Elvis Kleber Golfetto

Uso de Aripiprazol na Mania Aguda

PORTO ALEGRE
2019
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Elvis Kleber Golfetto

Uso de Aripiprazol na Mania Aguda

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado

ao Instituto Abuchaim como requisito para a
Conclusão do Curso de Formação em
Psiquiatria.

Orientador: Prof. Dr. Roberto W Levy

PORTO ALEGRE
2019
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RESUMO

O aripiprazol é um medicamento antipsicótico que difere de outros agentes

antipsicóticos atípicos por sua atividade agonista parcial nos receptores D2 pós-
sinápticos. É administrado por via oral e distingue-se por uma longa meia-vida da
fase de eliminação em relação a outros medicamentos antipsicóticos. Como outros
novos antipsicóticos, o aripiprazol tem o perfil de um agente atípico, com eficácia no
tratamento de sintomas positivos e negativos de psicose, bem como sintomas de
humor, baixa taxa de efeitos colaterais neurológicos e nenhum efeito adverso
significativo nas concentrações séricas de prolactina. A mania é um sintoma difícil e
delicado de se tratar em sua fase aguda, onde antipsicóticos atípicos tem-se
mostrado eficazes, entre eles destaca-se o aripiprazol. Este trabalho foi
desenvolvido através de uma revisão da literatura sobre o aripiprazol e ação no
tratamento da mania aguda.

PALAVRAS-CHAVE: Aripiprazol. Mania aguda. Tratamento.

ABSTRACT

Aripiprazole is a antipsychotic drug that differs from other atypical antipsychotic

agents because of its partial agonist activity at postsynaptic D2 receptors. It is given
orally and is distinguished by a long half-life of the phase of elimination in relation to
other antipsychotic medicines. Like other new antipsychotics, aripiprazole has the
profile of an atypical agent, effective in treating positive and negative symptoms of
psychosis, as well as mood symptoms, low rate of neurological side effects, and no
significant adverse effect on serum prolactin concentrations. The mania is one of the
most difficult to treat manifestations and antipsychotic drugs play an important
therapeutic role in this regard. This work was developed through a review of the
literature on aripiprazole and action in the treatment of acute mania.

KEYWORDS: Aripiprazole. Acute mania. Treatment.

 SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 4
2 DEFINIÇÃO DO PROBLEMA ................................................................................... 4
3 OBJETIVOS ............................................................................................................... 4
3.1 Objetivo Geral ......................................................................................................... 4
3.2 Objetivos Específicos .............................................................................................. 5
4 JUSTIFICATIVA ......................................................................................................... 6
5 METODOLOGIA ........................................................................................................ 7
6 REVISÃO DA LITERATURA ..................................................................................... 8
6.1 HISTÓRICO E CONCEITO ..................................................................................... 8
6.2 ETIOLOGIA DO TRANSTORNO BIPOLAR ........................................................... 9
6.3 EPIDEMIOLOGIA DO TRANSTORNO BIPOLAR ................................................ 10
6.4 COMORBIDADES DO TRANSTORNO BIPOLAR ............................................... 10
6.5 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DO TRANSTORNO BIPOLAR .......................... 11
6.6 FASES MANÍACAS AGUDAS .............................................................................. 12
6.7 O ARIPIPRAZOL ................................................................................................... 14
6.8 TRATAMENTO ...................................................................................................... 16
6.8.1 Tratamento da Mania ....................................................................................... 17
6.8.2 Tratamento de manutenção ............................................................................ 18
7 DISCUSSÃO E CONCLUSÕES .............................................................................. 19
REFERÊNCIAS ........................................................................................................... 23
1 INTRODUÇÃO

Durante a última década, houve progresso na farmacoterapia para o

tratamento da mania aguda, onde as evidências atuais apoiam o uso de vários
medicamentos antipsicóticos de segunda geração, ou atípicos, embora poucos
desses agentes tenham sido associados à eficácia e tolerabilidade em longo
prazo. O aripiprazol é um antipsicótico atípico que demonstrou melhorar os sintomas
positivos e negativos da esquizofrenia, assim como no tratamento da mania aguda e
como fármaco de manutenção, além de possuir um perfil favorável de efeitos
adversos.

Ora, muitos indivíduos têm dúvidas e anseios em relação ao uso de

medicamentos, principalmente quando este for um psicofármaco, onde tratamento
por tempo prolongado, em muitos casos, são necessários. Cabe ao prescritor
elucidar dúvidas e o plano de tratamento, dispensando tempo necessário para isso,
explicando de maneira clara e objetiva informações sobre a hipótese diagnóstica, o
porquê da escolha dos medicamentos prescritos, sendo interessante demonstrar
evidências de sua eficácia, o que se espera com seu uso, o tempo necessário para
se observar o efeito desejado, os possíveis efeitos colaterais que possam ocorrer
sendo eles transitórios ou não, orientá-los sobre condutas que possam ser adotadas
para reduzi-los. Dissipar tais dúvidas, além de fortalecer a relação médico-paciente
(aliança terapêutica), é um instrumento indispensável para a adesão do paciente e
evitar abandonos precoces do tratamento.
Com base na importância do tratamento da mania aguda, e o papel do
aripriprazol nesse contexto, este trabalho tem o objetivo, por meio de revisão
literária demonstrar a eficácia e aplicabilidade desse fármaco como arsenal
terapêutico para tais situações.
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2 DEFINIÇÃO DO PROBLEMA

Quais características da mania aguda e seu tratamento com o aripiprazol?

3 OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GERAL

Discorrer sobre a mania aguda e o uso do aripiprazol.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

a) Falar sobre o histórico do Transtorno Bipolar.

b) Falar sobre a etiologia do Transtorno Bipolar.
c) Falar sobre a epidemiologia do Transtorno Bipolar.
d) Falar sobre as comorbidades do Transtorno Bipolar.
e) Falar sobre o diagnóstico diferencial do Transtorno Bipolar.
f) Discorrer sobre a fase maníaca aguda.
g) Apresentar o Aripiprazol.
h) Discorrer sobre o tratamento do Transtorno Bipolar.
i) Apresentar estudos atuais sobre o uso do aripiprazol na fase de mania
aguda.
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4 JUSTIFICATIVA

O aripiprazol é um antipsicótico de segunda geração, com seu uso liberado

pela Agência Nacional de Saúde (ANVISA) em 2003. Possui um perfil único de
ligação ao receptor e mecanismo de ação, que se acredita ser responsável por sua
baixa propensão para ganho de peso, distúrbios metabólicos e sedação. O
aripiprazol é aprovado nos EUA e na Europa para o manejo e manutenção agudos
de episódios maníacos e mistos associados ao transtorno bipolar I. Em ambos os
cenários de manutenção aguda e de longo prazo, os ensaios clínicos demonstraram
que o aripiprazol é clinicamente eficaz em termos de taxas de resposta, taxas de
remissão e prevenção de recaída. A falta de um efeito sedativo não afeta a eficácia
do aripiprazol no controle da mania e agitação.
O transtorno bipolar pode comprometer a qualidade de vida de indivíduos de
todas as idades e configura um quadro de diagnóstico e tratamento difíceis, que
necessita ser seguido de perto. Neste contexto apresentado, esta pesquisa mostra
sua importância, ao trazer os conceitos e estudos relacionados ao uso do aripiprazol
no tratamento da mania aguda.
 8

5 METODOLOGIA

Este trabalho trata-se de uma revisão de literatura, que é elaborada com base
em material já publicado, servindo de base para o restante da pesquisa a ser
desenvolvida.
A pesquisa se deu no mês de novembro de 2018. Foram escolhidas quatro
bases de dados para a pesquisa bibliográfica (PubMed, Scielo, LILACS, Google
Acadêmico). Para melhor definição dos termos de busca nas bases selecionadas,
foram utilizadas as seguintes palavras-chave: Aripiprazol. Mania aguda. Tratamento.
Utilizou-se a ferramenta “explode” que aumenta a possibilidade de termos
semelhantes serem abarcados na pesquisa não restringindo a busca ao termo como
um tópico principal, mas também a tópicos subordinados adjacentes ao conceito.
Do total das pesquisas, foram encontrados 49 artigos, sendo selecionados 38,
usando-se como critério de exclusão a duplicidade de artigos e artigos incompletos,
que só disponibilizavam o resumo.
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6 REVISÃO DA LITERATURA

6.1 HISTÓRICO E CONCEITO

Na Antiguidade até início do século XIX, a melancolia e a mania eram

consideradas condições totalmente diferentes, de origem física, englobando desde
os transtornos mentais orgânicos à esquizofrenia (ANGST, 2002).
As alterações nas emoções têm sido descritas em manuscritos tanto da
Grécia como da Pérsia antiga. Estes transtornos são alterações do pensamento,
emoções e o comportamento de um indivíduo afetando seus dias, podendo
apresentar somente alguns sintomas em vez de um episódio como um todo. São
transtornos crônicos caracterizados por mudanças importantes de humor entre
mania (euforia) e depressão, afetando cerca de 1,6% da população, e afetam a vida
do paciente, visto que pode ocasionar danos funcionais significativos, como
problemas para se cuidar, condutas inadequadas e problemas de se relacionar
(SILVA et al., 2011).
Em 1851, Jean-Pierre Falret criou o termo “folie circulaire”. Depois de 2 anos,
Jules Baillarger descreveu a “folie à double forme”. As duas descrições equivalem ao
conceito contemporâneo de transtorno bipolar. A concordância por Kahlbaum do
conceito de “folie circulaire” foi definitiva na adoção deste na Alemanha. Em seguida,
houve a ampliação de sua utilização pelo continente europeu (DEL-PORTO; DEL-
PORTO, 2005).
O transtorno bipolar é mais do que alterações de humor que as pessoas
vivenciam em relação aos pontos altos e baixos da vida, visto que implicam
episódios de humor no qual pensamento, emoções e o comportamento alteram-se
visivelmente, afetando o cotidiano. Porém, poderá haver apenas alguns sintomas em
vez de um episódio propriamente dito, ter o conhecimento dos sintomas ou
episódios pode ajudar a identificar a doença (SOEIRO DE SOUZA et al., 2011).
É relatado como um dos mais graves tipos de transtorno mental e abrange
aspectos neuroquímicos, cognitivos, psicológicos, funcionais e socioafetivos e está
coligado a altos índices de mortalidade e danos socioeconômicos onde um
acompanhamento em longo prazo é fundamental. É um dos quadros mais
persistentes ao longo da história da medicina com formas típicas de euforia, mania e
 10

depressão que são bem caracterizadas e reconhecíveis, permitindo o diagnóstico

precoce e confiável (SUPESS; DENEHY, 2009).
O transtorno bipolar caracteriza-se pela ocorrência de episódios de “mania”
(caracterizados por exaltação do humor, euforia, hiperatividade, loquacidade
exagerada, diminuição da necessidade de sono, exacerbação da sexualidade e
comprometimento da crítica) comumente alternados com períodos de depressão e
de normalidade. Com certa frequência, os episódios maníacos incluem também
irritabilidade, agressividade e incapacidade de controlar adequadamente os impulsos
(SOEIRO DE SOUZA et al., 2011).
A doença divide-se em "distúrbio bipolar do tipo 1" quando existe pelo menos
um episódio maníaco e "distúrbio bipolar do tipo 2" quando existe pelo menos um
episódio hipomaníaco e um episódio depressivo maior. Em pessoas com sintomas
menos graves e de longa duração, pode-se estar na presença de ciclotimia. Quando
esta condição tem origem em problemas médicos é classificada à parte. Podem
também estar presentes outras condições, incluindo distúrbio do déficit de atenção
com hiperatividade, distúrbios de personalidade, distúrbios relacionados com o
consumo de drogas e uma série de condições médicas. O diagnóstico não requer
exames laboratoriais ou de imagem. No entanto, podem ser realizadas análises de
sangue e exames de imagem para descartar outros problemas (AMERICAN
PSYCHIATRY ASSOCIATION, 2013).
Na classificação internacional de doenças da OMS (CID-10), deve-se
também informar se no momento da consulta. o paciente possui sintomas psicóticos,
e se estava em um episódio depressivo, maníaco, hipomaníaco, mista ou em
remissão (GOLDMAN, 2009).

6.2 ETIOLOGIA DO TRANSTORNO BIPOLAR

Quanto à etiologia, o TB é visto hoje como transtornos predominantemente

neurobiológicos com expressão psicológica (nos TB, os fatores genéticos possuem
um papel maior do que em qualquer outro transtorno psiquiátrico) nos quais há, em
geral (mas nem sempre), a presença de estressores psicossociais inespecíficos
agindo como desencadeadores ou mantenedores de episódios (BAROLLO et al.,
2007).
 11

Este conceito corresponde ao modelo da diátese do estresse. A partir de

dados epidemiológicos, tem-se observado que cada episódio parece como que
predisporia a um próximo. Desta forma, este transtorno, à medida em que progride
no tempo, poderia tornar-se como que autônomo, independente de fatores
estressores externos (BAROLLO et al., 2007).

6.3 EPIDEMIOLOGIA DO TRANSTORNO BIPOLAR

Estudos indicam que o transtorno bipolar é relativamente frequente

(prevalência de 1,6% para o tipo I, e de 0,5% para o tipo II). A idade média de início
dos quadros bipolares situa-se logo após os 20 anos, embora alguns casos se
iniciem ainda na adolescência e outros possam começar mais tardiamente (após os
50 anos). Os episódios maníacos costumam ter início súbito, com rápida progressão
dos sintomas; frequentemente os primeiros episódios ocorrem associados a
estressores psicossociais. Com a evolução da doença, os episódios podem se tornar
mais frequentes, e os intervalos livres podem se encurtar. Para algumas mulheres, o
primeiro episódio maníaco pode acontecer no período puerperal (SACHS et al.,
2000).
Sabe-se ainda que, após o primeiro episódio, há um risco de
aproximadamente 90% de o paciente ter outro episódio em algum momento da sua
vida. Dentre os pacientes que se apresentam com um episódio depressivo, há uma
chance de 5 a 15% de que estes sejam efetivamente bipolares e não unipolares
(ECNP, 2000).

6.4 COMORBIDADES DO TRANSTORNO BIPOLAR

É importante também observar que tipo de comorbidades o paciente

apresenta para escolher a droga que melhor se adapta ao seu perfil. Dependência
química, diferentes transtornos de ansiedade, transtorno do déficit de atenção e
hiperatividade são entidades clínicas comorbidas frequentes do transtorno bipolar
(SOUZA, 2005).
Frequentemente, os pacientes jovens com TB revelam altas taxas de recidiva
e de risco de suicídio, além de risco aumentado para o abuso de substâncias. Por
sua vez, o abuso de substâncias complica a evolução e o tratamento do TB.
 12

Contudo, apesar do reconhecimento crescente dos efeitos devastadores do TB em

pacientes jovens, ainda existem poucos estudos sobre o uso dos estabilizadores de
humor nesses pacientes (WAGNER et al., 2002).
A gravidade da depressão bipolar e o risco de o paciente bipolar cometer
suicídio é alta. A taxa de prevalência de suicídio comparada à taxa observada na
população é em geral 30 vezes maior (SOUZA, 2005).

6.5 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DO TRANSTORNO BIPOLAR

O diagnóstico diferencial deve ser feito com base na história pessoal (na
doença bipolar, os quadros são agudos e seguidos por períodos de depressão ou de
remissão) e familiar (com certa frequência, podem ser identificados quadros de
mania e depressão na família) (MORENO et al., 2005).
Deve-se ter em mente o diagnóstico diferencial com os seguintes quadros:
esquizofrenia; psicoses esquizoafetivas; psicoses ciclóides; quadros orgânicos
cerebrais (o estudo inclui a esclerose múltipla, quadros demenciais, a sífilis e a Aids,
além de certas formas de epilepsia); quadros associados a condições clínicas gerais
(cushing, hipertiroidismo, entre outros) e ao uso de drogas (anfetaminas, cocaína
etc.); e síndromes desencadeadas por medicamentos (corticóides, antidepressivos,
entre outros). Os quadros mais leves (de tipo II) são, muitas vezes, classificados
erroneamente como “transtornos da personalidade” (mais frequentemente o
transtorno “borderline” de personalidade), e, assim, permanecem sem tratamento
mais específico (TENGAN; MAIA, 2004).
A mania, particularmente nas formas mais graves associadas a delírios
paranóides, agitação e irritabilidade, pode ser difícil de distinguir da esquizofrenia,
que apresenta em geral maior número de delírios incongruentes com o humor e
alucinações auditivas, além de sintomas negativos, como embotamento afetivo.
Ideias delirantes de grandeza também podem aparecer na esquizofrenia, porém sem
o humor expansivo ou eufórico observado na mania (MORENO et al., 2005).
De acordo com Akiskal et al. (2001), as manias também podem ser
caracterizadas por humor ansioso. Novamente a agitação da ansiedade
generalizada é menor que a da mania. A história familiar de TB também auxilia no
diagnóstico diferencial. Os transtornos de controle de impulsos, como cleptomania,
piromania e transtorno explosivo intermitente devem ser diferenciados da hipomania
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e da mania. Em geral, estes são caracterizados apenas pelo descontrole da

impulsividade, sem queixas de aumento de energia, agitação psicomotora ou
diminuição da necessidade do sono, e o descontrole da impulsividade também
costuma ser maior no TB.
A Rede Canadense de Tratamentos de Humor e Ansiedade (CANMAT)
publicou anteriormente diretrizes de tratamento para o transtorno bipolar em 2005,
juntamente com comentários internacionais e atualizações subsequentes em 2007,
2009 e 2013. As duas últimas atualizações foram publicadas em colaboração com a
Sociedade Internacional para Bipolaridade e Transtornos (ISBD). Estas Diretrizes de
Tratamento Bipolar CANMAT e ISBD de 2018 representam os avanços significativos
no campo desde a última edição completa foi publicada em 2005, incluindo
atualizações para diagnóstico e manejo, bem como novas pesquisas sobre
tratamentos farmacológicos e psicológicos (YATHAM et al., 2018).

6.6 FASES MANÍACAS AGUDAS

Segundo o DSM-V (2013), o episódio maníaco é caracterizado por pelo

menos três dos seguintes sintomas por pelo menos uma semana:
a) Autoestima elevada: Sentimento de grandiosidade e intenso bem estar
com si mesmo;
b) Necessidade de sono diminuída: Sente-se pronto para o trabalho depois
de apenas poucas horas de sono;
c) Verborragia: Falar mais, mais rápido e mais alto que o habitual;
d) Fuga de ideias: Pensamentos acelerados, incontroláveis, resultando em
dificuldade de se expressar claramente e rapidamente esquecendo ideias
e assuntos anteriores;
e) Facilmente distraído: Atenção constantemente desviada para estímulos
externos, resultando em muitos trabalhos concomitantes e incompletos;
f) Inquietude: Gerando aumento no número de atividades feitas no trabalho
ou escola;
g) Impulsividade: Falta de autocontrole, impaciência e ansiedade;
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h) Comportamentos de risco: Correr mais riscos que o usual, por exemplo,

dirigir perigosamente, consumir álcool em excesso, usar drogas ilícitas,
não usar preservativo, gastar as economias...

As fases maníacas caracterizam-se também pela aceleração do pensamento

(sensação de que os pensamentos fluem mais rapidamente), distraibilidade e
incapacidade em dirigir a atividade para metas definidas (embora haja aumento da
atividade, a pessoa não consegue ordenar as ações para alcançar objetivos
precisos) (BOTELHO, 2010).
As fases maníacas, quando em seu quadro típico, prejudicam ou impedem o
desempenho profissional e as atividades sociais, não raramente expondo os
pacientes a situações embaraçosas e a riscos variados (dirigir sem cuidado, fazer
gastos excessivos, indiscrições sexuais, entre outros riscos). Em casos mais graves,
o paciente pode apresentar delírios (de grandeza ou de poder, acompanhando a
exaltação do humor, ou delírios de perseguição, entre outros) e também
alucinações, embora mais raramente. Nesses casos, muitas vezes, o quadro clínico
é confundido com a esquizofrenia (TASSI, et al., 2005).
Trata-se de doença com evolução altamente imprevisível, em que 90% dos
pacientes apresentam recidivas após um episódio de mania, enquanto outros – entre
10% e 15% – exibem ciclos rápidos, com mais de três episódios de mania por ano, e
intervalos de remissão parcial ou completa, ou inversão da polaridade dos sintomas
(ciclos mania/depressão) (WAGNER et al., 2002).
Com duração média de quatro meses, os episódios de mania geralmente se
iniciam subitamente e, embora com frequência apareçam após um evento
traumático, sua presença não é essencial para o diagnóstico. Com o tempo, os
períodos de remissão podem ser mais curtos e, conforme o avançar da idade do
paciente, os estados depressivos se tornam mais comuns e tendem a ser mais
longos (BOTELHO, 2010).
A mania afeta o humor e as funções vegetativas, como sono, cognição,
psicomotricidade e nível de energia. Em um episódio maníaco clássico, o humor é
expansivo ou eufórico, diminui a necessidade de sono, ocorre aumento da energia,
de atividades dirigidas a objetivos (por exemplo, o paciente inicia vários projetos ao
mesmo tempo), de atividades prazerosas, da libido, além de inquietação e até
mesmo agitação psicomotora. O pensamento torna-se mais rápido, podendo evoluir
 15

para a fuga de ideias. O discurso é caracterizado por prolixidade, pressão para falar
e tangencialidade. As ideias costumam ser de grandeza, podendo ser delirantes
(MORENO et al., 2005).
A maior dificuldade no diagnóstico ocorre em episódios em que há
irritabilidade, ideias delirantes paranoides, agitação psicomotora e sintomas
depressivos com labilidade afetiva. Quando sintomas depressivos estão presentes
em grande quantidade, o quadro é denominado de episódio misto ou até mesmo de
depressão agitada (MORENO et al., 2005).
Inclui também como sintomas o aumento de energia, a diminuição da
necessidade de sono, a distratibilidade, a grandiosidade, a pressão para falar e a
perda das inibições sociais. Em 2001, Akiskal et al. propuseram novos critérios para
o diagnóstico de mania. Enfatizaram a ativação psicomotora como central na mania,
humor depressivo ou ansioso, além de eufórico ou irritável, ausência de crítica e
quatro dos seguintes sintomas: aumento de energia, diminuição da necessidade de
ajuda, grandiosidade, sociabilidade excessiva, aumento da libido, fuga de ideias e
distratibilidade.

6.7 O ARIPIPRAZOL

Os antipsicóticos ou neurolépticos passaram a ser utilizados em psiquiatria a

partir da descoberta casual de Delay e Deniker, no início da década de 50, de que a
clorpromazina, além de produzir sedação, diminuía a intensidade de sintomas
psicóticos. Posteriormente foram introduzidos outros medicamentos derivados da
clorpromazina as fenotiazinas, as butirofenonas (haloperidol) e mais modernamente
diversas outras substâncias: risperidona, olanzapina, ziprazidona, molindona,
quetiapina, clozapina, zuclopentixol, aripiprazol, entre outros (SILVA, 2006).
Os antipsicóticos ou neurolépticos são classificados em tradicionais ou
típicos, também chamados de primeira geração e atípicos ou de segunda geração.
Esta divisão está relacionada com seu mecanismo de ação - predominantemente
bloqueio de receptores da dopamina (D) nos típicos, e bloqueio dos receptores
dopaminérgicos e serotonérgicos (5HT) nos atípicos, o que acarreta um diferente
perfil de efeitos colaterais, em geral melhores tolerados nestes últimos (BLIN, 2009).
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O Aripiprazol (substância ativa) é o 7-[4-4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-

butoxi]-3,4-dihidrocarbostiril. A fórmula empírica é C23H27Cl2N3O2 e seu peso
molecular é 448,38 (ANVISA, 2016).
O mecanismo de ação do Aripiprazol (substância ativa), como ocorre com
outras drogas eficazes no tratamento de esquizofrenia e transtorno bipolar, é
desconhecido. No entanto, foi proposto que a eficácia do Aripiprazol (substância
ativa) é mediada por uma combinação da atividade agonista parcial nos receptores
D2 e 5-HT1A e da atividade antagonista nos receptores 5-HT2A. Interações com
outros receptores fora D2, 5-HT1A e 5-HT 2A podem explicar alguns dos outros
efeitos clínicos de Aripiprazol (por ex., hipotensão ortostática observada com o
Aripiprazol pode ser explicada por sua atividade antagonista nos receptores
adrenérgicos alfa-1) (ANVISA, 2016).
As meias-vidas médias de eliminação são de aproximadamente 75 horas e
94 horas para o Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol, respectivamente. As
concentrações no estado de equilíbrio são atingidas em até 14 dias da dosagem das
duas porções ativas. O acúmulo de Aripiprazol é previsível a partir da
farmacocinética de dose única. No estado de equilíbrio, a farmacocinética do
Aripiprazol é proporcional à dose. A eliminação de Aripiprazol é feita
predominantemente por meio do metabolismo hepático (ANVISA, 2016).
O Aripiprazol é bem absorvido após a administração do comprimido, com
concentrações de pico no plasma ocorrendo entre 3 e 5 horas; a biodisponibilidade
oral absoluta da formulação do comprimido é de 87%. Aripiprazol pode ser
administrado com ou sem alimentos (ANVISA, 2016).
O aripiprazol tem baixa propensão a causar sedação, hipotensão ortostática,
piora da função cognitiva e efeitos metabólicos adversos em comparação com
outros antipsicóticos de segunda geração (SPURLING et al., 2007).
Diversos estudos demonstraram a eficácia e a segurança do aripiprazol no
tratamento agudo do transtorno bipolar, estabelecendo que esse antipsicótico atípico
diminui os sintomas afetivos dos pacientes com episódio de mania ou misto, com ou
sem manifestações psicóticas (KERWIN et al., 2007).
A administração em longo prazo de aripiprazol mostrou-se eficaz no
tratamento de manutenção dos pacientes bipolares, já que o grupo tratado com esse
antipsicótico apresentou tempo significativamente maior até a recidiva do que o
grupo de placebo (SPURLING et al., 2007; YATHAM et al., 2018).
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Assim, o tratamento ativo com aripiprazol diminuiu a taxa de recidiva de

episódios de mania, sem afetar o número de recidivas de depressão ou mistas.
Adicionalmente, o aripiprazol tem perfil adequado de tolerabilidade em longo
prazo, com poucos efeitos adversos metabólicos. Embora tenha se registrado
eventos adversos em uma proporção semelhante de pacientes tratados com
aripiprazol (78%) ou placebo (72%), o grupo de aripiprazol apresentou menor
incidência de eventos adversos graves do que o grupo de placebo (12% vs. 23%).
Inclusive, uma maior porcentagem de pacientes randomizados para placebo
abandonou o tratamento por eventos adversos (Figura 3). A incidência de sintomas
extrapiramidais foi discretamente maior no grupo de aripiprazol (22%) do que no
grupo de placebo (15%). Porém, a maioria dos pacientes apresentou resolução dos
sintomas antes de finalizar o estudo (SPURLING et al., 2007).
O papel do aripiprazol está bem estabelecido no tratamento da mania aguda,
a prevenção de novos episódios maníacos assim como na manutenção de qualquer
alteração de humor. (YATHAM et al., 2018)

6.8 TRATAMENTO

O TB é uma doença crônica caracterizada por episódios de agudização e

períodos de remissão. De forma geral, seu tratamento requer um planejamento de
longo prazo. No entanto, antes de se estabelecer uma conduta de longo prazo, o
primeiro passo é o tratamento medicamentoso de um episódio agudo (maníaco ou
depressivo), com o objetivo de se atingir a remissão dos sintomas de humor. O
segundo passo envolve o tratamento de manutenção, com a finalidade de prevenir a
recorrência de novos episódios (BRASIL, 2016).
A farmacoterapia ainda é a principal modalidade terapêutica. Porém, uma boa
aliança terapêutica, com a formação do vínculo equipe de saúde-paciente, é
essencial para manter o paciente engajado no tratamento, evitando um dos
principais fatores de deterioração, que é o seu abandono. De forma geral,
abordagens psicológicas são baseadas na evidência de que estressores
psicossociais estão associados com recorrência e piora sintomática (OLIVEIRA;
BENETTI, 2015).
Diante dessa multiplicidade de opções terapêuticas consideradas eficazes,
pode-se imaginar um cenário bastante otimista para os pacientes que sofrem de
 18

transtorno bipolar. No entanto, o que se observa é que grande parte desses

pacientes, mesmo seguindo um tratamento regular e adequado, apresenta uma
evolução desfavorável. Em um estudo multicêntrico recente, 1.469 bipolares,
submetidos ao “melhor tratamento disponível”, foram acompanhados durante dois
anos. Neste período, apenas 58,4% dos pacientes apresentaram em algum
momento remissão dos sintomas afetivos, e, entre aqueles que conseguiram ficar
assintomáticos, 48,5% tiveram recorrências (OLIVEIRA; BENETTI, 2015).
Apesar de o tratamento farmacológico ser fundamental no TB, precisam
incluir abordagens sócias educativas a respeito da doença tanto para o paciente
quanto para sua família, com informações sobre a doença, drogas empregadas,
aspectos nutricionais, atividades físicas, impactos sociais, estimulando, o paciente a
conhecer mais sobre a doença e identificar os sinais precoce do começo de uma
ocorrência de mania, depressão, ou misto (KECK et al., 2003).

6.8.1 Tratamento da Mania

Certos princípios gerais devem ser seguidos no tratamento do episódio

maníaco. O paciente deve ser imediatamente avaliado quanto ao risco de
comportamento agressivo, suicídio, grau de insight (discernimento quanto ao seu
transtorno) e capacidade de aderir ao tratamento. Uma avaliação clínica deve ser
realizada para analisar a possibilidade de mania secundária a uma condição clínica
geral (exemplos: distúrbio tireoidiano, esclerose múltipla, HIV, lesões corticais e
subcorticais) ou uso de substâncias (drogas ilícitas, medicamentos como L-dopa e
corticosteroides). Antidepressivos, assim como outros medicamentos que podem
estar precipitando sintomas maníacos, devem ser suspensos (BRASIL, 2016).
Se o paciente apresenta sintomas típicos de um episódio maníaco: euforia ou
irritabilidade, grandiosidade, insônia, hiperatividade ou agitação, pensamento rápido
ou fuga de ideias, inquietude, agitação ou envolvimento excessivo em atividades
profissionais, sociais ou sexuais, que perduram mais que uma semana e não são
devidas a uso de substâncias ou consequência de problemas médicos, inicia-se, em
geral monoterapia com um dos estabilizadores do humor associado ou não a
benzodiazepínicos ou antipsicóticos (atípicos sempre que possível). Recentemente,
tem sido verificado a eficácia de antipsicótico atípicos no tratamento da mania aguda
(BOTELHO, 2010).
 19

O objetivo do tratamento da mania aguda é controlar sinais e sintomas de

forma rápida e segura, e restabelecer o funcionamento psicossocial a níveis
normais.
A escolha do tratamento inicial leva em conta fatores clínicos, como
gravidade, presença de psicose, ciclagem rápida ou episódio misto e preferência do
paciente, quando possível, levando em conta os efeitos colaterais (MORENO et al.,
2005).
Critérios clínicos como uso de antipsicótico intramuscular em casos de
agitação e maior número de evidências da literatura sobre eficácia também devem
ser utilizados para nortear a seleção do medicamento (MORENO et al., 2005).

6.8.2 Tratamento de manutenção

O tratamento de manutenção deve ser feito após a melhora dos sintomas dos
episódios agudos e é uma continuação direta do tratamento desses episódios. O
tempo específico para que o tratamento passe a ser chamado de manutenção varia
consideravelmente de paciente para paciente. O objetivo do tratamento de
manutenção é a prevenção de novos episódios de humor com o uso de
medicamentos em longo prazo. Nessa fase, medicamentos antidepressivos devem
ser gradativamente suspensos sempre que possível. Idealmente, o tratamento com
monoterapia deve ser buscado na manutenção, mas dificilmente é atingido na
prática, pois muitos pacientes necessitam de tratamento combinado (MORENO et
al., 2005).
O aripiprazol é altamente eficaz na prevenção da recidiva de episódios de
mania durante o tratamento de manutenção do transtorno bipolar I. Sua eficácia e
segurança em longo prazo foram comparadas com o placebo em um estudo
randomizado e duplo-cego, que incluiu 161 pacientes com transtorno bipolar I (pelos
critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais; DSM-V).
Após um período de estabilização com tratamento aberto com aripiprazol 15 mg/dia
ou 30 mg/dia, os pacientes foram randomizados para tratamento de manutenção
com aripiprazol ou placebo durante um período de 26 semanas. Os indivíduos que
concluíram a fase de manutenção inicial sem recidivas foram incluídos em um
período de extensão de 74 semanas com o mesmo tratamento para o qual foram
 20

randomizados, até completar um total de 100 semanas de seguimento (KERWIN,

2007).
Os dados disponíveis na literatura sugerem que o tratamento com aripiprazol
em monoterapia ou tratamentos combinados deve ser considerado de primeira linha
para aqueles que iniciam ou trocam de tratamento durante a fase de manutenção.
Além de abordar questões do transtorno bipolar I, as Diretrizes de Tratamento
Bipolar CANMAT e ISBD de 2018 também fornecem uma visão geral e
recomendações para o xmanejo clínico do transtorno bipolar II, bem como conselhos
sobre populações específicas, como mulheres em vários estágios do ciclo
reprodutivo, crianças e adolescentes, adolescentes e idosos. Há também discussões
sobre o impacto de comorbidades psiquiátricas e médicas específicas, como uso de
substâncias, ansiedade e distúrbios metabólicos (YATHAM et al., 2018)..

7 DISCUSSÃO E CONCLUSÕES

McGavin e Goa (2002), em um estudo de 52 semanas envolvendo pacientes

com doença recidivante aguda, percebeu que o aripiprazol foi semelhante ao
haloperidol, avaliado pelo tempo até a falha na manutenção da resposta, e foi
superior na melhora dos sintomas negativos e depressivos. A incidência de sintomas
extrapiramidais durante a terapêutica com aripiprazol foi semelhante à da
risperidona e placebo, mas inferior à do haloperidol.
Potkin et al. (2003), em seu estudo, concluíram que os aripiprazol é eficaz,
seguro e bem tolerado para os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia e
transtornos bipolares. É o primeiro antagonista do receptor não-D2 com efeitos
antipsicóticos claros e representa um novo desenvolvimento de tratamento para
transtornos psicóticos.
Keck e McElroy (2003) fizeram uma revisão da farmacologia clínica, eficácia e
segurança do novo medicamento antipsicótico aripiprazol. Como outros novos
antipsicóticos, o aripiprazol tem o perfil de um agente atípico, com eficácia no
tratamento de sintomas positivos e negativos de psicose, bem como sintomas de
humor, baixa taxa de efeitos colaterais neurológicos e nenhum efeito adverso
significativo nas concentrações séricas de prolactina.
 21

Conforme a pesquisa de Taylor (2003), estudos clínicos em recidiva

esquizofrênica aguda, esquizofrenia crônica e mania aguda mostram que ela é mais
eficaz que o placebo. O aripiprazol uma vez ao dia 15-30 mg é tão eficaz quanto o
haloperidol 10 mg/dia e a risperidona 6 mg/dia no tratamento de curta duração da
esquizofrenia e mais eficaz que o haloperidol 7-10 mg/dia na manutenção da
resposta na esquizofrenia crônica. O aripiprazol parece ser bem tolerado, com a
maioria dos estudos sugerindo uma frequência de efeitos adversos semelhantes ao
placebo. O aripiprazol parece não causar efeitos extrapiramidais significativo,
hiperprolactinemia, ganho de peso excessivo ou distúrbio do ritmo cardíaco. Dados
limitados sugerem que o aripiprazol não está associado a intolerância à glicose.
Em sua pesquisa, DeLeon et al. (2004) fizeram um estudo para verificar toda
a literatura disponível sobre o mecanismo de ação, a farmacocinética, a eficácia
clínica e os efeitos adversos do aripiprazol. Este apresentou um perfil de segurança
e tolerabilidade favorável. Com baixa propensão a causar sintomas extrapiramidais,
ganho de peso, anormalidades cardiovasculares, hiperprolactinemia,
hipercolesterolemia ou desregulação da glicose. Desta forma, concluíram que o
aripiprazol representa uma adição bem tolerada e eficaz ao arsenal antipsicótico. No
entanto, as vantagens definitivas associadas ao agonismo parcial da dopamina
ainda não foram determinadas. Longo prazo, comparações frente a frente com
outros antipsicóticos são necessários para estabelecer os efeitos da administração
crônica e a relativa segurança e eficácia dos aripiprazol.
Para Naber e Lambert (2004), o aripiprazol é um novo antipsicótico atípico
com um modo de ação que é distinto dos antipsicóticos atualmente disponíveis. Nos
estudos clínicos comparativos de fase III, o aripiprazol 15-30 mg/dia foi pelo menos
tão eficaz como o haloperidol e a risperidona no tratamento de curta duração da
exacerbação aguda, mas superior ao haloperidol na terapêutica de manutenção a
longo prazo. Também é desprovido de efeitos colaterais, como hiperprolactinemia
clinicamente significativa, hipercolesterolemia e cardiotoxicidade, e tem baixa
propensão ao ganho de peso. Esses dados clínicos sugerem sua utilidade na
reabilitação psicossocial, bem como na prevenção em longo prazo da recidiva.
No seu trabalho, Argo et al. (2004) descrevem que o aripiprazol apresentou
eficácia semelhante à do haloperidol e da risperidona e superior à do placebo em
numerosos ensaios clínicos. O aripiprazol não causa elevação significativa da
prolactina e está associado a uma baixa taxa de ganho de peso clinicamente
 22

significativo em comparação com outros antipsicóticos atípicos. Os pacientes que

receberam aripiprazol experimentaram efeitos extrapiramidais a uma taxa
semelhante à observada com o placebo. O aripiprazol fornece uma nova opção de
tratamento com efeitos adversos limitados para pacientes que necessitam de terapia
antipsicótica.
McIntyre (2010) discute o perfil metabólico do aripiprazol e revisa os principais
estudos de registro do aripiprazol para o tratamento de manutenção de adultos com
transtorno bipolar I. Três estudos da eficácia e tolerabilidade da monoterapia com
aripiprazol no tratamento de manutenção do transtorno bipolar I foram identificados
pela pesquisa bibliográfica: um estudo duplo-cego randomizado de 26 semanas e
sua fase de extensão de 74 semanas (para um total de 100 semanas de tratamento
em dupla ocultação) e uma comparação aleatória, em dupla ocultação, do aripiprazol
com placebo e lítio (comparador interno) até 12 semanas. Após 100 semanas de
tratamento em dupla ocultação, o aripiprazol teve um efeito mínimo na composição
corporal e não alterou os parâmetros metabólicos em comparação com o
placebo. Os estudos identificados sobre o aripiprazol envolveram principalmente
pacientes durante um estado maníaco; não foram identificados ensaios de
manutenção de terapia combinada ou ensaios envolvendo indivíduos que
apresentavam episódio depressivo agudo. A evidência disponível suporta a eficácia
e tolerabilidade do aripiprazol no tratamento de manutenção do transtorno
bipolar. As diferenças na composição corporal e nos parâmetros metabólicos
associados à placebos sugerem utilidade para o aripiprazol no tratamento a longo
prazo do transtorno bipolar.
Para Fazio et al. (2010) é importante que se faça uma avaliação cuidadosa do
paciente individual e uma avaliação completa do risco/benefício devem ser feitas
antes de iniciar qualquer plano de tratamento. As recomendações de administração
e comutação descritas no seu relatório baseiam-se em resultados empíricos de
ensaios clínicos de aripiprazol bem delineados e experiência clínica, e estão de
acordo com as informações de prescrição do fabricante.
Para Croxtall (2012), o aripiprazol mostrou uma resposta mista quando
avaliado contra outros agentes antipsicóticos em ensaios clínicos
randomizados. Dados de longo prazo mostraram que melhorias nas taxas de
remissão e nas taxas de resposta favoreceram o aripiprazol em relação ao
haloperidol, embora o tempo para a falha em manter a resposta não fosse
 23

significativamente diferente entre os braços do tratamento. Usando uma variedade

de resultados de eficácia ou escores de qualidade de vida, o tratamento a longo
prazo geralmente favoreceu os pacientes que receberam aripiprazol em comparação
com os antipsicóticos orais padrão. Em particular, seu uso parece estar associado a
uma menor incidência de sintomas extrapiramidais do que o haloperidol e menos
problemas de ganho de peso do que a olanzapina. O aripiprazol também mostrou
um perfil de tolerabilidade cardiovascular favorável e o seu uso foi associado a um
risco reduzido de síndrome metabólica do que o placebo ou a olanzapina. Como
consequência, o aripiprazol pode fornecer uma opção de tratamento mais
econômica em comparação com outros antipsicóticos atípicos. Em conclusão, o
aripiprazol oral oferece uma alternativa de tratamento eficaz e bem tolerada para o
tratamento agudo e a longo prazo de pacientes com esquizofrenia.
Ghanizadeh (2016), em seu ensaio clínico randomizado de 8 semanas
controlado com grupos paralelos, com amostra de 36 crianças e adolescentes com
transtorno de tiques, administrou o aripiprazol, diariamente e duas vezes por
semana, concluindo a eficácia do mesmo, não obtendo diferença nos tipos de
tratamento. A taxa de sonolência no grupo de tratamento duas vezes por semana foi
menor do que a do grupo de tratamento diário.
Shafti (2018) teve como objetivo de seu estudo comparar aripiprazol com lítio
para a eficácia do tratamento de pacientes masculinos iranianos com mania aguda.
A frequência e intensidade dos sintomas maníacos (escore YMRS - Young Mania
Rating Scale) em ambos os grupos diminuíram significativamente do início até
a quarta semana. Nos grupos aripiprazol e lítio, a intensidade dos sintomas
maníacos diminuiu em ≥ 25% em 5 e 7 pacientes e em> 50% em 1 e 5 pacientes,
respectivamente. A análise entre grupos mostrou que o lítio foi mais eficaz nas
semanas 3 e 4 na diminuição da frequência e intensidade dos sintomas maníacos. O
grupo do lítio alcançou maior melhora nos sintomas do que o grupo aripiprazol em
termos de escore BRMS, escore SAI e CGI-G. Concluíram que o lítio é mais eficaz
que o aripiprazol na melhora dos sintomas maníacos.
Com base no que foi abordado, fica claro que os profissionais da saúde
mental devem ter conhecimento da mania aguda, seus sintomas e diagnóstico
diferencial, a fim de evitar demora no diagnóstico e início tardio do tratamento.
Como mostrado nos estudos, novas opções terapêuticas tem surgido e o
aripiprazol tem se apresentado como uma boa opção, com boa tolerância por parte
 24

dos pacientes (PATKIN et al., 2003, TAYLOR, 2003; DELEON et al., 2004; NABER
E LAMBERTS, 2004), com diminuição dos efeitos colaterais (KECK E MCELROY,
2003; MCINTYRE, 2003; GHANIZADEH, 2016).
Sendo visto em comparação a outros, é uma opção nova e eficiente de
tratamento (ARGO et al., 2004; FAZIO et al., 2010; CROXTALL, 2012), tendo
somente um estudo, nesta pesquisa, concluído o lítio como melhor opção em
detrimento do aripiprazol (SHAFTI, 2018).
A qualidade de vida dos portadores da mania aguda depende do uso de
medicamentos, onde um tratamento apropriado pode controlar e reduzir o
transtorno, melhorando a vida do portador ou diminuir os efeitos negativos do
transtorno.
As Diretrizes de Tratamento Bipolar CANMAT e ISBD de 2018 também
fornecem uma visão geral e recomendações bastante úteis e confiáveis aos
profissionais da área.
Ao findar a pesquisa, é importante se registrar a escassez de trabalhos e
publicações na temática abordada, o que faz com que este assunto não se esgote e
se sugiram mais pesquisas, tanto na correlação do aripiprazol com a mania aguda
como demais aspectos pertinentes ao uso desse medicamento.
 25

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