Pressão Motora (Driving Pressure) e sobrevida na Síndrome da

Angústia Respiratória Aguda

Article in New England Journal of Medicine · February 2015
DOI: 10.1056/NEJMsa1410639 · Source: PubMed

Marcelo B.P. Amato, M.D., Maureen O. Meade, M.D., Arthur S. Slutsky, M.D.,
Laurent Brochard, M.D., Eduardo L.V. Costa, M.D., David A. Schoenfeld, Ph.D.,
Thomas E. Stewart, M.D., Matthias Briel, M.D., Daniel Talmor, M.D., M.P.H.,
Alain Mercat, M.D., Jean Christophe M. Richard, M.D.,
Carlos R.R. Carvalho, M.D., and Roy G. Brower, M.D.

RESUMO

Estratégias de ventilação mecânica que usam baixa-pressão inspiratória final (platô),

volumes correntes menores (VC) e pressões expiratórias (PEEPs) elevadas podem
melhorar a sobrevida em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo
(ARDS), mas a importância relativa de cada um desses componentes é incerta.
Porque a complacência do sistema respiratório (Csr) está fortemente relacionada com
o volume de aerado pulmão funcional remanescente durante a doença (denominado
tamanho de pulmão funcional). Nós hipotetizamos que a pressão de condução (ΔP =
VC / Csr), na qual a VC é intrinsecamente normalizada ao tamanho do pulmão
funcional (em vez do tamanho do pulmão previsto em pessoas saudáveis), seria um
índice mais fortemente associado à sobrevida do que VT ou PEEP em pacientes que
não estão respirando ativamente.

MÉTODOS
Usando uma ferramenta de análise estatística de mediação multinível conhecida para
analisar dados de 3562 doentes com SDRA inscritos previamente em nove ensaios de
doentes aleatorizados, nós examinamos ΔP como uma variável independente
associada à sobrevivência. Na análise de mediação, estimamos os efeitos isolados
das mudanças no ΔP resultante a partir de ajustes aleatórios do ventilador,
minimizando a confusão devido a gravidade inicial da doença pulmonar.

RESULTADOS
Entre as variáveis de ventilação, o ΔP foi mais fortemente associado à sobrevida. Um
1-SD de incremento em ΔP (aproximadamente 7 cmH2O) foi associado ao aumento
da mortalidade (risco relativo, 1,41; intervalo de confiança de 95% [IC], 1,31 a 1,51; P
<0,001), mesmo em pacientes que recebem pressões de platô “protetoras” e VC (risco
relativo, 1,36; IC95%, 1,17 a 1,58; P <0,001). Alterações individuais em VC ou PEEP
após randomização não foram independentemente associados à sobrevida; eles
estavam associados apenas se eles estavam entre as mudanças que levaram a
reduções em ΔP (efeitos de mediação de ΔP, P = 0,004 e P = 0,001,
respectivamente).

CONCLUSÕES
Descobrimos que ΔP foi a variável de ventilação que melhor estratificou o risco.
Diminuições do ΔP devido a mudanças nos ajustes do ventilador estiveram fortemente
associados ao aumento sobrevivência. (Financiado pela Fundação de Amparo e
Pesquisa do Estado de São Paulo e outras.)

The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

Estratégias de ventilação mecânica que pacientes com ARDS do que com o VC
usam baixas pressões platô, baixo VC sozinho. Este rácio, denominado
e PEEPs mais altas - coletivamente pressão de condução (ΔP = VC / Csr),
denominado estratégias pulmonares pode ser rotineiramente calculado para
protetoras - têm sido associadas à pacientes que não estão fazendo
sobrevivência benefícios em ensaios esforços inspiratórios à razão de
clínicos randomizados envolvendo pressão platô menos PEEP.
pacientes com síndrome do
Para determinar se os dados de
desconforto respiratório agudo
estudos anteriores são consistentes
(ARDS).1-4 Os diferentes componentes
com essa hipótese, combinamos dados
nessas estratégias de proteção
individuais de pacientes envolvidos em
pulmonar, como menor VC, pressão de
nove ensaios randomizados
platô mais baixa e maior PEEP, podem
comparando estratégias de ventilação
reduzir as tensões mecânicas no
em pacientes com SDRA.1,2,10-12,19-22
pulmão, que são tidos como
Usamos tanto uma análise de risco
responsáveis por lesão pulmonar
padrão com ajustes multivariados e
induzida por ventilador.5-9 Ensaios
uma análise de mediação multinível23,24
clínicos, no entanto, relataram
e examinou até que ponto uma
respostas divergentes à manipulação
mudança na ΔP (ou outras variáveis)
de componentes separados de
resultantes de uma alteração em
proteção pulmonar, 10-14 e os terapeutas
configurações de ventilador poderia
frequentemente enfrentam um dilema
estar estatisticamente ligada a efeitos
quando a otimização de um
na sobrevivência, independentemente
componente afeta negativamente o
da gravidade da lesão pulmonar e de
outro (por exemplo, o aumento da
protocolos específicos de proteção
PEEP pode aumentar a pressão de
pulmonar.
platô), com consequências
desconhecidas.
Para minimizar a lesão pulmonar MÉTODOS
induzida pelo ventilador, a maioria dos
estudos escalonou a VC para o peso Coortes de derivação e validação
corpóreo predito para normalizar o VC Nós derivamos um modelo de previsão
ao tamanho e capacidade do pulmão. de sobrevivência com o uso de dados
No entanto, em pacientes com SDRA, de uma coorte de 336 pacientes com
a proporção de pulmão disponível para SDRA de quatro estudos clínicos
a ventilação é acentuadamente randomizados iniciais testando várias
diminuída, o que é refletido pela baixa estratégias de ventilação limitada por
complacência do conformidade do volume.1,19-21 Em seguida, testamos e
sistema respiratório (Csr).13,16-18 refinamos este modelo com dados de
Portanto, nós hipotetizamos que a uma coorte de validação de 861
normalização VC para Csr e usando a pacientes de um grande estudo
razão como um índice indicando o randomizado2 comparando valores de
tamanho “funcional” do pulmão forneça VC menores versus maiores.
um melhor preditor de resultados em Finalmente, nós testamos novamente o
modelo com dados de uma coorte de
validação mais recente de 2365
pacientes com SDRA inscritos em
quatro estudos randomizados
comparando PEEP versus estratégias
de baixa PEEP 4,10-12,22 (Tabela 1, e
Tabelas S1 e S2 e Fig. S1 na Tabela
Complementar Apêndice, disponível
com o texto completo deste artigo no
NEJM.org).
Variáveis Independentes
Resultados
O resultado primário (a variável
dependente) foi a sobrevida no hospital
aos 60 dias (modelo de sobrevida de
Cox). Dados de pacientes que
receberam alta para casa antes do dia
60 foram desconsiderados no dia 60,
com os pacientes considerados vivos
no dia 60. As variáveis independentes
testadas como preditores no grupo de
tratamento incluíram (proteção
pulmonar [isto é, variáveis variantes
como VC, PEEP e pressões de platô
com a intenção de proteger] vs.
controle), características dos pacientes,
gravidade inicial da doença (por
exemplo, risco de acordo com
Fisiologia Aguda e Crônica da
Avaliação da Saúde [APACHE] ou
Pontuação da Fisiologia Aguda
Simplificada [SAPS] e a relação da
pressão parcial de oxigênio arterial à
fração de oxigênio inspirado [Pao2:
Fio2]) e variáveis de ventilação (por
exemplo, VC e pressão de platô) como
média nas primeiras 24 horas após a
randomização (Tabela S3 no Apêndice
Suplementar). Em uma análise
separada, calculamos a média dos
dados individuais de ventilação os
primeiros 3 dias e não foi observado
vantagem preditiva desta abordagem
(Tabelas S4, S5 e S6 no Anexo
Suplementar). Pacientes
receberam ventilação com pressão de
suporte ou tiveram taxas que foram
maiores do que os ajustes do ventilador
(sugerindo a presença de esforços de
ventilação) foram excluídos. Ambas as
condições foram contabilizadas em
menos de 3% da nossa amostra.
Barotrauma
foi definido como pneumotórax
requerendo drenagem via tubo torácico
durante os primeiros 28 dias após
randomização.
Derivação e Validação de um Modelo
de Predição de Sobrevivência
e Variáveis que tiveram uma associação
uni variada significativa com a
sobrevivência foram inseridas em uma
frente de análise multivariada por
etapas e, em seguida, em uma análise
multivariada por etapa de volta.
Variáveis que consistentemente foram
associadas com a sobrevivência com o
uso de ambos modelos de
procedimentos foram incluídas no
modelo final de derivação. Nós
ajustamos todas as análises para a
variável de teste (Fig. S2 no Apêndice
Suplementar). O modelo de derivação
(modelo 1) foi subsequentemente
testado em cada uma das coortes de
validação, bem como no conjunto de
dados combinados. Para mostrar que a
informação prognóstica fornecida por
ΔP foi independente de PEEP e valores
de pressão de platô, nós revimos o
conjunto de dados combinados (sessão
III.3 no Anexo Suplementar),
produzindo subgrupos de pacientes
com níveis médios correspondentes
para uma variável (por exemplo,
PEEP), mas níveis médios distintos
para outra variável de classificação (por
exemplo, pressão).
Análise de Mediação
Para investigar se ΔP foi maior do que
o risco predito inicialmente, realizamos
uma análise de mediação,24,25
que buscando variáveis-chave que
poderiam estar ligadas a resultados
positivos após a randomização.
Quando a análise de mediação é
aplicada a ensaios controlados, o
objetivo é determinar se uma variável
específica, fortemente afetada pela tratamento pode ser explicada por via
tarefa do grupo de tratamento, tem um indireta na qual as tarefas do grupo de
efeito sobre os resultados que explica tratamento geram uma mudança no
ao todo ou em parte, os efeitos mediador e a mudança no mediador,
resultantes da tarefa do grupo de então, afeta o resultado (veja a seção
tratamento.24,25 Apêndice). Calculamos uma média
causal de efeito na mediação,24 que
Para a fração relevante do efeito em
expressou um risco independente
que tal variável (o “mediador” no
(risco relativo) associado a esta via
modelo) é implícita, a correlação com
indireta. Outras análises foram
os resultados deve exceder a do grupo
conduzidas com o uso do software
de tratamento, normalmente exibindo
SPSS, versão 20 (SPSS).
uma relação dose-resposta
independente (isto é, maiores Para evitar possíveis vieses devido a
mudanças no mediador estão diferenças na gravidade do distúrbio
associadas efeitos de sobrevivência respiratório subjacente, nós pré-
mais fortes). ajustamos todos os modelos de
mediação de acordo com a elastância
Por exemplo, nos estudos de VC-baixo,
basal do sistema respiratório (recíproco
testamos se a sobrevida é melhor
à complacência). Para os ensaios de
explicada por variáveis ventilatórias
VC baixo, esse cálculo não foi possível,
específicas do que pelo grupo de
porque os dados basais estavam
tratamento (o grupo de tratamento
ausentes. Assim, usamos as
nestes estudos incorporou um pacote
classificações de elastância dentro
de intenção de tratar incluindo várias
cada grupo de tratamento (calculado
recomendações como redução de VC,
após a randomização) para cada
limitação de pressão de platô e controle
ensaio, assumindo que sistemáticas
de acidose). Testamos quatro
alterações nos parâmetros de
mediadores candidatos: VC, pressão
ventilação devido as tarefas do grupo
de platô, PEEP e ΔP. As três primeiras
de tratamento podem afetar valores de
variáveis foram alvos explícitos nos
elastância, mas não afetariam a
protocolos, enquanto ΔP, que era
classificação dos valores individuais de
variável dependente nesses estudos,
elastância dentro dos respectivos
foi a hipótese variável a priori para ser
grupos de estudo. No Suplemento
o mediador chave. Segue
Apêndice (Seção II.4, Fig. S3),
procedimentos padrão para análise de
apresentamos uma análise de
mediação, examinamos cada mediador
sensibilidade abordando essa
candidato através de uma sequência
suposição.
de quatro testes lógicos, avaliando se
as variações no mediador explicam o Além das covariáveis do modelo 1, nós
benefício médio das tarefas do adicionamos os dados iniciais de
aleatoriamente destinadas ao grupo de elastância do sistema respiratório em
tratamento, bem como avaliar o efeito todos os modelos de regressão
dose-resposta nos resultados. utilizados para a análise de mediação,
um procedimento que intrinsecamente
Utilizamos o software R, versão 2.10.1,
filtrou a possibilidade de engano
com R package (Pacote R) para
causado por diferenças na gravidade
Análise de Mediação Causal (Projeto R
da doença pulmonar subjacente.
para Computação Estatística),23,24 em
Assim, a análise de mediação abordou
que uma proporção de mediação é
exclusivamente o efeito das variações
estimada, indicando como grande parte
em ∆P relacionados à estratégia - isto
da redução total do risco no grupo de
é, variações em ∆P sobreposta por
alterações nas configurações do
ventilador após a randomização.
RESULTADOS
Criando e testando o modelo de
previsão
Em análises uni variadas na coorte de
derivação, várias associações
significativas foram detectadas entre
variáveis preditoras independentes e a
sobrevivência (Tabela S3 no Anexo
Suplementar).
Duas variáveis de base (risco de
acordo com APACHE ou SAPS e pH
arterial) e duas variáveis do ventilador
(Fio2 e ΔP) foram significativamente
associadas à sobrevida após ajuste
multivariado. O teste deste modelo
preliminar em nossa primeira coorte de
validação mostrou que a relação
Pao2:Fio2 inicial poderia substituir as
informações associadas à variável Fio2
(Tabela S7 no Anexo Suplementar),
com a vantagem de ser externamente
validados.26 Observamos também que
a idade era um forte preditor
independente de sobrevivência,
embora seja um componente da
pontuação do APACHE. Depois
conservadoramente incluindo a pressões de platô mais elevadas foram
covariável do estudo, nosso modelo
incluiu seis variáveis (Tabela 1, modelo
1); neste modelo, ΔP previu a
sobrevivência com precisão assim
como fez com o risco de acordo com
APACHE ou SAPS.
A tarefa do grupo de tratamento não foi
independentemente associada à pressão de platô (Fig. S5 no Anexo
sobrevivência no modelo 1 e foi omitida
da Tabela 1. Esta variável foi
considerada separadamente em nossa
análise de mediação. O teste do
modelo 1 na segunda coorte de
validação mostrou forte associação
com a sobrevida (P <0,001), com todas
as covariáveis conferindo riscos
relativos nas duas coortes.
Independência da Informação
Mesmo que ΔP esteja
matematicamente ligado à Csr e VC,
nenhuma outra variável de ventilação
conferiu informação preditiva
independente para qualquer modelo na
sobrevivência quando ΔP já era uma
covariável. Em contraste, ΔP sempre
conferiu forte informações preditivas
não redundantes quando foi incluída
nos modelos pré-ajustados para outras
variáveis de ventilador (Tabela 1,
modelos 2 e 3; e Tabela S8 no
Apêndice suplementar, modelos 2 a 5).
Essa observação foi consistente na
derivação, validação e coortes
combinadas. ΔP mais alto previu,
consistentemente, menor sobrevida
nos ensaios (P = 0,13 para
heterogeneidade) (Fig. S4 na Tabela
Complementar - Apêndice).
Prioridade de risco de ΔP
A figura 1 mostra que na amostra
agrupada (incluindo 3562 pacientes),
maiores pressões de platô foram
observadas em pacientes com maior
ΔP ou maior PEEP, mas com
diferentes consequências
(reamostragem A vs. B): maior
mortalidade foi notada apenas quando
observadas em pacientes com ΔPs
mais altos. Da mesma forma, os efeitos
protetores de maior PEEP foram
anotados somente quando haviam
diminuições associadas em ΔP
(reamostragem B vs. C).
Além disso, em níveis constantes de
Suplementar), nós observamos que a
VC era um forte preditor de sobrevida
quando normalizado para Csr (ou seja,
ΔP), mas não quando normalizado para
o peso corporal predito. Encontramos
também uma forte associação entre ΔP
e sobrevivência, mesmo que todas as
configurações e ajustes do ventilador
tenham sido protetoras (risco relativo
de morte, 1,36; intervalo de confiança
de 95% [CI], 1,17 a 1,58; P <0,001)
.2,11 Em contraste, reduções
adicionais nas pressões de platô ou VC
abaixo desses limiares (pressões de
platô ≤30 cmH2O e VC ≤ 7 ml/Kg) não
teve efeito sobre a sobrevivência (Fig.
S6 no Anexo Suplementar).
A figura 2 mostra o aumento do risco
de morte em função dos percentis
progressivos de ΔP na população
combinada. Também houve aumento
das chances de drenagem de
pneumotórax em função dos percentis
progressivos de ΔP, mas não de VC
(Fig. S7 da Tabela Complementar -
Apêndice).
Teste de mediação
Após observar que ΔP foi associado
aos resultados em cada estudo,
realizamos uma análise de mediação
multinível23 com o uso de estudos de
efeito aleatório, agrupando inicialmente
os cinco estudos de VC e depois
agrupando os quatro estudos de PEEP
(Fig. S8 a S11 no Apêndice
Suplementar).
Uma análise de consistência (Tabela
S9 na Tabela Suplementar - Apêndice)
testando mediação moderada também
sugeriu que havia coerência entre os
estudos.
Reduções no ΔP após a randomização
foram significativamente associadas a
melhora da sobrevida em ambas as
coortes (etapa 2 da análise de
mediação) (Fig. S8 e S9 no Anexo
Suplementar), independentemente da
elastância de base do sistema
respiratório e teve efeitos similares em
ambas coortes (risco relativo para
ensaios de VC, 0,62; IC95%, 0,52 a
0,74; risco relativo para ensaios de
PEEP, 0,57; IC 95%, 0,42 a 0,72).
Para os ensaios de VC e PEEP, a
tarefa do grupo de tratamento foi um
preditor independente de
sobrevivência. Exceto para ΔP, no
entanto, nenhum candidato
consistentemente para mediação
passou pelas fases dos testes de
mediação (Fig. S10 e S11 no Apêndice
Suplementar). O VC por sí só não era
um mediador significativo nos ensaios
de VC (P = 0,68 para o efeito de
mediação causal média) e PEEP não
foi um mediador significativo nos
estudos de PEEP (P = 0,50). Em
contraste, ΔP mediou 75% dos
benefícios devido à tarefa do grupo de
tratamento nos ensaios de VC (P =
0,004 para a média de efeito causal de
mediação) e 45% desses benefícios
nos ensaios de PEEP (P = 0,001). Isso
foi o suficiente para suprimir a
importância do efeito direto do grupo de
tratamento randomizado,
caracterizando mediação completa.
Assim, apesar de ΔP não ser um alvo
explícito, benefícios de sobrevida nos
ensaios de VC foram proporcionais a
reduções em ΔP conduzidas pelas
tarefas do grupo de tratamento ao
invés de reduções de VC (testadas
como uma variável contínua). Da
mesma forma, benefícios observados
na sobrevivência nos ensaios de PEEP
ocorreram em relação a reduções em
ΔP e não em relação a incrementos
numéricos em PEEP.
DISCUSSÃO
Em ensaios de ventilação mecânica
envolvendo pacientes com SDRA, em
que VC e PEEP foram incluídas como
variáveis independentes, o dependente
ΔP foi a variável que mais fortemente
esteve associada à sobrevivência.
Apesar de causalidade poder ser
inferida apenas em ensaios de controle
direto, descobrimos usando uma
abordagem estatística que ajustada
para o efeito da doença pulmonar
subjacente nas características
mecânicas do pulmão, que ΔP foi um
mediador crítico dos benefícios de
várias intervenções. Nossas análises
indicaram que as reduções em VC ou
aumentos na PEEP por atribuição
aleatória de grupo de tratamento foram
benéficos somente se associado a variável de ventilação obteve efeito.
diminuições em ΔP. Nenhuma outra

Figura 1. Risco Relativo de Morte no Hospital entre Sub-amostras Relevantes após Ajuste
Multivariado - Efeito Sobrevivência de Pressões de ventilação.

Usando procedimentos de estratificação dupla (obtenção de subgrupos de pacientes com níveis médios
correspondentes para uma variável, mas muito diferentes níveis médios para outra variável de classificação; consulte a
Seção III.3 no Anexo Suplementar para obter detalhes), particionamos nosso conjunto de dados em cinco subamostras
distintas (cada uma incluindo aproximadamente 600 pacientes com a síndrome do desconforto respiratório agudo
[SARA]) e calculada o risco relativo (mortalidade ajustada) para cada subamostra em comparação com o risco médio
na população combinada. O Superior diagramas de barra empilhada ilustram os valores médios para pressão
expiratória final positiva (PEEP), pressão de platô e pressão de condução (ΔP) observado em cada subamostra. As
barras de erro representam 1 desvio padrão. Cada reamostragem (A, B e C) produziu subamostras com valores
médios semelhantes para uma variável do ventilador, mas valores muito distintos para as duas outras variáveis. Na
parte inferior, o respectivo parente os riscos de morte no hospital são mostrados, calculados para cada subamostra
após ajuste multivariado (no nível do paciente) para os cinco covariáveis (tentativa, idade, risco de óbito segundo a
Fisiologia Aguda e Avaliação da Saúde Crônica [APACHE] ou Fisiologia Aguda Simplificada Pontuação [SAPS], pH
arterial na entrada e Pao2: Fio2 na entrada) especificados no modelo 1. As barras de erro representam intervalos de
confiança de 95%. UMA O risco relativo de 1 representa o risco médio da população agrupada, que teve uma taxa de
sobrevivência ajustada de 68% aos 60 dias. Note que uma menor sobrevida foi observada entre os pacientes com
maior ΔP e maior sobrevida foi observada entre os pacientes com menor ΔP, independente de variações
concomitantes na PEEP e pressão de platô.

Nós identificamos impressionantes quando escalamos VC para valores

correlações entre VC e sobrevida ou individuais de Crs (ΔP = VT / CRS)
entre VC e barotrauma somente (Fig. S5 no Apêndice Suplementar).
Figura 2. Risco Relativo de Morte no Hospital versus ΔP no Coorte Combinado após ajuste
multivariado.

A coorte combinada (com 1249 eventos de morte) foi dividida em 15 quantis de ΔP, e o risco relativo para
cada quantil foi calculado em relação ao risco médio da população combinada (assumido como sendo 1).
O risco médio e intervalos de confiança de 95% (barras de erro) para cada percentil foram calculados
após ajuste multivariado no nível do paciente (Cox modelo de risco proporcional) para as cinco
covariáveis (estudo, idade, risco de morte de acordo com APACHE ou SAPS, pH arterial na entrada e
Pao2: Fio2 na entrada) especificadas no modelo 1. A zona cinzenta representa o intervalo de confiança
de 95% para a regressão de Cox (linha tracejada) em toda a população quando ΔP é considerado como
uma variável contínua.

imposta em unidades pulmonares

preservadas e ventiladas. Nós também
Esta escala tem uma forte base
postulamos que essa cepa cíclica
fisiológica. Em pacientes com SDRA, a
prediz melhor a lesão pulmonar que o
Csr está diretamente relacionada ao
VC. Implicitamente, nós hipotetizamos
tamanho funcional do pulmão (o
que o tamanho do pulmão funcional
volume de pulmonar disponível para
durante a doença é melhor quantificado
volume corrente) .17,18 observações
pela Crs do que pelo peso corporal
sugerem que o pulmão ventilado em
predito. Sob tais condições,
um paciente com SDRA não é “rígido”,
especialmente quando a Crs varia
mas é pequeno, com conformidade
consideravelmente entre os pacientes,
específica quase normal (conformidade
estiramento cíclico, lesão pulmonar
por unidade de volume pulmonar) em
induzida por ventilador e sobrevida,
áreas preservadas. A lógica subjacente
todos devem ser correlacionados com
à nossa análise de mediação foi que
ΔP foi o substituto para tensão ΔP ao invés de relacionar com VC.
pulmonar cíclica que era mais Embora esta análise de mediação não
acessível e mais fácil calcular27; ΔP é estabeleça causalidade, estudos
definido como a quantidade de experimentais fornecem uma ligação
deformação parenquimatosa cíclica plausível entre ΔP e lesão pulmonar
induzida por ventilador. Muitos estudos
sugerem que danos em células e nos
tecidos estão mais intimamente
relacionados a amplitude de
alongamento cíclico do que ao máximo
nível de alongamento - isto é, o tecido
pulmonar pode sofrer alongamento
sustentado sem danos.5,7,8,27-30
Nosso estudo tem várias limitações.
Primeiro, nossas conclusões são
válidas apenas para ventilação em que
o paciente não está fazendo esforços
respiratórios. É difícil interpretar ΔP em
pacientes respirando ativamente. Em
segundo lugar, estudamos uma gama
relativamente estreita de variáveis.
Assim, extrapolações com pressões de
platô maiores de 40 cmH2O, PEEPs
menores que 5 cmH2O, ou frequências
respiratórias superiores a 35 ipm não
são garantidos. Finalmente, nós não
estimamos diretamente o gradiente
cíclico de pressões através do pulmão
(ΔP transpulmonar), que é o provável
efetor de lesão parenquimatosa. Em
razão de uma grande fração de ΔP ser
tipicamente aplicada para inflar o
pulmão em pacientes com SDRA
grave, ΔP foi provavelmente um
substituto razoável para ΔP
transpulmonar. No entanto, esta
abordagem pode não ser relevante
para pacientes com complacência
torácica baixa.22,31
A SDRA Network (ARDSNet) trial2 é
frequentemente vista mostrando que
baixos valores de VC por si só
diminuem a mortalidade de SDRA.
Contudo, nossas análises sugerem que
a eficácia desta estratégia é,
criticamente, dependente de outros
componentes do pacote de proteção
pulmonar (por exemplo, limitação de
pressão de platô, modificação da taxa
respiratória e hipercapnia).
Por exemplo, quando baixos valores de
VC foram introduzidos no pulmão, a
melhora da sobrevida foi observada
somente quando grandes mudanças no
ΔP (variável dependente durante o
controle de volume) foi evitada.
Nossos resultados também podem
explicar por que estudos de PEEPs
mais altas não mostraram benefícios
consistentes na sobrevivência4,10-12; os
incrementos de PEEP podem ser
protetores somente quando os valores
aumentados de PEEP mudam na
mecânica pulmonar de modo que o
mesmo VC pode ser entregue com um
ΔP menor. Esta hipótese é consistente
com estudos fisiológicos recentes
sugerindo que os benefícios da PEEP
são encontrados principalmente em
pacientes com maior recrutamento
pulmonar,
15 com algum dano relatado quando a
PEEP causou distensões
15,32,33
elevadas. Efeitos devastadores
conhecidos de ventilação com PEEP
zero7,8 têm sido relacionados à
atelectasia progressiva, diminuição da
complacência pulmonar, e, finalmente,
maior ΔP.34
Finalmente, nosso trabalho é uma
análise de observação posteriori. Os
ensaios clínicos precisam ser
desenhados em quais alterações do
ventilador estão ligadas para atingir
alterações no ΔP, a fim de determinar
se nossas observações podem ser
traduzidas em mudanças que podem
ser implementadas à beira do leito.
Apoiado pela Fundação de Amparo e
Pesquisa do Estado de São Paulo, Conselho
Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento,
Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP).
Os formulários de divulgação
fornecidos pelos autores estão disponíveis o
texto completo deste artigo no NEJM.org.
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 AS,
 Ranieri
 VM.
  730-­‐6.
 
Network.
 Ventilation
 with
  Ventilatorinduced
  17.
 Gattinoni
 L,
 Pesenti
 A,
 
lower
  lung
 injury.
 N
 Engl
 J
 Med
  Baglioni
 S,
 Vitale
 
tidal
 volumes
 as
 compared
  2013;
  G,
 Rivolta
 M,
 Pelosi
 P.
 
with
 traditional
  369:
 2126-­‐36.
  Inflammatory
 
tidal
 volumes
 for
 acute
 lung
  10.
 Brower
 RG,
 Lanken
 PN,
  pulmonary
 edema
 and
 positive
 
injury
 and
  MacIntyre
 N,
  end-­‐expiratory
 
the
 acute
 respiratory
  et
 al.Higher
 versus
 lower
  pressure:
 correlations
 
distress
 syndrome.
  positive
 endexpiratory
  between
 imaging
 
N
 Engl
 J
 Med
 2000;
 342:
  pressures
 in
 patients
 with
  and
 physiologic
 studies.
 J
 
1301-­‐8.
  the
  Thorac
 
3.
 Villar
 J,
 Kacmarek
 RM,
  acute
 respiratory
 distress
  Imaging
 1988;
 3:
 59-­‐64.
 
Pérez-­‐Méndez
  syndrome.
  18.
 Gattinoni
 L,
 Pesenti
 A.
 
L,
 Aguirre-­‐Jaime
 A.
 A
 high
  N
 Engl
 J
 Med
 2004;
 351:
 327-­‐ The
 concept
 of
 
positive
 endexpiratory
  36.
  “baby
 lung.”
 Intensive
 Care
 
pressure,
 low
 tidal
 volume
  11.
 Mercat
 A,
 Richard
 J-­‐CM,
  Med
 2005;
 31:
 
ventilatory
  Vielle
 B,
 et
  776-­‐84.
 
strategy
 improves
 outcome
 in
  al.
 Positive
 end-­‐expiratory
  19.
 Brochard
 L,
 Roudot-­‐
persistent
 acute
 respiratory
  pressure
 setting
  Thoraval
 F,
 Roupie
 
distress
 syndrome:
  in
 adults
 with
 acute
 lung
  E,
 et
 al.
 Tidal
 volume
 
a
 randomized,
 controlled
  injury
 and
  reduction
 for
 prevention
 
trial.
  acute
 respiratory
 distress
  of
 ventilator-­‐induced
 lung
 
Crit
 Care
 Med
 2006;
 34:
  syndrome:
 a
  injury
 
1311-­‐8.
  randomized
 controlled
 trial.
  in
 acute
 respiratory
 
4.
 Briel
 M,
 Meade
 M,
 Mercat
  JAMA
 2008;
  distress
 syndrome.
 
A,
 et
 al.
  299:
 646-­‐55.
  Am
 J
 Respir
 Crit
 Care
 Med
 
Higher
 vs
 lower
 positive
  12.
 Meade
 MO,
 Cook
 DJ,
  1998;
 158:
 
end-­‐expiratory
  Guyatt
 GH,
 et
 al.
  1831-­‐8.
 
pressure
 in
 patients
 with
  Ventilation
 strategy
 using
  20.
 Stewart
 TE,
 Meade
 MO,
 
acute
 lung
 injury
  low
 tidal
 volumes,
  Cook
 DJ,
 et
 al.
 
and
 acute
 respiratory
  recruitment
 maneuvers,
 and
  Evaluation
 of
 a
 ventilation
 
distress
 syndrome:
  high
  strategy
 to
 prevent
 
systematic
 review
 and
 meta-­‐ positive
 end-­‐expiratory
  barotrauma
 in
 patients
 at
 
analysis.
  pressure
 for
 acute
  high
 risk
 
JAMA
 2010;
 303:
 865-­‐73.
  lung
 injury
 and
 acute
  for
 acute
 respiratory
 
5.
 Webb
 HH,
 Tierney
 DF.
  respiratory
 distress
  distress
 syndrome.
 
Experimental
  syndrome:
 a
 randomized
  N
 Engl
 J
 Med
 1998;
 338:
 355-­‐
pulmonary
 edema
 due
 to
  controlled
 trial.
  61.
 
intermittent
  JAMA
 2008;
 299:
 637-­‐45.
  21.
 Brower
 RG,
 Shanholtz
 CB,
 
positive
 pressure
  13.
 Terragni
 PP,
 Rosboch
 G,
  Fessler
 HE,
 
ventilation
 with
 high
  Tealdi
 A,
 et
  et
 al.
 Prospective,
 
inflation
  al.
 Tidal
 hyperinflation
  randomized,
 controlled
 
pressures:
 protection
 by
  during
 low
 tidal
  clinical
 trial
 comparing
 
positive
  volume
 ventilation
 in
 acute
  traditional
 versus
 
end-­‐expiratory
 pressure.
 Am
  respiratory
  reduced
 tidal
 volume
 
Rev
 Respir
  distress
 syndrome.
 Am
 J
  ventilation
 in
 acute
 
Dis
 1974;
 110:
 556-­‐65.
  Respir
 Crit
 Care
  respiratory
 distress
 
6.
 Dreyfuss
 D,
 Soler
 P,
  Med
 2007;
 175:
 160-­‐6.
  syndrome
 patients.
 
Basset
 G,
 Saumon
  14.
 Grasso
 S,
 Stripoli
 T,
 De
  Crit
 Care
 Med
 1999;
 27:
 
G.
 High
 inflation
 pressure
  Michele
 M,
 et
  1492-­‐8.
 
pulmonary
  al.
 ARDSnet
 ventilatory
  22.
 Talmor
 D,
 Sarge
 T,
 
edema:
 respective
 effects
 of
  protocol
 and
 alveolar
  Malhotra
 A,
 et
 al.
 
high
 airway
  hyperinflation:
 role
 of
  Mechanical
 ventilation
 
pressure,
 high
 tidal
 volume,
  positive
  guided
 by
 esophageal
 
and
 positive
  end-­‐expiratory
 pressure.
 Am
  pressure
 in
 acute
 lung
 
end-­‐expiratory
 pressure.
 Am
  J
 Respir
 Crit
  injury.
 N
 Engl
 
Rev
 Respir
  Care
 Med
 2007;
 176:
 761-­‐7.
  J
 Med
 2008;
 359:
 2095-­‐104.
 
Dis
 1988;
 137:
 1159-­‐64.
  15.
 Grasso
 S,
 Fanelli
 V,
  23.
 Imai
 K,
 Keele
 L,
 Tingley
 
7.
 Muscedere
 JG,
 Mullen
 JB,
  Cafarelli
 A,
 et
 al.
  D,
 Yamamoto
 
Gan
 K,
  Effects
 of
 high
 versus
 low
  T.
 Causal
 mediation
 analysis
 
Slutsky
 AS.
 Tidal
  positive
 endexpiratory
  using
 R.
 In:
 
ventilation
 at
 low
 airway
  pressures
 in
 acute
  Vinod
 HD,
 ed.
 Advances
 in
 
pressures
 can
 augment
 lung
  respiratory
  social
 science
 
injury.
  distress
 syndrome.
 Am
 J
  research
 using
 R.
 New
 York:
 
Am
 J
 Respir
 Crit
 Care
 Med
  Respir
 Crit
 Care
  Springer,
 
1994;
 149:
  Med
 2005;
 171:
 1002-­‐8.
  2010:
 129-­‐54.
 
1327-­‐34.
 
24.
 Imai
 K,
 Keele
 L,
 Tingley
  syndrome:
 the
 Berlin
  inoculation.
 Intensive
 Care
 
D,
 Yamamoto
  Definition.
 JAMA
  Med
 1998;
 24:
 
T.
 Unpacking
 the
 black
 box
  2012;
 307:
 2526-­‐33.
  172-­‐7.
 
of
 causality:
  27.
 Protti
 A,
 Andreis
 DT,
  29.
 Tschumperlin
 DJ,
 Oswari
 
learning
 about
 causal
  Monti
 M,
 et
 al.
  J,
 Margulies
 
mechanisms
 from
  Lung
 stress
 and
 strain
  AS.
 Deformation-­‐induced
 
experimental
 and
  during
 mechanical
  injury
 of
 alveolar
 
observational
 studies.
  ventilation:
 any
 difference
  epithelial
 cells:
 effect
 of
 
Am
 Polit
 Sci
 Rev
 2011;
 105:
  between
 statics
  frequency,
 
765-­‐89.
  and
 dynamics?
 Crit
 Care
 Med
  duration,
 and
 amplitude.
 Am
 
25.
 Shrout
 PE,
 Bolger
 N.
  2013;
 41:
  J
 Respir
 Crit
 
Mediation
 in
 experimental
  1046-­‐55.
  Care
 Med
 2000;
 162:
 357-­‐62.
 
and
 nonexperimental
 studies:
  28.
 Verbrugge
 SJ,
 Sorm
 V,
  30.
 Garcia
 CS,
 Rocco
 PR,
 
new
 procedures
 and
  van
 ’t
 Veen
 A,
  Facchinetti
 LD,
 
recommendations.
  Mouton
 JW,
 Gommers
 D,
  et
 al.
 What
 increases
 type
 
Psychol
 Methods
 2002;
 7:
  Lachmann
 B.
  III
 procollagen
 
422-­‐45.
  Lung
 overinflation
 without
  mRNA
  levels
  in
  lung
 
26.
 Ranieri
 VM,
 Rubenfeld
  positive
 endexpiratory
  tissue:
 stress
 in
 
GD,
 Thompson
  pressure
 promotes
 bacteremia
 
BT,
 et
 al.
 Acute
 respiratory
  after
 experimental
 
distress
  Klebsiella
 pneumoniae