozoítas que infectam eritrócitos e
A malária causada pelo protozoário P. falciparum
causam febre; isso constitui o ciclo eritrocítico. Os episódios
caracteriza-se inicialmente por sintomas inespecíficos, como
periódicos de febre que caracterizam a malária são devidos à
dores de cabeça, fadiga, febre e náuseas. Estes sintomas ruptura periódica sincronizada dos eritrócitos, com liberação
podem durar vários dias (seis para P.falciparum, várias de merozoítas e restos celulares. A elevação da temperatura
semanas para as outras espécies).
está associada a um aumento na concentração plasmática do
Mais tarde, surgem acessos periódicos de calafrios e fator de necrose tumoral (TNF); e
febre intensos que coincidem com a destruição maciça de - hipnozoítas dormentes, que podem liberar
hemácias e com a descarga de substâncias imunogénicas posteriormente merozoítas (estágios exoeritrocíticos).
tóxicas na corrente sangüínea ao fim de cada ciclo
reprodutivo do parasita. Estas crises paroxísticas, mais - um pequeno número de merozoítas podem sofrer
frequentes ao cair da tarde, iniciam-se com elevação da maturação, diferenciando-se em gametócitos que serão
temperatura até 39-40C°. São seguidas de palidez da pele e masculinos e femininos, os quais serão ser ingeridos por
tremores violentos durante cerca de 15 minutos a uma hora. outros mosquitos.
Depois cessam os tremores e seguem-se duas a seis horas de
febre a 41C°, terminando em vermelhidão da pele e suores
abundantes. O doente sente-se perfeitamente bem depois e
até à crise seguinte, que ocorre dalí dois a três dias.
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Os eritrócitos infectados expressam proteínas que polimerizada à hemozoína pela heme-polimerase. Se não for
promovem sua adesão ao endotélio, reduzindo a polimerizada, a ferriprotoporfirina provoca lesão lisossomal
probabilidade de depuração dessas células infectadas por e toxicidade para o plasmódio.
seqüestro esplênico. A deposição pode afetar qualquer órgão
como o cérebro, os pulmões e os rins. A lesão desse órgão A cloroquina também inibe a heme polimerase. A
resulta em hipóxia teci dual, necrose focal, e hemorragia. cloroquina é uma base fraca que penetra no vacúolo
digestivo do plasmódio (que é um meio ácido), sendo
Agentes antimaláricos protonada rapidamente. Isso impede sua saída do vacúolo
digestivo. Em conseqüência, a cloroquina se acumula em
Os agentes antimaláricos atualmente disponíveis atuam grande quantidade e se liga a ferriprotoporfirina IX e inibe a
contra alvos constituídos por quatro vias fisiológicas dos metabolização desse metabólito do heme, que normalmente
plasmódios: é realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina não
polimerizada leva à lesão oxidativa da membrana, sendo
- o metabolismo do heme (cloroquina, quinina, tóxica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquina
mefoclina e artmisina); envenena o parasita ao impedir a destoxificação de um
produto do metabólismo tóxico da hemoglobina.
- o transporte de elétrons (primaquina);
Na atualidade o P. falciparum tornou-se resistente a
- a tradução de proteínas (oxicilina, tetraciclina e
cloroquina na maior parte do mundo.
clindamicina); e
A cloroquina possui poucos efeitos adversos quando
- o metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e
administrada para quiomioprofilaxia. Com uso de doses
proguanil).
mais altas no tratamento agudo, podem ocorrer náusea,
Clinicamente, os agentes antimaláricos são vômitos, tonteira, visão turva, cefaléia e sintomas de
classificados quanto à sua ação contra os diferentes estágios urticária. Em altas doses pode provocar retinopatias. A droga
do ciclo de vida do parasita: é considerada segura para gestantes.
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- distúrbios do fluxo sanguíneo (aterosclerose, diabetes, Já a trombose é uma condição patológica decorrente da
tabagismo, dislipidemia e trombocitose); ativação inapropriada dos mecanismos homeostáticos. A
trombose venosa geralmente está associada com estase do
- lesão endotelial; sangue. O trombo venoso possui um pequeno componente
plaquetário e um grande componente de fibrina. A trombose
- aumento da sensibilidade das plaquetas aos fatores arterial está associada com aterosclerose, é composto do
que causam adesão e agregação; denominado trombo branco, que consiste principalmente em
plaquetas e leucócitos no interior de uma rede de fibrina.
b) condições que causam aceleração na atividade do
sistema de coagulação: O trombo pode desprender-se, seguir seu trajeto como
êmbolo e alojar-se mais adiante, causando isquemia e infarto.
- gravidez e puerpério;
As drogas afetam a hemostasia e a trombose de três
- anticoncepcionais orais; maneiras distintas:
- estado pós-cirúrgico; 1) ao modificar a coagulação sanguínea (formação de
fibrina) – anticoagulantes tais como heparina,
- imobilidade; warfarina e dicumarol;
- ICC; 2) ao modificar a função das plaquetas – antiplaquetários
tais como AAS, dipiridamol, sulfimpirazona e
- doenças malignas; e
ticlopidina; e
- diminuição da síntese dos fatores anticoagulantes.
3) ao afetar a remoção da fibrina (fibrinólise) – ateplase,
Distúrbios hemorrágicos: anistreplase e estreptoquinase.
d) retração do coágulo, que consiste na expelição do São utilizadas drogas para modificar a cascata quando
soro do coágulo e união das bordas do vaso lesado. existe um defeito da coagulação ou quando ocorre coagulação
indesejável.
e) dissolução do coágulo (fibrinólise), que permite o
restabelecimento do fluxo sanguíneo e o reparo do tecido Os fatores ausentes podem ser supridos através da
permanente. Isto se dá principalmente pela ativação do administração de plasma fresco ou preparações concentradas
plasminogênio (presente no sangue) em plasmina que digere de fator VII ou de fator IX. Os defeitos adquiridos podem
as fibras de fibrina do coágulo. A plasmina circulante é exigir tratamento com vitamina K.
rapidamente inativada pelo inibidor da alfa2-plasmina, que
limita a fibrinólise ao coágulo local e impede a sua ocorrência 1) - Vitamina K
em toda a sua extensão. O inibidor do ativador de A vitamina K é essencial para a formação dos fatores
plasminogênio (alfa2-plasmina), quando presente em altas da coagulação II, VII, IX e X, pois participa como co-fator
concentrações, é associado à ocorrência de trombose venosa para a carboxilação do ácido y-carboxiglutâmico (GLa). Ela
profunda, coronariopatia e infarto do miocárdio. existe na natureza sob duas formas: K1 (fitomenadiona)
originadas nas plantas e, K2 sintetizada por bactérias do trato
Vias de coagulação
gastintestinal.
Existem duas vias principais para a cascata de
O composto natural pode ser administrado por via oral,
coagulação e conseqüente formação de fibrina. Uma delas
juntamente com sais biliares que facilitam sua absorção. A
tradicionalmente denominada “intrínseca” e outra
preparação sintética, o fosfato sódico de manadiol, é
“extrínseca”.
hidrossolúvel e não necessita de sais biliares, porém leva mais
A via extrínseca (in vivo) é desencadeada por um fator tempo para agir do que a fitomenadiona.
tecidual (tromboplastina) que ativará o fator VII em fator
As indicações clínicas da vitamina K incluem o
VIIa. Este, por sua vez, ativará os fatores IX e X. A
tratamento ou prevenção de sangramento devido ao uso de
coagulação prossegue através da produção adicional de fator
agentes anticoagulantes orais; doença hemorrágica do recém-
Xa pelo complexo IXa-VIIIa-cálcio-fosfolipídio.
nascido; e nas deficiências de vitamina K tais como o espru,
O fator Xa, na presença de cálcio, de fosfolipídeo e do doença celíaca, esteatorréia e ausência de bile.
fator Va, ativa a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa),
principal enzima da cascata.
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São necessários vários dias para o aparecimento de Por outro lado, as heparinas de baixo peso molecular
seus efeitos, devido ao tempo levado para a degradação dos aumentam apenas a ação da antitrombina III sobre o fator Xa,
fatores carboxilados que já se encontravam no sangue. mas não aumentam a ação da antitrobina III sobre a trombina,
como o faz a heparina.
Os anticoagulantes orais atravessam a placenta e não
devem ser administrados nos primeiros meses de gravidez, uma A heparina não é absorvida pelo intestino em virtude
vez que são teratogênicos. de sua carga e de suas grandes dimensões; por conseguinte, é
administrada por via intravenosa ou subcutânea.
A terapia é complicada não apenas devido ao fato de
que o efeito de uma determinada dose só é observado dois dias O efeito da heparina é monitorizado pelo tempo de
após a sua administração, mas também em virtude da existência tromboplastina parcial ativado (APTT), devendo a dose ser
de numerosas condições que modificam a sensibilidade à ajustada para uma faixa-alvo de 1,5 – 2,5 vezes o valor de
varfarina (hepatopatia que diminui a síntese dos fatores de controle. Já as heparinas de baixo peso molecular (LMWH) não
coagulação, febre e tireotoxicose que aumentam a degradação necessitam de monitorização quando utilizadas em uma dose
dos fatores de coagulação), além de interações com outras padrão em relação ao peso corporal do paciente
drogas. O tratamento com varfarina é monitorizado através da
determinação do tempo de protombina, que é expresso com O principal efeito indesejável é a hemorragia, que é
Relação Normalizada Internacional (INR). Em geral a dose é resolvida interrompendo-se o tratamento e, se necessário,
ajustada para fornecer uma INR de 2 – 4. administrando-se o sulfato de protamina. Este antagonista da
heparina, que é administrado por via intravenosa, é uma
As principais drogas que interagem com a varfarina proteína fortemente básica que forma um complexo inativo com
são: a heparina.
- agentes que inibem o metabolismo hepático: No uso clínico dos anticoagulantes orais, a heparina
cimetidina, imipramina, cloranfenicol, ciprofloxacina, (frequentemente na forma de LMWH) é utilizada de forma
metronidazol, amiodarona e azóis antifúngicos; aguda para ação em curto prazo, enquanto a varfarina é utilizada
para terapia prolongada.
- drogas que inibem a função plaquetária: AINES, aspirina;
O uso de heparina não-fracionada durante a realização
- drogas que deslocam a varfarina de seus sitos de ligação na de angioplastia coronariana com ou sem implante de stent é
albumina: hidrato de cloral e alguns AINES; mandatório.
- drogas que inibem a redução da vitamina K: cefalosporinas; 3.3 - Hirudina
- drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K: A hirudina é um inibidor específico e irreversível da
antibióticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas, pois trombina obtido da sanguessuga, que atualmente é disponível
numa forma recombinante, como lepirudina.
3 Marcelo A. Cabral
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Referências Bibliográficas
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O tratamento farmacológico atualmente disponível para o nível de NO também aumenta, colaborando com a agreção
os distúrbios neurodegenerativos é sintomático e não altera o neuronal. A lesão produzida pela oclusão de uma artéria
cerebral importante é constituída de uma parte central na qual os
curso ou a evolução da doença subjacente. As terapias
sintomáticas mais eficazes são aquelas para a doença de neurônios sofrem rapidamente lesão irreversível e a partir da
qual a neurodegeneração se propaga no decorrer de várias horas
Parkinson.
ou mais, afetando áreas vizinhas.
Os distúrbios neurodegenerativos caracterizam-se pela
perda progressiva e irreversível de neurônios de regiões Tratamento farmacológico do Parkinsonismo
específicas do cérebro. Os protótipos dos distúrbios O mal de Parkinson é uma doença degenerativa dos
neurodegenerativos incluem a doença de Parkinson (DP) e a gânglios da base, que se manifesta por 4 características
doença de Huntington (DH), nas quais a perda de neurônios da fundamentais: bradicinesia (lentidão e escassez de movimentos),
estrutura dos gânglios da base resulta em anormalidades no
rigidez muscular, tremor em repouso (que desaparece
controle dos movimentos; a doença de Alzheimer (DA), em que habitualmente com o movimento voluntário) e
a perda de neurônios do hipocampo e do córtex leva ao comprometimento do equilíbrio postural, resultando em
comprometimento da memória e da capacidade cognitiva; e a
alterações da marcha e queda. É uma doença frequentemente
esclerose lateral amiotrófica (ELA), em que a fraqueza muscular idiopática, mas pode ocorrer após acidente vascular cerebral e
decorre da degeneração de neurônios motores espinhais, infecção viral, podendo ser também induzida por drogas
bulbares e corticais.
(reserpina e clorpromazina). A principal característica
A diversidade dos padrões de degeneração neuronal patológica da DP consiste numa perda dos neurônios
levou à proposta de que o processo de lesão neuronal deve ser dopaminérgicos pigmentados (perda de 70 a 80%) da parte
considerado como a interação de influências genéticas e compacta da substância nigra, com o aparecimento de inclusões
intracelulares conhecidas como corpúsculos de Lewy. Esses
ambientais com as características fisiológicas intrínsecas das
populações de neurônios afetados. neurônios são responsáveis pela síntese de dopamina que é
liberada na sinapse. A razão pela qual ocorre a degeneração dos
A morte neuronal pode se dá por necrose ou apoptose. neurônios dopaminérgicos ainda permanece desconhecida. A
Os principais mecanismos que levam a morte neuronal são: DP não compromete apenas o sistema motor do paciente, mas,
entre outras manifestações, provoca alterações cognitivas que
- a excitotoxicidade, que é a lesão neuronal que resulta podem estar presentes logo no início da doença. Essas
da presença de glutamato em quantidades excessivas no cérebro. alterações podem progredir com o avançar do tempo,
O excesso de glutamato eleva de maneira persistente a configurando um quadro de demência. Sem tratamento, a DP
concentração intracelular de cálcio. A elevação do cálcio progride no decorrer de 5 a 10 anos até um estado acinético
intracelular provoca morte celular por vários mecanismos, rígido em que o paciente é incapaz de cuidar de si próprio.
incluindo ativação de proteases, formação de radicais livres e
peroxidação de lipídios. A formação de NO e ácido É importante reconhecer que vários outros distúrbios,
araquidônico também está envolvida. além da DP, também podem produzir parkinsonismo, incluindo
acidente vascular cerebral e a intoxicação com bloqueadores dos
- apoptose neuronal, que é iniciada pela inexistência de receptores de dopamina. Os fármacos de uso clínico comum
fatores de crescimento particulares, resultando na alteração de passíveis de causar parkinsonismo incluem antipissicóticos,
transcrição de genes e ativação de proteínas específicas de como o haloperidol e a torazina, e antieméticos como a
“morte celular”. A apoptose está frequentemente associada à proclorperazina e a metoclopramida. O parkinsonismo
excitotoxicidade. decorrente de causas que não a doença de Parkinson costuma
ser refratário a todas as formas de tratamento.
- estresse oxidativo, apesar dos neurônios dependerem
do metabolismo oxidativo para sua sobrevida, uma Os neurônios acometidos na Doença de Parkinson são
conseqüência desse processo consiste na produção de principalmente os da chamada substância nigra, uma área do
compostos reativos como o peróxido de hidrogênio ou tronco cerebral que atua no controle dos movimentos, e que
oxirradicais. Essas espécies reativas, quando não controladas, fornece inervação dopaminérgica ao estriado. Esses neurônios
podem levar à lesão de DNA, peroxidação de lipídios da produzem dopamina. Com a morte dos neurônios, ocorre então
membrana e morte neuronal. uma falta de dopamina naquela região, causando a
inflexibilidade muscular, a lentidão dos movimentos e tremor,
A interrupção do suprimento sanguíneo para o cérebro efeitos característicos da doença.
desencadeia uma cascata de eventos neuronais responsáveis pela
morte celular e, que posteriormente, resulta em edema cerebral e A concentração normalmente elevada de dopamina
inflamação. A lesão cerebral isquêmica, causada por acidentes (neurotransmissor responsável pelos movimentos) nos gânglios
vasculares cerebrais, provoca despolarização dos neurônios e de base do cérebro encontra-se reduzida no parkinsonismo, e as
liberação de grandes quantidades de glutamato tentativas farmacológicoas de restaurar a atividade
(excitotoxicidade). Ocorre acúmulo de cálcio, em parte como dopaminérgica com levodopa e com agonistas dopamínicos têm
resultado da atuação do glutamato sobre os receptores NMDA; e
Marcelo A. Cabral
1
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b) drogas que imitam a ação da dopamina – agonistas Os agonistas dopaminérgicos exercem seus efeitos
dos receptores dopaminérgicos (bromocriptina, pergolida, através da estimulação dos receptores dopaminérgicos
lisurida); (principalmente D1 e D2 – família dos receptores ligados à
proteína G) localizados nos neurônios pós-sinápticos.
c) inibidores da MAO-B (selegilina);
Atualmente, dispõe-se de 4 agonistas dos receptores de
d) drogas que liberam dopamina (amantadina); e dopamina: a bromocriptina e a pergolida (mais antigos e
derivados do esporão do centeio) e o ropinirol e pramipexol
e) antagonistas da acetilcolina (benztropina). (mais recentes). Diferem quanto a sua seletividade para os
receptores D1 e D2, porém possuem ações terapêuticas
Levodopa semelhantes, além de possuírem particular eficácia no
tratamento de pacientes que desenvolveram fenômenos de
A levodopa constitui o tratamento de primeira linha da liga/desliga.
doença de Parkinson e quase sempre é combinada com inibidor
da dopa-descarboxilase de ação periférica, a carbidopa ou O tratamento inicial com pergolida ou bromocriptina
benserazida, que reduz cerca de dez vezes a dose necessária e pode causar hipertensão profunda de modo que ambos os
diminui os efeitos colaterais periféricos (predominantemente a fármacos devem ser iniciados em baixa dose. Induzem
náusea, devido à loigação dessa dopamina aos receptores de frequentemente náuseas e vômitos no tartamento inicial.
dopamina na área postrema). A dopa-descarboxilase é a enzima
responsável por converter a levodopa em dopamina antes de Inibidores da COMT (tolcapona e entacapona)
esta chegar ao cérebro. A conversão em dopamina na periferia,
que de outro modo, corresponderia a cerca de 95% da dose de A COMT e a MAO são enzimas responsáveis pelo
levodopa, causando efeitos colaterais incômodos (náuseas), é catabolismo da levodopa e da dopamina. Quando se administra
impedida, em grande parte, pelo inibidor da descarboxilase. Por a levodopa por via oral, quase 99% do fármaco são
outro lado, a descarboxilação da levodopa continua ocorrendo metabolizados e não alcançam o cérebro. A maior parte é
rapidamente no cérebro (principalmente nas terminações pré- convertida pela L-aminoácidos aromáticos descarboxilase
sinápticas dos neurônios dopaminérgicos no estriado), visto que (AAD) em dopamina, que provoca náuseas e hipotensão.
esses inibidores da descarboxilase não penetram na barreira
hematoencefálica. A adição de um inibidor da AAD (dopa-
descarboxilase), como a carbidopa, reduz a formação de
Existem dois tipos de efeitos indesejáveis no dopamina, porém aumenta a fração de levodopa que é metilada
tratamento com levodopa: pela COMT. A principal ação terapêutica dos inibidores da
COMT (tolcapona e entacapona) consiste em bloquear a
- discinesia – são movimentos involuntários da cabeça conversão periférica da levodopa em O-metil-dopa, aumentando
e do tronco que aparecem na metade dos pacientes cinco anos tanto a meia-vida plasmática da levodopa quanto à fração de
após o início da terapia com levodopa. O fenômeno de cada dose que alcança o sistema nervoso central.
“desgaste” que surge com o passar dos anos faz com que seja
necessária uma dose maior de levodopa para evitar a rigidez e a Os inibidores da COMT atualmente disponíveis são a
acinesia que ocorrem no final do intervalo entre as doses. tolcapona e a entacapona. Ambos os fármacos diminuem o
Porém, o aumento da dose ocasiona a discinesia. metabolismo periférico da levodopa.
- efeito liga-desliga – são rápidas flutuações do estado A tolcapona parace atuar através da inibição central e
clínico, em que a hipocinesia e a rigidez podem agravar-se periférica da COMT. A hepatotoxicidade, devido ao aumento
subitamente por um período de alguns minutos até algumas dos níveis séricos de alanina aminotransferase e aspartato
horas (sem qualquer efeito benéfico das medicações), trasaminase, constitui um importante efeito adverso associado
melhorando em seguida. ao uso da tolcapona, e está deve ser somente prescrita para
pacientes que não responderam a outras terapias e com
Existe uma suspeita de que o metabolismo da monitoração apropriada para o possível desenvolvimento de
dopamina produza radicais livres que favorecem o estresse lesão hepática.
oxidativo e, portanto, a levodopa acabaria por acelerar o
processo de perda de neurônios dopaminérgicos. A ação da entacapona é atribuível principalmente à
inibição periférica da COMT. A entacapona não tem sido
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associada à hepatotoxicidade e não exige nehuma monitoração pulmonar, ocorre habitualmente dentro de 6 – 12 anos após a
especial, constituindo o inibidor da COMT mais amplamente instalação da doença.
utilizado.
A doença de Alzheimer caracteriza-se por acentuada
Inibidore seletivo da MAO-B (selegilina) atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e
subcorticais. A base anatômica do déficit colinérgico é a atrofia
A selegilina é um inibidor da monoamina oxidase e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais. Da
(MAO) seletivo para a MAO-B, que predomina em regiões que constatação deste fato surgiu a “hipótese colinérgica”, segundo
contêm dopamina no sistema nervoso central. Por conseguinte, a qual uma deficiência de acetilcolina é decisiva na gênese dos
carece dos efeitos periféricos indesejáveis dos inibidores não sintomas da DA. Porém, é necessário assinalar que o déficit
seletivos da MAO (fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida) observado na DA é complexo, envolvendo múltiplos sistemas
e, ao contrário destes, não provoca a “reação do queijo” neurotransmissores, incluindo a serotonina e o glutamato, além
(resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina) nem de apresentar destruição dos neurônios corticais e do
interage tão frequentemente com outras drogas. A inibição da hipocampo.
MAO-B protege a dopamina de degradação intraneuronal no
estriado tendo sido inicialmente utilizada como adjuvante da A despeito dos recentes progressos na compreensão do
levodopa. mecanismo de neurodegeneração na doença de Alzheimer,
ainda não existe nenhuma terapia eficaz.
Uma das desvantagens da selegilina é a formação de
um metabólito tóxico, a anfetamina, que pode causar insônia e Atualmente, a abordagem farmacológica para o
confusão, principalmente no idoso. tratamento da doença de Alzheimer baseia-se na administração
de anticolinesterásicos, tais como a tacrina, o donepezil, a
Amantadina - A amantadina foi introduzida como rivastigmina e a galantamina. Os agentes anticolinesterásicos
agente antiviral utilizado na profilaxia e no tratamento da bloqueiam a ação da enzima acetilcolinesterase, impedindo a
influenza A. Na atualidade a maioria dos autores sugere, sem degradação da acetilcolina. O acúmulo de acetilcolina na fenda
muita convicção, que o aumento da liberação de dopamina é sináptica resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos
primeiramente responsável pelos efeitos clínicos observados. A e muscarínicos.
amantadina é menos eficaz que a levodopa e que a
bromocriptina. O fármaco é utilizado no tratamento inicial da A tacrina é um potente inibidor da acetilcolinesterase
doença de Parkinson leve. de ação central. Devido a seu perfil de efeitos colaterias
consideráveis, a tacrina não é amplamente utilizada na prática
Antagonistas dos receptores muscarínicos clínica.
(triexifenidil, benzotropina e difenidramina)
O donepezil é um inibidor seletivo da AChE no SNC,
Os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem um com pouco feito sobre a AChE nos tecidos periféricos. Possui
efeito excitatório, oposto ao da dopamina, sobre os neurônios meia vida longa, permitindo a administração de dose única ao
estriatais, bem como um efeito inibitório pré-sináptico sobre as dia. A rivastigmina e a galantamina são administrados duas
terminações nervosas dopaminérgicas. Por conseguinte, a vezes ao dia e produzem um grau semelhante de melhora
supressão desses efeitos compensa, em parte, a falta de cognitiva. Os efeitos adversos desses fármacos incluem náuseas,
dopamina. Esses fármacos diminuem mais o tremor do que a diarréia, vômitos e insônia, porém não estão associados a
rigidez ou a hipocinesia. Seus efeitos colaterias são boca seca, hepatotoxicidade que limita o uso da tacrina.
constipação, retenção urinária e visão turva. Os efeitos
indesejáveis são sonolência e confusão. Tratamento farmacológico da doença de
Huntington
Os antagonistas da acetilcolina são utilizados
principalmente no tratamento da doença de Parkinson em A doença de Huntington é um distúrbio hereditário que
pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são provoca degeneração cerebral progressiva. Surge na vida adulta
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da e causa rápida deteriorização e morte. O gene alterado produz a
levodopa). proteína huntingtina que interage com as caspazes que
participam nos processos de excitotoxicidade e apoptose dos
Tratamento farmacológico do mal de Alzheimer neurônios do córtex e do estriado.
A doença de Alzheimer produz um comprometimento Nenhum fármaco atual consegue retardar a progressão
da capacidade cognitiva, de início gradual, mas de progressão da doença. O tratamento é sintomático, e necessário para
inexorável. Em geral, a primeira manifestação clínica consiste pacientes deprimidos (fluoxetina), irritáveis, paranóides ou
no comprometimento da memória recente, enquanto a psicóticos (clozapina ou carbamazepina), excessivamente
recuperação de memórias distantes é relativamente bem ansiosos e com distúrbios do movimento (antagonistas da
preservada durante a evolução da doença. A medida que o dopamina – clorpromazina, e agonista do GABA – baclofeno).
distúrbio progride, outras capacidades cognitivas são afetadas,
como a capacidade de fazer cálculos, as habilidades Tratamento farmacológico da Esclerose Lateral
visuespaciais e o uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia Amiotrófica.
ideomotora). A morte, mais frequentemente por uma
complicação da imobilidade, como a pneumonia ou a embolia A ELA é um distúrbio dos neurônios motores do corno
ventral da medula espinhal e dos neurônios corticais que
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Referências Bibliográficas
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As principais condições patológicas nas quais é útil 3) Antiácidos (hidróxido de magnésio, trissilicato de
reduzir a secreção ácida são a ulceração péptica magnésio, gel de hidróxido de alumínio,
(provavelmente causada por H. pylori e pelo desvio no bicarbonato de sódio e alginatos)
equilíbrio entre mecanismos protetores e mecanismos
agressores da mucosa gástrica), a esofagite de refluxo (lesão Os antiácidos atuam ao neutralizar o ácido gástrico,
do esôfago provocada por suco gástrico) e a Síndrome de elevando, assim o pH gástrico. Isso só tem por efeito inibir a
Zollinger-Éllison (tumor produtor de gastrina). atividade péptica, que praticamente cessa com um valor de pH
A terapia anti-secretória da úlcera péptica e da esofagite de 5.
de refluxo envolve a diminuição da secreção de ácido com Os antiácidos de uso comum consistem em sais de
antagonistas dos receptores H2 ou inibidores da bomba de magnésio e de alumínio, que formam cloretos de magnésio e
prótons e/ou a neutralização do ácido secretado com cloretos de alumínio. Os sais de magnésio causam diarréia,
antiácidos. Todavia o tratamento da úlcera péptica deve enquanto os sais de alumínio provocam constipação, razão pela
incluir a erradicação do H. pylori com o emprego de qual podem ser utilizadas misturas desses dois sais para
antimicrobianos, tais como a amoxicilina e metronidazol, preservação da função intestinal normal.
além da administração do omeprazol e quelato de bismuto Apesar de o bicarbonato de sódio elevar rapidamente o
como protetor da mucosa gástrica. pH para 7, ocorre liberação de dióxido de carbono, causando
A bactéria H. Pylori produz a enzima urease, que eructação. O CO2 estimula a secreção de gastrina (o CO2 é
converte uréia em amônia e CO2 que posteriormente é encontrado em abundância nos refrigerantes) e pode resultar em
convertido em bicarbonato. A liberação da amônia é benéfica elevação secundária da secreção ácida. Como ocorre abasorção
para a bactéria, já que neutraliza parcialmente o ambiente de algum bicarbonato de sódio no intestino, o uso de grandes
ácido do estômago. Pensa-se que a amônia, juntamente com doses ou administração freqüente pode causar alcalose.
proteínas de H. Pylori, tais como, proteases, catalases e
fosfolipases, causem danos às células epiteliais. 4) Drogas que protegem a mucosa (quelato de
bismuto, sucralfato e misoprostol)
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A nabilona, derivado sintético do canabinol, diminui os Esses agentes mantêm por osmose um volume aumentado
vômitos provocados por agentes que estimulam a ZGQ, de líquido na luz do intestino, o que acelera a transferência do
provavelmente através dos receptores opióides. Seus efeitos conteúdo intestinal através do intestino delgado, resultando na
indesejáveis consistem em sonolência, tonteira e chegada de um volume inusitadamente grande no cólon. Isto
ressecamento da boca. Alguns pacientes sofrem alucinações e provoca distensão e conseqüente purgação em cerca de uma
reações psicóticas, lembrando o efeito de outros canabinóides. hora.
Atualmente, alguns países como os EUA, vêm liberando Os principais sais utilizados são o sulfato de magnésio e o
o uso da maconha (Cannabis sativa) com o objetivo de aliviar hidróxido de magnésio. São praticamente insolúveis;
os efeitos indesejáveis da quimioterapia no tratamento do permanecem na luz e retêm a água, aumentando o volume das
câncer. O tetraidrocanabinol (THC) é o principio ativo em fezes.
maior quantidade liberado com o fumo da maconha. O
emprego da maconha in natura (fumada) tem sido polêmica. 1.3 – emolientes fecais
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Referências Bibliográficas
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O ácido úrico é um metabólito das purinas, adenina e Aumento na produção de ácido úrico: idiopático, defeito
guanina, com pouca solubilidade nos líquidos corporais. enzimático, alto turnover ácidos nucléicos, estresse
Normalmente, cerca de dois terços do ácido úrico produzido (trauma, cirurgia, infecção) e dieta rica em proteína.
cada dia são excretados pelos rins. O manejo renal normal do
ácido úrico envolve 3 etapas: filtração, reabsorção e secreção. Diminuição na eliminação de ácido úrico pelo rim:
Aproximadamente 85% dos portadores de gota apresentam
A hiperuricemia reflete um distúrbio metabólico dos um defeito específico na eliminação de ácido úrico (que
líquidos extracelulares, sendo definida como concentração independe da função renal global).
sérica de urato superior a 7mg/dl. Certos fármacos, Geralmente o mecanismo desencadeante da gota para um
particularmente os diuréticos tiazídicos e agentes dado paciente é misto.
imunossupressores (como exemplo, a ciclosporina), podem
comprometer a excreção de urato e, assim, aumentar o risco de Diagnóstico
gota.
Baseia-se em:
Pode ocorrer hiperuricemia devido à produção
excessiva do ácido úrico, excreção insuficiente do ácido úrico, História sugestiva: episódio de monoartrites sucessivas,
ou uma combinação das duas. A hiperuricemia é um achado podagra, sexo masculino, acima dos 40 anos, história
laboratorial, portanto, por si só não diagnostifica a presença de familiar de gota e urolitíase são elementos que surgerem
gota. Um diagnóstico definitivo de gota só pode ser feito fortemente o diagnóstico;
quando há cristais de urato no líquido sinovial. A análise do
Hiperuricemia;
líquido sinovial é útil para excluir o diagnóstico de artrite
séptica (presença de microrganismos), e artrite reumatóide. Achado de cristais de monourato de sódio em tofos,
líquido sinovial e sinóvia (principalmente se
O ataque de gota ocorre quando cristais de uratos
intracelulares): É o dado patognomônico para o
precipitam-se na articulação e desencadeiam resposta
diagnóstico;
inflamatória. Ocorre a fagocitose dos cristais de urato pelos
leucócitos polimorfonucleares, acarretando a morte dessas Quadro radiológico sugestivo: principalmente em
células e liberação das enzimas lisossômicas. Com a sacabocado;
continuação do processo, a inflamação causa a destruição da
cartilagem e do osso subcondral. O ataque típico de gota é Diagnóstico Diferencial
monoarticular e afeta geralmente a primeira articulação
metatarsofalangiana. As articulações do pé, tornozelo, 1. Artrite séptica: Na primeira crise é fundamental
calcanhar, joelho, punho, dedos das mãos, e cotovelos também punção articular para descarte de processo infeccioso
podem ser os locais inicialmente envolvidos. que também se manifesta como monoartrite aguda.
A gota inicia-se frequentemente à noite, podendo ser 2. Artrite reumatóide: Nesta o processo inflamatório é
precipitada por exercícios excessivos, certas medicações (AAS), poliarticular, simétrico e crônico. Mais frequente em
alimentos, álcool ou dietas ricas em purinas. O início da dor é mulheres.
tipicamente abrupto, observando-se rubor e edema.
3. Artropatias soronegativas: Também apresentam
Após a identificação dos cristais de urato no líquido sinovite crônica, via de regra oligo e poliarticular e
sinovial, a etapa seguinte é determinar se o distúrbio está com envolvimento frequente da coluna.
relacionado à produção excessiva ou à excreção insuficiente do
ácido úrico. Valores urinários de urato (durante 24 horas) Exames Complementares
superiores à faixa normal de 264 a 588 mg/dia indicam
produção excessiva do ácido úrico. A concentração sérica Exames laboratoriais
normal de urato é de 5 a 5,7 mg/dl em homens e de 3,7 a 5
mg/dl em mulheres. 1. Ácido úrico sérico maior que 7 mg/dl. Embora,
existam raros casos de portadores de gota com
uricemia normal;
1 Marcelo A. Cabral
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2 Marcelo A. Cabral
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Referências Bibliográficas
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3 Marcelo A. Cabral
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4 Marcelo A. Cabral
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Algumas condições clínicas influenciam os esquemas A monoterapia com isoniazida leva a resistência. A
terapêuticos. É o que ocorre em insuficiência renal crônica, resistência resulta de mutações na catalase-peroxidase e
com fármacos excretados pelo rim em forma inalterada ou mutações nos genes envolvidos na biossíntese do ácido
como metabólitos ainda ativos. Se não houver ajuste das micólico.
doses ou intervalos entre administrações, aumentarão níveis O metabolismo da isoniazida depende de fatores genéticos
séricos do fármaco, com aparecimento de efeitos tóxicos. que determinam se o indivíduo é um acetilador lento ou rápido.
Doenças hepáticas não constituem contra-indicações para Isso explica a diminuição da concentração sérica do fármaco
uso de antituberculosos, apesar de sua toxicidade sobre o nos pacientes acetiladores rápidos.
fígado. Se houver hepatite ou os níveis de transaminases A piridoxina, vitamina B6 (10 a 50 mg/dia), é
estiverem mais de 5 vezes além dos valores normais em coadministrada com isoniazida para minimizar o risco de
pacientes assintomáticos, a isoniazida deve ser suspensa. neuropatia periférica e toxicidade do SNC em pacientes
Monitora-se a função hepática durante o tratamento. desnutridos e naqueles com predisposição à neuropatia
Os sintomas da tuberculose tais como a febre, mal-estar, (acetiladores lentos, idosos, gestantes, HIV, diabéticos,
anorexia e tosse devem involuir nas 2 primeiras semanas de alcoólicos e urêmicos). As reações adversas mais comuns são
tratamento. Ao fim desse período, pacientes bacilíferos não exantema, febre, icterícia e neurite periférica.
são mais infectantes. Bi ou trimensalmente pesquisa-se
involução das lesões radiológicas. A baciloscopia é repetida • Rifampicina:
mensalmente nos doentes bacilíferos enquanto houver
espectoração. A rifampicina é um derivado semissintético da rifamicina B.
Os efeitos adversos do tratamento farmacológico É uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA
precisam ser controlados, apesar de aparecerem em pequeno polimerase das micobactérias. Induz as enzimas do metabolismo
número de casos e terem intensidade leve a moderada, hepático.
raramente determinando interrupção do tratamento. Os Pode-se verificar rápido desenvolvimento de resistência
problemas mais comuns são náusea, vômito, epigastralgia, devido às mutações na RNA-polimerase dependente de DNA,
erupção cutânea e prurido. que reduzem a ligação do fármaco à polimerase.
Na gestação, o tratamento antituberculoso pode As reações adversas mais comuns são exantema, febre,
continuar, pois os fármacos não se mostraram teratogênicos. náuseas e vômitos. Por ser um potente indutor das CYP
Só estão contra-indicadas estreptomicina, devido à lesão do hepáticas, a rifampicina diminui a meia-vida plasmática de
oitavo par craniano, e etionamida, que pode causar muitos fármacos, tais como digoxina, quinidina, propanolol,
malformações congênitas, principalmente no primeiro verapamil, inibidores das proteases do HIV, anticoagulantes
trimestre da gravidez. orais, etc.
A eficácia dos contraceptivos orais fica reduzida
durante o tratamento antituberculoso, e um controle • Etambutol:
alternativo do planejamento familiar deve ser oferecido.
Inibe o crescimento das micobactérias através da inibição das
arabinosil transferases envolvidas na biossíntese da parede
Fármacos utilizados no tratamento da tuberculose: celular.
A resistência ao etambutol desenvolve-se muito lentamente in
Terapia farmacológica composta: vitro, mas pode resultar de mutações de aminoácidos isolados
quando administrados isoladamente.
Primeira fase = duração de dois meses - isoniazida, É necessário efetuar um ajuste da dose em pacientes com o
rifampicina, pirazinamida e etambutol. comprometimento da função renal. O efeito coalteral mais
importante consiste em neurite óptica, resultando em
Segunda fase = duração de quatro meses – isoniazida e diminuição da cuidade visual e perda da capacidade de
rifampicina. distinguir o vermelho do verde. O fármaco pode aumetar a
concentração snguínea de urato em cerca de 50% dos pacientes.
• Isoniazida:
• Pirazinamida:
Possui atividade limitada à micobactérias. É
bacteriostática para os bacilos em repouso, e bactericida A pirazinamida exibe atividade bactericida in vitro apenas na
para os microrganismos em divisão celular. Seu mecanismo presença de pH levemente ácido, o que não representa nenhum
de ação consiste em inibir a síntese de ácidos micólicos problema, visto que o fármaco mata os bacilos da tuberculose
(que são componentes exclusivos da parede celular das que residem em fagossomos ácidos dos macrófagos. Oalvo da
micobactérias) através da formação do seu metabólito pirazinamida é o gene da acidograxo sintase I das micobactérias
tóxico – o ácido isonicotínico. Portanto, tarta-se de um pró- envolvido na biossíntese do ácido micólico. Verifica-se rápido
fármaco que é metabolisado pela catalase-peroxidase desenvolvimento de resistência se a pirazinamida é utilizada
micobacteriana. O alvo específico do derivado da como única medicação.
isoniazida é o enoil-ACP redutase da acido-graxo sintase II, A lesão hepática constitui o efeito colateral mais grave da
que converte os ácidos graxos insaturados em saturadosnna pirazinamida. Antes da administração de pirazinamida, todos os
biossíntese dos ácidos micólicos. pacientes devem ser submaetidos a provas de função hepática.
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Referências Bibliográficas
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3 Marcelo A. Cabral
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A virulência de um microrganismo pode ser medida através 2) Inibição da síntese das proteínas bacterianas
de fatores de virulência, que são substâncias ou produtos (aminoglicosídeos, macrolídeos, tetraciclinas,
gerados por organismos infecciosos que aumentam a sua cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e
capacidade de causar doenças. Os principais fatores de rifampicina);
virulência são:
3) Interrupção da síntese do ácido nucléico
- toxinas = são as substâncias que alteram ou destroem o (fluoroquinolona, ácido malidixico); e
funcionamento normal do hospedeiro ou de suas células. As
toxinas bacterianas podem ser divididas em exotoxinas e 4) Interferência no metabolismo normal (sulfonamidas
endotoxinas. e trimetoprima).
As exotoxinas são as proteínas liberadas pela célula Os mecanismos de resistência bacteriana consistem na
bacteriana durante o crescimento celular. As exotoxinas produção das enzimas que inativam os antibióticos (como as
inativam enzimaticamente ou modificam componentes beta-lactamases); mutações genéticas que alteram os locais de
celulares, ocasionando disfunção ou morte celular. Como ligação dos antibióticos; vias metabólicas alternativas que
exemplo, pode-se citar as toxinas botulínicas que diminuem a contornam a atividade antibiótica e alterações na qualidade de
liberação dos neurotransmissores pelos neurônios colinérgicos, filtração da parede celular bacteriana, que impede o acesso de
causando paralisia flácida; a toxina tetânica diminui a liberação antibióticos ao local alvo do microrganismo.
dos neurotransmissores pelos neurônios inibitórios, causando
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6) Cloranfenicol:
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4 Marcelo A. Cabral
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6 Marcelo A. Cabral