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FARMACOLOGIA DO

SISTEMA RESPIRATÓRIO

Msc. Prof. Ticianna Conceição de Vasconcelos


RESPIRAÇÃO
A RESPIRAÇÃO é uma função básica dos seres vivos. Consiste na ABSORÇÃO
do OXIGÊNIO, pelo organismo, e a ELIMINAÇÃO do GÁS CARBÔNICO resultante do
metabolismo celular.

• Nos animais unicelulares o oxigênio é retirado diretamente do meio onde ele vive, sendo também
direta a eliminação do gás carbônico.

• Nos animais, classificados superiormente na escala zoológica, o SANGUE é


um elemento intermediário entre as células do organismo e o meio habitado pelo animal,
servindo como condutor de gases entre eles.
INTRODUÇÃO
• Energia – funções orgânicas;
• Oxidação carboidratos e lipídios – ATP (ciclo KREBS);
• Aporte constante O2 x Remoção constante CO2;
• Transporte sangue:
Arterial – O2
Venoso – CO2

FUNÇÃO PRIMORDIAL:
Sistema respiratório é a de atuar como uma INTERFACE entre o sangue e o ar através da
qual possa ocorrer essa TROCA GASOSA.
INTRODUÇÃO
• Funções básicas: HEMATOSE
Alvéolos pulmonares
• Oxigenação sanguínea;
METABOLIZAÇÃO
• Eliminação CO2; Eliminação de produtos/CO2
Hiperventilação / hipoventilação
• Equilíbrio ácido-básico; Equilíbrio pH

• Termoregulação
REGULAÇÃO DA TEMPERATURA
• Filtração
RETIRADA DE AGENTES
Sistema de limpeza
Muco
INTRODUÇÃO
• ANATOMIA DAS VIAS AÉREAS
• Trato respiratório anteriores/superiores (fora do tórax):

▪ Narinas;
▪ Coanas e seios paranasais;
▪ Laringe;
▪ Traquéia.

• Trato respiratório posterior/inferiores (dentro do tórax):

▪ Terço final da traquéia;


▪ Brônquios principais (2);
▪ Brônquios segmentares;
▪ Bronquíolos e alvéolos.
VIAS POSTERIORES
• Brônquios:
• Estrutura semelhante a traquéia (anéis cartilaginosos);
• Recoberto por epitélio respiratório (cilíndrico, ciliado);

• Divisão:
ALVÉOLO
UNIDADE RESPIRATÓRIA
Hematose
Barreira hemato-alveolar
Líquido surfactante
MECANISMOS DE DEFESA
• FUNÇÃO: Inativar as partículas e os microrganismos inalados.

• Espirros e tosse;
• Anticorpos nasais locais (IgA);
• Transporte mucociliar (pneumócitos/muco);
• Macrofágos alveolares;
• Anticorpos pulmonares (IgG);
• Surfactante: se adere às partículas para serem transportadas para
o exterior;
• Defesa celular: imunoglobulinas, macrófagos alveolares.
CONTROLE PULMONAR SN
• Vias aéreas Superiores:
• Constituídas de MÚSCULO ESTRIADO ESQUELÉTICO.

• Vias aéreas Inferiores:


• Constituídas de MÚSCULO LISO.

• Controlado pelo SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO (vias inferiores)


• Controle da funções viscerais e secreções
• Simpático e Parassimpático

• Controlado SNC - processo de respiração


SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
• Sistema de Luta e Fuga:

• Receptores: Betas (β2);


• Neurotransmissor “Noradrenalina” ativa receptores;
• Receptores adrenérgicos, que causa relaxamento da musculatura lisa;
• Causando Broncodilatação.

• Fluxo de Ar: ↑
SISTEMA NERVOSO
PARASSIMPÁTICO
• Predomina no repouso e saciedade (por isso temos sono após comer):

• Receptores muscarínicos: M3 (colinérgicos) presentes no pulmão;


• Neurotransmissor: Acetilcolina;
• Causando Broncoconstrição.

• Fluxo de Ar = ↓
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
• Voluntária: córtex
• Involuntária: hipotálamo e ponte (CR)
• Regulação: quimioreceptores de gases
• A respiração é controlada automaticamente por um centro nervoso localizado no bulbo.
Desse centro partem os nervos responsáveis pela contração dos músculos respiratórios
(diafragma e músculos intercostais).
• O CR é capaz de aumentar e de diminuir tanto a frequência como a amplitude dos
movimentos respiratórios, pois possui quimiorreceptores que são bastante sensíveis ao pH
do plasma
• Alcalose, acidose, homeostase / Frequência respiratória
pH do plasma acima do normal (alcalose), o centro
pH do plasma abaixo do normal (acidose), o centro
respiratório é deprimido. Diminui a frequência e a amplitude
respiratório é excitado. Aumenta a frequência e a amplitude
dos movimentos respiratórios. Com a diminuição na ventilação
dos movimentos respiratórios. O aumento da ventilação
pulmonar, há retenção de CO 2 e maior produção de íons H+, o
pulmonar determina eliminação de maior quantidade de CO2,
que determina queda no pH plasmático até seus valores
o que eleva o pH do plasma ao seu valor normal.
normais.
FARMACOLOGIA DO SISTEMA
RESPIRATÓRIO
FÁRMACOS DO SISTEMA
RESPIRATÓRIO
• Os fármacos são utilizados para tratar desordens que afetam os órgãos do sistema
respiratório, prejudicando o seu funcionamento.

• Objetivo é aliviar o desconforto respiratório, melhorando a troca gasosa e promovendo bem


estar ao paciente.

• Medicamentos adjuntos ou sintomáticos – associados a terapia específica;


FÁRMACOS MAIS COMUNS
• Promover alívio dos sintomas:

• Expectorantes;
• Antitussígenos ou bélquicos;
• Broncodilatadores;
• Descongestionantes (anti histamínicos e agonistas B1);
• Anti inflamatório- glcocorticóides.

• Analépticos ou estimulantes respiratórios - Usados quando


há acentuada depressão respiratória (anestesia).
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
• VIA DE ADMINISTRAÇÃO – via respiratória? • Nasal
• Vantagens: • pH 5,5-7,5
• Grande superfície de absorção – rápida • Soluções, suspensões, géis, spray
absorção • Elevada absorção – semelhante IV
• Altamente vascularizada • Antissépticos, analgésicos locais,
• Sem efeito de primeira passagem vasoconstrictores e descongestionantes
• Desvantagens: • Pulmonar
• Partículas pequenas • pH neutro
• Medicações irritantes – facilmente • Faringe, laringe, traqueia, brônquios e
desencadeiam resposta inflamatória alvéolos
• Custo elevado • Aerossóis e partículas sólidas
• Alta risco de toxicidade cardiovascular • Partículas muito pequenas
e nervosa • Broncodilatadores, anti-inflamatórios e
mucolíticos
SISTEMA MUCOCILIAR (NORMAL)
CÉLULAS CALICIFORMES E GLÂNDULAS BRÔNQUICAS –MUCO 95%
MOVIMENTO CILIAR – ABSORVIDA PELA MUCOSA E 10% DEGLUTIDO
EXPECTORANTES SISTEMA MUCOCILIAR (PATOLÓGICO)
SECREÇÃO EXCESSIVA DE MUCO – VISCOSO ( + PTN)
CATARRO

AR - ENTRADA

AR – FILTRADO E UMIDIFICADO
EXPECTORANTES
• Objetivo: aumentar a quantidade de catarro e diminuir a viscosidade das secreções,
promovendo a remoção da árvore brônquica;

• Expectorantes são classificados:

• Reflexos - estimulação terminações vagais (faringe, esôfago e mucosa gástrica)/ aumento


produção muco ;
• Mucolíticos - Produzem redução na viscosidade das secreções pulmonares facilitando
eliminação;
• Inalantes – técnica limitada para veterinária.
EXPECTORANTES REFLEXOS
• Uso de substâncias nauseantes promove aumento secreção : salivar, nasal, lacrimal e
TRAQUEOBRÔNQUICA;

• IODETO DE POTÁSSIO ( Iodepol®):


• Indicação: expectorante e fluidificante das secreções catarrais nas bronquites agudas ou
crônicas.
• Mecanismo de Ação: O Iodeto de potássio (KI) atua como um expectorante, aumentando
a secreção de fluidos respiratórios, resultando em diminuição da viscosidade do muco
• Administração oral - efeito a partir 15 a 30’
• Duração 6 horas;
• Expectorante salino – aumenta 150% secreções;
• Efeito colateral – náuseas e vômito, Hipotireoidismo ( mais 3 semanas / depressão
tireoide);
• Contra indicação: prenhez atravessa barreira placentária (tireoide feto); lactantes
EXPECTORANTES REFLEXOS
• Uso de substâncias nauseantes promove aumento secreção : salivar, nasal, lacrimal e
TRAQUEOBRÔNQUICA;

• GUAIFENESINA / GUAIACOLATO DE GLICERILA (Glyteol XPE®, Xarope Vick®):


• Derivado da degradação lignina (madeira);
• Mecanismo de ação: aumenta a eliminação da secreção brônquica pela redução da
adesividade e tensão superficial. As secreções com menor viscosidade facilitam a ação ciliar
da mucosa do trato respiratório, transformando a tosse seca e improdutiva em uma tosse
mais produtiva e com menor frequência.
• Potente relaxante muscular ação central ( seletivo SNC);
• Metabolizada no sangue e 60% dela é hidrolisada dentro de 7 horas;
• Excreção renal;
EXPECTORANTES REFLEXOS
• Uso de substâncias nauseantes promove aumento secreção : salivar, nasal, lacrimal e
TRAQUEOBRÔNQUICA;

• Absorvido trato gastrointestinal – funciona como irritante da mucosa;


• A Guaifenesina parece atuar como irritante dos receptores vagais muscarínicos do estômago,
recrutando reflexos eferentes do parassimpático que levam à exocitose glandular de muco
com menor viscosidade.
• Farmacocinética não descrita completamente – acredita-se que começa atuar após absorção e
dura 4 a 6 horas;
• Contraindicado: pacientes com úlcera, distúrbio coagulação (diminui adesividade
plaquetária);
• Não indicada Gato (derivado creosato).
EXPECTORANTES REFLEXOS
• Uso de substâncias nauseantes promove aumento secreção : salivar, nasal, lacrimal e
TRAQUEOBRÔNQUICA;

• IPECA OU IPECACUANHA:
• Obtida da raiz Cephaelis ipecacuanha;
• Principio ativo: emetina (alcaloide ação emética);
• Estimulação de terminações nervosas vagais;
• Baixa dose expectorante reflexo – várias horas;
• capaz de aumentar em até 150% as secreções, apresentando um tempo de latência de
15 a 30 minutos e efeito de 6h de duração
• Promove êmese e diárreia nos animais;

• Contra indicado: cardíacos e idosos ( hipotensão, taquicardia e alteração ECC).


EXPECTORANTES MUCOLÍTICOS
• Uso recente na medicina veterinária.
• BROMEXINA ( Bisolvon® ):

• Derivado sintético da vasicina, um alcaloide Adhatoda vasica;


• Não descrito mecanismo ação – acredita-se que hidrolisa as fibras de mucopolissacarídeos do
catarro ( reduzindo viscosidade);
• Produz diminuição da viscosidade das secreções pulmonares. A bromexina também altera a
PERMEABILIDADE DA BARREIRA ALVÉOLO-CAPILAR, contribuindo para o aumento das
concentrações de imunoglobulinas e certos antibióticos nas secreções pulmonares. Tais efeitos,
aliados à ação broncodilatadora, favorecem a expectoração e a melhora dos quadros de tosse com
origem pulmonar.
• Indicação: Coadjuvante no tratamento de bronquites e broncopneumonias agudas e crônicas, de todas
as espécies animais / Metrites purulentas de vacas, éguas e porcas, em associações com antibióticos.
• Comercialmente pode ser encontrado associado a antimicrobianos (Oxi e Amox);
• Cães 1mg/kg; Equinos 0,25 a 1mg/kg; bovino 0,2 a 0,5mg/kg.
EXPECTORANTES MUCOLÍTICOS
• Uso recente na medicina veterinária.

• N- ACETILCISTEÍNA ( Fluimucil® ):
• Promove ligações que alteram o DNA presente no catarro, tornando muco
menos viscoso;
• Ação mucolitica mais intensa pH de 7 a 9;
• Efeito imediato quando instilado; 1 min após inalação;
• Na veterinária: oral, INALAÇÃO e AEROSSOL;
• Mucolítico, indicado para animais que apresentem patologias respiratórias
caracterizadas pela presença de secreções mucóides e mucopurulentas
(catarro), tais como broncopneumonia, bronquites (aguda, subaguda e
crônica), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC),
• Também é indicado como coadjuvante nas terapias antibióticas das
afecções pulmonares. Em pequenos animais pode ser usado como terapia
para intoxicação por Acetaminofeno (Paracetamol).
• Contra indicado : hepatopatas (cuidado ao usar) pois é biotransformada em
composto com enxofre;
• Promove inativação de penicilina e tetraciclina (aerossol) – não usar junto.
EXPECTORANTES
MUCOLÍTICOS
• Uso recente na medicina veterinária.

• Tossicanis
• Base Di-ter-butil naftaleno sulfonato de sódio associado
a extrato de plantas utilizados pelo seu efeito no trato
broncopulmonar como balsâmico e expectorante.
• Mecanismo: ação sobre o centro da tosse atuando sobre
as secreções brônquicas acumuladas, fluidificando-as e
facilitando sua remoção e acalmando a tosse.
• Indicado: tratamento das tráqueo-bronquites, bronco-
pneumonias e irritações da traqueia e brônquios dos
cães.
• Uso: VO, de acordo com porte do animal a cada 3 horas.
EXPECTORANTES INALANTES
• Uso LIMITADO na medicina veterinária – requer uso de aparelho para utilizar vapores
(inquietação, mascaras e odores fortes).
• BENZOINA E O ÓLEO DE EUCALIPTO:
• Pode ser usada nebulização de solução fisiológica de Nacl – fluidificar catarro;
• Pode ser usado Dióxido de carbono 5% para remover secreção na parte inferior do trato
respiratório – menos viscoso e profundidade na respiração;
ANTITUSSÍGENO
• O reflexo tosse – É ATO REFLEXO, voluntário ou involuntário.

• Vias neurais – receptores sensitivos irritantes da laringe até bronquíolos/ reagem estímulos
químicos e físicos;
• Numeroso na tráqueia e nos brônquios;
• Ação SNAP – libera acetilcolina e mantem tônus basal das vias respiratórias (broncoconstricção)
e SNAS libera norepinefrina produz broncodilatação.
• Estimulo inicial broncoconstricção
• Mecanismo defesa e limpeza;
• Retira agentes desconhecidos – não deve ser abolido.
• Tosse produtiva ( eliminar secreções) x Tosse seca ( crônica, continua e não produtiva);
• Tosse persistente – enfisema e fibrose;
ANTITUSSÍGENO
• Antitussígeno bélquicos – não usado isolado, são associados a expectorantes mucoliticos e
xaropes;
• Finalidade da terapia – diminuir a frequência e a gravidade da tosse e manter defesa do sistema
mucociliar;
• Procurar a causa primária;
• Medicamentos coadjuvantes no tratamento de afecções respiratórias;

• Ação: Inibem a resposta do centro da tosse aos estímulos (SNC);

• AGENTES NARCÓTICOS e NÃO NARCÓTICOS;


• Não deve usar sem expectorantes e em pacientes com muita secreção – risco de acúmulo de
secreção (asfixia).
ANTITUSSÍGENO
• Agentes narcóticos:
• Receita de controle especial/ Sepeagro;
• Pode causar dependência humanos – na veterinária é usada drogas de menor dependência.
• Possuem potente efeito analgésico – pode mascarar dor;

• CODEÍNA (Tylex®):
• Derivado do ópio;
• Potente antitussígeno e analgesia moderada;
• Depressão respiratória;
• Via oral – rapidamente absorvido;
• Duração 3 a 4 horas;
• Dose – 1 a 2 mg/kg;
• Efeitos colaterais: Vômito, constipação, sonolência (cães) ou excitação (gatos e equinos)
ANTITUSSÍGENO
• HIDROCODONA (Tussigon®)
• Derivado do ópio;
• Mais potente que a codeína;
• Causa menor depressão respiratória;
• Muito usado em cães – 0,22mg/kg via oral / 6 a 12 horas;
• Efeitos colaterais: Vômito, constipação, sonolência (cães) ou excitação (gatos e equinos)

• BUTORFANOL (Torbugesic®)
• Muito utilizado em cães como antitussígeno;
• Efeito 20x maior codeína/ efeito até 8 horas (2x maior);
• Analgesia 5 a 7x maior que a morfina;
• Dose antitussígena cão : 0,05 a 0,1mg/Kg –SC / seguindo 3 a 4 dias 0,5 a1,1 mg/Kg –VO
• Dose antitussígena equino e bovino : 0,01 a 0,1mg/Kg –IV ou IM.
ANTITUSSÍGENO
• Agentes não narcóticos:

• DEXTROMETORFANO (Trimedal tosse®):

• Ópiode sintético;
• Ação antitussígeno 20x menor que o Butorfanol e igual a codeína;
• Não produz: depressão respiratória;
• Não produz dependência;
• Mais seguro para humano;
• Não tem muitas informações nas espécies animais;
• Dose cães e gatos: 2mg/kg, 4x ao dia /VO;
• Efeitos colaterais: ligeira sonolência, tontura, gastralgia e alergia.
ANTITUSSÍGENO
• Agentes não narcóticos:

• Dopropizina (Vibral )
• Atua nos receptores periféricos e condutores aferentes envolvinos no
reflexo da tosse.
• Tem ação miorrelaxnate nos brônquios, promovendo melhora na
ventilação pulmonar.
• Em humanos a absorção oral é rápida, apresenta meia-vida curta de 2 a
3 horas e o inicío da ação acontece em torno de 15 a 30 minutos após a
administração.
• Não deve ser administrado em animais com hipersensibilidade ao
princípio ativo.
• Não é indicado para pacientes com insuficiência respiratória grave ou
asma.
• VO , a cada 8 horas , dose de acordo com tamanho animal.
• Extrapolado medicina humana – pouco estudo
BRONCODILATADORES

• Uso na veterinária para evitar broncoconstricção (inicio da tosse);


• Atuam: promovendo dilatação dos brônquios, através do relaxamento da musculatura
brônquica, assim com dilatação das vias aéreas, ocorre melhora nas funções respiratórias.
• Usos: crise asmática, bronquite

• Divisão:
• Agonistas β adrenérgicos – ação receptores do musculo liso brônquico, estimulam cílios e
reduzem a viscosidade do muco;
• Metilxantina – ação não esclarecida;
• Anticolinérgicos – bloqueio receptores colinérgicos.
BRONCODILATADORES AGONISTA β
ADRENÉRGICO
• Ideal escolher drogas com afinidade seletiva para agonistas β2 ( outros agonistas α e β1 causam
efeito cardíaco);

• Seletivo para ação broncodilatadora;


• Salbutamol (Aerotide®)
• Sulfato de salbutamol (Aerolin®)
• Terbutalina (Bricanyl®)
• Clembuterol (Pulmonil®)
BRONCODILATADORES AGONISTA β
ADRENÉRGICO
• CLEMBUTEROL (Ventipulmin) - Doença pulmonar crônica obstrutiva (DPOC), Obstrução

aérea recorrente (OAR), alergias, bronquite e influenza.

• 0,8 g/Kg/dia eqüinos 10 dias IV / 0,3 mg/Kg/dia bovinos

• Efeitos colaterais uso crônico: queda performance aerobica e cardiaca (hipertrofia).

• Países não permitem o uso em animais de produção – deposição tecidos;

• Efeitos colaterais β2 adrenérgico: não apresenta em dose terapêutica, porém tem ação

musculo liso vascular (PA) e no útero causando relaxamento (não usar perto parto).
METILXANTINAS
• Fármacos ativos naturais: TEOFILINA, TEOBROMINA e a CAFEÍNA;
• Não existe ainda um consenso sobre o mecanismo de ação broncodilatadora e a sua inibição de
enzimas;
• Sendo a TEOFILINA a mais utilizada, acredita-se que aumenta a força de músculos respiratórios e
assim reduz o trabalho da respiração;

• TEOFILINA (Talofina®):
• Cães 6 a 11mg/kg – 8 a 12 hs – VO/IV gatos 4mg/kg – 8 a 12 hs – VO
• Equinos 2 a 7 mg/kg – IV – diluída em salina 30’ (edema pulmonar); 11mg/kg – 8 a 12 hs – VO
• Bovinos 20 mg/kg – 8 a 12 hs RELATO NA LITERATURA DE BAIXO EFEITO BRONCODILATADOR

• Efeitos colaterais: centrais (insônia e tremores), vômitos, diurese e estimulação cardiaca.


ANTICOLINÉRGICOS
• A principal inervação musculo liso brônquico – SNAP – broncoconstricção;
• Fármacos antagonizam essa ação – promovem broncodilatação;

• ATROPINA (alcaloide extraído planta) – bom efeito broncodilatadora e muito efeito


colateral(taquicardia, midríase, depressão SNC) pouco uso sistêmico.

• GLICOPIRROLATO – pequena capacidade de ultrapassar BHE (não tem efeito central); muito
usado para equinos (DPOC) 2 a 3 mg a cada 8 hs/IM.

• NECESSITA MAIS ESTUDOS.


DESCONGESTIONANTES
• Usado como tratamento sintomático das rinites ou sinusites alérgicas e virais;
• Principais: antihistamínicos e α1 adrenérgicos.

• ANTIHISTAMÍNICOS - antagonistas de receptores de histamina H1( histamina provoca


broncoconstricção e tosse);
• Efeito parassimpatolítico – diminuindo secreções / anestésico local - aumentam bem estar;
• DIMENIDRINATO (AGASTEN®)
• CLORFENIRAMINA (POLARAMINE®)
• HIDROXIZINA (HIXIZINE®)
• LORATADINA (CLARITIN®) – SEGUNDA GERAÇÃO MENOS EFEITO SONOLÊNCIA;
• Muito comum na clinica de equinos, cães e gatos;
ALERGIA / GLICOCORTICÓIDE - ANTIHISTAMINICO
DESCONGESTIONANTES
• Usado como tratamento sintomático das rinites ou sinusites alérgicas e virais;
• Principais: antihistamínicos e α1 adrenérgicos.

• AGONISTAS α1 ADRENÉRGICOS:
• Causam vasoconstricção promovendo redução do fluido exsudato;
• EFEDRINA (EFEDRINA®)/ PSEUDOEFEDRINA
• Drogas que apresentam vários efeitos colaterais com uso sistêmico: estimulação SNC,
hipertensão, taquicardia, retenção urinaria e alteração drenagem humor aquoso.
• Indicação uso tópico.
• Cães: 5 a 15mg/kg (total)
• Gato: 0,44mg/kg
• Uso a cada 6h.
ANTIINFLAMATÓRIOS
• ESTEROIDAIS E NÃO ESTEROIDAIS:
• Reduzir o edema de mucosa nos brônquios e bronquíolos;
• Inibição de mediadores da inflamação (prostaglandinas – broncoconstricção).

• ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE LEUCOTRIENOS:


• MONTELUCASTE(SINGULAIR®)
• Usado na asma felina;
• Bloqueia receptores de padrão inflamatório;
• Não tem estudos nas demais espécies;
• Gatos: 1 a 2 mg/kg, VO, 12 a24hs
CASO CLÍNICO
• Um felino, fêmea, 2 anos de idade, foi atendido no HOSVET, com reflexo de tosse negativo,
episódios de dispneia e hipersonoridade bronquial. O felino apresentou histórico não
responsivo à antibióticos por 2 vezes e foi encaminhado devido à suspeita de infecção,
provavelmente, Mycoplasma sp. Foram realizados hemograma (eosinofilia) e radiografias
torácicas (com padrão bronquial). Através da avaliação clínica e exames complementares, o
diagnóstico sugestivo foi de asma felina, sendo indicada a terapia com corticoide
intramuscular (metilprednisolona) e terbutalina (VO) por 3 dias.
a) Descreva o mecanismo de ação do fármaco
(terbutalina) indicado por via oral.
b) Dê exemplos de outros fármacos que pertençam ao
mesmo grupo do item a.
c) Sem descrever os mecanismo de ação de forma
aprofundada, porque a metilprednisolona foi útil nesse
caso e qual classe de fármacos faz parte?
d) Descreva a atuação glicocorticoides nos quadros
alérgicos/asmático?
Profa. Ticianna Conceição de Vasconcelos
email- ticiana.vasconcelos@unifacs.br

Obrigada !!!

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