EFEITOS BIOLÓGICOS DA RADIAÇÃO IONIZANTE

• Ciclo celular e câncer:

O ciclo celular é um processo composto por diferentes fases que levam à duplicação celular.

OBS: Entrar ou não no ciclo celular é uma resposta a sinalizações biológicas que podem ser
internas ou externas.
Intérfase: crescimento celular e duplicação de DNA
- G1: crescimento, cópia de organelas e produção de componentes moleculares para as próximas
fases.
- S: síntese de uma cópia completa do DNA e duplicação cromossômica.
- G2: crescimento, produção de proteínas e organelas e reorganização para mitose -> aumento da
massa celular. Nos pontos de checagem G2 existem mecanismos de apoptose.
Essas 3 fases equivalem a 90% do tempo da intérfase.
- Fase mitotica: divisão do DNA e citoplasma.
Mitose: DNA se condensa e é separado pelo fuso mitótico -> divisão do núcleo.
Citocinese: divisão do citoplasma.
Diferenciação ou especialização celular: os diferentes tecidos são formados no processo de
diferenciação celular, em que diferentes genes são ativados na célula. Nesse processo de
diferenciação a célula mãe pode errar e gerar uma célula neoplásica (célula que consegue levar
para frente uma mutação e se dividir na fase mitótica).
OBS: células totipotentes podem se transformar em qualquer célula do corpo humano através de
ativação ou repressão de genes.
- Células indiferenciadas: maior capacidade reprodutiva (maior chance de surgir neoplasia) ->
passam mais vezes pelo ciclo celular. Ex: células da medula.
- Células diferenciadas: menor taxa de replicação. Ex: células nervosas.
Mecanismos de controle do ciclo celular: pontos de controle são essenciais para manutenção da
integridade genômica e uma taxa balanceada de divisão e crescimento celular.
P53: gene supressor de tumor -> produz proteínas de reparo (P21) e apoptose (P16).
Caso uma célula modificada consiga se dividir, tem início uma neoplasia.
Processo carcinogênico (tumoral): célula mutada (que possui P53 inativado) pode se dividir de
maneira desordenada e da origem ao tumor. Eventualmente elas podem invadir outros tecidos e
órgãos (formados por células normais).
- Câncer é um processo de acúmulo de mutações.
- Progressão tumoral: acúmulo de mutações -> malignidade (heterogeneidade).
- Microambiente tumoral favorável: sinalização externa.
- Sinalização interna (clock do ciclo celular) para replicação.
- Célula cancerígena ‘dribla’ sistema anti falha (apoptose).
- Câncer produz células ‘imortais’.
OBS: tumores benignos e malignos são diferenciados pela possibilidade de invadir tecidos
normais e produzirem metástases (tumor formado à distância).
• Resposta ao dano e morte celular:

- Sobrevivência clonogênica: habilidade de se reproduzir ‘indefinidamente’ após a radiação. Sua

morte é quando para de se reproduzir.
Capacidade reprodutiva:
- Tumor: relacionada ao desenvolvimento tumoral local -> quando há perda da capacidade
reprodutiva é considerado morte celular.
- Tecido normal: regeneração do tecido -> quando a célula perde sua funcionalidade é considerado
morte celular.
COMO AS CÉLULAS MORREM?
Apoptose: morte programada
- fragmentação de conteúdo celular interno à membrana;
- formação de corpos apoptóticos;
- degradação do conteúdo celular.
- perda de sensibilidade à sinalizadores de apoptose é uma característica geral de células tumorais
OBS: A apoptose é especialmente importante em células de rápida replicação para efeito de
supressão de tumores, pois o reparo demandaria tempo -> é uma morte limpa, o corpo não entende
como perigo e não produz inflamação.
Autofagia:
- através de proteínas lisossomais a célula gera macromoléculas e digere partes do citoplasma;
- degradação de organelas e da célula
- digestão celular é um processo normal para reciclagem de organelas e componentes celulares
envelhecidos.
Necrose:
- morte não programada, ativada por condições adversas (exógenas) de funcionamento fisiológico
da célula: ph, perda de energia.
- processo incontrolável e irreversível de morte celular: inchaço celular, deformação da
membrana, destruição de organelas, liberação de enzimas lisossomais -> desencadeia inflamação
e resposta imune.
Senescência:
- Perda de habilidade de divisão celular -> célula pode continuar metabolicamente ativa, mas com
retardo permanente no ciclo celular.
- processo normal -> diminuição de telômeros
- processo induzido -> ativação de genes de atraso ciclo celular
- Importante via de estudo para controle tumoral (embora a célula tumoral não morra, ela também
não se divide).
- Tumores têm como característica comum a evasão de processos de senescência.
Catástrofe mitótica:
- Erro em mitose -> células gigantes, multinucleares, micronucleares, com cromossomos não
condensados.
- Perda da informação relativa à replicação.
- Pode ocorrer divisão em mais de duas células filhas com distribuição desigual do citoplasma,
DNA e cromossomos.
- Erro no checkpoint em G2 pode levar à morte por catástrofe mitótica.
- É um dos principais meios de morte celular ligados à radioterapia.

Reparo da DBS (Quebra Dupla)

- HRR: Reparo por Combinação Homóloga – copia do próprio DNA não lesado a parte quebrada
para ser substituída (apenas em células que se dividem).
- NHEJ: União de Extremidade Não Homóloga – pode ter uma mutação tardia (muitos anos
depois).
• Curvas de sobrevivência
As curvas de sobrevivência descrevem quantitativamente a relação entre a dose e a proporção de
células sobreviventes após a irradiação.
- Perda de integridade reprodutiva é função da dose e a relação entre estas é dada por curvas de
dose-resposta ou dose-sobrevivência.
- SF é (inversamente) proporcional ao número de alvos inativados pela radiação.
Modelos radiobiológicos – teoria do alvo – STSH (single target single hit)

Onde D0 é a dose que reduz a fração de sobrevivência para 1/e (~37%)

Generalização: D>D0 = morte; D < D0 = sobrevivência, em que D0 é a dose letal média.

Modelo linear quadrático:

𝑆 = 𝑒 −∝𝐷− 𝛽𝐷²

Parâmetro de radiosensibilidade (em Gy): D = alfa/beta

É a dose em que a componente linear (aD) e a componente quadrática (BD²) de dano celular (em
log) se igualam.

Normalmente: alfa/beta alto (7-20) -> tumores: efeito imediato; alfa/beta baixo (1-6) -> tecidos
normais: efeito tardio.
OBS: radiação de alto LET produz curvas de fração de sobrevivência sem o ombro inicial da
curva -> maior potencial de letalidade no dano produzido, mesmo em baixa dose

• Reparo e fracionamento:

O fracionamento da dose está relacionado com a deposição de frações da dose total com intervalo
de tempo entre as frações.

- A gente fraciona para dar tempo da célula sadia reparar o dano causado pela radiação antes do
próximo fracionamento.

- Além do reparo, o fracionamento influencia na redistribuição das células no ciclo celular.

- O que mais tem potencial para levar a célula a morte é a quebra da fita dupla de DNA.

- De forma geral, os tumores (resposta imediata) apresentam maior resposta em baixas doses que
os tecidos normais (por conta do reparo e outros fatores).

- A aplicação de radiação em regimes de fracionamento da dose modifica a curva de sobrevivência

celular (fica mais aberta pq menos células estão morrendo).

𝑆 = 𝑒 𝑛(−∝𝑑− 𝛽𝑑) , com d = dose por fração e n = numero de frações.

3 dos 5 (R’s) da radiobiologia: relacionados com o tempo entre as doses