Instituto de Pesquisa Avançada em Ciência e Medicina Asiática DOI: 10.

1142 /
S0192415X20500408

Acupuntura para controle da dor: mecanismos

moleculares de ação

Teng Chen, Wen Wen Zhang, Yu-Xia Chu e Yan-Qing Wang

Departamento de Medicina Integrativa e Neurobiologia Institutos de Medicina

estritamente permitidas, exceto para artigos de Acesso Aberto.

Integrativa Escola de Ciências Médicas Básicas Institutos de Ciência Cerebral, Centro de

Inovação Colaborativa da Brain Science

Laboratório Estadual de Neurobiologia Médica e MOE

Frontiers Center for Brain Science

Universidade de Fudan em
Medicina Chinesa, vol. 48, n. 4, 1 - 19 © 2020 World Scienti ficEditora
Sou. J. Chin. Med. Baixado em www.worldscientific.com

Xangai, PR China

Publicado 15 de maio de 2020

Resumo: A acupuntura reduz a dor ao ativar especi fi c áreas chamadas pontos de acupuntura no paciente " s corpo. Quando
esses pontos de acupuntura são totalmente ativados, os médicos e os pacientes sentem sensações de dor, dormência, plenitude ou
peso, chamados De qi ou Te qi. Existem dois tipos de acupuntura, acupuntura manual e eletroacupuntura (EA). Comparados
com os não-pontos de acupuntura, os pontos de acupuntura são facilmente ativados com base em sua composição especial de
por UPPSALA UNIVERSITY em 19/05/20. Reutilização e distribuição não são

vasos sanguíneos, mastócitos e nervos fi medias dos sinais de acupuntura. Na

Fax: ( º 86) 21-5423-7526, E-mail: wangyanqing @ shmu. edu.cn (Y.-Q. Wang); E-mail: yuxiachu@fudan.edu.cn (Y.-X. Chu) Jornal Americano de
medula espinhal, o EA pode inibir a ativação das células gliais através da regulação negativa da quimiocina CX3CL1 e do
aumento do anti-in fl citocina inflamatória interleucina-10. Isso inibe a proteína quinase ativada por mitogenação P38 e as

vias quinase reguladas por sinal extracelular, que estão associadas à ativação microglial da via de sinalização da quinase
C-Jun N-terminal e subsequente ativação dos astrócitos. A inativação da microglia espinhal e astrócitos medeia os efeitos

analgésicos imediatos e de longo prazo da EA, respectivamente. Uma variedade de substâncias relacionadas à dor
liberadas pelas células da glia, como a pró- fl citocinas inflamatórias fator de necrose tumoral α, interleucina-1 β, interleucina-6

e prostaglandinas como prostaglandinas E2 também podem ser reduzidas. O sistema descendente de modulação da dor
no cérebro, incluindo o córtex cingulado anterior, o cinza periaqueductal e a medula ventromedial rostral, desempenha um
de Ciênciaspapel MédicasimportanteBásicas,naanalgesiaFudanUniversity,daAE.Vários130Dongtransmissores"umaestrada,moduladores,distritodeXuhui,incluindoShanghaiopióides200032,endógenos,PRChina.Tel:octapeptídeo(º86)21-5423-7693,

de colecistocinina, 5-hidroxitriptamina, glutamato, noradrenalina, dopamina, γ- ácido aminobutírico, acetilcolina e orexina A

estão envolvidos na analgesia da acupuntura. finalmente, o " Acupuntura º " A estratégia é introduzida para ajudar os clínicos a
obter melhores efeitos analgésicos e um método de acupuntura recentemente relatado chamado catuppo acuponto

Correspondência para: Prof. Yan-Qing Wang e Associado Prof. Yu-Xia Chu, Departamento de Medicina Integrativa e Neurobiologia, Faculdade

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 T. CHEN et al.

é discutida a incorporação, que injeta suturas feitas de materiais absorvíveis em pontos de acupuntura para obter efeitos a longo prazo.

Palavras-chave: Acupuntura Manual; Eletroacupuntura; Modulação da Dor; Células da glia; Reveja.

Introdução

A acupuntura tem sido usada na China há milhares de anos para aliviar muitos tipos diferentes de dor com base nas
estritamente permitidas, exceto para artigos de Acesso Aberto.

teorias da medicina tradicional chinesa. Uma das premissas básicas da medicina tradicional chinesa é que existem
centenas de pontos de acupuntura distribuídos por todo o corpo humano e podem ser ativados por agulhas de
acupuntura para aliviar a dor. Com o desenvolvimento da tecnologia moderna, temos uma melhor compreensão dos
mecanismos por trás desses métodos de tratamento chineses antigos.
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De um modo geral, existem dois tipos de acupuntura - acupuntura manual (MA) e eletroacupuntura (EA). Neste artigo, quando cingulado

falamosanterior(CAC),deanalgesia ocinzaperiaqueductalporacupuntura,(PAG) eambosmedulaosventromedialmétodosestão rostralenvolvidos(RVM),sãofinalmente.NaMA,

ativadosasagulhaspara aliviardeacupunturador.2 são inseridas através da pele no ponto de acupuntura e, em seguida, movidas para cima e para baixo em

diferentes direções para induzir uma forte estimulação mecânica do ponto de acupuntura. Sensações de dor, dormência, plenitude ou peso chamado De qi

ou Te qi podem ser sentidas por médicos e pacientes, e esse fenômeno é considerado a marca registrada dos pontos de acupuntura ativados. Foi

demonstrado que a anestesia local em

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transmitidos para a medula espinhal e para as áreas relevantes do cérebro. O sistema de modulação descendente da dor, incluindo o córtex

começa pela ativação de pontos de acupuntura, que possuem estruturas anatômicas especiais, e os sinais induzidos pela acupuntura são

Figura 1. Mecanismos putativos subjacentes à analgesia induzida pela acupuntura. A analgesia induzida pela acupuntura é um efeito abrangente que
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exceto para
permitidas,

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 MECANISMO MOLECULAR DE ANALGESIA DE ACUPUNTURA 3

pontos de acupuntura podem bloquear essas sensações e prevenir analgesia induzida pela acupuntura ( Jin et al. ,
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2014 ) Na EA, as agulhas de acupuntura são elétri fi para que os pontos de acupuntura sejam ativados por
estimulação mecânica e elétrica. O EA tem efeitos diferentes, dependendo dos pontos de acupuntura e dos
parâmetros (intensidade elétrica, frequência, intervalo e tempo) usados.

Propomos que a analgesia induzida pela acupuntura é um efeito abrangente que começa com a ativação dos pontos de
acupuntura, que possuem estruturas anatômicas especiais. Os sinais induzidos pela acupuntura são então transmitidos para a
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medula espinhal e áreas relevantes do cérebro, onde aumentam ou diminuem vários neurotransmissores, moduladores e fl
fatores inflamatórios para aliviar a dor (fig. 1 1 ) Esta revisão se concentrará em novas fi descobertas na última década
relacionadas à analgesia da acupuntura do ponto de acupuntura ao cérebro e aos mecanismos celulares e moleculares
subjacentes à analgesia da acupuntura. Além disso, a direção futura da analgesia da acupuntura na prática clínica e os "
Acupuntura º " estratégia também será discutida.

Do ponto de acupuntura ao cérebro

Speci fi cidade de Acupoints

Foi levantada a hipótese de que a diferença entre pontos de acupuntura e não pontos de acupuntura envolve diferenças

nas estruturas anatômicas. Acupontos são estruturas dinâmicas compostas compostas por mastócitos, vasos
sanguíneos e nervos fi ( Luo et al. , 2013 ), os quais podem mediar os efeitos da acupuntura. Primeiro, os mastócitos estão

amplamente distribuídos no tecido conjuntivo do corpo humano, mas um estudo piloto descobriu que a densidade de
mastócitos do acuponto ST36 em ratos era maior do que a de um ponto falso próximo e que o MA resultou na
desgranulação desses mastócitos ( Zhang et al. , 2008 ) Além disso, a ativação dos mastócitos pelo MA medeia o alívio da

dor em um fl modelo de dor inflamatória ( Huang et al. , 2010 ) Usando técnicas de registro de nervo unitário, verificou-se

que as descargas de sinal nervoso promovidas pela manipulação da acupuntura podem ser inibidas pela intervenção do

cromoglicato de sódio (um estabilizador de mastócitos), sugerindo o envolvimento de mastócitos ( Yin et al. , 2018 ) Mas

por que a acupuntura ativa mastócitos? Foi relatado que o colágeno fi Os pontos de acupuntura promovem a transmissão

da estimulação mecânica por acupuntura aos mastócitos ( Yu et al. , 2009 ) e a colagenase tipo I bloqueia esse efeito
destruindo a estrutura do colágeno fi fornecedores. Curiosamente, um estudo recente questiona o papel do colágeno fi em

acupuntura. Eles descobriram que a acupuntura pode efetivamente suprimir a dor visceral induzida por óleo de
mostarda, que pode ser bloqueada pela injeção de anestésico local em pontos de acupuntura, mas a injeção de
colagenase tipo I nos pontos de acupuntura não nega os efeitos da acupuntura. Isso sugere que o tecido nervoso, mas
não o tecido conjuntivo, é responsável por mediar os efeitos da acupuntura ( Chang et al. , 2019 ) A possível explicação

para as diferentes observações pode estar relacionada aos pontos de acupuntura utilizados, diferenças nos modelos de

dor e diferentes métodos de acupuntura. Entretanto, os mastócitos podem não ser os únicos componentes mediadores
dos sinais de acupuntura, e foi demonstrado que a analgesia mecânica por EA é atenuada nos mastócitos. fi ratos,
embora a analgesia térmica por EA não seja, sugerindo que
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outras células ou estruturas importantes desempenham um papel na mediação dos efeitos da acupuntura ( Cui et al. , 2018 )
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Segundo, sangue muscular fl (MBF) pode estar envolvido na mediação da acupuntura " s efeitos. Foi demonstrado que a
acupuntura do músculo lombar ou o estímulo direto do nervo ciático aumentam o sangue fl devido ao nervo ciático, que
pode estar relacionado a vasodilatadores locais e fl exes ( Inoue et al. , 2008 ) e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina
reverter o aumento da expressão de TRPV1 na região pré-frontal 4.

(CGRP) demonstrou ser liberado via axônio re fl ex e dilatar os vasos sanguíneos pela ligação aos receptores de CGRP, dor,causandoumestudoassimrecenteaumentosdescobriulocais noqueMBFaEA(

Lundebergcompontos, 2013deacup)Ounturatrosvasodilatadoresdistaltambém mostroucomoadenosinaumefeitotrifosfato,analgésicoadenaosina

difosfato, adenosina e óxido nítrico também contribuem para o MBF induzido por MA ( Hsiao e Tsai , 2008 ; Nagaoka et al. , 2016 pode
mediar os efeitos analgésicos locais do EA ( Abraão et al. , 2011 ) Curiosamente, além da EA " Na modulação local da
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; Shinbara et al. , 2017 ) Finalmente, nervo aferente fi receptores e diferentes receptores no ponto de acupuntura podem
pontos de acupuntura em comparação com não pontos de acupuntura, e o TRPV1 é fortemente regulado após o EA e desempenhar um
papel fundamental na mediação dos efeitos da acupuntura. Existem quatro tipos de nervo aferente fi bers -

função cutânea e sensorial. condução. Foi relatado que existe alta expressão de TRPV1 no nervo subepidérmico fi em

(TRPV1), que é amplamente distribuído nos nervos sensoriais cutâneos, mastócitos e células epiteliais, é importante na
expressão de P2X3 é ou diminuída após lesão nervosa. O potencial receptor transitório vanilóide tipo 1
UMA α, UMA β, UMA δ,aumentadaC fi bers - cujos diâmetros e velocidades de transdução são muito diferentes. UMA β, UMA δ, e C fi relatam ser
uma
as principais fi envolvidos na analgesia da acupuntura, mas que fi As autoridades desempenham um papel mais vital ainda é P2X3 em L4 - Neurônios L6 DRG, enquanto os outros estudaram
DRGs L4 e L5 separadamente. A questão-chave é se
questão de debate ( Kagitani et al. , 2010 ;
separando o L4 - Neurônios L6 DRG no modelo CCI porque o fi O primeiro estudo testou a expressão total de receptores
Zhao , 2008 ) Foi relatado que A β fi são estimuladas pela estimulação EA e suprimem a cauda fl ick re fl induzida pela
neurônios L5 DRG lesionados pornervos (Liang et al.,2019 ) Adiferença na expressão P2X3 podeserexplicadapararegistrar
aplicação de calor nocivoàcauda (Tsuruoka e Yamakami , 1987 )Usando ummétodo eletrofisiológico

diferentes descargas de nervos fi apenas A δ- e / ou C-aferente fi descobriu-se que as fibras estavam totalmente neurônios L4 DRG
não lesionados por nervos, sem ter efeito sobre a reversão da redução de receptores P2X3 em
ativadas durante a estimulação do EA em ratos anestesiados, e a frequência de descarga dependia da intensidade ( Li
modelo L5 espinhal não-investigado (SNL) L5 reduziu a dor crônica ao reverter o aumento de receptores P2X3 em
et al. ,
2007parecem)Essedesempenharfenômenoumcontroversopapeldiferentepode emestardiferentesassociadomodelosadiferentesdedorcrônicafrequência.Ums,tudointensidades,recentemostrouintervalos,queem um

tempos e pontos de acupuntura. Para entender melhor as evidências experimentais que mostram os papéis do lombar 4 (L4) -
Neurônios do gânglio da raiz dorsal (DRG) L6 ( Wang et al. , 2014 ) Surpreendentemente, os receptores P2X3
nervo aferente fi de acupuntura, Fusako Kagitani " A revisão de s é recomendada ( Kagitani et al. , 2010 )
lesão por constrição crônica (ICC) do modelo do nervo ciático, a EA reverteu o aumento dos receptores P2X3 na região Os

receptores P2X3 na periferia e na medula espinhal estão envolvidos na transmissão da dor neuropática e, em uma
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MECANISMO MOLECULAR DE ANALGESIA DE ACUPUNTURA 5

córtex no Freund completo " induzida por adjuvante s (CFA) em fl modelo de dor inflamatória ( Ienes et al. , 2019 )

Papel das Células Gliais da Coluna Vertebral na Analgesia da Acupuntura

A medula espinhal é um centro importante para mediar os efeitos analgésicos da acupuntura. As células da glia, incluindo
microglia, astrócitos e oligodendrócitos, circundam os neurônios e contribuem para a hipersensibilidade à dor quando ativadas
em estados patológicos ( Ji et al. , 2016 ), e a inativação das células da glia pode estar pelo menos parcialmente subjacente aos
efeitos analgésicos da AE (Fig. 2 ) Além disso, a expressão do marcador microglial espinhal OX-42, glial astrocítico fi proteína
ácida brillary, metaloproteinase da matriz (MMP) -9 / MMP-2 e a atividade da pró-proteína

fl citocinas inflamatórias fator de necrose tumoral α ( TNF α) e interleucina-1 β ( IL-1 β) foram reduzidos pelo EA no ponto de
acupuntura ST36, indicando que a analgesia do EA está possivelmente relacionada à redução da neuroína fl inflamação e inativação
das células gliais ( Gim et al. , 2011 ) Experiências subsequentes mostraram que a inativação da micróglia espinhal e astrócitos
medeia os efeitos analgésicos imediatos e de longo prazo da EA, respectivamente ( Liang et al. , 2016 ),

Figura 2. Papel das células da glia espinhal na analgesia induzida pela acupuntura. A EA tem efeitos analgésicos interrompendo a ativação das células da
glia espinhal. Estados dolorosos como lesão nervosa ou em fl a inflamação induz os nociceptores a secretar moduladores gliais, e isso resulta na ativação de
micróglias e astrócitos no corno dorsal espinhal. Microglia e astrócitos secretam neuromoduladores como a IL-1 β, IL-6, TNF α, e prostaglandina E2
(PGE2) para manter a dor crônica. A acupuntura pode inibir a ativação das células da glia através da regulação negativa da quimiocina CX3CL1 e do
aumento da antiina fl citocina inflamatória IL-10. A analgesia da acupuntura tem duas fases, a fase imediata e a fase de longo prazo. Na fase imediata, a
acupuntura inibe principalmente a ativação microglial suprimindo as vias p38MAPK e ERK. Na fase de longo prazo, a acupuntura inibe principalmente a
ativação de astrócitos, bloqueando a via de sinalização de quinase C-Jun N-terminal.
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e dois dias de tratamento com EA desregulam a atividade microglial enquanto a ativação de astrócitos é acentuadamente
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reduzida após duas semanas de tratamento com EA ( Wang et al. , 2018 ) A proteína quinase mitogenativada P38 (p38MAPK)
e a quinase regulada por sinal extracelular (ERK) são moléculas sinalizadoras essenciais na ativação microglial no
processamento da dor, e o MA é relatado para suprimir a atividade p38MAPK e ERK e, assim, inibir a ativação microglial (
Choi et al. ,
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2012 ) Um estudo recentemente relatado mostra que a inativação da via p38MAPK pela EA pode estar relacionada à
quimiocina CX3CL1, que desempenha um papel importante na neuroinfecção.
fl munição. Verificou-se que o EA pode desregular a expressão de CX3CL1 em neurônios sem afetar seu receptor pré-frontal medial
posterior ( Chen et al. , 2014 ) 6
CX3CR1, que é expresso em células da microglia. Além disso, a injeção intratecal de CX3CL1 pode reativar a
sinalização p38 MAPK, resultando na liberação de pró-in fl citocinas inflamatórias como IL-6, TNF α, e IL-1 β e
a
reversão da EA " s efeitos antinociceptivos ( Li et al. , 2019 ) A ciclooxigenase 2 (COX2), a fonte dominante de
terapêuticos, reduzindo a conectividade funcional em áreas relacionadas à dor, impedindo o afinamento do córtex
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prostaglandinas, desempenha um papel importante na manutenção da

fl dor inflamatória e o EA suprime a expressão de COX2 por inativação da microglia ( Ji et al. ,

cerebral fl e aumentando o nível de oxigenação do sangue ( Zhang et al. , 2012a ) A EA também atinge seus efeitos
2017 ) O EA também inibe a ativação de astrócitos, bloqueando a via de sinalização C-Jun N-terminal kinase ( Lee et al. ,
2013a ) Um estudo recente mostrou que o receptor da adenosina A1 (A1R), que é expresso em astrócitos e contribui
para a manutenção da dor neuropática, também está envolvido na EA " s efeitos antinociceptivos suprimindo a ativação ) Além disso,
o EA de alta frequência pode modular estruturas subcorticais e o sistema límbico, induzindo sangue
de astrócitos ( Zhang et al. , 2018 ) IL-10, um poderoso anti-in fl citocina inflamatória, é distribuída principalmente no fi astrócitos
espinhais. EA " Os efeitos antinociceptivos de s podem ser bloqueados pelo anticorpo espinhal da IL-10, sugerindo o
papel crucial da IL-10 nos astrócitos espinhais na analgesia da EA ( Dai et al. , 2019 ) Além disso, a inativação da glia e a
adjacentes, enquanto o EA no PC6 ativa o tálamo e o córtex ao desativar o hipotálamo e o hipocampo ( Ho et al. , 2008
EA podem exercer efeitos sinérgicos no alívio da dor, e foi relatado que a analgesia da EA pode ser aumentada pela
injeção de fl uorocitrato, um inibidor metabólico das células da glia ( Sol et al. , 2006 ) Nosso grupo também constatou que
a aplicação de baixa dosagem do inibidor glial propentofilina junto com o EA aliviou a alodinia de maneira mais potente exemplo, o
EA no LI4 ativa o hipotálamo, o tálamo, o hipocampo e o córtex, mas desativa as áreas cerebrais
do que usar propentofilineor ou EA isoladamente, o que indicou um efeito analgésico sinérgico ( Liang et al. , 2010 )

mostram que a EA em diferentes pontos de acupuntura tem efeitos diferentes em diferentes áreas do cérebro. Por

Mecanismos cerebrais
cerebrais envolvidas na modulação da dor ( Zyloney et al. , 2010 ) Os estudos funcionais de ressonância magnética

Estudos de Imagem Funcional e Hemodinâmica

Foi relatado que a acupuntura pode alterar a conectividade funcional e a atividade neuronal nas principais regiões
stritamente permitidas, exceto para artigos de Acesso Aberto.
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e

e
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MECANISMO MOLECULAR DE ANALGESIA DE ACUPUNTURA 7

Alterações na via descendente da modulação da dor

O sistema de modulação descendente da dor, incluindo o CAC, o cinza periaquedutal (PAG) e a medula
ventromedial rostral (RVM), desempenha um papel importante na analgesia da AE. A desativação cortical é
considerada principalmente devida à interação entre os sinais no ACC ativados pela estimulação da dor e os sinais
do tratamento com EA ( Zeng

et al. , 2006 ) e foi relatado que o EA inibe respostas afetivas induzidas pela dor ativando receptores opióides no ACC
rostral ( Zhang et al. , 2012b ) O PAG é uma região do mesencéfalo que circunda o aqueduto cerebral que desempenha
um papel fundamental no controle da dor e foi demonstrado que o EA pode ativar os neurônios do PAG ( Fusumada et
al. , 2007 ) Além disso, foi demonstrado que os sistemas histaminérgicos, dopaminérgicos e noradrenérgicos no PAG
estão todos relacionados ao alívio da dor induzida por EA ( Murotani et al. , 2010 ) O RVM é crucial para a modulação
da transmissão nociceptiva do corno dorsal e foi demonstrado que o nível de

5-hidroxitriptamina (5-HT) no RVM é regulado positivamente após a aplicação de EA no GB20 ( Liu et al. , 2016 ) O
efeito analgésico da EA pode ser devido à ativação de μ- receptores opióides nos neurônios GABAérgicos e a
subsequente diminuição na liberação de GABA, o que impede o GABA " inibição s de neurônios serotoninérgicos no
RVM e, portanto, inibe o sistema de dor descendente serotoninérgica ( Zhang et al. , 2011b ) O locus coeruleus é um
núcleo na ponte do tronco encefálico e está envolvido nos processos de dor e foi relatado que o circuito neural do locus
coeruleus ao corno dorsal da medula espinhal está envolvido na analgesia da AE ( Hu et al. , 2016 )

Outras áreas cerebrais relacionadas

O núcleo pré-retal anterior (APtN) é uma estrutura do mesencéfalo envolvida na nocicepção e antinocicepção que
retransmite as informações descendentes do funículo dorsolateral para modular as entradas nociceptivas no corno dorsal
espinhal, e é necessária a integridade do APtN e do funículo dorsolateral para a analgesia da AE ( Silva et al. , 2010 ) Foi
relatado que a atividade da acetilcolinesterase no núcleo paraventricular hipotalâmico (PVH) aumenta após o tratamento
com EA ( Wang et al. , 2012 ) e a EA reduz a dor neuropática crônica ao remodelar a estrutura sináptica da PVH ( Xu et
al. , 2013 )

Principais transmissores e moduladores

Opióides Endógenos

É amplamente aceito que o efeito analgésico da EA tem uma estreita relação com opióides endógenos ( Lin e Chen , 2008 ;
Zhao , 2008 ; Kim et al. , 2013 ) Existem quatro grupos principais de peptídeos opióides, incluindo endomorfinas,
encefalinas, dinorfinas e nociceptina / orfanina FQ, e seus receptores, incluindo o μ, δ, e κ- receptores opióides e receptor
de peptídeo de entãoociceptina / órfina FQ nos sistemas nervoso periférico e central, e o EA alivia a dor ao ativar o sistema
endógeno de opiáceos em diferentes modelos. A EA suprimiu a hiperalgesia visceral em um modelo de rato com síndrome
do intestino irritável (SII)
 T. CHEN et al.

ácido acético diluído foi infundido no cólon e o efeito analgésico foi bloqueado pela naloxona, um antagonista dos opiáceos (
estritamente permitidas, exceto para artigos de Acesso Aberto.

Xu et al. , 2009 ) A ativação dos receptores periféricos de canabinóides 2 medeia o efeito analgésico da EA na indução de
CFA em fl dor inflamatória, aumentando a β- nível de endorfina e ativação periférica μ- receptores opióides em em fl pele
alterada ( Su et al. , 2011 ) A dor osteoartrítica induzida pela colagenase também foi atenuada pelo EA através da ativação
de μ- e δ- receptores opióides ( Seo et al. , 2013 ) e a EA poderia signi fi aliviar ligeiramente a alodinia fria induzida por
oxaliplatina, aumentando o β- endorfina em um modelo de dor neuropática associada a quimioterapia ( Lua et al. , 2014 )
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Além disso, a neuralgia pós-herpética induzida pela resiniferatoxina (RTX) pode ser aliviada pela EA, reduzindo a
expressão de Nertin-1, que é um fator de orientação axonal que contribui para o
crescimento da medula espinhal embrionária e dos neurônios corticais e inibe a aferência primária aferente induzida ser
antagonizados pelo CCK-8 e 8
por RTX. brotamento de nervo no corno dorsal espinhal através da ativação de μ- receptores opióides ( Li et al. , 2019 )
por UPPSALA UNIVERSITY em 19/05/20. Reutilização e distribuição não são

O efeito do EA é altamente dependente da frequência e, em experimentos com cabras saudáveis,

verificou-se que, do EA das diferentes frequências (2, 40, 60, 80 ou 100Hz), o EA de 60Hz aumentou mais o
limiar de dor com uma distinção nítida entre EA de baixa frequência (2 Hz) e EA de alta frequência (100 Hz) ( Cheng
et al. , 2012 ) Tem sido fi rmed que o EA de baixa frequência e o de alta frequência ativam diferentes tipos de
receptores opióides. O EA de baixa frequência induz a liberação de encefalina, β- endorfina e endomorfina, que se
ligam à μ- e δ- receptores opióides no sistema nervoso central, enquanto o EA de alta frequência leva à liberação
potencializando os neurônios inibidos pela dor no núcleo caudado ( Li et al. , 1984 ) Os efeitos analgésicos do EA podem de
dinorfina, que se liga à κ- receptor opióide na medula espinhal ( Huang et al. , 2008 ) Também foi demonstrado

que diferentes frequências de EA ativam os mesmos receptores opióides em diferentes partes do cérebro. Por exemplo,
o efeito analgésico de 2Hz EA é através da ativação de μ- receptores opióides no APtN dorsal e APtN ventral,
enquanto o EA de 100Hz ativa μ- receptores opióides no APtN ventral, mas não no APtN dorsal ( Silva et al. , 2013 )

EA repetido mostra efeitos analgésicos cumulativos ( Zeng et al. , 2014 ), que pode ser
associada à sua capacidade de regular a hipófise e a hipotalâmica β- níveis de endorfina ( Liu
et al. , 2010 ) Esse efeito também pode se correlacionar com a regulação negativa da proteína de ligação ao elemento de
distribuídos no sistema nervoso central. O EA pode reduzir a dor inibindo os neurônios excitados pela dor e resposta cAMP, um fator de
transcrição que, por sua vez, promove a síntese de dinorfina na medula espinhal, PAG e

hipotálamo ( Wang et al. , 2011 ) No entanto, também foi demonstrado que um EA prolongado de 2 Hz ou 100 Hz pode diminuir o
EA " s efeito antinociceptivo, e isso é chamado de tolerância ao EA. Um experimento usando um induzido por CFA em fl O
modelo de dor inflamatória mostrou que a tolerância à EA ocorre mais rapidamente a 100Hz e especulou-se que a dinorfina
liberada pelo tratamento com EA poderia induzir uma tolerância aumentada aos opióides ( Huang et al. ,

2008 )

Octapeptídeo de colecistocinina (CCK-8)

O CCK-8 é um antagonista dos opióides endógenos e o CCK UMA e CCK B, os receptores do CCK-8, são amplamente
estritame
nte
em
 MECANISMO MOLECULAR DE ANALGESIA DE ACUPUNTURA 9
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revertida pela CCK B antagonistas dos receptores ( Yang et al. , 2010 ), e o efeito antagônico do CCK-8 na analgesia de EA também

pode ser revertido injetando-se um CCK UMA antagonista do receptor no núcleo parafascicular ( Shi et al. , 2011 ) O CCK-8 está
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envolvido na tolerância aos opióides ( Rezayat et al. , 1994 ; Munro et al. , 1998 ) e é relatado que um CCK B antagonista do receptor

pode reverter a tolerância ao EA ( Huang et al. , 2007 ), indicando o envolvimento do CCK-8 também na tolerância ao EA.

5-Hidroxitriptamina (5-HT)
por UPPSALA UNIVERSITY em 19/05/20. Reutilização e distribuição não são

O 5-HT (também chamado serotonina) e seus receptores são membros-chave da modulação da dor e, portanto, desempenham
papéis vitais na analgesia da EA, e o sistema 5-HT é ativado de forma diferente pela EA, dependendo dos parâmetros de
estimulação e dos pontos de acupuntura utilizados. Em ratos com SII, a EA nos pontos de acupuntura ST25 e ST37 e alternando
entre 2 Hz e 100 Hz levou a uma diminuição na concentração de 5-HT e a um aumento na expressão de 5-HT4R, aliviando a
hiperalgesia visceral ( Liu et al. , 2009 ) Além disso, a expressão do receptor 5-HT3 foi diminuída após o EA no ponto de
acupuntura ST36 e alternando entre 2 Hz e 100 Hz, e isso pode mediar a atenuação da dor visceral ( Chu et al. , 2011 ) O
sistema nervoso central e periférico 5-HT está envolvido nos efeitos antinociceptivos da EA ( Yoshimoto et al. , 2006 ; Wu et al. ,
2015 ;

Dimitrov et al. , 2017 ) Em um modelo de rato com enxaqueca recorrente, o nível de 5-HT aumentou na região
RVM e no núcleo trigêmeo caudal, que são áreas importantes na modulação descendente da dor e diminuiu no
plasma após o tratamento com EA ( Liu et al. ,

2016 ) O mesmo grupo também descobriu que o EA exerce efeitos anti-enxaqueca inibindo os níveis aumentados
de receptor 5-HT7 nas vias descendentes ( Pei et al. , 2019 ) O EA também pode inibir a dor ativando os
receptores espinhais 5-HT2A / 2C em um modelo de osteoartrite ( Li

et al. , 2011 ) e a ativação dos receptores espinhais 5-HT1A pode mediar a EA " s efeitos analgésicos em fl dor
inflamatória ( Zhang et al. , 2011a )

Noradrenalin

Noradrenalina e seu receptor, α 2-adrenoceptor, são amplamente distribuídos no cérebro e na medula espinhal, e a
ativação da via inibidora da dor descendente noradrenérgica medeia o efeito antinocicepção da AE ( Silva et al. , 2011
) A desipramina, um inibidor seletivo da captação de noradrenalina, pode aumentar a disponibilidade espinhal de
noradrenalina, que promove a antinocicepção de longa duração da EA ( da Silva et al. , 2013 ) No entanto, a
noradrenalina desempenha papéis diferentes no cérebro e na medula espinhal, e α A expressão de 2AR no córtex
cerebral aumenta após o tratamento com EA, enquanto diminui na medula espinhal ( Espiga et al. , 2016 )

Dopamina

A dopamina, como 5-HT e noradrenalina, pertence à família dos neurotransmissores monoamínicos e, juntamente com
seus receptores D1 e D2, está envolvida na analgesia induzida por EA. Antagonistas dos receptores da dopamina
revertem os efeitos analgésicos da EA ( Yoo et al. , 2011 ) e
 T. CHEN et al.

O EA pode regular positivamente a expressão gênica dos receptores D1 e D2 ativando o receptor canabinóide 1, que é
de grande significado fisiológico fi modulação da dor ( Shou

et al. , 2013 ) A expressão do gene da dopamina beta-hidroxilase no hipotálamo melhora a analgesia da AE ( Kim et al. ,
2013 ) e catalisa a conversão de dopamina em noradrenalina. Foi proposto que o EA pudesse ativar preferencialmente o
sistema noradrenlin, o que poderia explicar os diferentes efeitos do tratamento entre os indivíduos.
estritamente permitidas, exceto para artigos de Acesso Aberto.

Glutamato

O glutamato, o principal neurotransmissor excitatório, desempenha um papel fundamental na indução da sensibilização do sistema
Sou. J. Chin. Med. Baixado em www.worldscientific.com

nervoso central, ativando três classes principais de receptores ionotrópicos de glutamato, a saber, o receptor N-metil-D-aspartato,
α- receptor do ácido amino3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA) e cainato ou receptor metabotrópico. Os
transportadores de glutamato prevêem a recaptação rápida de glutamato, e a EA pode suprimir o efeito do glutamato ( Gao et al. ,
2014 ) de duas maneiras. Primeiro, o EA pode reduzir a dor modificando os receptores de glutamato. Receptor AMPA, composto
por quatro subunidades (GluR1 - R4), é ativado por fosforilação de fi resíduos de c serina e a estimulação de EA podem inibir a
fosforilação de GluR2 induzida pela injeção de CFA e, assim, impedir a ativação completa do receptor AMPA ( Lee et al. , 2013b )
Além disso, a fosforilação das subunidades NR1 e NR2B do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) diminui na medula espinhal
por UPPSALA UNIVERSITY em 19/05/20. Reutilização e distribuição não são

após o tratamento com EA ( Jung et al. , 2010 ) No entanto, um estudo recente mostrou que o EA não tem efeitos nos receptores
NMDA ou nos receptores NMDA fosforilados no hipocampo ( Huang et al. , 2019 ) Os diferentes resultados podem ser explicados
pelos diferentes pontos de acupuntura e diferentes áreas
receptor e saclofeno, um GABA B antagonista do receptor, indicando os 10

escolhidas (medula espinhal e hipocampo). Outro estudo mostrou que o EA pode reverter o aumento da expressão de receptores NMDA no

ACC e mostrou signi fi diferenças significativas nas expressões dos receptores NMDA em diferentes pontos de acupuntura ( bronzeado et al. ,

2019 ) Este con fl O problema pode ser resolvido através do estudo dos receptores NMDA na medula espinhal, usando os mesmos pontos de

acupuntura no mesmo modelo de dor. Segundo, propõe-se que o efeito analgésico da EA esteja associado a alterações na expressão do

transportador de glutamato. Foi relatado que o transportador espinal de glutamato / aspartato e transportador de glutamato-1, que são

principalmente células ingliais distribuídas, aumentam após o tratamento com EA em um induzido por CFA em fl modelo de dor inflamatória (

Kim et al. , 2012 ) Um efeito semelhante também foi observado em um modelo de dor neuropática de lesão do nervo poupado ( Zeng et al. ,

2016 ) Em conjunto, a atividade do glutamato pode ser modulada pelo EA silenciando os receptores de glutamato ou diminuindo
sua expressão ou melhorando a recaptação de glutamato.

γ- Ácido aminobutírico (GABA)

O GABA é um importante neurotransmissor inibitório que está envolvido na redução da sensação de dor e na ativação
do sistema GABAérgico, amplamente distribuído no sistema nervoso periférico e central, e que pode, pelo menos em
parte, estar subjacente ao efeito analgésico da EA. no DRG é elevado após o tratamento com EA
( Qiao et al. ,
2017 ), e o efeito analgésico do EA de baixa frequência pode ser bloqueado pela gabazina, um GABA UMA antagonista do
 MECANISMO MOLECULAR DE ANALGESIA DE ACUPUNTURA 11

papel importante da coluna vertebral GABA UMA e GABA B receptores, que são o principal subtipo envolvido na
estritamente permitidas, exceto para artigos de Acesso Aberto.

modulação da dor e na mediação da EA " s efeitos analgésicos ( Parque et al. , 2010 ) Além disso, a expressão não regulada
das subunidades do receptor GABA GABA UMA α 2R, que são expressos em neurônios, e GABA B R1, expresso em células
gliais de satélite, no DRG é signi fi invertida após o tratamento com EA ( Qiao et al. , 2019 ) No entanto, os diferentes
efeitos da regulação positiva das subunidades dos receptores GABA nas células neuronais e gliais após o tratamento com
Sou. J. Chin. Med. Baixado em www.worldscientific.com

EA requerem mais estudos. Um estudo recente descobriu que o GABA UMA receptores no hipocampo e na PAG
aumentaram e o GABA aumentou na PAG após o tratamento com EA de baixa frequência (15Hz) ( Huang et al. , 2019 )
Além disso, o EA pode suportar o sistema GABAergic inibindo a recaptação de GABA. O transportador GABA GAT1
está envolvido no controle das concentrações de GABA, e o EA pode ativar o δ- receptor opióide que, por sua vez, reduz a
atividade de GAT1, fortalecendo assim a ação inibitória do sistema GABAérgico ( Pu et al. , 2012 ) Em conjunto, o sistema
GABAérgico pode ser modulado pelo EA ativando os receptores GABA, aumentando a expressão dos receptores GABA ou
GABA ou inibindo a recaptação de GABA.
por UPPSALA UNIVERSITY em 19/05/20. Reutilização e distribuição não são

Acetilcolina (ACTH)

ACTH e seus receptores - receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR) e receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR)

- contribuir para o efeito analgésico cumulativo da EA. Foi demonstrado que o ACTH hipotalâmico aumenta bastante
após 3 semanas de tratamento com EA ( Liu

et al. , 2010 ) Também foi demonstrado que a expressão de M1 mAChR do hipocampo e β 2 nAChR aumentam após o
tratamento a longo prazo de 2Hz / 15Hz EA em um modelo de rato com dor neuropática, enquanto M2 mAChR, α 4 nAChR, e
β 2 nAChR não mostram alterações, indicando que a modulação do sistema colinérgico pelo EA depende da frequência ( Chen
et al. , 2016 )

Orexina A (OXA)

OXA, um neuropeptídeo recém-descoberto e potencialmente analgésico, desempenha um papel antinociceptivo no sistema nervoso central
ao se ligar ao seu receptor seletivo orexin-1 (OX1R). Nosso grupo descobriu que o EA de 2 Hz

/ 15 Hz pode aliviar a dor pós-laparotomia por meio de interações espinhais de OXA-OX1R,

independentemente do sistema opioide ( Feng et al. , 2012 ) Além da medula espinhal, pesquisas recentes mostram que o
OX1R inicia a liberação de 2-araquidonoylglicerol (2-AG), um endocanabinóide que medeia a ativação de neurônios da
orexina hipotalâmica via receptor canabinóide 1 e que o 2-AG inibe a liberação de GABA no PAG ,

isto é, medeia a desinibição do PAG e, portanto, contribui para a analgesia induzida pela estimulação elétrica do nervo
mediano ( Chen et al. , 2018 ) Portanto, a interação OXA-OX1R pode participar do efeito analgésico da AE através de
mecanismos semelhantes.

o " Acupuntura + " Estratégia

Embora a acupuntura mostre um óbvio efeito analgésico, a acupuntura sozinha talvez não seja a estratégia mais
satisfatória para o alívio da dor, e gostaríamos de introduzir três
 T. CHEN et al.

" Acupuntura º " estratégias de uso clínico. o " Acupuntura º " estratégia é um conceito que desenvolvemos para direcionar a direção
futura do tratamento com acupuntura. De um modo geral, " º "

tem dois significados. Primeiro, significa combinação e integração. Na medicina tradicional chinesa, a acupuntura
geralmente é combinada com tratamentos com ervas chinesas para obter melhores resultados. Estratégias
complementares e integrativas também são frequentemente incentivadas na prática médica ocidental moderna.
Portanto, é uma estratégia sábia combinar acupuntura com outros tratamentos eficazes. Segundo, significa métodos
estritamente permitidas, exceto para artigos de Acesso Aberto.

atualizados, avançados e aprimorados de acupuntura. Simplesmente falando, o EA pode ser visto como um método
aprimorado do MA tradicional. No " Acupuntura º " estratégia, o método aprimorado deve ser fácil de manusear, de
baixo custo e mais

eficaz.
Sou. J. Chin. Med. Baixado em www.worldscientific.com

ativação do Ca 2 º- cascatas de sinalização dependentes ( Cui et al. , 2019 ) 12

Acupuntura Plus Droga

Na prática clínica, a acupuntura é sempre combinada com medicamentos, pois mostra melhores efeitos terapêuticos. Nosso
dorgrupoinflamatóriadescobriu queem ratos,EAnoativandoGB30e GB34o5-
HT1ARcombinadocolunacomovertebralcelecoxib,euminibindoinibidora seletivofosforilaçãodacicldooxigenaseGluN1,inibindo-
por UPPSALA UNIVERSITY em 19/05/20. Reutilização e distribuição não são

2,proporcionoua um efeito analgésico aprimorado em ratos monoartríticos induzidos por CFA, mostrando um efeito sinérgico na reversão da

regulação positiva induzida por CFA da PGE2 espinhal ( Mi et al. , 2008 ) Em outro estudo, o EA combinado com o milnacipran, um inibidor

seletivo da recaptação de serotonina / noradrenalina, mostrou melhor efeito analgésico em um modelo de rato com ligação ao nervo espinhal (

Li et al. , 2016 ) Assim, a combinação de acupuntura com antagonistas e / ou agonistas de receptores pode diminuir a transdução da dor e ser

um melhor método anestésico para a cirurgia.

de catgut absorvível no ST36 e GB30 com uma agulha descartável de inserção de catgut atenuou o CFA induzido em fl

Implantação de células-tronco acupuntura mais

mais, até a sutura se suavizar, fi absorvido ( Du et al. , 2017 ) Nosso grupo mostrou que a injeção de um pequeno
pedaço Foi relatado que a acupuntura promove a proliferação e diferenciação de células-tronco neurais no cérebro (
Zhang et

al. , 2013 ) e a acupuntura mais o implante de células-tronco podem exercer um efeito mais poderoso. A EA
também promove a diferenciação de células-tronco mesenquimais, e a combinação de EA e transplante de
células-tronco pode restaurar a função parcial de membros posteriores paralisados em um modelo de rato
com lesão medularYan(

absorvíveis em pontos de acupuntura. A ECA estimula o ponto de acupuntura persistentemente por uma semana ou
et al. , 2011 ) Assim, a acupuntura combinada ao implante de células-tronco também é uma recomendação " Acupuntura º "
estratégia.

Acupoint Catgut Embedding (ACE)

A ECA é um tipo de acupuntura que busca exercer efeitos a longo prazo injetando suturas feitas de materiais
 MECANISMO MOLECULAR DE ANALGESIA DE ACUPUNTURA 13

Direções futuras
estritamente permitidas, exceto para artigos de Acesso Aberto.

Alcançamos grandes progressos nos últimos anos na explicação dos mecanismos básicos da acupuntura; no entanto, a complexidade da

acupuntura está longe de ser totalmente compreendida. A seguir, são apresentadas perguntas importantes que precisam ser abordadas. (1)

Diferentes pontos de acupuntura foram escolhidos em diferentes modelos de dor, mas nenhuma explicação foi dada sobre por que alguns
Sou. J. Chin. Med. Baixado em www.worldscientific.com

pontos de acupuntura funcionam enquanto outros não. Assim, os princípios de escolha dos pontos de acerto certos devem ser estabelecidos com

base nas práticas da ciência moderna. (2) Existem diferenças entre pontos de acupuntura e não pontos de acupuntura, mas, de acordo com a

teoria tradicional chinesa, os pontos de acupuntura têm diferentes graus e propriedades. Assim, as diferenças entre pontos de acupuntura

devem ser examinadas. (3) Ao falar sobre EA, as frequências mais usadas são 2 Hz, 15 Hz, 2/15 Hz e 100 Hz. A liberação de alguns

transmissores, como os opioides endógenos, demonstrou ser dependente da frequência, mas os mecanismos por trás disso ainda precisam ser

elucidados. (4) Microglia e astrócitos mediam diferentes aspectos da acupuntura, mas ainda não se sabe quais fatores fl influenciar o momento
por UPPSALA UNIVERSITY em 19/05/20. Reutilização e distribuição não são

diferente de suas atividades e qual o papel dos oligodendrócitos. (5) Na hipótese do sinal de acupuntura, o sinal de acupuntura funciona

modulando o sinal de dor. No entanto, o sinal de acupuntura parece compartilhar o mesmo mecanismo que o sinal de dor. Assim, ainda não se

sabe se a modulação é por inativação da dor (a dor é bloqueada levando à analgesia) ou inibição da dor (a dor é inibida levando à analgesia) ou

ambas. (6) Alguns pacientes são insensíveis à acupuntura, o que pode estar relacionado à atividade da CCK-8; no entanto, o mecanismo

completo ainda não está bem definido. fi ned. Juntos, pesquisas básicas de mais alta qualidade, da perspectiva de todo o corpo, usando

tecnologia avançada, são aguardadas com expectativa para explorar o mecanismo da analgesia da acupuntura e para fornecer suporte

adicional para a aplicação clínica da acupuntura.

Agradecimentos

Este estudo foi fi financiado financeiramente pelos Fundos Nacionais de Ciências Naturais da China (81971056,
31600852, 81771202, 81873101), a Equipe de Pesquisa Inovadora das Universidades Locais de Nível Superior em Xangai
e o Programa Nacional de P&D da China (2017YFB0403803).

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