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The Lancet Neurology

Volume 17, edição 10 , outubro de 2018 , páginas 849-859

Artigos

Estimulação elétrica faríngea para decanulação precoce em

pacientes traqueotomizados com disfagia neurogênica após
acidente vascular cerebral (PHAST-TRAC): um estudo
prospectivo, único-cego, randomizado
Prof Rainer Dziewas MD a , Rebecca Stellato MSc b, Prof Ingeborg van der Tweel PhD b, Ernst Walther MD c,
Cornelius J Werner MD d, Tobias Braun MD e, Prof Giuseppe Citerio MD f , g, Mitja Jandl MD h, Michael Friedrichs
MD i, Katja Nötzel MD j, Milan R Vosko MD k, Satish Mistry PhD l, Prof Shaheen Hamdy PhD m, Susan McGowan
MSc n, Prof Tobias Warnecke MD a, Prof Paul Zwittag MD o, Prof Philip M Bath p
Investigadores PHAST-TRAC †

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https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30255-2 Obtenha direitos e conteúdo

Refere-se a Martin Dennis

Estimulação faríngea após acidente vascular cerebral: mais evidências são necessárias
The Lancet Neurology, Volume 17, Edição 10, outubro de 2018, Páginas 830-831

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Referido por Martin Dennis

Estimulação faríngea após acidente vascular cerebral: mais evidências são necessárias
The Lancet Neurology, Volume 17, Edição 10, outubro de 2018, Páginas 830-831

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Resumo

Fundo
A disfagia após o AVC é comum, especialmente em pacientes gravemente afetados que
sofreram traqueotomia . Em um ensaio piloto, a estimulação elétrica faríngea (PES) melhorou
a função de deglutição neste grupo de pacientes. Nosso objetivo era replicar e estender essa
experiência de centro único.

Métodos
Fizemos um estudo prospectivo, cego e controlado randomizado em nove locais (sete hospitais
de cuidados agudos, duas instalações de reabilitação) na Alemanha, Áustria e Itália. Pacientes
com acidente vascular cerebral recente que necessitaram de traqueotomia foram
aleatoriamente designados para receber 3 dias de PES ou tratamento simulado(1: 1). Todos os
pacientes tiveram o cateter de estimulação inserido; o tratamento simulado foi aplicado
conectando a estação base PES a uma caixa de simulador em vez do cateter. A randomização foi
feita por meio de um sistema interativo computadorizado (estratificado por site) em blocos de
quatro pacientes por site. Pacientes e investigadores aplicando PES não foram mascarados. O
desfecho primário foi avaliado por um investigador separado em cada local que estava
mascarado para a atribuição de tratamento. O desfecho primário foi prontidão para
decanulação 24-72 h após o tratamento, avaliada por meio de avaliação endoscópica de fibra
óptica da deglutição e com base em um protocolo padronizado, incluindo ausência de
acúmulo maciço de saliva, presença de uma ou mais deglutições espontâneas e presença de
pelo menos sensação laríngea. Planejamos uma análise estatística sequencial de superioridade
para o desfecho primário. As análises provisórias deveriam ser feitas depois que os dados do
desfecho primário estivessem disponíveis para 50 pacientes (futilidade), 70 pacientes e a cada
dez pacientes adicionais depois disso, até 140 pacientes. A análise foi porintenção de tratar .
Este ensaio está registrado no registro ISRCTN, número ISRCTN18137204.

Achados
De 29 de maio de 2015 a 5 de julho de 2017, de 81 pacientes avaliados, 69 pacientes de nove
locais foram aleatoriamente designados para receber tratamento PES (n = 35) ou sham (n = 34).
O início médio do tempo de randomização foi de 28 dias (IQR 19-41; PES 28 [20-49]; simulação
28 [18-40]). O Comitê Independente de Monitoramento de Dados e Segurança recomendou
que o estudo fosse interrompido precocemente para eficácia após 70 pacientes terem sido
recrutados e dados de desfecho primário para 69 pacientes estivessem disponíveis. Esta
decisão foi aprovada pelo comitê gestor. Mais pacientes estavam prontos para decanulação no
grupo PES (17 [49%] de 35 pacientes) do que no grupo sham (três [9%] de 34 pacientes; odds
ratio [OR] 7,00 [IC 95% 2 · 41 –19 · 88]; p = 0 · 0008). Os eventos adversos foram relatados em
24 (69%) pacientes no grupo PES e 24 (71%) pacientes no grupo sham.vs oito [23%] pacientes
no grupo simulado; OR 1,30 [0,44–3,33]; p = 0 · 7851). Sete (20%) pacientes no grupo PES e três
(9%) pacientes no grupo sham morreram durante o período do estudo (OR 2 · 58 [0 · 61–10 ·
97]; p = 0 · 3059). Nenhuma das mortes ou eventos adversos graves foram considerados
relacionados ao PES.

Interpretação
Em pacientes com acidente vascular cerebral e traqueotomia subsequente, PES aumentou a
proporção de pacientes que estavam prontos para decanulação nesta população de estudo,
muitos dos quais receberam PES dentro de um mês de seu acidente vascular cerebral. Ensaios
futuros devem confirmar se PES é benéfico em pacientes traqueotomizados que recebem
estimulação de forma semelhante logo após o AVC e explorar seus efeitos em outras coortes.

Financiamento
Phagenesis Ltd.

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Introdução
A disfagia pós-AVC é uma complicação comum do AVC agudo que afeta até 80% dos pacientes,
com 11–50% dos pacientes ainda disfágicos após 6 meses. 1 , 2 , 3 A disfagia pós-AVC interfere
na alimentação oral e está associada a desidratação, desnutrição, pneumonia por aspiração ,
internação prolongada, desfecho desfavorável em longo prazo e aumento da mortalidade. 4 , 5 ,
6 Cerca de 1–2% de todos os pacientes com AVC e 25% dos pacientes com AVC tratados na
unidade de terapia intensiva requerem uma traqueotomia 7 , 8 , 9 , 10devido a disfagia grave
com proteção insuficiente e prolongada das vias aéreas ou necessidade de ventilação de longo
prazo. 11 , 12 Apesar dos benefícios clínicos proporcionados pela traqueotomia durante o
estágio agudo da doença, 12 a presença contínua da cânula depois que o paciente foi
desmamado com sucesso do respirador tem consequências negativas para a reabilitação
oportuna, conforto do paciente, número de dias no hospital , 10 readmissão hospitalar, 13 e os
custos financeiros do atendimento. 13 , 14Além disso, a presença de um tubo de traqueotomia
na alta da unidade de terapia intensiva é preditiva de pior resultado, em parte por causa de
complicações relacionadas à cânula. 15 , 16 Em pacientes com acidente vascular cerebral,
disfagia grave com proteção insuficiente das vias aéreas relacionada é frequentemente a
principal razão pela qual a decanulação não pode ser realizada mesmo 3 meses após o acidente
vascular cerebral. 12 , 17

Pesquisa no contexto

Provas antes deste estudo

Buscamos no PubMed manuscritos publicados em inglês desde o início do banco de

dados até 16 de maio de 2018, com os termos "acidente vascular cerebral" e "disfagia"
em combinação com "tratamento", "estimulação", "terapia", "reabilitação",
"traqueotomia", “Traqueostomia” ou “decanulação”. Listas de referência de análises
identificadas e relatórios de estudos também foram verificados para estudos
adicionais. Identificamos quatro ensaios clínicos randomizados e uma meta-análise
em que a estimulação elétrica faríngea(PES) foi entregue em pacientes não ventilados
com acidente vascular cerebral, com resultados heterogêneos. No entanto, um ensaio
clínico piloto randomizado e controlado de centro único, que recrutou
especificamente pacientes que sofreram traqueotomia após um acidente vascular
cerebral, foi conduzido pela Universidade de Münster (Münster, Alemanha), o
principal local de estudo deste Estimulação elétrica faríngea para decanulação
precoce em pacientes traqueotomizados com AVC e disfagia neurogênica (PHAST-
TRAC). Os pacientes no estudo piloto não puderam ser decanulados após o desmame
bem-sucedido do respirador devido à disfagia pós-AVC grave e persistente. PES foi
significativamente associado à melhoria da proteção das vias aéreas e remissãode
disfagia. No geral, a disfagia pós-AVC continua sendo uma das complicações mais
debilitantes para pacientes com AVC em hospitais e centros de saúde comunitários,
conferindo uma comorbidade substancial com um risco seis vezes maior de
pneumonia por aspiração e três vezes mais mortalidade. Esses riscos aumentados são
trazidos ainda mais em foco porque o Banco de Dados Cochrane para Terapias em
Disfagia após AVC relatou poucas evidências de que quaisquer tratamentos
disponíveis sejam eficazes para esse distúrbio.

Valor agregado deste estudo

Neste ensaio controlado por simulação de pacientes traqueotomizados pós-AVC com

disfagia grave, PES permitiu aos investigadores designar 17 (49%) dos 35 pacientes
como prontos para decanulação em comparação com 3 (9%) dos 34 pacientes no
grupo de controle (desfecho primário ) Uma análise de subgrupo pré-especificada
revelou que a resposta ao tratamento PES está relacionada a um tempo mais curto
desde o início do AVC até a randomização e um período mais curto de ventilação
mecânica. Após as partes randomizadas e abertas do estudo, 37 (57%) dos 65 pacientes
que receberam PES estavam prontos para decanulação. Em quatro (27%) dos 15
pacientes que não responderam a um único ciclo de tratamento de PES (10 min por
dia durante 3 dias consecutivos), um segundo ciclo de tratamento mostrou-se eficaz.
Uma meta-análise post-hoc dos resultados do PHAST-TRAC e do ensaio piloto, que
foi feito na mesma população e com a mesma medida de resultado, mostrou que os
efeitos do tratamento foram semelhantes nos dois estudos e que os pacientes foram
mais de dez. vezes mais probabilidade de ser decanulado com PES do que com sham.

Implicações de todas as evidências disponíveis

Este estudo fornece evidências de que o PES é eficaz na promoção da decanulação

precoce em pacientes com AVC que fizeram traqueotomia e que apresentam disfagia
pós-AVC. O tamanho da diferença entre os grupos PES e sham sugere que uma
mudança significativa na capacidade dos médicos de tratar esses pacientes pode ser
possível. No entanto, devido ao pequeno tamanho da amostra e às diferenças nos
 efeitos do tratamento nos subgrupos, mais estudos são necessários para corroborar
esses achados.

Poucas opções estão disponíveis para acelerar o desmame da cânula traqueal. 1 A estimulação
elétrica faríngea (PES) é uma técnica inovadora que melhora a reorganização do córtex motor
relacionado à deglutição, facilita a ativação das vias corticobulbar e aumenta os níveis salivares
da substância P (um neurotransmissor envolvido no controle da deglutição). 18 , 19 , 20
Estudos que usaram PES para tratar disfagia pós-AVC em pacientes não selecionados
mostraram resultados heterogêneos. 21 , 22 , 23 No entanto, em um estudo piloto
randomizado controlado em um único centro 24de 30 pacientes com acidente vascular cerebral
agudo que fizeram traqueotomia, a disfagia melhorou o suficiente para permitir a decanulação
em 15 (75%) dos 20 pacientes no grupo de tratamento, enquanto apenas dois (20%) dos dez
pacientes no grupo de controle apresentaram remissão espontânea suficiente o suficiente para
permitir a remoção subsequente da cânula traqueal. O ensaio de estimulação elétrica faríngea
para decanulação precoce em pacientes traqueotomizados com AVC e disfagia neurogênica
(PHAST-TRAC) foi projetado para replicar, validar e estender essa experiência de centro único
em um projeto de fase 3 maior. 25

Métodos

Desenho do estudo e participantes

PHAST-TRAC foi um ensaio clínico internacional, prospectivo, simples-cego, randomizado e
controlado com um desenho sequencial. 26 O estudo incluiu uma segunda parte na qual os
pacientes que não responderam em qualquer um dos grupos randomizados receberam
tratamento aberto.

Os pacientes foram inscritos em nove locais (sete hospitais de cuidados agudos, duas
instalações de reabilitação) na Alemanha, Áustria e Itália. Os detalhes do protocolo do estudo e
do plano de análise estatística foram publicados anteriormente. 25

Os pacientes eram elegíveis para a participação no estudo se tivessem mais de 18 anos,

apresentassem um acidente vascular cerebral supratentorial (hemorrágico ou isquêmico),
fossem ventilados mecanicamente por pelo menos 48 horas após o acidente vascular cerebral,
foram desmamados com sucesso da ventilação mecânica, mas permaneceram com uma
traqueotomia , tiveram estiveram livres de sedação por pelo menos 3 dias no momento da
primeira triagem de decanulação, pontuaram pelo menos -1 pontos ou mais na Escala de
Agitação e Sedação de Richmond 27 e não puderam ser decanulados devido à disfagia grave. A
prontidão dos pacientes para a decanulação foi avaliada duas vezes ao longo de 24–72 horas e
um mínimo de 10 dias após o acidente vascular cerebral por meio de avaliação endoscópica de
deglutição de fibra óptica (FEES). A presença de grande acúmulo de saliva, menos de 1
deglutição espontânea por minuto ou nenhuma sensação provocada pelo contato do
endoscópio com o vestíbulo laríngeo (para obter detalhes do algoritmo, consulte o apêndice )
significava que os pacientes não estavam prontos para a decanulação. 28 Os principais critérios
de exclusão foram acidente vascular cerebral infratentorial, disfagia pré-existente, doença pré-
existente que normalmente causa disfagia (por exemplo, doença de Parkinson ou neurônio
motordistúrbios), participação em qualquer outro estudo que potencialmente afete o resultado
de PES, presença de um marca-passo cardíaco ou um desfibrilador implantável , deformidade
nasal ou cirurgia esofágica anterior , qualquer outra circunstância em que a colocação de uma
sonda nasogástrica padrão seria considerada insegura, necessidade de altos níveis de
suprimento de oxigênio (> 2 L / min), necessidade de tratamento de emergência ou expectativa
de vida inferior a 3 meses (para uma lista completa de critérios de inclusão e exclusão, consulte
o apêndice).

O protocolo do estudo foi aprovado por todas as autoridades nacionais competentes (Instituto
Federal de Medicamentos e Dispositivos Médicos, Alemanha; Agência Austríaca para Saúde e
Segurança Alimentar Ltd, Áustria; e Ministério da Saúde, Itália) e comitês de ética locais para
os centros participantes, e todos os pacientes ou seus representantes legais forneceram
consentimento informado por escrito.

Um comitê gestor foi responsável pelo desenho, condução e relatório do estudo. As análises
intermediárias foram revisadas por um conselho independente de monitoramento de dados e
segurança (IDSMB) após a alocação aleatória de 50 e 70 pacientes, respectivamente ( apêndice ).
Regras de parada pré-especificadas são fornecidas abaixo (análise estatística).

Randomização e mascaramento
Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber PES ou tratamento simulado(1: 1)
por meio de um sistema de randomização sem fio interativo computadorizado (IWRS) que
aplicou a randomização estratificada por local de estudo em blocos de quatro pacientes por
local. Em cada local do estudo, o procedimento de randomização foi obtido do IWRS por um
grupo de pesquisadores responsáveis ​apenas pela aplicação do tratamento. Todos os outros
investigadores e profissionais de saúde não envolvidos no tratamento foram mascarados. Por
outro lado, os investigadores de tratamento não estavam envolvidos em qualquer avaliação de
resultados ou quaisquer outras atividades relacionadas ao estudo, como recrutamento de
pacientes ou avaliação de disfagia antes ou após a randomização. Como acontece com muitos
estudos de dispositivos, o mascaramento dos pacientes não pode ser garantido porque, em
princípio, os pacientes podem sentir se o PES foi aplicado. Em todos os outros aspectos, PES e
a condição simulada foram mantidos tão semelhantes quanto possível.

Procedimentos
Para a intervenção do estudo (PES), usamos um dispositivo comercial (Phagenyx, Phagenesis
Ltd, Manchester, UK), que compreende um cateter de alimentação nasogástrico que abriga
eletrodos de anel de estimulação e uma estação base computadorizada que fornece
estimulação no intervalo 1-50 mA a 5 Hz. Em todos os pacientes, o cateter de estimulação foi
colocado antes da randomização. O cateter foi inserido através do nariz até uma profundidade
aboral relacionada à altura do paciente, de modo que o par de eletrodos de anel de tratamento
localizados na superfície externa do cateter estivessem adjacentes à faringe. Uma zona colorida
na superfície externa do cateter e visível nas narinas também auxiliou no posicionamento
correto e na fácil confirmação da profundidade correta do eletrodo. A duração do
procedimento de inserção do cateter (em min), a facilidade de inserção do cateter (avaliada em
uma escala de 1 [muito difícil] a 7 [muito fácil]) e a profundidade do eletrodo das narinas (em
cm) foram capturadas.

Em todos os pacientes, PES ou estimulação simulada foi administrada em três dias

consecutivos por 10 minutos cada dia. A intensidade de corrente (mA) na qual o tratamento
PES foi administrado foi individualmente ajustada e otimizada em cada sessão pelo
profissional de saúde interagindo com a tela sensível ao toque na estação base em resposta às
respostas do paciente. Este procedimento de otimização de tratamento envolveu o aumento da
intensidade da corrente incrementalmente de 1 mA para detectar o limite perceptivo (PT;
paciente primeiro ciente da estimulação) e, em seguida, para o limite máximo tolerado (MTT;
o paciente não deseja mais que a corrente seja aumentada ainda mais) níveis de intensidade
três vezes cada. A partir daí, a intensidade ótima do tratamento foi calculada automaticamente
pela estação base com o uso dos valores médios das três tentativas de acordo com a fórmula PT
+ 0,75 × (MTT-PT).21

No grupo sham, o procedimento de otimização foi imitado o mais próximo possível para
mitigar qualquer viés ou efeito do tempo gasto interagindo com o paciente durante o PES, mas
nenhuma corrente foi aplicada. Para tanto, para os pacientes do grupo sham, a estação base foi
conectada a uma pequena caixa de simulador de paciente em vez do cateter de estimulação
colocado no paciente. A caixa do simulador do paciente permitiu que o investigador do
tratamento interagisse com a estação base como se o cateter de estimulação estivesse
conectado e uma estimulação real estivesse para ser aplicada. Além disso, em ambos os grupos,
as extremidades de conexão do cateter de estimulação, estação base e simulador de paciente
foram escondidas dentro de uma bolsa de máscara descartável para reduzir o risco de viés ou
desmascaramento (ver apêndicepara a configuração dos tratamentos PES e sham). Após o
procedimento de otimização do tratamento, o investigador responsável pelo tratamento
administrou 10 min de PES ou estimulação simulada.

Após o tratamento randomizado, o desfecho primário foi avaliado 24-72 h após a última
estimulação. Todos os pacientes que não responderam (ou seja, apresentando disfagia
persistente que exigia que a cânula traqueal fosse deixada in situ com o manguito traqueal
inflado), independentemente da designação do tratamento, foi oferecido o tratamento aberto
com PES. 24–72 h após o último tratamento PES aberto, o resultado foi avaliado novamente
com o mesmo algoritmo de decanulação baseado em FEES.

Resultados
O objetivo primário do estudo foi a prontidão para decanulação após 3 dias de tratamento
PES, avaliada com o algoritmo baseado em FEES. 28 Prontidão para decanulação pode ser
clinicamente seguida por remoção imediata do tubo traquealou deflação do manguito. Os
investigadores que avaliam o desfecho primário foram mascarados para a atribuição de
tratamento; um investigador separado foi usado em cada local. Os investigadores de todos os
locais responsáveis ​pela avaliação dos resultados foram treinados no uso do algoritmo baseado
em FEES. Além disso, para garantir que o procedimento de decanulação foi aplicado
corretamente nos locais de estudo, todos os vídeos FEES da avaliação do desfecho primário
foram anônimos e julgados por um Conselho de Revisão FEES independente (SMG, TW, PZ)
que não estava envolvido em qualquer outro estudo- atividade relacionada. Os resultados das
avaliações do conselho foram usados ​em análises post-hoc e não foram comunicados aos locais
durante a realização do estudo.

Os desfechos secundários foram o efeito do tratamento em retardo (pacientes que foram

julgados não prontos para decanulação após o tratamento simulado inicial e que
posteriormente receberam tratamento PES de rótulo aberto) e retratados (pacientes que foram
julgados não prontos para decanulação após o tratamento inicial de PES e que receberam
posteriormente um segundo ciclo de tratamento de PES de rótulo aberto) pacientes,
necessidade de recanulações (no dia 2 e durante o acompanhamento de 30 dias ou até a alta, o
que ocorrer primeiro), parâmetros de tratamento de PES, escores de disfagia (escala de
classificação de gravidade de disfagia [DSRS]; escala funcional de ingestão oral [FOIS]; apêndice
), gravidade do acidente vascular cerebral (escala de Rankin modificada e escala do National
Institutes of Health Stroke Scalepontuações; no dia 2, durante o acompanhamento de 30 dias
ou até a alta, o que ocorrer primeiro), tempo de permanência em diferentes níveis de atenção,
plano de manejo de terapia fonoaudiológica e número e tipo de eventos adversos, incluindo
eventos adversos relacionados ao tratamento ou o dispositivo (estação base ou cateter). 22 , 29

Em uma análise post-hoc , as pontuações FEES binárias (classificações de desfecho primárias

dos investigadores locais e comitê de revisão FEES independente) foram transformadas em um
resultado categórico ordenado variando de 0 (nenhum dos três itens presentes) a 3 (todos os
três itens presentes )

Análise estatística
Realizamos monitoramento sequencial de grupo de dados cumulativos usando um teste
triangular. 26 Definimos o número máximo de pacientes, nos quais os limites de decisão
superior e inferior se encontraram, como 140, com o objetivo de ser capaz de detectar uma
diferença absoluta entre os grupos de 25%, assumindo uma frequência de decanulação no
grupo sham de 20 %, um erro geral de tipo 1 de 0,05 e um poder de 0,080 (o percentil 90 do
tamanho da amostra necessário foi estimado em 126 pacientes). Planejamos fazer análises
provisórias depois que os dados do desfecho primário estivessem disponíveis para 50
pacientes (futilidade), 70 pacientes e a cada dez pacientes adicionais depois disso, até 140
pacientes. As regras de decisão permitiram a interrupção do julgamento nas seguintes
circunstâncias: 25futilidade - isto é, onde a diferença entre os grupos de tratamento era muito
improvável que fosse igual ou superior a 25%, a ser feito em 50 pacientes; e superioridade do
tratamento PES - ou seja, se a prontidão para decanulação era mais comum com PES e igual
ou maior do que uma diferença absoluta entre os grupos de 25%, a ser feito a 70, 80, 90, 100,
110, 120, 130 , ou 140 pacientes.
Consideramos os pacientes que não alcançaram o desfecho primário como não prontos para a
decanulação. Para fins de sensibilidade, avaliamos a heterogeneidade do efeito do tratamento
no resultado primário em subgrupos pré-especificados (idade, sexo, tipo de AVC, tempo desde
o início do AVC até a randomização, duração da ventilação mecânica, gravidade basal do AVC e
intensidade de estimulação), adicionando um termo de interação e usando inferência exata
para regressão logística (LogXact11, Cytel Inc, Cambridge, MA, EUA). 30

Analisamos outros resultados usando o teste exato de Fisher para dados binários, o teste U de
Mann-Whitney para dados ordinais e o teste t de Student (agrupado) para dados contínuos.
Analisamos regressões usando regressão logística binária, regressão de Cox e regressão linear
múltipla . Usamos a análise de Kaplan-Meier nos dados de tempo de internação. O nível
nominal de significância para todas as análises, incluindo o teste de interação, foi p <0,05. Não
fizemos nenhum ajuste para multiplicidade de testes para análises secundárias, e todas as
análises foram por intenção de tratar . As análises estatísticas foram feitas pelo University
Medical Center Utrecht (análise sequencial do endpoint primário usando PEST 4.4)31 e Cytel
Inc (todas as outras análises usando o software de projeto R, versão R-3.4.1). 32

Para a meta-análise post-hoc, fizemos uma busca eletrônica por estudos semelhantes no
PubMed, com os termos “acidente vascular cerebral” e “disfagia” em combinação com
“tratamento”, “estimulação”, “terapia”, “reabilitação”, “ traqueotomia ”,“ traqueostomia ”ou“
decanulação ”desde o início do banco de dados até 16 de maio de 2018. Foram selecionados
apenas ensaios que usaram PES em pacientes com AVC traqueotomizados.

O ensaio foi registrado no registro ISRCTN, número ISRCTN18137204.

Função da fonte de financiamento

O estudo foi patrocinado pela Phagenesis Ltd. O patrocinador foi envolvido no projeto do
estudo e contribuiu para a interpretação dos dados e a redação do manuscrito. Também
compensou financeiramente sites para coleta de dados, uma organização de pesquisa clínica
(FAKKEL, Bélgica; para obter mais detalhes, consulte o apêndice ) para gerenciamento de
estudo e verificação de dados de origem e University Medical Centre Utrecht (Utrecht,
Holanda) e Cytel Inc (Cambridge, MA, EUA) para análise de dados. As análises provisórias
foram revisadas pelo IDSMB sem envolvimento do patrocinador ou do comitê gestor. Todos
os autores tiveram acesso total a todos os dados. O autor para correspondência teve a
responsabilidade final pela decisão de envio para publicação.

Resultados
O estudo foi realizado entre 29 de maio de 2015 e 5 de julho de 2017. Um total de 81 pacientes
foram avaliados para elegibilidade para o estudo, dos quais 70 pacientes foram considerados
elegíveis. O cateter de estimulação não pôde ser colocado em um paciente e, portanto, 69 dos
70 pacientes que foram selecionados com sucesso foram designados aleatoriamente. 35
pacientes foram designados para receber PES e 34 para receber estimulação simulada durante
a parte mascarada do estudo ( figura 1 ). A análise sequencial depois que 50 pacientes atingiram
o desfecho primário não mostrou futilidade. Após 70 pacientes, a análise sequencial indicou
superioridade em favor do tratamento PES ( apêndice), de modo que o IDSMB recomendou
que o teste fosse interrompido. O único paciente em que o cateter de estimulação não pôde ser
colocado e que não foi atribuído aleatoriamente a um grupo de estudo foi inicialmente julgado
como uma falha de tratamento e somente mais tarde, quando esse erro foi detectado, ele foi
removido da população de intenção de tratar . O comitê gestor revisou os mesmos dados e o
conselho do IDSMB para parar e concordou com a decisão ( apêndice ).
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Figura 1 . Perfil de teste

DSRS = Dysphagia Severity Rating Scale. FOIS = Escala Funcional de Ingestão Oral. mRS =
escala de Rankin modificada. NIHSS = National Institutes of Health Stroke Scale. PES =
estimulação elétrica faríngea . RASS = escala de agitação e sedação de Richmond. * Julgado
como falha de tratamento (desfecho primário). † Os dados para RASS foram coletados durante
o acompanhamento neste estudo, mas não são apresentados na tabela 2, pois os dados para
NIHSS e mRS são métricas mais relevantes de cognição e recuperação do paciente nesses
pontos de tempo.

25 (36%) de 69 pacientes eram mulheres e a idade média foi de 64,2 anos (DP 11,9). 49 (71%) de
69 pacientes tiveram um acidente vascular cerebral isquêmico e 20 (29%) de 69 pacientes
tiveram uma hemorragia intracerebral . A pontuação média do National Institutes of Health
Stroke Scale (NIHSS) foi de 17,5 (4,6), e os pacientes foram designados aleatoriamente em uma
mediana de 28 dias (IQR 19-41) após ictus e após 15 dias (IQR 9-22 ) de ventilação mecânica (
tabela 1 ).

Tabela 1 . Características de linha de base de pacientes atribuídos aleatoriamente a cada grupo

Grupo PES Sham group

Pacientes 35 34

Idade, anos (SD) 61,7 (13,0) 66,8 (10,3)

Sexo

Mulheres 11 (31%) 14 (41%)

Homens 24 (69%) 20 (59%)

mRS pré-mórbido> 0 1 (3%) 2 (6%)

mRS> 4 34 (100%) 33 (97%)

Histórico médico

Hipertensão 23 (66%) 26 (77%)

Hiperlipidemia 1 (3%) 3 (9%)

Diabetes 3 (9%) 5 (15%)

Fibrilação atrial 3 (9%) 2 (6%)

AVC anterior ou TIA 7 (20%) 3 (9%)

Fumar 5 (14%) 3 (9%)

 Grupo PES Sham group

Início da randomização, dias (intervalo) 28 · 0 (21 · 0–50 · 5) 28 · 0 (19 · 3–41 · 8)

Ventilação, dias (intervalo) 15 · 0 (9 · 5–23 · 0) 13,5 (9,3–22,0)

Status de alimentação, PEG 5 (23%) 4 (18%)

NIHSS, de 24 (SD) 17 · 6 (5 · 0) 17,5 (4,3)

AVC isquêmico 27 (77%) 22 (65%)

AVC hemorrágico 8 (23%) 12 (35%)

Lado da lesão, direito 17 (49%) 16 (47%)

DSRS, de 12 (SD) 12 (0) 12 (0)

FOIS, de 7 (SD) 1 (0) 1 (0)

Os dados são n (%), média (SD) ou mediana (IQR), a menos que seja especificado de outra forma. Número de
pacientes inscritos (randomizados) por local: Münster, Alemanha = 40 (40); Hamburgo, Alemanha = 14 (8);
Aachen, Alemanha = 8 (6); Monza, Itália = 6 (5); Munique, Alemanha = 4 (4); Mediana de Berlim, Alemanha =
3 (2); Berlim Vivantes, Alemanha = 2 (2); Linz, Áustria = 2 (2); Giessen, Alemanha = 2 (0). PES = estimulação
elétrica faríngea . mRS = escala de Rankin modificada. TIA = ataque isquêmico transitório. PEG =
gastrostomia endoscópica percutânea. NIHSS = National Institutes of Health Stroke Scale. DSRS = escala de
avaliação da gravidade da disfagia. FOIS = escala funcional de ingestão oral. Não houve diferenças
significativas entre os grupos de estudo.

17 (49%) dos 35 pacientes no grupo PES e três (9%) dos 34 pacientes no grupo sham foram
considerados prontos para decanulação após a primeira parte mascarada do estudo (odds ratio
[OR] 7,00 [ IC de 95% 2 · 41–19 · 88]; p = 0 · 00082; tabela 2 ). Em subgrupos predefinidos,
interações significativas de tratamento por subgrupo estiveram presentes, favorecendo o
tratamento em pacientes tratados antes do AVC ou com menor duração da ventilação mecânica
( figura 2 ). Após a decisão de decanulação, 14 (82%) dos 17 pacientes do grupo PES foram
decanulados e o manguito foi esvaziado permanentemente sem decanulação nos outros três (
tabela 2 ).

Tabela 2 . Desfechos primários e secundários nas partes randomizadas e abertas do ensaio

Grupo Sham Odds ratio ou diferença valor

n PES * group mediana (95% CI) p

Resultado primário (parte aleatória do estudo)

Pacientes 69 35 34
 Grupo Sham Odds ratio ou diferença valor
n PES * group mediana (95% CI) p

Pronto para decanulação após PES ou 17 (49%) 3 (9%) 7,00 (2 · 41–19 · 88) 0·
sham (resultado primário) 0008

0·
Remoção do tubo traqueal † 14 (82%) 1 (33%) 9,33 (0,62-139,57) 1404

0·
Esvaziamento do tubo-manguito † 3 (18%) 1 (33%) 0 · 43 (0 · 03–6 · 41) 5088

Desfechos secundários (parte aberta do estudo)

Pacientes 45 15 30

Pronto para decanulação após tratamento 20 0·

de rótulo aberto ‡ (44%) 4 (27%) 16 (53%) 0 · 32 (0 · 08-1 · 23) 1185

17 0·
Remoção do tubo traqueal † (38%) 3 (20%) 14 (47%) 0,29 (0,07–1,22) 1097

3 1·
Esvaziamento do tubo-manguito † (7%) 1 (7%) 2 (7%) 1 · 00 (0 · 08-12 · 00) 0000

Recanulação em 48 h 0 0 .. ..

Recanulação em 30 dias ou alta hospitalar 0 0 .. ..

(o que ocorrer primeiro)

DSRS

Dia 2 (SD) 60 30, 10 · 6 30, 10,4 0 · 27 (−1 · 05 a 1 · 59) 0·

(2 · 4) (2,7) 6873

Dia 30 ou alta hospitalar, o que ocorrer 50 25, 8 · 0 25, 8 · 9 −0 · 88 (−3 · 17 a 1 · 41) 0·

primeiro (SD) (4 · 6) (3 · 3) 4437

Dia 90 (SD) 53 27, 4 · 6 26, 5 · 7 −1 · 10 (−3 · 97 a 1 · 77) 0·

(5 · 3) (5 · 1) 4449

FOIS

Dia 2 (SD) 61 31, 1 · 7 30, 1 · 9 −0 · 191 (−0 · 878 a 0 · 0·

(1 · 2) (1 · 4) 495) 5789

Dia 30 ou alta hospitalar, o que ocorrer 50 25, 3 · 0 25, 2,5 0 · 560 (−0 · 61 a 1 · 73) 0·
primeiro (SD) (2 · 4) (1,7) 3407

Dia 90 (SD) 53 27, 4 · 6 26, 3 · 9 0 · 745 (−0 · 660 a 2 · 150) 0·

(2 · 6) (2 · 5) 2922

NIHSS
 Grupo Sham Odds ratio ou diferença valor
n PES * group mediana (95% CI) p

Linha de base (SD) 68 34, 17 · 6 34, 17,5 0 · 118 (−2 · 129 a 2 · 364) 0·
(5 · 0) (4,3) 9170

Dia 2 (SD) 47 24, 15 · 6 23, 15,7 −0 · 027 (−3 · 287 a 3 · 0·

(4 · 5) (6,4) 233) 9867

Dia 30 ou alta hospitalar, o que ocorrer 48 24, 14 · 0 24, 13,8 0 · 292 (-2 · 865 a 3 · 448) 0·
primeiro (SD) (5 · 0) (5,9) 8533

Dia 90 (SD) 16 8, 10 · 1 8, 16, 9 −6 · 750 (−16 · 281 a 2 · 0·

(9 · 2) (8, 6) 781) 1510

Sra

Linha de base (SD) 68 34, 5 · 0 34, 5 · 0 0 · 029 (−0 · 029, 0 · 088) 0·

(0 · 0) (0 · 2) 3210

Dia 2 (SD) 61 31, 4 · 6 30, 4 · 6 0 · 078 (−0 · 570, 0 · 727) 0·

(1 · 3) (1 · 3) 8094

Dia 30 ou alta hospitalar, o que ocorrer 54 28, 4 · 8 26, 4 · 7 0 · 091 (−0 · 163 a 0 · 345) 0·
primeiro (SD) (0,5) (0,5) 4769

Dia 90 (SD) 51 26, 4 · 1 25, 4 · 3 −0 · 203 (−0 · 730 a 0 · 0·

(0 · 8) (1 · 0) 324) 4421

Nível de cuidado

Linha de base

Pacientes 65 32 33

Unidade de Tratamento Intensivo 8 (25%) 7 (21%) 1 · 24 (0 · 39–3 · 93) 0·

7746

Unidade de cuidados intermediários 21 (66%) 23 (70%) 0 · 83 (0 · 29–2 · 35) 0·

7944

Ala normal 3 (10%) 3 (10%) 1 · 03 (0 · 19–5 · 55) 1·

0000

Nível de cuidado

Dia 2

Pacientes 50 25 25

Unidade de Tratamento Intensivo 3 (12%) 1 (4%) 3 · 27 (0 · 32–33 · 84) 0·

6092
 Grupo Sham Odds ratio ou diferença valor
n PES * group mediana (95% CI) p

Unidade de cuidados intermediários 15 (60%) 16 (64%) 0 · 84 (0 · 27–2 · 65) 1·

0000

Ala normal 7 (28%) 8 (32%) 0 · 83 (0 · 25–2 · 78) 1·

0000

Dia 10

Pacientes 24 13 11

Unidade de Tratamento Intensivo 2 (15%) 1 (9%) 1 · 82 (0 · 14–23 · 25) 1·

0000

Unidade de cuidados intermediários 4 (31%) 5 (46%) 0 · 53 (0 · 10–2 · 84) 0·

6752

Ala normal 7 (54%) 5 (46%) 1 · 40 (0 · 28–7 · 02) 1·

0000

Dia 30

Pacientes 14 7 7

Unidade de Tratamento Intensivo 0 0 - -

Unidade de cuidados intermediários 2 (29%) 1 (14%) 2 · 40 (0 · 16–34 · 93) 1·

0000

Ala normal 5 (71%) 6 (86%) 0 · 42 (0 · 03–6 · 06) 1·

0000

Os dados são n (%), a menos que seja especificado de outra forma. Os dados para DSRS, FOIS, NIHSS e mRS
são n, média (SD). PES = estimulação elétrica faríngea . DSRS = escala de avaliação da gravidade da disfagia.
FOIS = escala funcional de ingestão oral. NIHSS = National Institutes of Health Stroke Scale. mRS = escala
de Rankin modificada. FEES = avaliação endoscópica de fibra óptica da deglutição.

*
Um paciente do grupo PES teve um evento adverso não relacionado ao tratamento, que ocorreu no
terceiro dia de PES e exigiu transferência para outro hospital para cirurgia; como resultado, a
avaliação FEES não foi possível e eles foram atribuídos a nenhuma decanulação.

†
Comparação estatística pré-especificada dentro do subgrupo de pacientes que alcançaram o desfecho
primário.

‡
Esses dados se referem apenas à parte aberta do estudo, onde todos os que não responderam
receberam PES. Os respondentes não receberam um segundo ciclo de PES; eles entraram no
 acompanhamento.

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Figura 2 . Parcela florestal de tratamento por interações de subgrupo

Os dados das variáveis ​são apresentados dicotomizados usando a mediana de cada variável,
exceto para a intensidade de estimulação onde a média foi usada. Apenas o tempo de início até
a randomização e o tempo de ventilação foram significativamente relacionados ao sucesso do
tratamento. PES = estimulação elétrica faríngea . Inf = infinito. NIHSS = National Institutes of
Health Stroke Scale. mA = miliampère.

Nenhum dos pacientes que tiveram decanulação necessitou de recanulação nas 48 horas
seguintes ou durante o período de acompanhamento até a alta hospitalar. A avaliação da
decanulação ocorreu principalmente 24-48 h após o terceiro dia de PES ou sham (n = 24 no
grupo PES, n = 21 no grupo sham); os demais pacientes foram avaliados em uma janela de
tempo de 48–72 h (n = 10 no grupo PES, n = 13 no grupo sham).

Durante a segunda parte do estudo sem máscara (aberto), 17 (49%) dos 35 pacientes do grupo
PES que não atingiram o desfecho primário permaneceram. Destes, um (3%) paciente
apresentou evento adverso, que impossibilitou a troca do cateter de estimulação, e um (3%)
paciente retirou-se. 15 (43%) pacientes receberam um segundo ciclo (retratamento) de PES;
subsequentemente, quatro (27%) dos 15 pacientes retirados foram considerados prontos para a
decanulação. 30 pacientes do grupo simulado receberam um primeiro ciclo (retardado) de PES,
com mais um paciente (3%) retirando-se devido à identificação de uma úlcera gástrica
sangrante impedindo a inserção do cateter. 16 (53%) desses 30 pacientes foram considerados
prontos para decanulação após 3 dias de PES ( tabela 2) Levando em consideração as partes
aleatórias e abertas do estudo, e após pelo menos um curso de PES, um total de 37 (57%) de 65
pacientes ficaram prontos para decanulação 24-72 h após PES. Os escores de disfagia clínica
(DSRS, FOIS) e a gravidade do AVC (NIHSS e escala de Rankin modificada) não diferiram entre
os grupos de tratamento inicial ( tabela 2 ).

Durante a parte randomizada do estudo, a intensidade de estimulação PES otimizada média

foi 33,6 mA (SD 8,3) e o limiar perceptivo médio foi 15,2 mA (9,3; apêndice ). O tempo médio
necessário para a inserção inicial do cateter foi de 8,7 min (SD 9,3; mediana 6,4 min, intervalo
2–30), e 44 (70%) das 63 colocações de cateter avaliadas foram consideradas muito fáceis (
avaliado como uma pontuação de 6 ou 7; apêndice ). O cateter de estimulação não pôde ser
inserido em dois pacientes (um antes da randomização, um antes do segundo ciclo de
tratamento).

Enquanto na linha de base e diretamente após a intervenção do estudo, a maioria dos

pacientes precisava ser tratada na unidade de terapia intensiva ou intermediária, durante o
acompanhamento o nível de cuidado diminuiu na maioria dos pacientes, sem qualquer
diferença entre o grupo PES e o grupo sham ( tabela 2 )

Durante o período de acompanhamento, foram obtidos apenas 20 laudos fonoaudiológicos de

nove pacientes e dois centros. Esses relatórios documentaram uma melhora gradual ao longo
do tempo em cinco pacientes, enquanto em quatro pacientes nenhuma ingestão oral foi
possível. Uma vez que esses dados não adicionaram informações aos escores de disfagia
documentados, eles não foram analisados ​ou apresentados em detalhes.

Os eventos adversos foram relatados em 24 (69%) pacientes no grupo PES e 24 (71%) pacientes
no grupo sham. Sete (20%) pacientes no grupo PES, três (9%) pacientes no grupo sham e um
paciente que ainda não havia sido designado aleatoriamente morreram durante o estudo (
tabela 3 ). Sete dessas mortes ocorreram mais de 30 dias após a randomização. Nenhuma das
mortes foi julgada pelo IDSMB como relacionada ao tratamento PES ou ao dispositivo de
investigação. O número de pacientes com pelo menos um evento adverso sério não diferiu
entre os dois grupos (dez [29%] de 35 pacientes no grupo PES vsoito [23%] de 34 pacientes no
grupo simulado; OR 1 · 30 [IC 95% 0 · 44–3 · 83]; p = 0 · 7851). Nenhum evento adverso sério
ocorreu durante a parte aberta nos 15 pacientes que também receberam PES durante a parte
randomizada do estudo (pacientes retratados); nenhum evento adverso sério relacionado ao
tratamento PES ou ao dispositivo de investigação foi observado em todo o estudo ( tabela 3 ).
12 eventos adversos não graves relacionados ao dispositivo foram observados em oito
pacientes diferentes ( tabela 3) Mais notavelmente, em três pacientes, problemas técnicos com
o dispositivo de estimulação ocorreram e foram resolvidos posteriormente. Além disso, em
um paciente o cateter de estimulação não pôde ser colocado e outro paciente não tolerou 10
min de PES. Finalmente, um paciente sentiu desconforto durante a estimulação e removeu o
cateter de estimulação prematuramente ( apêndice ).

Tabela 3 . Eventos adversos e eventos adversos graves

 Grupo PES Sham group Não randomizado *

Eventos adversos sérios

Total do estudo 12 (10 [29%]) 9 (8 [24%]) 3 (2 [17%])

Antes da randomização † 1 (1 [3%]) 1 (1 [3%]) 3 (2 [17%])

0-1 mês após a randomização 3 (3 [9%]) 4 (4 [12%]) ..

1–3 meses após a randomização 8 (7 [20%]) 4 (1 [3%]) ..

Eventos adversos graves mais comumente observados (≥3 eventos)

Pneumonia 2 (2 [6%]) 1 (1 [3%]) ..

Parada cardíaca 2 (2 [6%]) 1 (1 [3%]) ..

Sepse 3 (3 [9%]) 4 (4 [12%]) ..

Hidrocefalia 2 (2 [6%]) 0 1 (1 [8%])

Morte 7 (7 [20%]) 3 (3 [9%]) 1 (1 [8%])

Eventos adversos não sérios 55 (21 [60%]) 50 (21 [62%]) 0

Eventos adversos não graves mais comumente observados (≥3 eventos)

Diarréia 2 (2 [6%]) 4 (4 [12%]) ..

Vômito 6 (4 [11%]) 6 (2 [6%]) ..

Pneumonia 3 (3 [9%]) 6 (5 [15%]) ..

Infecção do trato urinário 8 (7 [20%]) 3 (3 [9%]) ..

Infecção (outro) 6 (6 [17%]) 4 (3 [9%]) ..

Dor musculoesquelética 3 (2 [6%]) 0 ..

Hipoxia 2 (2 [6%]) 1 (1 [3%]) ..

Tromboflebite 2 (2 [6%]) 1 (1 [3%]) ..

Eventos adversos relacionados ao dispositivo 8 (5 [14%]) 4 (3 [9%]) 0

Eventos adversos relacionados ao dispositivo mais comumente observados (≥3 eventos)

Complicação de dispositivo médico 6 (5 [14%]) 3 (2 [6%]) 0

Eventos adversos graves relacionados ao dispositivo 0 0 0

Os dados são o número de eventos (número de pacientes [%]). PES = estimulação elétrica faríngea .
Nenhuma das mortes de pacientes ou eventos adversos graves foram julgados pelo Comitê Independente de
Monitoramento de Dados e Segurança como sendo causados ​pela intervenção (tratamento PES) ou
dispositivo experimental (estação base Phagenyx e cateter). Eventos adversos relacionados ao dispositivo,
também chamados de deficiências do dispositivo, são definidos como uma inadequação do dispositivo
médico com relação à sua identidade, qualidade, durabilidade, confiabilidade, segurança ou desempenho e
inclui mau funcionamento, erros de uso e rotulagem inadequada. Consulte o apêndice para obter mais
detalhes sobre todos os eventos adversos observados durante este estudo.

*
Não randomizado é definido como pacientes que não foram designados aleatoriamente para o
tratamento.

†
Antes da randomização é definido como o período desde a data do consentimento informado até a
data da randomização.

Post-hoc, respondedores ao tratamento (pacientes considerados prontos para decanulação) e

não respondedores (pacientes considerados não prontos para decanulação) foram comparados
para resultados diferentes. Encontramos uma diferença significativa nos escores de disfagia
entre esses grupos, favorecendo os respondentes ao tratamento tanto na alta quanto no
seguimento de 90 dias ( apêndice ). Da mesma forma, os que responderam ao tratamento
receberam alta significativamente mais cedo do que os que não responderam ao tratamento (o
tempo médio de permanência após PES foi de 14 dias [IC de 95% 12-15] em respondentes vs 36
dias [16-102] em não respondedores; p = 0 · 0006; apêndice ). Finalmente, ao analisar as
intensidades de estimulação, os pacientes que responderam ao PES tiveram níveis de limiar de
percepção de PES mais baixos do que aqueles que não responderam (12 · 1 mA vs18,5 mA); Os
níveis de tolerância de PES (37,0 mA vs 42,3 mA) e intensidades de estimulação PES (31,2 mA vs
36,0 mA) não diferiram significativamente entre os grupos ( apêndice ).

Para abordar a questão do mascaramento, fizemos uma análise post-hoc que reanalisou o
resultado do estudo com base nas conclusões do conselho de revisão FEES independente.
Nesta análise, PES também foi associado a um aumento da proporção de pacientes que
estavam prontos para decanulação (dez [29%] de 35 pacientes no grupo PES vs dois [6%] de 34
pacientes no grupo sham; OR 6 · 40 [IC 95% 1 · 28–31 · 88]; p = 0,0234; apêndice ), embora o
efeito do tratamento tenha sido menor do que na análise de desfecho primário.

Outra análise post-hoc foi feita para avaliar mais detalhadamente as diferenças na função de
deglutição entre os grupos PES e sham e para levar em conta as diferenças no recrutamento de
pacientes (tanto em números quanto em características clínicas) entre os locais de estudo. PES
foi associado a uma mudança para menos marcadores FEES de disfagia (diferença mediana −1
· 0 [IC 95% −2 · 0 a 0 · 0]; p = 0,0180), enquanto a proporção de pacientes com piores
pontuações foram semelhantes entre os grupos (dez [29%] de 35 pacientes no PES e nove [31%]
de 34 pacientes no grupo simulado; apêndice ). Os pacientes do local do estudo com maior
recrutamento (Münster, Alemanha) diferiam dos pacientes de outros locais por terem acidente
vascular cerebral menos grave ( NIHSS médio 16,3 [SD 3,9 ] vs19,3 [5,1]; p = 0,017), tempos mais
curtos para o início da randomização (mediana 23,50 dias [IQR 18,75-28,25] vs 53,00 [30,00-
66,000]; p <0,0001), e tempos mais curtos em um ventilador (média de 10,9 dias [DP 4,7] vs 33,2
[23,4]; p <0,0001). Um modelo de múltiplas variáveis ​prevendo resposta e compreendendo PES,
idade, tempo de início para randomização, duração da ventilação, NIHSS e local de
recrutamento (Münster) descobriu que apenas PES (p = 0,066) e tempo de início para
randomização ( p = 0,0361) foram significativamente relacionados ao resultado ( apêndice ).

Metanálise de resumo post-hoc dos resultados da parte randomizada do PHAST-TRAC e o

único outro ensaio relacionado, feito no local do estudo que também teve o maior número de
participantes no PHAST-TRAC, na mesma população e usando o mesmo a medida de
desfecho, 24 mostrou que os efeitos do tratamento foram semelhantes entre esses dois ensaios
e que o PES foi associado a uma chance mais de 10 vezes de decanulação em comparação com
a simulação ( apêndice ).

Discussão
Neste ensaio, PES permitiu aos investigadores classificar 17 (49%) de 35 pacientes como
prontos para decanulação em comparação com 3 (9%) de 34 pacientes no grupo simulado. A
resposta ao tratamento pareceu estar relacionada a um menor tempo desde o início do AVC até
a randomização e menor período de ventilação mecânica . Depois de ambas as partes aleatórias
e abertas do estudo, 37 (57%) dos 65 pacientes que receberam PES estavam prontos para
decanulação e em uma análise post-hoc os pacientes que responderam ao PES tiveram alta do
hospital significativamente mais cedo do que os não respondedores.

O tamanho do efeito do PES neste estudo estava de acordo com o do ensaio piloto anterior em
um único centro, 24 conforme resumido na meta-análise. Da mesma forma, a baixa taxa de
recuperação espontânea no grupo sham é compatível com o estudo de coorte Decanulação e
Resultado Funcional após Traqueostomia em Pacientes com AVE Grave (DECAST) , 17 no qual
apenas 14 (26%) dos 53 pacientes com AVC tiveram um a traqueotomia pode ser decanulada
dentro de 3 meses após o AVC.

A associação entre eficácia do tratamento e curto tempo de tratamento está presumivelmente

relacionada ao desenvolvimento de disfagia de doença crítica devido à polineuropatia de
doença crítica (CIP) e miopatia (CIM) em pacientes com tratamento prolongado em unidade
de terapia intensiva e ventilação mecânica. 33 , 34 Além do comprometimento da rede central
da deglutição relacionada ao AVC, o CIP e o CIM danificam os nervos cranianos e os músculos
relacionados à deglutição , respectivamente. Além disso, PES é dependente de vias aferentes
sensoriais laríngeas e faríngeas intactas , de modo que a polineuropatia grave pode interferir
com seu efeito conhecido sobreplasticidade cerebral . Embora o presente estudo não inclua
avaliações neurofisiológicas, os limiares sensoriais mais elevados observados em pacientes que
não foram considerados prontos para a decanulação em comparação com os tratados com
sucesso apóiam a noção de feedback sensorial prejudicado como uma razão importante para o
fracasso do tratamento.

Outra descoberta importante deste estudo foi que um segundo ciclo de PES provou ser eficaz
em quatro (27%) dos 15 pacientes que ainda necessitavam de uma cânula traqueal após já
terem recebido um ciclo de tratamento de PES. Esse resultado está de acordo com um estudo
de coorte aberto 35 e sugere que os pacientes que não respondem a um ciclo (3 dias) de
tratamento devem ser tratados novamente.

Além de confirmar os resultados presentes, estudos futuros devem, portanto, focar

particularmente no grupo substancialmente mais difícil de tratar de pacientes com AVC que
tiveram uma traqueotomia e que têm tempos mais longos desde o início do AVC (> 28 dias) e
tempos mais longos dos anteriores ventilação mecânica (> 15 dias). Esses ensaios devem
permitir a possibilidade de PES repetitivo e, idealmente, determinar biomarcadores potenciais
de sucesso do tratamento.

Os resultados positivos do presente estudo são claramente diferentes daqueles do ensaio

Swallowing Treatment Using Pharyngeal Electrical Stimulation (STEPS), 21 no qual PES,
aplicado de acordo com o mesmo paradigma de tratamento, não melhorou a segurança da
deglutição (desfecho primário) ou disfagia clínica escores (desfechos secundários) em
comparação com simulação em uma coorte de 162 pacientes com AVC que nunca necessitaram
de ventilação. Embora nenhuma conclusão firme possa ser tirada com relação às razões para
essas descobertas discrepantes, algumas diferenças importantes entre os ensaios podem ajudar
a fornecer algumas explicações provisórias. Em primeiro lugar, o estudo STEPS recrutou
pacientes com AVC que foram menos gravemente afetados ( NIHSS médio <10 vs17,5 em
PHAST-TRAC) e muitos estavam em uma dieta oral parcial na inclusão do estudo. Em
segundo lugar, no STEPS, o tempo médio de início até a randomização foi de 11 dias em
comparação com 28 dias no PHAST-TRAC, o que sugere que a recuperação espontânea da
disfagia pós-AVC pode ter sido mais prevalente no STEPS do que no PHAST-TRAC. Por
último, as intensidades de estimulação foram diferentes, com uma média de 14,5 mA em
STEPS em comparação com 33,6 mA em PHAST-TRAC, o que sugere que PES pode ter sido
administrado em uma dose mais eficaz em PHAST-TRAC.

A força deste estudo de fase 3 é seu design multicêntrico controlado por sham em um grupo
bem definido de pacientes com AVC e resultados consistentes em todas as partes mascaradas e
abertas do estudo. No entanto, algumas limitações são aparentes. Em primeiro lugar, embora o
ensaio tenha sido o maior estudo de PES em tais pacientes, ele ainda era pequeno, refletindo o
desenho adaptativo, que levou a uma redução no tamanho da amostra. No entanto, os achados
do resultado primário são consistentes com outros resultados deste estudo e do ensaio piloto.
Em segundo lugar, o PES foi entregue de uma forma cega, com a pessoa que entrega o PES
sendo desmascarada. Uma vez que as avaliações do tratamento e do desfecho foram feitas
localmente nos locais, o viés pode ter sido introduzido, embora os avaliadores do desfecho
estivessem mascarados para o grupo de randomização dos pacientes. Para abordar essa
preocupação prospectivamente, um conselho de revisão FEES independente mascarado para
vídeos reavaliados do local de recrutamento e atribuição de tratamento do exame FEES de
desfecho primário, e seus resultados são compatíveis com as descobertas dos investigadores
locais. Terceiro, o desfecho primário foi avaliado alguns dias após o final do tratamento, após o
qual o tratamento aberto foi oferecido a todos os pacientes que não alcançaram o desfecho
primário, independentemente do seu grupo de tratamento original. Como resultado, o efeito
do tratamento randomizado sobre os resultados de longo prazo não pôde ser avaliado. No
entanto, 20 pacientes se beneficiaram com essa oportunidade adicional de tratamento ativo.
Quarto, a idade média do grupo simulado era numericamente maior do que a do grupo de
tratamento, o que pode ter tido um efeito negativo na taxa de recuperação do grupo simulado.
Contudo, uma vez que a análise de subgrupo não mostrou uma interação entre idade e PES, é
improvável que esta diferença de linha de base tenha afetado o resultado. Por fim, a maioria
dos pacientes foi recrutada em um local, e a experiência e a abordagem de aplicação do
tratamento nesse local podem sustentar o resultado do desfecho primário. Portanto, uma
replicação dos resultados, preferencialmente em um estudo maior, parece desejável. No
entanto, o recrutamento precoce após o AVC, em vez do local de recrutamento, pareceu prever
a resposta na modelagem de múltiplas variáveis. preferencialmente em um julgamento maior,
pareceria desejável. No entanto, o recrutamento precoce após o AVC, em vez do local de
recrutamento, pareceu prever a resposta na modelagem de múltiplas variáveis.
preferencialmente em um julgamento maior, pareceria desejável. No entanto, o recrutamento
precoce após o AVC, em vez do local de recrutamento, pareceu prever a resposta na
modelagem de múltiplas variáveis.

Em conclusão, em pacientes com disfagia pós-AVC grave que fizeram traqueotomia, PES foi
seguro e superior à simulação na melhoria da proteção das vias aéreas e função de deglutição e
levou a taxas mais altas de decanulação. Estudos futuros devem confirmar esses resultados e
explorar o efeito do PES em outras coortes de pacientes com traqueotomia.

Para obter mais informações sobre a Colaboração de reabilitação VISTA, consulte

http://www.vista.gla.ac.uk

Contribuidores

RD, IvdT, SM, SH e PMB contribuíram com a concepção e desenho do estudo. RD, EW, CJW,
TB, GC, MJ, MF, KN e MRV inscreveram pacientes no estudo e contribuíram para a coleta e
verificação dos dados. SMG, TW e PZ realizaram a avaliação endoscópica de fibra óptica
independente das revisões de vídeo da deglutição. RS e IvdT analisaram os dados do endpoint
primário. RD, SH e PMB interpretaram os dados. RD, SH e SM revisaram os eventos adversos
e trataram dos dados para os dados independentes e revisão do conselho de monitoramento
de segurança (IDSMB). RS e IvdT eram membros não votantes do IDSMB e assessores da
comissão científica. RD realizou a pesquisa bibliográfica para a meta-análise. Um comitê de
projeto científico (RD, IvdT, SM, SH e PB) foi responsável pelo projeto do estudo. Um comitê
gestor (PMB [presidente] e RD) foi responsável pela condução e relato do estudo e
interpretação dos resultados. RD, SM, SH e PMB prepararam figuras e tabelas e redigiram o
manuscrito, que foi revisado criticamente quanto ao conteúdo intelectual importante por RS,
IvdT, EW, CJW, TB, GC, MJ, MF, KN, MRV, SMG, TW, e PZ. Todos os autores aprovaram a
versão final do manuscrito.

Declaração de interesses
RD relata o reembolso de despesas de viagem durante a condução do estudo e seu papel como
investigador principal da Phagenesis Ltd. RD também relata o reembolso de viagens para
reuniões do comitê científico, relata que o University Hospital Münster recebeu pagamento
por paciente pela condução do estudo, relata que o University Hospital Münster recebeu
pagamento por paciente dentro da estimulação elétrica faríngea para tratamento de disfagia
neurogênica: um Registro Europeu (PHADER), recebeu honorários por atuar como consultor
para Nestlé HealthScience e trabalhou como consultor não remunerado para a empresa
Phagenesis Ltd. RS e IvdT informam que Julius Center for Health Sciences and Primary Care,
University Medical Center Utrecht recebeu pagamento pela execução da análise sequencial e
pela participação nas revisões do IDSMB como parte do estudo PHAST-TRAC da Phagenesis
Ltd. EW relata reembolso de despesas de viagem para treinamento durante a condução do
estudo e relatórios que Schön Klinik Hamburg Eilbek recebeu pagamento por paciente pela
condução do estudo e pagamentos recebidos por paciente para o registro PHADER. A CJW
relata o reembolso das despesas de viagem para treinamento durante a condução do estudo e
relata que a RWTH Aachen University recebeu pagamento por paciente pela condução do
estudo. TB relata reembolso de despesas de viagem para treinamento durante a realização do
estudo e relata que o University Hospital Giessen recebeu pagamento por paciente pela
realização do estudo. O GC relata que o Hospital Universitário Bicocca recebeu pagamento por
paciente pela condução do estudo. MJ relata o reembolso de despesas de viagem para
treinamento durante a realização do estudo e relata que Isar-Amper Klinikum recebeu
pagamento por paciente pela realização do estudo. KN relata o reembolso de despesas de
viagem para treinamento durante a realização do estudo e relata que o Hospital Vivantes
Neukölln recebeu pagamento por paciente pela realização do estudo. MRV relata o reembolso
de despesas de viagem antes e durante a realização do estudo e relata que o Hospital
Universitário Kepler recebeu pagamento por paciente para a realização do estudo e recebeu
pagamentos por paciente para o registro PHADER. MF relata o reembolso de despesas de
viagem durante a condução do estudo e relata que Median Klinik Berlin-Kladow recebeu
pagamento por paciente pela condução do estudo. SM relata ter recebido honorários da
Phagenesis Ltd como funcionário dessa empresa. SH relata possuir ações e ações da
Phagenesis Ltd, receber taxas por atuar como diretor científico da Phagenesis Ltd e receber
taxas de palestras da Nestle HealthScience. SMG relata reembolso de despesas de viagem de
Phagenesis Ltd para treinamento e reuniões de revisão durante a realização do estudo, e relata
taxas de Phagenesis Ltd por trabalhar no conselho de revisão FEES. TW relata o reembolso de
despesas de viagem do Phagenesis para reuniões de revisão e relata que o Hospital
Universitário Münster recebeu honorários por seu trabalho no conselho de revisão FEES. PZ
relata o reembolso de despesas de viagem de Phagenesis Ltd para treinamento e reuniões de
revisão durante a realização do estudo, e relata taxas de Phagenesis Ltd por trabalhar no
conselho de revisão FEES. PMB informa taxas pessoais e reembolso de viagens de Phagenesis
por seu papel como presidente do comitê científico da PHAST-TRAC, bolsas da British Heart
Foundation, bolsas do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde Avaliação de Tecnologia em
Saúde, participação acionária da Platelet Solutions Ltd, taxas pessoais e participação acionária
da Diamedica, taxas pessoais por trabalhar como consultor da Nestlé, Athersys e Covidien, e
taxas pessoais da ReNeuron por presidir um comitê de monitoramento de dados, e recebeu
honorários e reembolso de despesas de viagem da Phagenesis Ltd por seu papel como co-
investigador chefe do estudo de Avaliação de Estimulação Elétrica Faríngea para Disfagia Após
Acidente Vascular Cerebral (PhEED). O PMB também relata que o University Hospital
Nottingham recebeu pagamento por paciente pela condução do estudo e recebeu pagamentos
por paciente para o registro PHADER.

Compartilhamento de dados
Os autores irão compartilhar um subconjunto de dados de pacientes individuais anônimos
com a colaboração internacional VISTA Rehabilitation Collaboration.

Agradecimentos

O ensaio foi patrocinado pela Phagenesis Ltd.

Material suplementar

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Artigos recomendados Citando artigos (35)

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