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INSTITUTO FEDERAL DE ENSINO, CIÊNCIAS E TECNOLOGIA

NORTE DE MINAS GERAIS – CAMPUS JANUÁRIA

SEMINÁRIO

MECANISMOS DE REPARO AOS DANOS NO DNA NOS

PONTOS DE CHECAGEM DO CICLO CELULAR.

Seminário para nota parcial da disciplina Citologia,

ministrada pela professora Maria Rosilene Alves
Damasceno, no 1º período, do curso de Engenharia
Agronômica.

Acadêmicos: Daniel Brenno, Érika Taís, Germano

Santos, Géssica Senário, João Eduardo, Rômulo
Augusto Miranda Correa e Weberson Neto.

JANUÁRIA (MG)

OUTUBRO, 2021
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SUMÁRIO
INTRODUÇÃO...............................................................................................................3

CICLO CELULAR.........................................................................................................4

AGENTES DELETÉRIOS.............................................................................................6

RADIAÇÃO IONIZANTE.............................................................................................7

RADIAÇÃO SOLAR......................................................................................................8

RAIOS UV........................................................................................................................9

AUTO-OXIDAÇÃO......................................................................................................10

MUTAÇÕES..................................................................................................................12

MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA.................................................................................12

MUTAÇÃO GÊNICA...................................................................................................14

CAUSAS DA MUTAÇÃO............................................................................................15

DNA POLIMERASE.....................................................................................................17

MAQUINÁRIO DE REPARO CELULAR.................................................................17

EXCISÃO POR NUCLEOTÍDEOS............................................................................20

EXCISÃO DE BASE.....................................................................................................20

MECANISMO DE CONTROLE DO CICLO CELULAR.......................................21

PONTO DE CHECAGEM DO FUSO.........................................................................23

REGULADORES DO CICLO CELULAR.................................................................23

REPARO DURANTE AS FASES DA INTERFASE.................................................25

XERODERMA PIGMENTOSO..................................................................................29

A VIA DE REPARO POR EXCISÃO DE NUCLEOTÍDEOS.................................30

A VIA DE REPARO POR SÍNTESE TRANSLESÃO..............................................31

CONCLUSÃO................................................................................................................35

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................................37
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INTRODUÇÃO
As células estão constantemente em contato com agentes químicos e físicos capazes de
danificar ou modificar o seu DNA, o que pode resultar em consequências sérias ao
funcionamento celular, para evitar que esses erros aconteçam ou mesmo para impedir que
células danificadas se propaguem, estas possuem sistemas de reparos de DNA, que visam
proteger a integridade do genoma e garantir a evolução ótima dos seres vivos na terra.
A reparação ocorre em todas as células e em todos os organismos, alguns mecanismos
são capazes de reparar certa diversidade de danos e a célula possui os sistemas de reparos a
danos específicos.
Dentre os sistemas de reparo, destaca-se o reparo por excisão de base e por excisão de
nucleotídeos, reparo de incompatibilidade, união de extremidades não homólogas e reparo de
quebras de fita dupla.
O funcionamento inadequado dos sistemas de reparo pode permitir a ocorrência de
acúmulos de mutações nocivas aos processos celulares, dentre eles destaca-se os vários tipos de
canceres, no caso desse trabalho abordaremos o Xeroderma Pigmentoso, abordando sua causa e
suas manifestações clínicas no ser humano.
O trabalho aqui apresentado tem como finalidade expor os conceitos, as características,
os tipos e a finalidade dos mecanismos de reparo do DNA , abordando de forma detalhada as
características aqui citadas e demonstrando a importância de se ter um processo de reparo
eficiente e eficaz.
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CICLO CELULAR
O ciclo celular é produzido por células diplóides (2n) onde se originam duas células
idênticas, no entanto, pode haver diferenças sutis nos genes, porque durante a replicação alguns
nucleotídeos podem ser trocados e produzir uma sequência de DNA diferente da célula-mãe.
Essas mudanças geralmente não afetam a função celular. (NOUSPIKEL, 2013).

Existem dois estágios principais de divisão celular, interfase e mitose, para pesquisas
mais detalhadas, subdivisões são adicionadas a cada etapa, sendo na interfase a inclusão das
fases G0, G1, S e G2 e na mitose a divisão em prófase, Metáfase, fase tardia, fase terminal e
divisão celular.

O estágio G0 inclui o estágio de atividade metabólica normal da célula que está

totalmente carregada. A partir do momento em que a célula recebe estimulação mitogênica, a
divisão celular começa e entra no estágio G1. No entanto, o tempo de residência da fase G0
varia de célula para célula. Isso depende parcialmente da complexidade e da função celular.
(Blanpain e Simons, 2013).

Por exemplo, células epiteliais, folículos capilares e os linfócitos são mais sensíveis a
fatores químicos e físicos que afetam replicação de DNA, portanto, a taxa mitótica dessas
células é comparável a expressividade e requer a substituição constante dessas células no corpo.
O ápice das vilosidades intestinais, neurônios e cardiomiócitos permanecem em G0
Indefinidamente.

O principal estímulo que pode induzir a divisão celular é mediado através do contato
entre duas células (célula-célula), afetando o crescimento e sobrevivência celular. O mecanismo
responsável por esta função é a proteína que é conectada à superfície da membrana, matriz
intracelular e até mesmo proteínas secretadas pela própria célula (MAO et al., 2016).

A fase G1 é o período em que a célula está pronta para a divisão celular. Por esta razão,
o volume celular aumenta, as organelas se replicam, integridade do DNA. Este é o primeiro
aspecto do departamento, conhecido como um ponto de checagem ou verificação G1. Se houver
dano ao DNA, a proteína responsável recrutará um mecanismo de reparo de ativação e se não
houver danos ácido nucleico, a célula entra na fase S (CHAUHAN et al., 2015).

A fase de Síntese é o período em que ocorre a replicação do material genético de forma

semiconservativa. Ao término da divisão, o material genético das células filhas irá conter o
mesmo número de cromossomos da célula progenitora. Nessa etapa, também pode ocorrer o
início da duplicação dos centríolos e dos centrossomos (O’DONNELL et al., 2013).

A fase subsequente, G2, é responsável pelo início da condensação dos cromossomos e

pela migração dos centríolos e centrossomos para pólos opostos. A fase G2 é única no ciclo
celular, porque nesta fase é destaque o segundo ponto de regulação do ciclo celular, o ponto de
verificação G2, Para verificar a replicação completa do DNA (CHAUDHARY et al., 2013).
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https://static.biologianet.com/2019/12/interfase.jpg

Com o fim do G2, a interface termina e a mitose começa. A mitose é uma fase que
inclui a divisão do núcleo e do citoplasma. Em comparação com a fase intermediária, a fase M é
extremamente curta e tem uma duração de cerca de uma hora; no entanto, algumas modificações
e eventos importantes são representados por suas subfases, que são: A prófase, metáfase,
anáfase, telófase e citocinese.

A prófase inicial é a degradação da membrana nuclear, carioteca, e nucléolos. Com o

fim dos centríolos e suas respectivas migrações centrossomas, começando no início da fase G2,
eles irradiam microtúbulos que são compostos pela proteína tubulina filamentosa ligada ao
cromossomo, a área próxima ao centrômero é chamada de cinetócoro. Este aperto é muito
importante para orientar os cromossomos para a placa equatorial (VICENTE & CANDE, 2014).

A metáfase começa no período aonde os cromossomos mostram maior condensação, e

está localizada na placa equatorial. Esta etapa é a última etapa do ponto de regulação do ciclo
celular que é denominado ponto de verificação M.

Portanto, se os cromossomos não estiverem completamente compactados, não estiverem

localizados na placa equatorial, ou mesmo se as fibras do fuso não estiverem aderidas aos seus
respectivos centrômeros, o ciclo celular será interrompido até que ocorra a correção.

Problema que permite garantir que novas células tenham o mesmo número de
cromossomos (DE JESÚS RODRÍGUEZ-GÓMEZ & FRÍAS- Vazquez, 2014). Com base neste
princípio, este mecanismo pode ser usado em algumas técnicas de laboratório para interromper
a replicação celular e pesquisas. (ALVES E MAGALHÃES, 2010 ).

A anáfase é período posterior, começa com a separação das cromátides irmãs e as

organelas migram para polos opostos. Na telófase surge um envoltório nuclear, uma formação
de nucléolos e o início da despolimerização da cromátide (TIANG Et al., 2012).

Diferentes autores acreditam que a divisão celular faz parte da fase terminal, ou seja,
fala que a citocinese faz parte da telófase, ainda é um dos principais problemas não resolvidos
da biologia celular. No entanto, a modificação do recurso nesta fase pode ser muito Prova, como
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a contração do citoplasma e a formação de alças de contração, como Eggert et al. Demonstraram

e relataram isso (EGGERT et al., 2006).

Nas células animais, essa divisão é centrípeta, porque o citoplasma é as duas partes
começam das extremidades em direção ao centro da célula (TANAKA et al., 2015)

https://static.biologianet.com/2019/12/mitose-2.jpg

AGENTES DELETÉRIOS

Os genes deletérios ou letais são aqueles que estão sujeitos a processos de mutação ou
de reorganização que lhes provocam alterações na expressão fenotípica. Estes genes
apresentam-se em diferentes alelos (sequências de genes) que produzem alterações no
indivíduo. O alelo deletério ou letal é aquele que carrega a sequência genética que causa
a morte. O gene que, ao mutar, pode produzir um fenótipo letal é designado gene essencial.
Deletério é entendido como algo que coloca a vida em risco, mas também é entendido
como algo que conduz ao que é imoral.
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RADIAÇÃO IONIZANTE
Radiação ionizante é uma forma de radiação que carrega consigo energias suficientes
para arrancar elétrons que se encontram ligados a átomos e moléculas. Essa radiação pode ser
de natureza corpuscular, como as radiações alfa e beta, ou de natureza eletromagnética, como a
radiação gama, os raios X e algumas frequências de ultravioleta.

Para que uma forma de radiação consiga ionizar átomos e moléculas, é necessário que
ela carregue consigo uma grande quantidade de energia. No caso das ondas eletromagnéticas,
somente aquelas que se encontram no final do espectro eletromagnético são capazes de ionizar.
Já no caso da radiação corpuscular, é necessário que as partículas irradiadas movam-se em
altíssimas velocidades, iguais ou superiores a 1% da velocidade da luz.

De acordo com o FCC, órgão responsável pela área de telecomunicações e radiodifusão

dos Estados Unidos, considera-se ionizante qualquer radiação eletromagnética que transporte
energia maior que 10 eV (elétron-volts), cerca de 1,6.10 -18 J. Essa energia é equivalente àquela
transportada pelo ultravioleta longínquo, uma das faixas mais energéticas do ultravioleta, que se
estende entre 122 nm e 200 nm de comprimento de onda.

Os efeitos da radiação ionizante na matéria podem ser divididos

em nucleares, químicos, elétricos e biológicos:

 Efeitos nucleares: Radiações como emissão de nêutrons, radiação alfa e radiação gama

de alta energia podem induzir transmutações nucleares, tornando os núcleos atômicos
instáveis e, consequentemente, radioativos.
 Efeitos químicos: Entre os efeitos químicos da radiação ionizante, destaca-se a quebra
de ligações químicas que resulta na formação de radicais livres altamente reativos.
 Efeitos elétricos: A ionização de alguns compostos expostos a radiações ionizantes pode
causar mudanças repentinas em sua condutividade, fazendo surgir picos de corrente elétrica,
que podem danificar equipamentos sensíveis.
 Efeitos biológicos: Os efeitos biológicos da radiação ionizante são bastante diversos.
Atualmente, existem, por exemplo, terapias baseadas na exposição à radiação para o
tratamento do câncer. Os efeitos biológicos desse tipo de radiação são divididos em duas
categorias: determinísticos e estocásticos. Os efeitos determinísticos são imediatos, tais
como queimaduras por radiação ou morte de tecidos. Já os efeitos estocásticos são
relacionados à mutação do código genético das células e ao surgimento de câncer ou
doenças hereditárias.

A radiação não ionizante é uma modalidade de radiação de baixa frequência e baixa

energia, também denominada de campo eletromagnético, que se propaga através de uma onda
eletromagnética, constituída por um campo elétrico e um campo magnético, podendo ser
provenientes de fontes naturais e não naturais (UNITED STATES, 2019) .
Os dois principais subtipos de campos eletromagnéticos são:

 Eletromagnéticos de frequência extremamente baixa: Ondas de rádio - oriundos da rede

elétrica e dos equipamentos elétricos e eletrônicos
 
 Radiofrequência/micro-ondas: Telefones celulares e sem fio, antenas de telefonia
celular instaladas nos aparelhos móveis e nas torres, radares e transmissões de rádio e
TV, luz elétrica, torres de transmissão e distribuição elétrica, fiação elétrica em
construções, equipamentos que emitem radiação infravermelha, redes Wi-Fi.
Todos nós somos expostos a radiação não ionizantes, sejam elas por meio de fontes
naturais ou produzidas pelo homem. A exposição domiciliar é muito maior em residências
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próximas às torres de transmissão e distribuição de eletricidade. Outra forma de exposição

comum é a utilização de telefones celulares próximos da cabeça. Níveis muito mais baixos de
radiação têm origem nas antenas de transmissão de rádio e TV (KESMINIENE; SCHÜZ, 2014).
As evidências sugerem que a exposição crônica à radiação não ionizante de baixa
frequência e fontes de campos eletromagnéticos de frequência extremamente baixa pode
aumentar o risco de câncer em crianças e adultos (WORLD HEALTH ORGANIZATION,
c2019).

RADIAÇÃO SOLAR
Radiação solar é a energia emitida pelo sol na forma de radiação eletromagnética não
ionizante, sendo a principal fonte de exposição humana à radiação ultravioleta (UV). Além
desta fonte natural, podemos citar outras fontes artificiais de radiação UV, como lâmpadas e
câmaras de bronzeamento (KESMINIENE, SCHÜZ, 2014).
O nível de radiação solar que atinge a superfície da Terra varia de acordo com alguns
fatores ambientais, tais como altura do sol, apresentando maior intensidade nos horários entre
dez da manhã e quatro da tarde; a latitude, pois quanto mais próximo à linha do equador, mais
elevados são os níveis de radiação UV; céu encoberto por nuvens, poluição atmosférica, névoas
ou neblinas, que reduzem os níveis de radiação UV; altitude elevada, onde há menor filtração da
radiação UV; e ozônio, que absorve alguma quantidade de radiação UV (WORLD HEALTH
ORGANIZATION et al., 2002).
A radiação solar diretamente, dispersa em céu aberto ou refletida no ambiente. Ou seja,
mesmo estando em local sombreado, uma pessoa ainda pode estar exposta à radiação UV por
meio da claridade natural do sol. Alguns pisos, pinturas claras e superfícies também são
bastante refletores da radiação UV (AUSTRALIAN RADIATION PROTECTION AND
NUCLEAR SAFETY AGENCY, 2004a). A redução da camada de ozônio prejudica os
seres humanos, os animais, organismos marinhos e plantas, que ficam expostos a maiores
níveis de radiação UV (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2006).
A melhor estratégia para reduzir a exposição natural à radiação UV é evitar o sol no
meio do dia, quando a intensidade de radiação é maior.
A reação mais comum da pele após exposição aos raios solares é o eritema, também
chamado de queimadura solar. A pele e os olhos são as principais áreas de risco à saúde
decorrentes da exposição à radiação UV.
Uma pessoa que se expõe muito ao sol, especialmente durante a infância, tem o risco
aumentado de desenvolver câncer de pele. A exposição ao sol provoca o espessamento das
camadas exteriores da pele e, causando enrugamento e enrijecimento da pele. Nos olhos podem
causar ceratites, conjuntivites e cataratas (AUSTRALIAN RADIATION PROTECTION AND
NUCLEAR SAFETY AGENCY, 2004a).
A exposição solar é a principal causa de câncer de pele.  Os carcinomas espinocelular e
basocelular representam os tipos mais frequentes de câncer de pele. O melanoma de pele
contribui para a maioria das mortes por câncer de pele devido a sua tendência a produzir
metástases (KESMINIENE; SCHÜZ, 2014).
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https://www.whcengenharia.com.br/post/o-que-%C3%A9-r%C3%A1dio-frequ
%C3%AAncia-rf

RAIOS UV
Os raios ultravioletas A (UVA) podem produzir lesões em moléculas de DNA tanto por
ação direta, quanto por intermédio de outras substâncias originadas nas células a partir da
exposição a essa radiação. Uma pesquisa desenvolvida no Instituto de Ciências Biomédicas
(ICB) da USP buscou esclarecer os mecanismos pelos quais os raios UVA danificam o material
genético das células cutâneas. “A UVA, embora seja a radiação que chega em maior abundância
na superfície terrestre, é a menos compreendida e a mais polêmica dentre as UVs”, comenta
Teiti Yagura, autor do trabalho, que recebeu a orientação do professor Carlos Frederico Martins
Menck.

As lesões diretas, isto é, aquelas geradas a partir da absorção imediata dos raios UVA
pelo DNA a eles exposto, dão-se principalmente com a formação de substâncias denominadas
dímeros de pirimidina ciclobutano (CPD), compostos orgânicos que podem acarretar alterações
genéticas nas células. “Dentre as lesões geradas, os CPDs são os maiores responsáveis por
bloquear a transcrição celular [processo essencial à expressão gênica das células, ligado à
síntese de novas moléculas de DNA]“, explica Yagura. Ele conta que há estudos que mostram
que essas lesões podem causar mutações claramente associadas ao desenvolvimento de câncer
de pele.
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Por sua vez, as lesões indiretas dependem da produção de espécies reativas de oxigênio,
ou radicais livres, que agem sobre o DNA, promovendo a sua degradação. O oxigênio presente
na pele, ao entrar em contato com componentes celulares denominados cromóforos, capazes de
absorver a energia proveniente dos raios UVA — como a hemoglobina —, suga para si parte
dessa energia, transformando-se, assim, nessa molécula altamente reativa e nociva ao material
genético, denominada oxigênio singlete.

AUTO-OXIDAÇÃO
Os estudos de Yagura apontam, todavia, para outra forma de produção desse tipo
danoso de oxigênio, na qual a própria estrutura do DNA ou algo fortemente ligado a ele
poderiam estar diretamente envolvidos. “Isso acarreta na possibilidade de que um mecanismo
intrínseco à molécula de DNA possa levar à sua auto-oxidação, sem a necessidade de outros
cromóforos”, relata.

Para o desenvolvimento da pesquisa, os tipos de danos nas moléculas de DNA foram

quantificados com a utilização de enzimas de reparo de DNA, que reconhecem e cortam
estruturas que contenham lesões como as CPDs ou material oxidado, também foram realizados
ensaios com anticorpos específicos para cada variação de lesão.

Segundo Yagura, o conhecimento das maneiras como os raios UVA agem sobre o
material genético indica que “para se combater seus efeitos nocivos, são necessários tanto
materiais que absorvam a energia da UVA quanto materiais antioxidantes”.

Assim, o pesquisador faz algumas recomendações. “Na prática, o ideal seria evitar
expormo-nos ao sol, sem nos esquecermos de uma nutrição balanceada, rica em vitamina D”,
diz. Isto porque a síntese desta vitamina se dá com a exposição da pele ao sol e, por isso, no
caso de menor contato com a luz solar, faz-se necessária a ingestão de alimentos que contenham
quantidades abundantes deste nutriente. Além disso, ele ressalta a importância do uso de
bloqueadores solares que também ofereçam proteção contra os raios UVA. E ainda completa:
“Câmaras de bronzeamento, nem pensar!”.

As Pirimidinas são bases nitrogenadas, de estrutura heterocíclica e fórmula química C4H4N2.

Essa classe de bases é representada pela citosina (C), timina (T) e uracila (U).

Na formação da molécula de DNA e RNA, as pirimidinas se unem às purinas

correspondentes através de ligações de hidrogênio, ligação denominada emparelhamento de
base. As pirimidinas são moléculas menores e formadas por um único anel de carbono e
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nitrogênio, ao contrário das bases púricas, que são grandes e compostas de dois anéis. No DNA,
aparece a timina, enquanto no RNA, temos a uracila. A diferença entre essas bases se deve à
presença do grupo metila na timina, que não ocorre na uracila.

Dímero de pirimidina é um composto orgânico formado por duas bases pirimidínicas

sucessivas ou espacialmente próximas numa seqüência de DNA, unidas por uma ligação
covalente. É um composto relativamente estável, resistente a ação de agentes químicos
e enzimas. Sua formação está condicionada a agentes externos, e portanto é considerado um
dano ao material genético, e sua presença pode impedir o processo de replicação do DNA,
causando morte celular.

Os dímeros de pirimidina são formados principalmente mediante a ação de radiação

ionizante. A radiação promove a quebra das ligações entre as pirimidinas e as purinas na fita
oposta e a pronta união entre as pirimidinas adjacentes, ou próximas entre si por ocasião de uma
dobra na cadeia. A estabilidade desta nova ligação faz com que as duas fitas do DNA percam
permanentemente o contato entre si nos pontos onde os dímeros são formados, prejudicando a
codificação de RNA e comprometendo as funções da célula ainda em intérfase.

No momento da replicação celular, a enzima DNA-Polimerase é a responsável pelo

reconhecimento e correção de danos nas fitas de DNA, bem como pela sua separação e síntese
de novas fitas. No entanto, esta enzima é incapaz de corrigir os dímeros de pirimidina, bem
como de reconhecer estas bases pirimidínicas no momento da separação das fitas e da
polimerização de novas fitas, virtualmente paralisando todo o processo de replicação de maneira
irreversível. O DNA então se torna inoperante, causando a morte celular.

Adenina é uma das quatro bases nitrogenadas principais encontradas no DNA e RNA,

juntamente com guanina, citosina e timina (uracil no RNA). Com a fórmula C5H5N5, seus
derivados têm uma variedade de papéis na bioquímica, incluindo respiração celular, na forma
de trifosfato de adenosina (ATP) rico em energia e dos cofatores dinucleotídeo de nicotinamida
e adenina (NAD) e dinucleotídeo de flavina e adenina (FAD).

Também têm funções na síntese de proteínas e como um componente químico de DNA

e RNA e no emparelhamento de base Watson-Crick, a adenina forma duas ligações de
hidrogênio com uma timina no DNA ou com uma uracila no RNA.
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MUTAÇÕES
Entende-se por mutação qualquer mudança, geralmente ao acaso, que ocorre no material
genético, mais especificamente no DNA. As mutações alteram a estrutura do DNA, composto
por nucleotídeos, essa mudança pode resultar na síntese de uma proteína com função alterada.

O DNA é constituído por íntrons - como regiões não codificantes - e éxons - regiões

ditas “codificantes”-. Ou seja: trechos que contêm informação para a síntese de proteínas, os
genes presentes nos éxons são transcritos em RNA e, posteriormente, traduzidos em
uma sequência de aminoácidos que dão estrutura e função à proteína, sua sequência é
determinada exatamente de acordo com os códons presentes no RNAm.

Portanto, mudanças no material genético ocasionam a formação de um RNA

mensageiro que contém códons diferentes. Assim, poderá levar à síntese de uma proteína
chamada de proteína mutada, com sequência de aminoácidos diferente da que deveria ter.

Fonte: Internet

As mutações podem ser classificadas de acordo com o tamanho da sequência

alterada, tipo de alteração feita e consequência dessa alteração, podem ser mutações
cromossômicas ou gênicas.
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MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA

São mutações que alteram grandes sequências de DNA, de modo que reflita até
na estrutura do cromossomo.

Esse tipo de mutação também pode dividido em subgrupos:

 DUPLICAÇÃO OU AMPLIFICAÇÃO:  Quando genes completos ou grandes

sequências de nucleotídeos são duplicados ou inseridos em regiões onde não estariam
normalmente.
 DELEÇÃO: Exclusão de genes completos ou de grandes sequências de DNA.
 EMBARALHAMENTO DE ÉXONS: Dois ou mais genes podem ser quebrados e
religados para formarem um gene híbrido, que contém segmentos de ambos os
filamentos de DNA.
 TRANSFERÊNCIA HORIZONTAL DE GENES: Também chamada
de transferência intercelular. O processo consiste em transferir um pedaço de DNA do
genoma de uma célula para o de outra. É comum em procariotos que utilizam seus
plasmídeos como vetores de transferência no processo de conjugação.
 TRANSLOCAÇÃO: Quando trechos de um cromossomo são adicionados em outro
cromossomo.
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A Síndrome de Down é um exemplo de uma mutação cromossômica, apresentando um

cromossomo a mais no par de cromossomos 21, chamado de trissomia. Os indivíduos com esse
tipo de mutação possuem uma baixa estatura, pálpebras características, boca pequena e atraso
mental em graus diferentes.

Fonte: Wikimedia Commons, Representação dos três cromossomos presentes no par 21. Essa
anomalia é conhecida como Síndrome de Down.

MUTAÇÃO GÊNICA
Ocorre em um nucleotídeo específico ou em sequências curtas de DNA e podem ser
subdivididas em:

MUTAÇÃO PONTUAL: É a alteração em um único nucleotídeo da cadeia. A Guanina pode

se parear com a Timina, a Adenina com a Citosina e vice-versa. Esse tipo de
mutação geralmente é devido a erros na replicação do DNA. Estabelecendo essa mutação, suas
conseqüências podem ser de caráter: 

•SILENCIOSO: O RNAm gerado, embora também contenha a informação alterada, leva para a
formação da mesma proteína.
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•NÃO-SILENCIOSO OU “MISSENCE": A mutação no DNA acaba levando a alteração da

sequência de aminoácidos constituintes da proteína, podendo alterar sua estrutura e função.

•SEM SENTIDO: Também chamado de mutação “nonsense”. Quando a alteração dos pares de

bases gera informação para um “código de parada”, utilizado para sinalizar o fim da síntese da
proteína. Dessa forma, a proteína fica sem aminoácidos na sua cadeia e, com isso, fica sem
função.

•INSERÇÃO: É a adição de pares de bases na sequência do DNA. Esse tipo de mutação é

muito comum ao replicar as regiões de íntrons do DNA onde estão presentes grandes sequências
repetitivas.

•DELEÇÃO: É a exclusão de alguns poucos pares de bases no DNA. Esse tipo de mutação,
assim como a inserção, está mais relacionada com a replicação dos íntrons. Pode alterar a
posição em que se deveria iniciar a transcrição do DNA, como também mudar o RNAm gerado
após o processo de Splicing.

CAUSAS DA MUTAÇÃO
Quanto às causas, as mutações podem ser classificadas em dois tipos principais, as
mutações espontâneas e as induzidas por agentes mutagênicos.
Mutações espontâneas a nível molecular incluem:

•TAUTOMERISMO- Uma base é modificada pelo reposicionamento de um átomo de

hidrogênio.

Tautomerismo é o caso particular de isomeria funcional em que os dois isômeros ficam

em equilíbrio químico dinâmico, tautômeros são as moléculas que realizam a isomeria
e tautomerização refere-se à reação de tautomeria.

Desaminação oxidativa do glutamato (Glu)

vista através de projeções de Fischer, à
esquerda, e no modelo poligonal,[1] à direita. A reação é catalizada pela glutamato
desidrogenase, resultando em produtos como o alfacetoglutarato (AKG) e amônia. A reação é
reversível in vivo, com redução do NAD+(ou NADP+), produzindo NADH (ou NADPH).)
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•TRANSIÇÃO- Uma purina se transforma em outra purina (A ↔ G), ou uma pirimidina se

transforma em outra pirimidina(C ↔ T)

•TRANSVERSÂO- Uma purina é trocada por uma pirimidina, e vice-versa(C/T ↔ A/G).

Mutações induzidas a nível molecular podem ser causadas por:

•Mutagênicos químicos
•Guanidina nitrosa (NTG)
•Hidroxilamina NH2OH
•Bases análogas (por exemplo, BrdU)
•Substâncias simples (por exemplo, ácidos)
•Agentes alquilantes (por exemplo N-etil-N-nitrosoureia (ENU)) Estes agentes podem causar a
mutação tanto de DNA em replicação como em DNA não-replicante. Entretanto, um análogo
de base nitrogenada pode somente mutar o DNA quando este análogo é incorporado durante
a replicação do DNA. Cada uma das classes de mutagênicos químicos têm efeitos que podem
levar a transições, transversões ou deleções.
•Agentes metilantes (por exemplo, etil-metanossulfonato (EMS))
•Hidrocarbonetos policíclicos (por exemplo, benzopirenos encontrados na fumaça de motores
de combustão)
•Agentes intercalantes de DNA (por exemplo, Brometo de etídio)
•DNA crosslinker (e.g. platina)
•Dano oxidativo causado por espécies reativas de oxigênio
Radiação
•Radiação Ultravioleta (não ionizante) excita eletróns a um nível de energia mais elevado. As
moléculas de DNA são bons absorvedores de luz ultravioleta, especialmente aquela
com comprimento de onda entre 260 e 280 nm. [carece de fontes] As bases nitrogenadas
citosina e timina (A e T), são mais vulneráveis a essas excitações, que podem modificar as
propriedades de pareamento de bases. A luz UV pode induzir que bases timinas adjacentes
numa sequência de DNA pareiem-se entre si, formando um dímero pesado.
•Radiação ionizante
O DNA possui os chamados "hotspots", locais em que as mutações ocorrem a
uma taxa até 100 vezes superior ao normal. Um "hotspot" pode ocorrer em uma base não usual,
como por exemplo numa 5-metilcitosina.

As taxas de mutação também dependem da espécie do organismo. Os biólogos

evolucionistas propõem teorias em que taxas de mutação aumentadas seriam benéficas em
algumas situações, por permitirem uma evolução mais rápida e, consequentemente, uma
adaptação acelerada a novos ambientes. Por exemplo, a exposição repetida de bactérias a
antibióticos, e a seleção dos mutantes resistentes, pode resultar na seleção de bactérias que
possuam um grande aumento das taxas de mutação, em comparação com a população original.
 17

DNA POLIMERASE
Uma das moléculas chave na replicação do dna é a enzima dna polimerase. Dna
polimerases são responsáveis pela síntese do dna: elas adicionam nucleotídeos, um por um, à
fita crescente de dna, incorporando somente aqueles que são complementares à fita molde. Dna
polimerases desempenham um papel fundamental na replicação do dna, permitindo a passagem
de informações genéticas para células-filhas de geração em geração.

Algumas características das DNA polimerases, sempre precisam de uma fita molde,
adicionam nucleotídeos somente na terminação 3' de uma fita de DNA, não conseguem dar
início à formação de uma cadeia de DNA, requerem uma cadeia pré-existente ou uma pequena
seqüência de nucleotídeos chamada de primer e elas revisam (ou conferem) seu trabalho,
removendo a maior parte dos nucleotídeos erroneamente adicionados à cadeia.

MAQUINÁRIO DE REPARO CELULAR

Logo após o reconhecimento do sitio danificado, proteínas que desencadeiam a
interrupção do ciclo celular são acionadas, enquanto enzimas envolvidas diretamente com a
correção do dano são recrutadas. Embora não existam sistemas típicos de reparo do dna,
algumas dna polimerases que compõem o maquinário de replicação do dna exibem atividade de
revisão e correção da fita promotora.

Algumas enzimas apresentam capacidade de reconhecer bases nitrogenadas alteradas,

corrigí-las e restabelecer as condições originais, ao promover a correção direta das bases
alteradas sem envolver outros segmentos do dna. Esse mecanismo é conhecido por reparo direto
e ocorre de duas formas: reparo por excisão de base, ou reparo por excisão de nucleotídeos.

Desenho esquemático representativo do mecanismo de excisão de base nitrogenada na

fita simples de dna, sem comprometimento de bases subsequentes. A) remoção da base
defeituosa pela dna glicosilase; B) remoção da pentose e fosfato pela ap-endonuclease e ap-
liase; C) preenchimento da lacuna pela dna polimerase;D) ligação fosfodiéster pela dna ligase.
 18

O reparo por excisão de base é desencadeado pela glicosilase, que promove a remoção
da base alterada. Após a incisão da base, um complexo enzimático atua nesse sitio, removendo a
pentose e o fosfato que restavam do nucleotídeo. Em seguida, a dna polimerase preenche o
espaço deixado, utilizando como molde a fita complementar não danificada. Para finalizar o
processo, uma dna ligase promove a ligação fosfodiéster entre o carbono três do nucleotídeo ao
carbono cinco da pentose adjacente.

O reparo por excisão de nucleotídeos é promovido por enzimas que reconhecem danos,
tais como o dímero de pirimidinas. Após o reconhecimento da estrutura alterada, um complexo
enzimático produz cortes no sitio danificado, o que resulta na remoção de um segmento
unifilamentar. O espaço gerado, assim como no reparo por excisão de base, é preenchido pela
dna polimerase com nucleotídeos de modo consenso à fita molde, finalizando a síntese com a
ligação fosfodiéster pela dna ligase.

Desenho esquemático representativo do mecanismo de excisão de nucleotídeo na fita

simples de dna, com comprometimento de bases subseqüentes. A) Região maior em torno do
dano é aberta num processo dependente de atp pela tfiih; B) O dna é clivado no lado 3 'da lesão
por XPG nuclease e no 5'-lado por ERCC1-XPF e nuclease, liberando o oligonucleótido; C)
Preenchimento da lacuna pela dna polimerase; D) lLigação fosfodiéster pela dna ligase.

Soluções de continuidade em ambas as fitas da dupla hélice de dna promovidas por

radiações ionizantes, apesar de constituírem dano importante, ainda são passíveis de correção.
Tais avarias podem ser corrigidas por meio de um mecanismo que envolve a recombinação do
segmento danificado, com o segmento homólogo localizado na cromátide irmã íntegro. Por
envolver na maioria das vezes cromátides-irmãs, o reparo por recombinação homóloga ocorre
principalmente no final da fase s e em g2.

A reparação das quebras nas fitas duplas se inicia quando proteínas específicas
associam-se aos filamentos simples de dna, invadem a molécula homóloga e restabelecem com
as mesmas regiões heteroduplas. Formam-se, assim, junções conhecidas como holliday
junctions - estruturas em forma de cruz que se formam durante o processo de recombinação
genética. A extremidade 3’ do filamento anelar é estendida pela ação da DNA polimerase, por
meio da utilização de uma das fitas da molécula homóloga como molde. Quando encerrada a
síntese o filamento estendido é seccionado de forma intencional pelas enzimas RuvC, o que
promove o retorno da molécula invadida ao emparelhamento normal.
 19

Mecanismo de reparação do DNA com quebra de duplaligação pelo processo de

recombinação homóloga. 1) Reconhecimento da lesão pela ATM e ADNPK; 2) Migração da
fita homologa pelo auxílio da proteína RecA; 3) Formação das Holliday junction demostrado
pelo região em A e clivagem do DNA pelas enzimas RuvC demostrado pelas setas; 4) Término
da recombinação.

Há situações em que o dano no dna é extremo e não se dispõe de uma cromátide

homologa para o reparo. nesses casos, o mecanismo de reparo pode ser processado de duas
formas: pode ocorrer a síntese aleatória de um novo segmento, que apresenta uma baixa
acurácia em comparação a sequência original; e também é possível suceder a mera união das
extremidades ligantes, com descarte da sequência perdida.

Dentre os processos citados, o reparo por união de extremidades nãohomólogas é mais

recorrente, o mesmo é iniciado pelo reconhecimento da proteína atm (ataxia telangiectasia
mutated). Esta proteína apresenta grande atividade no processo de reparo celular e recruta um
complexo de proteínas que auxilia a estabilização do dna, que serve como marcador para o
reconhecimento da ku70/80. o heterodímero ku70/80 desempenha um papel fundamental no
processo de reparo, pois une as duas extremidades da fita de dna por meio do auxílio da dna-pk;
posteriormente a dna ligase promove a ligação fosfodiéster e finaliza o processo.

Mecanismo de reparação do DNA com quebra de dupla ligação pelo processo de

reparo por união de extremidades não-homólogas. 1) Proteína Ku70; 2) Proteína Ku80; 3)
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Proteína ATM; 4) Proteína γH2AX; 5) DNA-PK; A) Reconhecimento e fixação das proteínas

executoras do processo de reparo por união de extremidades não-homólogas;B)
Emparelhamento das extremidades lesadas pela dna-pk;c) junção das extremidades lesadas e
promoção da ligação fosfodiéster pela dna ligase.

EXCISÃO POR NUCLEOTÍDEOS

O reparo por excisão de nucleotídeos é mais flexível e viável para o DNA. O reparo é
capaz de reconhecer e reparar um grnade número de lesões, não necessariamente ligados a
estrutura. As lesões são identificadas através do grau de distorção promovido na hélice de DNA
(exemplo são as lesões do tipo cpd's, 6-4 fotoprodutos, adutos químicos e 'crosslinks' (ligações
cruzadas entre as cadeias de dna). outra caracteristica que distingue esse reparo dos demais é
que a remoção de lesões não ocorre de forma homogênea pela cadeia.

EXCISÃO DE BASE
Outro mecanismo bastante utilizado de reparo de dna é o sistema de excisão de bases
(ber). Neste sistema, apenas a base nitrogenada será removida, diferente do sistema ner descrito
anteriormente. Enzimas da classe da família das dna glicosilases agem no reconhecimento de
bases nitrogenadas modificadas ou inapropriadas e são responsáveis por iniciar este tipo de
reparo. A remoção da base nitrogenada errônea resulta na formação de um sítio abásico, o qual
é eliminado por endonucleases.

Apesar do grande número de vias de reparo presentes nos procariotos, nem sempre é

possível reparar todas as lesões eficientemente. Nestes casos, a célula deve ter meios de tolerá-
los visando garantir a sobrevivência. Um mecanismo importante responsável por tolerar esses
danos não reparados é a síntese de translesão.
 21

MECANISMO DE CONTROLE DO CICLO CELULAR

O ciclo celular apresenta mecanismos de controle que regulam seus processos, como a
síntese de proteínas e a divisão celular. Esses mecanismos são de extrema importância, pois a
proliferação descontrolada das células, por exemplo, pode resultar na formação de tumores.

Os mecanismos de controle do ciclo celular atuam como um sistema de liga/desliga, de

forma que o próximo evento inicia-se com o término do evento anterior do ciclo celular. Na
maioria das células eucarióticas, esses mecanismos atuam nos chamados pontos de verificação,
ou pontos de transição reguladora. Existem três pontos principais, como veremos a seguir:

 Ponto de checagem G1 na transição G1/S

 Ponto de checagem G2 na transição G2/M
 Ponto de checagem do fuso, na transição da metáfase para anáfase.

O ponto de checagem G1 é o principal ponto de decisão para uma célula – ou seja, o primeiro
ponto em que se deve escolher entre dividir ou não. Uma vez que a célula passa o ponto de
checagem G1 e entra na fase S, ela se torna irreversivelmente comprometida com a divisão. Ou
seja, excetuando-se problemas inesperados, tais como dano no DNA ou erros de replicação,
uma célula que passa pelo ponto de checagem G1 continuará pelo resto do caminho através do
ciclo celular e produzirá duas células filhas. No ponto de checagem G1, a célula checa se as
condições internas e externas são favoráveis para a divisão. Por exemplo:

- Tamanho;
- Nutrientes;
- Sinais moleculares.
- Integridade molecular
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Se uma célula não obtém os sinais para seguir em frente que ela precisa no ponto de
checagem G1, pode sair do ciclo celular e entrar em um estado de repouso chamado fase G0.
Algumas células permanecem em G0, enquanto outras voltam à divisão se as condições
melhoram.

Nos mamíferos, o sinal de parada é dado em G1 por uma proteína conhecida como p53
(um famoso supressor tumoral comumente), cujos níveis intracelulares aumentam em resposta a
eventuais danos à molécula de DNA, impedindo que a célula prossiga e efetue a replicação do
DNA danificado.

Neste ponto ocorre a certificação de que a divisão celular ocorra bem para que produza
células filhas saudáveis com DNA completo e sem danos. A célula possui um ponto de
checagem adicional antes da fase M, chamado de ponto de checagem G2. Nesta fase, a célula
irá checar a Integridade do DNA e a Replicação do DNA.

Se erros ou danos são detectados, a célula irá pausar no ponto de checagem G2 para
permitir reparos. Se os mecanismos do ponto de checagem detectam problemas com o DNA, o
ciclo celular é interrompido e a célula tenta completar a sua replicação de DNA ou reparar o
DNA danificado.

Se o dano é irreparável, a célula pode sofrer apoptose, ou morte celular programada.

Este mecanismo de autodestruição assegura que o DNA danificado não é repassado para as
células filhas e é importante para prevenir o câncer.

PONTO DE CHECAGEM DO FUSO

 23

O ponto de checagem do fuso, também conhecido como ponto de checagem M,

funciona da seguinte forma: elas procuram por cromossomos "retardatários" que estão no lugar
errado, como exemplo flutuando ao redor do citoplasma. Se um cromossomo está no lugar
errado, a célula irá pausar a mitose, permitindo que o fuso capture o cromossomo perdido.

Neste ponto de checagem é examinado se todas as cromátides irmãs estão corretamente

ligadas aos microtúbulos do fuso. Como a separação das cromátides irmãs durante a anáfase é
um passo irreversível, o ciclo não irá continuar até que todos os cromossomos estejam
firmemente ligados a, pelo menos, dois filamentos do fuso em lados opostos da célula.

REGULADORES DO CICLO CELULAR

São responsáveis por fazer que eventos chave, tais como a replicação de DNA ou a
separação cromossômica, aconteçam e certifica-se que eventos de ciclo celular ocorram na
ordem certa e que uma fase desencadeie o início da próxima fase. Os reguladores do ciclo
celular são compostos por: proteínas chamadas ciclinas, enzimas chamadas Cdks, e um
complexo enzimático chamado APC/C.

Ciclinas

Ciclinas estão entre os mais importantes reguladores do ciclo celular. Ciclinas são um
grupo de proteínas relacionadas e existem quatro tipos básicos encontrados em seres humanos e
na maior parte dos outros eucariontes: ciclinas G1, ciclinas G1 /S, ciclinas S, e ciclinas M.

Cada ciclina está associada a uma determinada fase, transição, ou conjunto de fases no
ciclo celular e ajuda a conduzir os eventos dessa fase ou período.

Por exemplo, a ciclina M promove os eventos da fase M, tais como a quebra do

envelope nuclear e a condensação cromossômica.

Os níveis das diferentes ciclinas variam consideravelmente em todo o ciclo celular,.

Uma ciclina típica está presente em níveis baixos na maior parte do ciclo, mas aumenta
acentuadamente no estágio onde for necessária. Ciclina M, por exemplo, atinge um pico de
forma acentuada na transição entre as fases G2 e M. As ciclinas G1 são incomuns pelo fato de
serem necessárias na maior parte do ciclo celular.
 24

Quinases dependentes de ciclinas (Cdks)

Quinases dependentes de Ciclinas ou Cdks são quinases, enzimas que ligam grupos
fosfato a proteínas alvo específicas. O grupo fosfato ligado age como um interruptor, tornando a
proteína alvo mais ou menos ativa. Quando uma ciclina se liga a uma Cdk desencadeia dois
efeitos importantes: ativa a Cdk como uma quinase, mas também direciona a Cdk para um
conjunto específico de proteínas alvo, adequadas para o período do ciclo celular controlado pela
ciclina. Por exemplo, Ciclinas G1 /S enviam Cdks para alvos da fase S promovendo, por ex., a
replicação do DNA, enquanto ciclinas M enviam Cdks para alvos da fase M fazendo a
membrana nuclear se romper.

Os níveis de Cdk permanecem relativamente constantes por todo o ciclo celular, mas a
atividade das Cdk e as proteínas-alvo mudam à medida que os níveis das várias ciclinas
aumentam e diminuem. Além de precisar de uma parceira ciclina, as Cdks também devem ser
fosforiladas em um local específico para serem ativadas, e também podem ser reguladas
negativamente pela fosforilação de outros locais.

Complexo promotor da anáfase/ciclossomo (CPA/C)

O complexo promotor de anáfase/ciclossomo (APC/C), um complexo proteico que

causa a destruição das ciclinas M a partir da anáfase.

A destruição das ciclinas M força a célula a sair da mitose, permitindo que as novas
células filhas entrem em G1. O APC/C também causa a destruição das proteínas que seguram as
cromátides irmãs juntas, permitindo que se separem na anáfase e se movam para os polos
opostos da célula. O APC/C é uma enzima cuja sua função é adicionar uma pequena proteína de
marcação chamada ubiquitina (Ub). Quando um alvo é marcado com ubiquitina, ele é enviado
ao proteassomo, que pode ser considerado a lixeira de coleta reciclável da célula, e é destruído.
Por exemplo, o APC/C liga um marcador ubiquitina à ciclinas M, fazendo com que elas sejam
 25

trituradas pelo proteassomo e permitindo que as recém-formadas células filhas entrem na fase
G1.

A enzima também usa essa marcação para provocar a separação de cromátides irmãs durante a
mitose. Se o APC/C recebe os sinais certos durante a metáfase ele inicia uma cadeia de eventos
que destrói a coesina, a proteína cola que mantém as cromátides irmãs juntas.

REPARO DURANTE AS FASES DA INTERFASE

Cada célula do corpo humano está sujeita a dezenas de milhares de lesões de DNA
diariamente. Se forem reparados incorretamente, essas lesões levam a mutações ou aberrações
do genoma que ameaçam a viabilidade celular ou do organismo. Para conter as ameaças
representadas por danos ao DNA, as células desenvolveram mecanismos, conhecidos
coletivamente como resposta ao dano ao DNA (DDR), para detectar lesões no DNA, sinalizar
sua presença e promover seu reparo. 

Danos ao DNA podem ocorrer em quase qualquer ponto do tempo de vida da célula,
não apenas durante a replicação. Na verdade, seu DNA sofre danos todo o tempo, por fatores
externos como luz UV, produtos químicos e Raios X—sem falar nas reações químicas
espontâneas que acontecem mesmo sem agressões ambientais. Felizmente, suas células têm
mecanismos de reparo para detectar e corrigir muitos tipos de danos ao DNA. Os processos de
reparo que ajudam a corrigir o DNA, incluem:

Reversão direta: Algumas reações químicas danosas ao DNA podem ser diretamente

"desfeitas" por enzimas na célula.
Reparo por excisão: Dano a uma ou a umas poucas bases do DNA é frequentemente corrigido
por remoção (excisão) e substituição da região danificada. No reparo por excisão de
 26

base, apenas a base avariada é removida. No reparo por excisão de nucleotídeo, como no

reparo do malpareamento, é removido um retalho de nucleotídeos.
Reparo de quebra de dupla fita: Duas vias principais, a de união das extremidades não
homólogas e a recombinação homóloga são utilizadas na correção de quebras de dupla fita de
DNA (isto é, quando um cromossomo inteiro se divide em duas partes).

O reparo do DNA é crucial para a capacidade de um organismo de manter a integridade

do genoma e, portanto, sua função.

Reparo na Fase g1

O reparo mais recorrente na fase g1 é o por excisão de nucleotídeo (NER), que é via
usada para remover e substituir bases danificadas.O reparo por excisão de nucleotídeo detecta e
corrige tipos de avarias que distorcem a dupla hélice de DNA.

Por exemplo, esta via detecta bases que tenham sido modificadas com grupos químicos
grandes, como aqueles que ficam ligados ao seu DNA quando ele é exposto a produtos
químicos da fumaça do cigarro e também é usado para corrigir alguns tipos de danos causados
por radiação UV, por exemplo, quando você fica queimado de sol.

A radiação UV pode fazer as bases citosina e timina reagirem com as bases vizinhas
que também são Cs ou Ts, formando ligações que distorcem a dupla hélice e causam erros na
replicação do DNA.

O reparo por excisão de nucleotídeo apresenta papel importante durante a fase G1,
embora a atividade não esteja restrita somente a essa fase do ciclo celular.
 27

Durante a fase G1, o DNA está mais propenso a lesões por radiações ionizantes, que
podem provocar ruptura de fita dupla. Esse tipo de avaria ao DNA é considerável e de difícil
reparação, devido à fase do ciclo em que se encontra. O processo de reparação para correção
desses danos consiste na união de extremidades não-homólogas.

Reparo na fase S

A síntese de DNA está frequentemente sujeita à incorporação errônea de nucleotídeos,

originando lacunas (gaps) ou intervalos (Nicks), ou ainda colapso na forquilha de replicação.

A resolução mediada por DNA opoisomerases que são enzimas responsáveis pela
resolução das dificuldades geradas durante processos que requerem o desenrolamento das fitas
de DNA, ao induzirem uma quebra transitória nessa cadeia essa limitações s permite a correção
desses problemas de torções durante a fase S por meio de uma ruptura transitória do DNA, o
que reduz essas tensões sobre a fita. A operação é auxiliada pela DNA girase, que promove
abertura e rotação da dupla hélice.

Reparo na fase G e M

A RH pode ocorrer durante as fases S e G2; por utilizar as cromátides irmãs como modelo de
replicação, é importante que as cromátides estejam na proximidade uma da outra. Esse efeito é
estabelecido pela coesão fornecida por uma ligação física exercida pelas cromátides, que é
rompida durante a anáfase, subfase da mitose essa coesão depende de grande parte pela Cohesin
que estão envolvidas na condensação cromossômica e na coesão das cromátides irmãs durante o
processo de divisão celular.

Nós identificamos os ortólogos dessas proteínas no protozoário Trypanosoma cruzi

Dm28c. Esteparasita apresenta algumas características peculiares como limitada condensação
cromossômica e a manutenção da integridade do envelope nuclear durante a divisão celular.
Isso o torna um modelo interessante para o estudo das funções das SMCs.

Os genes que codificam duas, das coesinas (SMC1 and Scc1) e duas, das condensinas
(SMC4 and Cap-D2) foram caracterizados tanto por Southern e Northern blots quanto por
análise in silico.
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O reparo de DSB mediado por HR requer um molde de DNA não danificado. Durante o

ciclo celular mitótico, cromátides irmãs é o modelo preferido para HR, pois HR entre
homólogos pode levar à perda de heterozigosidade. Geralmente acredita-se que a coesão da
cromátide irmã em ou próximo a um DSB ajuda a manter o DSB e a cromátide irmã não
danificada em estreita proximidade, promovendo assim a invasão da fita e HR da cromátide
irmã. 

Embora essa noção faça sentido intuitivamente, ela ainda precisa ser testada
experimentalmente. Consistente com um requisito específico de coesina na HR cromátide irmã,
a coesina não é necessária para certas formas de HR 

Reparo durante a fase g0

Os Danos oxidativos que está associada à replicação celular em células que estão em
divisão. Entretanto, células que não estão em divisão celular também estão propensas a erros.
Danos oxidativos de bases são removidos principalmente por reparação por excisão de base que
é um mecanismos usado para detectar e remover certos tipos de bases danificadas. Um grupo de
enzimas chamado glicosilases desempenha um papel importante no reparo por excisão de base.
Cada glicosilase detecta e remove um tipo específico de base danificada.

Por exemplo, uma reação química chamada desaminação pode converter uma base
citosina em uracila, uma base normalmente encontrada apenas no RNA. Durante a replicação do
DNA, a uracila irá parear com adenina em vez da guanina, como faria se a base ainda fosse
citosina, assim, uma mudança de citosina para uracila nã0 corrigida pode levar a uma mutação.

Para evitar tais mutações, a glicosilase da via de reparo por excisão de base detecta e
remove as citosinas desaminadas. Uma vez que a base tenha sido removida, o pedaço "vazio" do
esqueleto de DNA também é removido e a lacuna é preenchida e fechada por outra enzima.
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XERODERMA PIGMENTOSO
O Xeroderma Pigmentoso (XP) é uma doença genética rara, de caráter recessivo e
autossômico, que afeta igualmente os dois sexos e todas as etnias, estando associado
intimamente a comunidades com alta taxa de consanguinidade. (DANTAS, 2018; OLIVEIRA,
2003).

Sabe-se que há uma relação entre o desenvolvimento de XP e defeitos em vias de reparo

do DNA, que consistem em mecanismos empregados pela célula para corrigir danos causados
ao DNA, evitando a indução de mutações (SANTIAGO, 2015).

O desenvolvimento de cada um dos oito tipos de XP é condicionado por diferentes

defeitos funcionais, que envolvem vias de reparo do DNA (SANTIAGO, 2015).

Indivíduos com XP, assim como em qualquer outra doença, apresentam características
sintomatológicas que levam ao estabelecimento de um quadro clínico, que corresponde ao
conjunto de sintomas apresentados pelo paciente (PRIBERAM DICIONÁRIO, 2020).

Na literatura, encontram-se evidências da associação entre o XP e o desenvolvimento de

outras comorbidades, que consistem na ocorrência de duas ou mais doenças ao mesmo tempo
em um indivíduo (GOLDMAN; AUSIELLO, 2011).

Com o passar do tempo, para melhorar a qualidade de vida de um indivíduo com XP,
foram desenvolvidos diversos tratamentos, que consistem em maneiras de cuidar de um paciente
(SCOTTINI, 2017).

A forma variante do XP (XP-V) está ligada a ausência da polimerase pol eta presente na
via de reparo translesão (TLS) (CASTRO, 2016). Todas os demais tipos de manifestações do
XP estão ligados diretamente a defeitos na via de Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER), a
qual é formada pela ação conjunta de cerca de 30 proteínas (SANTIAGO, 2015).

A NER reconhece distorções espaciais na estrutura da molécula de DNA, corrigindo

lesões causadas pela ação da luz ultravioleta (UV), produtos oriundos da ativação de
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, produtos de origem oxidativa e produtos formados por
quimioterápicos (MORI, 2015; MOURA, 2015; SANTIAGO, 2015).

NER possui duas vias: o Reparo Acoplado a Transcrição (TCR, do inglês Transcription

Coupled Repair) e o Reparo Global do Genoma (GGR, do inglês Genome Global Repair)
(MORI, 2015; MOURA, 2015; SANTIAGO, 2015).

TLS faz um by-pass de uma lesão espacial do DNA e a principal polimerase envolvida
nesse processo é a pol eta. Na ausência de pol eta, a polimerase que faz o by-pass da lesão é a
pol iota, que possui uma taxa de erro muito maior que pol eta (CASTRO, 2016; LERNER,
2014).

As sete proteínas do grupo de complementação Xeroderma Pigmentoso – XPA, XPB,

XPC, XPD, XPE e XPF e XPG – integram a via NER do DNA. Complicações nos genes que
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codificam essas proteínas resultam em XP por ineficiência do NER (MORENO, 2017;

SANTIAGO, 2015).

No XP-V, o funcionamento da via NER do DNA está normal, porém, a função da

polimerase pol η, enzima sintetizada a partir o gene POLH e responsável pelo by-pass do DNA,
está comprometida, causando ineficiência da via TLS (MORENO, 2017).

A VIA DE REPARO POR EXCISÃO DE NUCLEOTÍDEOS

Quanto às etapas de NER, ocorre primeiramente a identificação da lesão, seguida pela
abertura da dupla fita e a verificação da lesão. Logo após, é formado o complexo pré-incisional
que acarreta o corte do oligopeptideo contendo a lesão e a síntese de reparo (MORI, 2015).

As duas sub vias da NER – TCR e GGR –, são classificadas conforme a maquinaria
celular usada para efetuar o reparo (SANTIAGO, 2015).

Basicamente, a TCR-NER ocorre quando há um bloqueio à progressão da RNA

polimerase I ou II (RNA pol). A proteína CSB ( Cockayne Syndrome Complementation
group B) possui uma alta afinidade pela RNA pol e acredita-se que essa interação aumenta de
intensidade quando a RNA pol encontra alguns obstáculos físicos que a impedem a
continuidade do processo de transcrição, resultando em uma interação intensa de CSB e o
complexo transcricional. Por isso, a CSB é considerada a primeira proteína que responde a uma
lesão no processo de TCR-NER (MORI, 2015).

O aumento de interação entre a CSB e a RNA pol ocorreria quando a transcrição fosse
interrompida por alguma lesão na fita molde, o que se acredita que deslocaria CSB para trás
(backtracking). Esse deslocamento desocuparia sítios de ligação e daria abertura para outras
proteínas de reparo. De acordo que a RNA pol regride, a proteína de replicação A (RPA, do
inglês Replication Protein A) se liga aos sítios da fita simples impedindo a renaturação, além
de sinalizar o recrutamento de XPA para o local da lesão. CSB também recruta CSA
(Cockayne syndrome complementation group A ). A CSA atua na ubiquinização de
CSB, processo este que é muito importante para TCR-NER, uma vez que CSB quimérica tem a
capacidade de recuperar eventuais defeitos moleculares em CSB. A partir desse momento, os
mecanismos de reparo de lesão são comuns entre TCR-NER e GGR-NER (CASTRO, 2016;
MORI, 2015).

A sub via GGR-NER, como dito anteriormente, atua quando um dano a dupla fita do
DNA distorce a estrutura espacial, comprometendo a dupla hélice. O reconhecimento se dá por
dois complexos proteicos, o UV-DDB que é um heterodímero resultante da união de DDB1 e
DDB2 e de outro heterodímero XPC-RAD23B/hHr23B-Centrina 2, que é o primeiro a
reconhecer a lesão. A proteínas XPC é o componente do seu heterodímero que reconhece
realmente a lesão, pois possui uma afinidade de ligação ao DNA e têm essa capacidade de
ligação aumentada quanto mais distorcida for a lesão espacial da dupla hélice. O complexo UV-
DDB reduz o tempo de reparo de CPD’s e 6-4 PP’s (fotoprodutos oriundos da interação entre os
raios UV e a pele) devido a uma função estabilizadora que exerce em NER. Pacientes XP-E
possuem diminuição acentuada no reparo de 6-4 PP’s (CASTRO, 2016; FELTES, 2017; MORI,
2015; PUUMALAINEN, et al., 2015).
 31

Depois do processo de identificação, os estágios subsequentes de NER seguem um

caminho comum em ambas as sub vias com o recrutamento do TFIIH ( Transcription Factor
Human II), um complexo multiproteico com 10 subunidades, nas quais se encontram as
proteínas XPB e XPD. Estas são helicases dependentes de ATP que desenrolam o DNA em
polaridades opostas. A XPD desenrola no sentido 5’-3’, enquanto a XPB na direção 3’-5’.

A XPB pode ser mais eficiente na montagem de TFIIH, do que no processo de helicase.
A XPD possui um domínio estrutural em forma de arco bastante estreito pelo qual se desloca
pela fita simples desenrolada. Como a dimensão do orifício formado pelo arco não é grande, a
XPD pode ser considerada um fator de verificação de dano, pois lesões de grandes extensões
não passarão devido ao obstáculo físico. Nesse contexto, até esse ponto tem-se a abertura da fita
dupla e a verificação da lesão. Seguindo com o processo, o próximo passo é montar o complexo
pré–incisional, com a ligação de XPA, RPA e XPG e desligamento do complexo XPC-hHR23B.

Uma das funções de XPA é detectar alguma lesão que não foi percebida pela XPD, bem
como se ligar no sentido oposto ao da XPB, na extremidade 5’ da fita lesionada. A RPA se liga
a fita não lesionada cobrindo cerca de três dezenas de nucleotídeos, e de ajudar no
posicionamento correto das endonucleases, além deslocar a XPC, que deixa o complexo TFIIH.
XPG e o complexo ERCC1-XPF são as endonucleases que receberam auxílio de RPA para se
posicionarem e que farão a excisão do oligômero com a lesão e permitirão a continuidade do
processo de reparo (CASTRO, 2016; MORI, 2015; SANTIAGO, 2015).

Para finalizar o processo, uma nova fita simples de DNA é sintetizado para ocupar o
sítio danificado, havendo para isso a ação das polimerases pol δ e pol  η na síntese da nova fita e
a ação da DNA ligase I ou II, que emenda a nova fita ao sítio (CASTRO, 2016; FELTES, 2017).

A VIA DE REPARO POR SÍNTESE TRANSLESÃO

A existência de uma lesão no DNA resulta em mudança na estrutura espacial da dupla
fita, impossibilitando o reconhecimento das bases nitrogenadas pelas polimerases replicativas da
família A (α,β,ε), que funcionam perfeitamente apenas em DNA íntegro, podendo levar a parada
da forquilha de replicação e consequentemente a apoptose celular (LERNER, 2014; MORENO,
2017).

Polimerases da família Y, principalmente pol eta, são as mais qualificadas para efetuar o
reparo do DNA danificado, pois apresentam sítios catalíticos palm and thumb menores, o
que possibilita a inserção dos nucleotídeos mesmo com a presença da lesão na fita de DNA.
Com esse processo, é evitada a parada da forquilha de replicação por um período longo, o que
poderia desencadear um processo de apoptose celular (CASTRO, 2016).

No momento em que polimerases replicativas são impedidas de fazerem a replicação

por algum impedimento físico existente na fita de DNA, o antígeno nuclear de proliferação
celular (PCNA) terá sua lisina 164 monoubiquitinizada pelo complexo ubiquitina ligase E2/E3.
Essa alteração promove o aumento da afinidade do PCNA com polimerases da família Y,
proporcionando uma convocação de polimerases da TLS, resultando na substituição das
polimerases proliferativas, e interação da Pol eta com o local da lesão constituindo se o by-pass
(CASTRO, 2016).
 32

Feito o desvio por Pol eta ou por outra polimerase da família Y, outra polimerase da
família B, principalmente Pol zeta, efetua a inserção de bases por mais alguns pares a frente.
Despois do by-pass, Pol eta é desubiquitinizada pela proteína USP7. Com isso, polimerases da
família A, principalmente Pol delta, continuam o processo de replicação do DNA (CASTRO,
2016; LERNER, 2014).

O Xeroderma pigmentoso tipo A (XP-A) consiste em uma expressão fenotípica oriunda

de alteração no gene XPA, o qual possui 6 éxons localizados no cromossomo 9q22.3 e extensão
de 25 kpb. A proteína transcrita a partir do gene XPA apresenta 42 kDa e domínios que
medeiam sua ligação ao DNA, os Dedos de Zinco – Zinc fingers (DANTAS, 2018; LEITE,
2008).

Pacientes com deficiência nesse mecanismo celular tem prejudicada a capacidade de

formar corretamente o complexo pré-incisional, que seria o arranjo correto da maquinaria
celular nas extremidades da lesão do DNA (BENSENOUCI et al., 2016). No Japão e na Ásia, a
maioria dos casos de XP são relacionados ao gene XPA, apresentando mutação no último
nucleotídeo do éxon 3 (LEITE, 2008).

O Xeroderma Pigmentoso tipo B é uma forma de manifestação da doença decorrente da

não síntese da Proteína XPB/ERCC3. O gene XPB se localiza no cromossomo 2q21 e sua
deficiência lesa o sistema nervoso, bem como faz parte da síndrome de Cockayne (DANTAS,
2018). A proteína XPB é uma helicase ATP (Adenosina Trifosfato) dependente que segue a fita
de DNA no sentido 3’-5’, recrutada após o reconhecimento inicial da lesão no momento em que
o TCR (Reparo Acoplado à Transcrição) e o GGR (Reparo Genômico Global) convergem para
uma via comum de NER (CASTRO, 2016).

O Xeroderma Pigmentoso tipo C (XP-C), por sua vez, ocorre quando anomalias
genéticas afetam o gene XPC, o qual possui 16 éxons e 33 Kpb e está localizado no lócus 3p25.
A proteína transcrita a partir do gene XPC possui 940 aminoácidos e se liga a outras proteínas, a
hHR23B e a centrina 2, formando um complexo proteico com domínio C terminal de ligação ao
DNA e ao fator de transcrição II humano, o qual reconhece lesões no DNA (LEITE, 2008).

A mutação mais comum no gene XPC é uma deleção de 2pb. De acordo com um
estudo argelino ao analisar 17 pacientes com XP-C, todos apresentavam homozigose para a
deleção de 2pb. A deleção mais frequente resulta em um códon de terminação ineficiente,
prejudicando a interação entre as proteínas XPC, hHR23B, Centrina 2 e TFIIH, que são
essenciais no reconhecimento de danos no DNA, e início da via de reparo NER (BENSENOUCI
et al., 2016).

O Xeroderma Pigmentoso tipo D está associada a defeitos no gene XPD, que se localiza
no cromossomo 19.q13.2-13.3. A proteína transcrita a partir desse gene está relacionada com a
 33

excisão e reparo do DNA. Defeitos na expressão dessa proteína estão associados também a
doenças como Tricodistrofia e Síndrome de Cockayne (DANTAS,2018). A proteína XPD é uma
helicase de DNA que faz parte do TFIIH, responsável pela estabilização das proteínas no sítio
da lesão. Além disso, XPD é dependente de ATP, e desenrola a dupla fita de DNA no sentido
5’-3’, o inverso da proteína XPB (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010).

O Xeroderma Pigmentoso tipo E (XP-E), é ligado a mutações no cromossomo 11p12-

p11. O gene XPE é responsável pela síntese de proteína ligadora de DNA (DANTAS, 2018). O
produto codificado a partir do gene XPE é a proteína DDB2 (FELTES, 2017). A proteína XPE é
formada por subunidades p127/DDB1 e p48/DDB2 e participa das vias de correção de lesões no
DNA, reconhecendo lesões que não foram reconhecidas pelo complexo XPC-hHR23B como os
dímeros de pirimidina ciclobutano (DPC’s) (LERNER, 2014). A XPE é usada somente na sub
via GGR-NER. Se tratando do TCR, tanto a proteína XPE quanto a XPC-hHR23B não são
necessárias. O bloqueio físico do DNA para o prosseguimento da RNA polimerase II é o sinal
de recrutamento dessa proteína (LEITE, 2008).

O Xeroderma Pigmentoso tipo F (XP-F), é oriundo de uma mutação no gene localizado

no cromossomo 16p13.3-p13 (DANTAS, 2018). A proteína XPF se une a proteína ERCC1 e
forma o heterodímero XPF-ERCC1. A proteína XPF é produto do gene XPF/ERCC4, com 103
kDa. A estabilização do complexo está associada a união das duas proteínas.

O complexo XPF-ERCC1 possui um domínio localizado em XPF com propriedades

catalíticas de nucleasse, participando da via NER do DNA. Ela também está presente em outras
vias de reparo do DNA, tais como por DSB/QFD (Double Strand break ou Quebra na Dupla
Fita) do DNA e por ligações cruzadas entre as fitas do DNA (LERNER, 2014). A incisão do
oligonucleotídeo que possui a lesão só ocorre após a chegada do complexo XPF-ERCC1, que é
o primeiro a fazer a incisão no sentido 3’, deixando um radical hidroxil no qual será iniciado,
por uma enzima DNA polimerase, a síntese de reparo (MORI, 2015).

O Xeroderma Pigmentoso tipo G (XP-G) está associado a anomalias no gene localizado

no cromossomo 13q33 (DANTAS,2018). A proteína XPG é uma endonuclease que quebra o
DNA lesado, sendo que sua ação começa cerca de 5 nucleotídeos antes do sítio da lesão no
sentido 3’. A incisão na direção 5’ pelo heterodímero XPF/ERCC1 também necessita da
presença da proteína XPG na via de reparo NER.

Pacientes que manifestam a doença XP-G possuem NER extremamente deficiente, e

deficiências no gene que codifica XPG resulta no fenótipo XP/CS, quando o indivíduo
apresenta concomitantemente Xeroderma pigmentoso e Síndrome de Cockayne. A XPG age
 34

como coativador de transcrição do PC4/CF4 (Positive Cofator 4 ou Cofator 4 positivo) que

previne mutação e morte celular por danos oxidativos ao DNA.

A PC4 atua retirando a XPG de regiões onde a RNA polimerase encontrou uma lesão,
liberando o sítio para o processo de reparo. Além disso, a XPG estabiliza o TFIIH e permite a
fosforilação de receptores nucleares, tendo um papel importante na expressão gênica (SOLTYS,
2010).

O Xeroderma Pigmentoso Variante (XP-V) é uma doença resultante da ausência da

polimerase pol η, codificada a partir do gene POLH. A pol η é composta por 11 éxons, 713
aminoácidos e tem como função central efetuar o by-pass do DNA (MORENO, 2017).
Pacientes XP-V possuem a via de reparo do DNA por excisão de nucleotídeos normal, mas
possui outros mecanismos de reparo defeituosos, como o mecanismo translesão que além de
metabolizar foto produtos, degrada também espécies reativas de oxigênio (LIU; CHEN, 2006).

A pol η consegue replicar DNA com lesões efetuando desvios, diminuindo a incidência
de câncer pela diminuição da mutagênese. Em pacientes XP-V, locais lesados devido a
exposição a luz UV têm a replicação do DNA interrompida e o desenrolar do processo fica mais
propenso a erros pois a pol η é a polimerase mais especializada em fazer o by-pass. Na ausência
de pol η, outras polimerases da mesma família (como a pol ι) fazem o desvio, mas com baixa
especificidade da inserção de bases correspondentes na fita complementar, ocasionando
numerosas mutações que resultam em canceres de pele (LERNER, 2014; MORENO, 2017).

A polimerase pol η pode realizar o by-pass nos dois principais fotoprodutos formados
após a exposição à luz UV – os dímeros de pirimidina ciclobutano e 6,4 PP’s –, além de agir
também em bases oxidadas (MORENO, 2017). O conhecimento que se tem até 2017 sobre o
XP-V é que seu desenvolvimento se dá a partir do contato com raios UVB e UVC. Entretanto,
não se pode delimitar essa relação somente com esses comprimentos de onda, uma vez que são
poucos os trabalhos que descrevem os efeitos mutagênicos de UVA em pacientes XP-V
(MORENO, 2017). No Estado de Goiás, situado no Brasil, uma comunidade da cidade de
Araras possui uma frequência de um caso de XP-V a cada 200 pessoas (MORENO, 2017).

CONCLUSÃO

O XP é uma doença genética que não tem cura, decorrente de defeitos advindos da via
NER e na via TLS de reparo do DNA, podendo assumir 8 tipos diferentes de manifestações.
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O indivíduo com XP possui uma pele fotossensível e quando exposto a radiação UV

pode desenvolver diversas complicações dermatológicas, possuindo chance exponencialmente
maior de desenvolver cânceres basocelulares, espinocelulares e melanomas quando comparado
a um indivíduo normal para o XP, além de prejuízos neurológicos e oftalmológicos.

Manifestações do XP estão diretamente ligadas ao defeito genético que precede sua

manifestação fenotípica, apresentando pontos ineficientes na cadeia de reparo do DNA que
mudam de acordo com o tipo de XP.

NER é sem dúvida a principal via de reparo do DNA quando se trata de XP, pois 7 tipos
de XP são decorrentes desse mecanismo de correção de lesões do DNA. NER é subdividida em
duas sub vias: TCR-NER e GGR-NER, sendo a primeira atuante nas situações de bloqueio da
elongação do RNA e a segunda quando há dano espacial à fita dupla de DNA.

No XP-V o by-pass da fita coma lesão do DNA não é feito pela polimerase pol eta e sim
por outra polimerase da familiaY o que acarreta numa taxa muito maior de erros na via de
reparo TLS. Pol eta consegue inserir nucleotídeos na fita de DNA mesmo com a presença da
lesão, e é a polimerase da família Y com a taxa de erros menor.

Defeitos nas vias de reparo do DNA podem causar outras doenças além do XP como:
Síndrome de Cockayne e Tricotriodistrofia, podendo ter inclusive manifestações concomitantes
como a Síndrome XP/deSanctis-Cacchione.

O tratamento para o XP é paliativo. Consiste em protetores UV específicos, fármacos,

enzimas de reparo, vetores adenovirais, criocirurgia, TFD, remoção cirúrgica de tumores e
acompanhamento psicológico.

Para garantir que a célula mantenha seu genoma intacto e também para garantir a
evolução dos organismos vivos é de extrema relevância que esses mecanismos de checagem e
reparo consigam desempenhar suas funções de uma forma ótima, pois quando ocorrem falhas as
células ficam com danos em seu DNA.

O que muitas vezes causa uma série de problemas, em plantas pode ocasionar a
infertilidade ou produção de frutos com baixo valor agregado, em animais podem surgir
diversas doenças, Síndrome de Down quando aumentado o numero de cromossomos e no caso
tratado aqui o surgimento de Xeroderma Pigmentoso quando a pessoa tem hipersensibilidade
aos raios UV do sol, o que causa mudança nas bases genéticas do genoma, e pode provocar
também o câncer, quando o reparo falha no controle da ezima telomerase que faz a célula se
duplicar infinitamente, quando a célula perde o controle do processo de mitose.
 36

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